JPH10509452A - 蛋白チロシンキナーゼ媒介細胞増殖を抑制するための６−アリールピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンおよびナフチリジン - Google Patents

蛋白チロシンキナーゼ媒介細胞増殖を抑制するための６−アリールピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンおよびナフチリジン

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Abstract

(57)【要約】 ６−アリールピリド〔2,3-d〕ピリミジンおよびナフチリジンは、蛋白チロシンキナーゼの阻害剤であり、このため、これにより媒介される細胞増殖の治療において有用である。化合物はアテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、並びに細菌感染症の治療において特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 蛋白チロシンキナーゼ媒介細胞増殖を抑制するための６− アリールピリド〔2,3-d〕ピリミジンおよびナフチリジン 発明の分野 本発明は蛋白チロシンキナーゼ（PTK）媒介細胞増殖の抑制に関する。特に本 発明は細胞増殖を抑制し、蛋白チロシンキナーゼの酵素活性を阻害するためのピ リド〔2,3-d〕ピリミジンおよびナフチリジン化合物の使用に関する。 発明の背景 多くの疾患の状態は細胞の増殖および分化の制御ができないという特徴を有す る。これらの疾患状態は多くの種類の細胞および疾病、例えばガン、アテローム 性動脈硬化症および再狭窄を包含する。生育因子刺激、自己リン酸化および細胞 内蛋白基質のリン酸化は増殖性疾患の病理学的機序における重要な生物学的事象 である。 正常な細胞においては、蛋白基質上のチロシン残基のリン酸化は刺激された細 胞外生育因子受容体により開始される細胞内生育シグナル化経路において重要な 機能を果たす。例えば、血小板由来生育因子（PDGF）、腺維芽細胞生育因子（FG F）および表皮生育因子（EGF）のような生育因子類と、それらの対応する細胞外 受容体の会合により、これらの受容体の細胞内チロシンキナーゼ酵素ドメインが 活性化され、これにより細胞内基質または受容体そのもののいずれかのリン酸化 が触媒される。リガンド結合への応答としての生育因子受容体のリン酸化は自己 リン酸化として知られている。 例えば、EGF受容体はその２つの最重要リガンドとしてEGFおよびトランスフォ ーミング生育因子α(TGFα)を有する。受容体は正常ヒト成人 では重要ではない機能しか有さないと考えられるが、全てのガン、特に結腸ガン および乳ガンの疾患過程の大部分に関与している。緊密な関係を有するErb-B2お よびErb-B3受容体はその主なリガンドとしてヘレグリン(Heregulin)の一群を有 しており、受容体の過剰発現および突然変異は予後不良の乳ガンにおける主要な 危険容因として明確に研究報告されている。 血管平滑筋細胞（VSMC）の増殖および指向性の移行は血管のリモデリング、再 狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような過程における重要な要素である。血 小板由来生育因子は最も強力な内因性VSMC有糸分裂促進物質および化学誘引物質 (chemoattractant)であることが確認されている。PDGF-Aおよび-B鎖およびPDGF 受容体の血管mRNA発現亢進はバルーン傷害ラット頸動脈において観察されている (J．Cell．Biol.，111：2149-2158(1990))。この傷害モデルにおいては、PDGFの 注入はさらに内膜の肥厚化とVSMCの移行を大きく亢進させる（J．Clin．Invest. ，89：507-511(1992)）。更にまた、PDGF中和抗体はバルーン傷害後の内膜の肥 厚化を大きく低減する(Science，253：1129-1132(1991))。 酸性腺維芽細胞生育因子（aFGF）および塩基性腺維芽細胞生育因子（bFGF）は ともに、細胞の増殖および分化を促進する能力を含む多くの生物学的活性を有し ている。PDGFシグナルトランスダクション経路をブロックするターホスチン（ty rphostin）受容体チロシンキナーゼ阻害剤はバルーン血管形成術のラットモデル においてin vivoのPDGF刺激受容体チロシンキナーゼリン酸化の抑制を示すこと が知られている（Drug Develop．Res.，29：158-166(1993)）。VSMCにFGFが関与 することを裏づける直接の証拠はLindnerとReidyにより報告（Proc．Natl．Acad ．Sci．USA，88：3739-3743(1991)）されており、それによれば、ラット 頸動脈のバルーン血管形成術の前にbFGFに対する中和抗体を注射により全身投与 することにより、傷害後２日に測定して80％より大きい傷害誘発性の中膜（medi al）SMC増殖の抑制が認められた。損傷を受けた細胞から放出されるbFGFはVSMC 生育を誘発する際にパラクリン（paracrine）的な態様で作用していると考えら れる。最近、LindnerとReidy（Cir．Res.,73：589-595(1993)）はバルーン傷害 ラット頸動脈のen faceプレパレーションにおいてVSMCと内皮細胞の複製におけ るbFGFおよびFGFR-1に対するmRNAの両方の発現の亢進を報告している。データに よれば傷害を有する動脈においてはbFGFおよびFGFR-1のリガンド／受容体系は新 内膜形成をもたらすVSMCの継続的増殖応答に関与していると考えられる。 即ち、EGF、PDGF、FGFおよび他の生育因子はガン、アテローム性動脈硬化症お よび再狭窄のような細胞増殖性疾患の病理学的機序において中心となる役割を果 たしている。対応する受容体と会合することにより、これらの生育因子はDNA合 成および細胞分裂をもたらす初期の生化学的事象の一つとしてチロシンキナーゼ の活性を刺激する。このため、細胞内生育因子シグナルトランスダクション経路 に関わる蛋白チロシンキナーゼを阻害する化合物は細胞増殖性疾患の治療のため の有用な薬剤となり得る。我々は今回特定のピリド〔2,3-d〕ピリミジンおよび ナフチリジンが蛋白チロシンキナーゼを阻害し、そしてアテローム性動脈硬化症 、再狭窄およびガンの治療および防止において有用であることを発見した。 いくつかのピリド〔2,3-d〕ピリミジンおよびナフチリジンが知られている。 例えば、米国特許3,534,039号は利尿剤として一連の2,7−ジアミノ−６−アリー ルピリド〔2,3-d〕ピリミジン化合物を開示しており；米国特許3,639,401号は利 尿剤として一連の６−アリール−2,7−ビス 〔(トリアルキルシリル)アミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン化合物を開示して おり；米国特許4,271,164号は抗高血圧剤として一連の６−置換アリールピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−アミンおよび誘導体を開示しており；欧州特許出願 公開0 537 463 A2号は除草剤として有用な一連の置換ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ンを開示しており；米国特許4,771,054号は抗生物質として特定のナフチリジン を開示している。上記した参考文献のいずれも本発明の化合物を記載しておらず 、また、そのような化合物がアテローム性動脈硬化症、再狭窄およびガンの治療 に有用であることを示唆していない。 発明の要旨 本発明は蛋白チロシンキナーゼの阻害において有用であり、従ってアテローム 性動脈硬化症、再狭窄およびガンの細胞増殖性疾患の治療において有用なピリド 〔2,3-d〕ピリミジンおよび1,6−ナフチリジンとして特徴づけられる新しい化合 物を提供する。特に本発明は下記式Ｉ： 〔式中ＸはCHまたはＮであり； Ｂはハロ、ヒドロキシまたはNR3R4であり； R1、R2、R3およびR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2 〜C8アルキニル、Ar′、アミノ、C1〜C8アルキルアミノまたはジ−C1〜C8アルキ ルアミノであり；そしてここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はNR5R6 で置換されていてよく、ここでR5およびR6は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2 〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニ ここで前記したアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はいずれも、ヒドロキ シ、または、５員または６員の炭素環または窒素、酸素およびイオウから選択さ れるヘテロ原子１または２個を有するヘテロ環で置換されていてよく、そして、 R9、R10、R11およびR12は独立して水素、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニ ル、置換フェニル、-C≡N、-COOR8、 シ、チオ、-S-C1〜C8アルキル、ヒドロキシ、C1〜C8アルカノイル、C1〜C8アル カノイルオキシまたは-NR5R6であるか、またはR9とR10は隣接する場合は一緒に なってメチレンジオキシとなることができ；ｎは０、１、２または３であり；そ してR5とR6はそれらに連結している窒素原子と一緒になって、炭素原子３〜６個 を有し、場合により窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を有する 環を形成し； R1とR2はそれらに連結している窒素原子と一緒になって、そしてR3とR4はそれ らに連結している窒素原子と一緒になって、やはり、 により窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１〜２個を有 アシル類縁体であることができ、ここでR8は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アル ケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C10シクロアルキルただし場合により酸素、窒 素またはイオウ原子を有するもの、 および-NR5R6であり、そしてここで、R8アルキル、アルケニルおよびアルキニル 基はNR5R6により置換されていることができ； ArおよびAr′は、フェニル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル 、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピラジ ニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラニル、チエニル、ナフ チルから選択される未置換であるか、または置換された芳香族またはヘテロ芳香 族の基であり、ここで置換基は上記したR9、R10、R11およびR12である〕の化合 物および医薬上許容されるその酸付加塩および塩基付加塩、ただしＸがＮであり ＢがNR3R4である場合はR3およびR4のいずれか一方は水素ではないような上記化 合物として定義される化合物に関する。 であるような式Ｉを有する。 別の好ましい化合物はＢが-NR3R4であるような化合物である。 また更に好ましい化合物は、ＢがNR3R4であり、R1およびR3が独立し NR5R6であるような式Ｉの化合物である。 特に好ましい群の化合物は下記式： 〔式中R2およびR4は水素であり、R1およびR3は独立して水素、C1〜C8ア -NR5R6であり、R5は水素であり、そしてR6はC1〜C8アルキルであり、そしてR9お よびR10は独立して水素、ハロ、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシである 〕を有する。 別の好ましい群の化合物は下記式： 〔式中、R1、R2、R9およびR10は前記したとおりである〕を有する。 更に好ましいものは、下記式： の化合物である。 更に好ましいものは下記式： 〔特に式中R5とR6はそれらに連結している窒素と一緒になってモルホリノ、ピペ ラジノ、４−アルキルピペラジノ等のような環を形成する〕の化合物である。 更にまた好ましいものは下記式： 〔式中R2およびR4は水素であり、R1およびR3は独立して水素、C1〜C6ア おり定義される〕の化合物である。 更にまた好ましいものは下記式： 〔特に式中R5とR6はそれらに連結している窒素と一緒になってモルホリノ、ピペ ラジノ、４−アルキルピペラジノ等の環を形成する〕の化合物である。 本発明の最も好ましい化合物は下記： １−ｔ−ブチル−３−〔７−(３−ｔ−ブチルウレイド)−６−(2,6−ジクロロ フェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕尿素； １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−ｔ−ブチル−３−〔７−(３−ｔ−ブチルウレイド)−６−ｏ−トリル−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕尿素； １−〔２−アミノ−６−ｏ−トリル−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル 〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジメチルフェニル）−ピリド〔2,3-d〕−ピリ ミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； Ｎ−〔２−アセチルアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−ピリド〔2,3-d 〕ピリミジン−７−イル〕−アセトアミド； N7−ブチル−６−フェニル−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン； ３−ｏ−トリル−〔1,6〕ナフチリジン−2,7−ジアミン； ３−（２−クロロフェニル）−〔1,6〕ナフチリジン−2,7−ジアミン； N2,N7−ジメチル−６−フェニル−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミ ン； ７−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−ジエチルアミノ−プ ロピルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン； １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−ジエチル アミノプロピルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素； １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−エチル尿素； １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−(３−モルホリノ−４−イル−プロピル)−チオ尿素； １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−イミダゾリジン−２−オン； N′−〔７−（３−ｔ−ブチルウレイド）−６−(2,6−ジクロロフェニル)−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕−N,N−ジメチルホルムアミジン； N′−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−７−(ジメチルアミノ−メチレンア ミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕−N,N−ジメチルホルムアミジ ン； １−ｔ−ブチル−３−〔２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−６−（ 2,6−ジメチルフェニル）−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素； １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(４−ジエチル アミノブチルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕 尿素； １−〔２−アミノ−６−（2,3−ジクロロフェニル）−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−（2,3−ジメチルフェニル）−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−ｔ−ブチル−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３−(４−メチ ルピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７ −イル｝尿素； N′−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−ジエチルアミノ−プロピ ルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−N,N−ジメチルホルムア ミジン； １−〔２−アミノ−６−(2,3,6−トリクロロフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−（２−メトキシフェニル）−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−ｔ−ブチル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔(３−ジメチ ルアミノプロピル)−メチルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝ 尿素； １−(２−アミノ−６−ピリジン−３−イル−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７ −イル)−３−ｔ−ブチル尿素； １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチル−ピペラジン −１−イル）−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝− ３−フェニル尿素； １−〔２−アミノ−６−(2,3,5,6−テトラメチルフェニル)−ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−ピリド〔2,3- d〕ピリミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−(２−アミノ−６−ピリジン−４−イル−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７ −イル)−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−（3,5−ジメチルフェニル）−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−ピリド〔2,3- d〕ピリミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(４−ジエチルアミノ−ブチルア ミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−エチル尿素； プロパン−１−スルホン酸〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−アミド； １−〔２−アミノ−６−(2,6−ジフルオロフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジブロモフェニル）−２−(３−ジエチル アミノプロピルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素； １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−ジメチル アミノ−2,2−ジメチルプロピルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イ ル〕尿素； １−ｔ−ブチル−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３−(２−メチ ルピペリジン−１−イル)−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７−イル｝尿素； １−〔２−アミノ−６−(2,4,6−トリメチルフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−アダマンタン−１−イル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２− 〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3- d〕ピリミジン−７−イル｝尿素； １−シクロヘキシル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（ ４−メチルピペラジン）−１−イル）−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピ リミジン−７−イル｝尿素； １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチル−ピペラジン −１−イル)−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−３ −（３−メトキシフェニル）尿素； １−ｔ−ブチル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４−(４−メ チル−ピペラジン−１−イル)−ブチルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン− ７−イル｝尿素； １−ｔ−ブチル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メ チルピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン− ７−イル｝−チオ尿素； １−ｔ−ブチル−３−〔２−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プ ロピルアミノ〕−６−(2,3,5,6−テトラメチルフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−７−イル〕尿素； １−アリル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチル −ピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７ −イル｝尿素； ６−（2,6−ジクロロフェニル）−N7−(5,6−ジヒドロ−４Ｈ−〔1,3〕 オキサジン−２−イル）−N2−〔３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−プロ ピル〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン；および ３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン− １−イル)−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−1,1 −ジエチル尿素を包含する。 更に別の好ましい化合物群は、下記式： 〔特に式中R8は-NR5R6である〕のアミジンである。 更に別の好ましい化合物群はArがフェニルまたは置換フェニル以外である式Ｉ を有する。このような化合物の典型は下記式： のピリジンである。 本発明はまた医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに式Ｉの化合 物を含有する製剤を提供する。 本発明の範囲に含まれる化合物はEGF、FGF、PDGF、V-srcおよびC-srcのチロシ ンキナーゼドメインの基質部位の一つ以上に対して特異的な親和性を有する。本 発明の範囲に含まれる化合物は受容体のEGFおよび PDGF自己リン酸化を効果的に抑制し、そして、血管平滑筋細胞の増殖および移行 を抑制した。 蛋白キナーゼの阻害剤として、本発明の化合物は哺乳類の白血病、ガン、乾癬 、アテローム性動脈硬化症に関る血管平滑筋の増殖、および術後血管狭窄および 再狭窄を含む増殖性疾患の制御において有用である。 本発明の別の実施態様は血管平滑筋増殖により生じる疾患を有する対象の治療 方法である。その方法は、治療の必要な対象に式Ｉの化合物の有効量を投与する ことによる、血管平滑筋の増殖および／または移行の抑制を包含する。 最後に、本発明は式Ｉの化合物および合成中間体の製造方法に関する。 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、未溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在す ることができる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は未溶媒和形態と同等で あり、本発明の範囲に包含されるものとする。 式Ｉの化合物において、「C1〜C8アルキル」という用語は、炭素原子１〜８個 を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル 、ｎ−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ− オクチル等を包含する。C1〜C6アルキル基が好ましい。 「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。 「C2〜C8アルケニル」とは、炭素原子２〜８個および二重結合１個を有する直 鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、エテニル、３−ブテン−１−イル、２− エテニルブチル、３−オクテン−１−イル等を包含す る。典型的なC2〜C8アルキニル基はプロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペ ンチン−１−イル等を包含する。C2〜C6アルケニルが好ましい。 「C3〜C10シクロアルキル」とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシ ル、シクロペンチル、アダマンチル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、ビシクロ〔2 .2.1〕ヘプチル等のような環状または二環のヒドロカルビル基、並びにピペラジ ニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル等のようなヘテロ環を意味する。 「C1〜C8アルコキシ」とは、酸素を介して結合している上記したアルキル基を 示し、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−オ クチルオキシ等が包含される。C1〜C6アルコキシ基が好ましい。 典型的な「C1〜C8アルカノイル」基にはホルミル、アセチル、プロピオニル、 ブチリルおよびイソブチリルが包含される。「C1〜C8アルカノイルオキシ」には アセトキシ、ｔ−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ等が包含される。 アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はNR5R6および５員または６員の炭 素環および窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１〜２個を含むヘ テロ環の基で置換されていてよい。このような環は例えば一つまたは二つのC1〜 C6アルキル基で置換されていてよい。例には、ジメチルアミノメチル、４−ジエ チルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン− １−イル−４−モルホリノブチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブ チル、４−テトラヒドロピリジニルブチル−、２−メチルテトラヒドロピリジノ メチル−、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾル −３−イルブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチル等が包含 される。 「Ar」および「Ar′」という用語はフェニル、３−クロロフェニル、2,6−ジブロ モフェニル、ピリジル、３−メチルピリジル、ベンゾチエニル、2,4,6−トリブ ロモフェニル、４−エチルベンゾチエニル、フラニル、3,4−ジエチルフラニル 、ナフチル、4,7−ジクロロナフチル等のような未置換および置換された芳香族 およびヘテロ芳香族の基を示す。 好ましいArおよびAr′基は、フェニルおよび、ハロ、アルキル、アルコキシ、 チオ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、-CN、-NO2、-COOR8、-CF3ア ルカノイルオキシ、または式-NR5R6のアミノから独立して選択される基１、２ま たは３個で置換されたフェニルである。ジ置換フェニルが好ましく、そして、2, 6−ジ置換フェニルが特に好ましい。他の好ましいArおよびAr′基にはピリジル 、例えば２−ピリジルおよび４−ピリジルが包含される。 典型的なArおよびAr′である置換フェニル基には２−アミノフェニル、３−ク ロロ−４−メトキシフェニル、2,6−ジエチルフェニル、２−ｎ−ヘキシル−３ −フルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2,6 −ジクロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、2,4,6−トリクロロフ ェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2,6−ジヒドロキシフェニル、2,6−ジブロ モフェニル、2,6−ジニトロフェニル、2,6−ジ−（トリフルオロメチル）フェニ ル、2,6−ジメチルフェニル、2,3,6−トリメチルフェニル、2,6−ジブロモ−４ −メチルフェニル等が包含される。 式Ｉの化合物はさらに医薬上許容される酸付加塩および／または塩基塩の両方 を形成することができる。これらの形態の全ては本発明の範囲に包含される。 式Ｉの化合物の医薬上許容される酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、 臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような無機酸から誘導した塩、並びに 、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアル カン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸等のような 有機酸から誘導した塩が包含される。即ちこのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸 塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二 水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸 塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コ ハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル 酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩 、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩 、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含 される。更にまた、アミノ酸塩、例えばアルギン酸塩等、そしてグルコン酸塩、 ガラクツロン酸塩も包含される（例えばBerge S.M.等の「Pharmaceutical Salts 」，J．of Pharma-ceutical Science，66：1-19(1977)参照）。 上記した塩基性化合物の酸付加塩は従来の方法で遊離の塩基の形態を十分な量 の所望の酸と接触させ塩を形成することにより製造する。遊離の塩基の形態は従 来の方法で塩の形態を塩基と接触させて遊離の塩基を単離させることにより再生 してよい。遊離の塩基の形態は極性溶媒中の溶解度のような特定の物理的性質に おいてある程度対応する塩形態とは異なるが、その他の点については、本発明の 目的のためには塩はその対応する遊離塩基と同等である。 医薬上許容される塩基付加塩は金属およびアミン類、例えばアルカリ およびアルカリ土類金属または有機アミンを用いて形成する。カチオンとして使 用する金属の例はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。 適当なアミンの例はN,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、 コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび プロカインである（例えばBerge S.M.等の「Pharmaceutical Salts」，J．of Ph armaceutical Science，66：1-19(1977)参照）。 上記酸性化合物の塩基付加塩は従来の方法で遊離の酸の形態を十分な量の所望 の塩基と接触させて塩を形成することにより製造する。遊離の酸の形態は従来の 方法で塩形態を酸と接触させて遊離酸を単離することにより再生してよい。遊離 酸形態は極性溶媒中の溶解度のような特定の物理的性質においてその対応する塩 形態とある程度異なるが、その他の点においては、本発明の目的のためには塩は その対応する遊離酸と同等である。 本発明の形態は本明細書においては現時点で好ましい実施態様を構成するもの であるが、多くの他の形態も可能である。本発明の可能な同等の形態または様式 の全てを本明細書中に記載するわけではない。本明細書中で使用する用語は限定 的なものではなく、説明を意図するのみであり、様々な変更が本発明の精神また は範囲内で可能であると考えられる。 式Ｉの化合物はスキームＩ−VIIに記載する合成法に従って製造できる。これ らのスキームは厳密な構造式を示している場合が多いが、有機化学分野で標準的 な方法による反応性の官能基の保護および脱保護を適切に考慮する限り、方法は 式Ｉの化合物の類縁物質に広く適用される。例えば、ヒドロキシ基は望ましくな い副反応を防止するためには、一般的に、 分子の他の部位における化学反応の間エーテルまたはエステルに変換することが 必要である。ヒドロキシ保護基は容易に除去して遊離のヒドロキシ基とすること ができる。アミノ基およびカルボン酸の基は同様に誘導体化して望ましくない副 反応を防止する。典型的な保護基およびそれを結合および脱離させるための方法 は、GreeneとWutsのProtecvive Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，New York,（第２版，1991）およびMcOmieのProtective Groups in Organ ic Chemistry，Plenum Press，New York，1973に詳細に記載されている。 スキームＩは米国特許3,534,039号の方法により製造することができる重要な 中間体である2,7−ジアミノ−６−（アリール）ピリド〔2,3-d〕ピリミジンから の、１−ｔ−ブチル−３−〔７−（３−ｔ−ブチルウレイド）−６−（アリール ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕尿素および１−〔２−アミノ−６− （アリール）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素の 製造のための典型的な方法を記載したものである。一般的に、反応は2,7−ジア ミノ−６−(アリール)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン化合物を１当量のアシル化剤 、例えばアルキルイソシアネート、イソチオシアネート、カルバモイルクロリド 、カルバモイルブロミド、スルファモイルクロリド、クロロホルメートまたは他 の活性化酸誘導体、例えば対称無水物、混合無水物等と反応させることにより行 うことができる。反応は未希釈状態のイソシアネート中、または塩基、好ましく は水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等のような適 当な非反応性の溶媒中で行う。出発物質2,7−ジアミノ−６−（アリール）ピリ ド〔2,3-d〕ピリミジンは前記した方法と同様にして、２倍過剰量以上のアシル 化試薬を用いながら反応させて主にジアシル化化合物、例えば１−ｔ−ブチル− ３−〔７−（３−ｔ− ブチルウレイド）−６−（アリール）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕 尿素とすることができる。 アシル化は一般的に、約20℃〜約80℃の温度で約１〜３時間行うことにより実 質的に終了する。生成物は通常の方法で、例えば固体が存在する場合はそれを濾 過し、蒸発により反応溶媒を除去することにより容易に単離される。生成物は所 望により、通常の方法で、例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘキサン等のよ うな有機溶媒から結晶化させたり、シリカゲルのような固体支持体上のクロマト グラフィーにより精製することができる。本発明の化合物は典型的には容易に結 晶化される固体である。 スキームIIはジアシル化生成物、例えばＮ−〔２−アセチルアミノ−６−（ア リール）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕アセトアミドを製造するため の加熱による２倍過剰量以上の無水酢酸を用いた2,7−ジアミノ−６−（アリー ル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジンの典型的なアシル化を説明するものである。よ り一般的には、この種のジアシル化化合物はこの方法により、出発物質として適 切な2,7−ジアミノ−６−(アリール)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン化合物を用いて 、これを過剰のアシル化試薬、例えば酸無水物、混合酸無水物または活性化アシ ル誘導体例えば酸クロリドおよびスルホニルクロリドで処理することにより製造 できる。反応は一般的には約20℃〜200℃の温度で行う。トリエチルアミンおよ び水酸化ナトリウムのような有機または無機の塩基の添加は反応の過程で生成す る酸副生成物を捕獲するために必要である。ジアシル化生成物は上記した通りク ロマトグラフィーまたは結晶化により容易に単離精製される。 スキームIIIは米国特許3,534,039号に記載の方法で製造できる2,7−ジ アミノ−６−(アリール)ピリド〔2,3-d〕ピリミジンを出発物質とする数工程で の６−(アリール)−N7−アルキルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミンの 製造を説明するものである。還流条件下に水性の無機酸で出発物質を処理するこ とにより加水分解生成物２−アミノ−６−（アリール）ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−オールが得られる。Vilsmeier-Haack条件下２−アミノ−６−（アリ ール）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オールをチオニルクロリドと反応させ ることによりクロロホルムアミジン生成物N′−(７−クロロ−６−（アリール） ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル)−N,N−ジメチルホルムアミジンが得ら れる。この反応性中間体をアミンのような親核試薬と直接反応させることにより N7−アルキル−６−（アリール）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミンと することができる。あるいは、ホルムアミジン官能基をアルコール分解により除 去して７−クロロ誘導体、即ち２−アミノ−７−クロロ−６−（アリール）ピリ ド〔2,3-d〕ピリミジンを得ることができる。アルキルアミンのような親核試薬 に７−クロロ中間体を反応させることにより相当する６−（アリール）−N7−ア ルキルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミンが得られる。 スキームIVは、３−（アリール）−〔1,6〕ナフチリジン−2,7−ジアミンの製 造を説明するものであり、これらの化合物の製造のための一般的方法を示すもの である。６−ブロモ−2,4−ジアミノ−５−シアノピリジンの水素化分解(JACS， 80：2838-2840(1958))により、中間体2,4−ジアミノ−５−シアノピリジンが得 られる。次に、ラニーニッケル触媒を用いながら例えばギ酸−水の混合物中でシ アノピリジン化合物を水素化することにより重要で不安定な中間体である2,4− ジアミノ−５−ピリジンカルボキシアルデヒドが得られる。次にアルデヒドをス キーム IVに示すとおりアリールアセトニトリルと縮合させることにより３−（アリール ）−〔1,6〕ナフチリジン−2,7−ジアミンが得られる。縮合反応はアルコキシド 塩基、例えばエタノールまたは２−エトキシエタノールに金属ナトリウムまたは 水素化ナトリウムを添加することにより容器内で生成できるナトリウムエトキシ ドまたはナトリウム２−エトキシエトキシドの存在下行う。スキームIVは本発明 の３−（アリール）−〔1,6〕ナフチリジン−2,7−ジアミンの製造のための一般 的方法を説明するものである。 スキームＶは高温でボンベ中アルキルアミンを用いた６−アリールピリド〔2, 3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン（米国特許3,534,039号）の直接のジアルキル 化によるN2,N7−ジアルキル−６−アリールピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7− ジアミンの製造を説明するものである。一般的に、この反応はボンベ装置中150 〜300℃の温度でイソブチルアミンおよびｎ−ヘキシルアミンのような未希釈の アミン試薬を用いて行う。 スキームVIはR1がジエチルアミノプロピルのようなアミノアルキル基である式 Ｉの化合物の合成を説明するものである。６−（アリール）−2,7−ジアミノピ リド〔2,3-d〕ピリミジンは、一般的にはボンベ中スルファミン酸のような酸の 存在下アミノアルキルアミン(例えばH2Nアルキル-NR5R6)のようなアミン親核物 質と直接反応させて本発明のアミノアルキル置換化合物を得ることができる。化 合物は所望に応じて常法により更にアシル化することができる。化合物は結晶化 およびクロマトグラフィーのような一般的な方法で容易に単離精製される。 スキームVIIはR3とR4がそれらに連結している窒素原子と一緒になって環を形 成するような式Ｉの化合物の合成を説明するものである。環は窒素、酸素または イオウのような別のヘテロ原子をさらに含むことができ る。スキームVIIでは、ジアミノピリドピリミジンをハロエチルイソシアネート と反応させてイミダゾリジノンを形成している。反応は一般的にジメチルホルム アミドのような有機溶媒中、通常は水素化ナトリウムのような塩基の存在下に行 う。反応は典型的には、約30℃で行う場合には約８〜16時間で終了する。生成物 は常法により容易に単離精製される。 のアシル類縁体であるような式Ｉの化合物も生成する。 スキームVIIａはその反応を説明するものである。生成物はクロマトグラフィ ー、分別結晶等のような常法により単離できる。 本発明により得られるもう一つの化合物群はアミジン類、即ち、R1とR2がそれ らに連結している窒素と一緒になって、そしてR3とR4がそれら のできる式Ｉの化合物である。 スキームVIIIはアミドまたは環状アミドのアセタール、例えばN,N−ジメチル ホルムアミドのジメチルアセタールまたはＮ−メチルピロリドンのジメチルアセ タールにアミノピリドピリミジンを反応させることにより製造できる典型的なピ リドピリミジンアミジンの合成を説明するものである。反応は典型的には、ジメ チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等のような相互 溶媒中約等モル量または過剰量のアセタールにアミノピリドピリミジンを混合す ることにより行う。反応は一般的に、約５℃〜約50℃の温度で行う場合には約３ 〜６時間で終了する。生成物は、通常の方法で容易に単離され、所望によりクロ マトグラフィー、結晶化等のような常法により精製することができる。 本発明は更にアミノ基がアリールAr′、例えばフェニル、置換フェニル、ピリ ジル、チアゾリル、ピリミジル等で置換されたアミノピリドピリミジンを提供す る。好ましいＮ−アリール化合物は下記式： 〔式中Ar、Ar′およびＢは前に定義したとおりである〕を有する。このような化 合物はいくつかの方法のいずれかにより、例えばスキームIXおよびＸに記載のと おり製造することができる。 スキームIXにおいて、例えば２位においてアルキルチオ、アルキルスルホキシ ドまたはアルキルスルホンで置換されたピリドピリミジンを、アリールアミン（ 例えばAr′NH2）と反応させることにより、チオスルホキシドまたはスルホン置 換基の置換を起こし、相当するＮ−アリールアミノピリドピリミジンを生成する 。置換反応は一般的にジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、通常は約20℃ 〜約80℃の温度で行う。反応は一般的に、約３〜約８時間の後に終了し、そして 、反応混合物を水に添加し、生成物を塩化メチレン等のような溶媒中に抽出する ことにより生成物を容易に単離することができる。 スキームＸは適当に置換されたピリミジン、例えば４−アミノ−２−クロロピ リミジン−５−カルボニトリルを出発物質としたＮ−アリールアミノピリドピリ ミジンの合成を説明するものである。ハロ基をアリールアミン（Ar′NH2）との 反応により置換させて５位にシアノ基を有する相当する２−Ｎ−アリールアミノ ピリミジンとする。シアノ基は、水およびギ酸中、ラニーニッケルを用いて還元 することによりアルデヒドに変換し、形成した２−アリールアミノ−４−アミノ ピリミジン−５−カ ルボキシアルデヒドをスキームIVに記載した方法でアリールアセトニトリル(例 えばフェニルアセトニトリル、２−ピリジルアセトニトリル等)と反応させて相 当する本発明のＮ−アリールアミノピリドピリミジンを得る。 式Ｉの化合物は蛋白チロシンキナーゼの価値ある阻害剤であり、増殖性疾患の 治療のための細胞抗増殖剤として治療上の価値を有する。これらの化合物は蛋白 キナーゼ類、PDGF、FGF、EGF、V-src、およびC-srcの一つ以上の強力な阻害剤で ある。即ち、本発明の化合物はアテローム性動脈硬化症、再狭窄およびガンの治 療において有用である。化合物による治療の対象となる特定の腫瘍には、An．Re v．Respir．Dis.，142：554-556(1990)記載のとおり、小細胞肺ガン腫；Cancer Research，52:4773-4778(1992)記載のとおりヒト乳ガン；Cancer Research，52 ：1457-1462(1992)記載の型の低級ヒト膀胱ガン；J．Clin．Invest.，91:53-60( 1993);およびJ．Surg．Res.，54：293-294(1993)で論じられて いるヒト結腸直腸ガンが包含される。化合物はまたStreptococcus pneumoniaeの ような細菌に対する抗生物質としても有用である。例えば実施例９および18の化 合物は標準的なin vitroの試験で評価したところ上記グラム陽性細菌株に対して 活性を示した。化合物は更に種々の広葉植物や雑草のような望ましくない植物に 対する除草剤として有用である。 本発明の化合物は経皮投与および直腸投与を含む種々の経口および非経腸の剤 型に製剤して投与できる。当業者の知るとおり、後述する剤型は活性成分として 式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の相当する医薬上許容される塩または溶媒和物 のいずれを含有してもよい。 本発明の更に別の実施態様は、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と ともに式Ｉの化合物を含有する製剤である。本発明の化合物を用いて製剤を調製 するためには、医薬上許容される担体は固体または液体であることができる。固 体形態の製剤には粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐薬、および分散性 顆粒が包含される。固体担体は希釈剤、フレーバー剤、バインダー、保存料、錠 剤崩壊剤またはカプセル化剤としても機能するような物質一つ以上であることが できる。 粉末においては、担体は細密分割された活性成分との混合物中のタルクまたは でん粉のような細密分割固体である。 錠剤においては、活性成分は適当な比率で必要なバインダー特性を有する担体 と混合し、所望の形状および寸法に圧縮成型する。 本発明の製剤は好ましくは活性化合物約５〜約70％を含有する。適当な担体に は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチ ン、デキストリン、でん粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カル ボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワ ックス、カカオバター等が包含される。経口用の好ましい形態は、カプセルであ り、これは、別の担体を伴うか伴うことなく活性成分がある担体により包囲され 、これによりそれと複合されているようなカプセルを与えるような担体としてカ プセル化剤を用いた活性成分の製剤を包含する。同様にカシェ剤およびロゼンジ も包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤およびロゼンジは経口投 与に適する固体剤型として使用できる。 坐薬を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターのよ うな低融点ワックスをまず溶融させ、そこに活性成分を撹拌などにより均質に分 散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの金型に注ぎ込み、冷却 し、固化させる。 液体製剤には、溶液、懸濁液および乳液、例えば水溶液または水−プロピレン グリコール溶液が包含される。非経腸注射のためには、液体製剤はポリエチレン グリコール水溶液中、等張性食塩水中、５％グルコース水溶液中等の溶液として 製剤できる。 経口用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な着色料、フレーバー 剤、安定化剤および濃厚化剤を所望により添加することにより調製できる。 経口用に適する水性懸濁液は天然または合成のガム類、樹脂、メチルセルロー ス、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の良く知られた懸濁剤のよ うな粘稠な物質とともに、水中に細密分割された活性成分を分散させることによ り調製できる。 更に、使用直前に経口投与用液体製剤とするような固体製剤も包含される。こ のような液体製剤には、溶液、懸濁液および乳液が包含される。これらの製剤は 、活性成分に加えて、着色料、フレーバー剤、安定化剤、 緩衝剤、人工または天然の甘味料、分散剤、濃厚化剤、可溶化剤等を含有してよ い。ワックス、重合体等を用いて除放性の製剤を調製することができる。更に、 長時間にわたり均一に活性成分を供給するために浸透圧ポンプを用いてもよい。 本発明の製剤は好ましくは単位剤型である。このような剤型において、製剤は 適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分割される。単位剤型は包装された 製剤であることができ、その包装には異なる量の製剤を入れ、パック入り錠剤、 カプセル、およびバイアルやアンプル中の粉末とすることができる。更に、単位 剤型はカプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジそのものであることもできるが 、これらのいずれかの適切な数が包装された形態であることもできる。 式Ｉの化合物の治療有効量は一般的に約１mg〜約100mg／kg体重／日である。 典型的な成人の用量は約50〜約800mg／日である。単位用量製剤中の活性成分の 量は、特定の症例および活性成分の力価に応じて、約0.1mg〜約500mg、好ましく は約0.5mg〜100mgとなるように適宜調整してよい。所望により組成物は更に別の 適合性のある治療薬を含有することもできる。式Ｉの化合物による治療の必要な 対象には、単回投与により、または24時間にわたる複数回の投与により、１日当 たり約１〜約500mgの用量を投与する。 本発明の化合物はチロシンキナーゼ阻害を測定するために用いる標準的なアッ セイにおいて評価した。このようなアッセイの一つは以下のとおり実施した。 表皮生育因子受容体チロシンキナーゼの精製 ヒトEGF受容体チロシンキナーゼを下記の方法でA431表皮様ガン腫細胞から単 離した。細胞を10％ウシ胎児血清含有の50％Delbuco変性イー グルおよび50％HAM F-12栄養培地(Gibco)中、ローラーボトル内で生育させた。 約109個の細胞を20mM ２−（４Ｎ−〔２−ヒドロキシエチル〕ピペラジン−１− イル）エタンスルホン酸、５mMエチレングリコールビス(２−アミノエチルエー テル)N,N,N′,N′−４酢酸、１％トリトンX-100、10％グリセロール、0.1mMオル トバナジウム酸ナトリウム、５mMフッ化ナトリウム、４mMピロホスフェート、４ mMベンズアミド、１mMジチオスレイトール、80μg／mLアプロチニン、40μg／mL ロイペプチンおよび１mMフェニルメチルスルホニルフロリドを含有する緩衝液(p H 7.4)２容量中で溶解させた。10分間25,000×ｇで遠心分離した後、上澄みを、 予め50mM HEPES、10％グリセロール、0.1％トリトンX-100および150mM NaCl(pH 7.5)（平衡化緩衝液）で平衡化させておいた小麦胚芽アグルチニンセファロース 10mLで４℃で２時間平衡化させた。夾雑蛋白質を平衡化緩衝液中１Ｍ NaClで樹 脂から洗い出し、酵素を平衡化緩衝液中0.5Ｍ Ｎ−アセチル−１−Ｄ−グルコサ ミンで溶出させた。 IC50値の測定 IC50測定のための酵素アッセイは、25mM Hepes，５mM MgCl2、２mM MnCl2、50 μMバナジウム酸ナトリウム、EGF受容体チロシンキナーゼ５〜10nｇ、200μM基 質ペプチド、例えば(Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr472-Glu -Glu-Val-NH2)(Wahl M.I.等，J．Biol.Chem.，265：3944-3948(1990))、〔32P〕 ATP １μCi含有10μM ATPを組成とする液(pH 7.4)中、総容量0.1mLで行い、室温 で10分間インキュベートした。75mMリン酸２mlを添加することにより反応を停止 し、2.5cmのホスホセルロースフィルターディスクを通すことによりペプチドを 結合させた。フィルターを５回75mMリン酸で洗浄し、シンチレーション液（Read y gel Beckman）５mlとともにバイアル中に入れた。 PDGFおよびFGF受容体チロシンキナーゼアッセイ マウスPDGF−βおよびヒトFGF-1(flg)の受容体チロシンキナーゼの全長cDNAを 、J．Escobedoから入手し、J．Biol．Chem.，262：1482-1487(1991)に記載のと おり製造し、そしてPCRプライマーは、細胞内チロシンキナーゼドメインをコー ドするDNAのフラグメントを増幅するように設計した。フラグメントをバキュロ ウィルスベクターに組み込み、AcMNPV NDAでコトランスフェクションし、組み換 えウィルスを単離した。SF9昆虫細胞をウィルスに感染させて蛋白質を過剰発現 させ、細胞溶解物を用いてアッセイを行った。アッセイは96穴のプレート(100μ L／インキュベーション／ウエル)で行い、γ32P-ATPからグルタメート−チロシ ン共重合体基質への32Pのとり込みの測定に合わせて条件を至適化した。簡単に 説明すると、各ウエルに25mM Hepes(pH 7.0)、150mM NaCl、0.1％トリトンX-100 、0.2mM PMSF、0.2mM Na3VO4、10mM MnCl2およびポリ（４：１）グルタメート− チロシン750μg／mLを含有するインキュベーション緩衝液82.5μL次いで、阻害 剤2.5μLおよび酵素溶解物(7.5μg／μL FGF-TKまたは6.0μg／μL PDGF-TK)５ μLを添加し、反応を開始した。25℃で10分間インキュベートした後、γ32P-ATP 10μL(0.4μCi＋50μM ATP)を各ウエルに添加し、試料を25℃でさらに10分間イ ンキュベートした。20mMピロリン酸ナトリウムを含有する30％トリクロロ酢酸(T CA)100μLを添加し、ガラス繊維フィルターマット（Wallac）上に物質を沈殿さ せることにより反応を停止した。フィルターを３回100mMピロリン酸ナトリウム 含有15％TCAで洗浄し、フィルター上に保持された放射能をWallac 1250 Betapla teリーダーで計数した。非特異的活性は緩衝液のみ（酵素非存在下）で試料をイ ンキュベートした後のフィルター上に保持された放射能として定義した。特異的 酵素活性は総活性（酵 素＋緩衝液）−非特異的活性として定義した。特異的活性を50％阻害するような 化合物の濃度（IC50）を阻害曲線に基づいて求めた。 V-srcまたはC-srcキナーゼアッセイ V-srcまたはC-srcキナーゼはＮ末端２−17アミノ酸に対する抗ペプチドモノク ローナル抗体を用いてバキュロウィルス感染昆虫細胞溶解物から精製する。0.65 μmのラテックスビーズに共有結合した抗体を150mM NaCl、50mMトリスpH 7.5、 １mM DTT、１％NP-40、２mM EGTA、１mMバナジウム酸ナトリウム、１mM PMSF、 各１μg／mLのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンを含有する昆虫 細胞溶解緩衝液の懸濁液に添加する、C-srcまたはV-src蛋白質のいずれかを含有 する昆虫細胞溶解物をこのビーズとともに３〜４時間４℃で回転させながらイン キュベートする。細胞溶解物インキュベーション終了時に、ビーズを３回溶解緩 衝液ですすぎ、10％グリセロールを含有する溶解緩衝液中に再懸濁し、凍結する 。このラテックスビーズを解凍し、40mMトリスpH 7.5、５mM MgCl2を含有するア ッセイ緩衝液で３回すすぎ、同じ緩衝液に懸濁する。0.65μmのポリビニリデン 膜底部を有するミリポア96穴アレートに、以下の反応成分：V-srcまたはC-srcビ ーズ10μL、2.5mg／mLポリGluTyr基質10μL、0.2μCi標識32P-ATP含有５μM ATP 、阻害剤含有または溶媒対照のDMSO ５μL、および最終容量を125μLとするため の緩衝液を添加する。反応はATPを添加することにより室温で開始し、10分後に1 25μLの30％TCA、0.1Ｍピロリン酸ナトリウムを添加し、氷上に５分間置くこと によりクエンチする。次にプレートを濾過し、ウエルを各250μLの15％TCA、0.1 Ｍピロホスフェートで２回洗浄する。フィルターをパンチし、液体シンチレーシ ョンカウンターで計数し、エルブスタチンのような知られた阻害剤とデータを比 較して阻害活性を調べる。方法はJ．Med． Chem.，37：598-609(1994)に詳細に記載されている。 細胞培養 ラット大動脈平滑筋細胞（RASMC）をラットの胸部大動脈から摘出し、Rossの 方法（J．Cell．Biol.，30：172-186(1971)）に従って体外培養した。細胞を10 ％ウシ胎児血清(FBS，Hyclone，Logan，Utah)、１％グルタミン（Gibco）および １％ペニシリン／ストレプトマイシン(Gibco)を含有するDulbeccoの変性イーグ ル培地(DMEM，Gibco)中で生育させた。「ヒルアンドバレー(hill and valley)」 の生育バターンにより、そして、SMC μ−アクチンに特異的なモノクローナル抗 体(sigma)で蛍光染色されることにより、細胞が平滑筋細胞であることを同定し た。RASMCは全ての実験において５〜20代目の継代培養物を用いた。被験化合物 は溶媒の一貫性を確保し、化合物の溶解性を確保するためにジメチルスルホキシ ド（DMSO）中に製造した。適切なDMSO対照群も被験化合物と同時に評価した。 〔3H〕−チミジンとり込みアッセイ RASMCを10％FBS添加DMEM中24穴プレートに接種した（30,000個／ウエル）。４ 日後、細胞は全面培養に達し、さらに２日間0.2％FBS添加DMEM／F12培地（Gibco ）中でインキュベートすることにより静止状態とした。0.5ml／ウエルの血清置 換培地（DMEM／F12＋１％CPSR-2、Sigma製）中、PDGF-BB、bFGFまたはFBSのいず れか、および被験化合物とともに22時間細胞をインキュベートすることにより、 DNA合成を誘導した。18時間後、0.25μCi／ウエルの〔3H〕−チミジンを添加し た。４時間後、放射性培地を除去し、細胞を２回１mlの冷リン酸塩緩衝食塩水で 洗浄し、次に２回冷５％トリクロロ酢酸で洗浄することによりインキュベーショ ンを停止した。酸不溶性の画分を0.25Ｎ NaOH 0.75mlで溶解し、液体シンチレ ーション計数により放射能を測定した。IC50値はグラフにより求めた。 PDGF受容体自己リン酸化 RASMCを100mmのディッシュ中全面培養となるまで生育させた。生育培地を除去 し、血清非含有の培地と交換し、細胞をさらに24時間37℃でインキュベートした 。次に被験化合物を培地に直接添加し、細胞をさらに２時間インキュベートした 。２時間後、PDGF-BBを37℃で５分間30ng／mLの最終濃度となるように添加し、P DGF受容体の自己リン酸化を刺激した。生育因子処理の後、培地を除去し、細胞 を冷リン酸塩緩衝食塩水で洗浄し、即座に溶解緩衝液（50mM HEPES（pH 7.5）、 150mM NaCl、10％グリセロール、１％トリトンX-100、１mM EDTA、１mM EGTA、5 0mM NaF、１mMオルトバナジウム酸ナトリウム、30mM ｐ−ニトロフェニルホスフ ェート、10mMピロリン酸ナトリウム、１mMフェニルメチルスルホニルフロリド、 10μg／mLアプロチニンおよび10μg／mLロイペプチン）１mLで溶解した。溶解物 を10分間10,000Ｇで遠心分離した。上澄みを２時間ウサギ抗ヒトPDGF AB型受容 体抗体（１：1000）10μLとともにインキュベートした。インキュベーション後 、プロテインＡセファロースビースを添加して２時間混合を継続し、ビースに結 合した免疫複合体を溶解洗浄緩衝液１mlで４回洗浄した。免疫複合体をLaemmli 試料緩衝液30μL中に溶解し、４〜20％SDSポリアクリルアミドゲル中で電気泳動 した。電気泳動後、分離した蛋白質をニトロセルロースに移し、抗ホスホチロシ ン抗血清を用いたイムノブロッティングに付した。〔125I〕−プロテインＡとと もにインキュベートした後、チロシンリン酸化蛋白質の濃度はホスホルイメージ (phosphorimage)分析により測定し、蛋白質のバンドは密度測定により定量した 。IC50値は密度測定データから求めた。 以下に示す表ＩおよびIIは前述したアッセイで分析した場合の本発明の代表的 な化合物の生物学的データを示すものである。 本発明の化合物は閉塞した動脈のバルーン血管形成術後の再狭窄を治療するた めに特に有用である。再狭窄は、カルシウム沈着した動脈の血管形成術を受けた 患者の約40％で起こり、このような心臓症状を有する 患者のこの種の治療法に伴う大きな問題点となっている。本発明の化合物は下記 の標準的な試験で評価した場合、良好な活性を示す。 ラット頸動脈のバルーン血管形成術 雄性Sprague-Dawleyラット(350〜450ｇ)を２投与群に分け、１つめの群のラッ ト（ｎ＝10）には薬剤を投与（100mg／kg、PO，BID）し、２つめの群のラットに はビヒクル(２ml／kg，PO，BID，(ｎ＝10）)を投与した。ラットは全て、術前の ２日間前投与し、術後は屠殺時まで毎日薬剤投与を継続した。 ラット頸動脈のバルーン傷害は以下の操作法に従って実施した。ラットをTela zol(0.1ml／100ｇIM)で麻酔し、頸部の前方正中切開により頸動脈を露出させた 。頸動脈を内側および外側頸動脈の分岐部で摘出した。２Ｆ塞栓切開用カテーテ ルを外側頸動脈に挿入し、大動脈屈曲部の位置まで総頸動脈中を下行させた。バ ルーンを膨大させカテーテルを挿入部まで引き戻し、次に収縮させた。この操作 をさらに２回反復した。塞柱切開用カテーテルをとり出し、内側頸動脈を通る血 流に影響しないように外側頸動脈を結紮した。切開部を閉じラットが覚醒した後 に飼育ケージに戻した。 傷害後経時的にラットをCO2吸入により安楽死させ、頸動脈を灌流下に固定し 、組織学的検査用に処理した。患部の大きさの形態学的測定は固体の中膜の比と して表した頸動脈内膜の面積を測定することにより行った。各ラットから16検体 以下の切片を調製して頸動脈に沿って下行する患部の大きさを均一に表示した。 血管の横断面の面積をPrinceton Gamma Tech(Princeton，New Jersey)のイメー ジ分析プログラムを用いて定量した。 以下の実施例は本発明の中間体および最終生成物を製造するための方 法を説明するものである。これらは本発明を限定するものではない。溶媒混合物 はv／vで示した。 実施例 １ 2,7−ジアミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン (米国特許3,534,039号に記載の方法により調製)。ナトリウム0.14ｇおよび２ −エトキシエタノール60mlから調製したナトリウム２−エトキシエトキシドの溶 液に、2,4−ジアミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド2.07ｇおよび2,6− ジクロロフェニルアセトニトリル2.79ｇを添加した。混合物を４時間還流下に加 熱し、冷却し、不溶性の物質をジエチルエーテルで洗浄して2,7−ジアミノ−６ −（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジンを得た。融点325〜332 ℃(MS)。 実施例 ２ １−ｔ−ブチル−３−〔７−（３−ｔ−ブチルウレイド）−６−(2,6−ジクロロ フェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕尿素 DMF45ml中の上記2,7−ジアミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド〔2,3-d 〕ピリミジン3.0ｇのスラリーに、水素化ナトリウム0.48ｇ（鉱物油中50％）を 少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌し、ｔ−ブチルイソシアネート1.0ｇを 添加し、反応混合物を16時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を濾過して少量の 不溶性物質を除去し、濾液を水500mlで希釈した。不溶性物質を濾過して集め、 水、次いでエーテルで洗浄し、フィルター上で風乾した。生成物をクロロホルム 中０〜１％のメタノールの勾配で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーに より精製し、エタノールから結晶化させた後、１−ｔ−ブチル−３−〔７−(３ −ｔ−ブチルウレイド)−６−（ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−２−イル〕尿素0.7ｇを得た。融点 200℃（分解）。 元素分析値 C23H22Cl2N7O2・0.1 H2O： 理論値：C 54.57，H 5.42，N 19.37，H2O 0.36 実測値：C 54.05，H 5.43，N 19.08，H2O 0.37 実施例 ３ １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素 実施例２の溶離を継続することにより、エタノールから結晶化後、１−〔２− アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル 〕−３−ｔ−ブチル尿素1.5ｇを得た。融点 335℃。 元素分析値 C18H18Cl2N6O・0.5 H2O： 理論値：C 52.18，H 4.62，N 20.28，H2O 2.17 実測値：C 51.90，H 4.56，N 20.01，H2O 2.39 実施例 ４ １−ｔ−ブチル−３−〔７−（３−ｔ−ブチルウレイド）−６−ｏ−トリルピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕尿素 ジメチルホルムアミド10ml中の実施例１のとおり調製した2,7−ジアミノ−６ −ｏ−トリルピリド〔2,3-d〕ピリミジン0.5ｇの懸濁液を、60％水素化ナトリウ ム0.16ｇと反応させ、1.5時間周囲温度で撹拌した。懸濁液にｔ−ブチルイソシ アネート0.49mlを添加し、混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物を濾過 して不溶性の塩を除去し、濾液を減圧下に蒸発させた。残存物を水で希釈し、不 溶性の粗生成物を濾過して集め、真空下に乾燥した。ヘキサン：酢酸エチル：ジ クロロメタン混合物（３：２：５ v/v/v）から結晶化させて標題化合物を得た。 融点 209〜212℃（分解）。 元素分析値 C24H31N7O2・0.3 H2O： 理論値：C 63.36，H 7.00，N 21.55 実測値：C 63.37，H 6.92，N 21.16 実施例 ５ １−〔２−アミノ−６−ｏ−トリルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕− ３−ｔ−ブチル尿素 2,7−ジアミノ−６−ｏ−トリルピリド〔2,3-d〕ピリミジンを出発物質とし、 実施例２に記載のとおり調製を行って標題化合物１−〔２−アミノ−６−ｏ−ト リルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素を得た。融 点 285〜290(分解)；MS(CI)。 実施例 ６ １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素 2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン を出発物質とし、実施例２に記載のとおり調製を行って、標題化合物１−〔２− アミノ−６−（2,6−ジメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル 〕−３−ｔ−ブチル尿素を得た。融点 203〜205℃(分解)；CIMS（メタン中１％ アンモニア）365(M＋1，50)，366(M＋2，10)，84(100)。 実施例 ７ Ｎ−〔２−アセチルアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピ リミジン−７−イル〕アセトアミド 無水酢酸100ml中の実施例１に記載のとおり調製した2,7−ジアミノ−６−（2, 6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン10ｇの混合物を２時間還流し た。反応混合物を室温に戻し、過剰の無水酢酸を真空 下に除去した。残存物をエタノールに溶解し、活性炭処理し、濾過し、一夜０℃ に冷却した。不溶性の粗生成物を濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真 空下に乾燥した。粗生成物を活性炭を用いながら煮沸中の酢酸エチルから結晶化 させ、得られた2.7ｇの低純度の生成物を熱酢酸エチル中のスラリーとして不溶 性の純粋な生成物(1.2ｇ)を収集することにより更に精製した。融点 223〜225℃ 。 元素分析値 C17H13Cl2N5O2： 理論値：C 52.32，H 3.36，N 17.95 実測値：C 51.92，H 3.43，N 17.78 実施例 ８ ２−アミノ−６−フェニルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オール 濃塩酸２ｌおよび水１ｌよりなる溶液に2,7−ジアミノ−６−フェニルピリド 〔2,3-d〕ピリミジンのジスルフェート塩300ｇを添加し、形成した混合物を一夜 撹拌しながら還流した。反応混合物を氷浴上で冷却し、濾過し、不溶性の生成物 を水、次いでエタノールで洗浄し、標題化合物２−アミノ−６−フェニルピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−オール149ｇを得た。融点 390〜395℃（350℃より高 温で徐々に暗色化）。 実施例 ９ N7−ブチル−６−フェニルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例８において調製した２−アミノ−６−フェニルピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−オール23.8ｇ、ジクロロメタン250mlおよびジメチルホルムアミド77. 5mlの混合物に温度が15℃未満に維持されるように冷却しながらチオニルクロリ ド36mlを滴下添加した。添加終了後、懸濁液を５時間撹拌しながら還流下に加熱 した。温度を60℃未満に維持しながら溶媒を真空下に除去した。得られた固体を ｎ−ブチルアミン250mlに冷 却しながら添加し、懸濁液を撹拌しながら６時間還流した。反応混合物を室温に 戻し、濾過し、揮発性の濾液中成分を真空下ロータリーエバポレーターで除去し た。粘稠な油状物でジエチルエーテルと水との間を仕切り、層を分離させ、エー テル層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸 発させた。残存物でジエチルエーテルと希薄１Ｎ塩酸との間を仕切った。水性層 をジエチルエーテルで３回洗浄し、水酸化ナトリウムを添加することによりpH 1 2までアルカリ性化した。固体生成物を濾過して集め、真空下に乾燥し、標題化 合物N7−ブチル−６−フェニルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン6.5 ｇを得た。融点 174〜181℃（分離）。 元素分析値 C17H19N5： 理論値：C 69.60，H 6.53，N 23.87 実測値：C 69.53，H 6.63，N 24.37 実施例 10 ２−アミノ−６−(４−メトキシフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オ ール 2,7−ジアミノ−６−（４−メトキシフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン( 米国特許3,534,039号)を出発物質として、実施例８に記載のとおり、標題化合物 を調製した。融点 380〜385℃（分解）。 元素分析値 C14H12N4O2・0.75 H2O： 理論値：C 59.90，H 4.42，N 19.88 実測値：C 60.10，H 4.32，N 19.64 実施例 11 N′−（７−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −２−イル）−N,N−ジメチルホルムアミド 実施例10の２−アミノ−６−(４−メトキシフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−オール67.0ｇ、ジクロロメタン１ｌおよびジメチルホルムアミド155m lの混合物に、温度が15℃未満に維持されるように冷却しながらチオニルクロリ ド72mlを滴下添加した。懸濁液を６時間撹拌しながら還流下に加熱した。反応混 合物を濾過し、温度を60℃未満に維持しながら濾液を真空下に蒸発させた。得ら れた残存物を氷水に溶解し、水性水酸化ナトリウムを氷とともに添加した。生成 物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、無水炭酸カリウム上に乾燥し、蒸発さ せた。残存物をアセトニトリルでスラリーとし、不溶性の生成物を濾過して収集 し、標題化合物N′−（７−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピリド〔2,3 -d〕ピリミジン−２−イル）−N,N−ジメチルホルムアミド31ｇを得た。生成物 はさらに精製することなく次段階に用いた。 実施例 12 ２−アミノ−７−クロロ−６−(４−メトキシフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン 実施例11のN′−（７−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピリド〔2,3-d 〕ピリミジン−２−イル）−N,N−ジメチルホルムアミジン10ｇおよび95％エタ ノール500mlの混合物を３時間還流した。溶液を真空下に濃縮し沈殿を濾過して 収集した。エタノールから結晶化させて標題化合物２−アミノ−７−クロロ−６ −（４−メトキシフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン2.7ｇを得た。融点 275 〜280（分解）。 元素分析値 C14H11N4ClO： 理論値：C 58.64，H 3.87，N 19.54 実測値：C 58.70，H 3.94，N 19.51 実施例 13 ６−（４−メトキシフェニル）−N7−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7− ジアミン 実施例12の２−アミノ−７−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピリド〔 2,3-d〕ピリミジン3.4ｇ、無水メチルアミン40mlおよびメタノール10mlの混合物 を４時間スチームバス上のボンベ中で加熱した。冷却後懸濁液をメタノール／水 （50：50）50mlでボンベから洗い出し、溶媒を真空下に蒸発させた。固体残存物 を水50mlでスラリーとし、濾過し、エタノールから結晶化させて標題化合物６− （４−メトキシフェニル）−N7−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジア ミン2.2ｇを得た。 融点 270〜275℃（分解）。 元素分析値 C15H15N5O： 理論値：C 64.03，H 5.37，N 24.90 実測値：C 63.82，H 5.17，N 24.94 実施例 14 2,4−ジアミノ−５−シアノピリジン テトラヒドロフラン250ml中の６−ブロモ−2,4−ジアミノ−５−シアノピリジ ン（JACS，80：2838〜2840(1958)）21.3ｇおよび20％Pd／C１ｇの懸濁液を大気 圧水素下、Parr装置中で振盪した。２時間後反応を停止させ、酢酸カリウム10ｇ およびメタノール50mlを添加した。反応系を再度水素下に付し、18時間振盪した 。溶媒を減圧下に除去し、残存物をイソプロピルアルコールから結晶化させ標題 化合物2,4−ジアミノ−５−アミノピリジンを得た。融点 201〜202℃。 元素分析値 C6H6N4： 理論値：C 53.73，H 4.51，N 41.78 実測値：C 53.69，H 4.18，N 41.40 実施例 15 2,4−ジアミノニコチンアルデヒド 実施例14の2,4−ジアミノ−５−シアノピリジン13.4ｇ、ラニーニッケル触媒 ２ｇ、97〜100％ギ酸40mlおよび水80mlよりなる懸濁液を、必要量の水素が消費 されるまで窒素雰囲気下Parr装置内で振盪した。溶媒を減圧下に除去し、残存物 を濃塩酸17mlで処理した。形成したピンク色の固体を少量の水中のスラリーとし 、濾過し、イソプロピルアルコール、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し た。エタノールから結晶化させて標題化合物2,4−ジアミノニコチンアルデヒド6 .5ｇを得た。 元素分析値 C6H8N3ClO： 理論値：C 41.52，H 4.65，N 24.21 実測値：C 41.47，H 4.63，N 24.05 実施例 16 ３−ｏ−トリル−〔1,6〕ナフチリジン−2,7−ジアミン ２−エトキシエタノール50mlに溶解したナトリウム0.55ｇの溶液に２−メチル フェニルアセトニトリル2.3ｇおよび実施例15の2,4−ジアミノニコチンアルデヒ ド3.0ｇを添加した。反応混合物を６時間還流下に加熱した。不溶性の塩を濾過 して除き２−エトキシエタノールで洗浄した。濾液を活性炭で処理し、濾過し、 蒸発乾固させた。残存物をクロロホルム中０〜８％メタノールの勾配溶離による フロロジル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物３−ｏ−トリル− 〔1,6〕ナフチリジン−2,7−ジアミン0.7ｇを得た。融点 200〜201.5℃（分解） 。 元素分析値 C15H14N4： 理論値：C 72.03，H 5.63，N 22.38 実測値：C 71.79，H 5.45，N 22.18 実施例 17 ３−（２−クロロフェニル）−〔1,6〕ナフチリジン−2,7−ジアミン ２−クロロフェニルアセトニトリルを２−メチルフェニルアセトニトリルの代 わりに用いて、実施例16で記載したとおり、３−（２−クロロフェニル）−〔1, 6〕ナフチリジン−2,7−ジアミンを調製した。融点175℃（MS）。 実施例 18 ３−(2,6−ジクロロフェニル)−〔1,6〕ナフチリジン−2,7−ジアミン 2,6−ジクロロフェニルアセトニトリルを２−メチルフェニルアセトニトリル の代わりに用いた以外は実施例16と同様にして３−(2,6−ジクロロフェニル)− 〔1,6〕ナフチリジン−2,7−ジアミンを調製した。融点 235〜237℃（分解）。 元素分析値 C14H10N4Cl2： 理論値：C 55.10，H 3.30，N 18.36，Cl 23.24 実測値：C 54.87，H 3.21，N 18.45，Cl 23.04 実施例 19 N2,N7−ジメチル−６−フェニルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン ６−フェニルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミンのジスルファメート 塩（米国特許3,534,039号）45ｇおよびメチルアミン500ｇの混合物を10時間ボン ベ中205〜210℃に加熱した。ボンベをメタノールで洗浄し反応混合物と合わせた 。混合物を煮沸加熱し、濾過し、水200mlで希釈した。濾液を真空下に除去し、 残存物を氷水中のスラリーとした。不溶性の物質を濾過し、冷水で洗浄した。固 体をクロロホルムに溶解し、濾過して不純物を除去し、数回水で洗浄した。有機 層を乾燥（炭酸カリ ウム）し、蒸発させた。生成物をイソプロピルアルコールから結晶化させて標題 化合物N2,N7−ジメチル−６−フェニルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジア ミン15ｇを得た。融点 204〜205℃。 元素分析値 C15H15N5： 理論値：C 67.90，H 5.70，N 26.90 実測値：C 67.89，H 5.62，N 26.66 実施例 20 ７−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−ジエチルアミノプロピ ルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン 実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン(3.0ｇ)、スルファミン酸（２ｇ）および３−(ジエチルアミノ)プロ ピルアミン（30ml）の混合物を18時間撹拌しながら還流下に加熱した。反応混合 物を室温に戻し、氷水(500ml)中に注ぎ込んだ。不溶性の生成物を濾過し、水で 洗浄し、温ジイソプロピルエーテル中のスラリーとし、濾過して白色固体を得た 。酢酸エチルから結晶化させて７−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−２ −（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン1.5ｇを得 た。融点 220〜230℃。 実施例 21 １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−ジエチルア ミノプロピルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素 DMF（５ml）中の実施例20の７−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−２ −（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン（0.48ｇ ）の溶液に、60％水素化ナトリウム懸濁液（46mg）を添 加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にｔ−ブチルイソシアネート (0.113ｇ)を添加し、混合物を18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、不溶 性の物質を濾過して集めた。固体を水（20ml）に懸濁し、1.0Ｎ塩酸で酸性化し て溶液を形成した。活性炭を溶液に添加し、懸濁液をセライトで濾過し、水で洗 浄した。濾液を1.0Ｎ NaOHで塩基性とし、不溶性の生成物を濾過して集め、水で 洗浄した。生成物の試料180mgを更にC18逆相カラム上の逆相調整用HPLCに付し、 水中0.1％トリフルオロ酢酸86％／アセトニトリル14％〜水中0.1％トリフルオロ 酢酸14％／アセトニトリル86％の勾配溶離を22分間に渡り行なうことにより精製 し、１−ｔ−ブチル−３−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(３−ジエチル アミノプロピルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素165mgを得 た。融点 ＞80℃（分解）。 元素分析値 C25H33N7O1Cl2・0.22 CF3CO2H： 理論値：C 56.21，H 6.16，N 18.04 実測値：C 56.13，H 6.02，N 18.14 実施例 22 １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル〕−３−エチル尿素 2,7−ジアミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジンを 実施例２の一般的な方法に従ってエチルイソシアネートと反応させた。粗生成物 を70％酢酸エチル／30％クロロホルム〜100％クロロホルムの勾配溶離にするラ ジアルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１−〔２−アミノ−６−（ 2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−エチル 尿素を得た。融点 185〜187℃。 元素分析値 C16H14N6O1Cl2・0.15 EtOAc： 理論値：C 51.07，H 3.92，N 21.52 実測値：C 50.74，H 3.75，N 21.50 実施例 23 １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル〕−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）チオ尿素 2,7−ジアミノ−６−(2,6−ジメチルフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジンを 実施例21の一般的方法に従って３−モルホリノプロピルイソチオシアネートと反 応させた。粗生成物を塩化メチレン中２〜８％メタノールの勾配溶離によるラジ アルクロマトグラフィーにより精製して１−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロ ロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−（３−モルホリン −４−イルプロピル）チオ尿素を得た。融点 178〜181℃（分解）。 元素分析値 C21H23N7O1Cl2： 理論値：C 51.22，H 4.71，N 19.91 実測値：C 50.95，H 4.63，N 19.74 実施例 24 ２−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル〕アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール DMF（50ml）中の実施例１の2,7−ジアミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン(5.0ｇ)の懸濁液に、NaH(60％)0.65ｇを少しずつ添加 した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に２−クロロエチルイソシアネート （1.72ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で更に18時間撹拌した。反応混合物を水 100mlで希釈し、濾過して不溶性の 粗生成物を得た。粗生成物を塩化メチレン中２〜３％メタノールの勾配溶離によ るフラッシュクロマトグラフィーで精製し白色固体1.0ｇを得た。固体をクロロ ホルム−酢酸エチルからの再結晶により更に精製し、標題化合物２−〔２−アミ ノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕ア ミノ−4,5−ジヒドロオキサゾールを得た。反応混合物を更に分析することによ り１−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−７−イル〕イミダゾリジン−２−オン、MS（FAB）が存在することがわかっ た。 元素分析値 C16H13N6O1Cl2・0.12 CHCl3・0.04： 理論値：C 51.22，H 4.71，N 19.91 実測値：C 50.95，H 4.63，N 19.74 実施例 25 １−ブチル−３−〔７−（３−ブチルウレイド）−６−(2,6−ジクロロフェニル )ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕尿素 実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン0.5ｇおよびｎ−ブチルイソシアネート15mlの混合物を２時間還流し た。反応混合物を室温に戻し、不溶性物質を濾過した。固体をエタノールから数 回結晶させ標題化合物を得た。融点 200〜202℃。 元素分析値 C23H27C12N7O2・0.35 H2O： 理論値：C 54.09，H 5.47，N 19.20 実測値：C 54.09，H 5.27，N 19.14 実施例 26 １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル〕−３−プロピル尿素 実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン1.0ｇをｎ−プロピルイソシアネート0.339ｇと反応させることにより 実施例２に記載したとおり標題化合物を調製した。10〜100％酢酸エチル／ヘキ サンの勾配溶離によるラジアルクロマトグラフィーにより生成物を精製した。MS (CI)。 元素分析値 C17H16Cl2N6O1・0.43 H2O： 理論値：C 51.17，H 4.26，N 21.06 実測値：C 51.15，H 3.90，N 20.80 実施例 27 ７−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−ジメチルアミノプロピ ルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン 実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン3.0ｇを３−(ジエチルアミノ)プロピルアミン60mlと反応させること により実施例20に記載のとおり標題化合物を調製した。 実施例 28 １−ｔ−ブチル−３−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(３−ジメチルアミ ノプロピルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素 実施例21の方法に従って、実施例27の７−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェ ニル）−２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン1.62ｇをｔ−ブチルイソシアネート0.48ｇと反応させて標題化合物を得た。融 点：130℃より高温で徐々に分解。 元素分析値 C23H29C12N7O1・1.45 H2O： 理論値：C 53.48，H 6.22，N 18.98 実測値：C 53.50，H 5.84，N 18.73 実施例 29 ７−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−ジメチルアミノ−2,2 −ジメチルプロピルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン 実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン2.0ｇをN,N,2,2−テトラメチル−1,3−プロパンジアミン15mlと反応 させて、実施例20に記載のとおり標題化合物を調製した。 実施例 30 １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−ジメチルア ミノ−2,2−ジメチルプロピルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕 尿素 実施例21の方法に従って、実施例29の７−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニ ル)−２−(３−ジメチルアミノ−2,2−ジメチルプロピルアミノ)ピリド〔2,3-d 〕ピリミジン1.0ｇをｔ−ブチルイソシアネート0.26ｇと反応させることにより 標題化合物を得た。 元素分析値 C25H33Cl2N7O1・0.74 H2O： 理論値：C 56.46，H 6.54，N 18.44 実測値：C 56.47，H 6.24，N 18.41 実施例 31 ７−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−（２−ピコリン）プロ ピルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン 実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン2.0ｇおよび１−（３−アミノプロピル）−２−ピコリン15mlを出発 物質として、実施例20に記載のとおり標題化合物を調製した。 実施例 32 １−ｔ−ブチル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（２−メ チルピペリジン−１−イル）プロビルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７ −イル｝尿素 実施例21に従って、実施例31の７−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)− ２−(３−（２−ピコリン）プロピルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン1.54ｇ をｔ−ブチルイソシアネート0.377ｇと反応させて標題化合物を得た。 元素分析値 C27H35Cl2N7O1： 理論値：C 59.56，H 6.48，N 18.01 実測値：C 59.71，H 6.53，N 17.62 実施例 33 ７−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(４−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）ブチルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン 実施例20の方法に従って、実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフ ェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン2.0ｇを１−（４−アミノブチル）−４−メ チルピペラジン15mlと反応させて標題化合物を得た。 実施例 34 １−ｔ−ブチル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４−（４−メ チルピペラジン−１−イル）ブチルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− イル｝尿素 実施例21に従って、実施例33の７−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル） −２−（４−（４−メチルピペラジン）ブチルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン1.07ｇをｔ−ブチルイソシアネート0.253ｇと反応させて標題化合物を得た 。ESMS m/z（相対強度）559(M+，100) 元素分析値 C27H36Cl2N8O1・0.6 H2O： 理論値：C 56.86，H 6.57，N 19.65 実測値：C 56.87，H 6.31，N 19.57 実施例 35 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−N7−（5,6−ジヒドロ−４Ｈ−〔1,3〕オキサ ジン−２−イル）−N2−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル〕 ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン ジメチルホルムアミド10ml中の実施例36の６−(2,6−ジクロロフェニル)−N2 −〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル〔2,3-d〕ピリミジン−2 ,7−ジアミン1.0ｇの溶液に、水素化ナトリウム(油中60％、0.094ｇ)を添加し、 混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物に３−クロロプロピルイソシア ネート0.268ｇを添加し、混合物を18時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を水 で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）し、濾 過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（ 89：10：１v/v/v）を溶離剤とするラジアルクロマトグラフィーにより２回精製 し、標題化合物を得た。ESMS m／z（相対強度）529.4(M+，100) 実施例 36 N2−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル〕−６−(2,6−ジクロ ロフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン(3.0ｇ)、スルファミン酸（1.9ｇ）および１−(３−アミノプロピル) −４−メチルピペラジン（15ml）の混合物を24時間約150℃に加熱した。冷却後 、残存物を水に溶解した。水溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液でアルカリ性とし 、数回ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、真空下に濃 縮した。残存物を酢酸エチルから再結晶させ、６−(2,6−ジクロロフェニル)−N2 −〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−2,7−ジアミン2.0ｇを得た。CIMS(CH4中１％ NH3)：474＝M+＋C2H5，44 6＝M+＋Ｈ(塩基)；融点 208〜211℃。 元素分析値 C21H25N7Cl2・0.25 H2O： 理論値：C 55.94，H 5.70，N 21.75 実測値：C 55.85，H 5.55，N 21.65 実施例 37 １−シクロヘキシル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４− メチルピペラジン−１−イル)プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７ −イル｝尿素 DMF（15ml）中の実施例36の６−(2,6−ジクロロフェニル)−N2−〔３−(４− メチルピペラジン−１−イル)プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジ アミン（1.0ｇ）の溶液に60％水素化ナトリウム懸濁液１当量（0.90ｇ）を添加 した。室温で約１時間撹拌した後、シクロヘキシルイソシアネート１当量（0.19 ｇ）を添加し、薄層クロマトグラフィーにより反応をモニタリングした。約24時 間後、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を数回 、まず水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチル：エタノール：トリ エチルアミン（９：２：１ v/v/v）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー に付し、１−シクロヘキシル−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３ −（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピ リミジン｝−７−イル｝尿素0.75ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH／CH3CN＋0.1％ A cOH)：M+＋Ｈ＝571；融点 101〜106.5 ℃。 元素分析値 C28H36N8Cl2O2・0.50 H2O： 理論値：C 57.93，H 6.42，N 19.30，Cl 12.12，H2O 1.55 実測値：C 58.06，H 6.32，N 18.91，Cl 12.11，H2O 1.68 実施例 38 １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペリジン−１ −イルプロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−３−イソプ ロピル尿素 実施例36の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン（1.09ｇ ）を実施例37の一般的方法に従って８時間イソプロピルイソシアネート0.19ｇと 反応させて１−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３−（４−メチルピペ ラジン−１−イルプロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝− ３−イソプロピル尿素0.291ｇを得た。MS(ES＋20／80 MeOH／CH3CN＋0.1％ AcOH )：M+＋Ｈ＝531；融点 94〜98℃。 元素分析値 C25H32N8Cl2O・0.75 H2O／0.10 EtOAc： 理論値：C 55.09，H 6.24，N 20.23，Cl 12.80，H2O 2.44 実測値：C 55.14，H 6.19，N 20.03，Cl 13.17，H2O 2.14 実施例 39 １−ベンジル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− イル〕尿素 実施例36の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7− ジアミン（1.08ｇ）を実施例37の一般的方法に従ってベンジルイソシアネート0. 298ｇと反応させて１−ベンジル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２− 〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７−イル〕尿素0.822ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH／CH3CN＋0.1％ AcOH)：M+＋Ｈ＝579; 融点 144〜148.5℃。 元素分析値 C29H32N8Cl2O・0.10 H2O・0.10 Et2O： 理論値： C 59.98，H 5.68，N 19.03，Cl 12.04，H2O 0.31 実測値： C 59.60，H 5.63，N 18.87，Cl 12.25，H2O 0.49 実施例 40 １−アリル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（４−メチル ピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イ ル｝尿素 実施例36の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン(1.0ｇ)を 実施例37の一般的方法に従ってアリルイソシアネート0.186ｇと反応させた。生 成物をクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから結晶化させて１−アリ ル−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３−（４−メチルピペラジン −１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝尿素0.3 1ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH／CH3CN＋0.1％ AcOH)：M+＋Ｈ＝529(塩基)，472 ，466；融点 104〜108℃。 元素分析値 C25H30N8Cl2O・1.00 H2O： 理論値：C 54.85，H 5.89，N 20.47，Cl 12.95，H2O 3.29 実測値：C 55.08，H 5.68，N 20.33，Cl 12.65，H2O 3.60 実施例 41 １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン−１ −イル)プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−３−（４− メトキシフェニル）尿素 実施例36の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン（1.0ｇ） を実施例37の一般的方法に従って４−メトキシフェニルイソシアネート（0.334 ｇ）と反応させ、１−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（４−メ チルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７ −イル｝−３−(４−メトキシフェニル)尿素1.16ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH／ CH3CN＋0.1％AcOH)：M+＋Ｈ＝595；融点 93.5〜100.5℃。 元素分析値 C29H32N8Cl2O2・0.40 H2O・0.10 EtOAc： 理論値：C 57.74，H 5.54，N 18.32，Cl 11.59，H2O 1.18 実測値：C 58.04，H 5.51，N 18.15，Cl 11.25，H2O 1.38 実施例 42 １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン−１ −イル)プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−３−（３− メトキシフェニル）尿素 実施例36の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン（1.0ｇ） を実施例37の一般的方法に従って３−メトキシフェニルイソシアネート0.334ｇ と反応させて、１−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− イル｝−３−（３−メトキ シフェニル）尿素0.920ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH／CH3CN＋0.1％AcOH)：M+＋ Ｈ＝595；融点 87.5〜92.5℃。 元素分析値 C29H32N8Cl2O2・0.50 H2O： 理論値：C 57.62，H 5.50，N 18.54，Cl 11.73，H2O 1.49 実測値：C 57.93，H 5.62，N 18.47，Cl 11.66，H2O 1.10 実施例 43 １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン−１ −イル)プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−３−（２− メトキシフェニル）尿素 実施例36の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン（1.0ｇ） を実施例37の一般的方法に従って２−メトキシフェニルイソシアネート0.334ｇ と反応させて、１−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− イル｝−３−（２−メトキシフェニル）尿素0.9232ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH ／CH3CN＋0.1％AcOH)：M+＋Ｈ＝595；融点 152.5〜154℃。 元素分析値 C29H32N8Cl2O2： 理論値：C 58.49，H 5.42，N 18.82，Cl 11.91 実測値：C 58.42，H 5.56，N 18.59，Cl 11.82 実施例 44 １−（４−ブロモフェニル）−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３ −（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−７−イル｝尿素 実施例36の６−(2,6−ジクロロフェニル)−N2−〔３−（４−メチル ピペラジン−１−イル）プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン (1.0ｇ)を実施例37の一般的方法に従って４−ブロモフェニルイソシアネート0.4 4ｇと反応させて１−（４−ブロモフェニル）−３−{６−（2,6−ジクロロフェ ニル）−２−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル}尿素0.97ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH／CH3C N＋0.1％ AcOH＋DMSO)：M+＋Ｈ＝645；融点 171〜175℃。 元素分析値 C28H29N8Cl2OBr： 理論値：C 52.19，H 4.54，N 17.39，Cl 11.00，Br 12.40 実測値：C 51.93，H 4.71，N 17.14，Cl 10.81，Br 12.18 実施例 45 １−（４−クロロフェニル）−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３ −（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−７−イル｝尿素 実施例36の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン(1.0ｇ)を 実施例37の一般的方法に従って４−クロロフェニルイソシアネート0.344ｇと反 応させて１−(４−クロロフェニル)−３−{６−（2,6−ジクロロフェニル）−２ −〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d 〕ピリミジン−７−イル}尿素0.842ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH／CH3CN＋0.1％ AcOH＋DMSO)：M+＋Ｈ＝601；融点 175.5〜181℃。 元素分析値 C28H29N8Cl3O： 理論値：C 56.06，H 4.87，N 18.68，Cl 17.73 実測値：C 56.11，H 5.14，N 18.47，Cl 17.67 実施例 46 １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（４−メチルピペラジン− １−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−３−ｐ −トリル尿素 実施例36の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミンを実施例3 7の一般的方法に従って４−トリルイソシアネート0.29ｇと反応させて標題化合 物0.9492ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH／CH3CN＋0.1％ AcOH)：M+＋Ｈ＝579。 元素分析値 C29H32N8Cl2O・0.30 H2O＋0.20 EtOAc： 理論値：C 59.40，H 5.72，N 18.60，Cl 11.77，H2O 0.90 実測値：C 59.69，H 5.61，N 18.41，Cl 11.50，H2O 1.31 実施例 47 １−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３−（４−メチルピペラジン−１ −イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−３−オク チル尿素 実施例36の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン(1.0ｇ)を 実施例21の一般的方法に従ってオクチルイソシアネート0.348ｇと反応させた。 まず酢酸エチル：メチルアルコール：トリエチルアミン（90：10：１）次いで酢 酸エチル：エタノール：トリエチルアミン（９：２：１）を溶離剤とするクロマ トグラフィーにより標題化合物１−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３ −（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−７−イル｝−３−オクチル尿素1.011ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH／ CH3CN＋0.1％ AcOH)：M+＋Ｈ＝601；融点 54.5〜57.5℃。 元素分析値 C30H42N8Cl2O・0.75H2O: 理論値：C 58.58，H 7.13，N 18.22，Cl 11.53，H2O 2.20 実測値：C 58.51，H 7.13，N 18.13，Cl 11.55，H2O 2.32 実施例 48 １−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３−（４−メチルピペラジン−１ −イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−３−（４ −トリフルオロメチルフェニル）尿素 実施例36の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミンを実施例3 7の一般的方法に従ってトリフルオロ−ｐ−トリルイソシアネートと反応させた 。まず酢酸エチル：メチルアルコール：トリエチルアミン（90：10：１）次いで 酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン（９：２：１）を溶離剤とするクロ マトグラフィーにより標題化合物１−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔 ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピ リミジン−７−イル｝−３−（４−トリルフルオロメチルフェニル）尿素0.8650 ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH／CH3CN＋0.1％ AcOH)：M+＋Ｈ＝633；融点145.5〜 151℃。 元素分析値 C29H29N8Cl2F3O・0.50 H2O： 理論値：C 54.21，H 4.71，N 17.44，Cl 11.04，F 8.87，H2O 1.40 実測値：C 54.39，H 4.59，N 17.28，Cl 11.10，F 9.17，H2O 1.61 実施例 49 １−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３−（４−メチルピペラジン−１ −イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− イル｝−３−エチル尿素 実施例36の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミンを実施例3 7の一般的方法に従ってエチルイソシアネート0.159ｇと反応させて、１−｛６− （2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル） プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−３−エチル尿素0.8 6ｇを得た。MS(ES＋20／80 MeOH／CH3CN＋0.1％ AcOH)：M+＋Ｈ＝517；融点 82 〜90℃。 元素分析値 C24H30N8Cl2O・1.00 H2O： 理論値：C 53.83，H 6.02，N 20.93，Cl 13.24，H2O 3.26 実測値：C 53.94，H 6.07，N 20.53，Cl 13.14，H2O 3.28 実施例 50 １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン−１ −イル)プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−３−ナフタ レン−１−イル尿素 実施例36の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン(1.0ｇ)を 実施例37の一般的方法に従って１−ナフチルイソシアネート0.378ｇと反応させ た。まず酢酸エチル：メチルアルコール：トリエチルアミン（90：10：１）次い で酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン（９：２：１）を溶離剤とするク ロマトグラフィーにより標題化合物１−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２− 〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７−イル｝−３−ナフタレン−１−イル尿素0.97ｇを得た。ESMS(2 0／80 MeOH／CH3CN＋0.1％ AcOH)：M+＋Ｈ＝615(塩基)、446；融点 186.5〜189℃。 元素分析値 C32H32N8Cl2O・0.10 H2O： 理論値：C 62.26，H 5.26，N 18.15，Cl 11.49，H2O 0.29 実測値：C 62.25，H 5.26，N 18.38，Cl 11.39，H2O 0.51 実施例 51 １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン−１ −イル)プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−３−フェニ ル尿素 DMF（160ml）中の実施例36の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−（ ４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7 −ジアミン(13.0ｇ)を実施例37の一般的方法に従って60％水素化ナトリウム懸濁 液（1.16ｇ）およびフェニルイソシアネート（3.47ｇ）と反応させた。クロマト グラフィーに付した生成物を酢酸エチルから再結晶させて標題化合物１−｛６− （2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル） プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−３−フェニル尿素1 0.78ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH／CH3CN＋0.1％ AcOH)：M+＋Ｈ＝565。 元素分析値 C28H30N8Cl2O・0.30 H2O・0.20 EtOAc： 理論値：C 58.78，H 5.51，N 19.04，Cl 12.05，H2O 0.92 実測値：C 58.72，H 5.55，N 18.84，Cl 11.98，H2O 1.01 実施例 52 １−ｔ−ブチル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（４−メ チルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７ −イル｝尿素 実施例36の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−(４−メチル ピペラジン−１−イル)プロピル〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン （1.0ｇ）を実施例21の一般的方法に従って1.5時間ｔ−ブチルイソシアネート0. 22ｇと反応させ、標題化合物１−ｔ−ブチル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェ ニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルアミノ〕ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝尿素0.85ｇを得た。CIMS(CH4中１％NH3)：545 ＝M+＋Ｈ，544＝M+，446，84(塩基)；融点 97.5℃(分解)。融解 106〜109℃。 元素分析値 C26H34N8Cl2O： 理論値：C 57.25，H 6.28，N 20.25 実測値：C 56.91，H 6.31，N 20.30 実施例 53 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−(４−ジエチルアミノブチル)ピリド〔2,3 -d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン（40ｇ）、スルファミン酸（25.4ｇ）およびジエチルアミノブチルア ミン（205ml）の混合物を28時間約150℃に加熱した。反応温度を50℃に低化させ 、過剰のジエチルアミノブチルアミンを真空下に除去した。25℃に冷却した後、 残存物を水に懸濁した。水溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液でアルカリ性とし数 回ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合わせまず重炭酸ナトリウム 飽和溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾 燥し真空下に濃縮した。残存物をジエチルエーテルで反復して洗浄し、次に酢酸 エチルから結晶化させた。再結晶生成物を更に、まず酢酸エチル：メチルアルコ ール：トリエチルアミン（85：14：１）次いで酢酸エチル：エチルアルコール： トリエチルアミン（９：２：１）を溶離剤とするカラ ムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物６−(2,6−ジクロロフェニル) −N2−（４−ジエチルアミノブチル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミ ン36.2ｇを得た。CIMS(CH4中１％N3)：461＝M+＋C2H5，433＝M+＋Ｈ(塩基)，417 ，403，360。 元素分析値 C21H26N6Cl2： 理論値：C 58.20，H 6.05，N 19.39，Cl 16.36 実測値：C 58.11，H 6.21，N 19.09，Cl 16.55 実施例 54 １−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（４−ジエチルアミノブチルアミ ノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−フェニル尿素 DMF（15ml）中の実施例53の６−(2,6−ジクロロフェニル)−N2−（４−ジエチ ルアミノブチル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン（1.0ｇ）の溶液 に１当量の60％水素化ナトリウム懸濁液(0.93ｇ)を添加した。室温で約１時間撹 拌した後、１当量のフェニルイソシアネート(0.275ｇ)を添加し、反応を薄層ク ロマトグラフィーでモニタリングした。約24時間後、溶媒を真空下に除去した。 残存物を酢酸エチルに溶解し、この溶液をまず水、次いで塩化ナトリウム飽和溶 液で反復して洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃 縮した。残存物を、酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン（90：10：１） 次いで酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン（９：２：１）を溶離剤とす るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し標題化合物１−〔６−（2,6−ジク ロロフェニル）−２−（４−ジエチルアミノブチルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピ リミジン−７−イル〕−３−フェニル尿素0.8461ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH／ CH3CN＋0.1％ AcOH)：M+＋Ｈ＝ 552(塩基)，433；融点 81〜87.5℃。 元素分析値 C28H31N7Cl2O・0.25 H2O： 理論値：C 60.38，H 5.70，N 17.60，Cl 12.73，H2O 0.81 実測値：C 60.24，H 5.61，N 17.42，Cl 12.61，H2O 0.54 実施例 55 １−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(４−ジエチルアミノブチルアミノ )ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−エチル尿素 DMF（75ml）中の実施例53の６−(2,6−ジクロロフェニル)−N2−（４−ジエチ ルアミノブチル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン(5.0ｇ)を実施例5 4の一般的方法に従って60％水素化ナトリウム懸濁液（0.461ｇ）およびエチルイ ソシアネート（0.820ｇ）と反応させた。酢酸エチル：エタノール：トリエチル アミン（９：２：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより標題化合物１− 〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−（４−ジエチルアミノブチルアミノ）ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−エチル尿素4.26ｇを得た。ESMS(20 ／80 MeOH／CH3CN＋0.1％ AcOH)：M+＋Ｈ＝504(塩基)，433。 実施例 56 １−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(４−ジエチルアミノブチルアミノ )ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−エチル尿素塩酸塩 水（250ml）中の実施例55の１−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(４ −ジエチルアミノブチルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３− エチル尿素(3.253ｇ)の溶液に１当量の１Ｎ塩酸(6.44ml)を添加した。固体が溶 解するまで溶液を室温で撹拌し、濾過し、そして凍結した。凍結乾燥により１− 〔６−(2,6−ジクロロフェニル)− ２−（４−ジエチルアミノブチルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イ ル〕−３−エチル尿素の塩酸塩3.63ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH／CH3CN＋１％ AcOH)：M+＋Ｈ＝504；融点 ＞50℃（分解）。 元素分析値 C24H31N7Cl2O・1.10 HCl・2.20 H2O： 理論値：C 49.34，H 6.30，N 16.78，Cl合計 18.81，Clイオン 6.67，H2O 6.7 8 実測値：C 49.61，H 6.21，N 16.75，Cl合計 18.70，Clイオン 6.68，H2O 6.8 8 実施例 57 １−シクロヘキシル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(４−ジエチ ルアミノブチルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素 DMF（15ml）中の実施例53の６−(2,6−ジクロロフェニル)−N2−(４−ジエチ ルアミノブチル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン(1.0ｇ)を実施例54 の一般的方法に従って60％水素化ナトリウム懸濁液(0.092ｇ)およびシクロヘキ シルイソシアネート（0.289ｇ）と反応させ標題化合物0.927ｇを得た。ESMS(20 ／80 MeOH／CH3CN＋0.1％ AcOH)：M+＋Ｈ＝558，433。 元素分析値 C28H37N7Cl2O・0.10 H2O： 理論値：C 60.02，H 6.69，N 17.50，Cl 12.65，H2O 0.32 実測値：C 59.75，H 6.69，N 17.41，Cl 12.71，H2O 0.40 実施例 58 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−(３−モルホリン−４−イルプロピル)ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン（4.00ｇ）、スルファミン酸（2.53ｇ）およびアミノプロ ピルモルホリン（30ml）の混合物を実施例53と同様にして反応させた。この例で は粗製の残存物を熱酢酸エチル、次いでジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−(３−モルホリン−４−イルプロピル)ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン3.95ｇを得た。CIMS（CH4中１％NH3） ：461＝M+＋C2H5，433＝M+＋Ｈ(塩基)，346，332; 融点 224〜230.5℃。 元素分析値 C20H22N6Cl2O： 理論値：C 55.43，H 5.12，N 19.39 実測値：C 55.12，H 5.12，N 19.14 実施例 59 １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−モルホリン −４−イルプロピルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素 DMF（15ml）中の実施例58の６−(2,6−ジクロロフェニル)−N2−（３−モルホ リン−４−イルプロピル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン（1.0ｇ ）の溶液に１当量の60％水素化ナトリウム懸濁液(0.92ｇ)を添加した。室温で約 １時間撹拌した後、１当量のｔ−ブチルイソシアネート(0.230ｇ)を添加し、反 応を薄層クロマトグラフィーでモニタリングした。約４時間後、溶媒を真空下に 除去した。残存物で酢酸エチルと水を仕切った。水性層を数回酢酸エチルで洗浄 した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。 残存物を、酢酸エチル次いで酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン（18： ２：１）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し標題化合物１ −ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２− （３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７ −イル〕尿素0.98ｇを得た。CIMS(CH4中１％NH3)：532＝M+＋Ｈ，531＝M+，433 ，84(塩基); 融点 236〜240℃。 元素分析値 C25H31N7Cl2O2・0.25 EtOAc： 理論値：C 56.32，H 6.00，N 17.68 実測値：C 56.48，H 6.06，N 17.63 実施例 60 ６−（2,6−ジブロモフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン ２−エトキシエタノール11.0ml中の60％水素化ナトリウム懸濁液0.23ｇの溶液 に2,6−ジブロモフェニルアセトニトリル4.18ｇおよび2,4−ジアミノピリミジン −５−カルボキシアルデヒド2.00ｇを添加した。反応混合物を４時間還流し、冷 却し、氷水に注ぎ込んだ。残存物をアセトニトリル次いでジエチルエーテルで洗 浄し、６−(2,6−ジブロモフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミ ン3.62ｇを得た。CIMS(CH4中１％NH3)：422＝M+＋C2H5，396(塩基)，394＝M+＋ Ｈ，393＝M+; 融点 284〜289℃。 元素分析値 C13H9N5Br2： 理論値：C 39.52，H 2.30，N 17.73 実測値：C 39.20，H 2.27，N 17.77 実施例 61 ６−（2,6−ジブロモフェニル）−N2−〔３−ジエチルアミノプロピル〕ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例60の６−（2,6−ジブロモフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7 −ジアミン（1.0ｇ）、スルファミン酸（0.49ｇ）およびジエチ ルアミノプロピルアミン(8.0ml)の混合物を実施例53に記載のとおり５時間反応 させて後処理し、標題化合物６−(2,6−ジブロモフェニル)−N2−（３−ジエチ ルアミノプロピル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン0.79ｇを得た。 CIMS（CH4中１％NH3）：507＝M+＋Ｈ，506＝M+，112（塩基）; 融点 226〜230℃ 。 元素分析値 C20H24N6Br2： 理論値：C 47.26，H 4.76，N 16.53 実測値：C 47.61，H 4.69，N 16.40 実施例 62 １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジブロモフェニル）−２−(３−ジエチルア ミノプロピルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素 実施例61の６−(2,6−ジブロモフェニル)−N2−〔３−ジエチルアミノプロピ ル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン（0.34ｇ）を実施例54記載の一 般的方法でｔ−ブチルイソシアネート0.066ｇと反応させた。粗製の残存物を酢 酸エチル：エタノール：トリエチルアミン(９：２：１)を用いた薄層クロマトグ ラフィー、次いで0.1％トリフルオロ酢酸／水および0.1％トリフルオロ酢酸／ア セトニトリルの勾配溶離によるVydac 218 TP 1022逆相カラムを用いた調整用HPL Cクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.214ｇを得た。ESMS(20／80 ME OH／CH3CN＋0.1％ AcOH)：606＝M+＋Ｈ; 融点 ＞45℃（分解）。 元素分析値 C25H33N7Br2O・2.50 TFA・H2O： 理論値：C 39.58，H 4.15，N 10.77 実測値：C 39.54，H 3.82，N 10.49 実施例 63 ６−（2,6−ジフルオロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン ６−（2,6−ジフルオロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミ ンを上記実施例60に記載のとおり2,6−ジフルオロフェニルアセトニトリル4.65 ｇを用いて調製した。CIMS(CH4中１％NH3)：414＝M+＋C3H5，302＝M+＋C2H5，27 4＝M+＋Ｈ(塩基)，273＝M+，254＝M+−Ｆ；融点 ＞300℃。 元素分析値 C13H9N5F2： 理論値：C 57.14，H 3.32，N 25.63 実測値：C 57.30，H 3.52，N 25.62 実施例 64 ６−（2,6−ジメトキシフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン ６−(2,6−ジメトキシフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン を上記実施例60に記載のとおり、ただし2,6−ジブロモフェニルアセトニトリル の代わりに2,6−ジメトキシベンジルアセトニトリルを用いて、３時間反応させ て生成物をエチルアルコールから結晶化させることにより調製した。CIMS(CH4中 １％NH3)：326＝M+＋C2H5，298＝M+＋Ｈ（塩基），297＝M+，266＝M+−OMe; 融 点 ＞300℃。 元素分析値 C15H15N5O2・0.50 H2O： 理論値：C 58.82，H 5.26，N 22.86 実測値：C 58.81，H 5.04，N 22.54 実施例 65 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−(２−ジエチルアミノエチル)ピリド〔2,3 -d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン（4.0ｇ）、スルファミン酸（2.53ｇ）およびジエチルアミノエチル アミン(40ml)の混合物を20時間約150℃で反応させた。過剰なジエチルアミノエ チルアミンを真空下に除去した。得られた油状物をジエチルエーテルに溶解し、 ヘキサンで希釈し、次に濾過した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、数 回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エ チルから結晶化させ、標題化合物６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−（ジエ チルアミノエチル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミンを得た。CIMS(C H4中１％NH3)：433＝M+＋C2H5，405＝M+＋Ｈ，389＝M+−Et，360; 融点216〜219 .5℃。 元素分析値 C19H22N6Cl2： 理論値：C 56.30，H 5.47，N 20.73 実測値：C 56.31，H 5.39，N 20.46 実施例 66 １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(２−ジエチルア ミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素 DMF（10ml）中の実施例65の６−(2,6−ジクロロフェニル)−N2−（２−ジエチ ルアミノエチル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン(1.0ｇ)を実施例5 4記載の一般的方法で１時間60％水素化ナトリウム懸濁液（0.099ｇ）およびｔ− ブチルイソシアネート（0.244ｇ）と反応させた。酢酸エチル：エタノール：ト リエチルアミン（18：２：１）を用いたクロマトグラフィーにより標題化合物１ −ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（２−ジエチルア ミノエチルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素0.76ｇを得た 。CIMS(CH4 中１％NH3)：504＝M+＋Ｈ，84(塩基)；融点 94.5〜96.5℃。 元素分析値 C24H31N7Cl2O： 理論値：C 57.14，H 6.19，N 19.44 実測値：C 56.94，H 6.18，N 19.22 実施例 67 １−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(２−ジエチルアミノエチルアミノ )ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−エチル尿素 DMF（10ml）中の実施例65の６−(2,6−ジクロロフェニル)−N2−（２−ジエチ ルアミノエチル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン（1.0ｇ）を実施 例54記載の一般的方法で60％水素化ナトリウム懸濁液（0.099ｇ）およびエチル イソシアネート（0.175ｇ）と反応させて標題化合物１−〔６−（2,6−ジクロロ フェニル）−２−(２−ジエチルアミノエチルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−７−イル〕−３−エチル尿素0.86ｇを得た。CIMS(CH4中１％NH3)：476＝M+ ＋Ｈ，86(塩基);融点 86.5〜89.5℃。 元素分析値 C22H23N7Cl2O： 理論値：C 55.47，H 5.71，N 20.58 実測値：C 55.18，H 5.74，N 20.20 実施例 68 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−（３−ジメチルアミノプロピル）−N2− メチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン(4.0ｇ)、スルファミン酸(2.53ｇ)およびN,N,N′−トリメチル−1,3 −プロパンジアミン(20ml)の混合物をボンベ中まず165℃で16時間次いで225℃で 16時間加熱した。冷却後反応混合物を真空 下に濃縮した。残存物を希薄重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間に分配し た。水溶液をジクロロメタンで数回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、濾過 し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン（ ９：３：１）を用いたクロマトグラフィーに付し標題化合物６−（2,6−ジクロ ロフェニル）−N2−（３−ジメチルアミノプロピル）−N2−メチルピリド〔2,3- d〕ピリミジン−2,7−ジアミンを得た。 実施例 69 １−ｔ−ブチル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔(３−ジメチル アミノプロピル)メチルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素 DMF（7.0ml）中の実施例68の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−(３−ジメ チルアミノプロピル)−N2−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン( 0.38ｇ)を実施例54記載の一般的方法で60％水素化ナトリウム懸濁液（0.022ｇ） およびｔ−ブチルイソシアネート（0.093ｇ）と反応させ、標題化合物１−ｔ− ブチル−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔(３−ジメチルアミノプロ ピル)メチルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素0.25ｇを得た 。CIMS(CH4中１％NH3)：504＝M+＋Ｈ，84(塩基)；融点76℃(分解)，87.5〜91℃ （融解）。 元素分析値 C24H31N7Cl2O・0.25 H2O： 理論値：C 56.64，H 6.24，N 19.26 実測値：C 56.55，H 6.07，N 18.94 実施例 70 ２−（{３−〔７−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピ リミジン−２−イルアミノ〕プロピル}−エチルアミノ）エタノール 実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン(3.0ｇ)、スルファミン酸（1.9ｇ）およびN1−エチル−N1−(２−ヒ ドロキシエチル)プロピレンジアミン(10.0ｇ)(J.Med．Chem.，11(3)：583-591， (1968))の混合物を実施例36の一般的方法に従って18時間反応させた。この例で は残存物を酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン（９：３：１）を用いた クロマトグラフィーに付し標題化合物２−（{３−〔７−アミノ−６−（2,6−ジ クロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕プロピル}−エ チルアミノ)エタノール2.71ｇを得た。CIMS(CH4中１％NH3)：463＝M+＋C2H5，43 5＝M+＋Ｈ，346(塩基)；融点 201〜204℃。 元素分析値 C20H24N6Cl2O： 理論値：C 55.18，H 5.56，N 19.30 実測値：C 55.11，H 5.53，N 19.09 実施例 71 ４−アミノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−カルボニトリル テトラヒドロフラン（40.0ml）およびジイソプロピルエチルアミン(4.60ｇ)中 のアニリン（3.31ｇ）の溶液にテトラヒドロフラン（5.0ml）中の４−アミノ− ２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(5.00ｇ)の溶液を添加した。反応混 合物を還流下に加熱した。３日後に、更にアニリン（6.02ｇ）およびジイソプロ ピルエチルアミン（8.36ｇ）を反応系に添加した。24時間後、反応混合物を真空 下に濃縮し、残存物を酢酸 エチルとの間に分配した。酢酸エチル層を二回水で洗浄し、次にガラス線維フィ ルターで濾過して存在する乳液を分散させた。濾液を水、次いで塩化ナトリウム 飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をジ エチルエーテルで洗浄して標題化合物6.00ｇを得た。CIMS(CH4中１％NH3)：252 ＝M+＋C3H5，240＝M+＋C2H5，212＝M+＋Ｈ（塩基），211＝M+。 元素分析値 C11H9N5： 理論値：C 62.55，H 4.29，N 33.16 実測値：C 62.85，H 4.47，N 33.18 実施例 72 ４−アミノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−カルボキシアルデド 実施例71で得られた４−アミノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−カルボ ニトリル（2.00ｇ）を湿性ラニーニッケル（2.00ｇ）、98％ギ酸（60ml）および 水（40ml）と共にParr振盪器中で合わせた。反応混合物を水素(42psi)下に付し 、20分間振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残存物を水 中に懸濁し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出し た。水層をガラス線維フィルターで濾過し、存在する乳液を分散させた。水性の 濾液を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル洗液を合わせ、濾過し、塩化ナトリウ ム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。酢酸エチ ル：ヘキサン（２：１）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付 し、標題化合物0.73ｇを得た。CIMS(CH4中１％NH3)：243＝M+＋C2H5，215＝M+＋ Ｈ（塩基），214＝M+。 元素分析値 C11H10N4O： 理論値：C 61.67，H 4.71，N 26.15 実測値：C 61.79，H 4.71，N 26.11 実施例 73 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−フェニルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2, 7−ジアミン ２−エトキシエタノール2.00ml中の60％水素化ナトリウム懸濁液0.022ｇの溶 液に、2,6−ジクロロフェニルアセトニトリル0.46ｇおよび実施例72の４−アミ ノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−カルボキシアルデヒド0.50ｇを添加し た。反応混合物を４時間還流し、冷却し、水に注ぎ込み、数回ジクロロメタンで 抽出した。ジクロロメタン洗液を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をジエチルエーテルで洗浄 し、標題化合物0.61ｇを得た。CIMS(CH4中１％NH3)：410＝M+＋C2H5，382＝M+＋ Ｈ，381＝M+。 上記した化合物を実施例52の方法に従ってｔ−ブチルイソシアネートと反応さ せ１−ｔ−ブチル−３−〔〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−フェニルア ミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素を得た。 実施例 74 ４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステ ル エタノール（200ml）中のエチル４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジ ンカルボキシレート（25ｇ）の懸濁液に、30％水酸化アンモニウム（38ml）を添 加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を真空下に濃縮した。残存物を水 中に懸濁させ、濾過した。フィルターパット を水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物17.68ｇを得た。CIMS（CH4 中１％NH3）：242＝M+＋C2H5，214＝M+＋Ｈ(塩基)，213＝M+，168＝M+−OEt。 元素分析値 C8H11N3SO2： 理論値：C 45.06，H 5.20，N 19.70 実測値：C 44.84，H 5.14，N 19.64 実施例 75 ４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イルメタノール テトラヒドロフラン（50ml）中のリチウムアルミニウムハイドライド(1.45ｇ) の懸濁液に、テトラヒドロフラン（120ml）中の実施例74の４−アミノ−２−メ チルスルファニルピリミジン−５−イルメタノール（5.00ｇ）の溶液を滴下添加 した。１時間室温で撹拌した後、反応を水(1.5ml)、15％水酸化ナトリウム（1.5 ml）最後に再度水（4.5ml）でクエンチした。反応混合物を濾過し、フィルター パッドをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空下に濃縮して標題化合物3. 83ｇを得た。CIMS(CH4中１％NH3)：200＝M+＋C2H5，172＝M+＋Ｈ(塩基)，171＝M+ ，154＝M+−OH。 実施例 76 ４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシアルデヒド クロロホルム(150ml)中の実施例76の粗製の４−アミノ−２−メチルスルファ ニルピリミジン−５−イルメタノール(1.5ｇ)の溶液に、二酸化マンガン（5.67 ｇ）を少しずつ３分間かけて添加した。室温で６時間後、反応混合物をセライト で濾過した。フィルターパッドをクロロホル ム次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、真空下に濃縮して標題化合物1. 40ｇを得た。 実施例 77 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−メチルスルファニルピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イルアミン ジメチルホルムアミド(５ml)中の2,6−ジクロロフェニルアセトニトリル（0.5 5ｇ）の溶液に60％水素化ナトリウム懸濁液１当量（0.12ｇ）を添加した。10分 後、実施例76で得た４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カル ボアルデヒド（0.50ｇ）を添加した。室温で一夜撹拌した後、反応を水でクエン チした。水溶液を１Ｎ塩酸でpH７まで下げ、数回ジクロロメタンで抽出した。合 わせたジクロロメタン層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、真空下に濃縮した。この残存物を酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を 用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物0.32ｇを得た。CI MS(CH4中１％NH3)：365＝M+＋C2H5，337＝M+＋Ｈ(塩基)，336＝M+。 実施例 78 N′−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−｛３−（ジエチルアミノ）プロピ ルアミノ｝ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−N,N′−ジメチルホルムア ミジン DMF 0.8ml中の実施例20の７−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔 ３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン210mg（１ ミリモル）の懸濁液にDMFジメチルアセタール0.8mlを添加した。混合物を5.5時 間室温で撹拌し、次に真空下に濃縮した。残存する油状物をジクロロメタンと水 との間に分配した。有機相を硫酸 マグネシウム上に乾燥し、次に濃縮してガラス状物とし、これをアセトニトリル から結晶化してN′−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−｛３−(ジエチル アミノ)プロピルアミノ｝ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−N,N′−ジ メチルホルムアミジン160mg（68％）を得た。融点 100〜104℃。CIMS(メタン中 １％アンモニア)：m／z（相対強度）476(MH+＋2，60)，474(MH+，94)，361(100) 。 元素分析値 C23H29Cl2N7・0.4 H2O： 理論値：C 57.36，H 6.24，N 20.36 実測値：C 57.28，H 6.05，N 20.07 実施例 79 N′−〔７−（３−ｔ−ブチルウレイド）−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕−N,N−ジメチルホルムアミジン 実施例３の１−〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素を実施例78に記載のとおり13.5時 間DMFジメチルアセタールと反応させた。上記したとおり後処理し、順次100：０ 、３：１、１：１次いで０：100ジクロロメタン：酢酸エチルを溶離剤とするフ ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、得られた固体を２−プロ パノールで摩砕し、N′−〔７−（３−ｔ−ブチルウレイド）−６−(2,6−ジク ロロフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕−N,N−ジメチルホルム アミジンを得た。融点 190〜193℃。CIMS(メタン中１％アンモニア)：m／z（相 対強度）462(MH+＋2，0.78)，460(MH+，0.93)。 元素分析値 C21H23Cl2N7O・0.2 C3H8O・0.2： 理論値：C 54.75，H 5.38，N 20.71 実測値：C 54.73，H 5.31，N 20.65 実施例 80 N′−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−７−〔(ジメチルアミノ)メチレンアミ ノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕−N,N−ジメチルホルムアミジン 実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジンを実施例78に記載のとおり23時間DMFジメチルアセタールと反応させ た。上記したとおり後処理し、順次100：０、９：１、４：１次いで７：３酢酸 エチル：メタノールを溶離剤とするフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに より精製し、得られた油状物を酢酸エチルから結晶化させてN′−〔６−（2,6− ジクロロフェニル）−７−〔(ジメチルアミノ)メチレンアミノ〕ピリド〔2,3-d 〕ピリミジン−２−イル〕−N,N−ジメチルホルムアミジンを得た。CIMS(メタン 中１％アンモニア）：m／z（相対強度）418(MH+＋２，60)，416(MH+，100)。 元素分析値 C19H19Cl2N7・0.3 H2O： 理論値：C 54.11，H 4.68，N 23.25 実測値：C 54.21，H 4.58，N 22.89 実施例 81 ６−フェニルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例１の操作法に従ってフェニルアセトニトリルを2,4−ジアミノ−５−ピ リミジンカルボキシアルデヒドと反応させて標題化合物を得た。融点317〜318℃ 。 実施例 82 １−（２−アミノ−６−フェニルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル）−３ −ｔ−ブチル尿素 実施例２の操作法に従って実施例81の６−フェニルピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−2,7−ジアミン0.246ｇをｔ−ブチルイソシアネート0.128mlと反応させた。 生成物を１：１CHCl3：EtOAc〜EtOAcの勾配溶離によるシリカゲル上の中圧クロ マトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。融点＞250℃。CIMS(メタン中 １％アンモニア)：m／z（相対強度）337(MH+＋1，64)，338(MH+＋2，11)，236(1 00)。 実施例 83 ６−（2,3−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例１の操作法に従って2,3−ジクロロフェニルアセトニトリルを2,4−ジア ミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒドと反応させて標題化合物を得た。融 点 366〜369℃（分解）。 実施例 84 １−〔２−アミノ−６−（2,3−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル）−３−ｔ−ブチル尿素 実施例２の一般的操作法に従って実施例83の６−(2,3−ジクロロフェニル)ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン0.502ｇをｔ−ブチルイソシアネート0 .206mlと反応させた。生成物をCHCl3: EtOAc（98：２）〜CHCl3: EtOAc（１：２ ）の勾配溶離によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を 得た。融点 356〜358℃。 元素分析値 C18H18Cl2N6O1・0.05 H2O： 理論値：C 53.34，H 4.48，N 20.74 実測値：C 53.44，H 4.47，N 20.29 実施例 85 ６−(2,3,6−トリクロロフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7− ジアミン 標題化合物は実施例１の操作法に従って2,3,6−トリクロロフェニルアセトニ トリル1.0ｇおよび2,4−ジアミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド0.6ｇ を出発物質として調製した。融点 320〜322℃。 元素分析値 C13H8Cl3N5： 理論値：C 45.84，H 2.37，N 20.56 実測値：C 46.22，H 2.57，N 20.54 実施例 86 １−〔２−アミノ−６−（2,3,6−トリクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素 実施例２の操作法に従って実施例85の６−(2,3,6−トリクロロフェニル)ピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン0.30ｇをｔ−ブチルイソシアネート(0.1 08ml)と反応させた。生成物を１：１CHCl3：EtOAcを溶離剤とするシリカゲル上 の中圧クロマトグラフィー（MPLC）により精製し、標題化合物を得た。融点 329 〜330℃。CIMS(メタン中１％アンモニア)：m／z（相対強度）439(MH+−1，3)，4 41(MH+＋1，3)，84(100)。 実施例 87 １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジフルオロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−７−イル）−３−ｔ−ブチル尿素 実施例２に従って実施例63の６−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−2,7−ジアミン0.25ｇおよびｔ−ブチルイソシアネート0.112mlから 標題化合物を調製した。生成物をCHCl3：EtOAc(１：１)〜EtOAcの勾配溶離によ るMPLCにより精製し、純粋な生成物を得た。融点 ＞300℃。m／z（相対強度）37 3(MH+＋1，60)，374(MH+＋2，10)， 274(100)。 実施例 88 １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジブロモフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル）−３−ｔ−ブチル尿素 実施例２に従って実施例60の６−（2,6−ジブロモフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−2,7−ジアミン0.25ｇおよびｔ−ブチルイソシアネート0.077mlから 標題化合物を調製した。生成物をCHCl3：EtOAc(１：１)〜EtOAcの勾配溶離によ るMPLCにより精製し、純粋な生成物を得た。融点 ＞300℃(分解)。 元素分析値 C18H18Br2N6O1・0.35 H2O： 理論値：C 43.20，H 3.77，N 16.79，Br 31.93 実測値：C 43.53，H 3.64，N 16.41，Br 31.79 実施例 89 １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル）−３−イソプロピル尿素 実施例２に従って実施例１の６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−2,7−ジアミン0.5ｇおよびイソプロピルイソシアネート0.172mlか ら標題化合物を調製した。生成物をCHCl3：EtOAc（１：１）〜の勾配溶離による MPLCにより精製し、純粋な生成物を得た。融点184〜188℃，CIMS(メタン中１％ アンモニア)：m／z（相対強度）391(MH+，16)，393(MH+＋2，11)，306(100)。 実施例 90 ６−ｏ−トリルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例１に従って２−メチルベンジルシアニドおよび2,4−ジアミノ−５−ピ リミジンカルボキシアルデヒドを出発物質として標題化合物を 調製した。融点 300〜302℃。 元素分析値 C14H13N5： 理論値：C 66.92，H 5.21，N 27.87 実測値：C 66.4，H 5.2，N 27.9 実施例 91 １−（２−アミノ−６−ｏ−トリルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル）− ３−ｔ−ブチル尿素 実施例２に従って実施例90の６−ｏ−トリルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7 −ジアミンおよびｔ−ブチルイソシアネートから標題化合物を調製した。生成物 をCHCl3：EtOAc（１：１）を溶離剤としたMPLCにより精製し、純粋な生成物を得 た。融点 195〜197℃，CIMS(メタン中１％アンモニア)：m／z（相対強度）351(M H+＋1，55)，352(MH+＋2，12)，84(100)。 実施例 92 ６−（2,3−ジメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例１に従って2,3−ジメチルフェニルアセトニトリルおよび2,4−ジアミノ −５−ピリミジンカルボキシアルデヒドから標題化合物を調製した。融点 330〜 333℃。 実施例 93 １−〔２−アミノ−６−（2,3−ジメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル）−３−ｔ−ブチル尿素 実施例２に従って実施例92の６−（2,3−ジメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−2,7−ジアミン0.5007ｇおよびｔ−ブチルイソシアネート0.23mlか ら標題化合物を調製した。生成物をCHCl3：EtOAc（２： １）〜CHCl3：EtOAc（１：１）の勾配溶離によるMPLCにより精製した。融点 326 〜330℃，MS(CI)。 元素分析値 C20H24N6O1・0.81 H2O： 理論値：C 63.38，H 6.81，N 22.17 実測値：C 63.54，H 6.47，N 21.77 実施例 94 ６−（3,5−ジメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例１に従って3,5−ジメチルフェニルアセトニトリル2.0ｇおよび2,4−ジ アミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド1.81ｇから標題化合物を調製した 。融点 298〜302℃，MS(CI)。 元素分析値 C15H15N5： 理論値：C 67.91，H 5.70，N 26.40 実測値：C 67.87，H 5.75，N 26.38 実施例 95 １−〔２−アミノ−６−（3,5−ジメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル）−３−ｔ−ブチル尿素 実施例２に従って実施例94の６−（3,5−ジメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−2,7−ジアミン0.3ｇおよびｔ−ブチルイソシアネート0.14mlから標 題化合物を調製した。生成物を１：１ CHCl3：EtOAcを溶離剤とするMPLCにより 精製した。融点 180〜182℃，CIMS(メタン中１％アンモニア)：m／z（相対強度 ）365(MH+＋1，16)，366(MH+＋2，3)，84(100)。 実施例 96 ６−（2,4,6−トリメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7− ジアミン 実施例１に従って2,4,6−トリメチルベンジルシアニド0.915ｇおよび2,4−ジ アミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド0.76ｇから標題化合物を調製した 。融点 276〜282℃; CIMS(メタン中１％アンモニア):m／z（相対強度）279(MH+ ，54)，280(MH+＋1，100)。 実施例 97 １−〔２−アミノ−６−（2,4,6−トリメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル）−３−ｔ−ブチル尿素 実施例２に従って実施例96の６−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリド〔2,3-d 〕ピリミジン−2,7−ジアミン0.25ｇおよびｔ−ブチルイソシアネート0.109mlか ら標題化合物を調製した。生成物を１：１ CHCl3：EtOAcを溶離剤とする中圧液 体クロマトグラフィーにより精製した。融点 281〜297℃，CIMS(メタン中１％ア ンモニア)：m／z（相対強度）379(MH+＋1，100)，380(MH+＋2，23)。 実施例 98 ６−（2,3,5,6−テトラメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジ アミン 実施例１に従って2,3,5,6−テトラメチルベンジルシアニド1.999ｇおよび2,4 −ジアミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド1.52ｇから標題化合物を調製 した。融点 327〜331℃; CIMS(メタン中１％アンモニア)：m／z（相対強度）293 (MH+，65)，294(MH+＋1，100)。 実施例 99 １−〔２−アミノ−６−（2,3,5,6−テトラメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピ リミジン−７−イル）−３−ｔ−ブチル尿素 実施例２に従って実施例98の６−(2,3,5,6−テトラメチルフェニル) ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン0.3ｇおよびｔ−ブチルイソシアネ ート0.125mlから標題化合物を調製した。生成物を１：１ CHCl3:EtOAcを溶離剤 とする中圧液体クロマトグラフィーにより精製した。融点 ＞300℃，CIMS(メタ ン中１％アンモニア)：m／z(相対強度)393(MH+，55)，394(MH+＋1，13)，84(100 )。 実施例 100 ６−（２−メトキシフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例１に従って２−メトキシベンジルシアニドおよび2,4−ジアミノ−５− ピリミジンカルボキシアルデヒドから標題化合物を調製した。融点 304〜306℃ （分解）。 元素分析値 C14H13N5O1： 理論値：C 62.91，H 4.90，N 26.20 実測値：C 63.16，H 5.13，N 26.42 実施例 101 １−〔２−アミノ−６−（２−メトキシフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル）−３−ｔ−ブチル尿素 実施例２に従って実施例100の６−（２−メトキシフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−2,7−ジアミン0.203ｇおよびｔ−ブチルイソシアネート0.093mlか ら標題化合物を調製した。生成物を１：１ CHCl3：EtOAcを溶離剤とする中圧液 体クロマトグラフィーにより精製した。融点 300〜301℃; CIMS(メタン中１％ア ンモニア)：m／z(相対強度)367(MH+＋1，67)，368(MH+＋2，14)，236(100)。 実施例 102 ６−（３−メトキシフェニル）−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジ アミン 実施例１に従って３−メトキシベンジルシアニドおよび2,4−ジアミノ−５− ピリミジンカルボキシアルデヒドから標題化合物を調製した。融点 284〜286℃ 。 元素分析値 C14H13N5O1： 理論値：C 62.9，H 4.9，N 26.2 実測値：C 62.8，H 5.0，N 26.3 実施例 103 １−〔２−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素 実施例２に従って実施例102の６−（３−メトキシフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−2,7−ジアミン0.50ｇおよびｔ−ブチルイソシアネート0.23mlから 標題化合物を調製した。生成物をCHCl3: EtOAc（２：１）〜CHCl3：EtOAc(１： １)〜EtOAcの勾配溶離によるMPLCにより精製した。融点 275〜280℃; MS(CI)。 元素分析値 C19H22N6O2・0.45 H2O： 理論値：C 60.93，H 6.16，N 22.44 実測値：C 61.22，H 5.89，N 22.09 実施例 104 ６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジ アミン 実施例１に従って２−ブロモ−６−クロロフェニルアセトニトリル1.0ｇおよ び2,4−ジアミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド0.57ｇから標題化合物 を調製した。融点 264〜280℃。 元素分析値 C13H9Cl1Br1N5： 理論値：C 44.53，H 2.59，N 19.97 実測値：C 44.48，H 2.87，N 20.10 実施例 105 １−〔２−アミノ−６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７−イル）−３−ｔ−ブチル尿素 実施例２に従って実施例104の６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）ピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン0.30ｇおよびｔ−ブチルイソシアネート 0.105mlから標題化合物を調製した。生成物を１：１CHCl3: EtOAcを溶離剤とす るMPLCにより精製した。融点 314℃(分解)；MS(CI)。 元素分析値 C18H18Br1Cl1N6O1・0.43 CHCl3・0.27 C4H8O2： 理論値：C 44.65，H 3.95，N 16.01，Br 15.22，Cl 15.47 実測値：C 44.39，H 3.96，N 15.82，Br 14.83，Cl 15.39 実施例 106 プロパン−１−スルホン酸〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕アミド DMF 15ml中の実施例１の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン1.00ｇのスラリーに水素化ナトリウム（鉱物油中60％）0 .15ｇを少しずつ添加し、混合物を１時間撹拌した。プロパンスルホニルクロリ ド（0.39ml）を滴下添加し、反応混合物を16時間雰囲気温度で撹拌した。反応混 合物を濾過して少量の不溶性物質を除去し、濾液を真空下に蒸発させた。生成物 をCHCl3：EtOAc（２：１）〜CHCl3：EtOAc（１：１）の勾配溶離によるシリカゲ ルを用いた中圧液体クロマトグラフィー（MPLC）により精製し標題化合物を得た 。 元素分析値 C16H15Cl2N5O2S1・0.25 CHCl3： 理論値：C 44.14，H 3.48，N 15.84，S 7.25 実測値：C 43.92，H 3.38，N 15.54，S 7.04 実施例 107 ６−ピリジン−３−イルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例１の方法に従って３−ピリジルアセトニトリルおよび2,4−ジアミノ− ５−ピリミジンカルボキシアルデヒドを反応させて標題化合物を得た。融点 317 〜319℃。 元素分析値 C12H10N6： 理論値：C 60.50，H 4.23，N 35.27 実測値：C 60.5，H 4.3，N 35.6 実施例 108 １−（２−アミノ−６−ピリジン−３−イルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− イル）−３−ｔ−ブチル尿素 実施例２の方法に従って実施例107の2,7−ジアミノ−６−（３−ピリジル）ピ リド〔2,3-d〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン0.30ｇをｔ−ブチルイソシアネート0. 16mlと反応させた。生成物を90：10：１ EtOAc：MeOH：TEAを溶離剤とするシリ カゲルを用いた中圧液体クロマトグラフィーにより精製し標題化合物を得た。融 点 ＞300℃; CIMS(メタン中１％アンモニア)：m／z（相対強度）388(MH+＋1，8) ，339(MH+＋2，1)，84(100)。 実施例 109 ６−ピリジン−４−イルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 冷却した（０℃）２−エトキシエタノール（13ml）に水素化ナトリウム（鉱物 油中60％）0.30ｇを少しずつ添加し、懸濁液を10分間撹拌した。この懸濁液に４ −ピリジルアセトニトリル塩酸塩1.06ｇを添加し、混合 物を30分間室温で撹拌した。２−エトキシエタノール中の４−ピリジルアセトニ トリルの中和された溶液を、ナトリウム２−エトキシエトキシド（水素化ナトリ ウム0.11ｇと２−エトキシエタノール4.76mlから調製）および2,4−ジアミノ− ５−ピリミジンカルボキシアルデヒド0.9ｇを含有する反応混合物に添加した。 得られた混合物を２時間還流下に加熱し、冷却し、不溶性の生成物をジエチルエ ーテルおよび酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を得た。融点 ＞340℃; MS(CI)。 元素分析値 C12H10N6・0.05 H2O： 理論値：C 60.27，H 4.26，N 35.14 実測値：C 60.35，H 4.31，N 34.75 実施例 110 １−（２−アミノ−６−ピリジン−４−イルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− イル）−３−ｔ−ブチル尿素 実施例２の方法に従って実施例109の2,7−ジアミノ−６−（４−ピリジル）ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン0.30ｇをｔ−ブチルイソシアネート0.154mlと反応させ た。生成物を90：10：１ EtOAc：MeOH：TEAを溶離剤とするシリカゲルを用いた 中圧液体クロマトグラフィーにより精製し標題化合物を得た。融点 ＞350℃; CI MS(メタン中１％アンモニア)：m／z（相対強度）338(MH+＋1，6)，339(MH+＋2， 1)，84(100)。 実施例 111 ６−ピリジン−２−イルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例１の方法に従って２−ピリジルアセトニトリル0.84ｇおよび2,4−ジア ミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド1.0ｇを反応させて標題化合物を得 た。融点 312〜321℃。 元素分析値 C12H10N6・0.07 H2O： 理論値：C 60.18，H 4.27，N 35.09 実測値：C 60.46，H 4.34，N 34.70 実施例 112 １−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（３−ジエチルアミノプロピルア ミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル)−３−エチル尿素 実施例21の一般的方法に従って、実施例20の７−アミノ−６−（2,6−ジクロ ロフェニル）−２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピ リミジン0.85ｇをエチルイソシアネート0.176mlと反応させた。生成物を、水中0 .1％トリフルオロ酢酸90％／アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸10％〜水 中0.1％トリフルオロ酢酸60％／アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸40％の 勾配溶離によるC18逆相カラム上の逆相調整用HPLCにより精製した。融点 92〜10 8℃。 元素分析値 C23H29Cl2N7O1・0.25 H2O： 理論値：C 55.82，H 6.01，N 19.81 実測値：C 55.84，H 6.02，N 19.68 実施例 113 １−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（３−ジエチルアミノプロピルア ミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル)−３−イソプロピル尿素 実施例21の方法に従って、実施例20の７−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェ ニル）−２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン0.30ｇおよびイソプロピルイソシアネート0.077mlを反応させた。生成物を90 ：10：１ EtOAc：MeOH：TEAを溶離剤とするシリカゲルを上の中圧液体クロマト グラフィーにより精製し標題化合物 を得た。融点 88〜100℃；CIMS(メタン中１％アンモニア)：m／z(相対強度)504( MH+，3)，506(MH+＋2，2)，86(100)。 実施例 114 N2−（３−ジエチルアミノプロピル）−６−（2,6−ジメチルフェニル）ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例20の方法に従って、実施例６の2,7−ジアミノ−６−（2,6−ジメチルフ ェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン3.0ｇおよび１−アミノ−３−(N,N−ジエチ ルアミノ)プロパン30mlを反応させて標題化合物を得た。 元素分析値 C22H30N6・0.15 H2： 理論値：C 69.31，H 8.01，N 22.04 実測値：C 69.29，H 7.89，N 22.04 実施例 115 １−〔２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−６−（2,6−ジメチルフェ ニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル）−３−エチル尿素 実施例21に記載のとおり、実施例114の７−アミノ−６−（2,6−ジメチルフェ ニル）−２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ンおよびエチルイソシアネートカラ調製した。生成物を、水中0.1％トリフルオ ロ酢酸100％／アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸０％〜水中0.1％トリフ ルオロ酢酸70％／アセトニトリル中の0.1％トリフルオロ酢酸30％の勾配溶離に よるC18逆相カラム上の逆相調整用HPLCにより精製した。融点 64〜70℃。 元素分析値 C25H35N7O1・0.35 H2O： 理論値：C 65.86，H 7.89，N 21.51 実測値：C 65.78，H 7.63，N 21.39 実施例 116 １−ｔ−ブチル−３−〔２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−６−（2, 6−ジメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル）尿素 実施例21に記載のとおり、実施例114の７−アミノ−６−（2,6−ジメチルフェ ニル）−２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン0.50ｇおよびｔ−ブチルイソシアネート0.17mlから調製した。生成物を、水中 0.1％トリフルオロ酢酸90％／アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸５％〜水 中0.1％トリフルオロ酢酸65％／アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸35％の 勾配溶離によるC18逆相カラム上の逆相調整用HPLCにより精製した。融点 86〜91 ℃。 元素分析値 C27H39N7O1： 理論値：C 67.89，H 8.23，N 20.53 実測値：C 67.70，H 8.24，N 20.43 実施例 117 １−アダマンタン−１−イル−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３ −（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−７−イル）尿素 実施例37に記載のとおり実施例36のN2−〔３−（４−メチルピペラジン−１− イル）プロピル〕−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −2,7−ジアミン0.5ｇおよび１−アダマンチルイソシアネート0.218ｇから調製 した。生成物を90：10：１ EtOAc：MeOH：TEAを溶離剤とするシリカゲルを用い た中圧液体クロマトグラフィーにより精製し標題化合物を得た。融点 ＞200℃( 分解)；ESMA(20／80 MeOH ／CH3CN＋0.1％ AcOH): m／z（相対強度）623.4(MH+，100)，625.5(MH+＋2，48) 。 元素分析値 C32H40Cl2N8O1・0.52 H2O： 理論値：C 60.72，H 6.54，N 17.70 実測値：C 61.06，H 6.58，N 17.30 実施例 118 １−ｔ−ブチル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（４−メ チルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７ −イル）チオ尿素 実施例37に記載のとおり実施例36のN2−〔３−（４−メチルピペラジン−１− イル）プロピル〕−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −2,7−ジアミン0.5ｇおよびｔ−ブチルイソシアネート0.142ｇから調製した。 生成物を90：10：１ EtOAc：MeOH：TEAを溶離剤とするシリカゲルを用いた中圧 液体クロマトグラフィーにより精製したところ２種類の生成物の混合物が得られ た。混合物を更に水中0.1％トリフルオロ酢酸95％／アセトニトリル中0.1％トリ フルオロ酢酸５％〜水中0.1％トリフルオロ酢酸65％／アセトニトリル中0.1％ト リフルオロ酢酸35％の勾配溶離によるC18逆相カラム上の逆相調整用HPLCにより 精製した。融点 ＞220℃(分解)；MS(ES)。 実施例 119 ３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン−１ −イル)プロピルアミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−1,1−ジエ チル尿素 DMF５ml中の実施例36のN2−〔３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピ ル〕−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−2,7−ジアミン0.50ｇの溶液に60％水素化ナトリウム0.10ｇを添加し、混合 物を室温で１時間撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、ジエチルカルバミルクロリ ド0.15mlを滴下添加した。添加終了後反応混合物を室温に戻し、周囲温度で18時 間撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、90：10：１ EtOAc：MeOH：TEAを溶離剤 とするシリカゲル上の中圧液体クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を 得た。融点 ＞200℃(分解)；MS(ES)。 実施例 120 N2−〔３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル〕−６−(2,3,5,6−テト ラメチルフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン 実施例98の６−（2,3,5,6−テトラメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−2,7−ジアミン1.00ｇ、スルファミン酸0.66ｇおよび１−（３−アミノプロ ピル）−４−メチルピペラジン10mlの混合物を34時間撹拌しながら還流下に加熱 した。反応フラスコに短径の蒸留カラムをつけ高真空下に蒸留して過剰のアミン を除去した。残存物をジクロロメタン40mlで希釈し、水10ml次いで重炭酸ナトリ ウム飽和溶液15mlで洗浄した。塩基性の水層をジクロロメタン（３×25ml）で抽 出し、合わせた有機層を塩水（３×25ml）で逆洗浄した。有機層を硫酸マグネシ ウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。生成物を90：10：１ EtOAc：Me OH：TEAを溶離剤とするシリカゲル上の中圧液体クロマトグラフィーにより精製 し、標題化合物を得た。融点 218〜223℃；MS(APCI)。 元素分析値 C25H35N7・0.30 C4H8O2： 理論値：C 68.41，H 8.19，N 21.31 実測値：C 68.05，H 7.95，N 21.70 実施例 121 １−ｔ−ブチル−３−｛２−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ ルアミノ〕−６−(2,3,5,6−テトラメチルフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル｝尿素 実施例37に記載のとおり、実施例120のN2−〔３−(４−メチルピペラジン−１ −イル)プロピル〕−６−（2,3,5,6−テトラメチルフェニル）ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−2,7−ジアミン0.41ｇおよびｔ−ブチルイソシアネート0.12mlから 調製した。生成物を90：10：１ EtOAc：MeOH：TEAを溶離剤とするシリカゲルを 用いた中圧液体クロマトグラフィーにより精製し標題化合物を得た。融点 185〜 198℃。 元素分析値 C30H44N8O1： 理論値：C 67.64，H 8.33，N 21.03 実測値：C 67.31，H 8.23，N 20.87 実施例 122 １−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(４−ジエチルアミノブチルアミノ )ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−(３−モルホリン−４−イルプ ロピル)チオ尿素 実施例37に記載のとおり、実施例53のN2−〔３−（４−メチルピペラジン−１ −イル）プロピル〕−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−2,7−ジアミン0.3926ｇおよび３−モルホリノプロピルイソチオシアネート0 .18ｇから調製した。生成物を90：10：１ EtOAc：MeOH：TEAを溶離剤とするシリ カゲルを用いた中圧液体クロマトグラフィーにより精製し標題化合物を得た。融 点 ＞200℃(分解)；ESMS(20／80 MeOH／CH3CN＋0.1％ AcOH)：m／z（相対強度） 619.4(MH+，100)，621.5(MH+＋2，77)。 実施例 123 １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（４−ジエチル アミノブチルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素 DMF（300ml）中の実施例53の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−（４−ジ エチルアミノブチル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン（25.0ｇ）の 溶液に、１当量の60％水素化ナトリウム懸濁液（2.31ｇ）を添加した。室温で約 ２時間撹拌した後、１当量のフェニルイソシアネート（5.72ｇ）を添加し、反応 を薄層クロマトグラフィーでモニタリングした。約24時間後、溶媒を真空下に除 去した。残存物をジクロロメタンに溶解しこの溶液を数回、まず水で、次に塩化 ナトリウム飽和溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し 、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン（９ ：２：１）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、次にｔ− ブチルメチルエステルから結晶化させて表題化合物１−ｔ−ブチル−３−〔６− （2,6−ジクロロフェニル）−２−（４−ジエチルアミノブチルアミノ）ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素21.58ｇを得た。ESMS(20／80 MeOH／CH3C N＋0.1％ AcOH)：M+＋Ｈ＝532;融点 157℃（分解）。 元素分析値 C26H35N7Cl2O・0.10 H2O： 理論値：C 58.45，H 6.64，N 18.35，Cl 13.27，H2O 0.34 実測値：C 58.51，H 6.75，N 18.37，Cl 13.17，H2O 0.57 実施例 124 １−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（４−ジエチルアミノブチルアミ ノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−エチル尿素 THF（６ml）中の実施例53の６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−（４−ジエ チルアミノブチル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン（0.61ｇ）の冷 却（５℃）溶液にカリウムヘキサメチルジシラザン(0.308ｇ)を少しずつ添加し た。反応混合物を周囲温度に戻し、30分間撹拌した。次にエチルイソシアネート を添加し、反応混合物を周囲温度で更に18時間撹拌した。反応混合物を0.25Ｎ塩 酸水溶液約200mlに注ぎ込み、得られた溶液を濾過することにより生成物を単離 した。濾液を50％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、水層を二回酢酸エチル で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濾液 を真空下に濃縮した。生成物を90：10：１ EtOAc：MeOH：TEA溶媒混合物を溶離 剤とするラジアルクロマトグラフィーにより精製し標題化合物を得た。 元素分析値 C24H31Cl2N7O1・0.78 H2O： 理論値：C 55.59，H 6.33，N 18.91 実測値：C 55.59，H 5.93，N 18.62 実施例 125 Ｎ−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−ジエチルアミノプロピルアミ ノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル−N″−エチルグアニジン DMF（１ml）中の実施例20の７−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−２ −（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン（42mg） の溶液に60％水素化ナトリウム懸濁液（５ml）を添加し、混合物を0.5時間室温 で撹拌した。反応混合物にN,N′−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−（エチ ル）−Ｓ−（エチル）イソチオ尿素(37mg)を添加し、混合物を18時間撹拌した。 反応混合物をジクロロメタン（50 ml）で希釈し、水（２×15ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。得られた油状物をメタノール：酢酸エチル：トリエチルアミン(8.5： 1.5：0.3)を溶離剤としながらシリカゲル上で精製し、７−アミノ−６−（2,6− ジクロロフェニル）−２−(３−ジエチルアミノプロピルアミノ)ピリド〔2,3-d 〕ピリミジン（40mg）および〔〔〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(３−ジ エチルアミノプロピルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕イミノ〔 〔1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕メチル〕エチルアミノ〕カル バミン酸−1,1−ジメチルエチルエステルの混合物を得た。この混合物を2.6−ル チジン（８mg）を含有する無水ジクロロメタン(0.5ml)中に溶解した。トリメチ ルシリルトリフルオロメタンスルホネート（６mg）を添加し、混合物を30時間室 温で撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ込みジクロロメタン で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた油状物をメタノール ：酢酸エチル：トリエチルアミン（8.5：1.5：0.3）を溶離剤とするシリカゲル 上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物（７mg）を得た。ESMS(1／4 MeOH／ CH3CN＋0.1％ AcOH)：m／z(相対強度)490.5(MH+，100)，491.5(MH+＋1，27)，49 2.5(MH+＋2，64) 以下の実施例により本発明の典型的な医薬製剤を説明する。 実施例 126 経口投与用のハードゼラチンカプセルの形態の医薬製剤を以下の成分を用いて 調製した。 上記成分を混合し、460mgの量でハードゼラチンカプセルに充填した。典型的 な活性成分はＮ−〔２−ホルミルアミノ−６−(3,5−ジメチルフェニル)ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−ｎ−ブチルアミドとした。組成物は術後再 狭窄の治療のために一日２〜４回投与する。 実施例 127 経口投与用懸濁液製剤 ソルビトール溶液を蒸留水40mlに添加し、それにナフチリジンを懸濁させた。 サッカリン、安息香酸ナトリウムおよびフレーバーを添加し、溶解させた。全量 を蒸留水で100mlとした。シロップml当たり活性成分含有量は５mgとした。 実施例 128 各錠活性成分60mg含有の錠剤 活性成分、澱粉およびセルロースをNo.45USメッシュシーブに通し、十分混合 した。得られた粉末にポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次にNo.14USメッ シュシーブに通した。顆粒を50〜60℃で乾燥させNo.18USメッシュシーブに通し た。次にあらかじめNo.60USメッシュシーブに通しておいたカルボキシメチルナ トリウム澱粉、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に添加し、これ を混合後、錠剤成型器で圧縮成型して各錠150mgの錠剤とした。 上記製剤に用いた典型的な活性成分は実施例21の化合物であった。 実施例 129 注射による投与に適する非経腸製剤は、0.9％塩化ナトリウム水溶液250ml中に １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イル〕−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）チオ尿素100mgを溶 解し、溶液のpHを約7.0に調節することにより調製した。この製剤は乳ガンの治 療に適していた。 実施例 130 坐薬製剤 １−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−７−イル〕イミダゾリジン−２−オン500mgおよびテオブ ロマオイル1500mgの混合物を60℃で均一に混合した。混合物をテーパー付き金型 中24℃に冷却した。各坐薬は約２ｇとし、細菌感染の治療のために毎日１または ２回投与できる。 実施例 131 局所用製剤
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，Ｕ Ｚ (72)発明者 ハンビー，ジエイムズ・マリーノー アメリカ合衆国ミシガン州 48103．アン アーバー．チヤドコート4390 (72)発明者 パーネク，ロバート・リー アメリカ合衆国ミシガン州 48188．カン トン．キングズウエイ404 (72)発明者 シユローダー，メル・コンラド アメリカ合衆国ミシガン州 48130．デク スター．リツジウエイコート7858 (72)発明者 シヨーウオーター，ハワード・ダニエル・ ホリス アメリカ合衆国ミシガン州 48103．アン アーバー．ランプライタードライブ3578 (72)発明者 コノリー，クリオウ アメリカ合衆国ミシガン州 48152．リボ ーニア．ハマーレイン36367

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉ： 〔式中ＸはCHまたはＮであり； Ｂはハロ、ヒドロキシまたはNR3R4であり； R1、R2、R3およびR4は独立して水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、 C2〜C8アルキニル、Ar′、アミノ、C1〜C8アルキルアミノまたはジ−C1〜C8アル キルアミノであり；そしてここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はNR5 R6で置換されていてよく、ここでR5およびR6は独立して水素、C1〜C8アルキル 、C2〜C8アルケニル、C2〜 あり、そしてここで前記したアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はいずれ も、ヒドロキシ、または、５員または６員の炭素環または窒素、酸素およびイオ ウから選択されるヘテロ原子１または２個を有するヘテロ環で置換されていてよ く、そして、R9、R10、R11およびR12は独立して水素、ニトロ、トリフルオロメ チル、フェニル、置換 C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、チオ、-S-C1〜C8アルキル、ヒドロキシ、C1〜C8 アルカノイル、C1〜C8アルカノイルオキシまたは-NR5R6であるか、またはR9とR10 は隣接する場合は一緒になってメチレンジ オキシとなることができ；ｎは０、１、２または３であり；そしてR5とR6はそれ らに連結している窒素原子と一緒になって、炭素原子３〜６個を有し、場合によ り窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を有する環を形成し； R1とR2はそれらに連結している窒素原子と一緒になって、そしてR3とR4はそ れらに連結している窒素原子と一緒になって、やはり、 場合により窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１〜２ 選択されるアシル類縁体であることができ、ここでR8は水素、C1〜C8アルキル、 C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C10シクロアルキルただし場合によ り酸素、窒素またはイオウ原子を有するもの、 および-NR5R6であり、そしてここで、R8アルキル、アルケニルおよびアルキニル 基はNR5R6により置換されていることができ； ArおよびAr′は、フェニル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジ ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、 インドリル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラニ ル、チエニル、ナフチルから選択される未置換であるか、または置換された芳香 族またはヘテロ芳香族の基であり、ここで置換基は上記したR9、R10、R11および R12である〕の化合物および医薬上許容されるその酸付加塩および塩基付加塩、 ただしＸがＮでありＢがNR3R4である場合はR3およびR4のいずれか一方は水素で はないような上記化合物。 ２．下記式： 〔式中ＸはCHまたはＮであり； Ｂはハロ、ヒドロキシまたはNR3R4であり； R1、R2、R3およびR4は独立して水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、 C2〜C6アルキニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノまたはジ−C1〜C6アルキルア ミノであり；そしてここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はNR5R6で 置換されていてよく、ここでR5およびR6は独立して水素、C1〜C6アルキル、C2〜 C6アルケニル、C2〜C6アル してここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はいずれも、５員または６ 員の炭素環または窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１または２ 個を有するヘテロ環で置換されていてよく、そして、R9、R10およびR11は独立し て水素、ニトロ、トリフルオロメチ SO2R8、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、チオ、-S-C1〜C6アルキル、 ヒドロキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシまたは-NR5R6であ るか、またはR9とR10は隣接する場合は一緒になってメチレンジオキシとなるこ とができ；ｎは０、１、２または３であり；そしてR5とR6はそれらに連結してい る窒素原子と一緒になって、炭素原子３〜６個を有し、場合により窒素、酸素お よびイオウから選択されるヘテロ原子を有する環を形成し； R1とR2はそれらに連結している窒素原子と一緒になって、そしてR3とR4はそ れらに連結している窒素原子と一緒になって炭素原子３〜６個および場合により 窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ こでR8は水素C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、 てここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はNR5R6により置換されてい ることができ； Arは、フェニル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ベンズ イミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピラジニル、チ アゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラニル、 チエニル、ナフチルから選択される未置換であるか、または置換された芳香族ま たはヘテロ芳香族の基であり、ここで置換基は上記したR9、R10およびR11である 〕の化合物および医薬上許容されるその酸付加塩および塩基付加塩、ただしＸが ＮでありＢがNR3R4である場合はR3およびR4のいずれか一方は水素ではないよう な請求項１記載の化合物。 ３．Ｂがハロまたはヒドロキシであるような請求項１記載の化合物。 ４．ＢがNR3R4であるような請求項１記載の化合物。 ５．ＸがCHであるような請求項４記載の化合物。 ６．Arが下記式： の場合により置換されたフェニル環である請求項５記載の化合物。 ７．R2およびR4が水素であるような請求項６記載の化合物。 あるような請求項７記載の化合物。 ９．R8がC1〜C6アルキル、-NR5R6またはC1〜C6アルキル-NR5R6であるような請求 項８記載の化合物。 10．R5およびR6が独立して水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキルNR5R6で あるような請求項９記載の化合物。 11．３−ｏ−トリル−〔1,6〕ナフチリジン−2,7−ジアミンである請求項８記載 の化合物。 12．３−（２−クロロフェニル）−〔1,6〕ナフチリジン−2,7−ジアミンである 請求項８記載の化合物。 13．Arが場合により置換されたヘテロ芳香族環である請求項５記載の化 合物。 14．ＸがＮであるような請求項４記載の化合物。 15．Arが下記式： の場合により置換されたフェニル環である請求項14記載の化合物。 16．R2およびR4が水素であるような請求項15記載の化合物。 あるような請求項16記載の化合物。 18．R8がC1〜C6アルキル、-NR5R6または-C1〜C6アルキル-NR5R6であるような請 求項17記載の化合物。 19．R5が水素であり、そしてR6がC1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキルNR5R6で あるような請求項18記載の化合物。 20．下記化合物： １−ｔ−ブチル−３−〔７−(３−ｔ−ブチルウレイド)−６−(2,6−ジクロ ロフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕尿素； １−〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−ｔ−ブチル−３−〔７−(３−ｔ−ブチルウレイド)−６−ｏ−トリル− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕尿素； １−〔２−アミノ−６−ｏ−トリル−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イ ル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−(2,6−ジメチルフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； Ｎ−〔２−アセチルアミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−ピリド〔2,3 -d〕ピリミジン−７−イル〕−アセトアミド； N7−ブチル−６−フェニル−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミン； １−〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−エチル尿素； N2,N7−ジメチル−６−フェニル−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジア ミン； １−〔２−アミノ−６−(2,3−ジクロロフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−(2,6−ジフルオロフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−(2,6−ジブロモフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−イソプロピル尿素； １−〔２−アミノ−６−フェニル−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル 〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−(2,3−ジメチルフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−(3,5−ジメチルフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−（２−メトキシフェニル）−ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素；および １−〔２−アミノ−６−（３−ブロモ−６−クロロフェニル）−ピリド〔2, 3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素 よりなる群から選択される請求項19記載の化合物。 21．下記式： 〔式中R1、R2、R9およびR10は請求項１のとおり定義される〕の請求項１記載 の化合物。 22．R9およびR10が共にハロまたはメチルであるような請求項21記載の化合物。 23．R1およびR2が共に水素であるような請求項22記載の化合物。 24．１−〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕イミダゾリジン−２−オンである請求項23記載の化合物。 25．下記式： 〔式中R1、R2、R5、R6、R9およびR10は請求項１のとおり定義される〕の請求 項１記載の化合物。 26．下記式： を有する請求項１記載の化合物。 28．１−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−ジエチ ルアミノプロピルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素； １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−ジメチ ルアミノプロピルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素； １−ｔ−ブチル−３−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(３−ジメチル アミノ−2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− イル〕尿素； １−ｔ−ブチル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（２ −メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−７−イル〕尿素； １−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）２−(４−ジエチルアミノ−ブチルア ミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−フェニル尿素； １−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(４−ジエチルアミノ−ブチル アミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−エ チル尿素； 塩酸１−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）２−(４−ジエチルアミノ−ブチ ルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−エチル尿素； １−シクロヘキシル−３−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(４−ジエ チルアミノブチルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素； １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジブロモフェニル）−２−(３−ジエチ ルアミノプロピルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素； １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(２−ジエチ ルアミノエチルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素； １−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(２−ジエチルアミノエチルアミ ノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−エチル尿素； １−ｔ−ブチル−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔(３−ジメチ ルアミノプロピル)−メチルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝ 尿素； １−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(３−ジエチルアミノプロピルア ミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−エチル尿素； １−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(３−ジエチルアミノプロピルア ミノ）−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−イソプロピル尿素； １−〔２−(３−ジメチルアミノプロピルアミノ)−６−(2,6−ジメチルフェ ニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−エチル尿素； １−ｔ−ブチル−３−〔２−(３−ジエチルアミノプロピルアミノ)−６−（ 2,6−ジメチルフェニル）−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素； １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(４−ジエチ ルアミノブチルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素；および １−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）２−(４−ジエチルアミノブチルアミ ノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−エチル尿素である請求項27 記載の化合物。 29．下記式： を有する請求項27記載の化合物。 30．１−ｔ−ブチル−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔４−(４−メ チルピペラジン−１−イル)−ブチルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７ −イル｝尿素； １−シクロヘキシル−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３−（ ４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−７−イル｝尿素； １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピ ペラジン−１−イル〕−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− イル｝−３−イソプロピル尿素； １−ベンジル−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３−(４−メチ ルピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７ −イル｝尿素： １−アリル−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔３−(４−メチル ピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− イル｝尿素： １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン −１−イル〕−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝− ３−（４−メトキシフェニル）尿素； １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン −１−イル〕−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝− ３−（３−メトキシフェニル）尿素； １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン −１−イル〕−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝− ３−（２−メトキシフェニル）尿素； １−(４−ブロモフェニル)−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔 ３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７−イル｝尿素； １−(４−クロロフェニル)−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔 ３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７−イル｝尿素； １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン −１−イル〕−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−７−イル｝−３−ｐ−トリル尿素； １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン −１−イル〕−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝− ３−オクチル尿素； １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン −１−イル〕−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝− ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素； １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン −１−イル〕−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝− ３−エチル尿素； １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン −１−イル)−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−3, 3−ジエチル尿素； １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン −１−イル〕−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝− ３−ナフタレン−1−イル−尿素； １−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−(４−メチルピペラジン −１−イル)−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル｝−３ −フェニル尿素； １−ｔ−ブチル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（４ −メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル｝尿素； １−アダマンタン−１−イル−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２− 〔３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d 〕ピリミジン−７−イル｝尿素：および １−ｔ−ブチル−３−｛２−〔３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)− プロピルアミノ〕−６−(2,3,5,6−テトラメチルフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピ リミジン−７−イル｝尿素である請求項29記載の化合物。 31．下記式： を有する請求項１記載の化合物。 32．６−(４−メトキシフェニル)−N7−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7 −ジアミンである請求項31記載の化合物。 33．下記式： を有する請求項１記載の化合物。 34．２−〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−７−イル〕アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール；および ６−（2,6−ジクロロフェニル）−N2−〔３−(４−メチルピペラジン−１− イル)プロピル〕−N7−（5,6−ジヒドロ−４Ｈ−〔1,3〕オキサジン−２−イル ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,7−ジアミンである請求項33記載の化合物。 35．下記式： を有する請求項１記載の化合物。 36．１−〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）チオ尿素： １−ブチル−３−〔７−（３−ブチルウレイド）−６−(2,6−ジクロロフェ ニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕尿素； １−〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル〕−３−プロピル尿素； １−ｔ−ブチル−３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−モルホ リン−４−イル−プロピルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿 素； １−ｔ−ブチル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔３−（４ −メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル｝チオ尿素； １−ｔ−ブチル−３−｛６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔Ｎ−（３ −ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−７−イル｝尿素； １−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(４−ジエチルアミノブチルア ミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−３−(３−モルホリン−４− イル−プロピル)チオ尿素；および １−ｔ−ブチル−３−｛６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔Ｎ− (３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−メチルアミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７−イル｝尿素 である請求項35記載の化合物。 37．下記式： を有する請求項１記載の化合物。 38．１−〔２−アミノ−６−(ピリジン−２−イル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−(ピリジン−３−イル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素；および １−〔２−アミノ−６−(ピリジン−４−イル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素 である請求項37記載の化合物。 39．下記式： を有する請求項１記載の化合物。 40．Ｎ−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(３−ジエチルアミノ−プロピ ルアミノ)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル−N″−エチルグアニジン； N′−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−｛３−(ジエチルアミノ)プロ ピルアミノ｝ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕−N,N−ジメチルホルムア ミジン； N′−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−７−〔(ジメチルアミノ)メチレン アミノ〕−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕−N,N−ジメチルホルムアミ ジン；および N′−〔７−（３−ｔ−ブチルウレイド）−６−(2,6−ジクロロフェニル)− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕−N,N−ジメチルホルムアミジン である請求項39記載の化合物。 41．下記式： を有する請求項１記載の化合物。 42．１−ｔ−ブチル−３−〔〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−フェニルア ミノ〕ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕尿素である請求項41記載の化合 物。 43．下記式： を有する請求項１記載の化合物。 44．１−〔２−アミノ−６−(2,3,5,6−テトラメチルフェニル)−ピリド〔2,3-d 〕ピリミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素； １−〔２−アミノ−６−（2,4,6−トリメチルフェニル）−ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素；および １−〔２−アミノ−６−(2,3,6−トリクロロフェニル)−ピリド〔2,3-d〕ピ リミジン−７−イル〕−３−ｔ−ブチル尿素 である請求項43記載の化合物。 45．プロパン−１−スルホン酸〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イル〕アミドである請求項１記載の化合物。 46．医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに請求項１記載の化合物 を含有する薬学的製剤。 47．ＢがNR3R4であるような化合物を使用する請求項46記載の製剤。 48．ＸがCHであるような化合物を使用する請求項47記載の製剤。 49．Arが下記式： の場合により置換されたフェニル環であるような化合物を使用する請求項48記 載の製剤。 50．R2およびR4が水素であり、R1およびR3が独立して水素、C1〜C6アル -NR5R6であるような化合物を使用する請求項49記載の製剤。 51．ＸがＮであるような化合物を使用する請求項47記載の製剤。 52．Arが下記式： の場合により置換されたフェニル環であるような化合物を使用する請求項51記 載の製剤。 53．R2およびR4が水素であり、R1およびR3が独立して水素、C1〜C6アル -NR5R6であるような化合物を使用する請求項52記載の製剤。 54．単位剤型の請求項１記載の化合物の治療有効量を、アテローム性動脈硬化症 および術後再狭窄を含む血管平滑筋増殖性疾患を有する宿主に投与することを包 含する上記疾患の治療方法。 55．単位剤型の請求項１記載の化合物の治療有効量を、細胞の増殖および移行を 有する宿主に投与することを包含する上記症状の抑制方法。 56．請求項１記載の化合物の治療有効量を乾癖を有する宿主に投与することを包 含する上記疾患の治療方法。 57．請求項１記載の化合物を表皮生育因子受容体チロシンキナーゼの阻害の必要 な哺乳類に有効阻害量で投与することによる上記酵素の阻害方法。 58．請求項１記載の化合物をErb-B2またはErb-B3またはErb-B4チロシンキナーゼ の阻害の必要な哺乳類に有効阻害量で投与することによる上記酵素の阻害方法。 59．請求項１記載の化合物を蛋白チロシンキナーゼの阻害の必要な哺乳類に有効 阻害量で投与することによる上記酵素の阻害方法。 60．請求項１記載の化合物をC-srcチロシンキナーゼの阻害の必要な哺 乳類に有効阻害量で投与することによる上記酵素の阻害方法。 61．請求項１記載の化合物をV-srcチロシンキナーゼの阻害の必要な哺乳類に有 効阻害量で投与することによる上記酵素の阻害方法。 62．請求項１記載の化合物を塩基性腺維芽細胞生育因子および／または酸性腺維 芽細胞生育因子受容体チロシンキナーゼの阻害の必要な哺乳類に有効阻害量で投 与することによる上記酵素の阻害方法。 63．請求項１記載の化合物の抗細菌有効量を投与することを包含する哺乳類にお ける細菌感染症の治療方法。 64．請求項１記載の化合物の有効量を投与することを包含する哺乳類における再 狭窄の治療方法。 65．請求項１記載の化合物の有効量をバルーン血管形成術後の冠動脈再狭窄の治 療の必要な対象に投与することを包含する上記疾患の治療方法。 66．請求項１記載の化合物の有効量を投与することを包含する正常な臓器の移植 後の狭窄の抑制方法。 67．請求項１記載の化合物の有効量をバイパス移植片狭窄に対する治療の必要な 対象に投与する上記狭窄の抑制方法。 68．請求項１記載の化合物の有効抑制量を投与することを包含する静脈移植後の 狭窄を抑制する方法。 69．請求項１記載の化合物の有効量を投与することを包含する血管形成術後の未 梢血管の再狭窄を抑制する方法。 70．請求項１記載の化合物を血小板由来生育因子受容体チロシンキナーゼの阻害 の必要な哺乳類に有効阻害量で投与することによる上記酵素の阻害方法。
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