UA61047C2 - 6-aryl pyrido[2,3-d]pyrimidines and naphthyridines derivatives, a pharmaceutical composition having inhibitory action of cellular proliferation caused by protein tyrosinc kinase, and a method for inhibition of cellular proliferation - Google Patents
6-aryl pyrido[2,3-d]pyrimidines and naphthyridines derivatives, a pharmaceutical composition having inhibitory action of cellular proliferation caused by protein tyrosinc kinase, and a method for inhibition of cellular proliferation Download PDFInfo
- Publication number
- UA61047C2 UA61047C2 UA97062801A UA97062801A UA61047C2 UA 61047 C2 UA61047 C2 UA 61047C2 UA 97062801 A UA97062801 A UA 97062801A UA 97062801 A UA97062801 A UA 97062801A UA 61047 C2 UA61047 C2 UA 61047C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- pyrido
- group
- tert
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 84
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 10
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 title description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 170
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 20
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 149
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 102
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 68
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- -1 2,6-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 29
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 249
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 113
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 96
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 96
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 94
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 78
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical group C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000047 product Substances 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 51
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 38
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 26
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 26
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 23
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 22
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 17
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 5
- WMGVPDQNPUQRND-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC#N WMGVPDQNPUQRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOEJUUCUKRUCEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CC#N AOEJUUCUKRUCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 4
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 4
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 4
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- MTLAYWHXNFJDJN-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=NC(N)=C1C=O MTLAYWHXNFJDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWMYIGNIDPMOSD-UHFFFAOYSA-N 4,6-diaminopyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=CC(N)=C(C#N)C=N1 TWMYIGNIDPMOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000759174 Homo sapiens Zinc finger RNA-binding protein Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 3
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- XLVOWGDFXAVSFE-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound CSC1=NC=C(CO)C(N)=N1 XLVOWGDFXAVSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEJZMMCGURACCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dibromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1CC#N OEJZMMCGURACCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMVSAKPRNWZCPG-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=NC=C1 BMVSAKPRNWZCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIJRLBJDUKMMQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-anilinopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(N)=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 XYIJRLBJDUKMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKWMXFMTFOSKMW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-anilinopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 RKWMXFMTFOSKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDHFCSOENXEMRC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chloropyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(Cl)=NC=C1C#N WDHFCSOENXEMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGONQMFYFJRAIG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 FGONQMFYFJRAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102100023406 Zinc finger RNA-binding protein Human genes 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- WZUYRUCXPBGUOM-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound N1=CC=CC2=NC(N)=NC=C21 WZUYRUCXPBGUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- PSWKVGHKABDSRC-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-azanylmethane Chemical compound [N]C PSWKVGHKABDSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(N=C=O)=C1 NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBHCPGFCIQDXGZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoadamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N=C=O)C3 VBHCPGFCIQDXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1 BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYQFCTCUULUMTQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatooctane Chemical compound CCCCCCCCN=C=O DYQFCTCUULUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFEZIAPMHMZNRS-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-sulfanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)[S] ZFEZIAPMHMZNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGNMZRMZCWNPPU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(CC#N)=C1C RGNMZRMZCWNPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUZLGSONCFESPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,6-trichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(CC#N)=C1Cl ZUZLGSONCFESPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZLINJDTCHACEH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(CC#N)=C1Cl CZLINJDTCHACEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMBJWBJQJMILOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(CC#N)=C1C UMBJWBJQJMILOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDKQOGSGNPGPRN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(CC#N)C(C)=C1 SDKQOGSGNPGPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVAYBGQTAADLJS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CC#N GVAYBGQTAADLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEEAMGRPGIYUKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-6-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1CC#N KEEAMGRPGIYUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC#N MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC#N DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUKNQSVBFEUKR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(CC#N)=C1 LMUKNQSVBFEUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFPVMFCRNYQNR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyphenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1O WRFPVMFCRNYQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OIPHWUPMXHQWLR-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CN=C1 OIPHWUPMXHQWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAKQZUJXZCJZTC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dimethoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1CCC#N AAKQZUJXZCJZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKXPRYBNUGINBZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-2-bromopyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=CC(N)=C(C#N)C(Br)=N1 NKXPRYBNUGINBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMHKFNOWZCVHGQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-diaminopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC(N)=C(C=O)C=N1 ZMHKFNOWZCVHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCEFDMYFAAAFPE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-isothiocyanatopropyl)morpholine Chemical compound S=C=NCCCN1CCOCC1 BCEFDMYFAAAFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXKRSMDVDRFSBV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCCN)CC1 NXKRSMDVDRFSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBVZYNKWONVRH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=C(C(O)=O)C(N)=N1 AOBVZYNKWONVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical group NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007164 Haack reaction Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNYEDIJMOFZKH-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC2=NC(C(=N)N)=NC=C21 Chemical class N1=CC=CC2=NC(C(=N)N)=NC=C21 FFNYEDIJMOFZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 241000209504 Poaceae Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N Z-phenylurea Natural products NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N allyl isocyanate Chemical compound C=CCN=C=O HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N alpha-methylpyridine Natural products CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- RTTSQSBCRXBLAU-UHFFFAOYSA-N carbamoyl bromide Chemical compound NC(Br)=O RTTSQSBCRXBLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NMNIBHRGQCYJLG-UHFFFAOYSA-M chloromanganese Chemical compound [Mn]Cl NMNIBHRGQCYJLG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002283 diesel fuel Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 238000013156 embolectomy Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 102000050371 human ZFR Human genes 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- JILXUIANNUALRZ-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCCN JILXUIANNUALRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000131 polyvinylidene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical group C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMMSUVYMWKBPQK-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N1=CC=CC2=NC(N)=NC(N)=C21 CMMSUVYMWKBPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940052907 telazol Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091005990 tyrosine-phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к ингибированию клеточной пролиферации, вьізьіваемой протеиновой 2 тирозинкиназой. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новьім пиридо-І2,3-4дупиримидинам и нафтиридинам, фармацевтической композиции обладающей ингибирующим действием клеточной пролиферации, вьізьіваемой протеиновой тирозинкиназой, и способу ингибирования клеточной пролиферации.
Некоторье пиридо|2,3-4-Іпиримвдиньї и нафтиридинь известнь. Например, в патенте США 3 534 039 описьівается рад 2,7-диамино-б-арил-пиридо|2,3-4Іпиримидинов в качестве диуретических агентов; в патенте 70 США 4 271 164 описьваєтся ряд замещенньїх в положении б арил-пиридоїЇ2,3-4Іпиримидин-7-аминов и производньїх в качестве гипотензивньїх агентов; в европейской заявке на патент 0 537 463 А? описьіваєтся ряд замещенньїх пиридо-(2,3-4-іпиримидинов, пригодньїх в качестве гербицидов; в патенте США 4 771 054 описьіваются некоторье нафтиридиньї в качестве антибиотиков. В статье С.)опп ВіапкКієу аї а. 9). Мед. Спет. мо! 26, 403-411 описьшваются производнье б-арилпиридо 1(|2,3-4Іпиридин-7-амина, которье обладают 79 гипотензивной активностью.
Ни в одной из вьішеприведенньїх ссьілок не указьваются соединения настоящего изобретения или не говорится о том, что такие соединения обладают ингибирующим действием клеточной пролиферации, вьізьіваемой протеийновой тирозикиназой.
Позтому задачей изобретения является разработка новьїх химических соединений, которьіе пригоднь! для ингибирования протейновой тирозинкиназь,, и таким образом зффективньії для лечения клеточньх пролиферативньїх заболеваний-атеросклероза, рестеноза и рака.
Поставленная задача решаеєтся предлагаемьми производньми б-арилпиридо|2,3-4|- пиримидина и -нафтиридина общей формульі (1): с
Аг (0, Го) в вич М в й й « где о
Х означает метановую группу или азот;
В означает группу МКзК,; --
Ку, Ко, Кз и Ку, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аг, «о причем алкильнье группьі могут бьіть замещень группой МКеКе, где К5 и Кб, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу
В « чо в, - с (СН); з В те 9 и каждая из вьішеуказанньїх алкильньїх групп может бьіть замещена гидроксилом или пятичленньім или (о) шестичленньїм гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, вьібираемьїх среди азота и кислорода, - ЕК, Кв, Ко и К:о, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тисалкил с 1-8 атомами углерода, (ав) п означаєт 0,1,2 или З; или їз 50 Кб и Кв вместе с атомом азота, с которьім они связаньї, могут образовьівать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, вьібираемьй среди азота и кислорода; или що Ку и К2 вместе в атомом азота, с которьім они связаньі, и Кз и Ку. вместе с атомом азота, с которьім они связань,, также могут означать группу -
МАС(Н,СНуз или МН»)-К.і4, где Кі14 имеет нижеуказанное значение, или К. и Кз могут означать группу, вьібираемую из (Ф) (в) 8 кн (в)
ГІ -Кв -бве -б-ву -3-в или -« о
Ге) 21.2, нли3 во где К/1 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой МКК, где Кв и Ко имеют вьішеуказанное значение, или группу МК»К»б, где Кв и Ко имеют вьішеуказанное значение,
Аг и Аг означают незамещеннье или замещеннье ароматические или гетероароматические группь, вьібираемье из группь, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются 65 Вьішеуказанньсе К»7, Кв, Ко, Ко; и их фармацевтически приемлемьми солями, получаемьми путем присоединения кислоть! или основания;
при условии, что, если Х означаєт азот, то один из радикалов Кз и Ку; имеет значение, отличное от водорода, и соединение формульїі (І), у которого Х означаєт азот, Аг-2,6-дихлорфенил, В-группа -МНСОСН» и остаток МК. Р»о-группа -МНСОСН», исключено из притязаний.
Предпочтительньми производньімми б-арилпиридо|2,3-4їпиримидина и нафтиридина вьішеприведенной общей формуль! (І) являются соединениями, у которьїх Х означает метановую группу или азот;
Кі, Ко, Кз и Ку), независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой МЕР», где Кв и Ко независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или группу в, сно . в і; 9 и каждая из алкильньїх групп может бьть замещена пятичленньм или шестичленньім гетероциклом, 75 содержащим один или два гетероатома, вьібираемьїх среди азота и кислорода,
К7, Кв и Ко, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода, тисалкил с 1-6 атомами углерода, п означаєт 0,1,2 или З; или
К5 и Кв вместе с атомом азота, с которьім они связаньї, могут образовьівать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, вьібираемьй среди азота и кислорода, или
ЕК; и К» вместе в атомом азота, с которьїм они связань, и
Ез и Ку вместе с атомом азота, с которьім они связаньії, также могут означать -МАС(Н, СН з или МН»)-Кч4, где К./4 имеет нижеуказанное значение, или с
Ку и Кз могут означать группу, вьібираемую из о 2 й пт -б-ву -б-вр С В о - зо где Кі1 означает алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой МКеКв, или группу МК5Кв, где К5 и Кв имеют указанное в п. 1 значение; -
Аг означает незамещенную или замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, вьібираемую (3 из группьї, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вьішеуказанньюе К 7, Ка и ва,; -- и их фармацевтически приемлемьгсе соли, получаемье путем присоединения кислотьї или основания; «о при условии, что, если Х означаєт азот, то один из радикалов Кз и К; имеют значение, отличное от водорода, и соединение, у которого Х означает азот, Аг-2,6-дихлорфенил, В-группа -МНСОСНУ и остаток
МА. о-группа -МНСОСН», исключено из притязаний.
Дальнейшие предпочтительнье соединения вьішеприведенной общей формуль! (І) указаньї в подпунктах « 40. 3-16, 18-20, 22, 24-28, 30, 32, 34-36. з с в частности предпочитаются соединения вьшеприведенной формуль (І), вьібраннье из группь, включающей ; » 1-трет.-бутил-3-(7-(З-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2-ил|мочевину; 1-(2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридої2,3-4Іпиримидин-7-илі|-З-трет.-бутилмочевину; 1-трет.-бутил-3-(7-(З-трет.-буталуреидо)-6-о-толил-пиридо|2,3-4Іпири-мидин-2-ил|мочевину;
Ге» 1-(2-амино-6-о-толил-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил/|-З-трет.-бутил-мочевину; 1--(2-амино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-иліІ-3-трет.-бутил-мочевину; - М'-бутил-б-фенил-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин; ав | 1-(2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридої2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтилмочевину; 1» 50 М2,М'-диметил-б-фенил-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамин; 1-(2-амино-6-(2,3-дихлорфенил)-пиридої2,3-4Іпиримидин-7-иліІ-З-трет.-бутил-мочевину; що 1-(2-амино-6-(2,6-дифторфенил)-пиридої2,3-4Іпиримидин-7-ил|-З-трет.-бутил-мочевину; 1-(2-амино-6-(2,6-дибромфенил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил/|-З-трет.-бутил-моче-вину; 1--(2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-изопропил-мочевину; 1-(2-амино-6-фенил-пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-З-трет.-бутил-мочевину; 1--(2-амино-6-(2,3-диметилфенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-иліІ-3-трет.-бутил-мочевину; о 1--(2-амино-6-(3,5-диметилфенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-иліІ-3-трет.-бутил-мочевину; іме) 1--(2-амино-6-(2-метоксифенил)-пиридо|2,3-4Іпиримвдин-7-илі|-З-трет.-бутилмочевину; 1--(2-амино-6-(3-метоксифенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил/|-З-трет.-бутилмочевину; 60 1--(2-амино-6-(2-бром-6-хлорфенил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-З-трет.-бутилмочевину; 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(З-дизтиламино-пропиламино)-пиридо-І(2,3-4|-пиримидин-7-ил|мочеви
НУ; 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-пропиламино)-пиридої2,3-4|-пиримидин-7-ил|мочев ину; 65 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(З-диметиламино-2,2-диметилпро-пиламино)-пиридої|2,3-4|Іпиримидин -7-ил|мочевину;
1-(6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-фенил-мочевину; 1-(6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридої|2,3-4Іпири-мидин-7-ил)|-3-зтил-мочевину; гидрохлорид 1-(6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридо-І2,3-4|пи-римидин-7-ил|-3-зтил-мочевиньі; 1-циклогексил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридо-(2,3-4|-пиримидин-7-ил|мочеви
НУ; 1-трет.-бутил-3-І(6-(-2,6-дибромфенил)-2-(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридо-|2,3-41-пиримидин-7-ил|мочеви
НУ; 70 1-трет.-бутил-3-І(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-дизтиламино-зтиламино)-пиридо-(2,3-4|Іпиримидин-7-ил|мочевину; 1-(6--2,6-дихлорфенил)-2-(2-дизтиламино-зтиламино)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтил-мочевину; 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(З-диметиламинопропил)-метиламино|-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил) мочевину; 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(З-диметиламинопропил)-метиламино|-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил) /5 Ммочевину; 1-(6--2,6-дихлорфенил)-2-(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридої|2,3-4|-пиримидин-7-ил|-3-зтил-мочевину; 1-(6--2,6-дихлорфенил)-2-(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридої|2,3-4|-пиримидин-7-ил|-3-изопропил-мочевин у; 1--2--3-диметиламино-пропиламино)-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо|2,3-4|-пиримидин-7-ил|-3-зтил-мочевину; 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридої|2,3-4|-пиримидин-7-ил|мочевину 1-(6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридої|2,3-4|-пиримидин-7-ил)|-3-зтил-мочевину; 1-трет-бутил-3-76-(2,6-дихлорфенил)-2-І(4-(4-метил-пиперазин-1-ил)бутил-амино|-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-и лр|мочевину; сч 1-циклогексил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)про-пил-амино|-пиридо|2,3-4Іпиримидин- 7-ил)мочевину; і) 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ--4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо-І|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-З3-изопроп ил-мочевину; 1-бензил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо(2,3-4дпиримидин-7-ил)м М зо очевину; 1-аллил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-І(3--4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил)мо - чевину; о 1--6-(-2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо-|(2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-(4-мето ксифенил)мочевину; -- 1--6-(-2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо-|(2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-(3-мето «о ксифенил)мочевину; 1--6-(-2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо-|(2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-(2-мето ксифенил)мочевину; 1--4-бромфенил)-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино|-пиридо|2,3-4|Іпиримиди «
Н-Тт-ил)мочевину; з с 1--4-хлорфенил)-3-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино|-пиридої2,3-4|Іпиримиди . н-7-ил)мочевину; и?» 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ3--4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино)|-пиридо-І(2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-п-толил -мочевину; 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ3--4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино)|-пиридо-І(2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-октил-м б очевину; 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо-|(2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-(4-триф - торметил-фенил)-мочевину; о 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо-І|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-зтил-мо
Чевину; ве 1--6-(-2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо-|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3,3-дизти
І л-мочевину; 1--6-(-2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо-|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-З-нафтал ин-1-ил-мочевину; 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ--4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо-|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-З-фенил- мочевину;
Ф) 1-трет.-бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил-амино|-пиридо|2,3-4Іпиримидин- ка 7-илмочевину 1-трет-бутил-3-72-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино)-6-(2,3,5,6-те-траметилфенил)-пиридої|2,3-с1т|пири во мидин-7-ил)мочевину; 1-бутил-3-І7-(З-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-2-ил|мочевину; 1--(2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-пропил-мочевину; 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-пийо|2,3-4|-пиримидин-7-ил|мочевин у; 65 1-трет.-бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-І3--4-метил-пиперазин-1-ил)/прсупиламино|-пиридо|2,3-4І)пиримидин-7 -илугиомочевину;
1-трет.-бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(М-(З3-диметиламинопропил)-М-метил-амино|-пиридо|2,3-4Іпиримидин- 7-ил)мочевину; 1-(6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридої|2,3-4Іпири-мидин-7-ил)|-3-(З3-морфолин-4-ил-пр Опил)тиомочевину; 1-трет.-бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(М-(З3-диметиламинопропил)-М-метил-амино|-пиридо|2,3-СЦпиримидин -7-ил)мочевину; 1--(2-амино-6-«(пиридин-2-ил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-З-трет.-бутил-мочевину; 1--(2-амино-6-«(пиридин-3-ил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-З-трет.-бутил-мочевину; 70 1--(2-амино-6-«(пиридин-4-ил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-З-трет.-бутил-мочевину;
ІМ-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(З3-дизтиламино-пропиламино)-пиридої2,3-4|Іпиримвдин-7-ил|-М"-зтилгуанидин;
М'-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--дизтиламино)пропиламино)-пиридої|2,3-4|-пиримидин-7-ил|-М,М-диметилформа мМидин;
М'-(6-(2,6-дихлорфенил)-7-(диметиламино)метиленамино|-пиридої2,3-4|-пиримидин-2-ил|-М,М-диметилформ /5 амидин;
М'-(7-(З-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2-ил|-М,М-диметилформамидин; 1-(2-амино-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-З-трет.-бутил-мочевину; 1-(2-амино-6-(2,4,6-триметилфенил)-пиридої2,3-4Іпиримидин-7-илі|-З-трет.-бутил-мочевину и 1-(2-амино-6-(2,3,6-трихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-3-трет.-бутил-мочевину.
Дополнительньм обьектом изобретения является производнье б-арилпиридо|2,3-4іпиримидина и -нафтиридина общей формуль (І): вену М в см і (8)
Р, где рч-
Х означает метиновую группу или азот;
В'означает галоген или гидроксил; т
Ку, К», Кз и Ку, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток, о
Аг, причем алкильнье группь! могут бьіть замещеньі группой МКК, где К5 и Кв, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами -- углерода или группу (Те)
В.о т, со «
Рв
Ро З с и каждая из вьішеуказанньїх алкильньїх групп может бьіть замещена гидроксилом :з» или пятичленньім или шестичленньїм гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, вьібираемьїх среди азота и кислорода, К7, Ка, Ко и К:іо, независимо друг от друга, означают ВодОрод, трифторметил, галоген,
ФО алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тисалкил с 1-8 атомами углерода, п означаєт 0,1,2 или З; или - Кб и Кв вместе с атомом азота, с которьім они связаньї, могут образовьівать цикл с 3-6 атомами углерода, о возможно содержащий гетероатом, вьібираемьй среди азота и кислорода; или
Ку и Б» вместе с атомом азота, с которьім они связань, и - Кз и Ку) вместе с атомом азота, с которьім они связаньі, также могут означать группу -МАС(Н, СН 3 или
І МН»)-Ку4, где К/4 имеет нижеуказанное значение, или
Ку и Кз могут означать группу, вьібираемую из
Ге) 5 Мн (о) -б те -6. в - ви -- 8 или «б г. МА--(СН з илиз
ГФ) где юю Кі означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенньій или замещенньій группой МК5Кб, где К5 и Ке имеют вьішеуказанное значение, или группу МК/|Ке, где К5 и Ка имеют вьішеуказанное значение,
Аг и Аг означают незамещеннье или замещеннье ароматические или гетеро-ароматические группь, 60 вьібираемье из группь, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вьішеуказаннье К7, К., К10; и их фармацевтически приемлемье соли, получаемье путем присоединения кислотьі или основания, представляющие собой промежуточнье продукть! для получения соединений формульї! ().
Дальнейшим обьектом является фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием 62 клеточной пролиферации, вьізьіваемой протейиновой тирозинкиназой, содержащая зффективное количество соединения вьішеприведенной общей формуль! (І) в качестве активного вещества и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемьйй носитель.
Еще одним обьектом изобретения является способ ингибирования клеточной пролиферации, вьізьь'ваемой протейиновой тирозинкиназой, путем введения пациенту, зффективного о количества соединения вьішеприведенной общей формуль (І) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированньїх формах, также, как в сольватированньїх формах, включая гидратированнье формьі. Обьічно сольватированнье формь, включая 7/0 пидратированнье формь), зквивалентньь несольватированньм формам и входят в рамки настоящего изобретения.
В соединениях формул (І) и (ЇЇ) термин "алкил с 1-8 атомами углерода" означаєт линейньій или разветвленньій углеводородньїй радикал с 1-8 атомами углерода и включаеєет, например, метил, зтил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, изобутил, трет.--бутил, н-пентил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, н-гептил, 7/5 н-октил, и тому подобнье. Предпочтительнь!ї алкильньсе группь! с 1-6 атомами углерода.
Галоген означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин "алкенил с 2-8 атомами углерода" означаєт линейньй или разветвленньїй углеводородньй радикал с 2-8 атомами углерода и одной двойной связью и включаеєт зтенил, бут-3-ен-1-ил, 2-зтенилбутил, окт-3З-ен-1-ил, и тому подобнье. Типичньіми алкинильньіми группами с 2-8 атомами углерода являются пропинил, бут-2-ин-1-ил, 2о пент-З-ин-1-ил, и тому подобнье. Предпочтительньі алкенильнье группь! с 2-6 атомами углерода.
Термин "циклоалкил с 3-10 атомами углерода" означает циклическую или бициклическую углеводородную группу, такую, как циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, адамантил, бициклої|3.2.Токтил, бициюю/|2.2.1)гептил, и тому подобньюе, также как гетероциклические группь), такие, как пиперазинил, тетрАгидропиранил, пирролидинил, и тому подобньєе. с
Термин "алкоксил с 1-8 атомами углерода" относится к вьішеуказанньім алкильньім группам, связьуваемьм о через кислород, примерами которьїх являются метоксигруппа, зтоксигруппа, изопропоксигруппа, трет.-бутоксигруппа, н-октилоксигруппа, и тому подобнье. Предпочтительньї алкоксильньсе группа с 1-6 атомами углерода.
Алкильнье и алкенильнье группь! могут бьіть замещень с помощью -МКеКа и пяти- и шестичленньх ї- зо карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих один или два гетероатома, вьібираемьх среди азота, кислорода и серьі. Такие цикль! могут бьіть замещень, например, одной или двумя алкильньіми группами с 1-6 - атомами углерода. Примерами являются диметиламинометил, 4-дизтиламино-бут-3-ен-1-ил, о 4-(4-метил-пиперазин-1-ил)бутил, 4-тетрагидропиридинилбутиля, 2-метилтетрагидропиридиноме-тил-,
З-имидазолидин-1-ил-пропил, 4-тетрагидротиазол-З-ил-бутил, фенилметил, З-хлорфенилметил, и тому 7 подобньєе. со
Терминьі "Аг" и "Аг" относятся к незамещенньм и замещенньм ароматическим и гетероароматическим группам, таким, как фенил, З-хлорфенил, 2,6-дибромфенил, пи-ридил, З-метилпиридил, бензотиенил, 2,4,6-трибромфенил, 4-зтилбензотиенил, фуранил, 3,4-дизтилфуранил, нафтил, 4,7-дихлорнафтил, и тому подобньєе. «
Предпочтительньми группами Аг и Аг являются фенил и фенил, замещенньій одной, двумя или тремя з с группами, независимо друг от друга вьбираемьми среди огалогена, алкила, алкоксила, тисалкила, трифторметила. Предпочтителен дизамещенньій фенил и особенно предпочтителен 2,6-дизамещенньй фенил. з Другими предпочтительньми группами Аг и Аг являются пиридильнье группьї, например, пирид-2-ил и пирид-4-ил.
Типичнье замещеннье фенильнье группьі Аг и Аг таким образом включают З-хлор-4-метоксифенил,
Ге» 2,6-дизтилфенил, 2-н-гексил-З-фторфенил, 3,4-диметоксифенил, 2,6б-ди-хлорфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2,6-диметоксифенил, 2,6-дибромфенил, 2,6-ди-(трифторметил)фенил, 2,6-диметилфенил, - 2,3,6-триметилфенил, 2,6-дибром-4-метилфенил, и тому подобньєе. о Получаемьсе за счет присоединения кислот фармацевтически приемлемье соли соединений формул (І) и (І) 5о представляют собой соли, происходящие от неорганических кислот, таких, как соляная кислота, азотная о кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота,
І фосфористая кислота, и тому подобньюе, также как соли, происходящие от органических кислот, таких, как алифатические моно- и дикарбоновье кислотьії, замещеннье фенилом алкановье кислоть!ї, гидроксиалкановье кислотьі, алкандиовье кислотьї, ароматические кислотьі!, алифатические и ароматические сульфокислоти, и т.д. дв Таким образом, такими солями являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моно-гидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, (Ф, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, манделат, ка бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат, и тому подобнье. Также рассматривают соли бр аминокислот, такие, как аргинат и тому подобнье, и глюконат, галактуронат (см., например, Вегде 5. М. и другие, "Фармацевтические соли", .). ої Рпаптасеціїса! Зсіепсе, 66, 1-19 (1977)).
Соли присоединения кислот вьішеупомянутьїх основньїх соединений обьічно получают путем введения в контакт свободного основания с достаточньм количеством желательной кислотьі для получения соли.
Свободное основание может бьіть регенерировано обьічньім образом путем введения в контакт солевой формь! 65 б основанием и вьіделения свободного основания.
Формь! свободньїх оснований отличаются от своих соответствующих солевьіїх форм отчасти по некоторь!м физическим свойствам, таким, как растворимость в полярньїх растворителях, но в других отношениях соли зквивалентнь! соответствующему свободному основанию для целей настоящего изобретения.
Соединения согласно настоящему изобретению обладают специфическим сродством по отношению к одному или более субстратньім сайтам доменов тирозинкиназь! зпидермального фактора роста, фактора роста фибробластов, тромбоцитарного фактора роста, М-вгс и С-вгс. Соединения согласно настоящему изобретению зффективно ингибируют аутофосфорилированиє рецептора ФРФ и ТФР и пролиферацию и миграцию сосудистьїх гладкомьішечньїх клеток.
В качестве ингибиторов протеинкиназьї соединения настоящего изобретения пригодньі для регуляции 7/0 пролиферативньх заболеваний, включая лейкемию, рак, псориаз, пролиферацию сосудистьїх гладкомьішечньїхх клеток, ассоциированную с атеросклерозом, и послеоперационньй стеноз и рестеноз сосудов умлекопитающих.
Соединения формульї (І) можно получать согласно синтезам, представленньім в схемах І-МІІ. Несмотря на то, что в зтих схемах часто указьваются конкретнье структурьі, способьї широко применимь! для получения аналогичньїх соединений формульї (І), дают соответствующее представление о защите и удалениий защитньх /5 групп в случає реакционноспособньїх функциональньх групп стандартньми методами органической химии.
Например, с целью предупреждения нежелательньх побочньїх реакций, гидроксильнье группь! обьічно необходимо превращать в простье зфирнье или сложнозфирнье группьі во время протекания химических реакций в других местах молекульї. Защищающую гидроксильную функцию группу легко удаляют с получением свободной гидроксильной группьі. Аминогруппь! и карбоксильнье группь! подобньім образом дериватизируют 2о для их защить! от нежелательньх побочньїх реакций. Типичньюе защитнье группь! и способь! их введения и отщепления полностью описьмшваются Сгеепе и УУціз в книге "Защитнье группьі в органической химии", допп
Умієу апа Зопв, Нью-Йорк (второе изданиеє, 1991г.), и МсОтіє в книге "Защитньсе группь в органической химии",
Ріепит Ргезв, Нью-Йорк, 1973. в схеме | представлен ТИПИЧНЬІЙ способ получения с 1-трет.-бутил-3-(7-(З-трет.-бутилуреидо)-6-«(арил)пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2-ил|мочевин и 1-(2-амино-6-(арил)пири-до(2,3-4)пиримидин-7-ил)|-З-трет.-бутилмочевин из ключевого промежуточного і) 2,7-диамино-6-(арил)пиридоЇ2,3-4іпиримидина, которьій может бьїть получен способом, описанньм в патенте
США 3 534 039. Обьчно реакцию можно осуществлять путем введения во взаиймодействие 2,1-диамино-6-(арил)-пиридо|2,3-4іпиримидинов с одним зквивалентом ацилирующего агента, такого, как Мк. зо алкилизоцианат, изотиоцианат, карбамоилхлорид, карбамоилбромид, сульфомоилхлорид, хлорформиат, или другие активированнье производнье кислот, такие, как симметричнье ангидридьі, смешаннье ангидридь, и - тому подобнье. Реакцию проводят в чистом изоцианате или в присутствий основания, предпочтительно о гидрида натрия, в пригодном инертном растворителе, таком, как диметилформамид, диоксан, или тому подобнье. Мсходное соединениє, 2,7-диамино-6-«арил)іпиридо|2,3-4Іпиримидин, можно вводить во (787 з5 взаймодействие вьішеописанньїм образом, используя двукратньй или более избьток адилирующего агентадля (ду получения главньм образом диацилированньх соединений, например, 1-трет.-бутил-3-(7-(З-трет.-бутилуреидо)-6-«(арил)пиридо|2,3-4Іпиримидин-2-ил|-мочевинь.
Ацилирование обьчно по существу полностью заканчивается по истечениий примерно от одного до трех часов при температуре примерно от 207"С до примерно 80"С. Продукт легко вьіделяют обьічньмми способами, « 0 например, путем отфильтровьвания всех твердьїх веществ и удаления растворителя, в котором проводят в с реакцию, путем вьіпаривания. Продукт может бьіть очищен, если желательно, обьічньіми способами, например,
Й путем кристаллизации из органических растворителей, таких, как зтил-ацетат, дихлорметан, гексан, и тому а подобнье, также, как путем хроматографии при использований твердьх носителей, таких, как силикагель.
Соединения согласно изобретению обьчно представляют собой твердье вещества, которье легко Кристаллизуются.
Ге» Схема | иллюстрирует типичное ацилирование 2,7-диамино-6-(арил)пиридо|2,3-4|-пиримидина при использованим двукратного или более избьтка уксусного ангидрида при онагреваний с получением - диацилированного продукта, например, М-(2-ацетил-амино-6-(арил)пиридо|2,3-4|-пиримидин-7-ил|іацетамида. В о большинстве случаев диацелированнье соединения такого типа можно получать по зтому способу, исходя из 5р боответствующих 2,7-диамино-6-(арил)пиридо|2,3-4)пиримидинов и обрабатьшая их с помощью избьітка о ацилирующих агентов, таких, как ангидридьї кислот, смешаннье ангидридь кислот, или активированнье
І ацильнье производньсе, такие, как хлорангидридь! кислот или сульфонилхлоридьі. Реакцию обьічно проводят при температуре примерно от 20 до 2007С. Может оказаться желательньм добавление органических или неорганических оснований, таких, как тризтиламин и гидроксид натрия, для удаления образующихся в процессе протекания реакции кисльїх побочньїх продуктов. Диацилированньй продукт легко вбіделяют и очищают путем хроматографии или кристаллизации, как описано вьіше. о Схема І иллюстрирует получение б-(арил)-М'-алкил-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина в несколько ко стадий, исходя из 2,7-диамино-6-(арил)іпиридо(2,3-4Іпиримидина, которьій может бьіть получен по способу, описанному в патенте США З 534 039. Обработка исходного соединения с помощью водной неорганической бо Кислотьі в условиях кипячения с обратньм холодильником приводит к гидролизованному продукту 2-амино-6-«(арил)пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-олу. Взаймодействие 2-амино-6-(арил)пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ола со тионилхлоридом в условиях реакции Вильсмейера-Хаака приводит ко образованию
М'-(7-хлор-6-(арил)пиридо|2,3-4Іпиримидин-2-ил|-М,М-диметилформамидина. Зтот промежуточньй продукт можно непосредственно вводить во взаймодействие с нуклеофильньмми реагентами, такими, как аминь, с 65 получением М'-алкил-6-«(«арил)пиридої|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина. Альтернативно, функциональную формамидиновую группу можно »удалять путем алкоголиза, получая 7-хлор-производное, то есть
2-амино-7-хлор-6-«арил)пиридо-І(2,3-4іпиримидин. Взаймодействие содержащего хлор в положениий 7 промежуточного продукта с нуклеофильньмми реагентами, такими, как алкиламиньі, приводит к образованию соответствующего 6б-(арил)-М'-алкил-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина.
В схеме ІМ представлено получение 3-(арил)-І1,6|Інафтиридин-2,7-диамина и дана общая методология получения зтих соединений. Гидрогенолиз 6-бром-2,4-диамино-5-цианопиридина ШАС5, 80, 2838-2840 (1958)) приводит к промежуточному 2,4-диамино-5-дианопиридину. Последующее гидрирование цианопиридина, например, в смеси муравьиной кислотьії с водой при использовании никеля Ренея в качестве катализатора, приводит К ключевому, подвергаемому дальнейшим превращениям, промежуточному 70. 2,4-диамино-5-пиридин-карбоксальдегиду. Альдегид затем конденсируют с арилацетонитрилом, как описано в схеме ІМ, с получением 3-(арил)-(І1,6|Інафтиридин-2,7-диамина. Реакцию конденсации проводят в присутствий алкоголята, как, например, зтилат натрия или 2-зтоксизтилат натрия, которьйй может бьіть получен іп зйи путем добавления металлического натрия или гидрида натрия в зтанол или 2-зтоксизтанол. Схема ІМ представляет собой описание общей методологии получения 3-(арил)-(1,б|Інафтиридин-2,7-диаминов согласно настоящему 75 Ммзобретению.
Схема М иллюстрирует прямое диалкилирование б-арил-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина (патент США
З 534 039) с помощью алкиламина в автоклаве при вьісокой температуре с получением
М2,М'-диалкил-б-арил-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамина. Обьчно зту реакцию проводят при использований чистого амина, такого, как изо-бутиламин и н-гексиламин, при температуре от 150 до З00"С в автоклаве.
Схема МІ иллюстрирует синтез соединений формуль! (І), где Кі может означать аминоалкильную группу, такую, как дизтиламинопропил. 6-(Арил)-2,7-диамино-пиридо(ї2,3--діпиримидин можно вводить /-во взаймодействие непосредственно с нуклеофильньм амином, таким, как аминоалкиламин (например,
НоМ-алкил- МККа), обьічно в автоклаве и в присутствии кислотьІ, такой, как сульфаминовая кислота, с получением замещенного аминоалкильного соединения согласно изобретению. Далее, если желательно, с соединение можно ацилировать обьчньми способами. Соединения легко вьіделяют и очищают при о использований обьічньїх методов, таких, как кристаллизация и хроматография.
Схема МІ иллюстрирует синтез соединений формульї! (І), где Кз и К/ вместе с атомом азота, с которьім они связаньії, образуют цикл. Цикл может включать другой гетероатом, такой, как азот, кислород или сера. Согласно схеме МІЇ, диаминопиридопиримидин вводят во взаймодействие с галогензтилизоцианатом с получением о имидазолидинона. Реакцию обьічно проводят в органическом растворителе, таком, как ди-метилформамид, и « обьічно в присутствии основания, такого, как гидрид натрия. Реакция практически полностью заканчиваєется по истечений от восьми до шестнадцати часов, когда работают при температуре около З30"С. Продукт легко (2 вьіделяют и очищают обьічньіми методами. «-
Вьішеуказанная реакция также приводит к соединениям формуль! (І), где К 3, или Кз означают ацил, аналогично формуле: (Се) (0) ЗО нли 1 -
МАС) узи, ч -
Схема Ма иллюстрирует зту реакцию. Продукт может бьїть вьіделен обьічньми методами, такими, как с хроматография, фракционная кристаллизация и тому подобньєе. :з» Другой группой соединений согласно изобретению являются амидиньї, представляющие собой соединения формульїі (І), где Кі и Ко вместе с атомом азота, с которьїм они связаньі, и Кз и Ку; вместе в атомом азота, с Которьм они связань, могут означать группу формульї о т. СН3з, пли МН») ша -М-С-Ба. о Схема МІІЇ иллюстрирует синтез типичньїх пиридопиримидинамидинов, которье могут бьіть полученьі путем 5р взаймодействия аминопиридопиримидина с ацеталем амида или циклического амида, как, например, - М,М-диметилформамиддиметилацеталь или М-метиллпирролидондиметилацеталь. Реакцию обьічно проводят «м путем смешения аминопиридопиримидина примерно с зквимолярньм количеством или избьтком ацеталя в общем растворителе, таком, как диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, или тому подобнье. Реакция обьічно полностью заканчиваєется по истечениий примерно от трех до шести часов, когда работают при температуре примерно от 5 до 507"С. Продукт легко вьіделяют путем обьічньїх способов и его можно очищать, если желательно, обьічньми методами, такими, как хроматография, кристаллизация и тому (Ф; подобньєе. г Согласно схеме ІХ, пиридопиримидин, замещенньій алкилтиогруппой, алкилсульфоксидной группой или алкилсульфоновой группой, например, в положений 2, вводят во взаймодействие с ариламином (например, во АгМНо) с целью озамещения тиогруппьі сульфоксидной или сульфоновой группьі с получением соответствующего М-арил-аминопиридопиримидина. Реакцию замещения обьчно проводят в органическом растворителе, таком, как диметилформамид, и при температуре примерно от 20 до 80"С. Реакция обьічно полностью заканчивается по истечении примерно от трех до восьми часов, и продукт легко вьіделяют путем добавления к реакционной смеси водь и зкстрагирования продукта растворителем, таким, как дихлорметан, или бе ТОМУ подобньєе.
На схеме Х представлен синтез М-ариламинопиридопиримидинов, исходя из соответствующим образом замещенного пиримидина, например, такого, как 4-амино-2-хлорпиримидин-5-карбонитрил. Галоидную группу замещают путем введения во взаймодействие с ариламином (АгМН 2) с получением соответствующего 2-М-арилами-нопиримидина, содержащего цианогруппу в положений 5. Цианогруппу превращают в альдегидную путем восстановления в присутствий никеля Ренея в смеси водьі с муравьиной кислотой, и полученньй 2-ариламино-4-аминопиримидин-5-карбок-сальдегид вводят ово взаймодействие с арилацетонитрилом (например, как фенил-ацетонитрил, 2-пиридилацетонитрил, или тому подобнье) описанньім в схеме ІМ образом с получением соответствующего М-ариламинопиридопиримидина согласно изобретению.
СХЕМА І
В. 1. Ман, ДМФ -- са Ї антен нин
А, | Ва Во 2. (СН, ус млистто п их ня Сн,
Е, В
Во Ко рай сй и и
А - ; й й А | й зх и
М УМ Я т і: М ж ши с
А Ж ра АХ Ж Ж о н о К я ї ой о
В, ї- вне т наше са ре І Ва | «в)
Да
НК Ж іх нн. «-- зач (Се) н
СХЕМА ЇЇ в, в 2 с :» зб них п ай й ТОК М В.
Ш йно обю /лею | Ве
А. - ---- їх хх нм М ч Мн, як М М Мн
Ф А. А. о о - («в)
ЧК» що іме) 60 б5
СХЕМА 11
Ко Та нсі ОСІ, ес тонн и Ши с В ШТ
Ви Й А І 53 дмМмФ с с с с нок М М ми, НМ М М он
І
З В. жа 7 В. зтанол
А І Ва с 'т ж й Во
С, З А І Ви
М М М сі с с (В - не м мо! г
І в.
С.-Ср алкил Мн. пяти т (КО Дно
М | Ви Во
Ух У. ном М м цк
С,-С, алкил
СХЕМА ІУ ве сч ск ск
Ж ва/с, ю, Ін Ва/Ммі, НО Го) «КО -- т о-
Н.М Мн, тгФ ж ХХ Мн. муравьнная кислота
Во м сно во ма « (. пи І
Но Мн 2-зтоксизтанол хо х 11 ? Ва ни м7 сни, о см
СХЕМА У ч- (Се)
Кк. де ке са с.-
Хор тн я в « нм Ме Моя АЖ | ян " 2 Мн, Й, (автоклав) ни тя в нн шщ с С,-С, алкил С.-С, алкнл . є» СХЕМА МІ йо в. (о) т р й | Ви во віле то. ІЙ й І Ви Ще сплетення пс ро хх их А с о нідб о бк7 См" ск, номБо»н нм7б бно См7 Ск,
Ї лу ве І що
Ва се В (Ф) -Ї-чсо І Ї в е
А Же й інн пня ко ман, дмФ ни М М ва ар
І н бо ЕЕ 65
СХЕМА МІІ тк. В,
Во Во й й в с1-СН,СН,-МеС-0 24 хе
А | 2 7 ман, ДМФ А. ! 2-8 що вало т освв, ' валом тв У и
СХЕМА МІта
Аг Дх іще З ч- з ВЗ в КС сен з. нн З-МеСвО фе щ - - . ши ша: Що авт
В, В, А,
ХА, 2, нн З
СХЕМА МІ1Ї (н, сн., МН.) и я | з Е фі (СсНЩ) МС (ОСсНУ1 з Х й: с
В ря НН в оса тв, Що Ве ї (8) в В й 2 ТМ н,сн) (веснуинну
Аг Аг фі (сНз).2МС (Осн). ро й - шин в к - В ин ми м не / НВ я в
В, Е и (Н.М, НАС, Н) т 4 | «в) «-
СХЕМА МІ ( продолженис ) іс), (в,сн, Мн, -- и ть
В
Що ММ в, ак кн к З
К с ? пливи чі ту еснинни . а нУсо осн,
Ат М- Ак фе с 2, вли З фе
В - й пи В (2) Що М осмос, Що тя В т й й З )1, г2,нли З (ав)
ЧК» "і ко 60 б5
СХЕМА ІХ с СО, ЕС со
Ії й Ммн,он | у плн, /тФ
Ж ру БЕН" Ж -
Меб М сі Меб5 М Мн, сн.он сно з 2 -
Ії МпОз/СНС,, її Ман/дме
Ж ж Ж ж АкСН,СМ
Ммев' Мм' см, Мме5" СМ ск, й й че Ак'МЕ, ії й: Ше»
Ж сов Ківакносї Ж ра
Мег М |У КН, ни М М МН,
Аг
М с (0 МИ У З
Дн Аснн; | о
Ме-5 - - - -
М М МН, не М М Мн,
Ак їм
СХЕМА Х « «в) «- си ск (Се)
Ії й: Аг'кн, М вамі/Н,О жнив есте ий
Ж ру дини. Те Ж р муравьнная кислота
СТ СМ СМН, мин як м см, «
Ах ші с ч сно т че Ак п рф ЕБОСНОСН,ОН " ха яв вин Ман/лксн,ст Ж р
Ф | ? ООСЯТюя, - вх Ак («в) щ»
Оосе ех з ще
З я ри щі М М МЕ
Ах Ж о МНА. о Соединения формуль (І) являются ценньми ингибиторами протеиновьх тирозинкиназ и имеют іме) терапевтическое значение в качестве клеточньїх антипролиферативньїх агентов для лечения пролиферативньх заболеваний. Зти соединения являются зффективньми ингибиторами одной или более протеинкиназ, 60 тромбоцитарного фактора роста, фактора роста фибробластов, зпидермального фактора роста, М-вгс и С-в8гс.
Соединения согласно изобретению таким образом пригодньї для лечения атеросклероза, рестеноза и рака.
Специфические опухолевье заболевания, которне можно лечить с помощью соединений формуль! (1), включают мелкоклеточную легочную карциному, такую, как описанная в Ап. Кеу. Кегзріг. Оів., 142, 554-556 (1990); рак молочной железьі человека, как описанньй в Сапсег Кезеагсі, 52, 4773-4778 (1992); карциномь 65 мочевого пузьіря человека на ранней стадии развития типа, описанного в Сапсег Кезеагсі, 52, 1457-1462 (1992); человеческий колоректальньй рак, как описанньй в У. Сіїп. Іпмеві.,, 91, 53-60 (1993) и в 9. Зигу. Кезв., 54,
293-294 (1993). Соединения также пригоднь!ї в качестве антибиотиков против бактерий, таких как Зігеріососсив рпеитопіае. Например, соединения примеров 9 и 18 проявляют активность против зтого грамположительного бактериального штамма, когда оценку проводят путем осуществляемьх ин витро стандартньїх анализов. / Дополнительно, соединения пригоднь! в качестве гербицидов против большого разнообразия нежелательньмх растений, таких, как широколистнье сорняки и травь.
Из соединений настоящего изобретения можно готовить лекарственнье формь и вводить их в очень разнообразньїх оральньїх и парентеральньїх дозировочньїх формах, включая трансдермальное и ректальное введение. Специалисту в зтой области известно, что нижеследующие дозировочнье формь! могут содержать в /о качестве активного компонента либо соединение формуль! (І), либо соответствующую, фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формульі (1).
Согласно настоящему изобретению, лекарственная форма содержит соединение формуль! (І) вместе с фармацевтически приемлемьїм носителем, разбавителем, или зксципиентом. Для получения фармацевтических композиций, включающих соединения настоящего изобретения, фармацевтически приемлемьсе носители могут /5 бьть либо твердьми, либо жидкими. Твердье лекарственнье формь! включают порошки, таблетки, пилюли, капсуль, облатки, суппозитории и диспергируемье грануль!. Твердьій носитель может представлять собой одно или более веществ, которье также могут действовать как разбавители, вкусовье вещества, связующие, консерванть, дезинтеграторь! таблеток, или инкапсулирующий материал.
В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, такое, как тальк или Ккрахмал, которое смешано с тонко измельченньм активньм компонентом.
В таблетках активньй компонент смешан с носителем, обладающим необходимьми связьвающими свойствами, в соответствующих пропорциях и спрессован в виде желательньїх формь и размера.
Лекарственнье формь! согласно настоящему изобретению предпочтительно содержат примерно от 5 до 7090 активного соединения. Пригодньіми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, с ов пактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозьі, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобнье. Предпочтительную форму для і) орального введения представляют собой капсуль, которье включают лекарственную форму активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающим образование капсуль, в которой активньїй компонент, с другими носителями или без них, окружен носителем, находясь, таким образом, ї- зо в'ассоциации с ним. То же самое относится к облаткам и пастилкам. Таблетки, порошки, капсульі, пилюли, облатки и пастилки могут бьіть использовань! как твердье дозировочнье формьі, пригоднье для орального - введения. о
Для приготовления суппозиториев, низкоплавкий воск, такой, как смесь глицеридов жирньїх кислот или масло какао, сначала расплавляют и в полученной массе путем перемешивания гомогенно диспергируют -- активньій компонент. Расплавленную гомогенную смесь затем вьіливают в подходящего размера форми, со оставляют охлаждаться и затвердевать.
Жидкие лекарственнье формь! включают растворьі, суспензиий и змульсии, например, в воде или водньх растворах пропиленгликоля. Для парентеральной иньекции жидкие препарать! могут бьіть получень! в виде раствора в водном растворе полизтиленгликоля, изотоническом солевом растворе, пятипроцентном водном « 70 растворе глюкозь,, й т. п. в с Пригоднье для орального введения воднье растворь! могут бьіть полученьі путем растворения активного
Й компонента в воде с добавлением, если желательно, подходящих красителей, вкусовьх веществ, а стабилизаторов и загущающих агентов.
Пригоднье для орального введения воднье суспензии могут бьіть полученьі путем диспергирования тонко иЗзМмельченного активного компонента в воде вместе с вязким веществом, таким, как природнье или б синтетические камеди, смольі, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозьі, и другие хорошо известнье суспендирующие агенть. - В рамки настоящего изобретения также входят твердьіе лекарственньюе формьї, которье предназначень! для о переведения, незадолго до употребления, в жидкую форму для орального введения. Такие жидкие формь! 5о представляют собой растворь, суспензий и змульсии. Зти препаратьі могут содержать, в дополнение к о активному компоненту, красители, вкусовье вещества, стабилизаторьі, буферьі, природнье и синтетические
І подслащивающие агентьі, диспергаторьї,, загущающие агентьї, солюбилизирующие агенть, и т.п. Для приготовления дозировочньїх форм пролонгированного действия можно использовать воски, полимерь и т.п.
Для вьісвобождения активного соединения постоянно в течение продолжительного периода времени также дб Можно применять осмотические насось.
Фармацевтические препарать! согласно изобретению предпочтительно находятся в форме разовой дозь. В (Ф, такой форме препарат разделен на разовье дозьі, содержащие соответствующие количества активного ка компонента. Разовая доза может представлять собой упакованньій препарат, причем упаковка содержит определеннье количества препарата, как упакованнье во флаконь! или ампуль! таблетки, капсуль! и порошки. 60 Форма разовой дозьі также может бьть капсулой, таблеткой, облаткой или пастилкой, или она может представлять собой соответствующее количество любой из них в упаковке.
Терапевтически зффективная доза соединения формуль! (І) обьічно составляет примерно от 1 до 10Омг/кг массь тела в день. Типичнье дозьі для взрослого человека составляют примерно от 50 до 800мг в день.
Количество активного компонента в разовой дозе можно изменять или регулировать в пределах примерно от 65 О,1мг до 500мг, предпочтительно примерно от О,5Бмг до 710Омг, в зависимости от специфической формь введения и зффективности активного компонента. Если желательно, композиция также может содержать другие терапевтически приемлемьсе агентьі. Нуждающемуся в лечений с помощью соединения формуль! (І) субьекту вводят дозировку, составляющую примерно от 1 до 500мг в день, либо в виде одной дозьі, либо в виде многократньх доз.
Соединения настоящего изобретения оценивают в соответствии со стандартньми анализами, которье обьічно проводят для определения ингибирования тирозинкиназьі. Один такой анализ проводят следующим образом:
Очистка тирозинкиназьі! рецептора зпидермального фактора роста
Тирозинкиназу человеческого рецептора ЗФР вьіделяют из клеток зпидермоидной карциномь! А 431 7/0 спедующими способами:
Клетки культивируют в роллер-флаконах в 5096 модифицированной по способу Дульбекко средьі Игла и 5095 питательной средьі! НАМ Е 12 (Гибко), содержащей 1095 фетальной телячьей сьіворотки. Приблизительно 109 клеток лизируют в двух обьемах буфера, содержащего 20ммоль 2-(4М-(2-гидроксизтил)пиперазин-1-ил|зтансульфокислотьі (ГЕПЕС; значение рН составляет 7,4); бммоль бисІпростого-(М,М-диуксусная кислота)-2-аминозтилового зфира|зтиленгликоля; 195 Тритона Х-100, 1090 глицерина, 0,1ммоль ортованадата натрия, бммоль фторида натрия, 4-ммоль пирофосфата, 4ммоль бензамида, 1ммоль дитиотрейитола, вОмкг/мл апротинина, 4О0мкг/мл лейпептина и їммоль фенилметилсульфонилфторида.
После центрифугирования в течение 10 минут при ускорениий 250009 супернатант уравновешивают в течение двух часов при температуре 47"С с 1О0мл агглютинин-сефарозь! (с Агглютинином из проростков пшениць), Которне предварительно уравновешеньі с 50ммоль ГЕПЕСа, 1095 глицерина, 0,190 Тритона Х-100 и 150ммоль хлорида натрия при значений рН, составляющем 7,5 (уравновешивающий буфер). Загрязняющие протеинь вьімьвают из смольї с помощью 1М раствора хлорида натрия в уравновешивающем буфере, а фермент злюйируют с помощью 0,5М раствора М-ацетил-1-0О-глюкозамина в уравновешивающем буфере.
Определение значений ИКео сч
Анализ фермента для определения ИК 5ро (ингибирующая на 5095 концентрация) осуществляют в общем обьеме 0,1мл, содержащем 25ммоль ГЕПЕСа (значение рН составляет 7,4); бммоль хлорида магния, 2ммоль (8) хлорида марганца-(І), б5Оммоль ванадата натрия, 5-1Онг тирозинкиназьь рецептора ЗФР, 20Омкмоль субстратного пептида, как, например, (Ас-Іувз-Нів-І ув-І ув-І еи-АІа-Сіц-СіІу-Зег-АІа-Туг""2-сіц-Сіи-мМаІ-МН 2), (Умані М... и др., У.Віої. Спет., 265, 3944-3948 (1990)), ТОмкмоль аденозин-5'і--рифосфата (АТФ), содержащего 1 рч- микрокюри (2РІАТФ, инкубируя в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакцию прекращают путем добавления 2мл 75ММ фосфорной кислотьі и пропускают через фильтр из фосфоцеллюлозьі в форме диска З диаметром 2,5см для связьівания пептида. Фильтр промьівают пять раз с помощью 75мММ фосфорной кислоть и (ав) помещают во флакон вместе с 5мл сцинтилляционной жидкости (Реди-гель, Бекман),
Анализь! тирозинкиназь! рецептора тромбоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов --
Полнье кДНК тирозинкиназ рецептора мьішиного тромбоцитарного В-фактора роста (В-ТФР) и фактора-1 (о роста фибробластов (ФРФ-1) получают от у). Евзсоредо и подготавливают как описано в 9. Віої. Спет., 262. 1482-1487 (1991), и праймерь! полимеразно-цепьевой реакции предназначаются для амплификации фрагмента
ДНК, которьій кодирует внутриклеточньій домен тирозинкиназьі. Фрагмент вставляют в бакуловирусньїй вектор, « котрансфектированньй с АсММРМ ДНК, и рекомбинантньй вектор вьіделяют. Клетки насекомьх 5Е9 имнфицируют с помощью вируса для сверхзкспрессии протеина, и клеточньій лизат используют для анализа. - с Анализ осуществляют в 96-луночньїх планшетах (100мкл на инкубацию и на лунку), и условия оптимизируют для ч» измерения включения З2Р из угр-аденозин-5'-трифосфата в субстрат сополимера глутамата с тирозином. " Коротко говоря, в каждую лунку вносят 82,5мкл буфера для инкубации, содержащего 25ммоль ГЕПЕСа (рН-значение составляет 7,0), 150ммоль хлорида натрия, 0,195 Тритона Х-100, 0О,2ммоль фенилметилсульфонилфторида, О,2ммоль ванадата натрия, 1Оммоль хлорида марганца, и 75Омкг/мл
Ме сополимера глутамата с тирозином в соотношении 4:11 и затем добавляют 2,5мкл ингибитора и 5бмкл - ферментного лизата (7,5мкг/мл тирозинкиназьі ФРФ или б,Омкг/мл тирозинкиназьї ТФР) для инициирования реакции. После инкубации в течение десяти минут при температуре 257"С добавляют по 1Омкл угр-АТФ (0,4 о микрокюри плюс 5Омкмоль АТФ) в каждую лунку и образцьі инкубируют в течение дополнительньїх десяти минут «їз» 20 при температуре 25"С. Реакцию прекращают добавлением 100мкл 3095-ной трихлоруксусной кислоть! (ТХУК), содержащей 20ммоль пирофосфата натрия, и осаждением полученного продукта на фильтрах из стекловолокна тм (Валлак). Фильтрьї промьівают три раза с помощью 1595-ной трихлоруксусной кислотьі, содержащей 100ммоль фосфата натрия, и оставшуюся на фильтрах радисактивность подсчитьівают в аппарате для считьівания У/аїЇІас 1250 Веїйаріаїе. Неспецифическую активность определяют как оставшуюся на фильтрах радисактивность после 29 инкубации образцов в одном буфере (без фермента). Специфическую ферментативную активность определяют
Ф! как разность между полной активностью (фермент плюс буфер) и неспецифической активностью. Концентрацию соединения, которая ингибирует специфическую активность на 5095 (ИКео), определяют, основніваясь на кривой о ингибирования.
Анализь М-8гс и С-вго-киназь бо М-вгс или С-вго-киназу очищают от лизатов клеток насекомьїх, инфицированньїх бакуловирусом, используя моноклинальное антитело против пептида, направленное против М-концевьїх аминокислот 2-17. Антитело, ковалентне связанное с латексньми гранулами диаметром 0,65 мкм, добавляют к суспензий лизирующего клетки насекомьсх буфера, содержащего 15б0ммоль хлорида натрия, 5ОммМоль 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диола (ТРИС) (рН-значение составляет 7,5), їммоль дитиотреитола, 190 бо Мр-40, 2ммоль зтиленбис(оксютиленнитрило)теграуксусной кислотьї, іммоль ванадата натрия, 1іммоль фенилметилсульфонилфторида, 1мкг/мл лейкопептина, мкг/мл пепстатина и мкг/мл апротинина. Лизат клеток насекомьїх, содержащий один из протеийнов С-8вгс или М-вгс, инкубируют с зтими гранулами в течение трех-четьірех часов при температуре 4"С и при вращений. По окончаний инкубации лизата грануль! промьївают три раза в лизирующем буфере, снова суспендируют в лизирующем буфере, содержащем 1095 глицерина, и замораживают.
Зти латекснье грануль! оттаивают, промьівают три раза в буфере для анализа, которьій содержит 40ммоль
ТРИС (рН-значение составляет 7,5), бХммоль хлорида магния, и снова суспендируют в том же самом буфере. В 9б-луночньій планшет (Миллипор) с дном из толщиной 0,б5мкм поливинилидиновой мембрань! вносят /о реакционнье компоненть! 1Омкл гранул с М-вгс или С-вгс, 10мкл 2,5мг/мл субстрата из сополимера глутамата с тирозином, бмкмоль АТФ, содержащего 0,2 микрокюри меченого 32Р-АТФ, 5мкл диметилсульфоксида, содержащего ингибиторь или в качестве контроля, и буфер для достижения конечного обьема 125мкл. Реакцию инициируют при комнатной температуре за счет добавления АТФ и прекращают спустя десять минут путем добавления 125мкл З096-ной ТХУК с 0,Тмоль пирофосфата натрия в течение пяти минут при охлаждений льдом. 7/5 Содержимое планшета затем отфильтровьівают и лунки промьшвают с помощью двух аликвот по 250мкл 1596-ной трифторуксусной кислоть с 0,1 моль пирофосфата натрия. Фильтрь! затем вскрьівают, подсчитьввают в жидкостном сцинтилляционном счетчике радисактивности и даннье анализируют в отношений ингибиторной активности по сравнению с известньім ингибитором, таким, как зрбстатин. Метод подробно описан в у. Меа.
Спет., 37, 598-609 (1994).
Культура клеток
Гладкомьшечнье клетки аорть!ї крьісь! (ГМКАК) вьіделяют из торакальной аорть! крьіс и зксплантируют в соответствии с методом Росса (у. СеїІ. Віоі., 30, 172-186 (1971)). Клетки культивируют в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (Гибко), содержащей 10956 фетальной телячьей сьіворотки (Хиклон, Логан, Ута), 1956 глутамина (Гибко)) и 1956 пенициллина со стрептомицином (Гибко). Клетки идентифицируют как сч г гпадкомьішечньсе клетки по виду их роста "холм или долина" и путем флуоресцентного окрашивания с помощью моноклонального антитела, специфического для у-актина мононуклеарньїх клеток селезенки (АМКС) (Сигма). і)
АМКС крьсьї используют между пассажами 5 и 20 для всех зкспериментов. Тест-соединения подготавливают в диметилсульфоксиде (ДМСО), чтобьі достичь определенной консистенции в озксципиенте и обеспечить соединению растворимость. Соответствующие контроли ДМСО оценивают одновременно с тест-соединениями. ї-
Анализ включения ІЗНі-тимидина
АМКС крьїсьь культивируют в двадцатичетььехлуночном планшете (30 000 клеток на лунку) в т модифицированной Дульбекко по способу Игла среде с 1095 фетальной телячьей сьіворотки. Спустя четьіре дня («в клетки сливаются и их затормаживают путем инкубации в течение еще двух дней в среде из модифицированной по способу Дульбекко средьі Игла и средьі Е 12 (Гибко), содержащей 0,295 фетальной телячьей сьіворотки. -
Синтез ДНК индуктируют путем инкубации клеток в течение 22 часов с любьім из ТФР-ВВ,оФРФ или фетальной («о телячьей сьшворотки плюс тест-соединение в 0,бБмл на лунку в среде с замененной сьівороткой (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла / Е 12 плюс 195 СРБЗК-2; Сигма). Спустя восемнадцать часов добавляют 0,25 микрокюри на лунку ("НіІ-тимидина. Спустя четьіре часа инкубацию останавливают путем « удаления радиоактивной средь, клетки промьшвают два раза с помощью їмл холодного забуференного фосфатом физиологического раствора и затем промьвают два раза с помощью холодной 595-ной - с трихлоруксусной кислотьі. Нерастворимую в кислоте фракцию лизируют в 0,75мл 0,25н раствора гидроксида в натрия и радисоактивность определяют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика радисактивности. -» Значения ИКоо определяют графически.
Аутофосфорилирование рецептора тромбоцитарного фактора роста
Гладкомьшечнье клетки аорть! крьісьї культивируют до слияния в чашках диаметром 100мм. Среду для (22) вьращивания удаляют, заменяют не содержащей сьіворотки средой и клетки инкубируют при 37"С в течение - дополнительньх двадцати четьюрех часов. Тест-соединения затем добавляют прямо в среду и клетки инкубируют еще в течение двух часов. Спустя два часа добавляют ТФР-ВВ до конечной концентрации ЗОонг/мл в (ав) течение пяти минут при температуре 37"С для стимуляции аутофосфорилирования рецептора ТФР. После їх 50 обработки фактором роста среду удаляют и клетки промьівают с помощью холодного забуференного фосфатом физиологического раствора и немедленно лизируют с помощью мл лизирующего буфера (ббммоль ГЕПЕСа "ч ІрРН-значение составляет 7,5), 15О0ммоль хлорида натрия, 1095 глицерина, 1956 Тритона Х-100, ІТммоль зтилендиаминтетрауксусной кислотьі, їммоль зтиленбис(окси-зтиленнитрило)тетрауксусной кислотьі, ХОммоль фторида натрия, їммоль ортованадата натрия, ЗОммоль п-нитрофенилфосфата, 1їОммоль пирофосфата натрия, їммоль фенилметилсульфонилфторида, 1Омкг/мл апротинина и 1Омкг/мл лейпептина). Лизать о центрифугируют при ускорений 100009 в течение десяти минут. Супернатанть! инкубируют с 10мкл кроличьего антитела против рецептора человеческого тромбоцитарного фактора роста типа АВ (1:1000) в течение двух іме) часов. После инкубации в течение двух часов при непрерьвном перемешиваниий добавляют грануль! протеин-А-сефарозь! и связаннье с гранулами иммуннье комплексь! промьївают четьіре раза с помощью мл 60 лизирующего буфера. Иммуннье комплексьь солюбилизируют в ЗОмкл буфера Лзммли и подвергают злектрофорезу в полиакриламидньгх гелях с 4-2095 додецилсульфата натрия. После злектрофореза, отделеннье протеинь! переносят на нитроцеллюлозу и иммуноблоттируют с помощью антисьіворотки против фосфотирозина. После инкубации с І29Ц-протеином-А определяют содержания фосфорилированньх по тирозину протеинов путем анализа "образа" фосфора и с помощью денситометрии проводят количественньй бо анализ протеиновьїхх полос. Значения ИКеьо получают из денситометрических данньх.
В нижеприводимьїх таблицах І и ІЇ представленьї биологические даннье для характерньїх соединений согласно изобретению, проанализированньїх согласно вьішеупомянутьім анализам.
Таблица І
Ингибирование протеиновьх тирозинкиназ (ИК»; в мкмоль или 25 ингибирования при концентрации 50 мкмоль )
І Тример ТФР ФРФ ЗФР У-вЕс с-зІс 1 21.2 2.99 (-2.45) 0.21 70 2 10.2 1.60 (52.85) (27.45) 19.5
КІ 1.25 0.140 1.17 (46.89) 0.22 4 (31.95) (21.58) (36. 654) (3.13) (33.65) 5 0.466 1.40 0.928 (23.33) 0.407 6 0.34 0.397 0.457 (39.84) 0.11 7 (33.59) 17.9 (25.155) 17.68) 2.3 75 Е) 25,1 19.56 18.3 13 (18.25) 30.3 121.23) (15.98) 16 10.72 9.21 7.08 (10.35) 1.38 17 27.0 4.50 7.22 (5.35) 2.76 18 21.3 1.19 18.2 (21.49) 0.514 19 (47.79) 16.93 (26.13) (5.25) (52.84) 46.1 2.38 151.74) 0.748 20 21 0.66 0.0824 6.97 (49.42) 0.73 22 1.3 0.128 (90.45) (46.95) 0.077 23 4,51 0.291 (104.85) (10.29) 0.613 24 11.38 1.29 (58.39) (15.65) 0.214 6.04 11.82 (57.558) 10.09) 0.207 сч 25 1.98 0.115 0.0395 25 28 0.676 0.075 0.117 о 1.78 о.264 (46,83) 32 0.415 0.0739 5.0 34 0.349 о.0552 0.011 2.08 (97.95) 36 22.88 0.523 0.184 в. 30 37 о.263 0.0401 (106.58) зв 0.360 0.047 0.019 « 39 1.98 0,125 0.021 0. 697 0.0574 о 41 0.793 0.139 о. 086 - 42 о. 624 0.108 0.032 43 а.405 0.091 о.211 35 44 1.55 0.196 0.023 ї-о 1.85 о.138 0.04 47 5.17 0.637 а.161 48 5.32 0.13 0.26 « 49 0.420 0.0535 0.024 5о 2.60 9.305 40 51 0.573 0.084 0.10 не с 52 0.468 о0.051 0.032 й 53 1-08 о.693 0.153 а 54 0.231 0.0954 58 19.0 3.46 (109.83) 52 0838 а.072 0.085 45 У нниннаннаананчанНнанжтжнланчанантнжлчниятшниииианн (с) шк («в) с» "і ко 60 65
Таблица І ( продолженне ) дн ро о НН, Я нн дн нн пд пд нн ринв пдв п нн пра я нив вав п Ви дан пп п анна
Пример ТФР ФРФ ЗФР у-зке сС-зке бо 35.9 13,0 1.57 в1 45.6 7.85 0,764 63 7.01 0.543 1.18 54 (13.05) (23.85) (0.05) 65 (29.68) 17.0 (95.02) єє 5.19 1.28 3.42 67 12.05 1.39 1.56 69 15.55 1.96 4.66 то 31.25 2.59 0.929 78 32.9 4.01 3.99 73 17.78 8.09 (60.935) 8о (22.94) 10.2 ві (-20.39) (67.55 82 4.67 3.71 (77.68) 83 12.5 1.98 (-9.85) 153.65) 84 2.26 0.162 3.82 85 7.63 0.129 4.46 86 2.96 0.114 1.41 87 1.88 0.118 (92.78) 88 0.711 0.148 (34.48) 0.213 89 0.857 0.111 0.о36 90 8.01 11.46 22.75 (16.85) 1.63 Га 92 (33.18) 2.01 (-10.15) (44.55) 75 з3 6.05 0.343 4.17 (о) 34 (11.55) 17.6 95 41.5 0.605 (0.05) 96 27.4 3.84 97 1.73 9.34 (28.95) ч-
ЗВ (34.38) 1.80 (0551 з8 (15.59) 0.708 117.13) Й 100 (22.39) (27.3) 6.05) (46. 63) 101 4.48 11.22 19.3 (ав) 102 (44.43) 3.11 (-8.25) (0.83) 103 19.6 0.300 36.4 «- 104 36.7 5.32 105 а.618 о.181 0.214 ікс, 106 4.8 0.361 0.236 107 (20.53) (317.23) 11.49) (37.09) 108 13.7 4.48 5.66 109. (23.69) (10.39) « 110 11.5 12.8 (27.59) м 23.3 (47.73) і-26.49) (15.79) в) с 112 1.26 0.128 2.077
Й 113 1.09 0.077 о.018 ;з 114 23.9 19.2
Ге») шк («в) їз "і (Ф) ко 60 65
Таблица Її ( продолжение )
Сіфдеро 6677 57 Уа 115 2.63 1.24 0.024 116 0.04 0.335 0.095 117 2.73 0.135 (1005) 118 1.92 0.126 70 119 62.4 1.71 120 3.84 3.27 42.7 121 (21.85, 0.142 122 1.46 0.171 123 0.25 о.045 0.029 124 0.253 0.059 0.026
Таблица НН
Анализ клеток ( ИКи в мкмоль )
Пример ТФР рецептора ного фактором роста і (СИК;; в мкмоль ) (ИК, в мкмоль ) с
ФО Во; 0 2. (ЛФРУ, 0.9 (ФР) о 124 0.245 0,55 (ТФР), 0.93 (ФРФ) 51 0.65 123 0.296 «0.30 (ТФР) , 0.32 (ФРФ) 52 0.241 0.45 (ТФР), 0.40 (ФРФ) М 69 6,16 з 1.1 - ва 1.63 («в 89 1.19 7 8.42 ч- 115 5.13 ве 5.29 і 116 0.81 28 1.38 114 15.86 « 112 1.08 22 3.73 З с 21 1.8 ч» 8 0.35 , 30 210 (ТФР), 20.0 (ФРФ) шт т,
Соединения согласно изобретению особенно пригодньї для лечения рестенозов после баллонной б» 75 ангиопластики окклюдированньїх артерий. Рестенозьі встречаются примерно в случае 4095 людей, подвергшихся ангиопластике в обьізвествленньх артериях, и главная проблема связана с зтой формой лечения -й пациентов, страдающих от такого состояния сердца. Соединения согласно изобретению проявляют хорошую о зффективность при оценке в стандартньх тестах, таких, как описьіваемьсе ниже.
Баллонная ангиопластика сонньїх артерий крьсь
Її 50 Самцов крьіс Зргадое-бСаміеу (массой по 350-450г) разделяют на две группьії, которье подвергают ще обработке: одну группу крьіс (состоящую из десяти крьіс) обрабатьвают с помощью лекарственного средства (10Омг/кг перорально; БИД), а вторая группа (состоящая из десяти крьіс) получают зксципиент (2мл/кг перорально; БИД). Всех животньїх предварительно обрабатьввают за два дня до хирургического вмешательства и продолжают вводить лекарственное средство ежедневно после повреждения за счет хирургического 59 вмешательства вплоть до умерщвления.
ГФ) Повреждение за счет баллона в сонньїх артериях крьісь! вбізьівают согласно нижеприводимой методике: 7 Крьіс анестезируют с помощью телазола (0,1мл/100г внутримьшечно) и сонную артерию извлекают через предшествующий срединньй разрез на шеєе. Сонную артерию изолируют с разветвлением на наружную и внутреннюю соннье артерии. Катетер для змболоктомии 2Е вставляют в наружную сонную артерию и бо продвигают вплоть до общей сонной артерии к уровню дуги аортьі. Баллон раздувают и катетер вьітягивают назад к точке входа и затем баллон спускают. Зту процедуру повторяют более двух раз. Катетер для змболазктомии затем удаляют и наружную сонную артерию лигируют, оставляя неповрежденньім поток через внутреннюю сонную артерию. Хирургические разрезь!ї закрьівают, и животньїх вьіводят из состояния наркоза до их возвращения в клетки для их содержания. 65 В разнье моментьі времени после хирургического вмешательства животньїх подвергают зйтаназии с помощью ингаляции диоксида углерода, и сонную артерию фиксируют для перфузии и подвергают гистологическому исследованию. Морфологическое определение размера повреждения проводят путем измерения площади внутренней оболочки сонной артерии, вниіражаемой в виде отношения средних величин для отдельньх животньхх. В случае каждого животного готовят вплоть до шестнадцати гистологических срезов для получения единой характеристики размера повреждения вплоть до конца длиньї сонной артерии. Площади поперечного сечения кровеносньїх сосудов количественно анализируют, используя программу анализа по изображению Ргіпзіоп (затта Тесп (Принстон, Нью-Джерси).
Следующие примерь! иллюстрируют способьї получения промежуточньїх и целевьїх продуктов настоящего 7/0 Мзобретения, не ограничивая его обьема охраньі. Смеси растворителей указьіваются в обьемном соотношении.
Пример 1 2,71-Диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4іпиримидин (получают по способу согласно патенту США З 534 039)
К раствору 2-зтоксизтилата натрия, полученному из 0,14 натрия и бОмл 2-зтоксизтанола, добавляют 2,07г 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида и 2,79г 2,6-дихлорфенилацетонитрила. Смесь кипятят с обратньім холодильником в течение четьюфрех часов, охлаждают и нерастворимьй продукт промьіївают дизтиловьм зфиром, получая 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин.
Температурой плавления 325-332"С (масс-спектр).
Пример 2 1-трет.-Бутил-3-(7-(З-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридої|2,3-а|пи- римидин-2-ил|мочевина
К суспензии из З,0г вьішеполученного 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо-(2,3-4Ііпиримидина в 45мл диметилформамида добавляют порциями 0,48г гидрида натрия (5090-ньій в минеральном масле). Смесь перемешивают в течение одного часа, добавляют 1,0г трет.-бутилизоцианата и реакционную смесь сч ов перемешивают при комнатной температуре в течение шестнадцати часов. Реакционную смесь отфильтровьівают для удаления небольшого количества нерастворимого продукта и фильтрат разбавляют с і) помощью 5О0Омл водьі. Нерастворимьій продукт отфильтровьвают, промьвают водой, затем зфиром, и на фильтре вьісушивают на воздухе. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, злюируя градиентом от 0 до 195 метанола в хлороформе, получая, после кристаллизации из зтанола, 0,7г М зо 1-трет.-бутил-3-(7-(З-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-2-ил|мочевинь.
Температура плавления 2007С (при разложений). -
Анализ для СозНо»Сі2М70200,1 НьО: о рассчитано, 95 С 54,57 Н 5,42 М 19,37 НгО 0,36 ьл 35 найдено, 95 505 543 19,08 0,37 Ге)
Пример З 1-2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-З-трет.-бутил-мочевина
Продолжая злюирование согласно вьішеприведенному примеру 2, получают, после кристаллизации из « 20 зтанола, 1,5г 1-(2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил/|-З-трет.-бутил-мочевинь. з
Температура плавления 33570. с Анализ для Сі8НівСі2М5О010,5 НьО: ;» рассчитано, 95 С 52,18 Н 4,62 М 20,28 НгО 2,17 найдено, 95 51,90 4,56 20,01 2,39 45 б Пример 4 - 1-трет.-Бутил-3-(7-(З-трет.-бутилуреидо)-6-о-толил-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2-ил|-мочевина
Суспензию 0,5г 2,7-диамино-б-о-толил-пиридо|2,3-4Іпиримидина, полученного как описано вьіше в примере ші 1, в 1мл диметилформамида вводят во взаймодействие с 0,1бг гидрида натрия в виде 6б095-ной суспензии в «їз» 20 минеральном масле и перемешивают при комнатной температуре в течение полутора часов. К суспензиийи добавляют 0,49мл трет.-бутилизо-цианата и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. т Реакционную смесь фильтруют для удаления нерастворимьїх солей и фильтрат вьіпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, нерастворимьій сьірой продукт отфильтровьшают и вьісушивают в вакууме. Кристаллизация из смеси гексана с зтилацетатом и дихлорметаном (в соотношений 3:2:5 по обьему)
Ддаєт целевое соединение.
ГФ) Температура плавления от 209 до 2127С (при разложений). юю Анализ для С24НзіМ702010,3Н250: рассчитано, 95 С 63,36 Н 7,00 М 21,55 60 найдено, 96 63,37. 6,92 21,16
Пример 5 1-(2-Амино-6-о-толил-пиридої2,3-4Іпиримидин-7-ил/|-3-трет.-бутил-мочевина
Согласно описанной вьше в примере 2 методике, исходя из 2,71-диамино-6б-о-толил-пиридо|2,3-4Іпиримидина, получают целевое соединение 65 1-(2-амино-б-о-толил-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-З-трет.-бутил-мочевину.
Температура плавления от 285 до 2907 (при разложении);
масс-спектр (химическая ионизация).
Пример 6 1--2-Амино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-3-трет.-бутил-мочевина
Согласно описанной вьше в примере 2 методике, исходя из 2,7-диамино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо|2,3-4З|Іпиримидина, получают целевое соединение 1--(2-амино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-иліІ-3-трет.-бутил-мочевину.
Температура плавления от 203 до 2057С (при разложении); масс-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 365 (М'-1, 50); 70 366 (М.н2, 10); 84 (100).
Пример 7
М-(2-Ацетиламино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-илІацетамид
Смесь 10г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4-Іпиримидина, полученного согласно описанной в примере 1 методике, в 100мл уксусного ангидрида кипятят с обратньім холодильником в течение двух часов. 7/5 Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температурь и избьток уксусного ангидрида удаляют в вакууме. Остаток растворяют в зтаноле, обрабатьввают активньім углем, отфильтровьввают и вьідерживают в течение ночи при температуре 0"С. Нерастворимьїй сьірой продукт отфильтровьівают, промьівают дизтиловь!м зфиром и вьісушивают в вакууме. Сьтрой продукт кристаллизуют из кипящего зтилацетата при использований активного угля с получением 2,7г загрязненного продукта, коториій очищают далее путем суспендирования в 20 Горячем зтилацетате и получая 1,2г нерастворимого чистого продукта.
Температура плавления от 223 до 22576.
Анализ для С47Н13Сі»МеО»: рассчитано, 95 С 52,32 Н 3,36 М 17,95 с 25 найдено, 95 5192 343 17,78 о
Пример 8 2-Амино-6б-фенил-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ол
К раствору 2л концентрированной соляной кислотьі ов бл водьі добавляют ЗОбг 2,7-диамино-б6-фенил-пиридо|2,3-4іпиримидин-дисульфата и ополученную смесь кипятят с о обратньм - 30 холодильником в течение ночи при перемешиваниий. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом, «Ж фильтруют, и нерастворимьій продукт промьївают водой, затем зтанолом, получая 149г целевого соединения 2-амино-6-фенил-пиридо!|2,3-4|-пиримидин-7-ола. о
Температура плавления от 390 до 39572 (медленно темнеет при температуре вьіше 3507). --
Пример 9 35 М7-Б в. Й Й ат. (Се) утил-6-фенил-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин
К смеси 23,8г 2-амино-б6-фенил-пиридо(|2,3-4Іпиримидин-7-ола, полученного вьіше в примере 8, 25Омл дихлорметана и 77,5мл диметилформамида прикальшшают при охлаждениий Збмл тионилхлорида, поддерживая температуру ниже 157"С. По окончании добавления суспензию кипятят с обратньім холодильником в течение « 20 пяти часов. Растворители удаляют в вакууме, поддерживая температуру ниже 60"С. Полученное в результате -в твердое вещество при охлаждении добавляют к 250мл н-бутиламина и суспензию кипятят с обратнь!м с холодильником в течение шести часов при перемешиваниий. Реакционную смесь охлаждают до комнатной :з» температурь), отфильтровьшвают и летучие компонентьь из фильтрата удаляют в вакууме ротационного испарителя. Вязкое масло распределяют между дизтиловь!м зфиром и водой, слой разделяют и зфирньй слой промьшвают водой. Органический слой сушат над безводньм сульфатом магния отфильтровьівают и бо вьшпаривают. Остаток распределяют между дизтиловьм зфиром и разбавленной Ін соляной кислотой. Водньй слой промьввают три раза дизтиловьім зфиром и подщелачивают до значения рН, равного двенадцати, путем -й добавления гидроксида натрия. Твердьй продукт отфильтровьвают и вьісушивают в вакууме, получая 6,5 о целевого соєдинения М /-бутил-б-фенил-пиридої|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина.
Температура плавления 174-1817С (при разложений). ве Анализ для С47НіоМрв: що рассчитано, 5 С 69,53 69,60 Н 6,53 М 23,87 найдено, 95 6,63 24,37 99 Пример 10
ГФ) 2-Амино-6-(4-метоксифенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ол юю Целевое соединение получают согласно вьшшеописанной методике опримера 8, исходя из 2,7-диамино-6-(4-метоксифенил)-пиридої|2,3-4Іпиримидина (патент США З 534 039).
Температура плавления от 380 до 385"7С (при разложении). бо Анализ для С14Н12М40200,75Н20: рассчитано, 5 С 59,90 Н 4,42 М 19,88 найдено, 95 60,10 4,32 19,64 65 Пример 11
М'ЄЄ7-Хлор-6-(4-метоксифенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2-ил)-М,М-диметилформамидин
К смеси 67,0г 2-амино-6-(4-метоксифенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ола из примера 10, 1л дихлорметана и 155мл диметилформамида прикальввают при охлаждений 72мл тионилхлорида, поддерживая температуру ниже 1570. Суспензию кипятят с обратньім холодильником в течение шести часов при перемешиваний. Реакционную смесь отфильтровьівают и фильтрат вьіпаривают в вакууме, поддерживая температуру ниже 60"С. Полученньй остаток растворяют в ледяной воде и при охлаждениий льдом добавляют водньій раствор гидроксида натрия.
Продукт растворяют в хлороформе, промьівают водой, сушат над безводньім карбонатом калия и вьіпаривают.
Остаток суспендируют в ацетонитриле и нерастворимьїй продукт отфильтровьівают, получая таким образом З1г целевого соединения М'-(7-хлор-6-(4-метоксифенил)-пиридо(|2,3-4Іпиримидин-2-ил)-М,М-диметилформамидина. 70 Продукт используют без дальнейшей очистки в ближайшей стадии.
Пример 12 2-Амино-7-хлор-6-(4-метоксифенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин
Смесь Л10г о М'Є«7-хлор-6-(4-метоксифенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2-ил)-М,М-диметилформамидина -- из примера 11 и 500мл 9595-ного зтанола кипятят с обратньм холодильником в течение трех часов. Раствор 7/5 Концентрируют в вакууме и осадок отфильтровьвают. После кристаллизации из зтанола получают 2,7г целевого соединения 2-амино-7-хлор-6-(4-метоксифенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидина.
Температура плавления от 275 до 2807С (при разложений).
Анализ для С45Н414МАСІОЮ: 20 рассчитано, у5 С 58,64 Н 3,87 М 19,54 найдено, 95 58,70 3,94 19,51
Пример 13 6-(4-Метоксифенил)-М /-метил-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамин сч ре Смесь З3,4г 2-амино-7-хлор-6-(4-метоксифенил)-пиридо|2,3-4іпиримидина из примера 12, 40мл безводного метиламина и 7Омл метанола нагревают в автоклаве на паровой бане в течение четьюрех часов. После (о) охлаждения суспензию извлекают из автоклава и промьвают с помощью 5Омл смеси метанола с водой в соотношений 50:50, затем растворители вьіпаривают в вакууме. Твердьій остаток суспендируют в 50мл водь,, отфильтровьвают и кристаллизуют из зтанола, получая 2,2г Целевого соединения ча зо 6-(4-метоксифенил)-М "-метил-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина.
Температура плавления от 270 до 2757С (при разложений). «
Анализ для Сі5Ні5БМБО: о рассчитано, у5 С 64,03 Н 5,37 М 24,90 ч- 35 найдено, 95 63,2 517 24,94 «о
Пример 14 2,4-Диамино-5-цианопиридин
Суспензию 21,3г б-бром-2,4-диамино-5-дцианопиридина (АС5, 80, 2838-2840 (1958)) и г 2095-ного « палладия-на-активном угле в 250мл тетрагидрофурана встряхивают в аппарате Парра в атмосфере водорода. З
Спустя два часа реакцию прекращают и добавляют 10г ацетата калия и 5Омл метанола. Реакционную смесь с снова помещают в атмосферу водорода и встряхивают в течение восемнадцати часов. Растворители удаляют "з при пониженном давлениий и остаток кристаллизуют из изопропанола, получая целевое соединение 2,4-диамино-5-цианопиридин.
Температура плавления от 201 до 20276. о 35 Анализ для СеНеМу: - рассчитано, 5 С 53,73 Н 4,51 М 41,78 найдено, 95 53,69 418 41,40 («в) ї» 50 Пример 15 2,4-Диаминоникотинальдегид "і Суспензию 13,4г 2,4-диамино-5-цианопиридина из примера 14, 2г никеля Ренея в качестве катализатора, 40Омл 97-10096-ной муравьиной кислоть! и ВОмл водьї встряхивают в аппарате Парра в атмосфере азота до тех пор, пока не будет поглощено необходимое количество водорода. Растворители удаляют при пониженном давлений и остаток обрабатьшвают с помощью 17мл концентрированной соляной кислотьі. Полученное твердое о вещество розового цвета суспендируют в небольшом количестве водь), отфильтровьівают, промьівают изопропанолом, затем дизтиловьім зфиром и вьісушивают. Кристаллизация из зтанола дает б,5г целевого де соединения 2,4-диаминоникотинальдегида.
Анализ для СеНаМзсІО: 60 рассчитано, 95 С 41,52 Н 4,65 М 24,21 найдено, 95 41,47 4,63 24,05
Пример 16 65 З-о-Толил-(1,6|Інафтиридин-2,7-диамин
К раствору 0,55г натрия, растворенного в 5О0мл 2-зтоксизтанола, добавляют 2,3г 2-метилфенилацетонитрила и 3,0г 2,4-диаминоникотинальдегида из примера 15. Реакционную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение шести часов. Нерастворимье соли удаляют путем отфильтровьівания и промьівают 2-зтоксизтанолом.
Фильтрат обрабатьвают активньм углем, отфильтровьівают и вьшпаривают досуха. Остаток очищают путем хроматографии на флоросиле, злюируя с помощью градиента от 0 до 895 метанола в хлороформе и получая 0,7г целевого соединения З3-о-толил-|1,б|Інафтиридин-2,7-диамина.
Температура плавления от 200 до 201,57С (при разложенийи).
Анализ для Сі5Ніа Му: 70 рассчитано, 5 С 72,03 Н 5,63 М 22,38 найдено, 95 71,79 545 2218
Пример 17 3-(2-Хлорфенил)-/1,б|нафтиридин-2,7-диамин 3-(2-Хлорфенил)-І1,6|нафтиридин-2,7-диамин получают согласно описанной вьіше в примере 16 методике, 72 заменяя 2-метилфенилацетонитрил 2-хлорфенилацетонитрилом.
Температура плавления 1757С (масс-спектр).
Пример 18 3-(2,6-Дихлорфенил)-/1,б|нафтиридин-2,7-диамин 3-(2,6-Дихлорфенил)-І1,б|Інафтиридин-2,7-диамин получают согласно описанной вьше в примере 16 методике, заменяя 2-метилфенилацетонитрил 2,6-дихлорфенил-ацетонитрилом.
Температура плавления 235-237"С (при разложений).
Анализ для С44НіоМАСі»: рассчитано, 95 С 55,10 Н 3,30 М 18,36 СІ 23,24 с найдено, 96 БА8Т 321 184Б 23,04 о
Пример 19
М2,М'"-Диметил-6-фенил-пиридої|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамин
Смесь 45г б-фенил-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин-дисульфамата (патент США З 534 039) и 500г - метиламина нАгревают в автоклаве при температуре от 205 до 210"С в течениє десяти часов. Автоклав « промьмшвают метанолом, которьій обьединяют с реакционной смесью. Смесь нагревают до кипения, отфильтровьвают и разбавляют с помощью 200мл водь». Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток о суспендируют в ледяной воде. Нерастворимьій продукт отфильтровьивают и промьмшвают холодной водой. «-
Твердое вещество растворяют в хлороформе, раствор фильтруют для удаления примесей и фильтрат промьшвают несколько раз водой. Органический слой сушат над карбонатом калия и вьіпаривают. Продукт ікс, кристаллизуют из изопропанола, получая 15г целевого соединения
М2,М'-диметил-б-фенил-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина.
Температура плавления от 204 до 20576. « дю Анализ для Сі5НівМерв: - с рассчитано, 6 С 67,90 Н 5,70 М 26,90 :з» найдено, 95 67,9 562 26,66
Пример 20 7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридо|2,3-4|-пиримидин
Ме Смесь 3,0г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4іпиримидина из примера 1, 2г сульфаминовой - кислотьі и ЗОмл 3-(дизтиламино)пропиламина кипятят с обратньм холодильником в течение восемнадцати часов при перемешиваниий. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температурь и вьіливают в воду со о льдом (500мл). Нерастворимьй продукт отфильтровьшвают, промьвают водой, суспендируют в подогретом їх 20 диизопропиловом зфире и отфильтровьвают, получая твердоє вещество белого цвета. Кристаллизация из зтилацетата дает 1,5г 7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридо|2,3-4|пиримидина. "М Температура плавления от 220 до 23070.
Пример 21 1-трет.-Бутил-3-І6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(З-дизтиламино-пропиламино)-пиридо-(2,3-4Іпиримидин-7-ил|мочеви
Ф! К раствору 0,48г 7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридоїЇ2,3-4Іпиримидина из примера 20 в мл диметилформамида добавляют 4бмг гидрида натрия в виде бОбо-ной суспензии в де минеральном масле и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 0,113г трет.--бутилизоцианата и смесь перемешивают в течение восемнадцати часов. 60 Реакционную смесь разбавляют водой и нерастворимоє вещество отфильтровьвают. Твердоеє вещество суспендируют в 20мл водьі и подкисляют с помощью ін соляной кислоть! при получений раствора. К раствору добавляют активньй уголь и суспензию фильтруют через целит, которьій затем промьшвают водой. Фильтрат подщелачивают с помощью їн раствора гидроксида натрия и нерастворимьй продукт отфильтровьівают и промьвают водой. 180мг Образца продукта очищают далее путем препаративной вьісокозффективной бо жидкостной хроматографии (ВЗЖХ) с обращенной фазой при использований колонки с обращенной фазой
Сів, злюируя градиентом растворителей, начиная от смеси 8695 0,1905-ной трифторуксусной кислоть! в воде и
1496 ацетонитрила до смеси 14905 0,1956-ной трифторуксусной кислоть! в воде и 8695 ацетонитрила, в течение периода времени двадцать две минуть! и получая 165мг 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(З-дизтиламино-пропиламино)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|мочевинь.
Температура плавления вьіше 80"7С (при разложении).
Анализ для Соб5НззіМ7ОСІ210,22СЕ53СОЬН: рассчитано, у6 С 56,21 Н 6,16 М 18,04 найдено, 95 5613 6,02 18,14 то Пример 22 1--2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтил-мочевина 2,71-Диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4іпиримидин вводят во взаймодействие с зтилизоцианатом согласно общей методике примера 2. Сьюрой продукт очищают путем радиальной хроматографии, злюируя градиентом растворителей от 7095 зтилацетата / 3096 хлороформа до 10095 хлороформа, с получением т целевого соединения 1-(2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4|-пиримидин-7-ил|-3-зтил-мочевиньі.
Температура плавления от 185 до 18770.
Анализ для Сі16НІ1АМОСІ200,15 зтилацетат: рассчитано, 5 С 51,07 Н 3,92 М 21,52 найдено, 96 5БОМА 315 21,50
Пример 23 1--2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-"З-морфолин-4-ил-пропил)утиомочевина 2,1-Диамино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин вводят во взаймодействие с се З-морфолинопропилизотиоцианатом согласно общей методике примера 21. Сьрой продукт очищают путем о радиальной хроматографии, злюируя градиентом растворителей от 2 до 895 метанола в дихлорметане, с получением 1--2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил)|-3--"З3-морфолин-4-ил-пропил)тиомочевинь.
Температура плавления от 178 до 1817С (при разложений). о
Анализ для С21Н2з3М7ОСІі»: « рассчитано, 95 С 51,22 Н 4,71 М 19,91 ав) найдено, 95 БОБ 4,63 19,74 -
Пример 24 Ге) 2-(2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|амино-4,5-дигидро-оксазол
К суспензии 5,0г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3--4іпиримидина из примера 1 в 5бОмл диметилформамида порциями добавляют 0,65г гидрида натрия в виде бО9о-ной суспензиий в минеральном масле. Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, затем добавляют 1,72г « 2-хлорзтилизоцианата и смесь перемешивают в течение дополнительньїх восемнадцати часов при комнатной с температуре. Реакционную смесь разбавляют с помощью 100мл водьй и отфильтровьвают с получением й нерастворимого сьірого продукта. Сьірой продукт очищают путем флзш-хроматографии, злюируя градиентом от "» 2 до 395 метанола в дихлорметане, с получением 1,0г твердого вещества белого цвета. Твердое вещество очищают далее путем перекристаллизации из смеси хлороформа с зтилапетатом, получая целевое соединение 2-(2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридої/2,3-4|-пиримидин-7-ил|амино-4,5-дигидро-оксазол. Дальнейший анализ
Ге») реакционной смеси также показьшвает присутствие 1-(2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо-І2,3-4|-пиримидин- 7-ил|-имидазолидин-2-она. - Масс-спектр (бомбардировка бьістрьїми атомами). ав! Анализ для Сі16НізМ6ОСсСІ»010,12СНЇ»: ї- 7о рассчитано, 95 С 51,22 Н 4,71 М 19,91 "І найдено, 95 БОБ 4,63 19,74
Пример 25 1-Бутил-3-І7-(3-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2-ил|мочевина
Смесь 0,5г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4іпиримидина из о примера 1 и 15мл (Ф) н-бутилизоцианата кипятят с обратньім холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждают до з комнатной температурьї и отфильтровьшвают нерастворимьй продукт. Твердое вещество перекристаллизуют несколько раз из зтанола, получая целевое соединение. во Температура плавления от 200 до 20276.
Анализ для С23Нь7С12М47025010,35Н50: рассчитано, у6 С 54,09 Н 5,47 М 19,20 найдено, 95 5409 527 19,14 б5 Пример 26
1--2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-пропил-мочевина
Целевое соединение получают согласно методике опримера 2 путем взаймодействия /1,0г 2,71-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4іпиримидина из примера 1 с 0,339г н-пропилизоцианата. Продукт очищают путем радиальной хроматографии, злюируя градиентом от 10 до 10095 зтилацетата с гексаном.
Масс-спектр (химическая ионизация).
Анализ для С47Ні6Сіз-М5О0п10,43Н50: рассчитано, 95 С 51,17 Н 4,26 М 21,06 70 найдено, 95 5115 390 20,80
Пример 27 7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-пропиламино)-пиридо|2,3-4|-пиримидин
Целевое соединение получают согласно методике примера 20 путем взаймодействия З,Ог 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидина из примера 1 с бОомл 3З-(диметиламино)пропиламина. т Пример 28 1-трет.-Бутил-3-І6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(З-диметиламино-пропиламино)-пиридо-(2,3-4|Іпиримидин-7-ил|мочев ина
Следуя методике примера 21, 1,62г 7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-пропиламино)-пиридоЇ2,3-4Іпиримидина из примера 27 вводят 720 во взаймодействие с 0,48г трет.-бутилизоцианата с получением целевого соединения; соединение постепенно разлагается при температуре вьіше 13070.
Анализ для СозНооСі2М7О011,45 НьЬО: рассчитано, у5 С 53,48 Н 6,22 М 18,98 с найдено, 96 БЗБО 58ВА 1873 о
Пример 29 7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-2,2-диметил-пропиламино)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин
Целевое соединение получают согласно описанной вьіше в примере 20 методике путем взаимодействия 2,0г.. Її 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидина из примера 1 с 15мл «т
М,М,2,2-тетраметил-пропан-1,3-диамина.
Пример 30 о 1-трет.-Бутил-3-І6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(З-диметиламино-2,2-диметил-пропил-амино)-пиридо|2,3-а)Іпиримиди «- н-7-ил|мочевина
З5 Согласно методике примера 21, 10г ЩО 7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(З-диметил-амино-2,2-диметил-пропиламино)-пиридо|2,3-4Іпиримидина из примера 29 вводят во взаймодействие с 0,26г трет.-бутилизоцианата с получением целевого соединения.
Температура плавления от 161 до 17070. «
Анализ для Соб5НззСі2М7О00,74Н50: - с рассчитано, у6 С 56,46 Н 6,54 М 18,44 ч найдено, 95 5647 6,24 18,41 и?
Пример 31 7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(2-пиколин)пропиламино|-пиридої|2,3-4|-пиримидин
Ге») Целевое соединение получают согласно описанной вьше в примере 20 методике, исходя из 2,0г з 2,71-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидина из примера 1 и 15мл 1-(З-аминопропил)-2-пиколина.
Пример 32 ав! 1-трет.-Бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(-(2-метил-пиперидин-1-ил)пропил-амино|-пиридо|2,3-4Іпиримидин- 7 -ил)мочевина т- Согласно методике примера 21, 1,54г "І 7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--2-пиколин)пропиламино)-пиридоЇ2,3-4зІпиримидина из примера 31 вводят во взаиймодействие с 0,377г трет.-бутилизоцианата с получением целевого соединения.
Анализ для С27НзвСІ»М70: рассчитано, 95 С 59,56 Н 6,48 М 18,01 (Ф) найдено, 95 59,71 6,53 17,62 іме)
Пример 33 во 7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4--4-метил-пиперазин-1-ил)бутиламино)-пиридо-|(2,3-4Іпиримидин
Согласно методике примера 20, 2,0г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо-І(2,3-4Іпиримидина из примера 1 вводят во взаймодействие с 15мл 1-(4-аминобутил)-4-метил-пиперазина с получением целевого соединения.
Пример 34 1-трет.-Бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-І(4--4-метил-пиперазин-1-ил)бутиламино|-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-и л|мочевина бо Согласно методике примера 21, 1,07г
7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4--4-метил-пиперазин-1-ил)бутиламино|-пиридо|2,3-4Іпиримидина, полученного в вьішеприведенном примере 33, вводят во взаймодействие с 0,253г трет.-бутилизоцианата с получением целевого соединения.
Масс-спектр (ионизация злектронньїм распьілением); м/е (относительная интенсивность): 559 (М, 100).
Анализ для С27НзвСі2з-МвОп0,6Н2о: рассчитано, У5 С 56,86 Н 6,57 М 19,65 найдено, 95 5687 6,31 19,57 то Пример 35 6-(2,6-Дихлорфенил)-М 7-(5,6-дигидро-4Н-/1,3|оксазин-2-ил)-М 2 -ІЗ3--4-метил-пиперазин-1-ил)пропил|-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамин
К раствору 1,0г 75 8-2,6-дихлорфенил)-М 2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил|-пиридої2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамина из примера 36 в 10мл диметилформамида добавляют 0,094г гидрида натрия в виде 6095-ной суспензии в минеральном масле и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 0,268г З-хлорпропилизоцианата и смесь перемешивают в течение восемнадцати часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и зкстрагируют дваждь! зтилацетатом. Обьединеннье органические слой сушат над сульфатом магния, отфильтровьшвают и фильтрат вьіпаривают. Сьірой продукт очищают дваждь путем радиальной хроматографии, злюируя смесью зтилацетата с метанолом и тризтиламином (в соотношений 89:10:1 по обьему), с получением целевого соединения.
Масс-спектр (ионизация злектронньїм распьілением); м/е (относительная интенсивность): 529,4 (М, 100).
Пример 36 Ге
М2-(3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)пропил/-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо/2,3-4|-пиримидин-2,7-диамин о
Смесь 3,0г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4іпиримидина из примера 1, 1,9г сульфаминовой кислотьї и 15мл 1-(3-аминопропил)-4-метил-пиперазина в течение двадцати четьірех часов нагревают примерно при температуре 1507"С. После охлаждения остаток растворяют в воде. Водньій раствор подщелачивают с помощью насьщенного раствора гидрокарбоната натрия и зкстрагируют несколько раз дихлорметаном. - Дихлорметановье слой обьединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток - перекристаллизуют из зтилацетата с получением 2,0г 6-(2,6-дихлорфенил)-М 2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропилі|-пиридої|2,3-а4|-пиримидин-2,7-диамина. о
Масс-спектр (химическая ионизация) (195 аммиака в метане): 474 (М"'СоНв); 446 (М"-НХ(основание). -
Температура плавления от 208 до 21176.
Анализ для Со4Новім7СІ200,25Н20: о рассчитано, 95 С 55,94 Н 5,70 М 21,75 найдено, 96 55,85 55Б 21,65 «
Пример 37 - с 1-Циклогексил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил-амино|-пиридо|2,3-4|Іпиримидин- и 7-ил)мочевина ни К раствору 1,0г 6-(2,6-дихлорфенил)-М 2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил|-пиридої2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамина из примера 36 в 15мл диметилформамида добавляют один зквивалент (0,90г) гидрида натрия в виде 6б090-ной суспензии в
Ме, минеральном масле. После перемешивания в течение примерно одного часа при комнатной температуре - добавляют один зквивалент (0,19г) циклогексилизоцианата и за ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. Спустя примерно двадцать четьре часа, растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют о в зтилацетате, и зтот раствор промьшают несколько раз сначала с помощью водь и затем с помощью їз 50 насьщенного раствора хлорида натрия. Зтилацетатньй слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка на силикагеле при использовании в качестве злюирующего средства смеси "м зтилацетата с зтанолом и тризтиламином (в соотношениий 9:2:1 по обьему) даєет 0,75г 1-циклогексил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-І3--4-метил-пиперазин-1-ил)іпропил-амино|-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил )мочевинь!.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношенийи 20:80 плюс
Ф! 0,195 уксусной кислоть!): 571 (МН); температура плавления от 101 до 106,570. ді Анализ для СовНзєМаСі2О 010,50 Н2О: 60 рассчитано, 956 С 57,93 Н 6,42 М 19,30 СІ 12,21 НО 1,55 найдено, 965 5806 6,32 18,91. 12/11 1,68
Пример 38 1-6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино|-пиридо-(2,3-4Іпиримидин-7-ил)-З-изопро 65 пил-мочевина 1,09г. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиліІ-пиридої(2,3-4|-пиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаймодействие с 0,19г изопропилизоцианата в течение восьми часов согласно общей методике примера 37 с получением 0,291г 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропил-амино|-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-З-изопропил- Мочевинн.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношенийи 20:80 плюс 0,195 уксусной кислоть): 531 (МН); температура плавления от 94 до 987С.
Анализ для Со5НозМаСІ2000,75 Н»ьОП0,10 зтилацетат: то рассчитано, 95 С 55,09 Н 6,24 М 20,23 СІ 12,80 Н2О 2,44 найдено, 965 5Б14 619 2003 1317 214
Пример 39 1-Бензил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-илу)м очевина 1,08г.. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропилІ-пиридо-(2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаймодействие с 0,298г бензилизоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,822г 1-бензил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо|2,3-4|пиримидин-7-ил)моче винні.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношенийи 20:80 плюс 0,195 уксусной кислоть!): 579 (МН); температура плавления от 144 до 14876. с
Анализ для СооНзоМаСІ2000,10Н2500,10 дизтиловьй зфир: о рассчитано, 956 С 59,98 Н 5,68 М 19,03 СІ 12,04 Н2О 0,31 найдено, 965 5О6О 5,3 18,87 12,25 0,49 ча зо Пример 40 1-Аллил-3-6-(2,6-дихлорфенил)-2-І(3--4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил)м « очевина о 1,0г. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропилі-пиридої|2,3-4|-пиримидин-2,7-диамина - из примера 36 вводят во взаймодействие с 0,18бг аллилизоцианата согласно общей методике примера 37. --
Продукт очищают путем хроматографии и кристаллизуют из зтилацетата с ополучением 031г «о 1-Аллил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино|-пиридої|2,3-4|-пиримидин-7-илумоче винні.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношенийи 20:80 плюс « 0,195 уксусной кислоть!): 529 (МН) (основаниеє); 472; 446; температура плавления от 104 до 10870. - с Анализ для Со5НзоМвСІ2О ньо: ;» рассчитано, 95 С 54,85 Н 5,89 М 20,47 СІ 12,95 Н2О 3,29 найдено, 965 ББО8 5,68 20,33 12,65 3,60
Ф Пример 41 1-6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино|-пиридо-(2,3-4|Іпиримидин-7-ил)-3-(4-мето - ксифенил)мочевина «в 1,0г. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил|-пиридої|2,3-4|-пиримидин-2,7-диамина - из примера 36 вводят во взаймодействие с 0,334г 4-метокси-фенилизоцианата согласно общей методике примера шк 37 с получением 1,16г "І 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо|2,3-4|-пиримидин-7-ил)-3-(4-метокси фенил)мочевинь!.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношенийи 20:80 плюс 0,196 уксусной кислоть): 595 (М"Н); температура плавления от 93,5 до 100,50. о Анализ для С29НзоМаСІ202010,40Н5000,10 зтилацетат: ко рассчитано, 95 С 57,74 Н 5,54 М 18,32 СІ 11,59 Н2О 1,18 найдено, 965 5ВОА 5 БІ 1815 11,25 1,38 60
Пример 42 1-6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино|-пиридо-(2,3-4|Іпиримидин-7-ил)-3-(3-мето ксифенил)мочевина 1,0г. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил|-пиридої|2,3-4|-пиримидин-2,7-диамина - из 65 примера 36 вводят во взаймодействие с 0,334г З-метокси-фенилизоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,920г
1-6-2,6-дихлорфенил)-2-І3--4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино|-пиридо|2,3-4|-пиримидин-7-ил)-3-(3-метокси фенил)мочевинь.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьилением; метанол с метилнитрилом в соотношений 20:80 плюс 01965 уксусной кислоть): 595 (М"Н); температура плавления от 87,5 до 92,576.
Анализ для Со9НзоМаСІ2025010,5Н850: рассчитано, 95 С 57,62 Н 5,50 М 18,54 СІ 11,73 Н2О 1,49 найдено, 965 57,93 582 1847 11,66 110
Пример 43 1-6-2,6-Дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо-(2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-(2-мето ксифенил)мочевина 1,0г.. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил|-пиридої2,3-а4|-пиримидин-2,7-диамина - из 7/5 примера Зб вводят во взаймодействие с 0,334г 2-метокси-феншшзоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,9232г 1-6-2,6-дихлорфенил)-2-І3--4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино|-пиридо|2,3-4|-пиримидин-7-ил)-3-(2-метокси фенил)мочевинь.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьилением; метанол с метилнитрилом в соотношений 20:80 плюс 20 0,195 уксусной кислоть): 595 (МН); температура плавления от 152,5 до 15476.
Анализ для С29НзоМасСі»О»: рассчитано, 95 С 58,49 Н 5,42 М 18,82 СІ 11,91 Га найдено, 965 58А? 5ББб 18,59 11,82 25 о
Пример 44 1--4-Бромфенил)-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)іпропил-амино|-пиридо|2,3-4|Іпиримиди н-7-илмочевина їч- зо 1,0г.. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил|-пиридої2,3-а4|-пиримидин-2,7-диамина - из примера 36 вводят во взаймодействие с 0,44г 4-бром-фенилизоцианата согласно общей методике примера 37 с - получением 0,97г о 1--4-бромфенил)-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-І3--4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридої2,3-4Іпиримидин-7- ил)мочевинь. -- 35 Масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношений 20:80 плюс (у 0,195 уксусной кислотьі! и диметилсульфоксид): 645 (МН); температура плавления от 171 до 17570.
Анализ для СовНооМаСі»ОВГг: « 40 рассчитано, 95 С 52,19 Н 4,54 М 17,39 СІ 11,00 Вг 12,40 шщ с найдено, 965 5193 41 1714 1081 12,18 :з» Пример 45 1--4-Хлорфенил)-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)іпропил-амино|-пиридо|2,3-4Іпиримиди н-7-илмочевина б 1,0г. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропилі-пиридої|2,3-4|-пиримидин-2,7-диамина - из примера 36 вводят во взаймодействие с 0,344г 4-хлор-фенилизоцианата согласно общей методике примера 37 - с получениєм 0,8424г о 1--4-хлорфенил)-3-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино|-пиридо(|2,3-4Іпиримидин-7- ил)мочевиньї. ве Масс-спектр (ионизация злектронньім распьилением; метанол с метилнитрилом в соотношений 20:80 плюс "І 0,195 уксусной кислоть! и диметилсульфоксид): 601 (МН); температура плавления от 175,5 до 18176.
Анализ для СовНооМасСізо: рассчитано, 95 С 56,06 Н 4,87 М 18,68 СІ 17,73 (Ф. найдено, 965 56,11 514 1847 17,67 іме)
Пример 46 во 1-6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино|-пиридо-(2,3-4|Іпиримидин-7-ил)-3-п-толил -мочевина 1,0г.. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил|-пиридої2,3-а4|-пиримидин-2,7-диамина - из примера 36 вводят во взаймодействие с 0,29г 4-толил-изоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,9492г целевого соединения. 65 Масс-спектр (ионизация злектронньім распьилением; метанол с метилнитрилом в соотношений 20:80 плюс 0,195 уксусной кислоть): 579 (МН).
Анализ для Со9НзоМаСІ2000,30 НЬО00,20 зтилацетат: рассчитано, 95 С 59,40 Н 5,72 М 18,60 СІ 11,77 Н2О 0,90 найдено, 965 5О69 581 1841 11,50 1,31
Пример 47 1-6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино|-пиридо-(2,3-4|Іпиримидин-7-ил)-3-октил-м очевина 70 1,0г.. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил|-пиридої2,3-а4|-пиримидин-2,7-диамина - из примера 36 вводят во взаймодействие с 0,348г октил-изоцианата согласно общей методике примера 21. После хроматографии, при злюирований сначала с помощью смеси зтилацетата с метанолом и тризтиламином в соотношений 90:10:11, затем переходя к смеси зтилацетата с зтанолом и тризтиламином в соотношениий 9:21, получают 1,011г целевого соединения 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо|2,3-4|-пиримидин-7-ил)-3-октил-моче винні.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношенийи 20:80 плюс 0,195 уксусной кислоть): 601 (М"Н); температура плавления от 54,5 до 57,50.
Анализ для СзоНад»МаСІ2000,75 НьО: рассчитано, 95 С 58,58 Н 7,13 М 18,22 СІ 11,53 Н2О 2,20 найдено, 965 БВ, Б1 713 1813 11,55 2,32
Пример 48 сч 1-6-2,6-Дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо-(2,3-4|Іпиримидин-7-ил)-3-(4-триф торметилфенил)мочевина о 6-(2,6-Дихлорфенил)-М 2-ІЗ-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиліІ-пиридої/2,3-4|-пиримидин-2,7-диамин из примера 36 вводят во взаймодействие с трифтор-п-толил-изоцианатом согласно общей методике примера 37.
После хроматографии, при злюирований сначала с помощью смеси зтилацетата с метанолом и тризтиламином М. зо В соотношений 90:10:11, затем переходя к смеси зтилацетата с зтанолом и тризтиламином в соотношениий 9:2:1, получают 0,8650г целевого соединения « 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-І3--4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино)|-пиридої2,3-4|-пиримидин-7-ил)-3-(4-трифтор о метилфенил)мочевинь.
Масс-спектр (ионизация злектронньмм распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношений 20:80 плюс (-Ж7
Зз5 0,196 уксусной кислоть!): 633 (МН); Ге) температура плавления от 145,5 до 15176.
Анализ для Со9НооМаСіІ»Е30010,5 НьО: рассчитано, 95 С 54,21 Н 4,71 М 17,44 СІ 11,04 Е 8,87 НоО 1,40 « найдено, 965 539 АБО 1728 1110 917 1,81 шщ с Пример 49 ; т 1-6-2,6-Дихлорфенил)-2-(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо-(2,3-4|Іпиримидин-7-ил)-3-зтил-мо чевина 1,0г.. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил|-пиридої2,3-а4|-пиримидин-2,7-диамина - из
Ф примера 36 вводят во взаймодействие с 0,159г зтил-изоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,86бг - 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо|2,3-4|-пиримидин-7-ил)-3-зтил-мочев о ин.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношенийи 20:80 плюс е 0,195 уксусной кислоть):517(М'Н); "І температура плавления от 82 до 9070.
Анализ для Со/НзоМаСІ2О ньо: 5Б рассчитано, 95 С 53,83 Н 6,02 М 20,92 СІ 13,24 Н2гО 3,26 о найдено, 965 5394 6,07 2053 13/14 3,28 ко Пример 50 1-6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино|-пиридо-(2,3-4|Іпиримидин-7-ил)-З-нафтал во ин-1-ил-мочевина 1,0г.. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил|-пиридої2,3-а4|-пиримидин-2,7-диамина - из примера 36 вводят во взайимодействие с 0,378г 1-нафтил-изоцианата согласно общей методике примера 37.
После хроматографии, при злюировании сначала смесью зтилацетата с метанолом и тризтиламином в соотношений 90:10:11, затем переходя к смеси зтилацетата с зтанолом и тризтиламином в соотношениий 9:21, б5 получают 0,97г целевого соединения 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ3-(4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо|2,3-4|-пиримидин-7-ил)-З-нафталин-
1-ил-мочевиньі!.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьилением; метанол с метилнитрилом в соотношений 20:80 плюс 0,195 уксусной кислоть!):615(М" НуУ(основаниеє); 446; температура плавления от 186,5 до 18976.
Анализ для Сз2НзоМаСІ2000,10 НьЬО: рассчитано, 95 С 82,26 Н 5,26 М 18,15 СІ 11,49 Н2О 0,29 найдено, 965 62,25 526 18,38 11,39 0,51
Пример 51 1--6-(-2,6-Дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино|-пиридо-І2,3-4Іпиримвдин-7-ил)-З-фенил- мочевина 13,0г. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиліІ-пиридої(2,3-4|-пиримидин-2,7-диамина из 7/5 примера 36 в 16бмл диметилформамида вводят во взаймодействие с 1,16г гидрида натрия (6075-ная суспензия в минеральном масле) и 3,47г фенилизоцианата согласно общей методике примера 37. Перекристаллизация подвергнутого хроматографической очистке продукта из зтилацетата дает 10,78г целевого соединения 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино|-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-З-фенил-моч евиньі.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьилением; метанол с метилнитрилом в соотношений 20:80 плюс 0,195 уксусной кислоть!): 565 (МН).
Анализ для СовНзоМаСІ2000,30 НьЬО0П0,20 зтилацетат: рассчитано, 95 С 58,78 Н 5,51 М 19,04 СІ 12,05 Н2О 0,92 с найдено, 95 58,72 5,55 18,84 11,98 1,01 о
Пример 52 1-трет.-Бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-І3--4-метил-пиперазин-1-ил)іпропил-амино|-пиридоЇ2,3-4Іпиримидин- 7 -илмочевина ї- 1,0г.. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил|-пиридої2,3-а4|-пиримидин-2,7-диамина - из примера 36 вводят во взаймодействие с 0,22г трет.-бутил-изоцианата в течение полутора часов согласно общей М методике примера 21 с получением О,85г целевого соединения Га») 1-трет.-бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)упропиламино|-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил) мочевинь!. --
Масос-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 545 (М'Н); (Се) 544 (М); 446,84 (основаниеє); температура плавления от 106 до 1097С (с 97,57С разлагается).
Анализ для СобНзаМасСі2О: « рассчитано, 95 С 57,25 Н 6,28 М 20,25 - с найдено, 95 56,91 6,31 20,30 ;» Пример 53 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-(4-дизтиламинобутил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин
Смесь 40г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидина из примера 1, 25,4г сульфаминовой
Ге») кислотьї и 205мл дизтиламинобутиламина нагревают в течение двадцати восьми часов примерно при 1507С.
Температуру реакции снижают до 50"С и избьток дизтиламинобутиламина удаляют в вакууме. После - охлаждения до 25"С остаток суспендируют в воде. Водньій раствор подщелачивают с помощью насьіщенного о раствора гидрокарбоната натрия и зкстрагируют несколько раз дихлорметаном. Дихлорметановье слой 5р обьединяют, промьшвают несколько раз сначала насьшщенньм раствором гидрокарбоната натрия, затем ть насьшщенньім раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток "З промьівают несколько раз дизтиловьм зфиром и затем кристаллизуют из зтилацетата. Перекристаллизованньй продукт очищают далее путем колоночной хроматографии, злюируя сначала смесью зтилацетата с метанолом и тризтиламином в соотношении 85:14:11, затем смесью зтилацетата с зтанолом и тризтиламином в соотношений 9:2:1), с получением 36,2г целевого соединения 6-(2,6-Дихлорфенил)-М 2-(4-дизтиламинобутил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина. о Масс-спектр (химическая ийонизация; 195 аммиака в метане): 461 (М "СоНБв); 433 (МН) (основание); 417; де 403; 360.
Анализ для С24НовМеСі»: 60 рассчитано, 95 С 58,20 Н 6,05 М 19,39 СІ 16,36 найдено, 965 5БВ1 6,21 19,09 16,55
Пример 54 65 1-6--2,6-Дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пирвдо|2,3-4Іпиримидин-7-илІ|-3-фенил-мочевина
К раствору 1,0г 6-(2,6-дихлорфенил)-М2-(4-дизтиламинобутил)-пиридої|2,3-4І-пиримидин-2,7-диамина из примера 53 в 15мл диметилформамида добавляют один зквивалент (0,93г) гидрида натрия в виде 6095-ной суспензий в минеральном масле. После перемешивания в течение примерно одного часа при комнатной температуре добавляют один зквивалент (0,275г) фенилизоцианата и за течением реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. Спустя примерно двадцать четьюре часа растворитель удаляют в вакууме.
Остаток растворяют в зтилацетате и зтот раствор промьшвают несколько раз сначала водой и затем насьіщенньїм раствором хлорида натрия. Зтилацетатньйй слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле, используя смесь зтилацетата с метанолом и тризтиламином в соотношений 90:10:11, затем смесь зтилацетата с зтанолом и тризтиламином в соотношений /0 8:21, получают 0,8461г целевого соединения 1-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-З-фенил-мочевинь.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношенийи 20:80 плюс 0,195 уксусной кислоть!): 552 (МН) (основаниеє); 433; температура плавления от 81 до 87,576.
Анализ для СовНзіМ7СІ2000,25 НьЬО: рассчитано, 956 С 80,38 Н 5,70 М 17,60 СІ 12,73 НгО 0,81 найдено, 965 60,24 561 17,42 12,81 БА
Пример 55 1-(6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтил-мочевина 5,Ог. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-(4-дизтиламинобутил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина из примера 53 в 75мл диметилформамида вводят во взаймодействие с 0,461г гидрида натрия в виде 6б095-ной суспензии в минеральном масле и 0,820г зтилизоцианата согласно общей методике примера 54. После хроматографии, при с об Мспользований смеси зтилацетата с зтанолом и тризтиламином в соотношений 9:2:1, получают 4,26бг целевого о соединения 1-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтил-мочевинь.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношенийи 20:80 плюс 0,195 уксусной кислоть!): 504 (МН) (основаниеє); 433. -
Пример 56
Гидрохлорид З 1-(6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридо-(2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтил-мочевинь ав!
К раствору 3,253гГ 1-(6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридо-І2,3-4)пиримидин-7-ил)|-3-зтил-мочевинь! из -- примера 55 в 250мл водьі добавляют один зквивалент (6,44мл) Ін соляной кислотьі. Раствор перемешиваютпри «(о комнатной температуре до тех пор, пока не растворится твердое вещество, фильтруют и замораживают. Путем лиофилизации получают 3,6Зг гидрохлорида 1-(6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтил-мочевинь. «
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношенийи 20:80 плюс 0,195 уксусной кислоть): 504 (М"Н); температура плавления вьіше 502С (при разложенийи). - с Анализ для Со/НзіМ7СІ20011,1 НСІО2,2 НЬО: ;» рассчитано, 96 С 49,34 Н 6,30 М 16,78 Сіобщий 18,81 Сімон 16,67 НО 6,78 найдено, 965 49,61. 6,21 16,75 18,70 6,68 6,88
Ге») Пример 57 з 1-Циклогексил-3-І6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридо-|2,3-4Іпиримидин-7-ил|мочевин а (ав) 1,0г. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-(4-дизтиламинобутил)-пиридої2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина из примера 53 в їз 50 АБбБмл диметилформамида вводят во взаймодействие с 0,092г гидрида натрия в виде 6б095-ной суспензии в минеральном масле и 0,289г циклогексилизоцианата согласно общей методике примера 54 с получением 0,927г що целевого соединения.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношенийи 20:80 плюс 0,195 уксусной кислоть!): 558 (МН); 433.
Анализ для СовНз7М7СІ2000,10 НьЬО: і) рассчитано, 95 С 80,02 Н 6,89 М 17,50 СІ 12,65 Н2О 0,32 ко найдено, 965 БОБ 6,89 1741 12,71 0,4 60 Пример 58 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-(3-морфолин-4-ил-пропил)-пиридої2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин
Смесь 4,00г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидина из примера 1, 2,53г сульфаминовой кислотьі и ЗОмл аминопропилморфолина вводят во взаймодействие согласно методике примера 53. В зтом случае, сьірой остаток промьівают горячим зтилацетатом, затем дизтиловьм зфиром, получая 3,95г целевого 65 соединения 6-(2,6-дихлорфенил)-М2-(3-морфолин-4-ил-пропил)-пиридої|2,3-4|-пиримидин-2,7-диамина.
Масс-спектр (химическая ийонизация; 195 аммиака в метане): 461 (М "СоНБв); 433 (М'"Н) (основание); 346; температура плавления от 224 до 230,576.
Анализ для С20НооМесСі20: рассчитано, у5 С 55,43 Н 5,12 М 19,39 найдено, 95 5512 Щ 512 19,14 70 Пример 59 1-трет.-Бутил-3-І6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(З3-морфолин-4-ил-пропиламино)-пиридо-І2,3-4|Іпиримидин-7-ил|мочев ина
К раствору 1,0г 6-(2,6-дихлорфенил)-М2-(3-морфолин-4-ил-пропил)-пиридої|2,3-а4|-пиримидин-2,7-диамина из примера 58 в 15мл диметилформамида добавляют один зквивалент (0,92 г) гидрида натрия в виде 6095-ной /5 буспензий в минеральном масле. После перемешивания в течение примерно одного часа при комнатной температуре добавляют один зквивалент трет.-бутилизоцианата (0,230г) и за течением реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. Спустя примерно четьіре часа растворитель удаляют в вакууме.
Остаток распределяют между зтилацетатом и водой. Водньй слой промьвают несколько раз с помощью зтилацетата. Зтилацетатнье слой обьединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. После Хроматографии остатка на силикагеле, при использований зтилацетата, затем смеси зтилацетата с зтанолом и тризтиламином в соотношений 18:2:1 в качестве злюирующего средства, получают 0,98г целевого соединения 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-мочевин ві.
Масос-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 532 (М"Н); 531 (М"); 433,84 (основаниє); с температура плавления от 236 до 24076.
Анализ для Со5НізіМ7СІ20500,25 етилацетат: о рассчитано, 5 С 56,32 Н 6,00 М 17,68 найдено, 95 5648 6,06 17,63 че
Пример 60 «І 6-2,6-Дибромфенил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамин й | «в)
К раствору гидрида натрия в виде 6б095-ной суспензии в минеральном масле (0,23г) в 11,0мл 2-зтоксизтанола добавляют 4,18г 2,6-дибромфенилацетонитрила и 2,00г 2,4-диаминопиримидин-5-карбоксальдегида. ч-
Реакционную смесь кипятят с обратньм холодильником в течение четьірех часов, охлаждают и вьіливают в с воду со льдом. После обработки остаток промьівают тщательно ацетонитрилом, затем дизтиловьм зфиром, получая 3,62г 6-(2,6-дибромфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина.
Масс-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 422 (М "СоНвБ); 396 (основаниє); 394 (МН); 393 (М); «
Анализ для С43НоМеВго: шщ с рассчитано, У5 С 39,52 Н 2,30 М 17,73 :з» найдено, 96 3920 227 17,7
Пример 61 о що 6-(2,6-Дибромфенил)-М2-(3-дизтиламинопропил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамин
Смесь 1,0г 6-(-2,6-дибромфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина из примера 60, 0,49г сульфаминовой - кислотьї и 8,0мл дизтиламинопропиламина вводят во взаймодействие в течение пяти часов и, следуя методике о примера 53, получают 0,79г целевого соединения 6-(2,6-дибромфенил)-М 2-(З-дизтиламинопропил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина. е Масс-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 507 (МН); 506 (М); 112 (основаниеє); "І температура плавления от 226 до 23070.
Анализ для С2оНодМеВго: рассчитано, 95 С 47,26 Н 4,76 М 16,53 найдено, 95 47,61 4,69 16,40
Ф) з Пример 62 1-трет.-Бутил-3-І6-(2,6-дибромфенил)-2-(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридо-|(2,3-4|Іпиримидин-7-ил|мочеви вона
О,34г. 6-(2,6-Дибромфенил)-М2-(З-дизтиламинопропил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина из примера 61 вводят во взаймодействие с 0,066бг трет.-бутилизоцианата согласно общей методике примера 54. Сьірой остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии при использований смеси зтилацетата с зтанолом и тризтиламином в соотношении 9:2:1, затем путем препаративной вьісокозффективной / жидкостной в5 хроматографии, используя колонку с обращенной фазой Видак 218 ТР 1022, при градиентном злюирований с помощью 0,1956-ной трифторуксусной кислотьії (ТФУК) в воде и 0,1956-ной трифторуксусной кислоть! в ацетонитриле, получая 0,214г целевого соединения.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношенийи 20:80 плюс 0,195 уксусной кислоть!): 606 (М"Н); соединениє разлагаєтся при температуре вьіше 4570.
Анализ для Со5НззіМ7Вг2002,50 ТФУКОНЬО: рассчитано, у5 С 39,58 Н 4,15 М 10,77 найдено, 95 38,54 3,82 10,49 70 Пример 63 6-2,6-Дифторфенил)-пиридої2,3-4|Іпиримидин-2, 7-диамин 6-2,6-Дифторфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримвдин-2,7-диамин получают согласно описанной вьіше в примере 60 методике, используя 4,65г 2,6-дифторфенилацетонитрила.
Масс-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 414 (М "СоНв); 274 (М'Н) (основаниє); 273 75. (МУ); 254 (М"-Е); температура плавления вьіше 300".
Анализ для С413НоМеР»о: рассчитано, 6 С 57,14 Н 3,32 М 25,63 найдено, 95 57,30 3,52 25,62
Пример 64 6-(2,6-Диметоксифенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин 6-2,6-Диметоксифенил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамин получают согласно описанной вьіше в примере бО методике, заменяя 2,6-дибромфенилацетонитрил на 2,6-диметоксибензилацетонитрил, осуществляя реакцию в течение трех часов и кристаллизуя продукт из зтанола. см
Масс-спектр (химическая ийонизация; 195 аммиака в метане): 326 (М "СоНБв); 298 (М'Н) (основаниє); 297 (о) (МУ); 266 (М"-ОСН»); температура плавления вьіше 3002С.
Анализ для Сі15Ні5М5О0210,50 НьЬО: ча зо рассчитано, у5 С 58,82 Н 5,26 М 22,86 найдено, 96 58,81 504 22,5БА «
Пример 65 о 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-(2-дизтиламинозтил)-пиридої2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин «-
Смесь 4,0г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидина из примера 1, 2,53г сульфаминовой с кислоть! и 40мл дизтиламинозтиламина нагревают примерно при температуре 1507С в течение двадцати часов.
Избьток дизтиламинозтиламина удаляют в вакууме. Полученное масло растворяют в дизтиловом зфире, разбавляют гексаном и затем отфильтровьівают образовавшееся твердое вещество. Зто твердое вещество растворяют в дихлорметане, раствор промьшвают несколько раз водой, сушат над сульфатом магния и « 70 Хонцентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из зтилацетата с получением целевого соединения -в с 6-(2,6-дихлор-фенил)-М 2-(2-дизтиламинозтил)-пиридої|2,3-4)Іпиримидин-2,7-диамина. й Масс-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 433 (М"СоНв); 405 (МН); 389 (М"-СоНв); 360; "» температура плавления от 216 до 219,576.
Анализ для С19Н22МеСі»: б рассчитано, 6 С 56,30 Н 5,47 М 20,73 найдено, 95 56,31 5,39 2046 - о Пример 66 1-трет.-Бутил-3-(6--2,6-дихлорфенил)-2-(2-дизтиламино-зтиламино)-пиридо|2,3-4|-пиримидин-7-ил|мочевина ве 1,0г.. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-(2-дизтиламинозтил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина из примера 65 в "м 10мл диметилформамида вводят во взаймодействие с 0,099г гидрида натрия в виде 6бО95-ной суспензии в минеральном масле и 0,244г трет.-бутил-изоцианата в течение одного часа согласно общей методике примера 54. После хроматографии, при использованиий смеси зтилацетата с зтанолом и тризтиламином в соотношений 18:2:1 в качестве злюирующего средства, получают 0,76бг целевого соединения 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-дизтиламино-зтиламино)-пиридої2,3-4Іпиримидин-7-ил|мочевинь. іФ) Масс-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 504 (МН); 84 (основаниє); ко температура плавления от 94,5 до 96,570.
Анализ для СодНзіМ7С1І20: 60 рассчитано, 96 С 57,14 Н 6,19 М 19,44 найдено, 95 5694 6,18 19,22
Пример 67 1-(6--2,6-Дихлорфенил)-2-(-2-дизтиламино-зтиламино)-пиридої2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтил-мочевина 55 1,0г.. 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-(2-дизтиламинозтил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина из примера 65 в
10мл диметилформамида вводят во взаймодействие с 0,099г гидрида натрия в виде 6бО95-ной суспензии в минеральном масле и 0,175г зтилизоцианата согласно общей методике примера 54 с получением 0,86г целевого соединения 85001-16-22,6-дихлорфенил)-2-(2-дизтиламино-зтиламино)-пиридо/2,3-4|-пиримидин-7-ил)-3-зтил-мочевинь!.
Масс-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 476 (МН); 86 (основаниє); температура плавления от 86,5 до 89,570.
Анализ для С22НозМ7С1і20: рассчитано, у6 С 55,47 Н 5,71 М 20,58 найдено, 95 Б5Б18 5,774 Щ 20,20
Пример 68 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-(3-диметиламинопропил)-М2-метил-пиридо-|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин 75 Смесь 4,0г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидина из примера 1, 2,53г сульфаминовой кислотьі и 20мл М,М,М'-триметилпропан-1,3-диамина нагревают в автоклаве сначала при 165"С в течение шестнадцати часов, затем при 2257"С в течение шестнадцати часов. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между разбавленньмм раствором гидрокарбоната натрия и дихлорметаном. Водньй раствор зкстрагируют несколько раз дихлорметаном. Дихлорметановье слой обьединяют, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют при использовании смеси зтилацетата с зтанолом и тризтиламином в соотношении 9:3:1 с получением целевого соединения 6-(2,6-дихлорфенил)-М 2-(З-диметиламинопропил)-М 2-метил-пиридо-(2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина.
Пример 69 1-трет.-Бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(З-диметиламинопропил)метиламино)|-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил) с мочевина
О,38г 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-(З-диметиламинопропил)-М 2-метил-пиридо|2,3-4І1-пиримидин-2,7-диамина из о примера 68 в 7,0мл диметилформамида вводят во взайимодействие с 0,022г гидрида натрия в виде 6095-ной суспензии в минеральном масле и 0,093г трет.-бутилизоцианата согласно общей методике примера 54, получая 0,25г целевого соединения че 1-трет.-бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-((З-диметиламинопропил)метиламино)|-пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил)моч евинь. З
Масс-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 504 (МН); 84 (основаниє); | «в) соединение начинаєт разлагаться при 76"С, затем плавится при температуре от 87,5 до 9176. «-
Анализ для С24Нзі1М7СІ20110,25 НьО: (Се) рассчитано, 6 С 56,64 Н 6,24 М 19,26 найдено, 95 56,55 6,07 18,94
Пример 70 « 2-(13-(7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримвдин-2-ил-амино|-пропил)зтиламино)зтанол шщ с Смесь З,0г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4іпиримидина из примера 1, 1,9г сульфаминовой ц кислоть и 10,0г М'-зтил-М1-(2-гидроксизтил)-пропилендиамина (у. Мед. Спет., Д (3), 583-591 (1968)) вводят во "» взаймодействие в течение восемнадцати часов согласно общей методике примера 36. В зтом случає, остаток хроматографируют при использованиий смеси зтилацетата с зтанолом и тризтиламином в соотношениий 9:31, получая 21 целевого соединения
Ге») 2-(13-(/-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2-ил-амино|пропил)зтил-амино)зтанола. - Масс-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 463 (М "СоНв); 435 (МН); 346 (основаниє); температура плавления от 201 до 20476. («в) Анализ для Соо0НодМесСІ»О: т- рассчитано, у6 С 55,18 Н 5,56 М 19,30 "І найдено, 95 5511 553 19,09
Пример 71 5Б 4-Амино-2-фениламино-пиримидин-5-карбонитрил
Раствор 3,31г анилина в 40,О0мл тетрагидрофурана и 4,60г диизопропилотиламина добавляют к раствору (Ф) 5,00г 4-амино-2-хлор-пиримидин-5-карбонитрила в 50,О0мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятят с ко обратньмм холодильником. Спустя три дня, в реакционную смесь дополнительно добавляют 6,02г анилина и 8,3бг диизопропилотиламина. Спустя двадцать четьюре часа реакционную смесь концентрируют в вакууме и бо остаток распределяют между зтилацетатом и водой. Зтилацетатньй слой промьшвают дваждь! водой, затем фильтруют через фильтр из стекловолокна для диспергирования имеющейся змульсии. Фильтрат промьіївают водой, затем насьлщенньм раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток промьівают дизтиловьім зфиром, получая 6,00г целевого соединения.
Масс-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 252 (М "СзНв); 240 (М'юСоНв); 212 (М'Н) 65 (основаниє); 211 (М).
Анализ для С44НоМрв:
рассчитано, 95 С 62,55 Н 4,29 М 33,16 найдено, 95 62,5 447 33,18 95 Пример 72 4-Амино-2-фениламино-пиримидин-5-карбоксальдегид 2,00г 4-Амино-2-фениламино-пиримидин-5-карбонитрила, полученного в примере 71, смешивают с 2,00г увлажненного никеля Ренея, бОмл 9890-ной муравьиной кислотьі и 40мл водьі в аппарате для встряхивания
Парра. Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (289,8кПа) и встряхивают в течение двадцати 70 минут. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в воде, подщелачивают с помощью насьщенного раствора гидрокарбоната натрия и озкстрагируют три раза зтилацетатом. Водную фазу фильтруют через фильтр из стекловолокна для диспергирования имеющейся змульсии. Водньй фильтрат промьмшвают зтилацетатом. Зтилацетатнье фазьї обьединяют, фильтруют, промьівают насьшщенньім раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. 19 После хроматографии на силикагеле при злюированиий смесью зтилацетата с гексаном в соотношений 2:1 получают 0,7Зг целевого соединения.
Масс-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 243 (М "СоНв); 215 (МН) (основаниє); 214 (М7.
Анализ для С44Н10М4О: рассчитано, 95 С 61,67 Н 4,71 М 26,15 найдено, 95 61,79. (4,71 26,11
Пример 73 сч 6-(2,6-Дихлорфенил)-М 2-фенил-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин Го)
К раствору 0,022г гидрида натрия в виде 6б095-ной суспензии в минеральном масле в 2,00мл 2-зтоксизтанола добавляют 0,46г 2,6-дихлорфенилацетонитрила и 0,50г 4-амино-2-фениламино-пиримидин-5-карбоксальдегида из примера 72. Реакционную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение четьірех часов, охлаждают, м вьвіливают в воду и зкстрагируют несколько раз дихлорметаном. Дихлорметановье фазь обьединяют, промьівают насьшщенньім раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. «І
Остаток промьівают дизтиловьім зфиром, получая 0,61г целевого соединения. о
Масс-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 410 (М'СоНв); 382(М'Н);381(М 7.
Вьішеполученное соединение можно вводить во взаймодействие с трет.-бутилизоцианатом согласно (/ж7 з5 Методике примера 52, получая со 1-трет.-бутил-3-((6-(2,6-дихлорфенил)-2-фениламино|-пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|мочевину.
Пример 74
Зтиловьій зфир 4-амино-2-метилсульфанил-пиримидин-5-карбоновой кислоть
К суспензии 25г зтил-4-хлор-2-метилтио-5-пиримидин-карбоксилата в 200мл зтанола добавляют З8вмл « 20 ЗО090-ного гидроксида аммония. После перемешивания в течение пяти часов при комнатной температуре ш-в с реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в воде и отфильтровьівают. Осадок на фильтре промьівают водой, затем дизтиловьім зфиром, получая в результате 17 ,68г целевого соединения. ;» Масс-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 242 (М "СоНв); 214 (М'"Н) (основаниє); 213 (МУ); 168 (М'ЄОСОНв).
Анализ для С8Н4і4М350»9: (22) рассчитано, у5 С 45,06 Н 5,20 М 19,70 - найдено, 96. 4484 БА 19,64 («в)
Пример 75 т» 4-Амино-2-метилсульфанил-пиримидин-5-ил-метанол «м К суспензии 1,45г литийалюминийгидрида в 5Омл тетрагидрофурана прикальівают раствор 5,00г зтилового зфира 4-амино-2-метилсульфанил-пиримидин-5-карбоновой кислоть! из примера 74 в 120мл тетрАгидрофурана.
После перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре реакцию прекращают путем добавления 1,5мл водьі, 1,5мл 1595-ного раствора гидроксида натрия и, наконец, снова 4,бмл водь.
Реакционную смесь фильтруют и фильтр промьівают тетрагидрофураном. Путем концентрирования фильтрата (Ф) в вакууме получают 3,83г целевого соединения. ко Масс-спектр (химическая ийонизация; 195 аммиака в метане): 200 (М "СоНБв); 172 (М'Н) (основаниеє); 171 (МУ); 154 (М'-ОН) во Пример 76 4-Амино-2-метилсульфанил-пиримидин-5-карбоксальдегид
К раствору 1,5г сього 4-амино-2-метилсульфанил-пиримидин-5-ил-метанола из примера 76 в 150мл хлороформа порциями в течение трех минут добавляют 5,67г диоксида марганца. После вьідерживания в течение шести часов при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют Через целит, которьй 65 промьвают хлороформом, затем зтилацетатом. Фильтрать! комбинируют и концентрируют в вакууме, получая 1,40г целевого соединения.
Пример 77 6-(2,6-Дихлорфенил)-2-метилсульфанил-пиридої2,3-4|Іпиримидин-7-ил-амин
К раствору 0,55г 2,6-дихлорфенилацетонитрила в бмл димегилформамида добавляют один зквивалент (0,12г) гидрида натрия в виде 6б095-ной суспензии в минеральном масле. Спустя десять минут добавляют 0,50г 4-амино-2-метилсульфанил-пиримидин-5-карбальдегида, полученного в примере 76. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакцию прекращают путем добавления водьі. Водньй раствор подкисляют с помощью їн соляной кислотьі до значения рН, равного 7, и зкстрагируют несколько раз дихлорметаном. Обьединеннье дихлорметановье фазь! промьшвают насьшщенньм раствором хлорида натрия, 7/0 бушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. После хроматографии зтого остатка на силикагеле, при использований смеси зтилацетата с гексаном в соотношениий 2:11 в качестве злюирующего средства, получают 0,32г целевого соединения.
Масс-спектр (химическая ионизация; 195 аммиака в метане): 365 (М "СоНв); 337 (М'Н) (основаниє); 336 (МУ.
Пример 78
М'-(6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(3--дизтиламино)пропиламино)-пиридої|2,3-4|-пиримидин-7-ил|-М,М-диметилформа мидин
К суспензий 210мг (Іммоль) 7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ--дизтиламино)-пропиламино|-пиридо|2,3-4Іпиримидина из примера 20 в 0, вмл диметилформами-дина добавляют О, мл диметилформамиддиметилацеталя. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти с половиной часов, затем концентрируют в вакууме. Оставшееся масло распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем концентрируют до получения стеклообразной массьії, которую кристаллизуют из ацетонитрила, получая 1б0мл (6896) с
М'-І6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--дизтиламино)пропиламино)-пиридо-І(2,3-4Іпиримидин-7-ил|-М,М-диметилформамид о ина.
Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 476 (МН 260); 474 (МН"; 94); 361 (100); температура плавления от 100 до 1042С.
Анализ для СозНооСі»М7010,4 Н»О: о рассчитано, 6 С 57,36 Н 6,24 М 20,36 З найдено, 96 57,28 605 20,07 ав)
Пример 79 -
М'-(7-(З-трет.-Бутилурейидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2-ил|-М,М-диметилформамидин Ге) 1--2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридої2,3-4Іпиримидин-7-ил)|-З-трет.-бутил-мочевину из примера З вводят во взаймодействие с диметилформамиддиметил-ацеталем в течение тринадцати с половиной часов согласно методике, описанной в примере 78. После обработки, как описано вьше, затем очистки с помощью флзш-хроматографии на силикАгеле, злюируя последовательно смесью дихлорметана с зтилацетатом в « 420 соотношениях 100:0,3:1,1:1 и 0:100, получают твердое вещество, которое порошкуют в пропан-2-оле, получая шщ с целевое соединение й М'-(7-(З-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридої2,3-4|Іпиримидин-2-ил|-М,М-диметил-формамидин. "» Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 462 (МН 2; 0,78); 460 (МН; 0,93); температура плавления от 190 до 1932.
Анализ для С24Н»з3Сі2М7О 10,2 СзнвОопОо 2 СЗнНОМО: (22) рассчитано, 95 С 54,75 Н 5,38 М 20,71 - найдено, 95 54,73 531 20,65 («в)
Пример 80 - М'-(6-(2,6-Дихлорфенил)-7-(диметиламино)метиленамино)|-пиридо|2,3-4|-пиримидин-2-ил|-М,М-диметилформ «М амидин 2,1-Диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4іпиримидин из примера 1 вводят во взаймодействие с диметилформамиддиметилацеталем в течение двадцати трех часов согласно методике примера 78. После обработки, как описано вьше, затем очистки с помощью флзш-хроматографии на силикАгеле, злюируя последовательно смесью зтилацетата с метанолом в соотношениях 100:0,9:2,4:1 и 7:3, получают масло, (Ф) которое кристаллизуют из зтилацетата. в результате получают
ГІ М'-(6-(2,6-дихлорфенил)-7-(диметиламино)метиленамино|-пиридоїЇ2,3-4|Іпиримидин-2-ил|-М,М-диметилформамид ин. во Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 418 (МН 2, 60); 416 (МН"; 100); температура плавления от 190 до 1932.
Анализ для С19Ні1оСіІ2М7010,3 Н2оО: рассчитано, 95 С 54,11 Н 4,68 М 23,25 65 найдено, 95 54,21 4,58 22,89
Пример 81 6б-Фенил-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин
Согласно методике примера 1, фенилацетонитрил вводят во взаймодействие с 0 2.4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегидом с получением целевого соединения.
Температура плавления от 317 до 31870.
Пример 82 1--2-Амино-6-фенил-пиридої2,3-4|Іпиримидин-7-ил)-3-трет.-бутил-мочевина
Согласно методике примера 2, 0,246г б-фенил-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина из примера 81 вводят во /о взаймодействие с 0,128мл трет.-бутилизоцианата. Продукт очищают путем хроматографии среднего давления при использований силикагеля и при злюирований с помощью градиента от смеси хлороформа с етилацетатом в соотношениий 1:1 до зтилацетата с получением целевого соединения.
Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 337 (МН 1,64); 338 (МН 2,11); 236 (100). температура плавления вьіше 25070.
Пример 83 6-(2,3-Дихлорфенил)-пиридої2,3-4|Іпиримидин-2, 7-диамин
Согласно методике примера 1,2,3-дихлорфенилацетонитрил вводят во взаймодействие с 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегидом с получением целевого соединения.
Температура плавления от 366 до 369"7С (при разложений).
Пример 84 1--2-Амино-6-(2,3-дихлорфенил)-пиридої2,3-4Іпиримидин-7-илІ|-З-трет.-бутил-мочевина
Согласно общей методике примера 2, 0,502г 6-(2,3-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4|-пиримидин-2,7-диамина из примера 83 вводят во взаймодействие с 0,20бмл трет.-бутилизоцианата. Продукт очищают путем Га хроматографии на силикагеле, злюируя градиентом, начиная от смеси хлороформа с зтилацетатом в соотношении 98:22 до смеси хлороформа с зтилацетатом в соотношениий 1:2, с получением целевого і9) соединения.
Температура плавления от 356 до 35870.
Анализ для Сі8НівСі2М5О0п10,05 НьЬО: рч- рассчитано, 6 С 53,34 Н 4,48 М 20,74 « найдено, 95 53,4 447 20,29 Га»)
Пример 85 - з 6-(2,3,6-Трихлорфенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин с
Целевоеє соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 1,0г (2,3,6-трихлор)фенилацетонитрила и 0,6бг 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида.
Температура плавления от 320 до 32276.
Анализ для С43НаСізМрв: « 50 рассчитано,уо С 45,84 Н 2,37 М 20,56 З с найдено, 95 46,22 2,57 20,54 ;»
Пример 86 1-(2-Амино-6-(2,3,6-трихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-3-трет.-бутил-мочевина
Согласно методике примера 2, 0,30г 56-(2,3,6-трихлорфенил)-пиридо(|2,3-З|Іпирими-дин-2,7-диамина из іа примера 85 вводят во взаймодействие с 0,108мл трет.-бутилизоцианата. Продукт очищают путем жидкостной -й хроматографии среднего давления, при использований силикагеля и злюирований смесью хлороформа с зтилацетатом в соотношений 1:1, с получением целевого соединения. о Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 439 т 70 (МНн-1,3); 441 (МН"Н1,3); 84 (100). . температура плавления от 329 до 33070. і Пример 87 1-2-Амино-6-(2,6-дифторфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-З-трет.-бутил-мочевина
Целевое соединение получают из 0,25г 6-(2,6-дифторфенил)-пиридо|2,3-4Іпирими-дин-2,7-диамина из 25 примера 63 и 0,112мл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем
ГФ) жидкостной хроматографии среднего давления с градиентом, начиная от смеси хлороформа с зтилацетатом в юю соотношений 1:1 до зтилацетата, с получением чистого продукта.
Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 373 (МН 1,60); 374 (МН 2,10); 274 (100). 60 о температура плавления вьіше З00"С.
Пример 88 1--2-Амино-6-(2,6-дибромфенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил/|-З-трет.-бутил-мочевина
Целевое соединение получают из 0,25г 6-2,6-дибромфенил)-пиридо|2,3-4Іпирими-дин-2,7-диамина из примера 60 и 0,77мл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной 65 хроматографии среднего давления с градиентом, начиная от смеси хлороформа с зтилацетатом в соотношений
1:11 до зтилацетата, с получением чистого продукта.
Температура плавления вьіше 300"С (при разложении).
Анализ для Сі8Нів8Вг2МКО010,35 НьО: рассчитано, 95 С 43,20 Н 3,77 М 16,79 Вг 31,93 найдено, 965 43,53 3,64 1641 31,79
Пример 89 1--2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-изопропил-мочевина то Целевое соединение ополучают из 0,5г 6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4|Іпирими-дин-2,7-диамина из примера 1 и 0,172мл изопропилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, злюируя с помощью смеси хлороформа с зтилацетатом в соотношений 1:11, с получением чистого продукта. 75 Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 391 (МНУ, 16); 393 (МН"-2,11); 306 (100); температура плавления от 184 до 18870.
Пример 90 б-о-Толил-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 2-метилбензил-цианида и 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида.
Температура плавления от З0О0 до 30270.
Анализ для С44НізМерв: рассчитано,до С 66,92 Н 5,21 М 27,87 с 29 найдено, 95 664 52 279 Го)
Пример 91 1--2-Амино-6-о-толил-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил)-3-трет.-бутил-мочевина
Целевое соединение получают из б-о-толил-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина из примера 90 и - трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографий « среднего давления, злюируя с помощью смеси хлороформа с зтилацетатом в соотношений 1:1, с получением чистого продукта. о
Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 351 «- (МН 1,55); 352 (МН"2,12); 84 (100); температура плавления от 195 до 19776. і-й
Пример 92 6--2,3-Диметилфенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 2,3-диметилфенилацетонитрила и « 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида. З т0 Температура плавления от 330 до 33370. с Пример 93 ; з» 1--2-Амино-6-(2,3-диметилфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-3-трет.-бутил-мочевина
Целевое соединение получают из 0,5007г 6-(2,3-диметилфенил)-пиридо|2,3-4Іпири-мидин-2,7-диамина из примера 92 и 0,2З3мл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной 35 хроматографии среднего давления, злюируя градиентом, начиная от смеси хлороформа с зтилацетатом в
Ф соотношений 2:1 к смеси хлороформа с зтилацетатом в соотношениий 1:1. - Масс-спектр (химическая ионизация). Температура плавления от 326 до 330"С. о Анализ для С2оНоМгО 10,81 Нь»О: їз 20 рассчитано, 95 С 63,38 Н 6,81 М 22,17 найдено, 95 63,54 647 21,77 що
Пример 94 6-(3,5-Диметилфенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 2,0г о 3,5-диметилфенилацетонитрила и 1,81г 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида.
Масс-спектр (химическая ионизация). Температура плавления от 298 до 30270. р Ц ратур де Анализ для Сі5НівМерв: 6бо рассчитано, 6 С 67,91 Н 5,70 М 26,40 найдено, 95 67,87 575 26,38
Пример 95 1--2-Амино-6-(3,5-диметилфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-3-трет.-бутил-мочевина 65 Целевое соединение получают из 0,Зг 6-(3,5-диметилфенил)-пиридо|2,3-4Іпирими-дин-2,/7-диамина из примера 94 и 0,14мл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, злюируя смесью хлороформа с зтилацетатом в соотношениий 1:1.
Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 365 (МН"Я1,16); 366 МН"2,3); 84 (100); температура плавления от 180 до 18276.
Пример 96 6-2,4,6-Триметилфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исхХодя из 0,915г 2,4,6-триметилбензилцианида и 0,76г 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида. 710 Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 279 (МН, 54); 280 (МН"Н1,100); температура плавления от 276 до 28276.
Пример 97 1-(2-Амино-6-(2,4,6-триметилфенил)-пиридої2,3-4Іпиримидин-7-илі|-З-трет.-бутил-мочевина
Целевое соединение получают из 0,25г 6-(2,4,6-триметилфенил)-пиридо|2,3-4|Іпири-мидин-2,7-диамина из 75 примера 96 и 0,109мл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, злюируя смесью хлороформа с зтилацетатом в соотношений 1:11.
Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 379 (МН 1,100); 380 (МН 2,23); температура плавления от 281 до 29776.
Пример 98 6-(2,3,5,6-Тетраметилфенил)-пиридої2,3-4|Іпиримидин-2, 7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исхХодя из 1,999г 2,3,5,6-тетраметилбензилцианида и 1,52г 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида. с
Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 293 Ге) (МНУ, 65); 294 (МН"Н1,100); температура плавления от 327 до 3312.
Пример 99 1-(2-Амино-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-иліІ-З-трет.-бутил-мочевина
Целевое соединение получают из 0,3г 6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо|2,3-4|-пиримидин-2,7-диамина из - примера 98 и 0,125мл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем «г жидкостной хроматографии среднего давления, злюируя смесью хлороформа с зтилацетатом в соотношений о 1:11.
Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 393 «ч- (МН",55); 394 (МН 1,13); 84 (100);
Зо температура плавления вьіше З00"С. о
Пример 100 6-(-2-Метоксифенил)-пиридої2,3-4|Іпиримидин-2, 7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 2-метокси-бензилцианида и « 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида. - 70 Температура плавления от 304 до 306"С (при разложений). с Анализ для С44Н4ізМБО: . ни рассчитано, 95 С 62,91 Н 4,90 М 26,20 найдено, 95 63,16 513 2642 (о) Пример 101 - 1--2-Амино-6-(2-метоксифенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил/|-З-трет.-бутил-мочевина
Целевое соединение получают из 0,203г 6-(2-метоксифенил)-пиридо|2,3-4Іпири-мидин-2,7-диамина из (ав) примера 100 и 0,09Змл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем їх 50 жидкостной хроматографии среднего давления, злюируя смесью хлороформа с зтилацетатом в соотношений 1:11. "М Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 367 (МН 1,67); 368 (МН"2,14); 236 (100); температура плавления от 300 до 30170. 29 Пример 102
ГФ! 6-(3-Метоксифенил)-пиридої2,3-4|Іпиримидин-2, 7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исходя из З-метокси-бензилцианида и ю 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида.
Температура плавления от 284 до 28670. 60 Анализ для С45НізМО: рассчитано, 9 С 629 Н4,9 М 26,2 найдено, 95 628 50 263 65 Пример 103 1-2-Амино-6-(3-метоксифенил)-пиридо|2,3-4)пиримидин-7-илі|-З-трет.-бутил-мочевина -До-
Целевое соединение ополучают из 0,50г 6-(3-метоксифенил)-пиридо(|2,3-4|Іпирими-дин-2,7-диамина из примера 102 и 0,2Змл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, злюируя градиентом смеси хлороформа с зтилацетатом в боотношений 2:11, затем 1:1 вплоть до зтилацетата.
Температура плавления от 275 до 28070.
Масс-спектр (химическая ионизация).
Анализ для С19Н22М602010,45 НьЬО: 70 рассчитано, у5 С 60,93 Н 6,16 М 22,44 найдено, 95 61,22 589 щЩ 22,09
Пример 104 6-(2-Бром-6б6-хлорфенил)-пиридої2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин
Целевоеє соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 1,0г т 2-бром-6-хлорфенилацетонитрила и 0,57г 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида.
Температура плавления от 264 до 28070.
Масс-спектр (химическая ионизация).
Анализ для С4і3НоСіІВгМв: рассчитано, 95 С 44,53 Н 2,59 М 19,97 найдено, 95 4448 2,87 (2010
Пример 105 1--2-Амино-6-(2-бром-6-хлорфенил)-пиридої2,3-4Іпиримидин-7-илі|-З-трет.-бутил-мочевина с
Целевое соединение получают согласно методике примера 2, используя О,Зог о 6-(2-бром-6-хлорфенил)-пиридої|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамина из примера 104 и 0,105мл трет.-бутилизоцианата.
Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, злюируя смесью хлороформа с зтилацетатом в соотношений 121.
Температура плавления 3147С (при разложении); о масс-спектр (химическая ионизация). «т
Анализ для СівНівВгСІМО 70,43 СНСІз010,27 С/НевО». «в) рассчитано, 95 С 44,65 Н 3,95 М 16,01 Вг 15,22 СІ 1547 найдено, 965 44,39 3,96 15,82 14,83 15,39 -- (Се)
Пример 106 (2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4іпиримидин-7-иліамид пропан-1-сульфокислоть!
К суспензии 1,00г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо(2,3--зіпиримидина из примера 1 в 15мл диметилформамида порциями добавляют 0,15г гидрида натрия (б09о-ная суспензия в минеральном масле) и « смесь перемешивают в течение одного часа. Прикальвают пропансульфонилхлорид (0,39Умл), и реакционную й) с смесь перемешивают в течение шестнадцати часов при комнатной температуре. Реакционную смесь й фильтруют для удаления небольшого количества нерастворимого вещества и фильтрат вьіпаривают в вакууме. "» Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, используя силикагель и злюируя градиентом смеси хлороформа с зтилацетатом в соотношениий от 2:1 до 1:1, с получением целевого Ссоединения.
Ге») Анализ для Сі16Ні5СІ2М5О25010,25 СНО»: - рассчитано, 95 С 44,14 Н 3,48 М 15,84 51 7,25 ав! найдено, 95 43,92 3,38 15,54 7,04 їх 70 Пример 107 -Ч 6-Пиридин-3З-ил-пиридої2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин
Согласно методике примера 1, З-пиридил-ацетонитрила вводят во взаймодействие (с 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегидом с получением целевого соединения.
Температура плавления от 317 до 3197С (при разложений).
Анализ для С12НіоМе: о рассчитано, 5 С 60,50 Н 4,23 М 35,27 о найдено, 95 60,5 4,3 35,6 6о Пример 108 1--2-Амино-6-пиридин-3-ил-пиридр(2,3-4|Іпиримидин-7-ил)-3-трет.-бутил-мочевина
Согласно методике примера 2, 0,30г 2,7-диамино-6-(З-пиридил)-пиридо|2,3-4Іпири-мидина из примера 107 вводят во взаймодействие с 0,16бмл трет.-бутилизоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографийи среднего давления, используя силикагель и злюийируя с помощью смеси зтилацетата с метанолом и бо тризтиламином в соотношений 90:10:1, с получением целевого соединения. -д41-
Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 338 (МН 1,8); 339 (МН 2,1); 84 (100); температура плавления вьіше 3002.
Пример 109 6-Пиридин-4-ил-пиридої2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин
К охлажденному до температурь! 07С 2-зтоксизтанолу (1Змл) порциями добавляют 0,30г гидрида натрия (6б090-ная суспензия в минеральном масле) и суспензию перемешивают в течение десяти минут. К зтой суспензии добавляют 1,06бг 4-пиридил-ацетонитрил-гидрохлорида и смесь перемешивают в течение тридцати минут при комнатной температуре. Нейтрализованньій раствор 4-пиридил-ацетонитрила в 2-зтоксизтаноле 70 добавляют к реакционной смеси, содержащей 2-зтоксизтилат натрия (получают из 0,11г гидрида натрия и 4,7бмл 2-зтоксизтанола) и 0,9г 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида. Полученную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение двух часов, охлаждают, и нерастворимьїй продукт промьівают дизтиловь!м зфиром и зтилацетатом, получая целевое соединение.
Температура плавления вьіше 340"С; масс-спектр (химическая ионизация).
Анализ для С12Н10М3110,05 НьО: рассчитано, 95 С 60,27 Н 4,26 М 35,14 найдено, 95 60,35 4,31 34,75 720 Пример 110 1--2-Амино-6-пиридин-4-ил-пиридої2,3-4|Іпиримидин-7-ил)-3-трет.-бутил-мочевина
Согласно методике примера 2, 0,30г 2,7-диамино-6-(4-пиридил)-пиридо|2,3-4Іпири-мидина из примера 109 вводят во взаймодействие с 0,154мл трет.--бутилизоцианата. Продукт очищают путем жидкостной сч ря хроматографии среднего давления, используя силикагель и злюируя с помощью смеси зтилацетата с метанолом и тризтиламином в соотношений 90:10:11, с получением целевого соединения. (о)
Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 338 (МН 1,6); 339 (МН"2,1); 84 (100); температура плавления вьіше З350"7С. ча зо Пример 111 6-Пиридин-2-ил-пиридої2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин -
Согласно методике примера 1, 0,84мл 2-пиридил-ацетонитрила вводят во взаймодействиеє с 1,0г о 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида с получением целевого соединения.
Температура плавления от 312 до 32176. --
Анализ для С12Н1о0Ме10,07 НьО: «со рассчитано, 95 С 60,18 Н 4,27 М 35,09 найдено, 95 60,46 4,34 34,70 «
Пример 112 З т0 1-І(6--2,6-Дихлорфенил)-2-(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридої|2,3-4|-пиримидин-7-ил|-3-зтил-мочевина с Согласно общей методике примера 21, 0,в5г "з 7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(З3-дизтиламино-пропиламино)-пиридо|2,3-4зіпиримидина из примера 20 вводят во взаймодействие с 0,17бмл зтилизоцианата. Продукт очищают путем препаративной вьісокозффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, при использований колонки с обращенной фазой Сів и злюирований с помощью градиента растворителя, начиная от смеси из 9095 0,195-ной трифторуксусной кислоть
Ф в воде с 1095 0,1956-ной трифторуксусной кислоть! в ацетонитриле до 6090 0,195-ной трифторуксусной кислоть в - воде с 4095 0,1905-ной трифторуксусной кислоть! в ацетонитриле.
Температура плавления от 92 до 10870. о Анализ для СозНооСі»М7О00,25 НО: щ» рассчитано, 95 С 55,82 Н 6,01 М 19,81 "м найдено, 96 5ББ84 6,02 19,68
Пример 113 1-(6--2,6-Дихлорфенил)-2--(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридої/2,3-4|-пиримидин-7-ил|-3-изопропил-мочевин
ГФ) а
Согласно методике примера 21, 0,Зог іме) 7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(З3-дизтиламино-пропиламино)-пиридо|2,3-4зіпиримидина из примера 20 вводят во взаймодействие с 0,077мл изопропилизоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографийи 60 среднего давления на силикагеле, злюируя смесью зтилацетата с метанолом и тризтиламином в соотношений 90:10:11, с получением целевого соединения.
Масс-спектр (химическая ионизация; 1956 аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 504 (МН, 3); 506 (МН 2; 2); 86 (100); температура плавления от 88 до 10070. бо Пример 114
М2-(3-Дизтиламинопропил)-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин
Согласно методике примера 20, З,0г 2,7-диамино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо-|(2,3-4з"пиримидина из примера б вводят во взаймодействие с ЗОмл 1-амино-3-(М,М-дизтиламино)пропана с получением целевого Соединения.
Температура плавления от 216 до 21976.
Анализ для С22НзоМеП10,15 НьО: рассчитано, у5 С 69,31 Н 8,01 М 22,04 найдено, 95 69,29 7,89 22,04
Пример 115 1--2--3-Диметиламино-пропиламино)-6-(2,6-диметилфенил)-пиридої|2,3-4|-пиримидин-7-ил|-3-зтил-мочевина
Целевое соединение получают согласно методике примера 21, исходя из 7-амино-6-(2,6-диметилфенил)-2-(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридо|2,3-4іпиримидина из примера 114 и зтилизоцианата. Продукт очищают путем препаративной вьісокозффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой при использований колонки с обращенной фазой Сів и злюирований с помощью градиента растворителя, исходя из 10095 0,190-ной трифторуксусной кислотьі в воде до смеси 7095 0,195-ной трифторуксусной кислоть в воде с 3095 0,195-ной трифторуксусной кислоть! в ацетонитриле.
Температура плавления от 64 до 70"7с.
Анализ для Соб5Нзб5М7О110,35 Нь»О: рассчитано, 95 С 65,86 Н 7,89 М 21,51 найдено, 95 65,78 7,63 21,39 с
Пример 116 о 1-трет.-Бутил-3-(2--3-дизтиламино-пропиламино)-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо-|2,3-4Іпиримидин-7-ил|мочев ина
Целевое соединение получают согласно методике примера 21, исхХодя из 0,Б5Ог 7-амино-6-(2,6-диметилфенил)-2-(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридо|2,3-4Іпи-римидина из примера 114 и - б17мл трет.-бутилизоцианата. Продукт очищают путем препаративной вьісокозффективной жидкостной « хроматографии с обращенной фазой при использований колонки с обращенной фазой Сів и злюирования с помощью градиента растворителя, исходя из смеси 9595 0,190-ной трифторуксусной кислотьі в воде с 590 о 0,196-ной трифторуксусной кислоть! в ацетонитриле до смеси 65905 0,190-ной трифторуксусной кислотьі в воде с/р 3590 0,196-ной трифторуксусной кислоть! в ацетонитриле. 3о Температура плавления от 86 до 912С. ісе)
Анализ для С27НзоМ7О: рассчитано, 5 С 67,89 Н 8,23 М 20,53 « найдено, 95 67,70 8,24 2043 - с Пример 117 а 1-Адамантан-1-ил-3-16-(-2,6-дихлорфенил)-2-І3--4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино|-пиридо|2,3-4Іпиримид "» ин-7-ил)мочевина
Целевое соединение получают согласно описанной вьше в примере 37 методике, исходя из 0,5г
М2-|3-(д-метил-пиперазин-1-ил)пропил/-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина из примера 36 (2) и 0,218г 1-адамантил-изоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, - используя силикАгель. и злюируя смесью зтилацетата с метанолом и тризтиламином в соотношений 90:1011, с получением целевого соединения. («в Масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением; метанол с метилнитрилом в соотношенийи 20:80 плюс ї5» 20 0,195 уксусной кислоть); м / е (относительная интенсивность): 623,4 (МН, 100); 625,5 (МН"2,48); температура плавления вьіше 2007С (при разложений). "М Анализ для СзоНаоСі»МвО00,52 Но: рассчитано, 95 С 60,72 Н 6,54 М 17,70 найдено, 95 61,06 6,58 17,30 і) Пример 118 ко 1-трет.-Бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-І(3--4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил-амино|-пиридо|2,3-4|Іпиримидин- 7-илугиомочевина 60 Целевое соединение получают согласно описанной вьше в примере 37 методике, исходя из 0,5г
М2-(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил/-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамина из примера 36 и 0,142г трет.-бутилизоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, используя силикагель и злюируя смесью зтилацетата с метанолом и тризтиламином в соотношений 90:10:1, в результате чего ополучают смесь двух продуктов. Смесь очищают дальше путем препаративной б5 ввісокозффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой при оиспользований колонки с обращенной фазой Св и злюированиий с помощью градиента растворителя, исходя из смеси 95905 0,195-ной трифторуксусной кислотьі в воде с 595 0,1956-ной трифторуксусной кислотьі в ацетонитриле до смеси 6590 0,196-ной трифторуксусной кислоть! в воде с 3595 0,195-ной трифторуксусной кислоть! в ацетонитриле.
Температура плавления вьіше 200"7С (при разложении); масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением).
Пример 119 3-6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(3--4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино|-пиридо-(2,3-4Іпиримидин-7-ил)-1,1-дизт ил-мочевина
К раствору О,5Ог 70 М2-(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил/-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамина из примера 36 в Бмл диметилформамида добавляют 0,10г гидрида натрия (6095-ная суспензия в минеральном масле) и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Суспензию охлаждают до 0'С и прикальшшвают 0,15мл дизтилкарбамоилхлорида. По окончаний добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температурь и перемешивают в течение восемнадцати часов при зтой температуре. Смесь 75 Концентрируют в вакууме и продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, злюируя смесью зтилацетата с метанолом и тризтиламином в соотношений 90:10:1, с получением целевого соединения.
Температура плавления вьіше 200"7С (при разложении); масс-спектр (ионизация злектронньім распьілением).
Пример 120
М2-(3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)пропилі/-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо-|2,3-4Іпиримидин-2,7-диамин
Смесь 1,0г 6-2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо(2,3-4іпиримидин-2,/7-диамина из примера 98, 0,66бг сульфаминовой кислоть! и 10мл 1-(З3-аминопропил)-4-метил-пиперазина кипятят с обратньм холодильником в течение тридцати четьрех часов при перемешиваниий. Реакционную колбу соединяют со короткой с ректификационной колонкой и избьіток амина удаляют путем отгонки в вьісоком вакууме. Остаток разбавляют с о помощью 4Омл дихлорметана, промьшвают с помощью 1Омл водь, затем с помощью 15мл насьшщенного раствора гидрокарбоната натрия. Основной водньій слой зкстрагируют дихлорметаном (З раза по 25мл) и обьединеннье органические фазьі промьшвают рассолом (З раза по 25мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровьівают и фильтрат вьіпаривают в вакууме. Продукт очищают путем жидкостной ї- хроматографии среднего давления, используя силикАгель и злюируя смесью зтилацетата с метанолом и тризтиламином в соотношений 90:10:11, с получением целевого соединения. ч
Температура плавления от 218 до 2237С; (ав) масс-спектр (химическая ионизация).
Анализ для СовБНавМ710,30 Су НвО»: -- (Се) рассчитано, 95 С 68,41 Н 8,19 М 21,31 найдено, 95 68,05 7,95 21,70
Пример 121 « 1-трет.-Бутил-3-12-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино)-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридої|2,3-4д|пири 2 с мидин-7-ил)мочевина й Целевое соединение получают согласно методике примера 37, исхХодя из 0,А1г «» М2-(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропилі/-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо|2,3-4|-пиримидин-2,7-диамина из примера 120 и 0,12мл трет.-бутилизоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, используя силикагель и злюируя смесью зтилацетата с метанолом и тризтиламином в соотношений
Ге»! 90:10:11, с получением целевого соединения.
Температура плавления от 185 до 19870. - Анализ для СзоНааМа'О: («в) рассчитано, 95 С 67,64 Н 8,33 М 21,03 ве найдено, 96 67,31 823 20,87 я Пример 122 1-(6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-"З3-морфолин-4-ил-пр опил)тиомочевина
Целевое соединение получают согласно методике примера 37, исхХодя из 0,3926г (Ф) М2-І3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил/-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридої|2,3-4|-пиримидин-2,7-диамина из примера
ГІ 53 и 018г З-морфолинопропилизотиоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, злюируя смесью зтилацетата с метанолом и тризтиламином в соотношений 90:10:11, с бор поплучением целевого соединения.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьилением; метанол с метилнитрилом в соотношений 20:80 плюс 0,195 уксусной кислоть); м / е (относительная интенсивность): 619,4 (МН, 100); 621,5 (МН"2,77); температура плавления вьіше 2007С (при разложений).
Пример 123 65 1-трет.-Бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридо-І(2,3-4|Іпиримидин-7-ил|мочевина
К раствору 25,0г 6-(2,6-дихлорфенил)-М2-(4-дизтиламинобутил)-пиридо|2,3-4|-пиримидин-2,7-диамина из -дА-
примера 53 в ЗОбмл диметилформамида добавляют один зквивалент гидрида натрия в виде 6095-ной суспензии в минеральном масле (2,317). После перемешивания в течение примерно двух часов при комнатной температуре, добавляют один зквивалент фенилизоцианата (5,72г) и за течением реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. Спустя примерно двадцать четьюре часа растворитель удаляют в вакууме.
Остаток растворяют в дихлорметане и зтот раствор промьшвают несколько раз сначала водой и затем насьіщенньїм раствором хлорида натрия. Дихлорметановьйй слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка на силикагеле при злюирований смесью зтилацетата с зтанолом и тризтиламином в соотношений 9:2:1, затем кристаллизация из трет.--бутилметилового зфира дают 21,58г 7/0 Челевого соединения 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-мочевиньі.
Масс-спектр (ионизация злектронньім распьилением; метанол с метилнитрилом в соотношений 20:80 плюс 0,195 уксусной кислоть!): 532 (МН); температура плавления 157"С (при разложенийи).
Анализ для СобНз5М7СІ2000,10 НьЬО: рассчитано, 95 С 58,45 Н 6,64 М 18,35 СІ 13,27 Н2О 0,34 найдено, 965 БВ, Б1 6,75 18,37. 1317 0,57
Пример 124 1-(6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(4-дизтиламино-бутиламино)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтил-мочевина
К охлажденному до 5 раствору 0,6б1г 6-(2,6-дихлорфенил)-М 2-(4-дизтиламино-бутил)-пиридої2,3-4Іпиримидин-2,7-диамина из примера 53 в бмл тетрагидрофурана добавляют порциями 0,308г гексаметилдисилазана калия. Реакционную смесь доводят до с ов Комнатной температурь и перемешивают в течение тридцати минут. Затем добавляют зтилизоцианат и о реакционную смесь перемешивают в течение дополнительньїх восемнадцати часов при комнатной температуре.
Продукт вьіделяют путем вьіливания реакционной смеси примерно в 200мл 0,25 н водного раствора соляной кислотьі и полученньій раствор отфильтровьівают. Фильтрат подщелачивают с помощью 50906-ного водного раствора гидроксида натрия и водньйй слой зкстрагируют дваждь! зтилацетатом. Обьєдиненнье органические р зо Ззкстрактьі сушат над сульфатом магния, отфильтровьшвают и фильтрат концентрируют в вакууме. Продукт очищают путем радиальной хроматографии, злюируя смесью зтилацетата с метанолом и тризтиламином в в соотношений 90:10:11, с получением целевого соединения. о
Анализ для Со4/НзіМ7О010,78 Нь»О: - рассчитано, 95 С 55,59 Н 6,33 М 18,91 Ге найдено, 95 Б5Б,5БО 593 18,62
Пример 125
ІМ-(6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридої/2,3-4|-пиримидин-7-ил|-М"-зтил-гуанидин « дю К раствору 42мг 7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридо(2,3-4)Іпиримидина из з примера 20 в їмл диметилформамида добавляют 5мг гидрида натрия (б09о-ная суспензия в минеральном с масле) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение получаса. К реакционной смеси :з» добавляют З7мг М,М'-бис(трет.-бутоксикарбонил)-М-(зтил)-5-(зтил)уизотиомочевиньі и смесь перемешивают в течение восемнадцати часов. Реакционную смесь разбавляют 5Омл дихлорметана и промьівают водой (2 раза по 15мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученное масло очищают на б 15 силикагеле злюируя смесью метанола с зтилацетатом и тризтиламином в соотношений 8,5:1,5:0,3, с получением смеси 7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридо|2,3-4Іпиримидина - (40мг) и 1,1-диметилотилового зфира о ІЩЩ6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-дизтиламино-пропиламино)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-иліимино|(1,1-диметилзтокси) карбонилІіамино|метил|зтиламино|карбаминовой кислотьі. Зту смесь растворяют в 0О,бБмл безводного
Її 50 дихлорметана, содержащего мг 2,6-лутидина. Добавляют бмг триметилсилилтрифторметансульфоната и -ч смесь перемешивают при комнатной температуре в течение тридцати часов. Смесь вьіливают в насьіщенньй водньїй раствор гидрокарбоната натрия, зкстрагируют дихлорметаном, зкстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученное масло хроматографируют на силикагеле злюируя смесью метанола с зтилацетатом и тризтиламином в соотношении 8,5:1,5:0,3, с получением целевого соединения (7мгГг).
Масс-спектр (ионизация злектронньїм распьілением; метанол с метилнитршюм в соотношений 1:4 плюс 0,190 (Ф) уксусной кислотьї); м / е (относительная интенсивность): 490,5 (МН, 100); 491,5 (МН"Н1І,27); 492,5 (МН" 2,64).
ГІ Нижеследующие примерьі иллюстрируют типичнье лекарственнье формь! согласно настоящему изобретению. во Пример 126
Лекарственную форму в виде твердьх желатиновьх капсул для орального введения получают при использованиий следующих ингредиентов: б5 порошок крахмала 200
Вьішеуказаннье ингредиенть! смешивают и вносят в твердье желатиновье капсуль! в количестве по 46бОмг.
Типичньїм активньм ингредиентом является
М-(2-формиламино-6-(3,5-диметилфенил)-пиридоїЇ2,3-4Іпиримидин-7-ил|-н-бутиламид. Лекарственную форму вводят от двух до четьірех раз в день для лечения постхирургического рестеноза.
Пример 127 70 Лекарственная форма в виде суспензии для орального введения
Раствор сорбита добавляют к 40мл дистиллированной водьі и в зтой смеси суспендируют нафтиридин.
Добавляют сахарин, бензоат натрия и вишневьій ароматизатор. Обьем доводят до 100мл путем добавления дистиллированной водьї. Каждьій миллилитр сиропа содержит 5мг активного ингредиента.
Пример 128
Таблетки, каждая из которьїх содержит бомг активного ингредиента с о в зо - о -
Активнье ингредиентьї, крахмал и целлюлозу просеивают через сито Мо45 меш И.5. и тщательно 32 смешивают. С полученньмми порошками смешивают раствор поливинил-пирролидона и затем пропускают через ісе) сито Мо14 меш Ш.5. Грануль! внісушивают при температуре от 50 до 60"С и пропускают через сито Мо18 меш
Му.5. Натриевую соль карбоксиметилкрахмала, стеарат магния и тальк, предварительно просеяннье через сито
МобО меш ЦШ.5., затем добавляют к гранулам, которье, после смешения, прессуют на машине для изготовления « таблеток, получая таблетки, масса каждой из которьїх составляет 150мг.
Типичньім активньм ингредиентом, используемьмм для вьішеуказанной лекарственной формь!, является З с соединение примера 21. "» Пример 129 " Парентерально вводимую путем иньекции лекарственную форму получают путем растворения 10Омг 1--(2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-"З-морфолин-4-ил-пропил)утиомочевинь! в 2БОмл 0,995-ного водного раствора хлорида натрия и доведения рН-значения раствора до величинь, равной іа примерно 7,0. Зта лекарственная форма пригодна для лечения рака молочной железь. - Пример 130
Приготовление суппозиториев о Смесь 500мг 1-(2-амино-6-(-2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|І-имидазолидин-2-она и 1500мг їх 20 теобромного масла перемешивают при 607"С до получения однородной массьі. Смесь охлаждают до 24"С в формах для изготовления свечей. Каждьй суппозиторий имеет массу около двух грамм и может вводиться от "м одного до двух раз каждьй день для лечения бактериальньїх инфекций.
Пример 131
Лекарственная форма для топического применения о
МТ З метиламинопропилу б З диметксифениту з 65 б5 дигидрофосфат натрия во -4в-
Claims (46)
1. Производнье б-арилпиридої|2,3-4Іпиримидина и -нафтиридина общей формульі (1): Ар 70 кх ек 54 ра с тіж с ї Х М |: В, где Х означает метиновую группу или азот; В означает группу МКзК,; Ку, К», Кз и Ку; независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аг, причем алкильньсе группь! могут бьіть замещень группой МК», где Ко и К; независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу в : с 5» 7 о Кк, (СН,); Кк, М в. «У и каждая из вьшеуказанньїх алкильньїх групп может бьть замещена гидроксилом или пяти- или о шестичленньїм гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, вьібираемьїх среди азота и кислорода; «-- ЕК, Кв, Ке и К/о независимо друг от друга означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами Зо углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тисалкил с 1-8 атомами углерода; со п означаєт 0, 1, 2 или З; или Кб и Кв вместе с атомом азота, с которьім они связаньї, могут образовьівать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, вьібираемьй среди азота и кислорода; или « Ку и К» вместе с атомом азота, с которьім они связаньі, и Кз и К. вместе с атомом азота, с которьім они связань, также могут означать группу -«МАС(Н, СНз или МН»)-Ку4, где К.4 имеет нижеуказанное значение, или о) с Ку и Кз могут означать группу, вьібираемую из ч 1
"8. от о или 1 - 6-8.,-0-8,,-0-8,,-5-8 - кК 11 11 11 І 11 сн б Ге) М ( 21,2, илиЗ -й где К/1 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой МКК, где Кв и Ко о имеют вьішеуказанньсе значения, или группу МК», где Кв и Ко; имеют вьішеуказанное значение; Аг и Аг означают незамещеннье или замещеннье ароматические или гетероароматические группь, т» вьібираемьсе из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вьішеуказанньсе К7, Кв, Ко, Ко; -Ч и их фармацевтически приемлемьсе соли, получаемье путем присоединения кислоть! или основания; при условийи, что, если Х означает азот, то один из радикалов Кз и Ку; имеет значение, отличное от водорода, и соединение формуль! (І), где Х означаеєет азот, Аг - 2,6-дихлорфенил, В - группа -МНСОСН»з и остаток МК.» - группа -МНСОСН», исключено из притязаний.
-
2. Производнье б-арилпиридо|2,3-4Іпиримидина и -нафтиридина общей формульї! (І) по п. 1, где Х означаєт (Ф) метиновую группу или азот; Ге Кі, К», Кз и К. независимо друг от друга означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой МЕР», где Кв и Ко независимо друг от друга означают водород, алкил во с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или группу В, (СН); І , В, б5 К,
и каждая из алкильньїх групп может бьїть замещена пяти- или шестичленньім гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, вьібираемьіх среди азота и кислорода; К7, Кв и Ко независимо друг от друга означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода, тисалкил с 1-6 атомами углерода; п означаєт 0,1, 2 или З; или Кб и Кв вместе с атомом азота, с которьім они связаньї, могут образовьівать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, вьібираемьй среди азота и кислорода; или Ку и К» вместе с атомом азота, с которьім они связаньі, и Кз и К. вместе с атомом азота, с которьім они /о бвязань), таюже могут означать -МАС(Н, СНз или МН2)-К.1, где К/4 имеет нижеуказанное значение; или Ку и Кз могут означать группу, вьібираемую из І ї т -0-8.--0-В0 0 -К, ВК 15 (в) где Кі1 означает алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой МКеКв, или группу МКК, где К5 и Ко имеют указаннньєв в п. 1 значения; Аг означает незамещенную или замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, вьібираемую 20 из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вьішеуказаннье К»7, Кв и Ко; и их фармацевтически приемлемьсе соли, получаемье путем присоединения кислоть! или основания; при условийи, что, если Х означает азот, то один из радикалов Кз и Ку; имеет значение, отличное от водорода, и соединение, у которого Х означаєт азот, Аг - 2,6-дихлорфенил, В - группа -МНСОСНУ и остаток
МА. Ко-группа -МНСОСН», исключено из притязаний. с 25
3. Производнье б-арилпиридо|2,3-4Іпиримидина и -нафтиридина общей формульі (І) по п.1, где Х означаєт о метин.
4. Производнье б-арилпиридо|2,3-4іпиримидина и -нафтиридина по п. З, где Аг означает возможно замещенное фенильное кольцо формуль!: ча 30 В, « «в) В - 35 (Се)
5. Производнье б-арилпиридо|2,3-4|Іпиримидина и -нафтиридина по п. 4, где Ко» и Ку означают водород.
6. Производнье б-арилпиридої|2,3-4Іпиримидина и -нафтиридина по п. 5, где К/. и Кз независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, группь! 5 о ч Ї Ї но, с - 0-К,,или - 0-15, ;»
7. Производнье б-арилпиридо|2,3-4«іпиримидина и -нафтиридина по п. б, где К/14 означаєт алкил с 1-6 атомами углерода, -«МК5Ке или алкил-МК»Ке с 1-6 атомами углерода в алкильной части. Ге»
8. Производнье б-арилпиридої|2,3-4Іпиримидина и -нафтиридина по п. 7, где К5 и Ке независимо друг от друга означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода.
-
9. Производнье б-арилпиридої2,3-4З|Інафтиридина по п. б, представляющие собой о З-о-толил/1,6|Інафтиридин-2,7-диамин.
10. Производнье б-арилпиридої2,3-4З|Інафтиридина по п. б, представляющие собой ве 3-(2-хлорфенил)|1,6)нафтиридин-2,7-диамин. "М
11. Производнье б-арилпиридо|2,3-4іпиримидина и -нафтиридина по п. З, где Аг означаєет возможно замещенное гетероароматическое кольцо, вьібранное из группь!: пиридил и нафтил.
12. Производнье б-арилпиридо|2,3-4Іпиримидина и -нафтиридина по п. 1, где Х означаеєт азот, а Аг означаєт ВОоЗзМмОожнОо замещенное фенильное кольцо формуль!: Ф) в, іме) Р 60 т
13. Производнье б-арилпиридо|2,3-4|Іпиримидина и -нафтиридина по п. 12, где К» и Ку означают водород.
14. Производнье б-арилпиридої2,3-4Іпиримидина и -нафтиридина по п. 13, где Ку; и Кз независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, б5 или (1 . Ї Ї -С -С 2
15. Производнье б-арилпиридої|2,3-4іпиримидина и -нафтиридина по п. 14, где К/4 означаєет алкил с 1-6 атомами углерода, -МКеКе или алкил -МК»Ке с 1-6 атомами углерода в алкильной части.
16. Производнье б-арилпиридо|2,3-4Іпиримидина и -нафтиридина по п. 15, где Ко означаєт водород, а Ко означаєт алкил с 1-6 атомами углерода.
17. Производнье б-арилпиридої|2,3-4|пиримидина по п. 16, вьібранньсе из группь!: 1-трет.-бутил-3-(7-(З-трет.-бутилурейидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо|2,3-4Іпиримидин-2-ил|мочевина, 1-(2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-илі|-3-трет.-бутилмочевина, 1-трет.-бутил-3-(7-(З-трет.-бутилурейидо)-6-о-толилпиридо|2,3-4Іпиримидин-2-ил|мочевина, 1-(2-амино-6-о-толилпиридої2,3-4Іпиримидин-7-ил|-З-трет.-бутилмочевина, 1-(2-амино-6-(2,6-диметилфенил)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-З-трет.-бутилмочевина, т М'-бутил-в-фенилпиридо/(2,3-4Іпиримидин-2,7-диамин, 1-(2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридої2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтилмочевина, М2,М'-диметил-б-фенилпиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин, 1--(2-амино-6-(2,3-дихлорфенил)пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил|-3-трет.-бутилмочевина, 1--(2-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил|-3-трет.-бутилмочевина, 1--(2-амино-6-(2,6-дибромфенил)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-З-трет.-бутилмочевина, 1--(2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил|-3-изопропилмочевина, 1--(2-амино-6-фенилпиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил|-3-трет.-бутилмочевина, 1--(2-амино-6-(2,3-диметилфенил)пиридої2,3-4Іпиримидин-7-ил)|-З-трет.-бутилмочевина, с 1--(2-амино-6-(3,5-диметилфенил)пиридої2,3-4Іпиримидин-7-ил)|-З-трет.-бутилмочевина, 1--(2-амино-6-(2-метоксифенил)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-З-трет.-бутилмочевина, (о) 1--(2-амино-6-(З3-метоксифенил)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-илі|-З-трет.-бутилмочевина и 1-(2-амино-6-(2-бром-6-хлорфенил)пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил|-3-трет.-бутилмочевина.
18. Производнье б-арилпиридої2,3-4)Іпиримидина общей формульі (І) по п. 1, їч- где Х означаеєт атом азота, В - группа -МН-С4-Св-алкил-МКеоКв, а Аг - группа формуль! « К, о «- В, (Те; где Кб, Кв, К7 и Кая имеют указанньє: в п. 1 значения. « 20
19. Производнье б-арилпиридо/2,3-4)Іпиримидина формуль! (І) по п. 1, где Х означаєт атом азота, группа 7-3 с -МК.К» означаєет остаток -МН-С.4-Св-алкил-МКв, а Аг - группа ;» В, (22) - («в) где Кз, Ку, Кв, Кв, К7 и Кз имеют указанньєе в п. 1 значения. г» 50
20. Производнье б-арилпиридої2,3-4|Іпиримидина по п. 19, где Кз означает СОК..4 и Ку означаєт водород. -ч
21. Производнье б-арилпиридої2,3-а)|пиримидина и -нафтиридина по п. 20, представляющие собой: 1-трет.-бутил-3-(6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(3-дизтиламинопропиламино)пиридої/2,3-4Іпиримидин-7-ил|мочевину, 1-трет.-бутил-3-І(6-(-2,6-дихлорфенил)-2--3-диметиламинопропиламино)пиридої2,3-4Іпиримидин-7-ил|мочевин у, 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(З-диметиламино-2,2-диметилпропиламино)пиридоїЇ2,3-4Іпиримидин- ГФ) 7-ил|мочевину, 7 1-(6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламинобутиламино)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-фенилмочевину, 1-(6--2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламинобутиламино)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтилмочевину, гидрохлорид 60 1-(6-(-2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламинобутиламино)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтилмочевиньі, 1-циклогексил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламинобутиламино)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|мочевину, 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дибромфенил)-2-(3-дизтиламинопропиламино)пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил|мочевину, 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2--2-дизтиламинозтиламино)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|мочевину, 1-І(6--2,6-дихлорфенил)-2-(-2-дизтиламинозтиламино)пиридої2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтилмочевину, бо 1-трет.-бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(З-диметиламинопропил)метиламино|пиридої2,3-4)пиримидин-7-ил)м очевину, 1-трет.-бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(З-диметиламинопропил)метиламино|пиридої2,3-4)пиримидин-7-ил)м очевину, 1-І(6--2,6-дихлорфенил)-2-(З3-дизтиламинопропиламино)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтилмочевину, 1-І(6--2,6-дихлорфенил)-2-(З-дизтиламинопропиламино)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-изопропилмочевину, 1--2--3-диметиламинопропиламино)-6-(2,6-диметилфенил)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтилмочевину, 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2--4-дизтиламинобутиламино)пиридої2,3-4|Іпиримидин-7-ил|мочевину и 1-(6--2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламинобутиламино)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-3-зтилмочевину. 70
22. Производнье б-арилпиридої|2,3-4|Іпиримидина по п. 20, где В означаєт группу мно, о т5 Аг означает группу х й ' ке а группа -МКК» означает остаток формуль! / Х ' с н.С-М М-С;-Сь алкил-МН- о М / где Ку, Ка и К./4 имеют указанньє: в п. 1 значения.
23. Производнье б-арилпиридої|2,3-4Іпиримидина по п. 22, представляющие собой: 1-трет-бутил-3-76-(2,6-дихлорфенил)-2-І(4--4-метилпиперазин-1-ил)бутиламино|пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил) - мочевину, «І 1-циклогексил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-І3--4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино|пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-и лр|мочевину, о 1-6-2,6-дихлорфенил)-2-І3--4-метилпиперазин-1-ил)упропиламино|пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил)-З-изопропи -- лмочевину, 1-бензил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--4-метилпиперазин-1-ил)/пропиламино|Іпиридої2,3-4)пиримидин-7-ил)мо ї-о чевину, 1-аллил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--4-метилпиперазин-1-ил)упропиламино|пиридої2,3-4Іпиримидин-7-илумоч евину, « дю 1--6-(-2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ--4-метилпиперазин-1-ил)/пропиламино|пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-(4-метокс з ифенил)мочевину, с 1--6-(-2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ--4-метилпиперазин-1-ил)/пропиламино|пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-(3-метокс :з» ифенил)мочевину, 1--6-(-2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ--4-метилпиперазин-1-ил)/пропиламино|пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-(2-метокс ифенил)мочевину, б 15 1--4-бромфенил)-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)/пропиламино|пиридої2,3-4Іпиримидин- 7-ил)мочевину, - 1--4-хлорфенил)-3-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--4-метилпиперазин-1-ил)упропиламино|пиридо|2,3-4|Іпиримидин- о 7-ил)мочевину, 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ--4-метилпиперазин-1-ил)/пропиламино|пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-п-толилм г» 50 очевину, -ч 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метилпиперазин-1-ил)упропиламино|пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-октилмоч евину, 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ3--4-метилпиперазин-1-ил)упропиламино|пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-(4-трифто рметилфенил)мочевину, 1--6-(-2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ-(4-метилпиперазин-1-ил)упропиламино|пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3-зтилмоче (Ф) вину, 7 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ--4-метилпиперазин-1-ил)/пропиламино|пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-3,3-дизтилм очевину, 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ3--4-метилпиперазин-1-ил)/пропиламино|пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-З-нафталин бо -1-илмочевину, 1-6-(2,6-дихлорфенил)-2-ІЗ3--4-метилпиперазин-1-ил)упропиламино|пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил)-З-фенилмоч евину, 1-трет.-бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--4-метилпиперазин-1-ил)/упропиламино|пиридої2,3-4Іпиримидин-7-и лр,мочевину и бо 1-трет.-бутил-3-12-І3-(4-метилпиперазин-1-ил)упропиламино)-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)пиридої|2,3-4Іпирими -БО0-
дин-7-ил)мочевину.
24. Производнье б-арилпиридо|2,3-4Іпиримидина формульиі (І) по п. 1, где Х означаєт атом азота, В означаєт группу -МН-С-Сд-алкил, а Аг означаєт группу Кк, С і; где К7 и Ка имеют указаннньєв в п. 1 значения.
25. Производнье б-арилпиридої|2,3-4Іпиримидина по п. 24, представляющие собой 6-(4-метоксифенил)-М "-метилпиридої|2,3-ЧІпиримидин-2,7-диамин.
26. Производнье б-арилпиридоЇ2,3-4Іпиримидина формуль! (І) по п. 1, где Х означает атом азота, а В означаєт группу Ьье Х КК е) 7 сн ( 2); или 2.
21. Производнье б-арилпиридої|2,3-4Іпиримидина по п. 26, представляющие собой Га 2-(2-амино-6--2,6-дихлорфенил)пиридої2,3-4Іпиримидин-7-илІамино-4,5-дигидрооксазол.- и о 6-(2,6-дихлорфенил)-М 2-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропилі-М / -(5,6-дигидро-4НІ1,З|оксазин-2-ил)пиридо|2,3-4|Іпиримидин-2,7-диамин.
28. Производнье б-арилпиридо|2,3-4Іпиримидина формульиі (І) по п. 1, где Х означаєт атом азота, В означаєт группу о , -МНОо-В,, З Ї о З (или 0) «- Аг означает группу Ге) Кк, « К ші с :з» где К7 и Ка имеют указанньєв в п.1 значения.
29. Производнье б-арилпиридої|2,3-4Іпиримидина по п. 28, представляющие собой: 1--(2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил|-3-(З3-морфолин-4-илпропил)тиомочевину, б 1-бутил-3-(7-(З-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо|2,3-4Іпиримидин- 2-ил|мочевину, - 1--(2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил|-3-пропилмочевину, о 1-трет.-бутил-3-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил|мочеви НУ, Її 50 1-трет.-бутил-3(6-(2,6-дихлорфенил)-2-І3--4-метилпиперазин-1-ил)упропиламино|пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил -ч угиомочевину, 1-трет.-бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(М-(З3-диметиламинопропил)-М-метиламино|пиридої|2,3-4Іпиримидин-7 -ил)мочевину, 1-(6--2,6-дихлорфенил)-2-(4-дизтиламинобутиламино)пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-иліІ-3-"З3-морфолин-4-илпроп ил)тиомочевину и ГФ) 1-трет.-бутил-3-16-(2,6-дихлорфенил)-2-(М-(З3-диметиламинопропил)-М-метиламино|пиридої|2,3-4Іпиримидин-7 7 -ил)мочевину.
30. Производнье б-арилпиридо(|2,3-4Іпиримидина формуль! (І) по п. 1, где Х означает атом азота, а Аг означаєт групп во руппу Ше
А. М бо
31. Производнье б-арилпиридо|2,3-4|Іпиримидина по п. 30, представляющие собой:
1--(2-амино-6-«(пиридин-2-ил)пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил/|-З-трет.-бутилмочевину, 1--(2-амино-6-«(пиридин-3-ил)пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил/|-З-трет.-бутилмочевину, 1--(2-амино-6-«(пиридин-4-ил)пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил/|-З-трет.-бутилмочевину.
32. Производнье б-арилпиридо|2,3-4Іпиримидина общей формульї (І) по п. 1, где Х означаєт атом азота, а группа -МК.К»о означаєет остаток й , М б-в 70 | 11 (Н, Сну, илимн,) 75 или же В означаєт группу - М Ї в | 11 (Н, СН. илиМмН,) где К.ї имеет указанное в п. 1 значение.
33. Производнье б-арилпиридо|2,3-4|Іпиримидина по п. 32, представляющие собой: с ІМ-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(З3-дизтиламинопропиламино)пиридо|2,3-4Іпиримидин-7-ил|-М"-зтилгуанидин, г) М'-(6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3--дизтиламино)пропиламино)пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил|-М,М-диметилформам идин, М'-(6-(2,6-дихлорфенил)-7-(диметиламино)метиленамино|пиридої|2,3-4чіпиримидин-2-ил|-М,М-диметилформа мМидиН и - М'-(7-(З-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо|2,3-4Іпиримидин-2-илІ|-М,М-диметилформамидин. «г
34. Производнье б-арилпиридоїЇ2,3-4)Іпиримидина общей формульї! (І) по п. 1, где Х означаєт атом азота, Аг означаєт группу о Кк, - (Се) Ка з а группа МКК» представляет собой остаток « , - с МН "з Аг где Ку, Ка и Аг имеют указанньє: в п. 1 значения.
35. Производнье б-арилпиридої|2,3-4Іпиримидина по п. 34, представляющие собой Ге») 1-трет.-бутил-3-116-(2,6-дихлорфенил)-2-фениламино|пиридої|2,3-4Іпиримидин-7-ил)мочевину. з
36. Производнье б-арилпиридоїЇ2,3-4Іпиримидина общей формульі (І) по п. 1, где Х означаєт атом азота, а Аг означаєт группу («в) , вою ВАД» що у Ко о где Ку - Ко имеют указанньє: в п. 1 значения. іме)
37. Производнье б-арилпиридо|2,3-4|Іпиримидина по п. 36, представляющие собой: 1-(2-амино-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-ил/|-З-трет.-бутилмочевину, 60 1-(2-амино-6-(2,4,6-триметилфенил)пиридо|2,3-4|Іпиримидин-7-илі|-3-трет.--бутилмочевину и 1-(2-амино-6-(2,3,6-трихлорфенил)пиридої2,3-4Іпиримидин-7-илІ|-З-трет.-бутилмочевину.
38. Производнье б-арилпиридо|2,3-4|Іпиримидина и -нафтиридина общей формуль (І): б5
Аг М М: І! (7, Кі с рих ' Л Х М в В, где Х означаєт метиновую группу или азот; 70 В'означаєт галоген или гидроксил; Ку, К», Кз и Ку; независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аг, причем алкильньсе группь! могут бить замещень! группой МКК», где Кв и Ке независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу '
Ко. Кк,
(СН. Кв
Ко. и каждая из вьішеуказанньх алкильньх групп может бьть замещена гидроксилом или пяти- или шестичленньїм гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, вьібираемьїх среди азота и кислорода; с К7, Ка, Ке и К:іо независимо друг от друга означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами Ге) углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тисалкил с 1-8 атомами углерода; п означаєт 0, 1, 2 или З; или Кб и Кв вместе с атомом азота, с которьім они связаньї, могут образовьівать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, вьібираемьй среди азота и кислорода; или - Кі и Ко вместе с атомом азота, с которьім они связаньі, и Кз и Кі вместе с атомом азота, с которьм они /«ф связань, также могут означать группу -МАС(Н, СНз или МН»)-К.44, где К/4 имеет нижеуказанное значение, или Ку и Кз могут означать группу, вьібираемую из о 7 7 ї інт () 7 - --(- -(- ривок о 0 или 1 С-Ви б-р Св --В-Ар или -фК Ге) М (СН. 2, илиз « где К/1 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой МКК, где Кв и Ко - с имеют вьішеуказанньсе значения, или группу МК», где Кв и Ко имеют вьішеуказанньсе значения, а Аг и Аг означают незамещеннье или замещеннье ароматические или гетероароматические группь, "» вьібираемьсе из группь!: фенил, пиридил, нафтил, где заместителями являются вьішеуказаннье К»7, Ко, Ко; и их фармацевтически приемлемье соли, получаемье путем присоединения кислотьі или основания, представляющие собой промежуточнье продукть! для получения соединений формульі (І) по п. 1. Ге)
39. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на протеиновую тирозинкиназу, - вьізьвающую клеточную пролиферацию, содержащая активное вещество и по меньшей мере один фармацевтически приемлемьй носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит (ав) соединение общей формульі (І) »е Аг ' Ше а: В А Кк о ря 17 я Х М В. о о ко ле Х означаєет метиновую группу или азот; В означаєт МАзЕ; бо Ку, К», Кз и Ку; независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аг, причем алкильньсе группь! могут бить замещень! группой МКК», где Кв и Ке независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу б5
А. о Кк, (СНО); Кв в, и каждая из вьшеуказанньїх алкильньїх групп может бьть замещена гидроксилом или пяти- или шестичленньїм гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, вьібираемьїх среди азота и кислорода; К7, Ка, Ке и К:іо независимо друг от друга означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тисалкил с 1-8 атомами углерода; п означаєт 0, 1, 2 или З; или Кб и Кв вместе с атомом азота, с которьім они связаньї, могут образовьівать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, вьібираемьй среди азота и кислорода; или Ку и Ко» вместе в атомом азота, с которьім они связаньі), и Кз и К. вместе с атомом азота, с которьім они связань, также могут означать группу -МАС(Н, СНз или МН»)-К.4, где К/4 имеет нижеуказанное значение, или Ку и Кз могут означать группу, вьібираемую из 7 о 5 МН о о Ї Й Ї Ї (О яли -с-К. 0-8 СК 5 или - Кк о МА--(СН,), 2 илиз с щі 6) где К/1 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой МКК, где Кв и Ко имеют вьішеуказанньсе значения, или группу МК», где Кв и Ко имеют вьішеуказанньсе значения; Аг и Аг означают незамещеннье или замещеннье ароматические или гетероароматические группь, вьібираемьсе из группь!: фенил, пиридил, нафтил, где заместителями являются вьішеуказаннье К»7, Ко, Ко; - при условии, что, если Х означает азот, то один из радикалов Кз и К; имеет значение, отличное от 0 «фр водорода, и соединение формульі (І), у которого Х означаеєт азот, Аг - 2,6-дихлорфенил, В - группа -МНСОСН»з и остаток МК.» - группа -МНСОСН», исключено из притязаний, о или его фармацевтически приемлемую соль, получаемую путем присоединения кислоть! или основания, в «- зффективном количестве. Зо
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формульі (1), ісе) где Х означает метин.
41. Фармацевтическая композиция по п. 39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формульі (1), где Аг означает возможно замещенное фенильное кольцо формуль! « Кк, - . и? Ка
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что она содержит соединение формульі (1), Ге) где Ко и Ку означают водород, а Кі и Кз независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами - углерода, ї ї о -6-ки или -0-я,, щ» где К.4 означает алкил с 1-6 атомами углерода или -МК5Ев. що
43. Фармацевтическая композиция по п. 39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формульі (І), где Х означаєт азот.
44. Фармацевтическая композиция по п. 43, отличающаяся тем, что она содержит соединение формульі (1), где Аг означает возможно замещенное фенильное кольцо формульї о) 1 60 8
45. Фармацевтическая композиция по п. 44, отличающаяся тем, что она содержит соединение формульі (1), где К» и Ку означают водород, а К; и Кз независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, б5 -Б4-
о ІЦ І -0-к,, или -6-к,, в. 5 Й где К/14 означаєт алкил с 1-6 атомами углерода или -МК5Кв.
46. Способ ингибирования клеточной пролиферации, вьізьїваемой протеийновой тирозинкиназой, путем введения пациенту активного вещества, отличающийся тем, что пациенту вводят зффективное количество соединения формульі (І) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 11, 15.11.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ї- « «в) «- (Се) -
с . и? (о) - («в) щ» що іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33905194A | 1994-11-14 | 1994-11-14 | |
PCT/US1995/014700 WO1996015128A2 (en) | 1994-11-14 | 1995-11-13 | 6-ARYL PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA61047C2 true UA61047C2 (en) | 2003-11-17 |
Family
ID=23327276
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA97062801A UA61047C2 (en) | 1994-11-14 | 1995-11-13 | 6-aryl pyrido[2,3-d]pyrimidines and naphthyridines derivatives, a pharmaceutical composition having inhibitory action of cellular proliferation caused by protein tyrosinc kinase, and a method for inhibition of cellular proliferation |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5733913A (uk) |
JP (1) | JP4221530B2 (uk) |
KR (1) | KR100385520B1 (uk) |
IL (1) | IL115256A0 (uk) |
SI (1) | SI0790997T1 (uk) |
UA (1) | UA61047C2 (uk) |
ZA (1) | ZA959675B (uk) |
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5945422A (en) * | 1997-02-05 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines |
EA200200643A1 (ru) * | 2000-01-25 | 2002-12-26 | Уорнер-Ламберт Компани | ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИН-2,7-ДИАМИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ |
US7053070B2 (en) * | 2000-01-25 | 2006-05-30 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors |
US7235551B2 (en) * | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
US6518276B2 (en) * | 2000-08-31 | 2003-02-11 | Syntex (U.S.A.) Llc | 7-oxo-pyridopyrimidines (II) |
AU2001295986B2 (en) * | 2000-10-20 | 2006-08-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Nitrogenous aromatic ring compounds |
MXPA03003612A (es) * | 2000-10-23 | 2003-06-19 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos novedosos. |
ATE305303T1 (de) * | 2001-02-12 | 2005-10-15 | Hoffmann La Roche | 6-substituierte pyridopyrimidine |
AU2002324450A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyridopyrimidines and uses thereof |
JP4542783B2 (ja) * | 2002-03-05 | 2010-09-15 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド含有複素環化合物及び血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤 |
AU2003225072A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-11-03 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
EP1527345A2 (en) * | 2002-07-29 | 2005-05-04 | Axxima Pharmaceuticals AG | Method for isolating atp binding proteins by means of immobilized protein inhibitors |
JP4252534B2 (ja) * | 2002-08-06 | 2009-04-08 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | p−38MAPキナーゼインヒビターとしての6−アルコキシ−ピリド−ピリミジン類 |
AU2003272548A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Plexxikon, Inc. | Crystal structure of pim-1 kinase |
AU2003291310A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds and use thereof |
CN1717396A (zh) * | 2002-11-28 | 2006-01-04 | 舍林股份公司 | Chk-、Pdk-和Akt-抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途 |
WO2004063195A1 (en) * | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Pyridopyrimidine kinase inhibitors |
WO2004080462A1 (ja) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Eisai Co., Ltd. | c-Kitキナーゼ阻害剤 |
AU2004225949B2 (en) * | 2003-03-27 | 2006-11-02 | Merck & Co., Inc. | Formulations for tyrosine kinase inhibitors |
TW200502236A (en) * | 2003-03-28 | 2005-01-16 | Hoffmann La Roche | Novel pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-carboxylic acid derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
CN101337930B (zh) * | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
EP1685131B1 (en) * | 2003-11-13 | 2007-03-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Hydroxyalkyl substituted pyrido-7-pyrimidin-7-ones |
CA2554201C (en) | 2004-01-21 | 2015-04-14 | Emory University | Compositions and use of tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection |
EP1727819A1 (en) * | 2004-03-15 | 2006-12-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel dichloro-phenyl-pyrido¬2,3-d|pyrimidine derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
FR2873118B1 (fr) | 2004-07-15 | 2007-11-23 | Sanofi Synthelabo | Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique |
JP4834553B2 (ja) * | 2004-09-17 | 2011-12-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
US7550589B2 (en) * | 2004-09-21 | 2009-06-23 | Hoffman-La Roche Inc. | 6-(2-alkyl-phenyl)-pyrido[2,3-D]pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
US20070054916A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
WO2006045010A2 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Resverlogix Corp. | Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
KR20080002865A (ko) * | 2005-03-25 | 2008-01-04 | 글락소 그룹 리미티드 | 피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1h)-온유도체의 제조 방법 |
TWI389690B (zh) * | 2005-03-25 | 2013-03-21 | Glaxo Group Ltd | 新穎化合物(一) |
JP2008535822A (ja) * | 2005-03-25 | 2008-09-04 | グラクソ グループ リミテッド | 新規化合物 |
TW200724142A (en) * | 2005-03-25 | 2007-07-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
FR2887882B1 (fr) | 2005-07-01 | 2007-09-07 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique |
AU2006275514B2 (en) | 2005-07-29 | 2012-04-05 | Resverlogix Corp. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices |
WO2007015569A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
CA2620594C (en) * | 2005-09-01 | 2012-08-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition having improved disintegratability |
JPWO2007052849A1 (ja) * | 2005-11-07 | 2009-04-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質とc−kitキナーゼ阻害物質との併用 |
US20090247576A1 (en) * | 2005-11-22 | 2009-10-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent for multiple myeloma |
FR2896246B1 (fr) * | 2006-01-13 | 2008-08-15 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique. |
CA2652442C (en) * | 2006-05-18 | 2014-12-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
US20090203693A1 (en) * | 2006-06-29 | 2009-08-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver fibrosis |
CN101511793B (zh) * | 2006-08-28 | 2011-08-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂 |
JP2010509265A (ja) * | 2006-11-09 | 2010-03-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | キナーゼ阻害剤としての置換6−フェニル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン誘導体及びそれの使用方法 |
FR2910813B1 (fr) * | 2006-12-28 | 2009-02-06 | Sanofi Aventis Sa | Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies |
CA2676796C (en) * | 2007-01-29 | 2016-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer |
KR101444489B1 (ko) | 2007-02-01 | 2014-09-24 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 심혈관 질환을 예방 및 치료하기 위한 화합물 |
WO2008104473A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolopyriidine derivatives and their use as kinase inhibitors |
WO2008121257A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
KR101513326B1 (ko) | 2007-11-09 | 2015-04-17 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용 |
CA2713930A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane |
EP2346837B8 (en) | 2008-06-26 | 2015-04-15 | Resverlogix Corporation | Methods of preparing quinazolinone derivatives |
US8952021B2 (en) | 2009-01-08 | 2015-02-10 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
JP5795304B2 (ja) | 2009-03-18 | 2015-10-14 | レスバーロジックス コーポレイション | 新規抗炎症剤 |
PT2421533T (pt) | 2009-04-22 | 2019-01-21 | Resverlogix Corp | Novos agentes anti-inflamatórios |
US9376664B2 (en) | 2010-06-14 | 2016-06-28 | The Scripps Research Institute | Reprogramming of cells to a new fate |
CN102958523B (zh) | 2010-06-25 | 2014-11-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂 |
JP6026427B2 (ja) * | 2010-12-17 | 2016-11-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 置換6,6−縮合窒素複素環化合物及びその使用 |
CN103402519B (zh) | 2011-04-18 | 2015-11-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 肿瘤治疗剂 |
EP2714937B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
CA2851996C (en) | 2011-11-01 | 2020-01-07 | Resverlogix Corp. | Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones |
WO2013113762A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kits for predicting the risk of having a cutaneous melanoma in a subject |
US9765039B2 (en) | 2012-11-21 | 2017-09-19 | Zenith Epigenetics Ltd. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
CN105073744B (zh) | 2012-12-21 | 2019-11-08 | 齐尼思表观遗传学有限公司 | 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物 |
KR20150098605A (ko) | 2012-12-21 | 2015-08-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법 |
SG11201509278XA (en) | 2013-05-14 | 2015-12-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
LT3122358T (lt) | 2014-03-26 | 2021-04-12 | Astex Therapeutics Ltd. | Egfr ir cmet inhibitorių deriniai, skirti vėžio gydymui |
IL302218B1 (en) | 2014-08-28 | 2024-06-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Methods for the production of lanvotinib and its derivatives in a high degree of purity |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
DK3263106T3 (da) | 2015-02-25 | 2024-01-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat |
AU2015384801B2 (en) | 2015-03-04 | 2022-01-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
EP3268007B1 (en) | 2015-03-13 | 2022-11-09 | Resverlogix Corp. | Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases |
EP3311841B1 (en) | 2015-06-16 | 2021-07-28 | PRISM BioLab Co., Ltd. | Anticancer agent |
WO2018069232A1 (en) | 2016-10-10 | 2018-04-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of having cardiac hypertrophy |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1171218A (en) * | 1967-11-09 | 1969-11-19 | Parke Davis & Co | New Heterocyclic Amine Compounds and Methods for their Production |
US3639401A (en) * | 1969-07-28 | 1972-02-01 | Parke Davis & Co | 6-aryl-2 7-bis((trialkylsilyl)amino)pyrido (2 3-d)pyrimidine compounds |
US4271164A (en) * | 1979-04-16 | 1981-06-02 | Warner-Lambert Company | 6-Substituted-arylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-amines and derivatives |
CA2102780C (en) * | 1991-05-10 | 2007-01-09 | Alfred P. Spada | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
DE4131029A1 (de) * | 1991-09-18 | 1993-07-29 | Basf Ag | Substituierte pyrido (2,3-d) pyrimidine als antidots |
-
1995
- 1995-09-12 IL IL11525695A patent/IL115256A0/xx unknown
- 1995-11-06 US US08/539,410 patent/US5733913A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 SI SI9530385T patent/SI0790997T1/xx unknown
- 1995-11-13 KR KR1019970703225A patent/KR100385520B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 JP JP51624096A patent/JP4221530B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 UA UA97062801A patent/UA61047C2/uk unknown
- 1995-11-14 ZA ZA959675A patent/ZA959675B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SI0790997T1 (en) | 2000-06-30 |
JPH10509452A (ja) | 1998-09-14 |
JP4221530B2 (ja) | 2009-02-12 |
US5733913A (en) | 1998-03-31 |
ZA959675B (en) | 1996-05-29 |
KR100385520B1 (ko) | 2003-10-10 |
IL115256A0 (en) | 1995-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA61047C2 (en) | 6-aryl pyrido[2,3-d]pyrimidines and naphthyridines derivatives, a pharmaceutical composition having inhibitory action of cellular proliferation caused by protein tyrosinc kinase, and a method for inhibition of cellular proliferation | |
RU2191188C2 (ru) | Производные 6-арилпиридо[2,3-d]-пиримидины и -нафтиридины, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, и способ ингибирования клеточной пролиферации | |
AU763839B2 (en) | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation | |
US5945422A (en) | N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines | |
US5620981A (en) | Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation | |
EP0823908B1 (en) | PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION | |
US20040044012A1 (en) | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation | |
AU2006272876A1 (en) | Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors | |
EP1390371B1 (en) | Oxazolo-and furopyrimidines and their use in medicaments against tumors | |
KR20120103733A (ko) | 증식성 질환의 치료에 유용한 피롤로 피리미딘 유도체 | |
JP2023551197A (ja) | ジヒドロイソキノリノン及びイソインドリノン誘導体並びにそれらの使用 | |
CA2199964A1 (en) | 6-aryl pyrido[2,3-d]pyrimidines and naphthyridines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation | |
EP1801112A1 (en) | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation | |
CZ20004246A3 (cs) | Bicyklické pyrimidiny a bicyklické 3,4- dihydropyrimidiny jako inhibitory buněčné proliferace | |
OA11554A (en) | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation. | |
MXPA00010738A (en) | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation | |
ZA200006536B (en) | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation. | |
UA62028C2 (en) | A method for inhibition of tyrosine kinase of epidermal growth factor receptor (variants), bicyclic compounds of pyrimidin, a pharmaceutical composition having activity inhibing the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, and a composition having contraceptive activity |