KR100385520B1

KR100385520B1 - 단백질티로신키나제개재된세포증식을억제하기위한6-아릴피리도[2,3-d]피리미딘및나프티리딘

Info

Publication number: KR100385520B1
Application number: KR1019970703225A
Authority: KR
Inventors: 클리프톤 존 블랭클리; 안네트 마리안 도허티; 제임스 마리노 햄비; 로버트 리 패넥; 멜 콘라드 쉬로더; 호워드 다니엘 홀리스 쇼월터; 클레오 콘노리
Original assignee: 워너-램버트 캄파니 엘엘씨
Priority date: 1994-11-14
Filing date: 1995-11-13
Publication date: 2003-10-10
Also published as: SI0790997T1; UA61047C2; JPH10509452A; JP4221530B2; US5733913A; ZA959675B; IL115256A0

Abstract

6-아릴 피리도[2,3-d]피리미딘 및 나프티리딘은 단백질 티로신 키나제의 억제제이며, 따라서 이에 의해 개재되는 세포 증식의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 동맥경화증, 재협착증, 건선증 및 세균 감염을 치료하는 데에 특히 유용하다.

Description

단백질 티로신 키나제 개재된 세포 증식을 억제하기 위한 6-아릴 피리도[2,3-d]피리미딘 및 나프티리딘

여러 가지 질환 상태들은 제어되지 않는 세포의 증식 및 분화를 특징으로 한다. 이러한 질환 상태로는 암, 아테롬성 동맥경화증, 및 재협착증과 같은 각종 세포 형태 및 질병이 포함된다. 성장 인자 자극, 자가인산화 반응(autophosphorylation), 및 세포내 단백질 기질의 인산화 반응은 증식성 질환의 병리적 메카니즘에 있어서 중요한 생체내의 사건이다.

정상 세포에 있어서, 단백질 기질 상의 티로신 잔기의 인산화 반응은 세포외 성장 인자 수용체가 자극을 받으면 개시되는 세포내 성장 신호 전달 경로에서 중요한 기능을 담당한다. 예를 들면, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 및 표피 성장 인자(EGF)와 같은 성장 인자가 이들 각각의 세포외 수용체와 결합하면 이들 수용체의 세포내 티로신 키나제 효소 영역을 활성화시킴으로써세포내 기질 또는 수용체 자신의 인산화를 촉매하게 된다. 리간드 결합에 반응하여 성장 인자 수용체가 인산화되는 것은 자가인산화 반응으로 알려져 있다.

예를 들면, EGF 수용체는 자신의 가장 중요한 2개의 리간드로서 EGF와 변형 성장 인자 α(TGFα)를 갖는다. 이 수용체는 정상의 성인 인체에서 아주 적은 기능을 갖는 것으로 보이지만, 전체 암의 대부분, 특히 결장암 및 유방암의 병적인 과정에 관여한다. 밀접하게 관련된 Erb-B2 및 Erb-B3 수용체는 이들의 주요 리간드로서 일군의 헤레굴린(Heregulin)을 가지며, 이 수용체의 과발현 및 변이가 질병의 예후가 별로 없는 유방암에 있어서의 주요한 위험 인자임이 분명하게 확인되었다.

혈관 평활근 세포(VSMC)의 증식 및 지향성 이동은 혈관 리모델링, 재협착증 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 과정에 있어서 중요한 부분이다. 혈소판-유래 성장 인자는 가장 강력한 내생성 VSMC 유사 분열 물질 및 화학적 흡인 물질 중 하나인 것으로 확인되었다. 벌룬에 의해 손상된 래트의 경동맥에서 PDGF 수용체 및 PDGF-A 및 -B 사슬의 혈관 mRNA 발현 증가가 관찰되었다 [J. Cell. Biol., 111:제2149-2158면 (1990)]. 상기 손상 모델에 있어서, PDGF의 주입은 또한 동맥내막의 비대화 및 VSMC의 이동을 크게 증가시킨다 [J. Clin. Invest., 89: 제507-511면(1992)]. 또한, PDGF-중화 항체는 벌룬 손상 후의 동맥내막의 비대화를 현저하게 감소시킨다 [Science, 253: 제1129-1132면 (1991)].

산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF)와 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF)는 둘다 세포 증식 및 분화의 촉진 능력을 비롯한 여러 가지 생물학적 활성을 갖는다. PDGF 신호 변환 경로를 차단하는 티르포스틴(Tyrphostin) 수용체 티로신 키나제 억제제는 벌룬 혈관 형성술의 래트 모델에 있어서 생체 내에서 PDGF에 의한 수용체 티로신 키나제 인산화 반응의 촉진을 억제하는 것으로 보인다 [Drug Develop. Res., 29:제158-166면 (1993)]. VSMC에 FGF가 관여함을 뒷받침하는 직접적인 증거가 린드너(Lindner) 및 리디(Reidy)에 의해 보고되었는데 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:제3739-3743면 (1991)], 이들은 래트 경동맥의 벌룬 혈관 형성술을 행하기 전에 bFGF에 대한 중화 항체를 전신 주입하면 손상된 지 2 일 후에 측정했을 때 손상으로 인한 내측의 SMC 증식이 80% 넘게 억제된다고 설명하였다. 아마도 손상된 세포에서 방출되는 bFGF가 파라크린(paracrine) 방식으로 작용하여 VSMC 성장을 유도하는 것으로 보인다. 최근, 린드너 및 리디 [Cir. Res., 73:제589-595면 (1993)]는 벌룬에 의해 손상된 래트 경동맥의 엔 페이스(en face) 조직 표본에 있어서 VSMCs 및 내피세포의 복제시 bFGF와 FGFR-1 모두에 대한 mRNA의 발현이 증가한다고 설명하였다. 데이터는 손상된 동맥에서 bFGF와 FGFR-1의 리간드/수용체계가 VSMCs의 연속되는 증식 반응에 관여하여 신 동맥내막의 형성을 초래할 수 있다는 증거를 제공한다.

따라서, EGF, PDGF, FGF, 및 기타 성장 인자들은 암, 아테롬성 동맥경화증, 및 재협착증과 같은 세포 증식성 질환의 병적 메카니즘에서 중요한 역할을 담당한다. 이들 성장 인자는 자신의 각 수용체와 결합될 때 DNA 합성 및 세포 분화를 초래하는 초기의 생화학적 사건 중 하나로서 티로신 키나제 활성을 자극한다. 이 때문에 세포내 성장 인자 신호 변환 경로와 관련된 단백질 티로신 키나제를 억제하는 화합물은 세포 증식성 질환의 치료에 유용한 물질이다. 본 발명자들은 특정한 피리도[2,3-d]피리미딘류 및 나프티리딘류가 단백질 티로신 키나제를 억제하며, 아테롬성 동맥경화증, 재협착증 및 암의 치료 및 예방에 유용하다는 것을 본 발명에 이르러 알게 되었다.

몇몇 피리도[2,3-d]피리미딘 및 나프티리딘이 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제3,534,039호에는 이뇨제로서 일련의 2,7-디아미노-6-아릴피리도[2,3-d]피리미딘 화합물이 개시되어 있고, 미국 특허 제3,639,401호에는 이뇨제로서 일련의 6-아릴-2,7-비스[(트리알킬실릴)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘 화합물이 개시되어 있으며, 미국 특허 제4,271,164호에는 항고혈압제로서 일련의 6-치환된-아릴피리도[2,3-d]피리미딘-7-아민 및 유도체가 개시되어 있고, 유럽 출원 공개 제0 537 463 A2호에는 살충제로서 유용한 일련의 치환된-피리도[2,3-d]피리미딘이 개시되어 있으며, 미국 특허 제4,771,054호에는 항생제로서 특정 나프티리딘이 개시되어 있다. 상술한 문헌 중 어느 것도 본 발명의 화합물을 개시하거나 또는 이러한 화합물이 아테롬성 동맥경화증, 재협착증 및 암의 치료에 유용하다는 것을 제시하지는 않았다.

＜발명의 개요＞

본 발명은 단백질 티로신 키나제를 억제하는데 유용하고 따라서 아테롬성 동맥경화증, 재협착증 및 암의 세포 증식성 질환을 치료하는데 효과적인 피리도[2,3-d]피리미딘 및 1,6-나프티리딘인 신규 화합물을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 화학식 ( I )의 화합물 및 그의 제약적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염에 관한 것이다.

[화학식 I]

식 중,

X는 CH 또는 N이고;

B는 할로, 히드록시 또는 NR₃R₄이며;

R₁, R₂, R₃및 R₄는 독립적으로 수소, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, Ar', 아미노, C₁-C₈알킬아미노 또는 디-C₁-C₈알킬아미노이며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 NR₅R₆에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R₅및 R₆는 독립적으로

이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 어느 것이나 히드록시에 의해, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 의해 치환될 수 있으며, R₉, R₁₀, R₁₁및 R₁₂는 독립적으로 수소, 니트로, 트리플루오로메틸, 페닐, 치환된 페닐, -C≡N,-COOR₈,

킬, 히드록시, C₁-C₈알카노일, C₁-C₈알카노일옥시, 또는 -NR₅R₆이거나, 또는 R₉및 R₁₀이 인접할 때 함께 메틸렌디옥시일 수 있으며, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 여기서 R₅및 R₆는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 질소, 산소 및 황에서 선택되는 헤테로 원자를 임의로 함유하는 탄소 원자수 3 내지 6의 고리를 형성할 수 있으며;

R₁과 R₂는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 및 R₃과 R₄는 이들이 결합되어

는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 탄소 원자수 3 내지 6의 고리를 형성할 수

킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₁₀시클로알킬 (이것은 산소, 질소 또는 황 원자를 임의로 함유함),

및 -NR₅R₆이며, R₈에서 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 NR₅R₆에 의해 치환될 수 있고;

Ar 및 Ar'는 페닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 나프틸에서 선택되는, 치환되지 않거나 또는 치환된 방향족 또는 헤테로방향족기이며 (여기서, 치환기는 상기에 정의한 바와 같은 R₉, R₁₀, R₁₁및 R₁₂임);

단, X가 N이고 B가 NR₃R₄일 때, R₃및 R₄중 어느 하나는 수소가 아니다.

의 페닐 또는 치환된 페닐인 것이다.

또한 바람직한 화합물은 B가 -NR₃R₄인 것이다.

더욱 더 바람직한 화합물은 화학식 ( I )에서 B가 NR₃R₄이고, R₁및 R₃가 독

다.

특히 바람직한 화합물 군은 하기 화학식을 갖는다.

임)이고, R₉및 R₁₀은 독립적으로 수소, 할로, C₁-C₈알킬, 또는 C₁-C₈알콕시이다.

다른 바람직한 화합물 군은 하기 화학식을 갖는다.

식 중, R₁, R₂, R₉및 R₁₀은 상기에서 정의한 바와 같다.

또한, 하기 화학식을 갖는 화합물도 바람직하다.

또한, 하기 화학식의 화합물도 바람직하다.

특히, 여기서 R₅및 R₆는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 모르폴리노, 피페라지노, 4-알킬피페라지노 등과 같은 시클릭 고리를 형성한다.

추가로, 하기 화학식을 갖는 화합물도 바람직하다.

또한, 하기 화학식의 화합물도 바람직하다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음을 포함한다.

1-tert-부틸-3-[7-(3-(tert-부틸우레이도)-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]우레아;

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸우레아;

1-tert-부틸-3-[7-(3-(tert-부틸우레이도)-6-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]우레아;

1-[2-아미노-6-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸우레아;

1-[2-아미노-6-(2,6-디메틸페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸우레아;

N-[2-아세틸아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-아세트아미드;

N⁷-부틸-6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민;

3-o-톨릴-[1,6]나프티리딘-2,7-디아민;

3-(2-클로로페닐)-[1,6]나프티리딘-2,7-디아민;

N²,N⁷-디메틸-6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민;

7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘;

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]우레아;

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸우레아;

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-(3-모르폴리노-4-일-프로필)-티오우레아;

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-이미다졸리딘-2-온;

N'-[7-(3-tert-부틸-우레이도)-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-N,N-디메틸포름아미딘;

N'-[6-(2,6-디클로로-페닐)-7-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-N,N-디메틸-포름아미딘;

1-tert-부틸-3-[2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-6-(2,6-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아;

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아;

1-[2-아미노-6-(2,3-디클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸우레아;

1-[2-아미노-6-(3-메톡시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-[2-아미노-6-(2,3-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[3-(4-메틸-퍼페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

N'-[6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N,N-디메틸-포름아미딘;

1-[2-아미노-6-(2,3,6-트리클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-[2-아미노-6-(2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

1-(2-아미노-6-피리딘-3-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-tert-부틸-우레아;

1-{6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-페닐-우레아;

1-[2-아미노-6-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-[2-아미노-6-(2-브로모-6-클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-(2-아미노-6-피리딘-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-tert-부틸-우레아;

1-[2-아미노-6-(3,5-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-[6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아;

프로판-1-술폰산 [2-아미노-6-(2,6-디클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-아미드;

1-[2-아미노-6-(2,6-디플루오로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디브로모-페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아;

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아;

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

1-[2-아미노-6-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-아다만탄-1-일-3-{6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

1-시클로헥실-3-{6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

1-{6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-(3-메톡시-페닐)-우레아;

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-티오우레아;

1-tert-부틸-3-[2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-6-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아;

1-알릴-3-{6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

6-(2,6-디클로로-페닐)-N⁷-(5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사진-2-일)-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민; 및

3-{6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-1,1-디에틸-우레아.

또한, 다른 바람직한 화합물 군은 하기 화학식을 갖는 아미딘이다.

특히, 여기서 R₈는 -NR₅R₆이다.

다른 바람직한 화합물 군은 화학식 (I)에서 Ar이 페닐 또는 치환된 페닐이 아닌 것이다. 이러한 화합물중 대표적인 것은 하기 화학식의 피리딘이다.

본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제약적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 제약적 조성물을 제공한다.

본 발명의 범주에 속하는 화합물은 EGF, FGF, PDGF, V-src 및 C-src의 티로신 키나제 영역의 1개 이상의 기질 부위에 대한 특이적 친화성을 갖는다. 본 발명의 범주에 속하는 화합물은 수용체의 EGF 및 PDGF 자가인산화 반응을 효과적으로 억제하며, 혈관 평활근 세포 증식 및 이동을 억제한다.

단백질 키나제의 억제제로서, 본 발명의 화합물은 포유 동물에 있어서 백혈병, 암, 건선증, 아테롬성 동맥경화증과 관련된 혈관 평활근 증식, 및 수술후의 혈관 협착증 및 재협착증을 포함하는 증식성 질환을 억제하는 데에 유용하다.

본 발명의 다른 실시태양은 혈관 평활근 증식에 의해 유발되는 질환을 앓는 대상을 치료하는 방법이다. 이 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여함으로써 혈관 평활근 증식 및(또는) 이동을 억제하는 것이다.

마지막으로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 합성 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 단백질 티로신 키나제 (PTK)가 매개하는 세포 증식의 억제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 세포 증식 및 단백질 티로신 키나제 효소 활성을 억제하는데 있어서의 피리도[2,3-d]피리미딘 및 나프티리딘 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 수화 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화 형태를 비롯한 용매화 형태는 비용매화 형태와 균등하며 본 발명의 범주에 속하는 것으로 본다.

화학식 (I)의 화합물에 있어서, "C₁-C₈알킬"이란 용어는 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2,2-디메틸프로필,n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 포함된다. C₁-C₆알킬기가 바람직하다.

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

"C₂-C₈알케닐"은 1개의 이중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하며, 에테닐, 3-부텐-1-일, 2-에테닐부틸, 3-옥텐-1-일 등이 포함된다. 전형적인 C₂-C₈알키닐기로는 프로피닐, 2-부틴-1-일, 3-펜틴-1-일 등이 포함된다. C₂-C₆알케닐이 바람직하다.

"C₃-C₁₀시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 아다만틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸 등과 같은 시클릭 또는 비시클릭 히드로카르빌기와, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐 등과 같은 헤테로시클릭 기를 의미한다.

"C₁-C₈알콕시"는 산소를 통해서 결합되어 있는 상기 언급된 알킬기를 의미하며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-옥틸옥시 등이 포함된다. C₁-C₆알콕시기가 바람직하다.

전형적인 "C₁-C₈알카노일"기로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 및 이소부티릴이 포함된다. "C₁-C₈알카노일옥시"로는 아세톡시, tert-부타노일옥시, 펜타노일옥시 등이 포함된다.

알킬, 알케닐 및 알키닐기는 NR₅R₆에 의해 및 질소, 산소 및 황에서 선택되는1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 및 헤테로시클릭기에 의해 치환될 수 있다. 이러한 고리는 예를 들면 1 또는 2개의 C₁-C₆알킬기에 의해 치환될 수 있다. 그 예로는 디메틸아미노메틸, 4-디에틸아미노-3-부텐-1-일, 5-에틸메틸아미노-3-펜틴-1-일-4-모르폴리노부틸, 4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸, 4-테트라히드로피리디닐부틸-, 2-메틸테트라히드로피리디노메틸-, 3-이미다졸리딘-1-일프로필, 4-테트라히드로티아졸-3-일-부틸, 페닐메틸, 3-클로로페닐메틸 등이 포함된다.

"Ar" 및 "Ar'"라는 용어는 페닐, 3-클로로페닐, 2,6-디브로모페닐, 피리딜, 3-메틸피리딜, 벤조티에닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 4-에틸벤조티에닐, 푸라닐, 3,4-디에틸푸라닐, 나프틸, 4,7-디클로로나프틸 등과 같은 치환되지 않거나 또는 치환된 방향족 및 헤테로방향족 기를 의미한다.

바람직한 Ar 및 Ar' 기는 페닐, 및 할로, 알킬, 알콕시, 티오, 티오알킬, 히드록시, 알카노일, -CN, -NO₂, -COOR₈, -CF₃, 알카노일옥시 또는 화학식 -NR₅R₆의 아미노에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기에 의해 치환되는 페닐이다. 이치환된 페닐이 바람직하고, 2,6-이치환된 페닐이 특히 바람직하다. 다른 바람직한 Ar 및 Ar'기로는 피리딜, 예를 들면 2-피리딜 및 4-피리딜이 포함된다.

전형적인 Ar 및 Ar'는 치환된 페닐기로서, 2-아미노페닐, 3-클로로-4-메톡시 페닐, 2,6-디에틸페닐, 2-n-헥실-3-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,6-디히드록시페닐, 2,6-디브로모페닐, 2,6-디니트로페닐, 2,6-디-(트리플루오로메틸) 페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,3,6-트리메틸페닐, 2,6-디브로모-4-메틸페닐 등이 포함된다.

화학식 (I)의 화합물은 제약적으로 허용되는 산 부가염 및(또는) 염기 염을 형성할 수도 있다. 이들 형태는 모두 본 발명의 범위에 속한다.

화학식 (I)의 화합물의 제약적으로 허용되는 산 부가염으로는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등과 같은 무기산에서 유래되는 염과, 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 유기산에서 유래되는 염이 포함된다. 이러한 염으로는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 메탄술포네이트 등이 포함된다. 또한 아르기네이트 등의 아미노산의 염 및 글루코네이트, 갈락투로네이트도 들 수 있다 [예: Berge S.M. 등, "Pharmaceutical Salts"J. of Pharmaceutical Science, 66:제1-19면 (1977) 참조].

상기 염기성 화합물의 산 부가염은 통상의 방법으로 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜서 염을 생성함으로써 제조한다. 유리 염기 형태는 통상의 방법으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 유리 염기를 단리함으로써 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정 물성에 있어서 이들 각각의 염 형태와 다소 상이하나, 본 발명의 목적상 염은 이들 각각의 유리 염기와 균등하다.

제약적으로 허용되는 염기 부가염은 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민을 사용하여 형성한다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 적합한 아민의 예로는 N,N'-디벤질 에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인이 있다 [예: Berge S.M. 등, "Pharmaceutical Salts"J. of Pharmaceutical Science, 66:제1-19면 (1977) 참조].

상기 산성 화합물의 염기 부가염은 통상의 방법으로 유리 산 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜서 염을 생성함으로써 제조한다. 유리 산 형태는 통상의 방법으로 염 형태를 산과 접촉시키고 유리 산을 단리함으로써 재생시킬 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정 물성에 있어서 이들 각각의 염 형태와 다소 상이하나, 본 발명의 목적상 염은 이들 각각의 유리 산과 균등하다.

본 명세서에서는 상기 본 발명의 형태들이 현재 바람직한 실시태양을 구성하지만 여러 가지 다른 것들도 가능하다. 본 명세서가 본 발명의 가능한 모든 균등한 형태 또는 변형물을 언급하는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용되는 용어들은 단순히 설명을 위한 것이지 한정하는 것은 아니며, 본 발명의 개념 또는 범주로부터 이탈함 없이 여러 가지 변화가 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

화학식 (I)의 화합물은 반응식 I ∼ VII에 기재된 합성법에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응식은 종종 정확한 구조를 나타내지만, 유기 화학 분야에서의 표준 방법에 의한 반응성 관능기의 보호 및 탈보호를 적합하게 고려한다면 이들 방법은 화학식 (I)의 동족체 화합물에 폭넓게 적용된다. 예를 들면, 원치않는 부반응을 막기 위해서는 일반적으로 분자 내의 다른 부위에서 화학 반응시키는 동안에 히드록시기를 에테르 또는 에스테르로 전환시킬 필요가 있다. 히드록시 보호기는 쉽게 제거되어 유리된 히드록시기를 제공한다. 아미노기 및 카르복실산기도 이와 유사하게 유도체화하여 원치않는 부반응으로부터 이들을 보호한다. 전형적인 보호기 및 이들의 결합 및 이탈 방법은 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons, 뉴욕주, (제2판, 1991)] 및 맥오미(McOmie)의 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry,Plenum Press, 뉴욕주, 1973]에 충분히 개시되어 있다.

반응식 I은 미국 특허 제3,534,039호의 방법에 의해 제조될 수 있는 중요한 중간체인 2,7-디아미노-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘으로부터 1-tert-부틸-3-[7-(3-tert-부틸우레이도)-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]우레아 및 1-[2-아미노-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸우레아를 제조하기 위한 전형적인 방법을 설명한다. 일반적으로, 이 반응은 2,7-디아미노-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘 화합물을 1 당량의 아실화제, 예를들면 알킬 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 카르바모일 클로라이드, 카르바모일 브로마이드, 술파모일 클로라이드, 클로로포르메이트, 또는 대칭형 무수물, 혼합 무수물 등과 같은 기타 활성화된 산 유도체와 반응시켜서 행할 수 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드, 디옥산 등과 같은 적합한 비반응성 용매 중에서, 순수한 이소시아네이트 중에 또는 염기, 바람직하게는 수소화나트륨 존재하에 행한다. 출발 물질인 2,7-디아미노-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘은 2배 과량 또는 그 이상의 아실화제를 사용하여 상술한 바와 동일한 방법으로 반응시켜서 주로 디아실화된 화합물, 예를 들면 1-tert-부틸-3-[7-(3-tert-부틸우레이도)-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]우레아를 얻을 수 있다.

아실화 반응은 일반적으로 약 20 내지 약 80℃의 온도에서 약 1 내지 3 시간 동안 행했을 때에 거의 완결된다. 생성물은 통상의 방법으로, 예를 들면 임의의 고체를 여과시키고 반응 용매를 증발 제거함으로써 쉽게 단리된다. 생성물은 필요에 따라 통상의 방법, 예를 들면 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 헥산 등과 같은 유기 용매로부터 결정화시키거나, 실리카겔과 같은 고상 지지체 상에서 크로마토그래피함으로써 정제할 수 있다. 전형적으로 본 발명의 화합물은 쉽게 결정화되는 고체이다.

반응식 II는 2배 또는 그 이상의 과량의 아세트산 무수물을 사용하여 가열시켜서 디아실화된 생성물, 예를 들면 N-[2-아세틸아미노-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-아세트아미드를 제조하는 2,7-디아미노-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘의 전형적인 아실화 반응을 예시한다. 더욱 일반적으로, 상기 형태의 디아실화된 화합물은 상기 방법에 의해서 적합한 2,7-디아미노-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘 화합물로부터 출발하여 이들을 과량의 아실화제, 예를 들면 산 무수물, 혼합된 산 무수물, 또는 산 클로라이드 및 술포닐 클로라이드와 같은 활성화된 아실 유도체로 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응은 일반적으로 약 20 내지 200 ℃의 온도에서 수행한다. 반응 과정 중에 생성되는 산 부산물을 제거하기 위해서 트리에틸아민 및 수산화나트륨과 같은 유기 또는 무기 염기를 첨가할 필요가 있을 수 있다. 디아실화된 생성물은 상술한 바와 같이 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 쉽게 단리 및 정제된다.

반응식 III은 미국 특허 제3,534,039호의 방법에 의해 제조될 수 있는 2,7-디아미노-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘에서 출발하여 몇개의 단계로 6-(아릴)-N⁷-알킬-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민을 제조하는 방법을 예시한다. 출발 물질을 환류 조건 하에 수성 무기산으로 처리하면 가수 분해 생성물인 2-아미노-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올이 생성된다. 2-아미노-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올을 빌스마이어-아크(Vilsmeier-Haack) 조건 하에 염화티오닐과 반응시키면 클로로-포름아미딘 생성물인 N'-(7-클로로-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘이 형성된다. 이 반응성 중간체를 아민과 같은 친핵제와 직접 반응시켜서 N⁷-알킬-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민을 얻을 수 있다. 별법으로, 가알코올 분해에 의해 포름아미딘 관능기를 제거시켜서 7-클로로 유도체, 즉 2-아미노-7-클로로-6-(아릴)-피리도[2,3-d]피리미딘을 얻을 수 있다.7-클로로 중간체를 알킬아민과 같은 친핵제와 반응시켜서 상응하는 6-(아릴)-N⁷-알킬-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민을 제공한다.

반응식 IV는 3-(아릴)-[1,6]나프티리딘-2,7-디아민의 제조를 설명하며, 이들 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법론을 나타낸다. 6-브로모-2,4-디아미노-5-시아노피리딘을 가수소 분해하여 [JACS, 80:제2838-2840면 (1958)] 중간체 2,4-디아미노-5-시아노피리딘을 얻는다. 이어서, 시아노피리딘 화합물을 예를 들어 포름산-물의 혼합물 중에서 라니(Raney) 니켈 촉매를 사용하여 수소화하여 중요한 다용성 중간체인 2,4-디아미노-5-피리딘-카르복스알데히드를 얻는다. 이 후, 알데히드를 반응식 IV에 기재된 아릴 아세토니트릴과 축합시켜서 3-(아릴)-[1,6]나프티리딘-2,7-디아민을 제공한다. 축합 반응은 알콕시드 염기, 예를 들면 나트륨 금속 또는 수소화나트륨을 에탄올 또는 2-에톡시에탄올에 첨가하여 자체 생성할 수 있는 소듐 에톡시드 또는 소듐 2-에톡시에톡시드 존재하에 행한다. 반응식 IV에는 본 발명의 3-(아릴)-[1,6]나프티리딘-2,7-디아민을 제조하기 위한 일반적 방법론이 설명되어 있다.

반응식 V는 6-아릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 (미국 특허 제 3,534,039호)을 고온의 봄브(bomb) 내에서 알킬아민을 사용하여 직접 디알킬화 반응시켜서 N²,N⁷-디알킬-6-아릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민을 제조하는 방법을 예시한다. 일반적으로, 이 반응은 봄브 장치 내에서 150 내지 300 ℃의 온도에서 순수한 아민 시약, 예를 들면 이소부틸아민 및 n-헥실아민을 사용하여 행한다.

반응식 VI은 R₁이 디에틸아미노프로필과 같은 아미노알킬기일 수 있는 화학식 ( I )의 화합물의 합성을 예시한다. 6-(아릴)-2,7-디아미노-피리도[2,3-d]피리미딘을 일반적으로 봄브 내에서 술팜산과 같은 산 존재하에 아미노알킬아민 (예: H₂N 알킬-NR₅R₆)과 같은 아민 친핵체와 직접 반응시켜서 본 발명의 아미노알킬 치환된 화합물을 얻을 수 있다. 화합물은 필요에 따라 통상의 방법으로 더 아실화할 수 있다. 화합물은 결정화 및 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 쉽게 단리 및 정제된다.

반응식 VII은 R₃및 R₄가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 시클릭 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물의 합성을 예시한다. 고리는 질소, 산소 또는 황과 같은 다른 헤테로원자를 함유할 수 있다. 반응식 VII에서는 디아미노피리도피리미딘을 할로 에틸 이소시아네이트와 반응시켜서 이미다졸리디논을 생성한다. 반응은 일반적으로 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 통상적으로는 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에 행한다. 전형적으로 반응은 약 30℃에서 수행할 때 약 8 내지 16 시간이 지나면 완결된다. 생성물은 통상의 방법에 의해 쉽게 단리 및 정제된다.

상기 반응은 R₁또는 R₃가 하기 화학식의 아실 유사체인 화학식 (I)의 화합물도 생성한다.

반응식 VIIa는 상기 반응을 예시한다. 생성물은 크로마토그래피, 분별 결정법 등과 같은 통상의 방법에 의해 단리될 수 있다.

본 발명에 의해 제공되는 기타 화합물 군은 R₁과 R₂가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 및 R₃과 R₄가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 하기 화학식의 기를 형성할 수 있는 화합물인 아미딘이다.

반응식 VIII은 아미노 피리도피리미딘을 아미드 또는 시클릭 아미드의 아세탈, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드의 디메틸 아세탈, 또는 N-메틸피롤리돈의 디메틸아세탈과 반응시켜서 제조할 수 있는 전형적인 피리도피리미딘 아미딘의 합성을 예시한다. 전형적으로 반응은 아미노 피리도피리미딘을 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 등과 같은 공동 용매 중에서 대략 등몰량 또는 과량의 아세탈과 혼합시켜서 행한다. 반응은 일반적으로 약 5 내지 약 50℃의 온도에서 행할 때 약 3 내지 6 시간 내에 완결된다. 생성물은 필요에 따라 크로마토그래피, 결정화 등과 같은 통상의 기술에 의해 정제될 수 있다.

본 발명은 또한 아미노기가 아릴 Ar', 예를 들면 페닐, 치환된 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜 등에 의해 치환되는 아미노 피리도피리미딘을 제공한다. 바람직한 N-아릴 화합물은 하기 화학식을 갖는다.

식 중, Ar, Ar' 및 B는 상기에 정의한 바와 같다. 이러한 화합물은 예를 들면 반응 식 IX 및 X에 기재된 바와 같은 몇가지 방법에 의해 제조될 수 있다.

반응식 IX에서는, 예를 들면 2-위치에서 알킬티오, 알킬 술폭시드 또는 알킬 술폰에 의해 치환된 피리도피리미딘을 아릴 아민 (예: Ar'NH₂)과 반응시켜서 티오-술폭시드 또는 술폰 치환기의 치환반응을 통해 상응하는 N-아릴 아미노 피리도피리미딘을 생성한다. 치환 반응은 일반적으로 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 통상적으로는 약 20 내지 약 80℃의 온도에서 행한다. 반응은 일반적으로 약 3 내지 약 8 시간 후에 완결되며, 생성물은 반응 혼합물을 물에 첨가하고 염화메틸렌 등과 같은 용매 중에서 생성물을 추출하는 등에 의해 쉽게 단리된다.

반응식 X은 적합하게 치환된 피리미딘, 예를 들면 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카르보니트릴로부터 출발하여 N-아릴 아미노 피리도피리미딘을 합성하는 방법을 예시한다. 할로기를 아릴 아민 (Ar'NH₂)과 반응시켜 치환하여 5-위치에 시아노기를 갖는 상응하는 2-N-아릴 아미노피리미딘을 얻는다. 시아노기를 물 및 포름산 중에서 라니 니켈로 환원시켜서 알데히드로 전환시키고, 얻어진 2-아릴아미노-4-아미노-피리미딘-5-카르복스알데히드를 반응식 IV에 기재된 방법에 따라 아릴 아세토니트릴 (예: 페닐아세토니트릴, 2-피리딜-아세토니트릴 등)과 반응시켜서 본 발명의 상응하는 N-아릴-아미노-피리도피리미딘을 제공한다.

[반응식 I]

[반응식 II]

[반응식 III]

[반응식 IV]

[반응식 V]

[반응식 VI]

[반응식 VII]

[반응식 VIII]

[반응식 IX]

[반응식 X]

화학식 ( I )의 화합물은 단백질 티로신 키나제의 값진 억제제이며, 증식성 질환 치료용 세포 증식 억제제로서 치료적 가치를 갖는다. 이러한 화합물은 1종 이상의 단백질 키나제, PDGF, FGF, EGF, V-src 및 C-src의 강력한 억제제이다. 본 발명의 화합물은 따라서 아테롬성 동맥경화증, 재협착증 및 암의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료되는 구체적인 종양으로는 문헌 [An. Rev. Respir. Dis., 142:제554-556면 (1990)]에 기재되어 있는 것과 같은 소세포 폐암; 문헌 [Cancer Research, 52:제4773-4778면 (1992)]에 기재되어 있는 것과 같은 사람 유방암; 문헌 [Cancer Research, 52:제1457-1462면 (1992)]에 기재되어 있는 형태의 저급 사람 방광암; 문헌 [J. Clin. Invest., 91:제53-60면 (1993)] 및 [J. Surg. Res., 54:제293-294면 (1993)]에서 논의된 바와 같은 사람 결장암이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pheumoniae)와 같은 세균에 대한 항생제로서 유용하다. 예를 들면, 실시예 9 및 18의 화합물은 시험관내 표준 분석으로 평가할 때 상기 그람 + 세균 균주에 대해 활성을 나타냈다. 본 발명의 화합물은 또한 활엽초 및 풀과 같이 매우 다양한 원치 않는 식물에 대한 제초제로서도 유용하다.

본 발명의 화합물은 경피 및 직장 투여를 포함하는 매우 다양한 경구 및 비 경구 투약 형태로 제조 및 투여될 수 있다. 당업자들은 하기 투약 형태가 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 상응하는 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

본 발명의 다른 실시태양은 화학식 (I)의 화합물 및 제약적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다. 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제조하기 위하여 제약적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌약, 및 분산성 과립제가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.

분말에 있어서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되는 탈크 또는 전분과 같은 미분된 고체이다.

정제에 있어서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로혼합되고, 소정의 형상과 크기로 압축된다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 활성 화합물을 약 5% 내지 약 70%의 양으로 함유한다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 경구용으로 바람직한 형태는 활성 성분이 다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이 담체에 의해 둘러싸여져 그와 결합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함하는 캡슐이다. 마찬가지로, 카세제 및 로젠지제도 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지제는 경구 투여에 적합한 고체 투약 형태로서 사용될 수 있다.

좌약을 제조하기 위해서는 먼저 지방산 글리세리드의 혼합물과 같은 저융점 왁스 또는 코코아 버터를 녹이고 여기에 활성 성분을 교반에 의해 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상의 형태의 금형에 붓고 냉각시킴으로써 고체화한다.

액체 형태의 제제로는 액제, 현탁제 및 유화제, 예를 들면 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 포함된다. 비경구 주입을 위해서, 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액, 등장성 염수, 5% 수성 글루코오즈 등 중의 용액으로 제형화될 수 있다.

경구 용도에 적합한 수성 액제는 활성 성분을 물 중에 용해시키고 필요에 따라 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조할 수 있다.

경구 용도에 적합한 수성 현탁제는 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈 및 기타 공지된 현탁제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.

또한 사용 직전에 경구 투여용 액체 형태 제제로서 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제도 포함된다. 상기 액체 형태로는 액제, 현탁제 및 유화제가 포함된다. 이들 제제는 활성 성분 이외에, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다. 왁스, 중합체 등은 서방형 투약 형태를 제조하는 데에 사용될 수 있다. 또한, 활성 화합물을 장시간에 걸쳐 균일하게 공급하기 위하여 삼투 펌프를 사용할 수 있다.

본 발명의 제약 제제는 바람직하게는 단위 투약 형태이다. 이러한 형태에 있어서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투약량으로 다시 나뉜다. 단위 투약 형태는 패킷화된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰풀 내의 산제와 같이 패키지화된 제제, 즉 다른 양의 제제를 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로젠지제 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 적합한 수의 임의의 것이 패키지화된 형태일 수도 있다.

화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효 투약량은 일반적으로 1일 체중 1 kg 당 약 1 mg 내지 약 100 mg이다. 전형적인 성인 투약량은 1일 약 50 내지 약 800 mg이다. 단위 투약량 제제 중의 활성 성분의 양은 달라질 수 있거나, 또는 활성 성분의 특정 용도 및 효능 정도에 따라서 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 100 mg으로 조절된다. 조성물은 필요에 따라 다른 상용성 치료제를 함유할수도 있다. 화학식 (I)의 화합물로 치료할 필요가 있는 대상에 1일 약 1 내지 약 500 mg의 투약량을 24시간에 걸쳐 1회 또는 수회 투약량으로 투여한다.

본 발명의 화합물을 티로신 키나제의 억제를 측정하는 데에 사용되는 표준 분석법으로 평가하였다. 이러한 분석법 중 하나를 다음과 같이 행하였다.

내피세포 성장 인자 수용체 티로신 키나제의 정제

사람 EGF 수용체 티로신 키나제를 하기 방법에 의해 A431 유표피종 세포로 부터 단리하였다. 세포를 롤러 병 내에서 50% 델부코의 개질된 이글(Delbuco's Modified Eagle) 배지, 및 10% 우태아 혈청을 함유하는 50% HAM F-12 영양 배지[깁코(Gibco)]에서 증식시켰다. 약 109 개의 세포를 20 mM 2-(4N-[2-히드록시에틸]-피페라진-1-일)에탄술폰산 (pH 7.4), 5 mM 에틸렌 글리콜 비스(2-아미노에틸에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산, 1% 트리톤 X-100, 10% 글리세롤, 0.1 mM 소듐 오르토바나데이트, 5 mM 소듐 플루오라이드, 4 mM 피로포스페이트, 4 mM 벤즈아미드, 1 mM 디티오트레이톨, 80 μg/mℓ 아프로티닌, 40 μg/mℓ 류펩틴 및 1 mM 페닐 메틸술포닐 플루오라이드를 함유하는 2배 부피의 완충액에 용해시켰다. 10 분간 25,000 x g으로 원심분리한 후, 50 mM Hepes, 10% 글리세롤, 0.1% 트리톤 X-100 및 150 mM NaCl (pH 7.5) (평형 완충액)으로 미리 평형화한 밀 배아 응집소 세파로오즈 10 mℓ와 함께 상청액을 4℃에서 2 시간 동안 평형화하였다. 오염성 단백질을 평형 완충액 중의 1M NaCl을 사용하여 수지로부터 세척해내고, 평형 완충액 중의 0.5M N-아세틸-1-D-글루코사민으로 효소를 용리시켰다.

IC ₅₀ 값의 측정

IC₅₀측정을 위한 효소 분석은 25 mM Hepes (pH 7.4), 5 mM MgCl₂, 2 mM MnCl₂, 50 μM 바나듐산나트륨, 5 내지 10 ng의 EGF 수용체 티로신 키나제, 200μM의 기질 펩티드, 예를 들면 Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr⁴⁷²-Glu-Glu-Val-NH₂, Wahl M.I, 등,J. Biol. Chem., 265:제3944-3948면(1990), 1 μCi의 [³²P]ATP 함유 10 μM ATP를 함유하는 총 부피 0.1 mℓ 중에서 행하고 실온에서 10 분간 배양(incubation)시켰다. 75 mM 인산 2 mℓ를 첨가하여 반응을 종결시키고, 2.5-cm의 포스포셀룰로오즈 필터 디스크에 통과시켜서 펩티드를 결합시켰다. 필터를 75 mM 인산으로 5회 세척하고, 5 mℓ의 신틸레이션 유체 [레디겔 베크만(Ready gel Beckman)]와 함께 바이알 내에 넣었다.

PDGF 및 FGF 수용체 티로신 키나제 분석

마우스 PDGF-β 및 사람 FGF-1 (flg) 수용체 티로신 키나제를 위한 전체 길이의 cDNA를 제이. 에스코베도(J. Escobedo)로부터 얻고 문헌 [J. Biol. Chem., 262:제1482-1487면 (1991)]에 기재된 바와 같이 제조하고, 세포내 티로신 키나제 영역을 코딩하는 DNA 단편을 증폭시키기 위하여 PCR 프라이머를 고안하였다. 단편을 바쿨로바이러스(baculovirus) 벡터 내에 융합시키고, AcMNPV DNA와 함께 동시 트랜스펙트시키고, 재조합 바이러스를 단리시켰다. 단백질을 과발현시키기 위하여 SF9 곤충 세포를 바이러스로 감염시키고, 세포 용해질을 분석에 사용하였다. 분석은 96-웰 플레이트 (100 μℓ/배양/웰) 내에서 행하고, 조건을 최적화하여 γ³²P-ATP로부터 글루타메이트-티로신 공중합체 기질로의³²P의 도입 정도를 측정하였다. 간략히, 각 웰에 25 mM Hepes (pH 7.0), 150 mM NaCl, 0.1% 트리톤 X-100, 0.2 mM PMSF, 0.2 mM Na₃VO₄, 10 mM MnCl₂, 및 750 μg/mℓ의 폴리 (4:1) 글루타메이트-티로신을 함유하는 배양 완충액 82.5 μℓ를 첨가한 후 개시제 2.5 μℓ 및 효소 용해질 (7.5 μg/μℓ FGF-TK 또는 6.0 μg/μℓ PDGF-TK) 5 μℓ를 첨가하여 반응을 개시시켰다. 25 ℃에서 10 분간 배양한 후, γ³²P-ATP (0.4 μCi 플러스 50 μM ATP)를 각 웰에 첨가하고 샘플을 25 ℃에서 추가로 10 분간 배양하였다. 20 mM 소듐 피로포스페이트를 함유하는 30% 트리클로로아세트산 (TCA) 100 μℓ를 첨가하고 물질을 유리 섬유 필터 매트 [월랙(Wallac)]상에 침전시켜서 반응을 종결시켰다. 필터를 100 mM 소듐 피로포스페이트를 함유하는 15% TCA로 3회 세척하고, 필터 위에 잔류하는 방사능을 월랙 1250 베타플레이트(Betaplate) 판독기로 계수하였다. 비특이적 활성은 샘플을 완충액 단독 (효소 없음)으로 배양한 후 필터 위에 잔류하는 방사능으로서 정의하였다. 특이적 효소 활성은 총 활성(효소+완충액)에서 비특이적 활성을 뺀 것으로 정의하였다. 특이적 활성을 50% 억제하는 화합물의 농도(IC₅₀)를 억제 곡선을 토대로 결정하였다.

V-src 및 C-src 키나제 분석

V-src 및 C-src 키나제를 N-말단의 2 내지 17개 아미노산에 대한 안티펩티드단일클론 항체를 사용하여 바쿨로바이러스 감염된 곤충 세포 용해질로부터 정제하였다. 0.65-μm 라텍스 비드에 공유 결합된 항체를 150 mM NaCl, 50 mM 트리스(pH 7.5), 1 mM DTT, 1% NP-40, 2 mM EGTA, 1 mM 바나듐산나트륨, 1 mM PMSF, 각각 1 μg/mℓ의 류펩틴, 펩스타틴 및 아프로티닌으로 이루어진 곤충 세포 용해 완충액의 현탁액에 첨가하였다. c-src 또는 v-src 단백질을 함유하는 곤충 세포 용해질을 상기 비드와 함께 4 ℃에서 3 내지 4 시간 동안 회전시키면서 배양하였다. 용해질 배양을 마친 후, 비드를 용해 완충액으로 3회 세정하고, 10% 글리세롤을 함유하는 용해 완충액 중에 재현탁시키고 냉동시켰다. 상기 라텍스 비드를 해동시키고, 40 mM 트리스 (pH 7.5) 및 5 mM MgCl₂로 이루어지는 분석용 완충액으로 3회 세정하고, 그 완충액 중에 현탁시켰다. 바닥이 0.65 μm 폴리비닐리딘 멤브레인으로 된 밀리포어(Millipore) 96-웰 플레이트 내에 반응 성분들, 즉 10 μℓ의 v-src 또는 c-src 비드, 10 μℓ의 2.5 mg/mℓ 폴리 GluTyr 기질, 0.2 μCi 표지된³²P-ATP 함유 5 μM ATP, 억제제 또는 용매(대조용) 함유 5 μℓ DMSO를 첨가하고 완충액을 사용하여 125 μℓ의 최종 부피가 되게 하였다. 실온에서 ATP를 첨가하여 반응을 개시시키고, 10분 후에 얼음 위에서 5분간 30% TCA, 0.1 M 소듐 피로포스페이트를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 플레이트를 여과시키고, 웰을 15% TCA, 0.1 M 피로포스페이트의 250 μℓ 분취량으로 2회 세척하였다. 필터를 펀칭하여, 액체 신틸레이션 계수기로 계수하고, 에르브스타틴과 같은 공지된 억제제에 비교하여 억제 활성 데이터를 조사하였다. 이 방법은 문헌 [J. Med. Chem., 37:제598-609면(1994)]에 보다 충분하게 개시되어 있다.

세포 배양

래트 대동맥 평활근 세포 (RASMC)를 래트의 흉부 대동맥으로부터 단리하고 문헌 [Ross,J. Cell. Biol., 30:제172-186면 (1971)]의 방법에 따라서 체외이식하였다. 세포를 10% 우태아 혈청 (FBS, 하이클론(Hyclone), 유타주 로간 소재), 1% 글루타민 (깁코) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)을 함유하는 둘베코의 개질된 이글배지 (DMEM, 깁코)에서 증식시켰다. 세포는 이들의 "언덕 및 골짜기(hill and valley)" 증식 패턴에 의해 및 SMC μ-액틴 [시그마(Sigma)]에 대해 특이적인 단일 클론 항체를 사용한 형광 염색에 의해 평활근 세포임의 확인되었다. RASMC는 모든 실험에 대하여 5 내지 20회의 반복 배양 조직을 사용하였다. 시험 화합물은 부형액 중에서 점성이 있고 화합물이 용해되도록 디메틸술폭시드 (DMSO) 내에서 조제하였다. 적합한 DMSO 대조물을 시험 화합물과 함께 동시 평가하였다.

[ ³ H]-티미딘 도입량 분석

10% FBS를 함유한 DMEM 중의 RASMC를 24-웰 플레이트 (30,000개 세포/웰) 내에 넣었다. 4 일 후, 세포가 전면에 증식되게 되고, 다시 2일 동안 0.2% FBS를 함유하는 DMEM/F12 배지 (깁코) 내에서 배양함으로써 정지 상태가 되게 하였다. PDGF-BB, bFGF, 또는 FBS 중 하나 그리고 혈청 함유 배지 (DMEM/F12 + 1% CPSR-2, 시그마사 제) 중의 시험 화합물을 웰 당 0.5 mℓ과 함께 세포를 22시간 동안 배양함으로써 DNA 합성을 유도하였다. 18 시간 후, [³H]-티미딘을 0.25 μCi/웰로 첨가하였다. 4 시간 후에 방사성 배지를 제거하고, 세포를 1 mℓ의 차가운 인산염-완충된 염수로 2회 세척한 후 차가운 5% 트리클로로아세트산으로 2회 세척함으로써 배양을 중단시켰다. 산 불용성 분획을 0.25 N NaOH 0.75 mℓ에 용해시키고 방사능을 액체 신틸레이션 계수하여 측정하였다. 그래프를 이용하여 IC₅₀값을 결정하였다.

PDGF 수용체 자가 인산화 반응

RASMC를 100 mm 접시 내에서 전면에 증식시켰다. 증식 배지를 제거하여 혈청이 없는 배지로 대체하고 세포를 37℃에서 추가로 24 시간 동안 배양시켰다. 이어서, 시험 화합물을 배지에 직접 첨가하고 세포를 추가로 2 시간 동안 배양시켰다. 2 시간 후에 PDGF-BB를 37℃에서 5 분간 30 ng/mℓ의 최종 농도로 첨가하여 PDGF 수용체의 자가 인산화 반응을 촉진시켰다. 성장 인자 처리 후에, 배지를 제거하고, 세포를 차가운 인산염-완충된 염수로 세척하고, 즉시 용해 완충액 (50 mM Hepes (pH 7.5), 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 50 mM NaF, 1 mM 소듐 오르토바나데이트, 30 mM p-니트로페닐 포스페이트, 10 mM 소듐 피로포스페이트, 1 mM 페닐메틸 술포닐 플루오라이드, 10 μg/mℓ 아프로티닌 및 10 μg/mℓ 류펩틴) 1 mℓ로 용해시켰다. 용해질을 10,000 x g으로 10 분간 원심분리시켰다. 상청액을 10 μℓ의 토끼 항-사람 PDGF 타입 AB 수용체 항체 (1:1000)와 함께 2 시간 동안 배양하였다. 배양 후, 단백질-A-세파로오즈 비드를 계속 혼합하면서 2 시간 동안 첨가하고, 비드에 결합된 면역 복합체를 1 mℓ의 용해 세척 완충액으로 4회 세척하였다. 면역 복합체를 30 μℓ의 라엠리(Laemmli) 샘플 완충액 중에 용해시키고 4 내지 20% SDS 폴리아크릴아미드 겔에 전기영동시켰다. 전기영동시킨 후, 분리된 단백질을 니트로셀룰로오즈로 이동시키고 항-포스포티로신 항혈청을 이용해 면역 블로팅하였다. [¹²⁵I]-단백질-A와 함께 배양한 후, 티로신 인산화된 단백질의 농도를 포스포르이미지(phosphorimage) 분석법 및 밀도계를 통해 정량 분석된 단백질 띠에 의해 검측하였다. 밀도계의 데이터로부터 IC₅₀값을 얻어내었다.

하기 표 I 및 II는 상술한 분석법으로 분석했을 때의 본 발명의 각 화합물에대한 생물학적 데이터를 제공한다.

본 발명의 화합물은 폐색된 동맥의 벌룬 혈관형성술 후의 재협착증을 치료하는 데에 특히 유용하다. 재협착증은 석회화된 동맥의 혈관형성술을 경험한 대상 중 약 40%가 일으켰으며 이러한 심장병 증상을 앓는 환자의 상기 치료 형태에 있어 주요한 문제가 된다. 본 발명의 화합물은 후술하는 바와 같은 표준 시험에서 평가할 때에 양호한 활성을 나타낸다.

래트 경동맥의 벌룬 혈관형성술

수컷 스프라그-다울리 래트 (350 내지 450 g)를 2개의 처리군으로 나누었는데, 일군의 래트 (n=10)는 약물로 처리하고(100 mg/kg 1일 2회 경구 투여) 다른 군(n=10)은 부형제를 제공하였다(2 mℓ/kg 1일 2회 경구 투여). 모든 동물을 수술하기 2 일 전에 예비 처리하고, 손상 후 희생될 때까지 매일 약물 처리를 계속하였다.

래트 경동맥의 벌룬 손상은 하기 프로토콜에 따라 행하였다. 래트를 텔라졸(Telazol) (0.1 mℓ/100 g IM)로 마취시키고, 목의 앞 중간선 절취를 통해 경동맥을 노출시켰다. 경동맥의 내부와 외부의 분기점에서 경동맥을 단리시켰다. 2F 색전절제술 카테테르를 외부 경동맥에 삽입시키고, 통상의 경동맥 아래에서 대동맥궁의 수준까지 진행시켰다. 벌룬을 팽창시키고 카테테르를 삽입점까지 다시 끌어당긴 후 수축시켰다. 이 과정을 2회 이상 반복하였다. 이어서, 색전절제술 카테테르를 제거시키고 내부 경동맥을 통한 유동을 그대로 둔 상태에서 외부 경동맥을 결찰시켰다. 수술 절개 부위를 봉합하고, 동물을 그의 우리로 돌려보내기 전에 마취로부터 회복되도록 하였다.

수술후 동물들을 다른 시간대에 CO₂흡입으로 안락사시키고, 경동맥을 관류 고정시키고 조직학적 조사를 행하였다. 병변 크기의 형태학적 측정은 개별적 동물에서의 중막(media)의 비율로서 표시된 경동맥 동맥내막의 면적을 측정함으로써 행하였다. 경동맥의 길이 전체에 대한 병변 크기를 균일하게 대표할 수 있도록 각각의 동물로부터 16개에 이르는 절편을 취하였다. 혈관의 횡단면의 면적은 프린스톤 감마 테크(Princeton Gamma Tech: 뉴저지주 프린스톤 소재)로부터 구입한 화상 분석 프로그램을 사용하여 정량하였다.

하기 실시예는 본 발명의 중간체 및 최종 생성물을 제조하기 위한 방법을 예시한다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 용매의 혼합물은 부피/부피이다.

＜실시예 1＞

2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘

(미국 특허 제3,534,039호의 방법에 따라 제조함). 나트륨 0.14 g과 2-에톡시 에탄올 60 mℓ로부터 제조한 소듐 2-에톡시에톡시드의 용액에 2,4-디아미노-5-피리미딘카르복스알데히드 2.07 g 및 2,6-디클로로페닐아세토니트릴 2.79 g을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시키고 냉각시키고, 불용성 생성물을 디에틸에테르로 세척하여 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘을 얻었다. 융점 325-332℃ (MS).

＜실시예 2＞

1-tert-부틸-3-[7-(3-tert-부틸우레이도)-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]우레아

DMF 45 mℓ 중의 상기 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 3.0 g의 슬러리에 수소화나트륨 (광유 중 50%) 0.48 g을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고, tert-부틸이소시아네이트 1.0 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하고, 여액을 물 500 mℓ로 희석시켰다. 불용성 생성물을 여과하여 모으고, 물로 세척한 후 에테르로 세척하고, 여과기 위에서 공기 중에 건조시켰다. 생성물을 클로로포름 중의 0 내지 1% 메탄올의 구배로 용리시키면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 에탄올로부터 결정화시킨 후, 1-tert-부틸-3-[7-(3-tert-부틸우레이도)-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]우레아 0.7 g을 수득하였다. 융점 200 ℃ (분해).

C₂₃H₂₂Cl₂N₇O₂· 0.1 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 54.57; H, 5.42; N, 19.37; H₂O, 0.36.

측정치: C, 54.05; H, 5.43; N, 19.08; H₂O, 0.37.

＜실시예 3＞

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸우레아

상기 실시예 2에서 계속 용리시키고 에탄올로부터 결정화시켜서1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸우레아 1.5 g을 수득하였다. 융점 335℃.

C₁₈H₁₈Cl₂N₆O ·0.5 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 52.18; H, 4.62; N, 20.28; H₂O, 2.17.

측정치: C, 51,90; H, 4.56; N, 20.01; H₂O, 2.39.

＜실시예 4＞

1-tert-부틸-3-[7-(3-tert-부틸우레이도)-6-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]우레아

실시예 1에서 상술한 바와 같이 제조한 2,7-디아미노-6-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘 0.5 g을 디메틸포름아미드 10 mℓ에 현탁시킨 현탁액을 60% 수소화나트륨 0.16 g과 반응시키고, 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 현탁액에 t-부틸이소시아네이트 0.49 mℓ를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 염을 제거하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 불용성 조생성물을 여과하여 모으고 진공 건조시켰다. 헥산:에틸 아세테이트:디클로로메탄 혼합물 (3:2:5 v/v/v)로부터 결정화시켜서 표제 화합물을 얻었다. 융점 209-212℃ (분해).

C₂₄H₃₁N₇O₂· 0.3 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 63,36; H, 7.00; N, 21.55.

측정치: C, 63.37; H, 6.92; N, 21.16.

＜실시예 5＞

1-[2-아미노-6-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸우레아

실시예 2에서 상술한 바와 같이 제조된 2,7-디아미노-6-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘으로부터 출발하여 표제 화합물 1-[2-아미노-6-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸우레아를 얻었다. 융점 285-290℃ (분해); MS (CI).

＜실시예 6＞

1-[2-아미노-6-(2,6-디메틸페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸우레아

실시예 2에서 상술한 바와 같이 제조된 2,7-디아미노-6-(2,6-디메틸페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘으로부터 출발하여 표제 화합물 1-[2-아미노-6-(2,6-디메틸페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸우레아를 얻었다. 융점 203-205 ℃(분해); CIMS (메탄 중의 1% 암모니아) 365 (M+1, 50), 366 (M+2, 10), 84 (100).

＜실시예 7＞

N-[2-아세틸아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-아세트아미드

실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 10 g과 아세트산 무수물 100 mℓ의 혼합물을 2 시간 동안 환류 시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에서 과량의 아세트산 무수물을 제거하였다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 목탄화하고, 여과시키고, 0 ℃에서 하룻밤 냉각시켰다. 불용성 조생성물을 여과하여 모으고, 디에틸에테르로 세척하고 진공 건조시켰다. 조생성물을 목탄을 사용하여 비등하는 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜서 불순한 생성물 2.7 g을 수득하고, 이것을 고온 에틸 아세테이트에 현탁시키고 순수한 불용성 생성물 (1.2 g)을 모음으로써 더 정제하였다. 융점 223-225℃.

C₁₇H₁₃Cl₂N₅O₂에 대한 분석

이론치: C, 52.32; H, 3.36; N, 17.95.

측정치: C, 51.92; H, 3.43; N, 17.78.

＜실시예 8＞

2-아미노-6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올

농축된 HCl 2 ℓ와 물 1 ℓ의 용액에 2,7-디아미노-6-페닐피리도[2,3-d]피리미딘의 디술페이트 염 300 g을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 하룻밤 교반하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음조 내에서 냉각시키고, 여과시키고, 불용성 생성물을 물로 세척한 후 에탄올로 세척하여 표제 화합물 2-아미노-6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올 149 g을 수득하였다. 융점 390-395℃ (350℃를 넘는 온도에서 서서히 어두운 색을 뜀).

＜실시예 9＞

N ⁷ -부틸-6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 8에서 제조된 2-아미노-6-페닐-피리도-[2,3-d]피리미딘-7-올 23.8 g, 디클로로메탄 250 mℓ, 및 디메틸포름아미드 77.5 mℓ의 혼합물에 15℃ 미만의 온도를 유지하는 염화티오닐 36 mℓ를 냉각하면서 적가하였다. 첨가를 마친 후, 현탁액을 교반하면서 5 시간 동안 가열 환류하였다. 60 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 용매를 진공 중에서 제거하였다. 얻어진 고체를 n-부틸아민 250 mℓ에 냉각하면서 첨가하고, 현탁액을 6 시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 여액의 휘발성 성분들을 진공 중에서 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 점성 오일을 디에틸에테르와 물 사이에 분배시키고, 층을 분리시키고, 에테르 층을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르와 희석된 1N HCl 사이에 분배시켰다. 수성층을 디에틸에테르로 3회 세척하고, 수산화나트륨을 첨가하여 pH 12의 알칼리성으로 만들었다. 고체 생성물을 여과하여 모으고, 진공 건조시켜서 표제 화합물 N⁷-부틸-6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 6.5 g을 수득하였다. 융점 174-181 ℃ 분해.

C₁₇H₁₉N₅에 대한 분석

이론치: C, 69.60; H, 6.53; N, 23.87.

측정치: C, 69.53; H, 6.63; N, 24.37

＜실시예 10＞

2-아미노-6-(4-메톡시페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올

2,7-디아미노-6-(4-메톡시페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 (미국 특허 제3,534,039호)로부터 출발하여 실시예 8에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 융점 380-385 ℃ 분해

C₁₄H₁₂N₄O₂· 0.75 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 59.90; H, 4.42; N, 19.88.

측정치: C, 60.10; H, 4.32; N, 19.64.

＜실시예 11＞

N'-(7-클로로-6-(4-메톡시페닐)-피리도[2,3-d]-피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘

실시예 10에서 얻은 2-아미노-6-(4-메톡시페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올 67.0 g, 디클로로메탄 1 ℓ 및 디메틸포름아미드 155 mℓ의 혼합물에 15℃ 미만의 온도를 유지하는 염화티오닐 72 mℓ를 냉각하면서 적가하였다. 현탁액을 6 시간 동안 교반하면서 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 60 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 여액을 진공 중에서 제거하였다. 얻어진 잔류물을 얼음물에 용해시키고, 수성 수산화나트륨을 얼음과 함께 가하였다. 생성물을 클로로포름 중에 취하고, 물로 세척하고, 무수 탄산칼륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 현탁시키고, 불용성 생성물을 여과하여 모아서 표제 화합물 N'-(7-클로로-6-(4-메톡시페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘 31 g을 얻었다. 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

＜실시예 12＞

2-아미노-7-클로로-6-(4-메톡시페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘

실시예 11에서 얻은 N'-(7-클로로-6-(4-메톡시페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘 10 g과 95% 에탄올 500 mℓ의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 용액을 진공 중에서 농축시키고, 침전물을 여과하여 모았다. 에탄올로부터 결정화시켜서 표제 화합물 2-아미노-7-클로로-6-(4-메톡시페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 2.7 g을 수득하였다. 융점 275-280℃ 분해.

C₁₄H₁₁N₄ClO에 대한 분석

이론치: C, 58.64; H, 3.87; N, 19.54.

측정치: C, 58.70; H, 3.94; N, 19.51.

＜실시예 13＞

6-(4-메톡시페닐)-N ⁷ -메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 12에서 얻은 2-아미노-7-클로로-6-(4-메톡시페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 3.4 g, 무수 메틸아민 40 mℓ, 및 메탄올 10 mℓ의 혼합물을 증기조 상의 봄브 내에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 현탁액을 봄브에서 꺼내어 메탄올/물(50:50) 50 mℓ으로 세척하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 고상 잔류물을 물 50 mℓ에 현탁시키고, 여과하고, 에탄올로부터 결정화시켜서 표제 화합물 6-(4-메톡시페닐)-N⁷-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 2.2 g을 수득하였다. 융점 270-275 ℃ 분해.

C₁₅H₁₅N₅O에 대한 분석

이론치: C, 64.03; H, 5.37; N, 24.90.

측정치: C, 63.82; H, 5.17; N, 24.94.

＜실시예 14＞

2,4-디아미노-5-시아노피리딘

테트라히드로푸란 250 mℓ 중의 6-브로모-2,4-디아미노-5-시아노피리딘[JACS, 80: 제2838-2840면 (1958)] 21.3 g과 목탄 상 20% 팔라듐 1 g의 현탁액을 수소 분위기 하에 파르(Parr) 장치 중에서 진탕시켰다. 2 시간 후, 반응을 멈추고, 아세트산칼륨 10 g과 메탄올 50 mℓ를 첨가하였다. 반응을 수소로 재충전시키고 18시간 동안 진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 이소프로필 알코올로 부터 결정화시켜서 표제 화합물 2,4-디아미노-5-시아노피리딘을 수득하였다. 융점 201-202℃.

C₆H₆N₄에 대한 분석

이론치: C, 53.73; H, 4.51; N, 41.78.

측정치: C, 53.69; H, 4.18; N, 41.40.

＜실시예 15＞

2,4-디아미노니코틴알데히드

실시예 14에서 얻은 2,4-디아미노-5-시아노피리딘 13.4 g, 라니 니켈 촉매 2 g, 97 내지 100 % 포름산 40 mℓ, 및 물 80 mℓ의 현탁액을 질소 분위기 하에 파르 장치 내에서 필요량의 수소가 소모될 때까지 진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거시키고, 잔류물을 진한 HCl 17 mℓ로 처리하였다. 얻어진 핑크색 고체를 소량의 물에현탁시키고, 여과시키고, 이소프로필 알코올로 세척한 후 디에틸에테르로 세척하고 건조시켰다. 에탄올로부터 결정화시켜서 표제 화합물 2,4-디아미노니코틴알데히드 6.5 g을 수득하였다.

C₆H₈N₃ClO에 대한 분석

이론치: C, 41.52; H, 4.65; N, 24.21.

측정치: C, 41.47; H, 4.63; N, 24.05.

＜실시예 16＞

3-o-톨릴-[1,6]나프티리딘-2,7-디아민

나트륨 0.55 g을 2-에톡시에탄올 50 mℓ에 용해시킨 용액에 2-메틸-페닐아세토니트릴 2.3 g과 실시예 15에서 수득한 2,4-디아미노니코틴알데히드 3.0 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 불용성 염을 여과하여 제거시키고 2-에톡시에탄올로 세척하였다. 여액을 목탄으로 처리하고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플로로실 상에서 클로로포름 중의 0 내지 8% 메탄올의 구배로 용리시키면서 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 3-o-톨릴-[1,6]나프티리딘-2,7-디아민 0.7 g을 수득하였다. 융점 200-201.5 ℃ 분해.

C₁₅H₁₄N₄에 대한 분석

이론치: C, 72.03; H, 5.63; N, 22.38.

측정치: C, 71.79; H, 5.45; N, 22.18.

＜실시예 17＞

3-(2-클로로페닐)-[1,6]나프티리딘-2,7-디아민

실시예 16에 기재된 방법에 따르되 2-메틸페닐아세토니트릴 대신 2-클로로 페닐아세토니트릴을 사용하여 3-(2-클로로페닐)-[1,6]나프티리딘-2,7-디아민을 제조하였다. 융점 175℃ (MS).

＜실시예 18＞

3-(2,6-디클로로페닐)-[1,6]나프티리딘-2,7-디아민

실시예 16에 기재된 방법에 따르되 2-메틸페닐아세토니트릴 대신 2,6-디클로로페닐아세토니트릴을 사용하여 3-(2,6-디클로로페닐)-[1,6]나프티리딘-2,7-디아민을 제조하였다. 융점 235-237℃ (MS).

C₁₄H₁₀N₄Cl₂에 대한 분석

이론치: C, 55.10; H, 3.30; N, 18.36; Cl, 23.24.

측정치: C, 54.87; H, 3.21; N, 18.45; Cl, 23.04.

＜실시예 19＞

N ² ,N ⁷ -디메틸-6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민의 디술파메이트 염 (미국 특허 제 3,534,039호) 45 g과 메틸아민 500 g의 혼합물을 봄브 내에서 205 내지 210℃로 10 시간 동안 가열하였다. 봄브를 메탄올로 세척하고 반응 혼합물과 합하였다. 혼합물을 비등 가열하고, 여과하고, 물 200 mℓ로 희석시켰다. 여액을 진공 중에서 제거하고 잔류물을 얼음물 중에 현탁시켰다. 불용성 물질을 여과하고 차가운 물로 세척하였다. 고체를 클로로포름에 용해시키고, 여과시켜서 불순물을 제거하고, 물로 수차례 세척하였다. 유기층을 탄산칼륨으로 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 이소프로필 알코올로부터 결정화시켜서 표제 화합물 N²,N⁷-디메틸-6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 15 g을 수득하였다. 융점 204-205 ℃.

C₁₅H₁₅N₅에 대한 분석

이론치: C, 67.90; H, 5.70; N, 26.90.

측정치: C, 67.89; H, 5.62; N, 26.66.

＜실시예 20＞

7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘

실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 3.0 g, 술팜산 2 g 및 3-(디에틸아미노)프로필아민 30 mℓ의 혼합물을 교반하면서 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음물 500 mℓ에 부었다. 불용성 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 따뜻한 디이소프로필 에테르 중에 현탁시키고, 여과하여 백색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트로부터 결정화 시켜서 7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘 1.5 g을 수득하였다. 융점 220-230 ℃.

＜실시예 21＞

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아

실시예 20에서 얻은 7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘 0.48 g을 DMF 5 mℓ에 용해시킨 용액에 60% 수소화나트륨 현탁액 46 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 t-부틸 이소시아네이트 0.113 g을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 불용성 물질을 여과하여 모았다. 고체를 물 20 mℓ에 현탁시키고, 1.0 N HCl로 산성화시켜서 용액을 형성하였다. 활성탄을 용액에 첨가하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 물로 세척하였다. 여액을 1.0N NaOH를 사용하여 염기성으로 만들고, 불용성 생성물을 여과하고 모아서 물로 세척하였다. 생성물 180 mg의 시료를 C18 역상 칼럼 상에서 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 86%/아세토니트릴 14%에서 출발하여 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 14%/아세토니트릴 86%까지의 용매 구배로 22 분간 용리시키면서 역상 예비 HPLC로 더 정제하여 1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아 165 mg을 얻었다. 융점 (분해)＞80℃.

C₂₅H₃₃N₇O₁Cl₂· 0.22 CF₃CO₂H에 대한 분석

이론치: C, 56.21; H, 6.16; N, 18.04.

측정치: C, 56.13; H, 6.02; N, 18.14.

＜실시예 22＞

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸우레아

실시예 2의 일반 방법에 따라서 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘을 에틸 이소시아네이트와 반응시켰다. 조생성물을 70% 에틸 아세테이트/30% 클로로포름에서 100% 클로로포름까지의 구배로 용리시키면서 래디얼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸우레아을 수득하였다. 융점 185-187 ℃

C₁₆H₁₄N₆O₁Cl₂· 0.15 EtOAC에 대한 분석

이론치: C, 51.07; H, 3.92; N, 21.52.

측정치: C, 50.74; H, 3.75; N, 21.50.

＜실시예 23＞

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-티오우레아

실시예 21의 일반 방법에 따라서 2,7-디아미노-6-(2,6-디메틸페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘을 3-모르폴리노프로필 이소티오시아네이트와 반응시켰다. 조생성물을 염화메틸렌 중의 2 내지 8% 메탄올의 구배로 용리시키면서 래디얼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-티오우레아를 수득하였다. 융점 178-181 ℃ (분해).

C₂₁H₂₃N₇O₁Cl₂에 대한 분석

이론치: C, 51.22; H, 4.71; N, 19.91.

측정치: C, 50.95; H, 4.63; N, 19.74.

＜실시예 24＞

2-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]아미노-4,5-디히드로-옥사졸

실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 5.0 g을 DMF 50 mℓ 중에 현탁시킨 현탁액에 NaH (60%) 0.65 g을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 2-클로로에틸 이소시아네이트 1.72 g을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 mℓ에 희석시키고 여과하여 불용성 조생성물을 얻었다. 조생성물을 염화메틸렌 중의 2 내지 3% 메탄올의 구배로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 1.0 g을 얻었다. 고체를 클로로포름-에틸 아세테이트로부터 재결정하여 더 정제하여 표제 화합물 2-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-아미노-4,5-디히드로-옥사졸을 수득하였다. 반응 혼합물을 더 분석한 결과 1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-이미다졸리딘-2-온의 존재가 나타났다. MS (FAB).

C₁₆H₁₃N₆O₁Cl₂· 0.12 CHCl₃· 0.04에 대한 분석

이론치: C, 51.22; H, 4.71; N, 19.91.

측정치: C, 50.95; H, 4.63; N, 19.74.

＜실시예 25＞

1-부틸-3-[7-(3-부틸-우레이도)-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-우레아

실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 0.5 g과 n-부틸 이소시아네이트 15 mℓ의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 불용성 물질을 여과하였다. 고체를 에탄올로부터 수차례 재결정시켜서 표제 화합물을 수득하였다. 융점 200-202 ℃.

C₂₃H₂₇C₁₂N₇D₂· 0.35 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 54.09; H, 5.47; N, 19.20.

측정치: C, 54.09; H, 5.27; N, 19.14.

＜실시예 26＞

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-프로필-우레아

실시예 2에 기재된 바와 같이, 실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 1.0 g을 n-프로필 이소시아네이트 0.339 g과 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 10 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시키면서 래디얼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 MS (CI).

C₁₇H₁₆Cl₂N₆O₁· 0.43 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 51.17; H, 4.26; N, 21.06.

측정치: C, 51.15; H, 3.90; N, 20.80.

＜실시예 27＞

7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘

실시예 20에 기재된 바와 같이, 실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 3.0 g을 3-(디메틸아미노)프로필아민 60 mℓ와 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다.

＜실시예 28＞

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아

실시예 21의 방법에 따라서, 실시예 27에서 얻은 7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘 1.62 g을 t-부틸 이소시아네이트 0.48 g과 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 130 ℃를 넘는 온도에서 서서히 분해됨.

C₂₃H₂₉C₁₂N₇O₁· 1.45 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 53.48; H, 6.22; N, 18.98.

측정치: C, 53.50; H, 5.84; N, 18.73.

＜실시예 29＞

7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘

실시예 20에 기재된 바와 같이, 실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 2.0 g을 N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아민 15 mℓ와 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다.

＜실시예 30＞

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필아미노)-피리도[2,3-d]-피리미딘-7-일]우레아

실시예 21의 방법에 따라서, 실시예 29에서 얻은 7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘 1.0 g을 t-부틸 이소시아네이트 0.26 g과 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다. 융점: 161-170 ℃.

C₂₅H₃₃Cl₂N₇O₁· 0.74 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 56.46; H, 6.54; N, 18.44.

측정치: C, 56.47; H, 6.24; N, 18.41.

＜실시예 31＞

7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-(2-피콜린)-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘

실시예 20에 기재된 바와 같이, 실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 2.0 g 및 1-(3-아미노프로필)-2-피콜린 15 mℓ로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.

＜실시예 32＞

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아

실시예 21의 방법에 따라서, 실시예 31에서 얻은 7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-(2-피콜린)-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘 1.54 g을 t-부틸 이소시아네이트 0.377 g과 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.

C₂₇H₃₅Cl₂N₇O₁에 대한 분석

이론치: C, 59.56; H, 6.48; N, 18.01.

측정치: C, 59.71; H, 6.53; N, 17.62.

＜실시예 33＞

7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘

실시예 20에 기재된 바와 같이, 실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 2.0 g을 1-(4-아미노부틸)-4-메틸-피페라진 15 mℓ와 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다.

＜실시예 34＞

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아

실시예 21의 방법에 따라서, 실시예 33에서 얻은 7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-(4-메틸피페라진)-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘 1.07 g을 t-부틸 이소시아네이트 0.253 g과 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.

ESMS m/z (상대 강도) 559 (M⁺, 100)

C₂₇H₃₆Cl₂N₈O₁· 0.6 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 56.86; H, 6.57; N, 19.65.

측정치: C, 56.87; H, 6.31; N, 19.57.

＜실시예 35＞

6-(2,6-디클로로페닐)-N ⁷ -(5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사진-2-일)-N ² -[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 36에서 얻어지는 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]-피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 디메틸포름아미드 10 mℓ 중에 용해시킨 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60%) 0.094 g을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 3-클로로프로필 이소시아네이트 0.268 g을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 (89:10:1 v/v/v)으로 용리시키면서 래디얼 크로마토그래피로 2회 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

ESMS m/z (상대 강도) 529.4 (M⁺, 100)

＜실시예 36＞

N ² -[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 3.0 g, 술팜산 1.9 g 및 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진 15 mℓ의 혼합물을 24시간 동안 약 150 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 수차례 추출하였다. 디클로로메탄 층을 합치고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜서 6-(2,6-디클로로페닐-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]-피리미딘-2,7-디아민 2.0 g을 얻었다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 474 = M⁺+ C₂H₅, 446 = M⁺+ H (베이스); 융점 208-211 ℃.

C₂₁H₂₅N₇Cl₂· 0.25 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 55.94; H, 5.70; N, 21.75.

측정치: C, 55.85; H, 5.55; N, 21.65.

＜실시예 37＞

1-시클로헥실-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]-피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 DMF 15 mℓ에 용해시킨 용액에 1 당량의 60% 수소화나트륨 현탁액 0.90 g을 첨가하였다. 주위 온도에서 약 1 시간 동안 교반시킨 후, 1 당량의 시클로헥실 이소시아네이트 0.19 g을 첨가하고, 박층 크로마토그래피로 반응을 관찰하였다. 약 24 시간이 지난 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 먼저 물로, 이어서 염화나트륨 포화 용액으로 수차례 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민 (9:2:1 v/v/v)을 사용하여 크로마토그래피하여 1-시클로헥실-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아 0.75 g을 수득하였다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 571; 융점 101-106.5 ℃.

C₂₈H₃₆N₈Cl₂O ·0.50 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 57.93; H, 6.42; N, 19.30; Cl, 12.21; H₂O, 1.55.

측정치: C, 58.06; H, 6.32; N, 18.91; Cl, 12.11; H₂O, 1.68.

＜실시예 38＞

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-이소프로필-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]-피리미딘-2,7-디아민 1.09 g을 실시예 37의 일반 방법에 따라서 이소프로필 이소시아네이트 0.19 g과 8 시간 동안 반응시켜서 1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-이소프로필-우레아 0.291 g을 얻었다. MS (ES + 20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 531; 융점 94-98 ℃.

C₂₅H₃₂N₈Cl₂O ·0.75 H₂O/0.10 EtOAC에 대한 분석

이론치: C, 55.09; H, 6.24; N, 20.23; Cl, 12.80; H₂O, 2.44.

측정치: C, 55.14; H, 6.19; N, 20.03; Cl, 13.17; H₂O, 2.14.

＜실시예 39＞

1-벤질-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.08 g을 실시예 37의 일반 방법에 따라서 벤질 이소시아네이트 0.298 g과 반응시켜서 1-벤질-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아0.822 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 579; 융점 144-148.5 ℃.

C₂₉H₃₂N₈Cl₂O · 0.10 H₂O ·0.10 Et₂O에 대한 분석

이론치: C, 59.98; H, 5.68; N, 19.03; Cl, 12.04; H₂O, 0.31.

측정치: C, 59.60; H, 5.63; N, 18.87; Cl, 12.25; H₂O, 0.49.

＜실시예 40＞

1-알릴-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 실시예 37의 일반 방법에 따라서 알릴 이소시아네이트 0.186 g과 반응시켰다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜서 1-알릴-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아 0.31 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺　+ H = 529 (베이스), 472, 446; 융점 104-108 ℃.

C₂₅H₃₀N₈Cl₂O · 1.00 H₂O에 대한 분석

이론치 : C, 54.85; H, 5.89; N, 20.47; Cl, 12.95; H₂O, 3.29.

측정치 : C, 55.08; H, 5.68; N, 20.33; Cl, 12.65; H₂O, 3.60.

＜실시예 41＞

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-(4-메톡시-페닐)-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 실시예 37의 일반 방법에 따라서 4-메톡시페닐 이소시아네이트 0.334 g과 반응시켜서 1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-(4-메톡시-페닐)-우레아 1.16 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 595; 융점 93.5-100.5℃.

C₂₉H₃₂N₈Cl₂O₂· 0.40 H₂O · 0.10 EtOAC에 대한 분석

이론치 : C, 57.74; H, 5.54; N, 18.32; Cl, 11.59; H₂O, 1.18.

측정치 : C, 58.04; H, 5.51; N, 18.15; Cl, 11.25; H₂O, 1.38.

＜실시예 42＞

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-(3-메톡시-페닐)-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 실시예 37의 일반 방법에 따라서 3-메톡시페닐 이소시아네이트 0.334 g과 반응시켜서 1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-(3-메톡시-페닐)-우레아 0.920 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 595; 융점 87.5-92.5℃.

C₂₉H₃₂N₈Cl₂O₂· 0.50 H₂O에 대한 분석

이론치 : C, 57.62; H, 5.50; N, 18.54; Cl, 11.73; H₂O, 1.49.

측정치 : C, 57.93; H, 5.62; N, 18.47; Cl, 11.66; H₂O, 1.10.

＜실시예 43＞

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-(2-메톡시-페닐)-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 실시예 37의 일반 방법에 따라서 2-메톡시페닐 이소시아네이트 0.334 g과 반응시켜서 1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-(2-메톡시-페닐)-우레아 0.9232 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 595; 융점 152.5-154 ℃.

C₂₉H₃₂N₈Cl₂O₂에 대한 분석

이론치 : C, 58.49; H, 5.42; N, 18.82; Cl, 11.91.

측정치 : C, 58.42; H, 5.56; N, 18.59; Cl, 11.82.

＜실시예 44＞

1-(4-브로모-페닐)-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]-피리미딘-7-일}-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 실시예 37의 일반 방법에 따라서 4-브로모페닐 이소시아네이트 0.44 g과 반응시켜서 1-(4-브로모-페닐)-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아 0.97 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH + DMSO): M⁺+ H = 645; 융점 171-175 ℃.

C₂₈H₂₉N₈Cl₂OBr에 대한 분석

이론치 : C, 52.19; H, 4.54; N, 17.39; Cl, 11.00; Br, 12.40.

측정치 : C, 51.93; H, 4.71; N, 17.14; Cl, 10.81; Br, 12.18.

＜실시예 45＞

1-(4-클로로-페닐)-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 실시예 37의 일반 방법에 따라서 4-클로로페닐 이소시아네이트 0.344 g과 반응시켜서 1-(4-클로로-페닐)-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아 0.8424 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH + DMSO): M⁺+ H = 601; 융점 175.5-181 ℃.

C₂₈H₂₉N₈Cl₃O에 대한 분석

이론치 : C, 56.06; H, 4.87; N, 18.68; Cl, 17.73.

측정치 : C, 56.11; H, 5.14; N, 18.47; Cl, 17.67.

＜실시예 46＞

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-p-톨릴-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민을 실시예 37의 일반 방법에 따라서 4-톨릴 이소시아네이트 0.29 g과 반응시켜서 표제 화합물 0.9492 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 579;

C₂₉H₃₂N₈Cl₂O · 0.30 H₂O + 0.20 EtOAC에 대한 분석

이론치 : C, 59.40; H, 5.72; N, 18.60; Cl, 11.77; H₂O, 0.90.

측정치 : C, 59.69; H, 5.61; N, 18.41; Cl, 11.50; H₂O, 1.31.

＜실시예 47＞

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-옥틸-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 실시예 21의 일반 방법에 따라서 옥틸 이소시아네이트 0.348 g과 반응시켰다. 먼저 에틸 아세테이트:메틸 알코올:트리에틸아민 (90:10:1)으로, 이어서 에틸 아세테이트:에탄올;트리에틸아민 (9:2:1)으로 바꾸어 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-옥틸-우레아 1.011 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 601; 융점 54.5-57.5 ℃.

C₃₀H₄₂N₈Cl₂O ·0.75 H₂O에 대한 분석

이론치 : C, 58.58; H, 7.13; N, 18.22; Cl, 11.53; H₂O, 2.20.

측정치 : C, 58.51; H, 7.13; N, 18.13; Cl, 11.55; H₂O, 2.32.

＜실시예 48＞

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민을 실시예 37의 일반 방법에 따라서 트리플루오로-p-톨릴 이소시아네이트와 반응시켰다. 먼저 에틸 아세테이트:메틸 알코올:트리에틸아민 (90:10:1)으로, 이어서 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민 (9:2:1)으로 바꾸어 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 0.8650 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 633; 융점 145.5-151 ℃.

C₂₉H₂₉N₈Cl₂F₃O · 0.50 H₂O에 대한 분석

이론치 : C, 54.21; H, 4.71; N, 17.44; Cl, 11.04; F, 8.87; H₂O, 1.40.

측정치 : C, 54.39; H, 4.59; N, 17.28; Cl, 11.10; F, 9.17; H₂O, 1.61.

＜실시예 49＞

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-에틸-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 실시예 37의 일반 방법에 따라서에틸 이소시아네이트 0.159 g과 반응시켜서 1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-에틸-우레아 0.86 g을 얻었다. MS (ES + 20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 517; 융점 82-90 ℃.

C₂₄H₃₀N₈Cl₂O · 1.00 H₂O에 대한 분석

이론치 : C, 53.83; H, 6.02; N, 20.93; Cl, 13.24; H₂O, 3.26.

측정치 : C, 53.94; H, 6.07; N, 20.53; Cl, 13.14; H₂O, 3.28.

＜실시예 50＞

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-나프탈렌-1-일-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 실시예 37의 일반 방법에 따라서 1-나프틸 이소시아네이트 0.378 g과 반응시켰다. 먼저 에틸 아세테이트:메틸 알코올:트리에틸아민 (90:10:1)으로, 이어서 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민 (9:2:1)으로 바꾸어 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-나프탈렌-1-일-우레아 0.97 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1%AcOH): M⁺+ H = 615 (베이스), 446; 융점 186.5-189 ℃.

C₃₂H₃₂N₈Cl₂O · 0.10 H₂O에 대한 분석

이론치 : C, 62.26; H, 5.26; N, 18.15; Cl, 11.49; H₂O, 0.29.

측정치 : C, 62.25; H, 5.26; N, 18.38; Cl, 11.39; H₂O, 0.51.

＜실시예 51＞

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-페닐-우레아

DMF 160 mℓ 중의 실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 13.0 g을 실시예 37의 일반 방법에 따라서 60% 수소화나트륨 현탁액 1.16 g 및 페닐 이소시아네이트 3.47 g과 반응시켰다. 크로마토그래피한 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜서 표제 화합물 1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-페닐-우레아 10.78 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 565;

C₂₈H₃₀N₈Cl₂O ·0.30 H₂O ·0.20 EtOAC에 대한 분석

이론치 : C, 58.78; H, 5.51; N, 19.04; Cl, 12.05; H₂O, 0.92.

측정치 : C, 58.72; H, 5.55; N, 18.84; Cl, 11.98; H₂O, 1.01.

＜실시예 52＞

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아

실시예 36에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 실시예 21의 일반 방법에 따라서 tert-부틸 이소시아네이트 0.22 g과 1.5시간 동안 반응시켜서 표제 화합물 1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아 0.85 g을 얻었다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 545 = M⁺+ H, 544 = M⁺, 446, 84 (베이스); 융점 (분해) 97.5℃ (용해) 106-109 ℃.

C₂₆H₃₄N₈Cl₂O에 대한 분석

이론치 : C, 57.25; H, 6.28; N, 20.25.

측정치 : C, 56.91; H, 6.31; N, 20.30.

＜실시예 53＞

6-(2,6-디클로로페닐)-N ² -(4-디에틸아미노-부틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 40 g, 술팜산 25.4 g 및 디에틸아미노부틸아민 205 mℓ의 혼합물을 28 시간 동안 약 150℃로 가열하였다. 반응 온도를 50 ℃까지 낮추고, 과량의 디에틸아미노부틸아민을 진공 중에서 제거하였다. 25 ℃까지 냉각시킨 후, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 수용액을 중탄산나트륨 포화 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 수차례 추출하였다. 디클로로메탄 층을 합치고, 먼저 중탄산나트륨 포화 용액으로, 이어서 염화나트륨 포화 용액으로 수차례 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 반복해서 세척한 후 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. 재결정된 생성물을 먼저 에틸 아세테이트:메틸 알코올:트리에틸아민 (85:14:1)으로, 이어서 에틸 아세테이트:에틸 알코올:트리에틸 아민 (9:2:1)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-(4-디에틸아미노-부틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 36.2 g을 얻었다. CIMS (CH₄중의 1% N₃): 461 = M⁺+ C₂H₅, 433 = M⁺+ H (베이스), 417, 403, 360.

C₂₁H₂₆N₆Cl₂에 대한 분석

이론치 : C, 58.20; H, 6.05; N, 19.39; Cl, 16.36.

측정치 : C, 58.11; H, 6.21; N, 19.09; Cl, 16.55.

＜실시예 54＞

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-페닐-우레아

실시예 53에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-(4-디에틸아미노-부틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 DMF 15 mℓ에 용해시킨 용액에 1 당량의 60% 수소화나트륨 현탁액 0.93 g을 첨가하였다. 실온에서 약 1 시간 동안 교반시킨 후, 1 당량의 페닐 이소시아네이트 0.275 g을 첨가하고, 박층 크로마토그래피에 의해 반응을 관찰하였다. 약 24시간 후에 용매를 진공 중에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 이 용액을 먼저 물로, 이어서 염화나트륨 포화 용액으로 수차례 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 먼저 에틸 아세테이트:메틸 알코올:트리에틸아민 (90:10:1)으로, 이어서 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민 (9:2:1)으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-페닐-우레아 0.8461 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 552 (베이스), 433; 융점 81-87.5 ℃.

C₂₈H₃₁N₇C₂O · 0.25 H₂O에 대한 분석

이론치 : C, 60.38; H, 5.70; N, 17.60; Cl, 12.73; H₂O, 0.81.

측정치 : C, 60.24; H, 5.61; N, 17.42; Cl, 12.61; H₂O, 0.54.

＜실시예 55＞

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아

실시예 53에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-(4-디에틸아미노-부틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 5.0 g을 DMF 75 mℓ에 용해시킨 용액을 실시예 54의 일반 방법에 따라서 60% 수소화나트륨 현탁액 0.461 g 및 에틸 이소시아네이트 0.820 g과 반응시켰다. 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민 (9:2:1)으로 크로마토그래피하여 표제 화합물 1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아 4.26 g을 얻었다.

ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 504 (베이스), 433.

＜실시예 56＞

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아, 히드로클로라이드 염

실시예 55에서 얻은 1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아 3.253 g을 물 250 mℓ에 용해시킨 용액에 1 당량의 1N 염산 6.44 mℓ를 첨가하였다. 고체가 용해될 때까지 용액을 실온에서 교반시키고 여과하고 냉동시켰다. 동결 건조시켜서 1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아의 히드로클로라이드 염 3.63 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 504; 융점 (분해) ＞50℃.

C₂₄H₃₁N₇Cl₂O · 1.10 HCl · 2.20 H₂O에 대한 분석

이론치 : C, 49.34; H, 6.30; N, 16.78; Cl_총합, 18.81; Cl_이온성, 6.67; H₂O, 6.78.

측정치 : C, 49.61; H, 6.21; N, 16.75; Cl_총합, 18.70; Cl_이온성, 6.68; H₂O, 6.88.

＜실시예 57＞

1-시클로헥실-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아

실시예 53에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-(4-디에틸아미노-부틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 DMF 15 mℓ에 용해시킨 용액을 실시예 54의 일반 방법에 따라서 60% 수소화나트륨 현탁액 0.092 g 및 시클로헥실 이소시아네이트 0.289 g과 반응시켜서 표제 화합물 0.927 g을 얻었다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 558, 433.

C₂₈H₃₇N₇Cl₂O ·0.10 H₂O에 대한 분석

이론치 : C, 60.02; H, 6.69; N, 17.50; Cl, 12.65; H₂O, 0.32.

측정치 : C, 59.75; H, 6.69; N, 17.41; Cl, 12.71; H₂O, 0.40.

＜실시예 58＞

6-(2,6-디클로로페닐)-N ² -(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 4.00 g, 술팜산 2.53 g 및 아미노프로필모르폴린 30 mℓ의 혼합물을 실시예 53에서와 같이 반응시켰다. 이 경우에, 조 잔류물을 고온 에틸 아세테이트, 이어서 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 3.95 g을 수득하였다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 461 = M⁺+ C₂H₅, 433 = M⁺+ H (베이스), 346, 332; 융점 224-230.5 ℃.

C₂₀H₂₂N₆Cl₂O에 대한 분석

이론치 : C, 55.43; H, 5.12; N, 19.39.

측정치 : C, 55.12; H, 5.12; N, 19.14.

＜실시예 59＞

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아

실시예 58에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 DMF 15 mℓ에 용해시킨 용액에 1 당량의 60% 수소화나트륨 현탁액 0.92 g을 첨가하였다. 실온에서 약 1 시간 동안 교반시킨후, 1 당량의 tert-부틸 이소시아네이트 0.230 g을 첨가하고, 박층 크로마토그래피로 반응을 관찰하였다. 약 4 시간 후에 용매를 진공 중에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 수차례 세척하였다. 에틸 아세테이트 층들을 합치고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민 (18:2:1)을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아 0.98 g을 얻었다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 532 = M⁺+ H, 531 = M⁺, 433, 84 (베이스); 융점 236-240 ℃.

C₂₅H₃₁N₇Cl₂O₂· 0.25 EtOAc에 대한 분석

이론치 : C, 56.32; H, 6.00; N, 17.68.

측정치 : C, 56.48; H, 6.06; N, 17.63.

＜실시예 60＞

6-(2,6-디브로모-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

60% 수소화나트륨 현탁액 0.23 g을 2-에톡시에탄올 11.0 mℓ에 용해시킨 용액에 2,6-디브로모페닐아세토니트릴 4.18 g 및 2,4-디아미노피리미딘-5-카르복스알데히드 2.00 g을 첨가하였다. 반응을 4 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 잔류물을 아세토니트릴, 이어서 디에틸 에테르로 잘 세척하여 6-(2,6-디브로모-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 3.62 g을 수득하였다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 422 = M⁺+ C₂H₅, 396 (베이스), 394 = M⁺+ H, 393 = M⁺; 융점 284-289 ℃.

C₁₃H₉N₅Br₂에 대한 분석

이론치 : C, 39.52; H, 2.30; N, 17.73.

측정치 : C, 39.20; H, 2.27; N, 17.77.

＜실시예 61＞

6-(2,6-디브로모-페닐)-N ² -[3-디에틸아미노-프로필)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 60에서 얻은 6-(2,6-디브로모-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g, 술팜산 0.49 g 및 디에틸아미노프로필아민 8.0 mℓ의 혼합물을 5 시간 동안 반응시키고, 실시예 53에서와 같이 마무리 처리하여 표제 화합물 6-(2,6-디브로모-페닐)-N²-[3-디에틸아미노-프로필)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.79 g을 수득하였다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 507 = M⁺+ H, 506 = M⁺, 112 (베이스); 융점 226-230 ℃.

C₂₀H₂₄N₆Br₂에 대한 분석

이론치 : C, 47.26; H, 4.76; N, 16.53.

측정치 : C, 47.61; H, 4.69; N, 16.40.

＜실시예 62＞

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디브로모-페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아

실시예 61에서 얻은 6-(2,6-디브로모-페닐)-N²-[3-디에틸아미노-프로필)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.34 g을 실시예 54의 일반 방법에 따라서 tert-부틸 이소시아네이트 0.066 g과 반응시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민 (9:2:1)을 사용하여 박층 크로마토그래피한 후 Vydac 218 TP 1022 역상 칼럼을 사용하여 0.1% 트리플루오로아세트산/물 및 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 예비 HPLC 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 0.214 g을 수득하였다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): 606 = M⁺+ H; 융점 (분해) ＞45℃.

C₂₅H₃₃N₇Br₂O · 2.50 TFA · H₂O에 대한 분석

이론치 : C, 39.58; H, 4.15; N, 10.77.

측정치 : C, 39.54; H, 3.82; N, 10.49.

＜실시예 63＞

6-(2,6-디플루오로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

2,6-디플루오로페닐아세토니트릴 4.65 g을 사용하여 실시예 60에 기재된 바와 같이 6-(2,6-디플루오로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민을 제조하였다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 414 = M⁺+ C₃H₅, 302 = M⁺+ C₂H₅, 274 = M⁺+ H(베이스), 273 = M⁺, 254 = M⁺- F; 융점 ＞300℃.

C₁₃H₉N₅F₂에 대한 분석

이론치 : C, 57.14; H, 3.32; N, 25.63.

측정치 : C, 57.30; H, 3.52; N, 25.62.

＜실시예 64＞

6-(2,6-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 60에 기재된 바와 같이, 2,6-디브로모페닐아세토니트릴 대신 2,6-디메톡시벤질아세토니트릴을 사용하여 3 시간 동안 반응시키고 생성물을 에틸 알코올로 부터 결정화시켜서 6-(2,6-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민을 제조하였다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 326 = M⁺+ C₂H₅, 298 = M⁺+ H (베이스), 297 = M⁺, 266 = M⁺- OMe; 융점 ＞300℃.

C₁₅H₁₅N₅O₂· 0.50 H₂O에 대한 분석

이론치 : C, 58.82; H, 5.26; N, 22.86.

측정치 : C, 58.81; H, 5.04; N, 22.54.

＜실시예 65＞

6-(2,6-디플루오로페닐)-N ² -(2-디에틸아미노-에틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 4.0 g, 술팜산 2.53 g 및 디에틸아미노에틸아민 40 mℓ의 혼합물을 20 시간 동안 약 150 ℃로 가열하였다. 과량의 디에틸아미노에틸아민을 진공 중에서 제거하였다. 얻어진 유상물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 헥산으로 희석시킨 후 여과하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 수차례 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜서 표제 화합물 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-(2-디에틸아미노-에틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민을 수득하였다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 433 = M⁺+ C₂H₅, 405 = M⁺+ H, 389 = M⁺- Et, 360; 융점 216-219.5 ℃.

C₁₉H₂₂N₆Cl₂에 대한 분석

이론치 : C, 56.30; H, 5.47; N, 20.73.

측정치 : C, 56.31; H, 5.39; N, 20.46.

＜실시예 66＞

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아

실시예 65에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-(2-디에틸아미노-에틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 DMF 10 mℓ에 용해시킨 용액을 실시예 54의 일반 방법에 따라서 60% 수소화나트륨 현탁액 0.099 g 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.244 g과 1 시간 동안 반응시켰다. 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민 (18:2:1)으로 크로마토그래피하여 표제 화합물 1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아 0.76 g을 얻었다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 504 = M⁺+ H, 84 (베이스); 융점 94.5-96.5 ℃.

C₂₄H₃₁N₇Cl₂O에 대한 분석

이론치 : C, 57.14; H, 6.19; N, 19.44.

측정치 : C, 56.94; H, 6.18; N, 19.22.

＜실시예 67＞

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아

실시예 65에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-(2-디에틸아미노-에틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.0 g을 DMF 10 mℓ에 용해시킨 용액을 실시예 54의 일반 방법에 따라서 60% 수소화나트륨 현탁액 0.099 g 및 에틸 이소시아네이트 0.175 g과 반응시켜서 표제 화합물 1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-디에틸아미노-에틸-아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아 0.86 g을 얻었다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 476 = M⁺+ H, 86 (베이스); 융점 86.5-89.5 ℃.

C₂₂H₂₃N₇Cl₂O에 대한 분석

이론치 : C, 55.47; H, 5.71; N, 20.58.

측정치 : C, 55.18; H, 5.74; N, 20.20.

＜실시예 68＞

6-(2,6-디클로로페닐)-N ² -(3-디메틸아미노-프로필)-N ² -메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 4.0 g, 술팜산 2.53 g 및 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민 20 mℓ의 혼합물을 봄브 내에서 먼저 165 ℃에서 16 시간 동안, 이어서 225 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 희석된 중 탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 수용액을 디클로로메탄으로 수차례 추출하였다. 디클로로메탄 층을 합치고 여과시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민 (9:3:1)으로 크로마토그래피하여 표제 화합물 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-(3-디메틸아미노-프로필)-N²-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민을 수득하였다.

＜실시예 69＞

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-디에틸아미노-프로필)-메틸-아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아

실시예 68에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-(3-디메틸아미노-프로필)-N²-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.38 g을 DMF 7.0 mℓ에 용해시킨 용액을 실시예 54의 일반 방법에 따라서 60% 수소화나트륨 현탁액 0.022 g 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.093 g과 반응시켜서 표제 화합물 1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아 0.25 g을 얻었다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 504 = M⁺+ H, 84 (베이스); 융점: 76 ℃에서 분해된 후 87.5-91 ℃에서 용해됨.

C₂₄H₃₁N₇Cl₂O · 0.25 H₂O에 대한 분석

이론치 : C, 56.64; H, 6.24; N, 19.26.

측정치 : C, 56.55; H, 6.07; N, 18.94.

＜실시예 70＞

2-({3-[7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로필}-에틸-아미노)-에탄올

실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 3.0 g, 술팜산 1.9 g 및 N¹-에틸-N¹-(2-히드록시에틸)-프로필렌디아민 [J. Med. Chem., 11(3): 제583-591면, (1968)] 10.0 g의 혼합물을 실시예 36의 일반 방법에 따라서 18 시간 동안 반응시켰다. 이 경우, 잔류물을 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민 (9:3:1)을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 2-({3-[7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로필}-에틸-아미노)-에탄올 2.71 g을 얻었다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 463 = M⁺+ C₂H₅, 435 = M⁺+ H, 346 (베이스); 융점 201-204 ℃.

C₂₀H₂₄N₆Cl₂O에 대한 분석

이론치 : C, 55.18; H, 5.56; N, 19.30.

측정치 : C, 55.11; H, 5.53; N, 19.09.

＜실시예 71＞

4-아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르보니트릴

테트라히드로푸란 40.0 mℓ 중의 아닐린 3.31 g 및 디이소프로필에틸아민 4.60 g의 용액을 테트라히드로푸란 50.0 mℓ 중의 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 5.00 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 3일 후, 추가의 아닐린 6.02 g 및 디이소프로필에틸아민 8.36 g을 반응물에 첨가하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물로 2회 세척한 후, 섬유 유리 필터를통해 여과시켜서 존재하는 유화액을 분산시켰다. 여과물을 물로 세척한 후 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 6.00 g을 수득하였다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 252 = M⁺+ C₃H₅, 240 = M⁺+ C₂H₅, 212 = M⁺+ H (베이스); 211 = M⁺.

C₁₁H₉N₅에 대한 분석

이론치 : C, 62.55; H, 4.29; N, 33.16.

측정치 : C, 62.85; H, 4.47; N, 33.18.

＜실시예 72＞

4-아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르복스알데히드

실시예 71에서 얻은 4-아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르보니트릴 2.00 g을 습윤된 라니 니켈 2.00 g, 98% 포름산 60 mℓ 및 물 40 mℓ와 파르 진탕기 내에서 합쳤다. 반응물을 수소 (42 psi) 하에 위치시키고 20 분간 진탕시켰다. 반응물을 여과시키고 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 포화된 중탄산나트륨으로 추출하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수성층을 섬유 유리 필터를 통해 여과시켜서 존재하는 유화액을 분산시켰다. 수성 여액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트 세척액을 합치고, 여과하고, 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 실리카겔 하에서 에틸 아세테이트:헥산 (2:1)으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.73 g을 얻었다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 243 = M⁺+ C₂H₅, 215 = M⁺+ H (베이스); 214 = M⁺.

C₁₁H₁₀N₄O에 대한 분석

이론치: C, 61.67; H, 4.71; N, 26.15

측정치: C, 61.79; H, 4.71; N, 26.11.

＜실시예 73＞

6-(2,6-디클로로페닐)-N ² -페닐-피리도[2,3-d]-피리미딘-2,7-디아민

2-에톡시에탄올 2.00 mℓ 중의 60% 수소화나트륨 현탁액 0.022 g의 용액에 2,6-디클로로페닐아세토니트릴 0.46 g 및 실시예 72에서 얻은 4-아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르복스알데히드 0.50 g을 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 환류시키고 냉각시키고 물에 붓고 디클로로메탄으로 수차례 추출하였다. 디클로로메탄 세척물을 합치고, 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 0.61 g을 얻었다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 410 = M⁺+ C₂H₅, 382 = M⁺+ H, 381 = M⁺.

상기 화합물을 실시예 52의 방법에 따라서 tert-부틸 이소시아네이트와 반응시켜 1-tert-부틸-3-[[6-(2,6-디클로로페닐)-2-페닐아미노]아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아를 얻을 수 있다.

＜실시예 74＞

4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르

에탄올 200 mℓ 중의 에틸 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트 25 g의 현탁액에 30% 수산화암모늄 38 mℓ를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고 여과하였다. 여과기 패드를 물, 이어서 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 17.68 g을 얻었다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 242 = M⁺+ C₂H₅, 214 = M⁺+ H (베이스); 213 = M⁺, 168 = M⁺- OEt.

C₈H₁₁N₃SO₂에 대한 분석

이론치: C, 45.06; H, 5.20; N, 19.70.

측정치: C, 44.84; H, 5.14; N, 19.64.

＜실시예 75＞

4-아미노-2-메탈술파닐-피리미딘-5-일-메탄올

테트라히드로푸란 50 mℓ 중의 수소화리튬알루미늄 1.45 g의 현탁액에 실시예 74에서 얻은 4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 5.00 g을 테트라히드로푸란 120 mℓ에 용해시킨 용액을 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 물 1.5 mℓ, 15% 수산화나트륨 1.5 mℓ 및 마지막으로다시 물 4.5 mℓ로 급냉시켰다. 반응물을 여과시키고, 여과기 패드를 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여과물을 진공 중에서 농축시켜서 표제 화합물 3.83 g을 얻었다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 200 = M⁺+ C₂H₅, 172 = M⁺+ H (베이스); 171 = M⁺, 154 = M⁺- OH.

＜실시예 76＞

4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복스알데히드

실시예 75에서 얻은 미정제 4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일-메탄올 1.5 g을 클로로포름 150 mℓ에 용해시킨 용액에 이산화망간 5.67 g을 3 분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 실온에서 6 시간 방치한 후에, 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과기 패드를 클로로포름, 이어서 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 합치고 진공 중에서 농축시켜서 표제 화합물 1.40 g을 얻었다.

＜실시예 77＞

6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일아민

디메틸포름아미드 5 mℓ 중의 2,6-디클로로페닐아세토니트릴 0.55 g의 용액에 1 당량의 60% 수소화나트륨 현탁액 0.12 g을 첨가하였다. 10 분 후에, 실시예 76에서 얻은 4-아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복스알데히드 0.50 g을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응물을 물로 급냉시켰다. 수용액을 1N 염산으로 pH 7까지 산성화시키고, 디클로로메탄으로 수차례 추출하였다. 합친 디클로로메탄 층을 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 하에서 에틸 아세테이트:헥산 (2:1)으로 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.32 g을 얻었다. CIMS (CH₄중의 1% NH₃): 365 = M⁺+ C₂H₅, 337 = M⁺+ H (베이스); 336 = M⁺.

＜실시예 78＞

N'-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-{3-(디에틸아미노)프로필아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N,N-디메틸포름아미딘

실시예 20에서 얻은 7-아미노-6-(6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(디에틸아미노)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘 210 mg (1 mmol)을 DMF 0.8 mℓ에 현탁시킨 현탁액에 DMF 디메틸 아세탈 0.8 mℓ를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반시킨 후 진공 중에서 농축시켰다. 잔류하는 유상물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 유리로 농축시키고 아세토니트릴로부터 결정화시켜서 N'-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-{3-(디에틸아미노)프로필아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N,N-디메틸포름아미딘 160 mg (68%)을 수득하였다. 융점 100-104 ℃.

CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 476 (MH⁺+ 2, 60), 474 (MH⁺, 94), 361 (100).

C₂₃H₂₉Cl₂N₇·0.4 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 57.36; H, 6.24; N, 20.36.

측정치: C, 57.28; H, 6.05; N, 20.07.

＜실시예 79＞

N'-[7-(3-tert-부틸우레이도)-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-N,N-디메틸포름아미딘

실시예 3에서 얻은 1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸우레아를 실시예 78에 기재된 바와 같이 DMF 디메틸 아세탈과 13.5 시간 동안 반응시켰다. 상술한 바와 같이 마무리 처리한 후, 디클로로메탄:에틸아세테이트 100:0, 3:1, 1:1 및 0:100로 순차적으로 용리시키면서 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피하여 정제하여 고체를 수득하고, 이것을 2-프로판올로 연화처리하여 표제 화합물 N'-[7-(3-tert-부틸우레이도)-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-N,N-디메틸포름아미딘을 얻었다. 융점 190-193　℃.

CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 462 (MH⁺+ 2, 0.78), 460 (MH⁺, 0.93).

C₂₁H₂₃Cl₂N₇O ·0.2 C₃H₈O · 0.2 C₃H₇NO에 대한 분석

이론치: C, 54.75; H, 5.38 N, 20.71

측정치: C, 54.73; H, 5.31; N, 20.65.

＜실시예 80＞

N'-[6-(2,6-디클로로페닐)-7-[디메틸아미노)메틸렌아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-N,N-디메틸포름아미딘

실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘을 실시예 78에 기재된 바와 같이 DMF 디메틸 아세탈과 23 시간 동안 반응시켰다. 상술한 바와 같이 마무리 처리한 후, 에틸 아세테이트:메탄올 100:0, 9:1, 4:1 및 7:3으로 순차적으로 용리시키면서 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피하여 정제함으로써 N'-[6-(2,6-디클로로페닐)-7-[(디메틸아미노)메틸렌아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-N,N-디메틸포름아미딘을 얻었다. 융점 269-272　℃.

CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 418 (MH⁺+ 2, 60), 416 (MH⁺, 100).

C₁₉H₁₉Cl₂N₇O · 0.3 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 54.11; H, 4.68; N, 23.25

측정치: C, 54.21; H, 4.58; N, 22.89.

＜실시예 81＞

6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1의 방법에 따라서, 페닐아세토니트릴을 2,4-디아미노-5-피리미딘-카르복스알데히드와 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다. 융점 317-318　℃.

＜실시예 82＞

1-(2-아미노-6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 81에서 얻은 6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.246 g을 tert-부틸 이소시아네이트 0.128 mℓ와 반응시켰다. 생성물을 실리카겔을 사용하여 1:1 CHCl₃:EtOAc에서 EtOAc까지의 구배로 중간 압력 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 ＞250℃. CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 337 (MH⁺+ 1, 64), 338 (MH⁺+ 2, 11), 236 (100).

＜실시예 83＞

6-(2,3-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1의 방법에 따라서, 2,3-디클로로페닐아세토니트릴을 2,4-디아미노-5-피리미딘카르복스알데히드와 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다. 융점 366-369 　℃(분해).

＜실시예 84＞

1-[2-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 일반 방법에 따라서, 실시예 83에서 얻은 6-(2,3-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.502 g을 tert-부틸 이소시아네이트 0.206 mℓ와 반응시켰다. 생성물을 CHCl₃:EtOAc (98:2)에서 CHCl₃:EtOAc (1:2)까지의 구배로 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 356-358 ℃.

C₁₈H₁₈Cl₂N₆O₁·0.05 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 53.34; H, 4.48; N, 20.74.

측정치: C, 53.44; H, 4.47; N, 20.29.

＜실시예 85＞

6-(2,3,6-트리클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1에 따라서, (2,3,6-트리클로로)-페닐-아세토니트릴 1.0 g과 2,4-디아미노-5-피리미딘-카르복스알데히드 0.6 g으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점 320-322　℃.

C₁₃H₈Cl₃N₅에 대한 분석

이론치: C, 45.84; H, 2.37; N, 20.56

측정치: C, 46.22; H, 2.57; N, 20.54.

＜실시예 86＞

1-[2-아미노-6-{2,3,6-트리클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 85에서 얻은 6-(2,3,6-트리클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.30 g을 tert-부틸 이소시아네이트 0.108 mℓ와 반응시켰다. 생성물을 실리카겔을 사용하여 1:1 CHCl₃:EtOAc로 용리시키면서 중간 압력 크로마토그래피(MPLC)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 329-330　℃. CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 439 (MH⁺－ 1,　3), 441(MH⁺+ 1, 3), 84 (100).

＜실시예 87＞

1-[2-아미노-6-(2,6-디플루오로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 63에서 얻은 6-(2,6-디플루오로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.25 g 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.112 mℓ로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 CHCl₃:EtOAc (1:1)에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 MPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 융점 ＞300℃.

CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 373 (MH⁺+ 1, 60), 374 (MH⁺+ 2, 10), 274 (100).

＜실시예 88＞

1-[2-아미노-6-(2,6-디브로모-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 60에서 얻은 6-(2,6-디브로모-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.25 g 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.077 mℓ로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 CHCl₃:EtOAc (1:1)에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 MPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 융점 ＞300℃ (분해).

C₁₈H₁₈Br₂N₆O₁· 0.35 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 43.20; H, 3.77; N, 16.79; Br, 31.93.

측정치: C, 43.53; H, 3.64; N, 16.41； Br, 31.79.

＜실시예 89＞

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-이소프로필-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 1에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.5 g 및 이소프로필 이소시아네이트 0.172 mℓ로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 CHCl₃:EtOAc (1:1)의 구배로 용리시키면서 MPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 융점 184-188　℃, CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 391 (MH⁺, 16), 393 (MH⁺+ 2, 11), 306 (100).

＜실시예 90＞

6-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1의 방법에 따라서, 2-메틸벤질 시아나이드 및 2,4-디아미노-5-피리미딘-카르복스알데히드로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점 300-302℃.

C₁₄H₁₃N₅에 대한 분석

이론치: C, 66.92; H, 5.21; N, 27.87.

측정치: C, 66.4; H, 5.2; N, 27.9.

＜실시예 91＞

1-(2-아미노-6-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 90에서 얻은 6-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 및 tert-부틸 이소시아네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 CHCl₃:EtOAc (1:1)로 용리시키면서 MPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 융점 195-197 ℃, CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 351 (MH⁺+ 1, 55), 352 (MH⁺+ 2, 12), 84 (100).

＜실시예 92＞

6-(2,3-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1의 방법에 따라서, 2,3-디메틸페닐아세토니트릴 및 2,4-디아미노-5-피리미딘-카르복스알데히드로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점 330-333　℃.

＜실시예 93＞

1-[2-아미노-6-(2,3-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 92에서 얻은 6-(2,3-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.5007 g 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.23 mℓ로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 CHCl₃:EtOAc (2:1)에서 CHCl₃:EtOAc (1:1)의 구배로 용리시키면서 MPLC에 의해 정제하였다. 융점 326-330　℃, MS(CI).

C₂₀H₂₄N₆O₁·　0.81 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 63.38; H, 6.81; N, 22.17.

측정치: C, 63.54; H, 6.47; N, 21.77

＜실시예 94＞

6-(3,5-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1의 방법에 따라서, 3,5-디메틸페닐아세토니트릴 2.0 g 및 2,4-디아미노-5-피리미딘-카르복스알데히드 1.81 g으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점 298-302　℃, MS(CI).

C₁₅H₁₅N₅에 대한 분석

이론치: C, 67.91; H, 5.70; N, 26.40.

측정치: C, 67.87; H, 5.75; N, 26.38.

＜실시예 95＞

1-[2-아미노-6-(3,5-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 94에서 얻은 6-(3,5-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.3 g 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.14 mℓ로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 1:1 CHCl₃:EtOAc로 용리시키면서 MPLC에 의해 정제하였다. 융점 180-182　℃, CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 365 (MH⁺+ 1, 16), 366 (MH⁺+ 2, 3), 84 (100).

＜실시예 96＞

6-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1의 방법에 따라서, 2,4,6-트리메틸벤질 시아나이드 0.915 g 및 2,4-디아미노-5-피리미딘-카르복스알데히드 0.76 g으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점 276-282　℃, CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 279 (MH⁺, 54), 280 (MH⁺＋　1, 100).

＜실시예 97＞

1-[2-아미노-6-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 96에서 얻은 6-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.25 g 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.109 mℓ로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 1:1 CHCl₃:EtOAc로 용리시키면서 중간 압력 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 융점 281-297　℃, CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 379 (MH⁺+ 1,　100), 380 (MH⁺+ 2, 23).

＜실시예 98＞

6-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1의 방법에 따라서, 2,3,5,6-트리메틸벤질 시아나이드 1.999 g 및 2,4-디아미노-5-피리미딘-카르복스알데히드 1.52 g으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점 327-331　℃, CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 293 (MH⁺, 65), 294 (MH⁺+ 1, 100).

＜실시예 99＞

1-[2-아미노-6-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 98에서 얻은 6-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.3 g 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.125 mℓ로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 1:1 CHCl₃:EtOAc로 용리시키면서 중간 압력 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 융점 ＞300℃, CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 393 (MH⁺, 55), 394 (MH⁺+ 1, 13), 84 (100).

＜실시예 100＞

6-(2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1의 방법에 따라서, 2-메톡시벤질 시아나이드 및 2,4-디아미노-5-피리미딘-카르복스알데히드로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점 304-306℃ (분해).

C₁₄H₁₃N₅O₁에 대한 분석

이론치: C, 62.91； H, 4.90; N, 26.20.

측정치: C, 63.16; H, 5.13; N, 26.42.

＜실시예 101＞

1-[2-아미노-6-(2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 100에서 얻은 6-(2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.203 g 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.093 mℓ로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 1:1 CHCl₃:EtOAc로 용리시키면서 중간 압력 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 융점 300-301℃, CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 367 (MH⁺+ 1,　67), 368 (MH⁺+ 2, 14), 236 (100).

＜실시예 102＞

6-(3-메톡시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1의 방법에 따라서, 3-메톡시벤질 시아나이드 및 2,4-디아미노-5-피리미딘-카르복스알데히드로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점 284-286℃.

C₁₄H₁₃N₅O₁에 대한 분석

이론치: C, 62.9; H, 4.9; N, 26.2.

측정치: C, 62.8; H, 5.0; N, 26.3

＜실시예 103＞

1-[2-아미노-6-(3-메톡시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 102에서 얻은 6-(3-메톡시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.50 g 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.23 mℓ로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 CHCl₃:EtOAc (2:1)에서 CHCl₃:EtOAc (1:1)의 구배로 용리시키면서 중간 압력 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 융점 275-280　℃, MS(CI).

C₁₉H₂₂N₆O₂·　0.45 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 60.93; H, 6.16; N, 22.44.

측정치: C, 61.22; H, 5.89; N, 22.09.

＜실시예 104＞

6-(2-브로모-6-클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1의 방법에 따라서, 2-브로모-6-클로로페닐아세토니트릴 1.0 g 및 2,4-디아미노-5-피리미딘-카르복스알데히드 0.57 g으로부터 출발하여 제조하였다.

융점 264-280　℃, MS(CI).

C₁₃H₉Cl₁Br₁N₅에 대한 분석

이론치: C, 44.53; H, 2.59; N, 19.97.

측정치: C, 44.48; H, 2.87; N, 20.10.

＜실시예 105＞

1-[2-아미노-6-(2-브로모-6-클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 104에서 얻은 6-(2-브로모-6-클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.30 g 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.105 mℓ로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 1:1 CHCl₃:EtOAc로 용리시키면서 MPLC에 의해 정제하였다. 융점 314℃ (분해), MS(CI).

C₁₈H₁₈Br₁Cl₁N₆O₁·　0.43 CHCl₃· 0.27 C₄H₈O₂에 대한 분석

이론치: C, 44.65; H, 3.95; N, 16.01; Br, 15.22; Cl, 15.47.

측정치: C, 44.39; H, 3.96; N, 15.82; Br, 14.83; Cl, 15.39.

＜실시예 106＞

프로판-1-술폰산 [2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-아미드

DMF 15 mℓ 중의 실시예 1에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘 1.00 g의 슬러리에 수소화나트륨 (광유 중의 60%) 0.15 g을 소량씩 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 프로판술포닐 클로라이드 0.39 mℓ를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 소량의 불용 물질을 제거하고 여액을 진공 중에서 증발시켰다. 생성물을 실리카겔을 사용하여 CHCl₃:EtOAc (2:1)에서 CHCl₃:EtOAc (1:1)의 구배로 용리시키면서 중간 압력 액체 크로마토그래피 (MPLC)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

C₁₆H₁₅Cl₂N₅O₂S₁·　0.25 CHCl₃에 대한 분석

이론치: C, 44.14; H, 3.48; N, 15.84; S, 7.25.

측정치: C, 43.92; H, 3.38; N, 15.54; S, 7.04.

＜실시예 107＞

6-피리딘-3-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1의 방법에 따라서 3-피리딜아세토니트릴 및 2,4-디아미노-5-피리미딘-카르복스알데히드를 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다. 융점 317-319　℃ (분해).

C₁₂H₁₀N₆에 대한 분석

이론치: C, 60.50; H, 4.23; N, 35.27.

측정치: C, 60.5; H, 4.3; N, 35.6.

＜실시예 108＞

1-(2-아미노-6-피리딘-3-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 107에서 얻은 2,7-디아미노-6-(3-피리딜)-피리도[2,3-d]피리미딘 0.30 g을 tert-부틸 이소시아네이트 0.16 mℓ와 반응시켰다. 생성물을 실리카겔을 사용하여 90:10:1 EtOAc:MeOH:TEA로 용리시키면서 중간 압력 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 ＞300℃. CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도)338 (MH⁺+ 1, 8), 339 (MH⁺+ 2, 1), 84 (100).

＜실시예 109＞

6-피리딘-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

냉각시킨 (0℃) 2-에톡시에탄올 13 mℓ에 수소화나트륨 (광유 중 60%) 0.30 g을 소량씩 첨가하고, 현탁액을 10 분간 교반시켰다. 이 현탁액에 4-피리딜아세토니트릴 히드로클로라이드 1.06 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반시켰다. 2-에톡시에탄올 중의 4-피리딜아세토니트릴의 중화된 용액을 소듐 2-에톡시에톡시드 (수소화나트륨 0.11 g 및 2-에톡시에탄올 4.76 mℓ로부터 제조함)를 함유하는 반응 혼합물에 첨가하고, 2,4-디아미노-5-피리미딘카르복스알데히드를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시키고, 불용 물질을 디에틸에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 ＞340℃. MS(CI).

C₁₂H₁₀N₆·　0.05 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 60.27; H, 4.26; N, 35.14.

측정치: C, 60.35; H, 4.31; N, 34.75.

＜실시예 110＞

1-(2-아미노-6-피리딘-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-tert-부틸-우레아

실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 109에서 얻은 2,7-디아미노-6-(4-피리딜)-피리도[2,3-d]피리미딘 0.30 g을 tert-부틸 이소시아네이트 0.154 mℓ와 반응시켰다. 생성물을 실리카겔을 사용하여 90:10:1 EtOAc:MeOH:TEA로 용리시키면서 중간 압력 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 ＞350℃. CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 338 (MH⁺+ 1, 6), 339 (MH⁺+　2, 1), 84 (100).

＜실시예 111＞

6-피리딘-2-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 1의 방법에 따라서, 2-피리딜아세토니트릴 0.84 mℓ 및 2,4-디아미노-5-피리미딘카르복스알데히드 1.0 g을 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다. 융점 312-321 ℃.

C₁₂H₁₀N₆· 0.07 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 60.18; H, 4.27; N, 35.09.

측정치: C, 60.46; H, 4.34; N, 34.70.

＜실시예 112＞

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-70-일]-3-에틸-우레아

실시예 21의 일반 방법에 따라서, 실시예 20에서 얻은 7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘 0.85 g을 에틸이소시아네이트 0.176 mℓ와 반응시켰다. 생성물을 C18 역상 칼럼 상에서 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 90%/아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 10%에서 출발하여 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 60%/아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 40%까지의 용매 구배로 용리시키면서 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 융점 92-108　℃.

C₂₃H₂₉Cl₂N₇O₁·0.25 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 55.82; H, 6.01; N, 19.81.

측정치: C, 55.84; H, 6.02; N, 19.68.

＜실시예 113＞

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-이소프로필-우레아

실시예 21의 방법에 따라서, 실시예 20에서 얻은 7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘 0.30 g을 이소프로필 이소시아네이트 0.077 mℓ와 반응시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 90:10:1 EtOAc:MeOH:TEA로 용리시키면서 중간 압력 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 88-100　℃. CIMS (메탄 중의 1% 암모니아): m/z (상대 강도) 504 (MH⁺, 3), 506 (MH⁺+ 2, 2), 86 (100).

＜실시예 114＞

N ² -(3-디에틸아미노-프로필)-6-(2,6-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 20의 방법에 따라서, 실시예 6에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 3.0 g을 1-아미노-3-(N,N-디에틸아미노)프로판 30 mℓ와 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다. 융점 216-219　℃.

C₂₂H₃₀N₆· 0.15 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 69.31； H, 8.01; N, 22.04.

측정치: C, 69.29; H, 7.89; N, 22.04.

＜실시예 115＞

1-[2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-6-(2,6-디메틸페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아

실시예 21에 기재된 바와 같이, 실시예 114에서 얻은 7-아미노-6-(2,6-디메틸페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘 및 에틸 이소시아네이트로부터 출발하여 제조하였다. 생성물을 C18 역상 칼럼 상에서 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 100%/아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 0%에서 출발하여 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 70%/아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 30%까지의 용매 구배로 용리시키면서 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 융점 64-70　℃.

C₂₅H₃₅N₇O₁·　0.35 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 65.86; H, 7.89; N, 21.51.

측정치: C, 65.78; H, 7.63; N, 21.39.

＜실시예 116＞

1-tert-부틸-3-[2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-6-(2,6-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아

실시예 21에 기재된 바와 같이, 실시예 114에서 얻은 7-아미노-6-(2,6-디메틸페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘 0.50 g 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.17 mℓ로부터 출발하여 제조하였다. 생성물을 C18 역상 칼럼 상에서 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 95%/아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 5%에서 출발하여 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 65%/아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 35%까지의 용매 구배로 용리시키면서 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 융점 86-91　℃.

C₂₇H₃₉N₇O₁에 대한 분석

이론치: C, 67.89; H, 8.23; N, 20.53.

측정치: C, 67.70; H, 8.24; N, 20.43.

＜실시예 117＞

1-아다만탄-1-일-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아

실시예 37에 기재된 바와 같이, 실시예 36에서 얻은 N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.5 g 및 1-아다만틸 이소시아네이트 0.218 g으로부터 출발하여 제조하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 90:10:1 EtOAc:MeOH:TEA로 용리시키면서 중간압력 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 ＞200℃ (분해). ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): m/z (상대 강도) 623.4 (MH⁺, 100), 625.5 (MH⁺+ 2, 48).

C₃₂H₄₀Cl₂N₈O₁·　0.52 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 60.72; H, 6.54; N, 17.70.

측정치: C, 61.06; H, 6.58; N, 17.30.

＜실시예 118＞

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-티오우레아

실시예 37에 기재된 바와 같이, 실시예 36에서 얻은 N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.5 g 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.142 g으로부터 출발하여 제조하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 90:10:1 EtOAc:MeOH:TEA로 용리시키면서 중간 압력 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종 생성물의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 C18 역상 칼럼 상에서 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 95%/아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 5%에서 출발하여 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 65%/아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 35%까지의 용매 구배로 용리시키면서 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 융점 ＞200　℃ (분해). MS(ES).

＜실시예 119＞

3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-1,1-디에틸-우레아

실시예 36에서 얻은 N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.50 g을 DMF 5 mℓ에 용해시킨 용액에 60% 수소화나트륨 0.10 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 0　℃로 냉각시키고, 디에틸카르바밀 클로라이드 0.15 mℓ를 적가하였다. 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 생성물을 실리카겔 상에서 90:10:1 EtOAc:MeOH:TEA로 용리시키면서 중간 압력 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 ＞200　℃ (분해). MS(ES).

＜실시예 120＞

N ² -[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민

실시예 98에서 얻은 6-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 1.00 g, 술팜산 0.66 g 및 1-(3-아미노프로필)-4-메틸 피페라진 10 mℓ의 혼합물을 34 시간 동안 교반시키면서 가열 환류시켰다. 반응 플라스크에 단경로 증류 칼럼을 장착시키고, 높은 진공 하에서 증류에 의해 과량의 아민을 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 40 mℓ로 희석시키고, 물 10 mℓ로 세척한 후 포화된중탄산나트륨 15 mℓ로 세척하였다. 염기성 수성층을 디클로로메탄 3 × 25 mℓ로 추출하고, 합친 유기층을 다시 염수 3 × 25 mℓ로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 90:10:1 EtOAc:MeOH:TEA로 용리시키면서 중간 압력 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 218-223　℃. MS(APCI).

C₂₅H₃₅N₇·　0.30 C₄H₈O₂에 대한 분석

이론치: C, 68.41； H, 8.19; N, 21.31.

측정치: C, 68.05; H, 7.95; N, 21.70.

＜실시예 121＞

1-tert-부틸-3-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-6-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아

실시예 37에 기재된 바와 같이, 실시예 120에서 얻은 N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.41 g 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.12 mℓ로부터 출발하여 제조하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 90:10:1 EtOAc:MeOH:TEA로 용리시키면서 중간 압력 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 185-198　℃.

C₃₀H₄₄N₈O₁에 대한 분석

이론치: C, 67.64; H, 8.33; N, 21.03.

측정치: C, 67.31; H, 8.23; N, 20.87.

＜실시예 122＞

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-티오우레아

실시예 37에 기재된 바와 같이, 실시예 53에서 얻은 N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.3926 g 및 3-모르폴리노프로필 이소시아네이트 0.18 g으로부터 출발하여 제조하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 90:10:1 EtOAc:MeOH:TEA로 용리시키면서 중간 압력 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 ＞200℃ (분해). ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): m/z (상대 강도) 619.4 (MH⁺, 100), 621.5(MH⁺+ 2, 77).

＜실시예 123＞

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아

실시예 53에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-(4-디에틸아미노-부틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 25.0 g을 DMF 300 mℓ에 용해시킨 용액에 1 당량의 60% 수소화나트륨 현탁액 2.31 g을 첨가하였다. 실온에서 대략 2 시간 동안 교반시킨 후에, 1 당량의 페닐 이소시아네이트 5.72 g을 첨가하고, 박층 크로마토그래피에 의해 반응을 관찰하였다. 약24 시간 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 먼저 물로, 이어서 염화나트륨 포화 용액으로 수차례 세척하였다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민 (9:2:1)로 용출시키면서 크로마토그래피한 후, tert-부틸 메틸 에스테르로부터 결정화시켜서 표제 화합물 1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아 21.58 g을 수득하였다. ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0.1% AcOH): M⁺+ H = 532. 융점 (분해) 157℃.

C₂₆H₃₅N₇Cl₂O · 0.10 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 58.45; H, 6.64; N, 18.35; Cl, 13.27; H₂O, 0.34.

측정치: C, 58.51; H, 6.75; N, 18.37; Cl, 13.17; H₂O, 0.57.

＜실시예 124＞

실시예 53에서 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-N²-(4-디에틸아미노-부틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민 0.61 g을 THF 6 mℓ에 용해시킨 냉각된(5℃) 용액에 포타슘 헥사메틸디실라잔 0.308 g을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시키고 30 분간 교반시켰다. 이어서, 에틸 이소시아네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 약 200 mℓ의 0.25N 수성 HCl에 부어서 생성물을 단리시키고, 얻어진 용액을 여과하였다. 여액을 50% 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 생성물을 90:10:1 EtOAc:MeOH:TEA의 용매 혼합물로 용리시키면서 래디얼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

C₂₄H₃₁Cl₂N₇O₁·　0.78 H₂O에 대한 분석

이론치: C, 55.59; H, 6.33; N, 18.91.

측정치: C, 55.59; H, 5.93; N, 18.62.

＜실시예 125＞

N-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일-N"-에틸-구아니딘

실시예 20에서 얻은 7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘 42 mg을 DMF 1 mℓ에 용해시킨 용액에 60% 수소화나트륨 현탁액 5 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-N-(에틸)-S-(에틸)이소티오우레아 37 mg을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 mℓ로 희석시키고 물 2 × 15 mℓ로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로건조 시키고 농축시켰다. 얻어진 유상물을 실리카겔 상에서 메탄올:에틸 아세테이트:트리에틸아민 (8.5:1.5:0.3)으로 용리시키면서 정제하여 7-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘 40 mg과 [[[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]이미노[[1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]-에틸아미노]카르밤산-1,1-디메틸에틸 에스테르의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 2,6-루티딘 8 mg을 함유하는 무수 디클로로메탄 0.5 mℓ에 용해시켰다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 6 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 유상물을 실리카겔 상에서 메탄올:에틸 아세테이트:트리에틸아민 (8.5:1.5:0.3)으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 7 mg을 얻었다. ESMS (1/4 MeOH/CH₃CN +　0.1% AcOH): m/z (상대 강도) 490.5 (MH⁺, 100),　491.5 (MH⁺+　1, 27, 492.5 (MH⁺+ 2, 64).

하기 실시예들은 본 발명에 의해 제공되는 전형적인 제약 조성물을 추가로 예시한다.

＜실시예 126＞

하기 성분들을 사용하여 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐 형태의 제약 조성물을 제조하였다.

상기 성분들을 혼합하고, 460 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 전형적인 활성 성분은 N-[2-포르밀아미노-6-(3,5-디메틸페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-n-부틸아미드이다. 조성물은 수술후의 재협착증의 치료를 위하여 1일 2 내지 4회 투여한다.

＜실시예 127＞

경구용 현탁제를 위한 조성물

소르비톨 용액을 증류수 40 mℓ에 첨가하고, 여기에 나프티리딘을 현탁시켰다. 사카린, 벤조산나트륨 및 풍미제를 첨가하고 용해시켰다. 증류수를 사용하여 부피를 100 mℓ로 조정하였다. 시럽은 1 밀리리터 당 5 mg의 활성 성분을 함유하였다.

＜실시예 128＞

각각 활성 성분 60 mg을 함유하는 정제

활성 성분, 전분, 및 셀룰로오즈를 제45호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 격렬하게 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 얻어진 분말과 혼합한 후, 제14호 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고 제18호 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 소듐 카르복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘, 및 탈크를 먼저 제60호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 혼합한 후, 과립에 첨가하고, 이것을 정제 기기 상에서 압축시켜서 각각 150 mg 중량의 정제를 얻었다.

상기 제조에 사용되는 전형적인 활성 성분은 실시예 21의 화합물이다.

＜실시예 129＞

주입에 의해 투여하기에 적합한 비경구용 조성물은 1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-티오우레아 100 mg을 0.9% 염화나트륨 수용액 250 mℓ에 용해시키고 용액의 pH를 약 7.0으로 조정하여 제조하였다. 이 조성물은 유방암의 치료에 매우 적합하다.

＜실시예 130＞

좌약의 제조

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-이미다졸리딘-2-온 500 mg 및 테오브로마 오일 1500 mg의 혼합물을 60　℃에서 균일하게 배합시켰다. 혼합물을 테이퍼드 금형 내에서 24　℃로 냉각시켰다. 각 좌약은 약 2 g이며 세균 감염의 치료를 위하여 1일 약 1 내지 2회 투여될 수 있다.

＜실시예 131＞

국소용 제제

Claims

화학식 ( I )의 화합물 및 그의 제약적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염.

＜화학식 I ＞

식 중,

X는 CH 또는 N이고;

B는 할로, 히드록시 또는 NR₃R₄이며;

R₁, R₂, R₃및 R₄는 독립적으로 수소, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, Ar', 아미노, C_１-C₈알킬아미노 또는 디-C_１-C₈알킬아미노이며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 NR₅R₆에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R₅및 R₆는 독립적으로

이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 어느 것이나 히드록시에 의해, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 의해 치환될 수 있으며, R₉, R₁₀, R₁₁및 R₁₂는 독립적으로 수소, 니트로, 트리플루오로메틸, 페닐, 치환된 페닐, -C≡N, -COOR₈,

킬, 히드록시, C₁-C₈알카노일, C₁-C₈알카노일옥시, 또는 -NR₅R₆이거나, 또는 R₉및 R₁₀이 인접할 때 함께 메틸렌디옥시일 수 있으며, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 여기서 R₅및 R₆는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 질소, 산소 및 황에서 선택되는 헤테로 원자를 임의로 함유하는 탄소 원자수 3 내지 6의 고리를 형성할 수 있으며;

R₁과 R₂는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 및 R₃과 R₄는 이들이 결합되어

는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 탄소 원자수 3 내지 6의 고리를 형성할 수

킬, C_２-C₈알케닐, C_２-C₈알키닐, C₃-C₁₀시클로알킬 (이것은 산소, 질소 또는 황 원자를 임의로 함유함),

및 -NR₅R₆이며, R₈에서 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 NR₅R₆에 의해 치환될 수 있고;

Ar 및 Ar'는 페닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 나프틸에서 선택되는, 치환되지 않거나 또는 치환된 방향족 또는 헤테로방향족기이며 (여기서, 치환기는 상기에 정의한 바와 같은 R₉, R₁₀, R₁₁및 R₁₂임);

단, X가 N이고 B가 NR₃R₄일 때, R₃및 R₄중 어느 하나는 수소가 아니다.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염.

식 중,

X는 CH 또는 N이고;

B는 할로, 히드록시 또는 NR₃R₄이며;

R₁, R₂, R₃및 R₄는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, 아미노, C₁-C₆알킬아미노 또는 디-C₁-C₆알킬아미노이며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 NR₅R₆에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R₅및 R₆는 독립적으로 수소,

여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 어느 것이나 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 의해 치환될 수 있으며, R₉, R₁₀및 R₁₁은 독립적으로 수소, 니트로, 트리

로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 티오, -S-C₁-C₆알킬, 히드록시, C₁-C₆알카노일, C₁-C₆알카노일옥시, 또는 -NR₅R₆이거나, 또는 R₉및 R₁₀이 인접할 때 함께 메틸렌 디옥시일 수 있으며, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 여기서 R₅및 R₆는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 질소, 산소 및 황에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하는 탄소 원자수 3 내지 6의 고리를 형성할 수 있으며;

R₁과 R₂는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 및 R₃과 R₄는 이들이 결합되어있는 질소와 함께, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하는

이며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 NR₅R₆에 의해 치환될 수 있고;

Ar은 페닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 나프틸에서 선택되는, 치환되지 않거나 또는 치환된 방향족 또는 헤테로방향족기이며 (여기서, 치환기는 상기에 정의한 바와 같은 R₉, R₁₀및 R₁₁임);

단, X가 N이고 B가 NR₃R₄일 때, R₃및 R₄중 어느 하나는 수소가 아니다.
제1항에 있어서, B가 할로 또는 히드록시인 화합물.
제1항에 있어서, B가 NR₃R₄인 화합물.
제4항에 있어서, X가 CH인 화합물.
제5항에 있어서, Ar이 하기 화학식의 임의 치환되는 페닐 고리인 화합물.
제6항에 있어서, R₂및 R₄가 수소인 화합물.
인 화합물.
제8항에 있어서, R₈이 C₁-C₆알킬, -NR₅R₆, 또는 C₁-C₆알킬-NR₅R₆인 화합물.
제9항에 있어서, R₅및 R₆가 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆알킬　NR₅R₆인 화합물.
제8항에 있어서, 3-o-톨릴-[1,6]나프티리딘-2,7-디아민인 화합물.
제8항에 있어서, 3-(2-클로로페닐)-[1,6]나프티리딘-2,7-디아민인 화합물.
제5항에 있어서, Ar이 임의로 치환되는 헤테로방향족 고리인 화합물.
제4항에 있어서, X가 N인 화합물.
제14항에 있어서, Ar이 하기 화학식의 임의 치환되는 페닐 고리인 화합물.
제15항에 있어서, R₂및 R₄가 수소인 화합물.
인 화합물.
제17항에 있어서, R₈이 C₁-C₆알킬, -NR₅R₆또는 C₁-C₆알킬-NR₅R₆인 화합물.
제18항에 있어서, R₅가 수소이고 R₆가 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆알킬 NR₅R₆인 화합물.
제19항에 있어서,

1-tert-부틸-3-[7-(3-(tert-부틸우레이도)-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]우레아;

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸 우레아;

1-tert-부틸-3-[7-(3-(tert-부틸우레이도)-6-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]우레아;

1-[2-아미노-6-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸우레아;

1-[2-아미노-6-(2,6-디메틸페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸우레아;

N-[2-아세틸아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-아세트아미드;

N⁷-부틸-6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민;

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸우레아;

N²,N⁷-디메틸-6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민;

1-[2-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-[2-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-[2-아미노-6-(2,6-디브로모페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-이소프로필-우레아;

1-(2-아미노-6-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-tert-부틸-우레아;

1-[2-아미노-6-(2,3-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-[2-아미노-6-(3,5-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-[2-아미노-6-(2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-[2-아미노-6-(3-메톡시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아; 및

1-[2-아미노-6-(2-브로모-6-클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아

로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.

식 중, R₁, R₂, R₉및 R₁₀은 제1항에서 정의한 바와 같다.
제21항에 있어서, R₉및 R₁₀가 둘다 할로 또는 메틸인 화합물.
제22항에 있어서, R₁및 R₂가 둘다 수소인 화합물.
제23항에 있어서, 1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-이미다졸리딘-2-온인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.

식 중, R₁, R₂, R₅, R₆, R₉및 R₁₀은 제1항에서 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
제26항에 있어서, R₃가
이고 R₄가 수소인 화합물.
제27항에 있어서,

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아;

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아;

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아;

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-페닐-우레아;

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아;

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아, 히드로클로라이드 염;

1-시클로헥실-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아;

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디브로모-페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아;

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아;

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아;

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아;

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-이소프로필-우레아;

1-[2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-6-(2,6-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아;

1-tert-부틸-3-[2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-6-(2,6-디메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아;

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아; 또는

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-에틸-우레아

인 화합물.
제27항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
제29항에 있어서,

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

1-시클로헥실-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필 아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-이소프로필-우레아;

1-벤질-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

1-알릴-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-(4-메톡시-페닐)-우레아;

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-(3-메톡시-페닐)-우레아;

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-(2-메톡시-페닐)-우레아;

1-(4-브로모-페닐)-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

1-(4-클로로-페닐)-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-p-톨릴-우레아;

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-옥틸-우레아;

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-에틸-우레아;

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3,3-디에틸-우레아;

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-나프탈렌-1-일-우레아;

1-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-3-페닐-우레아;

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아;

1-아다만탄-1-일-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아; 또는

1-tert-부틸-3-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-6-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아

인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제31항에 있어서, 6-(4-메톡시페닐)-N⁷-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-디아민인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제33항에 있어서,

2-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]-피리미딘-7-일]-아미노-4,5-디히드로옥사졸; 또는

6-(2,6-디클로로페닐)-N²-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-N⁷-(5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사진-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,7-다아민

인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제35항에 있어서,

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-티오우레아;

1-부틸-3-[7-(3-부틸-우레이도)-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-우레아;

1-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-프로필-우레아;

1-tert-부틸-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아;

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-티오우레아;

1-tert-부틸-3-{6-(2,6-디클로로페닐)-2-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-우레아; 또는

1-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-티오우레아

인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제37항에 있어서,

1-[2-아미노-6-(피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-[2-아미노-6-(피리딘-3-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아; 또는

1-[2-아미노-6-(피리딘-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제39항에 있어서,

N-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N"-에틸-구아니딘;

N'-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-{3-(디에틸아미노)프로필아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N,N-디메틸포름아미딘;

N'-[6-(2,6-디클로로페닐)-7-[(디메틸아미노)메틸렌아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-N,N-디메틸포름아미딘; 또는

N'-[7-(3-tert-부틸우레이도)-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-N,N-디메틸포름아미딘

인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제41항에 있어서, 1-tert-부틸-3-[[6-(2,6-디클로로페닐)-2-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-우레아인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제43항에 있어서,

1-[2-아미노-6-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아;

1-[2-아미노-6-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아; 또는

1-[2-아미노-6-(2,3,6-트리클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-tert-부틸-우레아

인 화합물.
제1항에 있어서, 프로판-1-술폰산 [2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-아미드인 화합물.
치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 동맥경화증 및 수술후의 재협착증을 포함하는 혈관 평활근 증식 질환 치료용 제약 조성물.
치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 결장암, 유방암, 소세포 폐암 및 저급 사람 방광암을 비롯한 암, 및 백혈병 치료용 제약 조성물.
치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 건선증 치료용 제약 조성물.
항균적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 포유 동물에서의 세균 감염 치료용 제약 조성물.
유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 포유 동물에서의 재협착증 치료용 제약 조성물.
유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 벌룬 혈관형성술 후의 관상 동맥의 재협착증 치료용 제약 조성물.
유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 정상 기관의 이식 후의 협착증 억제용 제약 조성물.
유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 바이패스 그라프트 협착증(bypass graft stenosis) 억제용 제약 조성물.
유효 억제량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 정맥 이식 후의 협착증 억제용 제약 조성물.
유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 혈관형성술 후의 말초 혈관의 재협착증 억제용 제약 조성물.
제46항 내지 제48항 및 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, B가 NR₃R₄인 화합물을 함유하는 제약 조성물.
제56항에 있어서, X가 CH인 화합물을 함유하는 제약 조성물.
제57항에 있어서, Ar이 하기 화학식의 임의 치환되는 페닐 고리인 화합물을 함유하는 제약 조성물.
제58항에 있어서, R₂및 R₄가 수소이고, R₁및 R₃가 독립적으로 수소, C₁-C₆

유하는 제약 조성물.
제46항 내지 제48항 및 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물을 함유하는 조성물.
제60항에 있어서, Ar이 하기 화학식의 임의 치환되는 페닐 고리인 화합물을 함유하는 제약 조성물.
제61항에 있어서, R₂및 R₄가 수소이고, R₁및 R₃가 독립적으로 수소, C₁-C₆

유하는 제약 조성물.