CN1717396A - Chk－、Pdk－和Akt－抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途 - Google Patents

Chk－、Pdk－和Akt－抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途 Download PDF

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达米安·阿奈斯
乌尔夫·伯默
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彼得·埃斯佩林
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约阿希姆·库恩克
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Abstract

本发明涉及作为激酶抑制剂的通式(I)的嘧啶衍生物、其制备及其作为治疗各种疾病的药物的用途。

Description

Chk-、Pdk-和Akt-抑制嘧啶，其制备及作为药物的用途
本发明涉及嘧啶衍生物，其制备及其作为药物用于治疗各种疾病的用途。
Chk(检查点激酶)、Akt(蛋白激酶B)和Pdk(磷酸肌醇依赖性激酶)是在调节细胞周期中起重要作用的酶家族，因此对于开发小抑制分子是尤其有利的靶。在一般信号转导途径中可能涉及Akt和Pdk。Chk和Akt和/或Pdk的优先抑制剂，特别是Pdk1的优先抑制剂可以用于治疗癌症或引起细胞增殖破坏的其它疾病。
嘧啶及类似物已经作为有效成分得到描述，例如作为杀菌剂的2-苯胺基-嘧啶(DE-A-4029650)或用于治疗神经性疾病或神经变性疾病的取代的嘧啶衍生物(WO 99/19305)。作为CDK-抑制剂，描述了各种嘧啶衍生物，例如双(苯胺基)-嘧啶衍生物(WO 00/12486)、2-氨基-4-取代的嘧啶(WO 01/14375)、嘌呤(WO 99/02162)、5-氰基-嘧啶(WO01/04429)、苯胺基嘧啶(WO 00/12486)和2-羟基-3-N，N-二甲基氨基丙氧基-嘧啶(WO 00/39101)。
在生理及疾病相关的血管生成中实质上涉及特异性调节内皮细胞功能的蛋白配体和受体酪氨酸激酶。这些配体/受体系统包括血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素(Ang)家族及它们的受体、VEGF受体家族和具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源域(Tie)的酪氨酸激酶家族。受体酪氨酸激酶的两个家族的成员主要在内皮细胞上表达。VEGF受体家族包括Flt1(VEGF-R1)、Flk1/KDR(VEGF-R2)和Flt4(VEGF-R3)。这些受体由VEGF相关生长因子的成员识别，因为Flt1的配体是VEGF和胎盘生长因子(PIGF)，而Flk1/KDR结合VEGF、VEGF-C和VEGF-D，并且Flt4的配体是VEGF-C和VEGF-D(Nicosia，Am.J.Pathol.153，11-16，1998)。内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶的第二个家族以Tie1和Tie2(也称作Tek)为代表。尽管Tie1仍然是孤儿受体，但是已经发现了Tie2的三种分泌糖蛋白，Ang1、Ang2和Ang3/Ang4(Davis等人，Cell 87，1161-1169，1996；Maisonpierre等人，Science 277，55-60，1997；Valenzuela等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA96，1904-1909，1999；专利：US 5,521,073；US 5,650,490；US5,814,464)。血管生成相关激酶的优先抑制剂可以用于治疗癌症或与血管生成相关的其它疾病。
本发明的目的是提供这样的化合物，它们是比已知抑制剂具有更好性质的细胞周期依赖性激酶抑制剂，特别是Chk、Akt、Pdk、CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)和/或血管生成相关激酶的抑制剂，特别是VEGF-R(血管内皮生长因子受体)激酶的抑制剂。本文所描述的物质更为有效，因为它们在纳摩尔范围内已经抑制，并且可以区别于其它已知Cdk抑制剂，例如奥罗莫星(olomoucine)和roscovitine。
已经发现通式I的新化合物及其所有相关的同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或药学可接受的盐能够抑制在细胞周期的调节中涉及的激酶，特别是Chk、Akt、Pdk和/或Cdk，以及血管生成相关激酶，特别是VEGF-R激酶：
Figure A20038010454400321
其中
A或B在每种情况中彼此独立地表示氰基、卤素、氢、羟基、芳基或基团-NO2、-NH2、-NR3R4、-C1-6-烷基-NR3R4、-N(C1-6-羟烷基)2、-NH-C(NH)-CH3、-NH(CO)-R5、-NHCOOR6、-NR7-(CO)-NR8R9、-NR7-(CS)-NR8R9、-COOR5、-CO-NR8R9、-CONH-C1-6-烷基-COOH、-SO2-CH3、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基
或者表示任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、氰基或基团-COOR5、-CONR8R9、-NH2、-NH-SO2-CH3、-NR8R9、-NH-(CO)-R5、-NR7-(CO)-NR8R9、-SO2-NHR3、-O-(CO)-R5或-O-(CO)-C1-6-烷基-R5，
X表示氧原子或基团-NH-或-NR3R4，
R1表示氢、卤素、羟甲基、C1-6-烷基、氰基或基团-COOH、-COO-异丙基、-NO2、-NH-(CO)-(CH2)2-COOH或-NH-(CO)-(CH2)2-COO-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基可以在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素取代，
R2表示氢或基团-NH-(CO)-芳基或任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的C1-6-烷基：氰基、羟基、芳基、杂芳基、C3-6-杂环烷基环，所述C3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮原子打断，或者被以下基团取代：-NR8R9、-NH-(CO)-NR8R9、-NH-(CO)-S-C1-6-烷基、-NH-(CS)-NR8R9、-NH-(CO)O-CH2-苯基、-NH-(CO)H、-NH-(CO)-R5、-NH-(CO)-OR5、-(CO)-NH-NH2、-(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C1-6-烷基、-COOH、
Figure A20038010454400342
或
其中芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、-NH2、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NO2、-(CO)-C(CH2)-C2H5、-COOR6、-COOC(CH3)3，
或者表示C3-炔基，
R3或R4在每种情况中彼此独立地表示氢或任选在一个或多个位置以相同或不同方式被羟基、苯基或羟苯基取代的C1-6-烷基，或者
R3和R4一起形成C3-6-杂环烷基环，其含有至少一个氮原子并且任选可以被一个或多个氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，其中该C3-6-杂环烷基环可以任选被C1-6-烷基、C1-6-烷基-COOH或C1-6-烷基-NH2取代，
R5表示氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基环、芳基、杂芳基、基团-(CO)-NH2或C3-6-杂环烷基环，所述C3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，并且C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基环、如上定义的C3-6-杂环烷基环、芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基、如上定义的C3-6-杂环烷基环、芳基、杂芳基或基团-NR8R9、-NO2、-NR7-(CO)-R5、-NH(CO)-C1-6-烷基-NH-(CO)-C1-6-烷基、-NR7-(CO)-NR8R9、-CO-CH3、-COOH、-CO-NR8R9、-SO2-芳基、-SH、-S-C1-6-烷基、-SO2-NR8R9，其中芳基自身可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代，
R6表示C1-6-烷基、C2-6-链烯基或苯基，其中C1-6-烷基可以任选被C3-6-杂环烷基环取代，所述C3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，
R7表示氢或C1-6-烷基，
R8或R9在每种情况中彼此独立地表示氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、芳基或杂芳基或基团R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：卤素、杂芳基、羟基、C1-6-烷氧基、羟基-C1-6烷氧基或基团-COOH、-NO2、-NR8R9、-N(C1-6-烷基)2或C3-6-杂环烷基环，所述C3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，或者
R8和R9一起形成C3-6-杂环烷基环，其含有至少一个氮原子并且任选可以被一个或多个氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，其中该C3-6-杂环烷基环可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：羟基或基团-NR8R9、-NH(CO)-R5、羟基-C1-6-烷基或-COOH，并且
R10表示-SO2-芳基、-SO2-杂芳基或-SO2-NH2或-SO2-C1-6-烷基，
其中该芳基可以被-C1-6-烷基取代，
附加条件如下：
其中如果X表示-NR3R4，那么R2不表示取代基，
其中如果A和B表示氢，X表示-NH-并且R2表示C1-6-烷基，
那么R1表示-NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH或-NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOC2H5，
其中如果A表示-(CO)-OC2H5或羟基，B表示氢，X表示氧，R1表示卤素，那么R2表示C3-炔基，
其中如果A表示-(CO)-OC2H5或羟基，B表示氢，X表示-NH-，R1表示-NO2，那么R2表示C3-炔基，
其中如果A表示-(CO)-OCH3，那么X表示氧，R1表示卤素，R2表示C3-炔基，并且B表示-NH2、-NHC2H4OH、-N(C2H4OH)2、-NH-(CO)-CH2-O(CO)CH3，
其中如果A表示-(CO)-OCH3，那么X表示-NH-，R1表示卤素，R2表示-C2H4-咪唑基，并且B表示氢、-NH2，
其中如果A表示-NHSO2-CH3，那么B表示氢，X表示-NH-，R1表示卤素，并且R2表示-C2H4-咪唑基，
其中如果R1表示-COO-异丙基，那么X表示-NH-，并且R2表示C3-炔基，而A或B彼此独立地表示基团-NO2或-NH-(CO)-CF3，
其中如果R1表示卤素，X表示-NH-，B表示氢，并且R2表示被-NH2取代的C1-6-烷基，那么A表示-NH-(CO)-C6-环烷基-NH2，
其中如果R1表示卤素，X表示-NH-，B表示-S-CH3，并且R2表示咪唑基，那么A表示基团
Figure A20038010454400371
以下给出在权利要求和说明书中使用的术语的更详细的解释。
本文中使用的单数形式，除非上下文中明确地另外指出之外，“一”、“和”及“该”包括多个所指事物。例如，“一种化合物”指一个或多个这种化合物，而“该酶”包括特定的酶，以及本领域技术人员公知的其它家族成员及其等价物。
本发明优选的方面在权利要求中描述。以下给出在权利要求中使用的术语的更详细的解释。
“烷基”在每种情况中定义为直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
“烷氧基”在每种情况中定义为直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲氧丁基、叔氧丁基、戊氧基、异戊氧基或己氧基。
“羟基-烷氧基”在每种情况中定义为被羟基取代一次或多次的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或己氧基。
“烷硫基”在每种情况中定义为直链或支链烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基或己硫基。
“环烷基”一般性地定义为单环烷基环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，以及双环或三环，例如降冰片烷基(norbornyl)、金刚烷基等。
任选可以在环中含有一个或多个可能的双键的环系统例如定义为环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，其中既可以与双键连接，也可以与单键连接。
但是，如果在权利要求中定义的R3和R4或者R8和R9，在每种情况中彼此独立地一起形成C3-10-环烷基环，其可以任选被一个或多个杂原子，如氮原子、氧原子和/或硫原子打断，和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，那么上述定义也意图包括杂芳基或杂环烷基和杂环烯基。在本发明中，打断可以意指杂原子和碳原子一起形成环，或者杂原子代替一个或多个碳原子。
“卤素”在每种情况中定义为氟、氯、溴或碘。
“链烯基”在每种情况中是直链或支链的，其中例如指以下基团：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、乙炔基、丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丁-3-烯-1-基和烯丙基。
“炔基”在每种情况中定义为直链或支链炔基，其含有2-6个，优选2-4个碳原子。例如可以提到以下基团：乙炔、丙炔-1-基、丙炔-3-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-4-基、丁-2-炔-1-基、丁-1-炔-3-基等。
“芳基”在每种情况中包含3-16个碳原子，并且在每种情况中可以是被苯稠合的。
例如，可以提到以下基团：环丙烯基、环戊二烯基、苯基、托品基、环辛二烯基、茚基、萘基、甘菊环基(azulenyl)、联苯基、芴基、蒽基等。
“杂芳基”在每种情况中包含3-16个环原子，并且在环中代替碳原子可以含有一个或多个相同或不同的杂原子，例如氧、氮或硫，并且其可以是单环、双环或三环，此外在每种情况中其可以是被苯稠合的。
例如，可以提到以下基团：
噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基等及其苯并衍生物，例如喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)等，或吖辛因基(azocinyl)、中氮茚基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基、噁庚基(oxepinyl)等。
“杂环烷基”表示包含3-6个碳原子的烷基环，其可以任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键。在本发明中，打断可以意指杂原子和碳原子一起形成环，或者杂原子代替一个或多个碳原子。
为本发明的目的，杂环烷基可以是单环或双环系统，其可以包括稠环系统或桥环系统；此外，杂环基中的氮或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化；并且杂环基可以是芳香性或者部分或完全饱和的。
作为杂环烷基，例如可以提到以下基团：环氧乙烷基、氧杂环丁烷基(oxethanyl)、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑烷酮基(imidazolidinonyl)、噻唑烷酮基(thiazolidiononyl)、吡唑烷基、吡唑烷酮基、二噁烷基、哌啶基、哌啶酮基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、奎宁环基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、乙内酰脲、吡喃、thiin、dihydroacet等。
本文使用的用于实施合成步骤的“适当条件”在本文中明确给出，或者可以参考关于合成有机化学中使用的方法的出版物而了解。上述详细描述在本发明的化合物的制备中有用的反应物的合成的参考书和论文也将提供用于根据本发明实施合成步骤的适当条件。本文中使用的“本领域一般技术人员公知的方法”可以通过各种参考书和数据库确定。详细描述在本发明的化合物的制备中有用的反应物的合成，或者提供描述该制备的文章引用的适当参考书和论文例如包括“Synthetic Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler等人，“Organic Functional Group Preparations”，第二版，Academic Press，New York，1983；H.O.House，“Modern SyntheticReactions”，第二版，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，第二版，John Wiley & Sons，New York，1992；J.March，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure”，第四版，Wiley-Interscience，New York，1992。具体和类似的反应物也可以通过可以在大多数公共和大学图书馆得到的美国化学会化学文献服务所制的已知化学试剂索引确定，以及通过在线数据库确定(可以与美国化学会，Washington，D.C.联系以得到更多细节)。已知但在商品目录中没有的化学试剂可以通过客户化学合成机构来制备，其中许多标准化学供应机构(例如上面所列的那些)提供客户合成服务。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指足够坚固，从而在从反应混合物中分离至有用纯度，以及配制成有效治疗药物时不被破坏。
“哺乳动物”包括人和家畜，例如猫、狗、猪、牛、羊、山羊、马、兔等。
“任选的”或“任选”意指随后描述的事件或环境可能发生或不发生，并且该描述包括其中所述事件或环境发生的情况和其中其不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指该芳基可以被取代或不被取代，并且该描述包括被取代的芳基和没有取代的芳基。
“药学可接受载体、稀释剂或赋形剂”无限制地包括美国食品和药品管理局已经批准可用于人或家畜的任何辅剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、调味剂(flavor enhancer)、表面活性剂、湿润剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药学可接受的盐”包括酸加合盐和碱加合盐。“药学可接受的酸加合盐”指那些保持游离碱的生物有效性和性质，不是生物学或其它方面不可取的，并且是与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学可接受的碱加合盐”指那些保持游离酸的生物有效性和性质，不是生物学或其它方面不可取的盐。这些盐从无机碱或有机碱与游离酸加合制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺、包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、hydrabamine、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱、咖啡因、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟甲基氨基甲烷、氨基丙烷二醇、Sovak碱和1-氨基-2，3，4-丁三醇。
本文中使用的“可商购”的化合物可以从标准商业来源获得，包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、Chemservice Inc.(West Chesgter PA)、CrescentChemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、EastmanKodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh，PA)、Fisons Chemicals，Inc.(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(LoganUT)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(CornwallU.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer，Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hannover，Germany)、SpectrumQuality Product，Inc.(New Brunswick，NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville MD)和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond VA)。
本文使用的用于实施合成步骤的“适当条件”在本文中明确给出，或者可以参考关于合成有机化学中使用的方法的出版物而了解。上述详细描述在本发明的化合物的制备中有用的反应物的合成的参考书和论文也将提供用于根据本发明实施合成步骤的适当条件。本文中使用的“本领域一般技术人员公知的方法”可以通过各种参考书和数据库确定。详细描述在本发明的化合物的制备中有用的反应物的合成，或者提供描述该制备的文章引用的适当参考书和论文例如包括“Synthetic Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler等人，“Organic Functional Group Preparations”，第二版，Academic Press，New York，1983；H.O.House，“Modern SyntheticReactions”，第二版，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，第二版，John Wiley & Sons，New York，1992；J.March，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure”，第四版，Wiley-Interscience，New York，1992。具体和类似的反应物也可以通过可以在大多数公共和大学图书馆得到的美国化学会化学文献服务所制的已知化学试剂索引确定，以及通过在线数据库确定(可以与美国化学会，Washington，D.C.联系以得到更多细节)。已知但在商品目录中没有的化学试剂可以通过客户化学合成机构来制备，其中许多标准化学供应机构(例如上面所列的那些)提供客户合成服务。
“前药”意指可以在生理条件下或者通过溶剂解而转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指本发明的化合物的药学可接受的代谢前体。当给予需要其的对象时前药可以是无活性的，但是在体内转化成本发明的活性化合物。前药通常例如通过在血液中水解而在体内快速转化得到本发明的母体化合物。前药化合物通常提供在哺乳动物生物中的可溶性、组织相容性或延迟释放的优点(参阅Bundgard，H.，Dsign of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam)。前药的讨论在以下文献中给出：Higuchi，T.等人，“Pro-drugs as Novel Delivery System”，A.C.S.Symposium Series，第14卷，及Bioreversible Carrier in Drug Design，Edward B.Roche编著，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，两篇文献都完整地引入本文作参考。
术语“前药”还意图包括任何共价键合的载体，当将这种前药给予哺乳动物对象时，其在体内释放本发明的活性化合物。本发明的化合物的前药可以如下制备：修饰本发明的化合物中存在的官能团，修饰方式使得修饰物在常规操作中或者在体内裂解成本发明的母体化合物。前药包括本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合，所述基团当将本发明的化合物的前药给予哺乳动物对象时裂解，分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明的化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
“治疗有效量”指这样的式(I)化合物的量，当给予哺乳动物，优选是人时，对于通过AKT-、PDK-、CHK-、CDK-或VEGF-R活性抑制而缓解的疾病状态，如癌症，其足以实现治疗。构成“治疗有效量”的式(I)化合物的量将根据化合物、症状及其严重性，以及要治疗的哺乳动物的年龄而变化，但是可以由本领域一般技术人员根据其自身知识及本文公开的内容常规地确定。
如本文公开，本文使用的“治疗”覆盖在哺乳动物，优选是人中通过AKT-、PDK-、CHK-、CDK-或VEGF-R活性抑制而缓解的疾病状态，如癌症的治疗，并且包括：
(i)阻止该疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这种哺乳动物先倾向于这种疾病状态，但还没有被诊断为患有其时；
(ii)抑制该疾病状态，即阻止其发展；或者
(iii)缓解该疾病状态，即引起症状消退。
式(I)的化合物或其药学可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映体、非对映体和可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或者对氨基酸而言可以定义为(D)-或(L)-的其它立体异构体。本发明意图包括所有这种可能的异构体，以及其外消旋体和任选的纯的形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-，或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术，如反相HPLC来拆分。当本文描述的化学式含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非特别说明，该化学式意图包括E和Z几何异构体，以及所有互变异构形式。另外，除非特别说明，本文中的所有化合物名称意图包括所有单个对映体、非对映体及其混合物，以及外消旋和非外消旋混合物。
优先抑制AKT和/或PDK激酶的化合物是式I的化合物及其所有相关的同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或药学可接受的盐，
其中
A或B在每种情况中彼此独立地表示氰基、卤素、氢、羟基、四唑基或基团-NH2、-NR3R4、-C1-6-烷基-NR3R4、-NH-C(NH)-CH3、-NH(CO)-R5、-NHCOOR6、-NR7-(CO)-NR8R9、-C1-6-烷基-COOH、-COOH、-CONH2、-CONH-C1-6-烷基-COOH，或者表示任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的C1-6-烷基：卤素、羟基或基团-COOH、-CONR8R9、-NH-SO2-CH3或-NR8R9，
X表示基团-NH-或-NR3R4，
R1表示氰基、氢、卤素或C1-6-烷基，其中C1-6-烷基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素取代，
R2表示氢或基团-NH-(CO)-芳基或在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的C1-6-烷基：氰基、羟基、芳基、杂芳基、C3-6-杂环烷基环，所述C3-6-杂环烷基环可以任选在一个或多个位置被一个或多个氮原子打断，或者被以下基团取代：-NR8R9、-NH-(CO)-NR8R9、-NH-(CO)-S-C1-6-烷基、-NH-(CS)-NR8R9、-NH-(CO)-R5、-NH-(CO)-OR5、-(CO)-NH-NH2、-(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C1-6-烷基、-COOH，其中芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：羟基、C1-6-烷基、-NH2、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NO2、-COOR6，
Figure A20038010454400461
Figure A20038010454400471
或
R3或R4在每种情况中彼此独立地表示氢或任选在一个或多个位置以相同或不同方式被羟基、苯基或羟苯基取代的C1-6-烷基，或者
R3和R4一起形成C3-6-杂环烷基环，其含有至少一个氮原子并且任选可以被一个或多个氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，其中该C3-6-杂环烷基环可以任选被C1-6-烷基、C1-6-烷基-COOH或C1-6-烷基-NH2取代，
R5表示氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基环、杂芳基、基团-(CO)-NH2或C3-6-杂环烷基环，所述C3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，并且C1-6-烷基、C2-6-链烯基、如上定义的C3-6-杂环烷基环、芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基、如上定义的C3-6-杂环烷基环、芳基、杂芳基或基团-NR8R9、-NO2、-NR7-(CO)-R5、-NH(CO)-C1-6-烷基-NH-(CO)-C1-6-烷基、-NR7-(CO)-NR8R9、-CO-CH3、-COOH、-CO-NR8R9、-SO2-芳基、-SH、-S-C1-6-烷基、-SO2-NR8R9，其中芳基自身可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素或羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代，
R7表示氢或C1-6-烷基，
R8或R9在每种情况中彼此独立地表示氢、C1-6-烷基、芳基或杂芳基或基团R10，其中C1-6-烷基、芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：卤素、杂芳基、羟基、C1-6-烷氧基、羟基-C1-6-烷氧基或基团-COOH、-NO2或C3-6-杂环烷基环，所述C3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，或者
R8和R9一起形成C3-6-杂环烷基环，其含有至少一个氮原子并且任选可以被一个或多个氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，其中该C3-6-杂环烷基环可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被羟基、羟基-C1-6-烷基或基团-NR8R9、-NH(CO)-R5或-COOH取代，并且
R10表示-SO2-NH2、-SO2-C1-6-烷基、-SO2-芳基或-SO2-杂芳基，其中芳基可以被-C1-6-烷基取代。
更优选的是优先抑制AKT和/或PDK激酶的式I的化合物及其所有相关的同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或药学可接受的盐，
其中
A或B在每种情况中彼此独立地表示氢、四唑基或基团-N(CH3)2、-NH-(CO)-吡咯烷基、-NH-(CO)-戊基、-NH-(CO)-己基、-NH-(CO)-己基-NH2、-NH-(CO)-C3H7、-NH-(CO)-CH2-苯基、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NH-(CO)-C2H4-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH3、-NH-(CO)-CH(NH2)-羟苯基、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-苯基、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-羟苯基、-NH-(CO)-CH(NH-(CO)-CH3)-CH2-苯基、-NH-(CO)-CH2-NH-(CO)-CH3、-NH-(CO)-N(C2H5)(C2H4-哌啶基)、-NH-(CO)-N(CH3)(C2H4-哌啶基)、-NH-(CO)-CH2-NH(CH3)、-CH2-N(CH3)2、-NH-(CO)NH-CH2-COOH、乙内酰脲基、-CH2-COOH，其中吡咯烷基可以任选被羟基或基团-NH2、-N(CH3)2或-NH-(CO)-CH3取代，并且其中乙内酰脲基可以被-CH3、-CH2-COOH或-(CO)-噻唑烷酮基取代，
X表示或基团-NH-，
R1表示卤素，并且
R2表示氢或基团-NH-(CO)-苯基或-C2H4-、-C3H6-，所述-C2H4-、-C3H6-都可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：氰基、羟基、苯基、萘基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、2-噁唑啉基、哌啶基、-NH2、-NH-CH2-噻吩基、-NH-吡啶基-NO2-、-NH-噻唑基、-SO2-噻吩基、-SO2-NH2、-SO2-CH3、-SO2-C3H7、被-COOH取代的吡咯烷酮基、-NH-(CO)-NH-噻吩基、-NH-(CO)-NH-苯基、-NH-(CO)-NH-C2H5、-NH-(CO)-C(CH3)3、-NH-(CO)-S-C2H5、-NH-(CS)-NH-C2H5、-NH-(CO)-C2H5、-NH-(CO)-噻吩基、-(CO)-NH-NH2、-(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C2H5、-COOH，其中苯基或咪唑基、噻唑基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：羟基、甲基、-NH-(CO)-CH2-NH2、-COOC2H5、-COOC(CH3)3、
Figure A20038010454400502
或
Figure A20038010454400503
更优选的是优先抑制AKT和/或PDK激酶的式I的化合物及其所有相关的同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或药学可接受的盐，
其中
A或B在每种情况中彼此独立地表示氢或基团-NH-(CO)-吡咯烷基、-NH-(CO)-哌啶基、-NH-(CO)-吗啉基、-NH-(CO)-己基-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-羟苯基、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-羟苯基、任选被-CH3取代的乙内酰脲基，
X表示基团-NH-，
R1表示卤素，并且
R2表示氢、可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的-C2H4-咪唑基或-C3H7：-NH-CH2-噻吩基、-NH-(CO)-C2H5、-NH-(CO)-C(CH3)3、
Figure A20038010454400511
或
Figure A20038010454400513
特别地，以下式(I)的化合物是优选的优先抑制AKT和/或PDK激酶的化合物：
N-[3-[[5-溴-4-[[3-[[[1-(三氟甲基)环丁基]羰基]氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[5-溴-4-[[3-[[1-氧代-3-(苯磺酰基)丙基]氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[5-溴-2-[[3-[(1-吡咯烷基羰基)氨基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
N-[3-[[4-[[3-[[(1-氨基环戊基)羰基]氨基]丙基]氨基]-5-溴-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[4-[[3-[[(1-氨基环丁基)羰基]氨基]丙基]氨基]-5-碘-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
N1-[3-[[5-溴-2-[[3-[(1-吡咯烷基羰基)氨基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-1，1-环戊烷二甲酰胺，
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺，
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺，
3-[3-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2，4-咪唑烷二酮，
3-[3-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮，
N’-[3-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-N-乙基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-脲，
N-[3-[[5-溴-4-[[3-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙基)氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
N-[3-[[2-[[3-[[(1-氨基环己基)羰基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-氨基-2-苯乙酰基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-5-氧代-2-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
N1-[3-[[5-溴-2-[[3-[[(2S)-2-吡咯烷基羰基]氨基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-1，1-环丙烷二甲酰胺，
N-[3-[[5-溴-2-[[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-4-吗啉甲酰胺，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺，
N-(3-((5-溴-4-((3-((2-噻吩基羰基)氨基)丙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺，
N1-(3-((5-溴-2-((3-((1-吡咯烷基羰基)氨基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-1，1-环丙烷二甲酰胺，
N-(3-((5-溴-4-((3-((1-氧代丙基)氨基)丙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺，
N-(3-((5-碘-4-((3-((2-噻吩基羰基)氨基)丙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[5-溴-4-[[3-[[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[5-溴-4-[[3-[[[(2S)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-[(1-吡咯烷基羰基)氨基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺，或者
N-[3-[[4-[[3-[[(1-氨基环丁基)羰基]氨基]丙基]氨基]-5-溴-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺。
还优选优先抑制Chk激酶的通式(I)的化合物及其所有相关的同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或药学可接受的盐，
其中
A或B在每种情况中彼此独立地表示氢或基团-NO2、-NH2、-NR3R4、-N(C1-6-羟烷基)2、-NH(CO)-R5、-NHCOOR6、-NR7-(CO)-NR8R9、-NR7-(CS)-NR8R9、-COOR5、-CO-NR8R9、-SO2-CH3、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基或任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的C1-6-烷基：氰基、卤素、羟基或基团-NH2、-NH(CO)-R5、-SO2-NHR3、-COOR5、-CONR8R9、-O-(CO)-R5、-O-(CO)-C1-6-烷基-R5，
X表示氧原子或基团-NH-，
R1表示氢、卤素、羟甲基或基团-COOH、-COO-异丙基、-NO2、-NH-(CO)-(CH2)2-COOH或-NH-(CO)-(CH2)2-COOC1-6-烷基，
R2表示在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的C1-6-烷基：羟基、咪唑基或基团-NH2、-NH-(CO)O-CH2-苯基、-NH-(CO)H、-NH-(CO)-苯基、-NH-(CO)-CH2-O-苯基、-NH-(CO)-CH2-苯基、-NH-(CO)-CH(NH2)CH2-苯基、-NH-(CO)-CH2-CH(CH3)-苯基、-NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH、
Figure A20038010454400541
或
其中苯基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、C1-6-烷基或-(CO)-C(CH2)-C2H5取代，或者表示C3-炔基，
R3或R4在每种情况中彼此独立地表示氢或任选在一个或多个位置以相同或不同方式被羟基、苯基或羟苯基取代的C1-6-烷基，或者
R3和R4一起形成C3-6-杂环烷基环，其含有至少一个氮原子并且任选可以被一个或多个氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，其中该C3-6-杂环烷基环可以任选被C1-6-烷基、C1-6-烷基-COOH或C1-6-烷基-NH2取代，
R5表示C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基或苯基，它们各自可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、苯基或基团-NH2、-NH(CO)-O-C1-6-烷基取代，其中苯基自身可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基或C1-6-烷基取代，
R6表示C1-6-烷基、C2-6-链烯基或苯基，
R7表示氢或C1-6-烷基，并且
R8或R9在每种情况中彼此独立地表示氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、芳基或苯基，其中芳基或苯基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被羟基或基团-NO2或-N(C1-6-烷基)2取代，或者
R8和R9一起形成C3-6-杂环烷基环，其含有至少一个氮原子并且任选可以被一个或多个氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，其中该C3-6-杂环烷基环可以任选被基团-NH2取代。
更优选的是优先抑制Chk激酶的通式(I)的化合物，
其中
A或B在每种情况中彼此独立地表示氢或基团-NH-C2H4-OH、-NH-CH2-羟苯基、-NH-(CO)-吡咯烷基、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-苯基、-NH-(CO)-戊基-NH2、-NH-(CO)-己基-NH2、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-羟苯基、-NH-(CO)-CH2-羟苯基、-NH-(CO)-CH2-甲基苯基、-NH-(CO)-C2H4-二羟基苯基、-NH-(CO)-CH(OH)-苯基、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2(OH)、-NH-(CO)-C(CH3)2NH2、-NH-(CO)-NH(C2H5)、-CH2OH、-(CO)-NH-环丙基、-(CO)-NH-CH(CH3)2，
其中吡咯烷基可以任选被羟基或基团-NH2取代，
X表示氧原子或基团-NH-，
R1表示卤素或羟甲基，并且
R2表示任选在一个或多个位置以相同或不同方式被羟基、咪唑基取代的-C2H5，或者表示任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的-C3H7或-C4H8：-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-C2H4-COOH、-NH-(CO)-苯基、-NH-(CO)-CH2-苯基、-NH-(CO)-CH2-CH(CH3)-苯基、-NH-(CO)-CH2-O-苯基、-NH-(CO)O-CH2-苯基、-NH-(CO)-CH(NH2)CH2-苯基、
Figure A20038010454400571
Figure A20038010454400572
或
Figure A20038010454400573
其中苯基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、-CH3或-(CO)-C(CH2)-C2H5取代，或者表示C3-炔基。
特别地，以下优先抑制AKT和/或PDK激酶的通式(I)的化合物是优选的：
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-3-吡咯烷甲酸，
N-[3-[[5-溴-4-[[3-[[(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
吡咯烷-1-甲酸[3-(5-溴-4-{3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙酰氨基]丙氨基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基]酰胺，
吡咯烷-1-甲酸[3-(5-溴-4-{3-[2-(4-溴-苯基)-乙酰氨基]丙氨基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基]酰胺，
吡咯烷-1-甲酸[3-(5-溴-4-[3-(2-对甲苯基-乙酰氨基]丙氨基]-嘧啶-2-基氨基)-苯基]酰胺，
吡咯烷-1-甲酸[3-(5-溴-4-{3-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙酰氨基]丙氨基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基]酰胺，
吡咯烷-1-甲酸{3-[5-溴-4-(3-{2-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基-丁酰基)苯氧基]-乙酰氨基}丙氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}酰胺，
吡咯烷-1-甲酸[3-(5-溴-4-{3-[3-(2，3-二氯-苯基)-丁酰氨基]-丙氨基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基]酰胺，
吡咯烷-1-甲酸(3-{5-溴-4-[3-(3-溴-苯甲酰氨基)丙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)酰胺，
N-(3-((4-((4-氨基丁基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
N-[3-[[(2S)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]吡咯烷-1-甲酰胺，
N-[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]吡咯烷-1-甲酰胺，
(αR)-α-氨基-N-[3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-(羟甲基)苯基]苯丙酰胺，
2-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-5-羟甲基-苯氨基]-乙醇，
(2R)-氨基-N-[3-羟甲基-5-(4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺，
3-((2R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-N-环丙基-苯甲酰胺，
3-((2R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-N-异丙基-苯甲酰胺，
[3-[[2-[[3-[[(乙氨基)羰基]氨基]苯基]氨基]-5-(羟甲基)嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸苯甲酯，
吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-((2R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)丙氨基]-5-溴-嘧啶-2-基氨基}-苯基)酰胺，
吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-((2S)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)丙氨基]-5-溴-嘧啶-2-基氨基}-苯基)酰胺，
2-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基]-乙醇，
1-氨基-环戊烷甲酸[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-酰胺，
1-氨基-环己烷甲酸[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-酰胺，
(2S)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺，
(2R)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺，
2-{[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基氨基]-甲基}-苯酚，
(2R)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酰胺，
N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-(3，4-二羟基-苯基)-丙酰胺，
N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-2-羟基-(2S)-苯基-乙酰胺，
N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-2-羟基-(2R)-苯基-乙酰胺，
(2S)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-羟基-丙酰胺，
(2R)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-羟基-丙酰胺，
2-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-2-甲基-丙酰胺，
(2S)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酰胺，
(2S)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-对甲苯基-丙酰胺，或者
(2R)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-对甲苯基-丙酰胺。
还优选优先抑制AKT和VEGF-R激酶的通式I的化合物及其所有相关的同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或药学可接受的盐，
其中
A或B在每种情况中彼此独立地表示卤素、氢或基团-SO2-CH3、-NO2、-NH2、-CF3、-CH2-NH-(CO)-NH2、-CH2-吡咯烷基、-NH-(CO)-CH3、-NH-(CO)-己基-NH2、-NH-(CO)-苯基、-NH-(CO)-吡咯烷基、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-苯基、-NH-(CO)-OCH3、-NH-(CO)-OCH(CH3)2、-NH-(CO)-OC2H4-吗啉代、-NH-(CO)-NH-环丙基、-NH-(CO)-吗啉代、-NH-(CO)-NH-C2H4-吗啉代、-NH-(CO)-NH-羟基环烷基、乙内酰脲基，
其中吡咯烷基可以任选被羟基或基团-NH2取代，并且其中乙内酰脲基可以任选被-CH3或-(CO)-噻唑烷酮基取代，
X表示基团-NH-，
R1表示卤素，并且
R2表示-CH2-二羟基苯基、-C2H4-咪唑基，或者任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的-C3H7：
Figure A20038010454400611
Figure A20038010454400612
或
特别地，以下优先抑制AKT和VEGF-R激酶的通式(I)的化合物是优选的：
4-((4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-碘-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
N-((3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)甲基)-脲，
1-((3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)甲基)-3-吡咯烷醇，
(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-氨基甲酸甲酯，
N2-(3-氨基苯基)-5-溴-N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2，4-嘧啶二胺，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-N’-环丙基-脲，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-4-吗啉甲酰胺，
(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-氨基甲酸1-甲基乙酯，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-甲磺酰胺，
N2-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-5-溴-N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2，4-嘧啶二胺，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-N’-(2-(4-吗啉基)乙基-脲，
N2-(3-氨基-5-氯苯基)-5-溴-N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2，4-嘧啶二胺，
(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-氨基甲酸2-(4-吗啉基)乙酯，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-N’-(4-羟基环己基)-脲，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-乙酰胺，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-苯甲酰胺，
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-[(1-吡咯烷基羰基)氨基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺，
3-[3-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2，4-咪唑烷二酮，
3-[3-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮，
1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-3-吡咯烷甲酸，
1-[3-[[2-[[3-[[(1-氨基环己基)羰基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-3-吡咯烷甲酸，
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-5-氧代-2-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-氯-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
3-[3-[[5-溴-4-[[(3，4-二羟基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2，4-咪唑烷二酮，
3-[3-[[5-溴-4-[[(3，4-二羟基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮，
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺，
N-[3-[[5-溴-2-[[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-5-氧代-2-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[5-溴-2-[[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]内基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
3-[3-[[5-溴-4-[[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2，4-咪唑烷二酮，
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺，或者
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-[2，5-二氧代-3-[[(4R)-2-氧代-4-噻唑烷基]羰基]-1-咪唑烷基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺。
还已经发现以下结构的化合物是激酶的抑制剂，特别是AKT、PDK、ChK、CDK和/或VEGF-R激酶的抑制剂：
N-(3-((4-((3-(氨甲基)苯基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺，
4-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-1-萘乙酸，
5-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，
5-溴-N4-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N2-(2-甲基-6-喹啉基)-2，4-嘧啶二胺，
4-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯甲酰胺，
4-((4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-碘-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯甲酰胺，
3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
5-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，
3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯甲酸甲酯，
3-氨基-5-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯甲酸甲酯，
N-((3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)甲基)-甲磺酰胺，
4-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯甲酸甲酯，
3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯酚，
5-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，
5-溴-N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-N2-(3-甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-甲磺酰胺，
4-((4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-甲基-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((4-((3-氨基丙基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((5-溴-4-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((5-溴-4-((2-(1-吡咯烷基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((4-((4-氨基丁基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)-丁酸，
4-((4-((3-((氨基羰基)氨基)丙基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)-丁酸乙酯，
4-((5-溴-4-((4-(甲氨基)丁基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-1-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((5-乙基-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((5-溴-4-((2-(2-吡啶基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((5-溴-4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
2-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)-乙酰胺，
N-(2-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)乙基)-乙酰胺，
3-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)-丙酰胺，
N-(4-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)丁基)-乙酰胺，
N-(3-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)丙基)-乙酰胺，
N-(3-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)丙基)-2-呋喃甲酰胺，
N-(3-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
4-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)-丁酰胺，
N-(3-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)丙基)-2-噻吩甲酰胺，
4-((4-(4-(氨甲基)-1-哌啶基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-[(5-溴-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-N，N-二甲基氨基磺酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸-4-[(5-溴-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-酰胺，
3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸乙酯，
4-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸乙酯，
2-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸乙酯，
2-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯酚，
4-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸甲酯，
3-(5-硝基-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯酚，
2-(5-硝基-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸乙酯，
3-(5-硝基-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸乙酯，
4-(5-硝基-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸乙酯，
4-(5-硝基-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯酚，
3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]苯甲酸甲酯，
3-氨基-5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯，或者
3-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-(5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酸甲酯。
本发明的另一目的是一种药物组合物，其包含对于预防或治疗由于细胞增殖和/或血管生成的破坏而引起的或者与之相关或伴有之的疾病而言治疗有效量的作为有效成分的至少一种通式(I)的化合物或上文中公开的化合物，以及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一目的是通式(I)的化合物或上文中公开的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于预防或治疗由于选自Chk、Akt、Pdk、Cdk和/或VEGF-R活性及其组合的任何异常激酶活性引起或者与之相关或伴有之的疾病。
优选的是通式(I)的化合物的用途，其中该激酶选自PDK1、Akt1、Akt2和/或Akt3，特别是其中该激酶选自PDK1、Akt1、Akt2和/或Akt3与VEGF-R的组合，或者其中该激酶选自Chk1和/或Chk2。
本发明的另一目的是治疗具有通过抑制Akt、Pdk、chk和/或VEGF-R活性而被缓解的疾病状态的哺乳动物的方法，其中该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的治疗有效量的通式(I)的化合物或上文中公开的化合物。特别地，该方法中哺乳动物是人。
“疾病”和/或“疾病状态”在本发明的含义中选自癌症、血管纤维瘤、关节炎、眼病、自体免疫疾病、化疗药诱导的脱发和粘膜炎、克罗恩氏病、子宫内膜异位症、纤维变性疾病、血管瘤、心血管疾病、传染病、肾病、慢性和急性神经变性疾病，象神经组织破裂、病毒感染，以防止血管再狭窄，用于防止疤痕形成、防止或治疗老年角化病和接触性皮炎，其中癌症指实体瘤、肿瘤或转移生长、卡波西肉瘤、霍奇金病和/或白血病；关节炎指类风湿性关节炎；眼病指糖尿病视网膜病、新生血管性青光眼；自体免疫疾病指银屑病、脱发和/或多发性硬化；纤维变性疾病指肝硬化、系膜细胞增殖疾病、动脉硬化；传染病指由单细胞寄生虫引起的疾病；心血管疾病指狭窄，象支架诱导的再狭窄、动脉硬化和再狭窄；肾病指肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征(thrombic mikroangiopathissyndrome)、移植排斥和肾小球病；慢性神经变性疾病指亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、帕金森病、AIDS、痴呆和阿尔茨海默病；急性神经变性疾病指脑局部缺血和神经外伤；并且病毒感染指巨细胞感染、疱疹、乙型肝炎或丙型肝炎和HIV。
本发明的化合物在本质上一方面抑制细胞周期相关激酶，特别是丝氨酸/苏氨酸激酶，更特别是细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)、Chk、Akt和/或Pdk或VEGF-R激酶。优选的是抑制例如Chk1和/或Chk2的Chk，例如Akt1、Akt2和/或Akt3的Akt，和/或例如Pdk1的Pdk。
另一方面，本发明的化合物在本质上抑制血管生成相关激酶，特别是酪氨酸激酶，更特别是VEGF-R激酶。
特别感兴趣的是特定激酶的优先抑制。例如，根据权利要求2-5的通式(I)的化合物对例如Akt1、Akt2和/或Akt3的Akt和/或例如Pdk1的Pdk表现出优先性；根据权利要求6-8的通式(I)的化合物对例如Chk1和/或Chk2的Chk表现出优先性；而根据权利要求9和10的通式(I)的化合物对Akt和VEGF-R激酶表现出优先性；这是它们的如下作用的基础：对于例如癌症、血管纤维瘤、关节炎、眼病、自体免疫疾病、化疗药诱导的脱发和粘膜炎、克罗恩氏病、子宫内膜异位症、纤维变性疾病、血管瘤、心血管疾病、传染病、肾病、慢性和急性神经变性疾病，象神经组织破裂、病毒感染的作用，防止血管再狭窄的作用，防止疤痕形成的作用，防止或治疗老年角化病和接触性皮炎的作用。根据权利要求9和10的通式(I)的化合物在疾病治疗方面表现出具有两方面抑制效果的优点，具体是由于优先抑制AKT和VEGF化合物而引起的细胞周期抑制和血管生成抑制。
真核细胞分裂通过经过经协调和受调节的事件序列而确保基因组的复制及其分配进入子细胞。细胞周期分为四个连续的期：G1期表示在DNA复制前的时间，其中细胞生长并且对外部刺激敏感。在S期，细胞复制其DNA，而在G2期，准备进入有丝分裂。在有丝分裂(M期)中，复制的DNA分离，并且完成细胞分裂。
细胞周期失去调节和控制点失去功能是肿瘤细胞的特征。
细胞周期控制的变化不仅在癌症中起作用。细胞周期由多种病毒激活，既由转化病毒激活，也由非转化病毒激活，从而使得在宿主细胞内的病毒复制成为可能。错误进入正常有丝分裂后细胞的细胞周期与各种神经变性疾病有关。在一些出版物的详细总结中已经描述了细胞周期调节的机理、其在疾病中的变化，以及开发细胞周期进展，特别是CDK的抑制剂的多种方法(Sielecki，T.M.等人，(2000)，Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors：Useful Targets in Cell CycleRegulation.J.Med.Chem.43，1-18；Fry，D.W.& Garrett M.D.(2000)，Inhibitores of Cyclin-Dependent Kinase as Therapeutic Agent for theTreatment of Cancer.Curr.Opin.Oncol.Endo.Metab.Invest.Drugs 2，40-59；Rosiania，G.R.& Chang，Y.T.(2000).TargetingHyperproliferative Disorders with Cyclin-Dependent Kinase Inhibitores.Exp.Opin.Ther.Patents 10，215-230；Meijer L.等人，(1999)，Propertiesand Potential Applications of Chemical Inhibitors of Cyclin-DependentKinase.Pharmacol.Ther.82，279-284；Senderowicz，A.M.& Sausville，E.A.(2000).Preclinical and Clinical Development of Cyclin-DependentKinase Modulations.J.Natl.Cancer Inst.92，376-687)。
在关于靶向基因失活的研究中例示了VEGF及其受体在血管发育过程中的关键作用。即使是VEGF基因的杂合破裂(heterozygousdisruption)也导致血管形成中的重大缺陷(Carmeliet等人，Nature，380，435-439，1996；Ferrara等人，Nature，380，439-442，1996)。在Flt1或Flk1/KDR基因中携带纯合破裂(homozygous disruption)的小鼠在妊娠中期死于急性血管缺陷。但是，表型是截然不同的，因为Flk1/KDR破还小鼠缺乏内皮细胞和发育中的造血系统(Shalaby等人，Nature 376，62-66，1995)，而Flt1缺乏的小鼠具有正常的造血祖细胞和内皮细胞，其不能组装成功能血管(Fong等人，376，66-70，1995)。广泛的胚胎表达在成人中变得限制于淋巴管的Flt4基因的破裂表明Flt4在心血管系统的早期发育期间，对于初生血管网络重塑和成熟为更大的血管具有重要作用(Dumont等人，Science 282，946-949，1998)。与成人中Flt4的淋巴表达一致，VEGF-C在转基因小鼠皮肤中的过表达导致淋巴而不是血管内皮增生和血管膨大(Jeltsch等人，Science 276，1423-1425，1997)。另外，报道VEGF-C在小鼠角膜和小鸡胚胎绒膜尿囊膜血管生成模型中诱导新血管形成(Cao等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，14389-14394，1998)。
在与异常的新血管形成相关的病理情况中已经观察到血管生成生长因子及其受体的升高表达。大多数实体瘤表达高水平的VEGF，并且VEGF受体主要出现在恶性组织周围或者渗入恶性组织中的内皮细胞中(Plate等人，Cancer Res.53，5822-5827，1993)。通过VEGF-中和抗体(Kim等人，Nature 362，841-844，1993)、显性负VEGF受体变体的反转录病毒表达(Millauer等人，Nature 367，576-579，1994)、重组VEGF中和受体变体(Goldman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，8795-8800，1998)或者VEGF受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂(Fong等人，Cancer Res.59，99-106，1999；Wedge等人，Cancer Res.60，970-975，2000；Wood等人，Cancer Res.60，2178-2189，2000)干扰VEGF/VEGF受体系统，或者借助VEGF/VEGF受体系统靶向细胞毒性药物(Arora等，Cancer Res.59，183-188，1999；EP 0696456A2)导致降低的肿瘤生长和肿瘤血管形成。但是，尽管通过干扰VEGF/VEGF受体系统抑制许多肿瘤，但是另外一些是不受影响的(Millauer等人，Cancer Res.56，1615-1620，1996)。人肿瘤及实验肿瘤异种移植物含有大量还没有周内皮细胞(periendothelial cell)的未完全发育血管。未完全发育的血管部分在缓慢生长的前列腺癌中在40％的范围内，而在快速生长的成胶质细胞瘤中在90％的范围内。在C6成胶质细胞瘤异种移植物模型中，在通过减量调节VEGF转基因表达使VEGF减少(withdrawal)时，观察到未完全发育肿瘤血管的选择性闭合。此结果与VEGF作为内皮细胞存活因子的功能一致。类似地，作为雄激素消除治疗结果的人前列腺癌中VEGF表达切断导致内皮细胞在缺少周内皮细胞覆盖的血管中的选择性凋亡。相反，抵抗VEGF减少的血管部分表现出周内皮细胞覆盖(Benjamin等人，J.Clin.Invest.103，159-165，1999)。
为了将本发明的化合物用作药物，后者采用药物制剂的形式，对于肠内或肠胃外给药，除有效成分外，其含有适当的药用有机或无机惰性载体材料，例如水、凝胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚烷基二醇等。该药物制剂可以以固体形式存在，例如片剂、包衣片剂、栓剂或胶囊剂，或者以液体形式存在，例如溶液剂、混悬剂或乳剂。另外，它们任选含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂；用于改变渗透压的盐或者缓冲剂。这些药物制剂也是本发明的主题。
对于肠胃外给药，尤其是注射溶液剂或混悬剂，尤其是活性化合物在多羟基-乙氧基化蓖麻油中的含水溶液是适宜的。
作为载体系统，也可以使用表面活性辅剂，如没食子酸的盐或者动物或植物磷脂，以及其混合物和脂质体或其成分。
对于口服给药，尤其是具有滑石和/或烃载体或粘合剂，例如乳糖、玉米或马铃薯淀粉的片剂、包衣片剂、丸剂或胶囊剂是适宜的。口服应用也可以是液体形式，例如液汁，任选地向其中添加甜味剂。
肠内、肠胃外和口服给药也是本发明的主题。有效成分的剂量可以根据给药的方法、患者的年龄和体重、要治疗的疾病的类型和严重程度以及类似的因素而变化。每日剂量是0.5-1000毫克，优选50-200毫克，其中该剂量可以作为一次给药的单一剂量给出，或者分成两个或多个每日剂量。
如果没有描述用于生产本发明的化合物的起始化合物的制备，那么这些起始化合物是公知的或者可以与已知化合物类似地制备或与本文描述的方法类似地制备。还可以在平行反应器中或者通过组合操作程序来实施本文描述的所有反应。
异构体混合物根据常用方法，例如结晶、色谱法或形成盐的方法而分离成对映体或E/Z异构体。
通过将式I-VII的化合物的溶液与等量或过量的碱或酸混合，并以常用方式分离沉淀或者处理(work up)溶液，而以常用方式实施该盐的制备，其中所述碱或酸任选在溶液中。
Pdk/Akt活性抑制
一般说明
本文描述的化合物有力地阻断一种测定，在所述测定中，磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK-1)介导AKT的激活，在该测定中测量AKT的活性。因此，该化合物可以通过抑制PDK-1酶活性、AKT酶活性或PDK-1对AKT的激活而阻断该测定。预期这些化合物通过抑制对于肿瘤发展关键的过程，包括细胞增殖、存活和肿瘤血管生成而在癌症治疗中有用(Testa and Bellacosa 2001；Vivanco和Sawyers 2002)。如本文所述，化合物阻断软琼脂中PC-3前列腺和MDA-468乳腺癌细胞的集落形成和/或生长，这是一种潜在抗肿瘤活性的体外测量。此外，预期本文描述的化合物使肿瘤对其它化疗药和辐射敏感(Page，Lin等人，2000；Brognard，Clark等人，2001)。
PDK-1是起磷酸化和激活AGC激酶家族中的其它Ser/Thr激酶作用的Ser/Thr激酶(Vanhaesebroeck和Alessi 2000)。PDK-1最特征性的底物是细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶AKT，其表达和/或活性在许多癌症中升高。在结构上与AKT相关的血清及糖皮质激素调节激酶(SGK)的激酶活性也可以被PDK-1磷酸化和激活。一旦在肿瘤中激活，AKT促进增加肿瘤细胞存活、耐药性、生长和血管生成。AKT的三种高度相关的异构形(isoform)，称作AKT1、AKT2和AKT3，在人中是已知的。AKT的激活取决于磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3激酶)的活性，其活性由许多在癌细胞中升高的信号分子激活，所述信号分子包括生长因子受体(例如表皮生长因子(EGF)受体、ErbB2和IGF-1受体)和癌基因(例如Ras、BCR-abl和Src)。PDK-1的其它潜在底物包括p70 S6激酶、p90 S6激酶、蛋白激酶C、cAMP-依赖性蛋白激酶(PKA)、PRK1、蛋白激酶G和血清及糖皮质激素调节激酶(SGK)。
PDK-1介导的AKT磷酸化将该酶转化成催化活性形式，AKT在未受刺激的细胞中大部分是无活性形式。这通过AKT的活化螺旋域磷酸化发生，所述活化螺旋域例如在AKT2中是苏氨酸-309，在AKT1中是苏氨酸-308。已知许多激酶中同源域的磷酸化调节其激酶活性。PDK-1介导的AKT磷酸化的一种刺激是PI-3激酶产物(3，4，5)PIP3或(3，4)PIP2与AKT的pleckstrin同源性(PH)域缔合。尽管AKT在正常、未受刺激的细胞中表现出低的基础水平的激活，但是在肿瘤细胞中AKT被本质激活(constitutively activate)。这通过增量调节通常在癌细胞中发现的可以促进AKT激活的多种不同的信号分子或癌基因突变的存在而发生，所述AKT激活如PI-3激酶、生长因子受体(例如EGFR家族成员)、Ras、Src和BCR-ABL激活。肿瘤抑制基因PTEN的损失是癌细胞中显著增加的AKT活性的另一种方式(Besson，Robbins等人，1999)。在多种肿瘤和癌细胞系中发现PTEN突变或PTEN蛋白的减量调节。PTEN是从PI-3激酶产物中除去D-3磷酸的磷酸酶，所述PI-3激酶产物如3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇酯和3，4-二磷酸磷脂酰肌醇酯(Myers，Pass等人，1998；Stambolic，Suzuki等人，1998)。因此，PTEN的损失具有增加PI-3激酶产物和促进AKT的本质激活的作用。具有AKT的高度增量调节水平的癌症可能对于PDK-1/AKT途径抑制剂的作用尤其敏感。
PDK-1和/或AKT的下游底物与多种细胞反应有关，包括增殖、代谢和细胞存活(Testa和Bellacosa 2001；Vivanco和Sawyers 2002)。在这些途径中涉及的PDK-1或AKT下游的信号分子的实例包括BAD、p70 S6激酶、P21(Waf-1/Cip-1)、Forkhead转录因子、p27(kip-1)、GSK-3-α/β、TSC2(马铃薯球蛋白)和ecNOS。AKT的存活功能是AKT的特别特征性的细胞活性(Datta，Bruth等人，1999)。AKT起着抑制由多种试剂，包括UV辐射、化疗药物、TFG-β、存活因素的减少、癌基因如c-myc的过表达和细胞从胞外基质脱附诱导的细胞凋亡。
避免细胞死亡，也称细胞凋亡的能力是肿瘤细胞的重要特征，这导致其的不受控制生长和攻击行为。细胞凋亡的一个触发因素是由于与细胞增殖相关的癌基因突变或信号分子的不适当表达引起的正常生长调节的紊乱。因此，细胞凋亡途径提供了一种免于癌症发生和发展的重要方法。但是，癌细胞可以通过选择信号分子，如关闭细胞凋亡信号的AKT的激活来避免凋亡。一些癌基因，例如在人肿瘤中激活高达60％的Ras，同时促进AKT的不受控制的生长和激活。AKT在HIH 3T3细胞中的抑制通过用激活的Ras转染而阻止这些细胞的转化。此外，大量研究已经表明，癌基因的表达与AKT激活形式结合在很大程度上促进肿瘤在体内形成(例如(Holland，Celestino等人，2000))。通过阻断AKT激活，PDK-1抑制剂是特别地在肿瘤细胞中促进细胞凋亡的方法，但是不必局限于AKT活性过表达的那些。通过阻断细胞存活机理，本文描述的化合物还可以用于促进癌细胞对辐射治疗和用多种化疗药治疗的敏感性。
还预期PDK-1/AKT途径抑制剂通过抑制肿瘤刺激的血管生成来阻断癌症发展(Dimmeler和Zeiher 2000；Shiojima和Walsh 2002)。已经表明AKT调节对于血管生成过程关键的多种反应，包括内皮细胞迁移、新血管形成期间的增殖和存活、ecNOS调节、内皮细胞对生长因子(包括IGF-1、agniopoetin和VEGF)的反应以及可由缺氧诱导的因子-1(HIF-1)-α水平的调节。
对细胞周期和肿瘤细胞生长的抑制也是阻断PDK-1和/或AKT的化合物的另一预期作用。在大量研究中已经表明，PDK-1和/或AKT活性的抑制调节癌细胞的生长。这些作用可以通过PDK-1或AKT介导的在生长调节中重要的多种不同信号途径的调节发生。例如，已经表明AKT阻断细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，p21(Waf-1/Cip-1)和p27(kip-1)的核位置和/或表达。预期阻断这些作用的化合物降低细胞周期蛋白依赖性激酶的活性，在细胞周期中阻断发展，并降低肿瘤细胞生长。发现AKT抑制Myt1，从而在来自海星Asterina pectinfera的卵母细胞中起有丝分裂引发剂的作用。此外，PDK-1和/或AKT通过其对mTOR、p70 S6激酶和真核生物引发因子4E结合蛋白1(4E-BP1)的调节而调节对于细胞生长重要的蛋白质的表达。尽管这种调节的机理尚没有确认，但已经表明AKT磷酸化降低TSC2的表达，从而缓解TSC-2介导的mTOR活性的抑制。这进而促进p70 S6激酶活性的激活和4E-BP1的磷酸化和抑制(Inoki，Li等人，2002；Potter，Pedraza等人，2002)。这两种作用导致编码对于细胞生长重要的蛋白质的mRNA的增加的合成。TSC2功能的损失与疾病结节性硬化症有关，该疾病导致在多种器官中分化的良性生长(harmatomas)。还已经表明PDK-1在p70 S6激酶的磷酸化和激活中具有直接作用(Alessi，Kozlowski等人，1998)。
总之，所描述的直接阻断PDK-1介导的AKT或PDK-1激活的化合物通过阻断肿瘤生长所需的多种过程，包括生长、肿瘤细胞存活和新血管的重新生成，可以用作癌症中的治疗药。所描述的化合物还可以增加辐射或其它化疗药物的抗肿瘤作用。该化合物还可以用于结节性硬化症的治疗。此外，所描述的化合物可能是有用的免疫应答调节剂(Cantrell 2002)，并且可以用于治疗诸如类风湿性关节炎和MS的自体免疫疾病。
实验程序1
基于细胞的测定
材料：前列腺癌细胞(PC-3)和乳腺癌细胞(MDA-468)从ATCC(Manassa，VA)获得。哺乳动物蛋白提取试剂(MPER)、中止蛋白酶抑制剂鸡尾酒、BCA蛋白质试剂，以及Supersignal Western化学发光试剂从Pierce Chemical Co.(Rockford，IL)获得。10％的Tris-甘氨酸凝胶(1.0mm，15-孔)和硝酸纤维素(0.2微米)从Invitrogen Life Technologies(Carlsbad，CA)获得。琼脂从EM Science购买。抗磷酸-AKT的多克隆抗体(Thr308，#9275)、磷酸-AKT(Ser473，#9271)、磷酸-S6-激酶(Thr389，#9205)和抗兔IgG-HRP缀合物从Cell Signaling Technologies(Beverly，MA)获得。氮蓝四唑试剂和十字孢碱(staurosporine)从SigmaChemical Co.(St.Louis，MO)购买。LY294002从Cayman Chemicals(Ann Arbor，MI)购买。所有其它材料均是试剂级质量的。
细胞生长条件：PC-3细胞在补加了7％(v/v)胎牛血清(fcs)和2mM谷氨酰胺的F12K培养基中生长。MDA-468细胞在MEM-α中生长，所述MEM-α补加了10％(v/v)fcs、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、0.1mM非必需氨基酸、10mM Hepes和1μg/ml胰岛素。所有细胞系均于5％CO2气氛下在37℃的湿润培养箱中培养。
使用蛋白质印迹分析的基于细胞的测定：以每孔100-120000个细胞将PC-3细胞接种到24-孔板(Corning Costar)中，并使之过夜生长至90％融合。在第二天，用1.5毫升PBS洗涤细胞一次，并用含低血清(0.1％fcs)的培养基(饥饿培养基)的替换该培养基。在第二次过夜培养后，用0.5毫升/孔饥饿培养基替换该培养基。在正常培养基(7％fcs，PC-3或10％fcs，MDA-468))中也进行一些测定。用载体对照(DMSO)或药物处理细胞(每0.5毫升培养基添加5微升)，最终DMSO浓度为1％v/v，并且将细胞培养所述的时间。通过吸出培养基而终止培养，用1.0毫升PBS洗涤孔，并且在补加蛋白酶抑制剂(中止试剂)和磷酸酶抑制剂(1mM NaF、1mM钒酸钠)的0.1毫升MPER试剂中溶解。简短离心细胞溶解产物以除去不溶性碎片，并且取等分试样用于蛋白质(BCA)和蛋白质印迹分析。对于蛋白质印迹分析，将溶解产物与Laemmli SDS样品缓冲液合并，煮沸，并且装载于10％的Tris-甘氨酸凝胶上，将每个泳道中装载的蛋白质的量标准化。将电泳后的凝胶转移到硝酸纤维素纸上，用含有0.1％Tween-20在Tris-缓冲盐水中的5％牛奶阻断，并与第一抗体(磷酸-AKT-Thr308@1∶667，磷酸-AKT-Ser473@1∶1000，磷酸-S6激酶@1∶1000)一起培养过夜。用阻断缓冲液洗涤印迹三次，并与抗兔IgG-HRP@1∶2000一起培养一小时。使用Supersignal Western化学发光检测系统显影经洗涤的印迹。使用Bio Rad CCD照相机扫描薄膜，并且使用Bio Rad Quantity-One软件定量磷酸蛋白质带。
软琼脂功效测定：在软琼脂中使PC-3和MDA-468细胞生长2周。准备具有在培养基中的0.5％软琼脂底层，2毫升/孔的培养平板。使细胞受胰蛋白酶作用，用21规针将其分散入单个孔中，并且接种在0.3％琼脂/培养基的顶层，每板1.5毫升，每板含有4500个细胞。在随后一天中，添加第一载体或药物处理，体积为1.0毫升0.3％琼脂/培养基，含有1％DMSO。调节药物浓度以反映平板中琼脂的总体积。使细胞生长七天，并第二次处理(再添加1毫升0.3％琼脂)。每隔几天肉眼观察集落的生长和生存力。
在第12-14天，加入氮蓝四唑(0.5毫克/毫升PBS)，每板0.3毫升，并且允许可生存的集落显色1-2天。使用Bio Rad CCD照像机扫描平板，并使用ImagePro软件定量集落的ony数目和总染色面积。AKT2和PDK-1的表达和纯化
如下构建pHisAKT2：通过BamH1和Bgl2限制位点将AKT2克隆入pBlueBacHis2a(Inivtrogen Corp.)，在源于该载体的38个氨基酸的N-末端His标记序列后形成融合蛋白。新的N-末端序列+AKT2的前10个残基如下：
MPRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDDDDKDRWGS MNEV SVIKEG(AKT2下划线，并且His-6呈黑体)。类似地，如下构建pHisPDK-1：在EcoR1克隆位点将PDK1克隆入pBlueBacHis2A(Inivtrogen Corp.)，在N-末端His-tag后形成融合蛋白(先前的序...ICSWYHGILD MARTTSQLYD...(PDK1序列下划线)。新的N-末端序列+PDK-1的前10个残基如下：
MPRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDDDDKDRWGSELEICSWYHGILD MARTTSQLYD...(PDK1下划线，并且His-6呈黑体)。
通过以下方法制备含有His-标记的AKT2或His-标记的PDK-1cDNA的重组杆状病毒(baculovirus)。将pHisAKT2或pHisPDK-1与Bac-N-Blue(Invitrogen)病毒DNA共同转染入SF-21细胞中，在3-4天后，分离病毒上清液，并且将重组病毒噬斑纯化(plaque purify)。选择表达His-标记的AKT2(HisAKT-V)或His-标记的PDK-1(HisPDK-1-V)cDNA的克隆，并且扩展为储备液，用于下述重组蛋白的表达。
为了表达His-标记的AKT2和PDK-1，用重组病毒(即HisPDK-1-V或HisAKT-V)感染10升SF-21昆虫细胞悬浮液，并且在感染后3-4天收集细胞并冷冻。为了纯化重组His-标记的AKT2和PDK-1，将细胞团粒解冻，匀化(在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，补加10％Triton X-100、0.5M NaCl、2g/l NaF、2.5μg/ml抑肽酶、5μg/ml亮抑肽酶(leupeptin)、1.25μg/ml胃酶抑素、0.1％β-巯基乙醇和1mM钒酸盐、10mM咪唑，并调节至pH7.6)，并且使用连续两轮Ni2+亲和色谱法接着进行凝胶过滤来纯化。将酶以小的等分试样冷冻，并且于-80℃下在50mM Tris-HCl，pH7.5、150mM NaCl，pH7.5、0.1mMEGTA、0.1mM EDTA、0.2μM苄脒、0.1％β-巯基乙醇和0.25M蔗糖中贮存。
酶测定
AKT2的PDK-1依赖性激活和随后的酶活性：在一种测定中常规测量纯化的人AKT2活性，在该测定中，首先在磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)的存在下，通过PDK-1激活该酶。一旦激活，通过闪烁接近测定(scintillation proximity assay，SPA)来测量肽底物的AKT2依赖性磷酸化。
如下制备磷脂泡囊：将各2.2毫克磷脂酰胆碱(Sigma分类号P-1287)和磷脂酰丝氨酸(Sigma分类号P-6641)转移到硼硅酸盐玻璃试管中并且在氮气下干燥。在9.5毫升10mM的HEPES，pH7.5中悬浮1毫克PIP2(Biomol分类号PH-106)并且将其转移至干燥脂质。将试管涡旋直至产生乳状悬浮液。然后将试管放在外套冰水的杯角(cuphorn)超声波仪(Branson Instruments)中，并且在中等功率下超声20分钟，直至得到半透明的磷脂泡囊制剂。将泡囊悬浮液的等分试样在-80℃下冷冻直至需要。
在96孔聚丙烯V-底平板中实施测定。在室温下温育2小时。在60微升体积的测定混合物中含有：15mM MOPS，pH7.2、1毫克/毫升牛血清白蛋白、18mM β磷酸甘油酯、0.7mM二硫苏糖醇、3mMEGTA、10mM MgOAc、7.5(M ATP、0.2μCi[γ-33P]ATP、7.5μM生物素化的肽底物(生物素-ARRRDGGGAQPFRPRAATF)、0.5μL含PIP2的磷脂泡囊、60pg纯化的重组人PDK-1和172ng纯化的重组人AKT2。从DMSO中的储备液中添加测试化合物。最终的DMSO浓度为2.5％。在温育后，将10μL测定混合物转移至96孔底部透明的聚苯乙烯平板(Wallac isoplate)，其含有0.33毫克抗生物素蛋白链菌素涂敷的SPA珠(Amersham分类号PRNQ0007)，所述珠悬浮在200微升含有50mM EDTA和0.1％Triton X-100的磷酸盐缓冲盐水中。在简短振荡后，在室温下放置过夜，使该SPA珠沉降到平板的底部。在Wallac MicroBeta闪烁计数器中测量的产物形成与温育时间和添加的PDK-1及无活性AKT2的量成比例。以亚最优水平添加PDK-1，使测定能够灵敏地检测AKT2激活的抑制剂，以及直接AKT2激酶抑制剂。该测定的Z’因子大于0.7。
表明肽底物在苏氨酸残基上的磷酸化依赖于温育期间产生的激活的AKT2。在没有ATP、Mg2+、PDK-1、AKT2或含PIP2的泡囊的存在下，没有观察到磷酸化。但是，在添加纯化的激活的人AKT1(从Upstate Biotechnology购买)时，容易地观察到磷酸化，其与存在不存在添加的PDK-1或含PIP2的泡囊无关。
PDK-1活性的直接测定：使用滤器结合方案直接测量重组人PDK-1活性。在含有以下物质的60微升最终体积中于室温下温育4小时：50mM Tris-HCl，pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM EDTA、0.1％β-巯基乙醇、1毫克/毫升牛血清白蛋白、10mM MgOAc、10μM ATP、0.2μCi[γ-33P]ATP、7.5μM底物肽(H2N-ARRRGVTTKTFCGT)和60ng纯化的人PDK-1。通过添加25mM EDTA停止酶反应。将一部分反应混合物点到Whatman P81磷酸纤维素纸上。用0.75％磷酸洗涤滤纸三次以除去未反应的[γ-33P]ATP，并且用丙酮洗涤一次。干燥后，使用Fuji Phosphoimager定量滤器结合的标记的肽。
结果
优先抑制Akt/Pdk活性的化合物在图1中给出。
在下表1中提供以nM表示的抑制IC50的结果的总结：
表1
实施例     Akt-2抑制IC50(nM)
  546     4
  220     6
  521     44
  504     24
  492     23
  540     19
参考文献：
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Chk激酶活性抑制
一般说明
本发明的化合物抑制细胞周期检查点激酶，所述酶对于细胞对DNA损伤的反应和细胞周期的协调是必要的。该DNA损伤可以是由于外部或内部影响所致。这些影响包括但不限于复制错误、DNA碱基损伤、DNA解链和暴露于辐射或细胞毒性药物。
抑制一种或多种细胞周期检查点激酶是本发明的化合物对于以下疾病的作用的基础：例如癌症，象实体瘤或白血病；其它增殖过多疾病，例如HIV；以及病毒感染，象例如巨细胞病毒感染、疱疹和乙型肝炎和丙型肝炎及HIV。
真核细胞分裂周期通过经过经协调和受调节的事件序列而确保基因组的复制及其正确分配进入子细胞。细胞周期分为四个连续的期：G1期表示在DNA复制前的时间，其中细胞生长并且对外部刺激敏感。在S期，细胞复制其DNA，而在G2期，细胞准备进入有丝分裂。在有丝分裂(M期)中，复制的DNA分离，并且完成细胞分裂。
相应于细胞分裂周期的非常相关性，通过该周期收到严格调节和控制。该周期进行所需的酶，细胞周期蛋白依赖性激酶，必须在正确的时间激活，并且相应的期一结束即关闭。如果检测到DNA损伤，检查点系统则阻止细胞周期的进行，DNA复制没有完成或者纺锤体(spindel apparatur)的构建没有完成(Hartwell等人，1999)。它们通过影响细胞周期蛋白依赖性激酶的产生、激活或失活来实现这一点。
检查点使得细胞进行细胞周期的各个期的有序过程。最重要的检查点在从G1期进入S期的转变处和从G2期进入M期的转变处(综述参阅Dasika等人，1999)。G1检查点保证如果细胞没有被充分滋养或者如果其没有正确与其它细胞或者与底物相互作用，或者如果该细胞的DNA是不完整的，则其不开始DNA合成。G2/M检查点保证DNA被完全复制并且在细胞进入有丝分裂之前构建有丝分裂纺锤体。G1检查点受肿瘤抑制基因p53的基因产物控制。在检测到代谢中的变化或者细胞的基因组完整性后，p53激活，并且p53能够引起细胞周期程序的停止或细胞凋亡。表达CDK抑制蛋白p21的转录激活对此起关键作用。
G2/M检查点的基本组件是在DNA损伤后激酶ATM、Chk1和Chk2的激活，以及最终的磷酸酶Cdc25c的磷酸化和失活。这导致细胞周期抑制，因为细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)的氨基酸苏氨酸-14和酪氨酸-15的抑制性磷酸化没有被Cdc25c进一步除去。
失去细胞周期的调节和失去检查点控制是肿瘤细胞的特征。G1检查点所必需的p53是在人肿瘤中最常突变的基因(约50％)。在表达未突变p53的肿瘤细胞中，其经常通过增强的蛋白水解降解而失活，或者在G1检查点中涉及的其它蛋白的基因突变或者失控。实例是肿瘤抑制基因Rb、p16INK4和p19ARF的失活或者癌基因HDM-2和细胞周期蛋白D的过表达(Levine，1997)。结果，几乎所有肿瘤细胞都不具有功能性G1检查点，这使其能够积累进一步的突变并且免于DNA损伤诱导的细胞凋亡。G1检查点的失活是驱动人肿瘤的发展的遗传不稳定性的重要因素，并且对肿瘤细胞对化疗和辐射的耐药性有重要贡献。另一方面，G1检查点的失活增强肿瘤细胞对DNA损伤的杀细胞效应的第二个重要屏障，G2/M检查点的依赖性，并且使肿瘤细胞尤其对G2/M检查点的废除敏感。
细胞周期检查点激酶Chk1是G2/M检查点的重要部分(Sanchez等人，1997)。Chk1的失活废除了DNA损伤诱导的G2/M抑制，因此导致优先杀伤所得检查点缺陷细胞(Takai等人，2000，Koniaras等人，2001，Liu等人，2000)。Chk1的失活引起Cdc25c尽管DNA损伤也保持活性，并且能够激活进入有丝分裂的主要效应物Cdk1/CycB。但是，由于持续的DNA损伤，细胞不能成功地完成M期，并且经历凋亡(“有丝分裂的大灾难”)。细胞周期检查点激酶Chk2也被DNA损伤激活(Matsuoka等人，1998，Chaturvedi等人，1999)，并且激活的Chk2磷酸化，从而使Cdc25C失活。没有活性Chk2的细胞在其相应于DNA损伤的检查点中具有缺陷(Hirao等人，2000)。Chk1和Chk2的失活废除由损伤DNA诱导的G2/M抑制，并且使所得检查点缺陷细胞对DNA损伤事件的杀伤变得敏感。因为癌细胞比正常细胞对于G2/M检查点的废除更加敏感，所以对于这样的化合物很感兴趣，其抑制Chk1、Chk2或Chk1和Chk2，结果废除G2/M检查点并且提高DNA损伤事件对癌细胞的杀伤。这种DNA损伤事件可以是有辐射或例如诱导解链的化合物、DNA烷化化合物或拓扑异构酶抑制剂的化疗药所致的直接DNA损伤、对有丝分裂纺缍体构建施加影响、由于肿瘤的血液供应受限引起的缺氧应激-例如抗血管生成药物诱导的-，或者源于癌细胞固有的遗传不稳定性的内源DNA损伤。
实验程序2
Chk1激酶测定
将在昆虫细胞(Sf-9)内表达并且由Ni-NTA亲和色谱法纯化的重组Chk1-His6-融合蛋白用作激酶。或者，可以使用可商购的GST-Chk1-融合蛋白(Upstate Biotechnology，Dundee，Scotland)。作为酶反应的底物，使用生物素化的肽
生物素-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH，其可以从例如Biosyntan GmbH(Berlin-Buch，德国)购买。
在30微升测定缓冲液[50mM Hepes/NaOH pH7.5、10mMMgCl2、1mM MnCl2、0.1mM原钒酸钠、1.0mM二硫苏糖醇、0.5μM腺苷三磷酸(ATP)、1.9μM底物肽(生物素-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH)、6nCi/测量点33P-γATP、0.008％NP40、1.5％(v/v)二甲亚砜]中，在不同浓度的测试化合物(0μM和0.001-30μM范围内的浓度)的存在下，于22℃下温育Chk1(200纳克/测量点)60分钟。通过添加20微升抗生物素蛋白链菌素涂敷的PVT-SPA-珠(0.15毫克/测量点，得自AmershamBiotech)在EDTA/ATP水溶液(在PBS中的20mM EDTA、503μMATP、1％(v/v)Triton X-100)中的悬浮液来停止反应。
于22℃下再温育所得混合物16小时，使生物素化的肽与抗生物素蛋白链菌素涂敷的PVT-SPA-珠结合，并且使该珠沉降。随后通过在Topcout NXT(Perkin-Elmer)中的闪烁测量来评价结合入底物肽中的33P的量。
Chk2激酶测定
将在昆虫细胞(Sf-9)内表达并且由Ni-NTA亲和色谱法纯化的重组Chk2-His6-融合蛋白用作激酶。或者，可以使用可商购的GST-Chk2-融合蛋白(Upstate Biotechnology，Dundee，Scotland)。作为酶反应的底物，使用生物素化的肽
生物素-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH，其可以从例如Biosyntan GmbH(Berlin-Buch，德国)购买。
在30微升测定缓冲液[50mM Hepes/NaOH pH7.5、10mMMgCl2、1mM MnCl2、0.1mM原钒酸钠、1.0mM二硫苏糖醇、0.5μM腺苷三磷酸(ATP)、8μM底物肽(生物素-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH)、15nCi/测量点33P-γATP、0.008％NP40、1.5％(v/v)二甲亚砜]中，在不同浓度的测试化合物(0μM和0.001-30μM范围内的浓度)的存在下，于22℃下温育Chk2(400纳克/测量点)60分钟。通过添加20微升抗生物素蛋白链菌素涂敷的PVT-SPA-珠(0.25毫克/测量点，得自AmershamBiotech)在EDTA/ATP水溶液(在PBS中的20mM EDTA、50μMATP、1％(v/v)Triton X-100)中的悬浮液来停止反应。
于22℃下再温育所得混合物16小时，使生物素化的肽与抗生物素蛋白链菌素涂敷的PVT-SPA-珠结合，并且使该珠沉降。随后通过在Topcout NXT(Perkin-Elmer)中的闪烁测量来评价结合入底物肽中的33P的量。
FACS测定
在6孔平板中，在含有10％FCS的DMEM培养基中将人HeLa(ATCC CCL-2)宫颈腺癌细胞铺板至每平方厘米3000个细胞的密度。培养48小时后，将培养基替换为补加10％FCS和5微克/毫升硫酸博莱霉素的DMEM培养基。培养18小时后，加入测试化合物至0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM或30μM的最终浓度。再培养24小时或48小时后，通过胰蛋白酶处理收集细胞，在70％乙醇中渗透并固定。用propidium碘化物染色DNA，并且通过荧光激活细胞扫描(FACS)测量细胞DNA含量。评价细胞DNA含量相应于细胞周期G2和M期的细胞的比例，判断测试化合物对博莱霉素诱导的细胞G2/M抑制的作用。
Chk1和Chk2的表达和纯化
由可商购的polyA-RNA通过RT-PCR和巢式PCR克隆编码序列。根据Genebank中的序列信息设计用于此目的的引物(对Chk1为AF016582，对Chk2为AF 086904)。在各第二PCR的C-末端His6-融合的制备中使用3’-引物，其通过突变除去Chk1和Chk2的编码序列末端的终止密码子。对引物添加附加限制位点(对于5’-引物为EcoRI-位点；而对于3’-引物为HindIII位点)。
将cDNA克隆入载体pT7-Blue T(Novagen)中。为了在Chk1和Chk2的C-末端引入His6-序列，将来自这些pT7-Blue质粒的EcoRI/HindIII片段克隆入细菌表达载体pET23a中。从这些pET23a-Chk1和pET23a-Chk1载体DAN片段中剪切下编码Chk1-His6或Chk2-His6的DNA片段并将其插入杆状病毒-转移-载体pVL 1392中。
将所产生的载体转染入具有AcNPV杆状病毒基因组DNA的Sf-9细胞(BaculoGold Transfection Kit，Pharmingen)中。将由此程序产生的病毒噬斑纯化，并扩增用于进一步感染。
在Sf-9细胞中产生重组Chk1-His6-融合蛋白和重组Chk2-His6-融合蛋白。以MOI(侵染性的多样性)＝1用病毒感染Sf-9细胞，随后在TNM-FH培养基中培养3天。在细胞溶解和通过离心(20000×g)沉降细胞碎片后，通过Ni-NTA亲和色谱法(来自QIAGEN的Superflow，Hilden，德国)从上清液中纯化融合蛋白，并且透析入50mM含有150mM NaCl和2mM EDTA的Tris/HCl缓冲液(pH 7.5)中。
结果
优先抑制Chk活性的化合物在图2中给出。
在下表2中提供以nM表示的抑制IC50的结果的总结：
表2
实施例   Chk-1抑制IC50(nM)
  65     440
  A16     300
  A17     200
  A18     80
  699     20
参考文献：
Chaturvedi，P.等人(1999)，Oncogene 18，4047-4054.Dasika，G.K：等人(1999)，Oncogene 18，7883-7899.Hartwell，L.H.等人(1989)，Science 246，629-634.Hartwell，L.H.和Kastan，M.B.(1994).Science 266，1821-1828.Hirao，A.等人(2000)，Science 287，1824-1827.Jackson，J.R.等人(2000)，Cancer Res.60，566-572.Koniaras，K.等人(2001)，Oncogene 20，7453-7463.Levine，A.J.(1997)，Cell 88，323-331.Liu，Q.等人(2000)，Genes Dev.14，1448-1459.Matsuoka，S.等人(1998)，Science 282，1893-1897.O′Connor，P.M.和Fan，S.(1996).Prog.Cell Cycle Res.2，165-173.Sanchez，Y.等人(1997)，Science 277，1497-1501.Takai，H.等人(2000)，Genes Dev.14，1439-1447.
KDR-激酶活性抑制
KDR激酶测定
将在昆虫细胞(Sf-9)内表达并且由谷胱甘肽亲和色谱法纯化的重组KDR-GST-融合蛋白用作激酶。或者，可以使用可商购的GST-KDR-融合蛋白(Proqinase，Freiburg i.Brsg.，德国)。作为酶反应的底物，使用生物素化的共聚物聚-(Glu，Tyr；4∶1)，其可以购自例如Cisbiointernational(Marcoule，法国)。
在黑色小体积384孔微量滴定板(Greiner，Frickenhausen，德国)中，在15微升测定缓冲液[50mM Hepes/NaOH pH7.0、25mM MgCl2、5mM MnCl2、0.5mM原钒酸钠、0.1mM二硫苏糖醇、1μM腺苷三磷酸(ATP)、23.5μg/ml底物[生物素化的聚-(Glu，Tyr；4∶1)]、1.5％(v/v)二甲亚砜]中，在不同浓度的测试化合物(0μM和0.001-30μM范围内的浓度)的存在下，于22℃下将KDR(酶量取决于批，调节该量使dF约为300-400)温育20分钟。通过添加5微升检测试剂[0.3μg/mlEu-W1024-标记的抗磷酸酪氨酸抗体(PT66)(Perkin-Elmer)和4.125μg/ml SA-XL-665(Cisbiointernational，Marcoule，法国)]在EDTA水溶液(在100mM HEPES/NaOH，pH7.0中的250mM EDTA、1％(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液来终止反应。
于22℃下再温育所得混合物2小时，使生物素化的底物与产物结合成SA-XL-665和EU标记的抗磷酸酪氨酸抗体。随后通过在HTRF读数器(Discovery，Perkin-Elmer)中的共振能量转移测量来评价结合入底物中的磷酸酯的量。
在除去空白计数后，从抑制磷酸酯结合至50％未抑制的结合所需的抑制剂浓度确定IC50值。
结果
优先抑制Akt和/或Pdk 以及VEGF-R活性的化合物在图3中给出。
在下表3中提供以nM表示的抑制IC50的结果的总结：
表3
实施例     VEGF II(KDR)IC50
  389     330
  477     740
  473     400
  512     1400
  436     1600
  535     2，6
  546     4
  452     9，7
  539     10，6
  395     32
此外，通过附图和实施例更详细地解释本发明。
附图：
图1：优先抑制Akt、Pdk激酶的优选化合物
图2：优先抑制Chk激酶的优选化合物
图3：优先抑制Akt和/或Pdk 以及VEGF-R激酶的优选化合物
以下实施例说明所公开的发明的可行性，其不将发明限制于这些公开的实施例。
合成路线
路线1
路线2
路线3
路线4
其中R’＝C1-6-烷基，并且PG＝-NHCOOR6。
路线4A
Figure A20038010454400921
其中R’＝C1-6-烷基。
路线4B
其中R’＝C1-6-烷基。
路线4C
其中R’＝C1-6-烷基。
路线4D
Figure A20038010454400931
其中R’＝C1-6-烷基。
路线4E
Figure A20038010454400932
其中R’＝C1-6-烷基。
路线4F
其中R’＝C1-6-烷基，并且PG＝-NHCOOR6。
路线5
Figure A20038010454400941
其中R8和R9在权利要求中描述。
路线6
其中R6在权利要求中描述。
路线7
其中R’是氢或甲基。
路线8
Figure A20038010454400944
其中R5在权利要求中描述，并且PG＝-NHCOOR6。
路线9
Figure A20038010454400951
其中R’是C1-6-烷基芳基或者C1-6-烷基杂芳基。
路线10
Figure A20038010454400952
其中R’是C1-6-烷基，R”是卤素，R8和R9在权利要求中描述，并且PG＝-NHCOOR6。
路线11
Figure A20038010454400953
其中R’是C1-6-烷基；A、B、R8和R9在权利要求中描述，并且PG＝在权利要求中描述的R6。
路线12
Figure A20038010454400961
其中R’是C1-6-烷基；并且R1、A和B在权利要求中描述。
路线13
其中R’是C1-6-烷基，R”是环烷基环、杂环或芳基；并且R1、A和B在权利要求中描述。
路线14
其中R1和A在权利要求中描述。
路线15
其中R’是C1-6-烷基；并且R1和R5在权利要求中描述。
实施例
A.化合物的合成
根据上述路线已经合成了以下实施例。
A1
5-溴-4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙氨基)-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氨基)-嘧啶1a)5-溴-2，4-二氯嘧啶
向5-溴尿嘧啶(50克)中顺序添加N，N-二乙基苯胺(60毫升)和磷酰氯(120毫升)，并且回流混合物5小时。通过蒸馏除去挥发物，残余物倒入冰水中并且用甲基叔丁基醚萃取混合物。合并的萃取液用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤通过硅藻土(Celite)。蒸馏粗产物得到标题化合物(63.4克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝8.69(s，1H)。
1b)5-溴-4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙氨基-2-氯-嘧啶
在0℃下，向5-溴-2，4-二氯嘧啶(4.56克)和三乙胺(3毫升)的乙腈(20毫升)溶液中分批加入2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(2.45克)，并且在室温下搅拌悬浮液过夜。反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，用另外的乙酸乙酯萃取水相，干燥(Na2SO4)并且蒸发合并的有机相，使用二氯甲烷/甲醇在硅胶柱上色谱分离后，得到标题化合物(4.41克)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ/ppm＝2.91(t，2H，J＝7Hz)，3.73(t，2H，J＝7Hz)，6.87(s，1H)，7.61(s，1H)，8.11(s，1H)。
1c)4-吡咯烷-1-基甲基-苯胺
向氢化钠(在油中60％，220毫克)的THF(5毫升)悬浮液中，添加吡咯烷(391毫克)，在室温下搅拌混合物6小时，添加1-溴甲基-4-硝基苯(1.08克)的THF(8毫升)溶液，并且搅拌过夜。用水终止反应，并且用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并且蒸发有机相，使用二氯甲烷/甲醇在硅胶柱上色谱分离后，得到1-(4-硝基-苄基)-吡咯烷(690毫克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝1.84(m，4H)，2.58(m，4H)，3.77(s，2H)，7.61(dbr，2H，J＝9Hz)，8.22(dbr，2H，J＝9Hz)。
向1-(4-硝基-苄基)-吡咯烷(1.37毫克)的乙醇(66毫升)溶液中，分批加入二水合氯化亚锡(II)(9.0克)，并且回流所得混合物2小时。反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，用另外的乙酸乙酯萃取水相，干燥(Na2SO4)并且蒸发合并的有机相，使用二氯甲烷/甲醇在硅胶柱上色谱分离后，得到标题化合物(432毫克)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ/ppm＝1.85(m，4H)，2.65(m，4H)，3.61(s，2H)，6.72(d，2H，J＝9Hz)，7.11(d，2H，J＝9Hz)。
1d)5-溴-4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙氨基)-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氨基)-嘧啶
5-溴-4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙氨基)-2-氯-嘧啶(60毫克)、4-吡咯烷-1-基甲基-苯胺(35毫克)和盐酸(在水中37％，40微升)混合物的甲醇(2毫升)溶液被回流过夜。反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，干燥(Na2SO4)并且蒸发有机相，使用二氯甲烷/甲醇在硅胶柱上色谱分离后，得到标题化合物(4毫克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ/ppm＝2.09(m，4H)，3.02(t，2H，J＝7Hz)，3.31(m，4H)，3.79(t，2H，J＝7Hz)，4.30(s，2H)，7.11(s，1H)，7.40(d，2H，J＝9Hz)，7.76(d，2H，J＝9Hz)，7.97(s，1H)，8.19(s，1H)。
A2
2-(4-(氨甲基)-苯氨基)-4-(丙-2-炔基氨基)-5-三氟甲基嘧啶2a)2，4-二氯-5-三氟甲基-嘧啶
向5-三氟甲基尿嘧啶(25克)中顺序添加N，N-二乙基苯胺(25克)和磷酰氯(94克)，并且回流混合物18小时。在冷却至室温后，溶液被倒入冰(100克)中，搅拌10分钟，并且用乙醚萃取。用饱和碳酸钠水溶液和水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并且过滤。在除去大部分乙醚后，在190℃和860至300毫巴的压力下蒸馏残余物，得到标题化合物(5.8克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝8.83(s，1H)。
2b)2-氯-4-(丙-2-炔基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶
在0℃下，向2，4-二氯-5-三氟甲基-嘧啶(3.47克)的乙腈(16毫升)溶液中逐滴加入丙炔胺(1.76克)的乙腈(16毫升)溶液，使混合物暖至室温，并且在室温下搅拌48小时。用乙酸乙酯稀释悬浮液、用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并且蒸发。使用己烷/甲基叔丁基醚在硅胶柱上闪蒸色谱分离后，得到标题化合物(1.97克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝2.34(t，1H，J＝1.5Hz)，4.37(dd，2H，J＝1.5/5Hz)，5.53(brs，1H)，8.33(s，1H)。
2c)2-(4-(氨甲基)-苯氨基)-4-(丙-2-炔基氨基)-5-三氟甲基嘧啶
2-氯-4-(丙-2-炔基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶(235毫克)、N-(4-氨基苄基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(410毫克)和盐酸(在水中37％，0.2毫升)混合物的甲醇(5毫升)溶液被回流1小时。反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，用乙酸乙酯萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的有机相、浓缩、使用二氯甲烷/甲醇过滤通过二氧化硅，并且蒸发滤液。向残余物的甲醇(9毫升)、四氢呋喃(9毫升)和乙醚(4.5毫升)的溶液中加入氢氧化锂(150毫克)，并且回流混合物6小时，回流后混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取水相，干燥(Na2SO4)并且蒸发合并的有机相，使用二氯甲烷/甲醇在硅胶柱上色谱分离后，得到标题化合物(120毫克)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ/ppm＝2.55(t，1H，J＝1.5Hz)，4.07(s，2H)，4.26(d，2H，J＝1.5Hz)，7.39(d，2H，J＝8Hz)，7.86(d，2H，J＝8Hz)。
A3
N-(3-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
3a)(3-((5-溴-2-氯-4-嘧啶基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向5-溴-2，4-二氯嘧啶(1.4克)的乙腈(10毫升)溶液中加入三乙胺(0.94毫升)和3-氨基丙基氨基甲酸-1，1-二甲基乙基醚(1.0克)。在除去冷却浴后，反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并且向残余物中加入水(20毫升)。收集沉淀，用水和乙醚洗涤，得到标题化合物(1.8克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝1.34(s，9H)，1.62(m，2H)，2.93(m，2H)，3.36(m，2H)，6.78(t，1H)，7.64(t，1H)，8.22(s，1H)。
3b)4-((4-((3-氨基丙基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺盐酸盐
向4-氨基苯磺酰胺(190毫克)的乙腈(20毫升)、盐酸溶液(在二噁烷中4M，0.3毫升)和水(0.3毫升)的溶液中加入(3-((5-溴-2-氯-4-嘧啶基)氨基)丙基)-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基醚(360毫克)。所得混合物被回流过夜。收集沉淀并用乙腈和甲醇洗涤，得到标题化合物(320毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝1.86(m，2H)，2.78(m，2H)，3.51(m，2H)，7.23(s，2H)，7.75(d，2H)，7.79(d，2H)，7.96(m，3H)，8.19(s，1H)，10.38(t，1H)。
3c)N-(3-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐
在二甲基甲酰胺(5毫升)中悬浮4-((4-((3-氨基丙基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺(120毫克)。加入2-吡咯甲酸(50毫克)、邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(180毫克)和二异丙基乙胺(0.3毫升)，并且在室温下搅拌所得混合物15分钟。使用乙腈/水，通过HPLC色谱纯化，得到标题化合物(65毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝1.78(m，2H)，3.27(m，2H)，3.44(m，2H)，6.03(d，1H)，6.71(s，1H)，6.80(s，1H)，7.14(s，2H)，7.42(t，2H)，7.68(d，2H)，7.83(d，2H)，8.04(t，1H)，8.11(s，1H)，9.78(s，1H)，11.39(s，1H)。
A4
N-[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]吡咯烷-1-甲酰胺
4a)3-氨基-5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯
在65℃下，搅拌5-溴-2-氯-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶(15克)、3，5-二氨基苯甲酸甲酯和浓盐酸(15毫升)混合物的甲醇(600毫升)溶液8小时。在浓缩至一半体积后，向其中加入水，并且过滤收集沉淀。然后，用氢氧化钠溶液(1n)和二氯甲烷处理沉淀。然后，有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并且蒸发至干，得到标题化合物(13.8克)。
Mp.：207.5-209℃。
4b)5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-3-[[(2R)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-苯甲酸甲酯
在DMF(30毫升)中搅拌N-BOC-D-苯丙氨酸(3.3克)、1-羟基-1H-苯并三唑水合物(1.9克)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.37克)30分钟。然后，加入3-氨基-5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯(3.88克)，并且搅拌混合物过夜。然后，添加乙酸乙酯(500毫升)，并且随后用盐酸(0.1n)、饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤反应混合物。干燥(Na2SO4)后，蒸发有机相，并且残余物接受色谱分离(乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到5.36克标题化合物。
ESI-MS：624和626(M+)
4c)5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-3-[[(2R)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-苯甲酸
在四氢呋喃(20毫升)、甲醇(20毫升)和氢氧化钠溶液(2n；20毫升)的混合物中搅拌5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-3-[[(2R)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-苯甲酸甲酯(1.0克)48小时。蒸发后，向残余物中添加水(50毫升)。在用盐酸(1n)中和时，形成沉淀。在硅胶柱上色谱分离(己烷/乙酸乙酯/甲醇)所述沉淀，得到标题化合物(450毫克)。
ESI-MS：610和612(M+)
4d)[(1R)-2-[[3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-[[(吡咯烷-1-基)羰基]氨基]苯基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙氧基酯
在甲苯(40毫升)中将5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-3-[[(2R)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-苯甲酸(200毫克)、二苯基磷酸酰基叠氮化物(0.75毫升)和三乙胺(0.67毫升)回流1.5小时。然后，加入吡咯烷(0.26毫升)，并且再回流混合物2小时。冷却后，用乙酸乙酯(50毫升)稀释反应混合物，并且随后用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并蒸发后，残余物在硅胶柱上接受色谱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(126毫克)。
ESI-MS：678和680(M+)
4e)N-[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]吡咯烷-1-甲酰胺
85℃下，在二噁烷(5毫升)中，将[(1R)-2-[[3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-[[(吡咯烷-1-基)羰基]氨基]苯基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙氧基酯(105毫克)和硫酸(0.5毫升；2n)搅拌3.5小时。在冷却并用水稀释后，加入饱和NaHCO3溶液，并且过滤收集所得的沉淀，得到标题化合物(76毫克)。
ESI-MS：578和580(M+)
A4A
[3-[[5-溴-2-[[3-[(1-吡咯烷基羰基)氨基]苯基]氨基]-4-嘧啶]氨基]丙基]-氨基甲酸乙酯的合成
在0℃和N2下，向N-(3-((4-((3-氨基丙基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺(150毫克，0.30毫摩尔)的吡啶(5毫升)溶液中加入氯甲酸乙酯(38.5毫克，0.35毫摩尔)。所得的反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。混合物用水(3×50毫升)洗涤。然后浓缩反应混合物。使用乙腈/水通过HPLC色谱纯化，得到标题化合物(10毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝0.79(t，3H)，1.38(t，2H)，1.48(m，4H)，2.65(m，2H)，3.00(m，4H)，3.19(m，2H)，3.59(m，2H)，6.78(m，1H)，6.85(m，2H)，7.57(s，1H)，7.82(m，2H)，8.23(m，1H)，10.08(s，1H)。
A4B
N-[3-[[5-溴-4-[[3-[(丙磺酰)氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺的合成
在0℃下，向N-(3-((4-((3-氨基丙基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺(150毫克，0.30毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)溶液中加入DIEA(0.16毫升，0.92毫摩尔)和DMAP(1.4毫克，0.011毫摩尔)，然后加入1-丙磺酰氯(51毫克，0.36毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。所得的反应混合物在0℃下搅拌1小时，并且在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。使用乙腈/水通过HPLC色谱纯化，得到标题化合物(67毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ/ppm＝0.82(t，3H)，1.61(m，2H)，1.76(m，2H)，1.79(m，4H)，2.80(m，2H)，2.90(m，2H)，3.31(m，4H)，3.51(m，2H)，7.09(m，1H)，7.18(m，2H)，7.89(s，1H)，8.11(s，2H)，8.50(m，1H)，10.3 1(s，1H)。
A4C
N-[3-[[5-溴-4-[[3-[[(苯氨基)羰基]氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺的合成
向N-(3-((4-((3-氨基丙基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺(100毫克，0.2毫摩尔)和DIEA(0.14毫升，0.8毫摩尔)的1，4-二噁烷(5毫升)悬浮液中加入异氰酸苯酯(35毫克，0.3毫摩尔)。所得的溶液被搅拌过夜并且浓缩。粗的残余物被通过制备HPLC，使用乙腈/水直接纯化，得到标题化合物(68毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝1.71(m，2H)，1.84(m，4H)，3.09(m，2H)，3.36(m，4H)，3.48(m，2H)，6.21(t，1H)，6.83(t，1H)，7.05(m，1H)，7.19(m，4H)，7.36(m，2H)，7.84(brs，1H)，7.92(s，1H)，8.16(s，2H)，8.47(s，1H)，9.71(s，1H)。
A4D
N-[3-[[5-溴-4-[[3-[[(乙氨基)硫代甲基(thioxomethyl)]氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺的合成
用DIEA(0.1毫升，0.6毫摩尔，3当量)和硫代异氰酸乙酯(15毫克，0.17毫摩尔，0.9当量)处理N-(3-((4-((3-氨基丙基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺(100毫克，0.20毫摩尔)和DMF(5毫升)的溶液。所得的混合物在室温下搅拌2小时。然后，通过HPLC，使用乙腈/水纯化粗的混合物，得到标题化合物(82毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝1.02(t，3H)，1.74(m，2H)，1.82(m，4H)，3.30-3.48(m，8H)，7.04-7.16(m，3H)，7.37(m，2H)，7.88(s，1H)，8.08(m，2H)。
A4E
[3-[[5-溴-2-[[3-[(1-吡咯烷基羰基)氨基]苯基]氨基]-4-嘧啶]氨基]丙基]-氨基硫代甲酸(carbamothioic acid)S乙酯的合成
用DIEA(0.2毫升，1.15毫摩尔，4当量)处理N-(3-((4-((3-氨基丙基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺(150毫克，0.30毫摩尔)、DMF(1.5毫升)和二氯甲烷(5毫升)的溶液，并且用氯硫代甲酸乙酯(41毫克，0.33毫摩尔，1.1当量)和二氯甲烷(1毫升)溶液逐滴处理。所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后，反应混合物用二氯甲烷(30毫升)稀释、用水(3×20毫升)洗涤并浓缩。通过色谱在SiO2上，使用乙酸乙酯/甲醇纯化粗产物，得到标题化合物(112毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝1.14(t，3H)，1.68(m，2H)，1.82(m，4H)，2.74(q，2H)，3.13(m，2H)，3.35(m，4H)，3.42(m，2H)，6.89(t，1H)，6.94(d，1H)，7.05(t，1H)，7.23(d，2H)，7.86(s，1H)，7.95(m，2H)，8.12(t，1H)，9.06(s，1H)。
A4F
N-[3-[[4-[[3-[(氨磺酰基)氨基]丙基]氨基]-5-溴-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺的合成
在冰水浴中，通过向冷却的叔丁醇(17毫克，0.23毫摩尔，1.0当量)和二氯甲烷(2毫升)的溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(32毫克，0.23毫摩尔，1.0当量)来制备氯[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-二氧硫烷。所得混合物在0-5℃下搅拌2-3小时。然后，用N-(3-((4-((3-氨基丙基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺(100毫克，0.20毫摩尔，1.0当量)和二氯甲烷(5毫升)的溶液处理所述溶液。然后加入DMAP(20毫克，0.16毫摩尔)，接着再逐滴加入DIEA(0.1毫升，0.57毫摩尔)。混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。残余物溶解在TFA(2毫升)中，并且通过HPLC，使用乙腈/水纯化，得到标题化合物(30毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝1.76(m，2H)，1.82(m，4H)，2.92(m，2H)，3.36(m，4H)，3.45(m，2H)，6.48(s，2H)，7.04(d，1H)，7.14(t，1H)，7.21(d，2H)，7.82(s，1H)，8.05(m，2H)。
A5
N-(3-氨基苯基)-脲(A5)
向异氰酸3-硝基苯酯(1.5克，9.1毫摩尔)溶液中鼓入氨气10分钟。然后，浓缩反应混合物，并且所得的黄色固体用乙醚(200毫升)洗涤，得到N-(3-硝基苯基)-脲(1.35克，7.5毫摩尔)。
用10％Pd/C(250mg)处理N-(3-硝基苯基)-脲(1.0克，5.5毫摩尔)和甲醇(40毫升)的溶液，并于H2(45psi)下放置2小时。然后将混合物过滤通过硅藻土并浓缩，得到N-(3-氨基苯基)-脲(828毫克，5.5毫摩尔)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ/ppm＝4.90(s，2H)，5.66(s，2H)，6.08(dm，J＝8Hz，1H)，6.43(dm，J＝8Hz，1H)，6.70(t，J＝1.6Hz，1H)，6.80(t，J＝8Hz，1H)，8.13(s，1H)。
A6
(3-氨基苯基)-2-(4-吗啉基)-氨基甲酸乙酯
6a)2-(4-吗啉基)-(3-硝基苯基)-氨基甲酸乙酯
将异氰酸3-硝基苯酯(0.5克，3.0毫摩尔)和4-(2-氨基乙基)吗啉(0.5克，3.8毫摩尔，1.3当量)的四氢呋喃(20毫升)溶液搅拌3小时。浓缩反应混合物，并且通过色谱法(SiO2)，使用己烷/乙酸乙酯纯化，得到2-(4-吗啉基)-(3-硝基苯基)-氨基甲酸乙酯(0.5克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝2.52(m，4H)，2.58(m，2H)，3.39(m，2H)，3.76(m，4H)，5.35(brs，1H)，7.43(t，1H)，7.87(m，2H)，8.20(m，1H)。
6b)(3-氨基苯基)-2-(4-吗啉基)-氨基甲酸乙酯
用10％Pd/C(150毫克)处理2-(4-吗啉基)-(3-氨基苯基)氨基甲酸乙酯和甲醇(50毫升)的溶液，并于H2(50psi)下放置2小时。然后将混合物过滤通过硅藻土并浓缩，得到标题化合物(320毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝2.52(m，4H)，2.68(m，2H)，3.52(brs，2H)，3.74(m，4H)，4.31(m，2H)，6.39(m，1H)，6.58(m，1H)，6.68(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.09(m，1H)。
A7
3-(3-氨基苯基)-2，4-咪唑烷二酮
7a)[[(3-硝基苯基)氨基]羰基]氨基乙酸甲酯
在0℃下，向异氰酸3-硝基苯酯(10克，61毫摩尔)和甘氨酸甲酯盐酸盐(8.4克，67毫摩尔，1.1当量)的二氯甲烷(250毫升)悬浮液中加入三乙胺(10毫升，72毫摩尔，1.2当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜。浓缩并且在水中磨碎所得深棕色溶液，得到亮黄色悬浮液。过滤悬浮液，并且用水洗涤滤饼，风干，以定量收率得到[[(3-硝基苯基)氨基]羰基]氨基乙酸甲酯(15克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝3.64(s，3H)，3.89(d，2H)，6.67(t，1H)，7.52(t，1H)，7.68(dd，1H)，7.76(dd，1H)，8.5(s，1H)，9.38(brs，1H)。
7b)3-(3-硝基苯基)-2，4-咪唑烷二酮
在回流下，搅拌[[(3-硝基苯基)氨基]羰基]氨基乙酸甲酯(6.9克，27毫摩尔)的6N盐酸水溶液(40毫升)和丙酮(20毫升)的悬浮液过夜。冷却并浓缩所得溶液。过滤所得淡黄色悬浮液，并且用水(50毫升)和碳酸氢钠水溶液(50毫升)洗涤滤饼，风干，得到标题化合物(4.4克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝4.09(s，2H)，7.78(t，1H)，7.89(dd，1H)，8.23(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.49(brs，1H)。
7c)3-(3-氨基苯基)-2，4-咪唑烷二酮
用10％Pd/C(1.0克)处理3-(3-硝基苯基)-2，4-咪唑烷二酮(4.4克，20毫摩尔)和甲醇(100毫升)的溶液，并于H2(40psi)下放置2小时。然后将混合物过滤通过硅藻土并浓缩，得到标题化合物(3.8克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝4.02(s，2H)，5.23(brs，2H)，6.39(d，1H)，6.47(s，1H)，6.54(d，1H)，7.06(t，1H)，8.19(brs，1H)。
A8
D-[2-[(3-氨基苯基)氨基]-2-氧代-1-(苯甲基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯
搅拌1，3-苯二胺(1.0克，10毫摩尔，2当量)和N-叔丁氧基羰基-D-苯丙氨酸羟基琥珀酰亚胺酯(1.8克，5毫摩尔，1当量)的乙腈(40毫升)溶液过夜。浓缩反应混合物，并且通过色谱法(SiO2)，使用二氯甲烷/甲醇纯化，得到标题化合物(1.2克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝1.43(s，9H)，3.14(m，2H)，3.71(brs，2H)，4.48(brs，1H)，5.21(brs，1H)，6.43(m，1H)，6.53(brs，1H)，7.04(m，2H)，7.29(m，5H)，7.74(brs，1H)。
A9
5-溴-2-氯-N-[2-(4-噻唑基)乙基]-4-嘧啶胺
在无水THF中悬浮氢化锂铝(95％)(1.1克，27.5毫摩尔)，并且用冰水浴冷却。逐滴加入1，3-噻唑-4-乙腈(1.0克，8.06毫摩尔)的THF(10毫升)溶液。所得混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水(1毫升)、15％NaOH(1毫升)，接着加入水(3毫升)。过滤沉淀的无机固体，然后用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。干燥(Na2SO4)并且真空浓缩合并的有机相，得到棕色油状物4-噻唑乙烷胺(400毫克，3.12毫摩尔)。将所述油状物(400毫克，3.12毫摩尔)溶解在CH3CN(10毫升)中，用Et3N(0.7毫升，97.5毫摩尔)处理，并且用冰水浴冷却。然后加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(800毫克，3.51毫摩尔)。所得混合物在室温下搅拌过夜。真空干燥混合物，然后通过色谱(SiO2)，使用己烷/乙酸乙酯纯化，得到标题化合物(110毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝3.13(t，2H)，3.86(m，2H)，6.74(t，1H)，7.11(s，1H)，8.12(s，1H)，8.83(s，1H)。
A10
[3-(2-噻唑基氨基)丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向(3-溴丙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.2克，5.0毫摩尔)和2-氨基噻唑(1.0克，10毫摩尔，2当量)的DMF(20毫升)溶液中添加Cs2CO3(2.5克，7.7毫摩尔，1.5当量)。所得混合物在N2下于85℃加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释，用水(3×200毫升)和盐水(200毫升)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，然后真空浓缩，得到油状物。粗产物通过色谱(SiO2)，使用己烷/乙酸乙酯纯化，得到亮黄色固体标题化合物(300毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝1.37(s，9H)，1.65(m，2H)，2.95(m，2H)，3.14(m，2H)，6.57(d，1H)，6.83(t，1H)，6.98(d，1H)，7.46(t，1H)。
A11
N-[3-[[5-溴-4-[[3-氧代-3-(丙氨基)丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺
11a)N-[5-溴-2-[[3-[(1-吡咯烷基羰基)氨基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]-β-丙氨酸
在0℃下，向5-溴-2，4-二氯嘧啶(1.0克，4.4毫摩尔，1当量)的乙腈(10毫升)溶液中加入三乙胺(0.672毫升，4.8毫摩尔，1.1当量)和H-β-Ala-OtBu HCl(0.8克，4.4毫摩尔，1当量)。在除去冷却浴后，反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并且向残余物中添加水(20毫升)。收集沉淀，用水和乙醚洗涤，得到N-[5-溴-2-氯-4-嘧啶基]-β-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯(0.52克)。
向N-[5-溴-2-氯-4-嘧啶基]-β-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯(348毫克，1.2毫摩尔，1当量)的乙腈(10毫升)溶液中添加水(1.0毫升)、4.0M HCl的二噁烷(1.0毫升)溶液及N-(3-氨基苯基)-1-吡咯烷甲酰胺(520毫克，2.5毫摩尔，2.1当量)。所得混合物在80℃下搅拌过夜。过滤白色悬浮液，并且用乙腈洗涤，得到标题化合物(500毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ/ppm＝2.15(t，4H)，2.79(t，2H)，3.55(t，4H)，3.89(m，2H)，7.45(m，3H)，8.10(s，1H)，8.40(d，2H)，8.80(t，1H)，10.65(s，1H)。
11b)N-[3-[[5-溴-4-[[3-氧代-3-(丙氨基)丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺
向N-[5-溴-2-[[3-[(1-吡咯烷基羰基)氨基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]-β-丙氨酸(200毫克，0.45毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液中加入邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(243毫克，0.64毫摩尔，1.4当量)、二异丙基乙胺(0.46毫升，2.64毫摩尔，5.9当量)和丙胺(32毫克，0.54毫摩尔，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物20分钟。通过HPLC色谱法，使用乙腈/水纯化，得到标题化合物(40毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝0.50(t，3H)，1.07(m，2H)，1.54(t，4H)，2.16(t，2H)，2.70(m，2H)，3.08(t，4H)，3.45(m，2H)，6.80(d，1H)，6.92(t，1H)，7.02(d，1H)，7.63(s，1H)，7.69(t，1H)，7.91(s，1H)，7.96(s，1H)，8.39(t，1H)，10.13(s，1H)。
A12
N-(3-((4-(((3-氨基苯基)甲基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺(ZK 822797/26-AKT)(SY)
在甲醇(5毫升)和乙酸乙酯(15毫升)中溶解N-(3-((5-溴-4-(((3-硝基苯基)甲基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺(350毫克，0.68毫摩尔)，然后加入二水合氯化亚锡(II)(1.0克，4.44毫摩尔)。加热回流所得混合物2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释(100毫升)，然后用4N NaOH(60毫升)和盐水(80毫升)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，然后真空浓缩，得到标题化合物(2880毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝1.76(m，4H)，3.28(m，4H)，4.47(d，2H)，4.93(s，2H)，6.35(d，1H)，6.64(m，2H)，6.88-7.00(m，3H)，7.19(d，1H)，7.34(t，1H)，7.72(s，1H)，7.92(s，1H)，7.97(s，1H)，9.05(s，1H)。
A13
N-[3-[[5-溴-4-[[3-[(3-噻吩基甲基)氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺
向N-(3-((4-((3-氨基丙基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺(1.0克，1.97毫摩尔)的THF(30毫升)溶液中加入2-噻吩甲醛(184毫克，1.64毫摩尔，0.8当量)、三乙胺(362毫克，3.6毫摩尔，1.8当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(688毫克，3.25毫摩尔，1.6当量)。在室温和N2下搅拌所得混合物过夜。通过饱和碳酸氢钠(30毫升)终止反应，并且用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。浓缩反应混合物。通过HPLC色谱法，使用乙腈/水纯化，得到标题化合物(310毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ/ppm＝1.81(t，2H)，1.87(t，4H)，2.88(m，2H)，3.22(t，4H)，3.54(m，2H)，4.30(t，2H)，7.04(m，2H)，7.17(m，3H)，7.59(d，1H)，7.92(s，1H)，8.20(s，1H)，8.26(s，1H)，8.62(t，1H)，8.82(s，2H)，10.13(s，1H)。
A14
N2-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-5-溴-N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2，4-嘧啶二胺和N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶)氨基-5-(三氟甲基)苯基)-乙烷亚胺酰胺(ethanimidamide)
向5-(三氟甲基)-1，3-二氨基苯(105毫克，0.6毫摩尔，1.2当量)的乙腈(10毫升)、盐酸(在二噁烷中4.0M，0.15毫升，0.6毫摩尔)和水(0.15毫升)的悬浮液中加入5-溴-2-氯-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基-4-嘧啶(150毫克，0.5毫摩尔，1当量)。所得混合物回流过夜。冷却所得白色悬浮液至室温并且浓缩。粗产物通过HPLC色谱法，使用乙腈/水纯化，得到标题化合物N2-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-5-溴-N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2，4-嘧啶二胺(50毫克)和N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶)氨基-5-(三氟甲基)苯基)-乙烷亚胺酰胺(22毫克)。
N2-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-5-溴-N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2，4-嘧啶二胺：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝2.96(t，2H)，3.64(t，2H)，6.42(s，1H)，7.01(s，1H)，7.24(brt，1H)，7.44(d，2H)，8.06(s，1H)，8.97(s，1H)，9.39(s，1H)。
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基-5-(三氟甲基)苯基)-乙烷亚胺酰胺：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝2.32(s，3H)，2.97(m，2H)，3.68(m，2H)，7.18(s，1H)，7.32(m，1H)，7.43(s，1H)，7.79(s，1H)，8.13(s，1H)，8.36(s，1H)，8.71(s，1H)，8.99(s，1H)，9.56(s，1H)，9.92(s，1H)，11.34(s，1H)。
A15
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺和(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-[2，5-二氧代-3-[[(4R)-2-氧代-4-噻唑烷基]羰基]-1-咪唑烷基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺
在0℃下，向3-[3-[[4-[(3-氨基丙基)氨基]-5-溴-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2，4-咪唑烷二酮盐酸盐(6.9克，13.9毫摩尔)、(-)-2-氧代-噻唑烷甲酸(2.5克，17毫摩尔，1.2当量)和N，N-二异丙基乙胺(10毫升，57.4毫摩尔，4.1当量)的二甲基甲酰胺(150毫升)溶液中加入邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(6.5克，17.1毫摩尔，1.2当量)。使所得溶液暖至室温，并且搅拌过夜。减压浓缩反应混合物以除去二甲基甲酰胺。在水中磨碎粗残余物，得到悬浮液。过滤粗产物，并且用水洗涤滤饼，并风干(约8克)。粗产物通过HPLC色谱法，使用乙腈/水纯化，得到标题化合物，(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺(2.8克)和(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-[2，5-二氧代-3-[[(4R)-2-氧代-4-噻唑烷基]羰基]-1-咪唑烷基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺(72毫克)。
N-[3-[[5-溴-2-[[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝1.71(m，2H)，3.14(m，2H)，3.36(m，1H)，3.42(m，2H)，3.64(t，1H)，4.04(s，2H)，4.23(m，1H)，6.99(d，1H)，7.01(t，1H)，7.59(d，1H)，7.72(s，1H)，7.81(brs，1H)，8.16(m，2H)，8.29(s，1H)，8.34(s，1H)，9.99(brs，1H)。
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-[2，5-二氧代-3-[[(4R)-2-氧代-4-噻唑烷基]羰基]-1-咪唑烷基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝1.64(m，2H)，3.12(m，2H)，3.38(m，4H)，3.79(m，2H)，4.02(s，2H)，5.04(d，2H)，5.12(d，2H)，6.94(d，1H)，7.34(t，1H)，7.56(d，1H)，7.69(s，1H)，8.08(s，1H)，8.18(s，1H)，8.26(s，1H)，8.37(s，1H)，9.79(brs，1H)。
路线16
Figure A20038010454401141
其中，R1、R2和R5如权利要求中描述。
路线17
Figure A20038010454401142
其中，R1、R2和R5如权利要求中描述。
路线18
Figure A20038010454401143
其中，R是C1-C4烷基，并且R1、R2和R5如权利要求中描述。
路线19
Figure A20038010454401151
其中，R1、R2和R5如权利要求中描述。R8和R9如权利要求中描述，但不表示-R10。
路线19a
Figure A20038010454401161
路线20
Figure A20038010454401171
根据上述路线，已经合成了以下实施例。
A16
N-[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]吡咯烷-1-甲酰胺
16a)3-氨基-5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯
在65℃下，搅拌5-溴-2-氯-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶(15克)、3，5-二氨基苯甲酸甲酯和浓盐酸(15毫升)混合物的甲醇(600毫升)溶液8小时。
在浓缩至一半体积后，向其中加入水，并且过滤收集沉淀。然后，用氢氧化钠溶液(1n)和二氯甲烷处理。然后，有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并且蒸发至干，得到标题化合物(13.8克)。
Mp.：207.5-209℃。
16b)5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-3-[[(2R)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸甲酯
在DMF(30毫升)中搅拌N-BOC-D-苯丙氨酸(3.3克)、1-羟基-1H-苯并三唑水合物(1.9克)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.37克)30分钟。然后，加入3-氨基-5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯(3.88克)，并且搅拌混合物过夜。然后，添加乙酸乙酯(500毫升)，并且随后用盐酸(0.1n)、饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤反应混合物。干燥(Na2SO4)后，蒸发有机相，并且残余物接受色谱分离(乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到5.36克标题化合物。
ESI-MS：624和626(M+)
16c)5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-3-[[(2R)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸
在四氢呋喃(20毫升)、甲醇(20毫升)和氢氧化钠溶液(2n；20毫升)的混合物中搅拌5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-3-[[(2R)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-苯甲酸甲酯(1.0克)48小时。蒸发后，向残余物中添加水(50毫升)。在用盐酸(1n)中和时，形成沉淀。在硅胶柱上色谱分离(己烷/乙酸乙酯/甲醇)所述沉淀，得到标题化合物(450毫克)。
ESI-MS：610和612(M+)
16d)[(1R)-2-[[3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-[[(吡咯烷-1-基)羰基]氨基]苯基]氨基]-2-氧代-1-(苯甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙氧基酯
在甲苯(40毫升)中将5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-3-[[(2R)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸(200毫克)、二苯基磷酸酰基叠氮化物(0.75毫升)和三乙胺(0.67毫升)回流1.5小时。然后，加入吡咯烷，并且再回流混合物2小时。冷却后，用乙酸乙酯(50毫升)稀释反应混合物，并且随后用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并蒸发后，残余物在硅胶柱上接受色谱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(126毫克)。
ESI-MS：678和680(M+)
16e)N-[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]吡咯烷-1-甲酰胺
85℃下，在二噁烷(5毫升)中，将[(1R)-2-[[3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-[[(嘧啶-1-基)羰基]氨基]苯基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙氧基酯(105毫克)和硫酸(0.5毫升；2n)搅拌3.5小时。在冷却并用水稀释后，加入饱和NaHCO3溶液，并且过滤收集所得的沉淀，得到标题化合物(76毫克)。
ESI-MS：578和580(M+)
A17
(αR)-α-氨基-N-[3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-(羟甲基)苯基]苯丙酰胺
17a)[(1R)-2-[[3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-(羟甲基)苯基]氨基]-2-氧代-1-(苯甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙氧基酯
在-10℃下，向5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-3-[[(2R)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-苯甲酸(100毫克)和三乙胺(2毫升)的四氢呋喃(2毫升)溶液中加入氯甲酸乙酯(16微升)。在0℃搅拌15分钟后，添加硼氢化钠(19毫克)和甲醇(1.6毫升)，并且在室温下继续搅拌过夜。在用水稀释后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，并且随后有机相用饱和NaHCO3溶液水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并蒸发后，残余物在硅胶柱上接受色谱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(40毫克)。
ESI-MS：596和598(M+)
17b)(αR)-α-氨基-N-[3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-(羟甲基)苯基]苯丙酰胺
100℃下，在二噁烷(3毫升)中，将[(1R)-2-[[3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-[[(嘧啶-1-基)羰基]氨基]苯基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙氧基酯(22毫克)和硫酸(0.3毫升；2n)搅拌2.5小时。在冷却并用水稀释后，加入饱和NaHCO3溶液，并且过滤收集所得的沉淀，得到标题化合物(10毫克)。
A18
3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-[(羟乙基)氨基]苯甲醇
18a)3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]苯甲酸甲酯
在甲醇中搅拌3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯(0.7克)、氰基硼氢化钠(0.49克)和乙酸(0.3毫升)24小时。蒸发后，向残余物中添加半浓缩的NaHCO3溶液和乙酸乙酯。然后，用水和盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残余物在硅胶柱上接受色谱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.1克)。
ESI-MS：421和423(M+)
Mp.：179-179.5℃
18b)3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]苯甲酸
在四氢呋喃(6毫升)和氢氧化钠溶液(2n；6毫升)的混合物中搅拌3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]苯甲酸甲酯(350毫克)48小时。蒸发后，残余物用稀释并酸化，直至产物沉淀。过滤和干燥后得到标题化合物(340毫克)。
MS：406和408(M+)
18c)2-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-5-羟甲基-苯氨基]-乙醇
在-10℃下，向3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]苯甲酸(100毫克)和三乙胺(57微升)的四氢呋喃(4毫升)溶液中加入氯甲酸乙酯(37微升)。在0℃搅拌15分钟后，添加硼氢化钠(44毫克)和甲醇(3.6毫升)，并且在室温下继续搅拌过夜。在用水稀释后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，并且随后有机相用饱和NaHCO3溶液水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并蒸发后，残余物在硅胶柱上接受色谱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(59毫克)。
CI-MS：393和395(M+)
A19
[3-[[2-[[3-[[(乙氨基)羰基]氨基]苯基]氨基]-5-(羟甲基)嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸苯甲酯
19a)2，4-二氯嘧啶-5-甲酸1-甲基乙酯
向2，4-二氯嘧啶-5-碳酰氯(5毫升)在四氢呋喃(20毫升)的预冷却溶液(-40℃)中，逐滴加入异丙醇(2.6毫升)。然后，使反应混合物冷却至室温，并且搅拌2小时。蒸发后，残余物在硅胶柱上色谱分离(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.2克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝1.40(d，6H，J＝7Hz)，5.31(m，1H)，9.0(s，1H)。
19b)2-氯-4-[[3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙基]氨基]嘧啶-5-甲酸1-甲基乙酯
在0℃下，向2，4-二氯嘧啶-5-甲酸1-甲基乙酯(4.7克)和乙基二异丙基胺(3.4毫升)的乙腈(250毫升)溶液中，添加苯甲基[3-氨基丙基]氨基甲酸苯甲酯。随后，反应混合物搅拌过夜。蒸发后，残余物在硅胶柱上色谱分离(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(5.9克)。
ESI-MS：407和409(M+)
19c)2-[(3-硝基苯基)氨基]-4-[[3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙基]氨基]嘧啶-5-甲酸1-甲基乙酯
向二噁烷(150毫升)和盐酸的二噁烷溶液(4n；25毫升)的混合物中加入2-氯-4-[3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙基]氨基]嘧啶-5-甲酸1-甲基乙酯(3克)。在85℃下搅拌3.5小时后，反应混合物被倒入半浓缩的NaHCO3溶液中。标题化合物沉淀并且被过滤分离(3.5克)。
ESI-MS：509(M+)
19d)[3-[[5-(羟甲基)-2-[(3-硝基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸苯甲酯
在0℃下，向2-[(3-硝基苯基)氨基]-4-[[3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙基]氨基]嘧啶-5-甲酸1-甲基乙酯(1.7克)的四氢呋喃(100毫升)溶液中分批加入LiAlH4(410毫克)。6小时后，在0℃通过添加饱和氯化钠溶液终止反应。添加乙酸乙酯并且过滤混合物。在蒸发滤液后，残余物在水和二氯甲烷之间分配。有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。在硅胶柱上色谱分离(二氯甲烷/甲醇)后，得到标题化合物(650毫克)。
ESI-MS：453(M+)
19e)[3-[[5-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]甲基]-2-[(3-硝基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸苯甲酯
在室温下搅拌[3-[[5-(羟甲基)-2-[(3-硝基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸苯甲酯(250毫克)、氯(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(190毫克)和1H-咪唑(170毫克)的DMF溶液(5毫升)(48小时)。在添加冰水后，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。用乙醚磨碎残余物，得到标题化合物(300毫克)。
ESI-MS：567(M+)
19f)[3-[[2-[(3-氨基苯基)氨基]-5-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]甲基]嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸苯甲酯
向七水合FeSO4(1.25克)、浓氨水溶液(25％；1.25毫升)和水(5毫升)的混合物中加入溶解在乙醇(30毫升)中的[3-[[5-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]甲基]-2-[(3-硝基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸苯甲酯(244毫克)。回流3小时后，过滤混合物，并且用乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，得到粗标题化合物(230毫克)，其不经纯化而用于下一步骤。
19g)[3-[[5-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]甲基]-2-[[3-[[(乙氨基)羰基]氨基]苯基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸苯甲酯
向[3-[[2-[(氨基苯基)氨基]-5-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]甲基]嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸苯甲酯的乙腈(5毫升)溶液中加入异氰酸乙酯(33微升)，并且在室温下搅拌混合物18小时。然后，加入5滴氨水溶液(25％)，过滤分离沉淀的标题化合物(158毫克)
ESI-MS：608(M+)
19h)[3-[[2-[[3-[[(乙氨基)羰基]氨基]苯基]氨基]-5-(羟甲基)嘧啶-4基]氨基]丙基]氨基甲酸苯甲酯
在室温下，在甲醇(10毫升)和盐酸(4n；1毫升)的混合物中搅拌[3-[[5-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]甲基]-2-[[3-[[(乙氨基)羰基]氨基]苯基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸苯甲酯(145毫克)3小时。然后，加入半浓缩的NaHCO3溶液和乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，得到标题化合物(120毫克)。
ESI-MS：494(M+)
20A
1-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-3-环丙基-硫脲
20a)2，2，2-三氟-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺
在吡啶(500毫升)中溶解4-硝基苯胺(50克)，并且冷却至0℃。在0℃下，缓慢加入三氟乙酸酐(52.2毫升)，并且在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去吡啶，并且固体在乙酸乙酯和水之间分配。有机相被分离、在硫酸镁上干燥，并且除去溶剂。粗产物从二异丙基醚中重结晶，得到82.2克(97％)的2，2，2-三氟-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺，其未经纯化而直接用于下一步骤。
20b)2，2，2-三氟-N-(4-氨基-苯基)-乙酰胺
在乙酸乙酯(500毫升)中溶解2，2，2-三氟-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(30克)，并且加入Pd/C(10％，3克)。在氢化(1巴，室温)3小时后，滤掉催化剂并且减压除去溶剂。粗产物从二异丙基醚中重结晶，得到20.6克(79％)的2，2，2-三氟-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺。
ESI-MS：205
20c)N-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-三氟乙酰胺
将5-溴-4-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-2-氯嘧啶(5克，根据程序1b制备)溶解在乙腈(100毫升)中，并且加入2，2，2-三氟-N-(4-氨基-苯基)-乙酰胺(3.37克)和HCl的二噁烷溶液，然后，在回流下加热反应混合物过夜。反应将冷却到室温，并且过滤沉淀并且用乙腈洗涤。N-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-三氟乙酰胺的收率：7.6克(90％)。
ESI-MS：471
20d)N2-(4-氨基-苯基)-5-溴-N4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺
N-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-三氟乙酰胺(1克，1.9毫摩尔)被溶解在THF(10毫升)中，并且在室温下一次加入MeOH(10毫升)和水(5毫升)。反应混合物被在室温下搅拌两天，并且在减压下除去溶剂。残余物被溶解在乙酸乙酯和水中，并且用乙酸乙酯(3×)萃取。结合所结合的有机相，并且在硫酸镁上面干燥。在蒸发后，溶液只包含350毫克N2-(4-氨基-苯基)-5-溴-N4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺。
ESI-MS：375。
20e)1-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-3-环丙基-硫脲
在THF(2毫升)中溶解环丙基胺(0.275毫摩尔)，并且加入硫代羰基二咪唑(0.28毫摩尔)。反应在室温下搅拌过夜，并且作为在THF(3毫升)和DMF(1毫升)中的溶液加入N2-(4-氨基-苯基)-5-溴-N4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺(0.26亳摩尔)，并且搅拌反应过夜。在减压除去溶剂后，通过Flashmaster色谱(二氯甲烷∶MeOH为9∶1)纯化粗产物，得到12.5毫克1-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-3-环丙基-脲。
ESI-MS：474。
路线21
路线22
Figure A20038010454401271
根据上述路线，已经合成了以下实施例。
21A
1-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-3-环丙基-硫脲
21a)2，2，2-三氟-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺
在吡啶(500毫升)中溶解4-硝基苯胺(50克)，并且冷却至0℃。在0℃下，缓慢加入三氟乙酸酐(52.2毫升)，并且在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去吡啶，并且固体在乙酸乙酯和水之间分配。有机相被分离、在硫酸镁上干燥，并且除去溶剂。粗产物从二异丙基醚中重结晶，得到82.2克(97％)的2，2，2-三氟-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺，其未经纯化而直接用于下一步骤。
21b)2，2，2-三氟-N-(4-氨基-苯基)-乙酰胺
在乙酸乙酯(500毫升)中溶解2，2，2-三氟-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(30克)，并且加入Pd/C(10％，3克)。在氢化(1巴，室温)3小时后，滤掉催化剂并且减压除去溶剂。粗产物从二异丙基醚中重结晶，得到20.6克(79％)的2，2，2-三氟-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺。
ESI-MS：205
21c)N-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-三氟乙酰胺
将5-溴-4-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-2-氯嘧啶(5克，根据程序1b制备)溶解在乙腈(100毫升)中，并且加入2，2，2-三氟-N-(4-氨基-苯基)-乙酰胺(3.37克)和HCl的二噁烷溶液，然后，在回流下加热反应混合物过夜。反应将冷却到室温，并且过滤沉淀并且用乙腈洗涤。N-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-三氟乙酰胺的收率：7.6克(90％)。
ESI-MS：471
21d)N2-(4-氨基-苯基)-5-溴-N4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺
N-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-三氟乙酰胺(1克，1.9毫摩尔)被溶解在THF(10毫升)中，并且在室温下一次加入MeOH(10毫升)和水(5毫升)。反应混合物被在室温下搅拌两天，并且在减压下除去溶剂。残余物被溶解在乙酸乙酯和水中，并且用乙酸乙酯(3×)萃取。结合所结合的有机相，并且在硫酸镁上面干燥。在蒸发后，溶液只包含350毫克N2-(4-氨基-苯基)-5-溴-N4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺。
ESI-MS：375。
21e)1-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-3-环丙基-硫脲
在THF(2毫升)中溶解环丙基胺(0.275毫摩尔)，并且加入硫代羰基二咪唑(0.28毫摩尔)。反应在室温下搅拌过夜，并且作为在THF(3毫升)和DMF(1毫升)中的溶液加入N2-(4-氨基-苯基)-5-溴-N4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺(0.26毫摩尔)，并且搅拌反应过夜。在减压除去溶剂后，通过Flashmaster色谱(二氯甲烷∶MeOH为9∶1)纯化粗产物，得到12.5毫克1-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-3-环丙基-脲。
ESI-MS：474。
A21A
1-(4-{5-溴-4-[2-(3-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-3-环丙基-脲
在THF(2毫升)中溶解环丙基胺(0.275毫摩尔)，并且加入硫代羰基二咪唑(0.28毫摩尔)。反应在室温下搅拌过夜，并且作为在THF(3毫升)和DMF(1毫升)中的溶液加入N2-(4-氨基-苯基)-5-溴-N4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺(0.26毫摩尔，根据程序21制备)，并且搅拌反应过夜。在减压除去溶剂后，通过Flashmaster色谱(二氯甲烷∶MeOH为9∶1)纯化粗产物，得到23毫克1-(4-{5-溴-4-[2-(3-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-3-环丙基-脲。
ESI-MS：458。
A22
5-溴-N2-(4-丁氨基-苯基)-N4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺
在MeOH(10毫升)中溶解N2-(4-氨基-苯基)-5-溴-N4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺(1克，3.6毫摩尔，根据程序21制备)，并且在室温下加入丁醛，反应混合物被在室温下搅拌20分钟。加入氰基硼氢化钠(266毫克，3.6毫摩尔)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。在用乙酸乙酯/碳酸氢盐溶液(3×)萃取后，合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤、硫酸镁干燥并且蒸发。通过Flashmaster色谱(二氯甲烷∶MeOH为9∶1)纯化粗产物，得到5-溴-N2-(4-丁氨基-苯基)-N4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺(130毫克)。
ESI-MS：431。
A23
N-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-甲磺酰基-3-硝基-苯甲酰胺
23a)4-甲基硫烷基-3-硝基苯甲酸
在乙醇(50毫升)中悬浮4-氯-3-硝基苯甲酸(10克)，并且分批加入水(50毫升)和碳酸氢钠(4.16克)。在回流下加热反应混合物5分钟，并且在该温度下一次加入NaSMe)6.95克。反应在回流下再搅拌3小时，然后冷却至室温。过滤收集沉淀，得到4-甲基硫烷基-3-硝基苯甲酸(11克，定量的)。所述材料未经纯化而进一步用于下面的步骤(程序23b)。
23b)4-甲磺酰基-3-硝基苯甲酸
4-甲基硫烷基-3-硝基苯甲酸(1克，4.69毫摩尔)被溶解在甲醇(25毫升)中，并且冷却至5℃。在相同温度下，分批加入Oxone(5.8dq)的水溶液(20毫升)。在环境温度搅拌反应混合物过夜，减压下除去甲酸。悬浮液用水稀释，并且滤掉固化，并且真空干燥，得到89％收率的4-甲磺酰-3-硝基苯甲酸(960mg)。
ESI-MS：246。
23c)N-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-甲磺酰基-3-硝基-苯甲酰胺
4-甲磺酰-3-硝基苯甲酸(72毫克，0.29毫摩尔)被溶解在DMA(3毫升)中，并且在环境温度下加入亚硫酰氯(0.29毫摩尔)。在混合物被搅拌5小时后，加入N2-(4-氨基-苯基)-5-溴-N4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺(100毫克，0.26毫摩尔，根据程序21制备)，并且使反应搅拌过夜。用碳酸氢盐溶液和乙酸乙酯萃取后，合并的有机相层在无水硫酸锌上干燥，并且减压除去溶剂。通过Flashmaster色谱，在硅胶柱纯化粗产物，得到37毫克N-(4-{5-溴-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-甲磺酰基-3-硝基-苯甲酰胺(23％收率)。
ESI-MS：602。
A24
[4-(5-溴-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸丁酯
N2-(4-氨基-苯基)-5-溴-N4-丙-2-炔基-嘧啶-2，4-二胺(0.316毫摩尔，根据与程序21类似的程序制备)被溶解在THF(20毫升)中，在室温下加入三乙胺(0.33毫摩尔)和氯甲酸丁酯(0.33毫摩尔)，并且在该温度搅拌反应，直径起始材料消失(TLC，3小时)。反应被倒入水中，并且通过过滤分离[4-(5-溴-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸丁酯：收率：91毫克(70％)。
ESI-MS：419。
A25
1-烯丙基-3-[4-(5-溴-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-硫脲
N2-(4-氨基-苯基)-5-溴-N4-丙-2-炔基-嘧啶-2，4-二胺(100毫克，0.3毫摩尔，根据与程序21类似的程序制备)被溶解在乙腈(10毫升)中，在室温下加入异硫氰酸烯丙酯(1毫升)。反应在回流下加热3小时，减压下除去溶剂，并且从丙酮/乙酸乙酯/己烷中结晶1-烯丙基-3-[4-(5-溴-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-硫脲。收率：37毫克。
ESI-MS：418。
A26
1-[4-(5-溴-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-乙基-脲
N2-(4-氨基-苯基)-5-溴-N4-丙-2-炔基-嘧啶-2，4-二胺(100毫克，0.3毫摩尔，根据与程序21类似的程序制备)被溶解在乙腈(10毫升)中，并且在室温下加入异氰酸乙酯(0.5毫升)。反应在回流下加热5小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。过滤固体，并且在高真空下干燥，得到47毫克1-[4-(5-溴-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-乙基-脲。
ESI-MS：390。
A27
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[4-(5-溴-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]酰胺
N2-(4-氨基-苯基)-5-溴-N4-丙-2-炔基-嘧啶-2，4-二胺(100毫克，0.3毫摩尔，根据与程序21类似的程序制备)被溶解在乙腈(10毫升)中，并且在室温下加入三乙胺(1毫升)和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(120毫克，0.66毫摩尔)。反应混合物在回流下搅拌5小时，减压除去溶剂，并且通过柱色谱在硅胶柱上纯化粗产物(乙酸乙酯∶己烷为1∶1)。收率41毫克1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[4-(5-溴-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]酰胺。ESI-MS：463。
根据上面描述的化合物类似地制备下面实例。
Figure A20038010454401351
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Figure A20038010454402591
Figure A20038010454402601

Claims (22)

1.通式(I)的化合物及其所有相关的同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或药学可接受的盐：
Figure A2003801045440002C1
其中
A或B  在每种情况中彼此独立地表示氰基、卤素、氢、羟基、芳基或基团-NO2、-NH2、-NR3R4、-C1-6-烷基-NR3R4、-N(C1-6-羟烷基)2、-NH-C(NH)-CH3、-NH(CO)-R5、-NHCOOR6、-NR7-(CO)-NR8R9、-NR7-(CS)-NR8R9、-COOR5、-CO-NR8R9、-CONH-C1-6-烷基-COOH、-SO2-CH3、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基
或者表示任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、氰基或基团-COOR5、-CONR8R9、-NH2、-NH-SO2-CH3、-NR8R9、-NH-(CO)-R5、-NR7-(CO)-NR8R9、-SO2-NHR3、-O-(CO)-R5或-O-(CO)-C1-6-烷基-R5，
X表示氧原子或基团-NH-或-NR3R4，
R1表示氢、卤素、羟甲基、C1-6-烷基、氰基或基团-COOH、-COO-异丙基、-NO2、-NH-(CO)-(CH2)2-COOH或-NH-(CO)-(CH2)2-COO-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基可以在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素取代，
R2表示氢或基团-NH-(CO)-芳基或任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的C1-6-烷基：氰基、羟基、芳基、杂芳基、C3-6-杂环烷基环，所述C3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮原子打断，或者被以下基团取代：-NR8R9、-NH-(CO)-NR8R9、-NH-(CO)-S-C1-6-烷基、-NH-(CS)-NR8R9、-NH-(CO)O-CH2-苯基、-NH-(CO)H、-NH-(CO)-R5、-NH-(CO)-OR5、-(CO)-NH-NH2、-(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C1-6-烷基、-COOH，
Figure A2003801045440003C4
Figure A2003801045440003C7
Figure A2003801045440003C9
Figure A2003801045440003C10
Figure A2003801045440003C11
Figure A2003801045440003C12
Figure A2003801045440003C13
或
其中芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、-NH2、-NH-(CO)-CH2-NHx、-NO2、-(CO)-C(CH2)-C2H5、-COOR6、-COOC(CH3)3，
或者表示C3-炔基，
R3或R4在每种情况中彼此独立地表示氢或任选在一个或多个位置以相同或不同方式被羟基、苯基或羟苯基取代的C1-6-烷基，或者
R3和R4一起形成C3-6-杂环烷基环，其含有至少一个氮原子并且任选可以被一个或多个氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，其中该C3-6-杂环烷基环可以任选被C1-6-烷基、C1-6-烷基-COOH或C1-6-烷基-NH2取代，
R5表示氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基环、芳基、杂芳基、基团-(CO)-NH2或C3-6-杂环烷基环，所述C3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，并且C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基环、如上定义的C3-6-杂环烷基环、芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基、如上定义的C3-6-杂环烷基环、芳基、杂芳基或基团-NR8R9、-NO2、-NR7-(CO)-R5、-NH(CO)-C1-6-烷基-NH-(CO)-C1-6-烷基、-NR7-(CO)-NR8R9、
-CO-CH3、-COOH、-CO-NR8R9、-SO2-芳基、-SH、-S-C1-6-烷基、-SO2-NR8R9，其中芳基自身可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代，
R6表示C1-6-烷基、C2-6-链烯基或苯基，其中C1-6-烷基可以任选被C3-6-杂环烷基环取代，所述C3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，
R7表示氢或C1-6-烷基，
R8或R9在每种情况中彼此独立地表示氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、芳基或杂芳基或基团R10，
其中C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：卤素、杂芳基、羟基、C1-6-烷氧基、羟基-C1-6-烷氧基或基团-COOH、-NO2、-NR8R9、-N(C1-6-烷基)2或C3-6-杂环烷基环，所述C3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，或者
R8和R9一起形成C3-6-杂环烷基环，其含有至少一个氮原子并且任选可以被一个或多个氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，其中该C3-6-杂环烷基环可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：羟基、-NR8R9、-NH(CO)-R5、羟基-C1-6-烷基或-COOH，并且
R10表示-SO2-芳基、-SO2-杂芳基或-SO2-NH2或-SO2-C1-6-烷基，
其中该芳基可以被-C1-6-烷基取代，
附加条件如下：
其中当X表示-NR3R4时，那么R2不表示取代基，
其中当A和B表示氢，X表示-NH-并且R2表示C1-6-烷基时，那么R1表示-NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH或-NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOC2H5，
其中当A表示-(CO)-OC2H5或羟基，B表示氢，X表示氧，R1表示卤素时，那么R2表示C3-炔基，
其中当A表示-(CO)-OC2H5或羟基，B表示氢，X表示-NH-，
R1表示-NO2时，那么R2表示C3-炔基，
其中当A表示-(CO)-OCH3时，那么X表示氧，R1表示卤素，
R2表示C3-炔基，并且B表示-NH2、-NHC2H4OH、
-N(C2H4OH)2、-NH-(CO)-CH2-O(CO)CH3，
其中当A表示-(CO)-OCH3时，那么X表示-NH-，R1表示卤素，
R2表示-C2H4-咪唑基，并且B表示氢、-NH2，
其中当A表示-NHSO2-CH3时，那么B表示氢，X表示-NH-，
R1表示卤素，并且R2表示-C2H4-咪唑基，
其中当R1表示-COO-异丙基时，那么X表示-NH-，并且R2表示C3-炔基，而A或B彼此独立地表示基团-NO2或-NH-(CO)-CF3，
其中当R1表示卤素，X表示-NH-，B表示氢，并且R2表示被-NH2取代的C1-6-烷基时，那么A表示-NH-(CO)-C6-环烷基-NH2，
其中当R1表示卤素，X表示-NH-，B表示-S-CH3，并且R2表示咪唑基时，那么A表示基团
Figure A2003801045440007C1
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物及其所有相关的同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或药学可接受的盐，
其中
A或B  在每种情况中彼此独立地表示氰基、卤素、氢、羟基、四唑基或基团-NH2、-NR3R4、-C1-6-烷基-NR3R4、-NH-C(NH)-CH3、-NH(CO)-R5、-NHCOOR6、-NR7-(CO)-NR8R9、-C1-6-烷基-COOH、-COOH、-CONH2、-CONH-C1-6-烷基-COOH，
或者表示任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的C1-6-烷基：卤素、羟基或基团-COOH、-CONR8R9、-NH-SO2-CH3或-NR8R9，
X表示基团-NH-或-NR3R4，
R1表示氰基、氢、卤素或C1-6-烷基，其中C1-6-烷基可以在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素取代，
R2表示氢或基团-NH-(CO)-芳基或在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的C1-6-烷基：氰基、羟基、芳基、杂芳基、C3-6-杂环烷基环，所述C3-6-杂环烷基环可以任选在一个或多个位置被一个或多个氮原子打断，或者被以下基团取代：-NR8R9、-NH-(CO)-NR8R9、-NH-(CO)-S-C1-6-烷基、-NH-(CS)-NR8R9、-NH-(CO)-R5、-NH-(CO)-OR5、-(CO)-NH-NH2、-(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C1-6-烷基、-COOH，其中芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：羟基、C1-6-烷基、-NH2、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NO2、-COOR6，
Figure A2003801045440008C1
Figure A2003801045440008C2
Figure A2003801045440008C3
Figure A2003801045440008C5
Figure A2003801045440008C7
或
Figure A2003801045440008C10
R3或R4在每种情况中彼此独立地表示氢或任选在一个或多个位置以相同或不同方式被羟基、苯基或羟苯基取代的C1-6-烷基，或者
R3和R4一起形成C3-6-杂环烷基环，其含有至少一个氮原子并且任选可以被一个或多个氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，其中该C3-6-杂环烷基环可以任选被C1-6-烷基、C1-6-烷基-COOH或C1-6-烷基-NH2取代，
R5表示氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基环、杂芳基、基团-(CO)-NH2或C3-6-杂环烷基环，所述C3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，
并且C1-6-烷基、C2-6-链烯基、如上定义的C3-6-杂环烷基环、芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基、如上定义的C3-6-杂环烷基环、芳基、杂芳基或基团-NR8R9、-NO2、-NR7-(CO)-R5、-NH(CO)-C1-6-烷基-NH-(CO)-C1-6-烷基、-NR7-(CO)-NR8R9、-CO-CH3、-COOH、-CO-NR8R9、-SO2-芳基、-SH、-S-C1-6-烷基、-SO2-NR8R9，其中芳基自身可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素或羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代，
R7表示氢或C1-6-烷基，
R8或R9在每种情况中彼此独立地表示氢、C1-6-烷基、芳基或杂芳基或基团R10，其中C1-6-烷基、芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：卤素、杂芳基、羟基、C1-6-烷氧基、羟基-C1-6-烷氧基或基团-COOH、-NO2或C3-6-杂环烷基环，所述C3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，或者
R8和R9一起形成C3-6-杂环烷基环，其含有至少一个氮原子并且任选可以被一个或多个氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，其中该C3-6-杂环烷基环可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被羟基、羟基-C1-6-烷基或基团-NR8R9、-NH(CO)-R5或-COOH取代，并且
R10表示-SO2-NH2、-SO2-C1-6-烷基、-SO2-芳基或-SO2-杂芳基，其中芳基可以被-C1-6-烷基取代。
3.根据权利要求1或2的通式(I)的化合物及其所有相关的同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或药学可接受的盐，其中
A或B在每种情况中彼此独立地表示氢、四唑基或基团-N(CH3)2、-NH-(CO)-吡咯烷基、-NH-(CO)-戊基、-NH-(CO)-己基、-NH-(CO)-己基-NH2、-NH-(CO)-C3H7、-NH-(CO)-CH2-苯基、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NH-(CO)-C2H4-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH3、-NH-(CO)-CH(NH2)-羟苯基、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-苯基、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-羟苯基、-NH-(CO)-CH(NH-(CO)-CH3)-CH2-苯基、-NH-(CO)-CH2-NH-(CO)-CH3、-NH-(CO)-N(C2H5)(C2H4-哌啶基)、-NH-(CO)-N(CH3)(C2H4-哌啶基)、-NH-(CO)-CH2-NH(CH3)、-CH2-N(CH3)2、-NH-(CO)NH-CH2-COOH、乙内酰脲基、-CH2-COOH，其中吡咯烷基可以任选被羟基或基团-NH2、-N(CH3)2或-NH-(CO)-CH3取代，并且其中乙内酰脲基可以被-CH3、-CH2-COOH或-(CO)-噻唑烷酮基取代，
X表示或基团-NH-，
R1表示卤素，并且
R2表示氢或基团-NH-(CO)-苯基或-C2H4-、-C3H6-，所述-C2H4-、-C3H6-都可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：氰基、羟基、苯基、萘基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、2-噁唑啉基、哌啶基、-NH2、-NH-CH2-噻吩基、-NH-吡啶基-NO2-、-NH-噻唑基、-SO2-噻吩基、-SO2-NH2、-SO2-CH3、-SO2-C3H7、被-COOH取代的吡咯烷酮基、-NH-(CO)-NH-噻吩基、-NH-(CO)-NH-苯基、-NH-(CO)-NH-C2H5、-NH-(CO)-C(CH3)3、-NH-(CO)-S-C2H5、-NH-(CS)-NH-C2H5、-NH-(CO)-C2H5、-NH-(CO)-噻吩基、-(CO)-NH-NH2、-(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2、-CO)-NH-C2H5、-COOH，其中苯基或咪唑基、噻唑基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：羟基、甲基、-NH-(CO)-CH2-NH2、-COOC2H5、-COOC(CH3)3、
Figure A2003801045440011C4
Figure A2003801045440011C5
Figure A2003801045440011C7
Figure A2003801045440011C9
或
Figure A2003801045440011C10
4.根据权利要求1-3之任一项的通式(I)的化合物及其所有相关的同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或药学可接受的盐，其中
A或B在每种情况中彼此独立地表示氢或基团-NH-(CO)-吡咯烷基、-NH-(CO)-哌啶基、-NH-(CO)-吗啉基、-NH-(CO)-己基-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-羟苯基、
-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-羟苯基、任选被-CH3取代的乙内酰脲基，
X表示基团-NH-，
R1表示卤素，并且
R2表示氢、可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的-C2H4-咪唑基或-C3H7：-NH-CH2-噻吩基、-NH-(CO)-C2H5、-NH-(CO)-C(CH3)3、
Figure A2003801045440012C2
Figure A2003801045440012C3
Figure A2003801045440012C4
Figure A2003801045440012C5
Figure A2003801045440012C8
Figure A2003801045440012C9
或
Figure A2003801045440013C1
5.根据权利要求4的通式(I)的化合物，
N-[3-[[5-溴-4-[[3-[[[1-(三氟甲基)环丁基]羰基]氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[5-溴-4-[[3-[[1-氧代-3-(苯磺酰基)丙基]氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[5-溴-2-[[3-[(1-吡咯烷基羰基)氨基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
N-[3-[[4-[[3-[[(1-氨基环戊基)羰基]氨基]丙基]氨基]-5-溴-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[4-[[3-[[(1-氨基环丁基)羰基]氨基]丙基]氨基]-5-碘-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
N1-[3-[[5-溴-2-[[3-[(1-吡咯烷基羰基)氨基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-1，1-环戊烷二甲酰胺，
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺，
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺，
3-[3-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2，4-咪唑烷二酮，
3-[3-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮，
N’-[3-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-N-乙基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-脲，
N-[3-[[5-溴-4-[[3-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙基)氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
N-[3-[[2-[[3-[[(1-氨基环己基)羰基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-氨基-2-苯乙酰基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-5-氧代-2-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
N1-[3-[[5-溴-2-[[3-[[(2S)-2-吡咯烷基羰基]氨基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-1，1-环丙烷二甲酰胺，
N-[3-[[5-溴-2-[[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-4-吗啉甲酰胺，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺，
N-(3-((5-溴-4-((3-((2-噻吩基羰基)氨基)丙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺，
N1-(3-((5-溴-2-((3-((1-吡咯烷基羰基)氨基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-1，1-环丙烷二甲酰胺，
N-(3-((5-溴-4-((3-((1-氧代丙基)氨基)丙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺，
N-(3-((5-碘-4-((3-((2-噻吩基羰基)氨基)丙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[5-溴-4-[[3-[[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[5-溴-4-[[3-[[[(2S)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-[(1-吡咯烷基羰基)氨基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺，或者
N-[3-[[4-[[3-[[(1-氨基环丁基)羰基]氨基]丙基]氨基]-5-溴-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺。
6-根据权利要求1的通式(I)的化合物及其所有相关的同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或药学可接受的盐，其中
A或B在每种情况中彼此独立地表示氢或基团-NO2、-NH2、-NR3R4、-N(C1-6-羟烷基)2、-NH(CO)-R5、-NHCOOR6、-NR7-(CO)-NR8R9、-NR7-(CS)-NR8R9、-COOR5、-CO-NR8R9、-SO2-CH3、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基或任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的C1-6-烷基：氰基、卤素、羟基或基团-NH2、-NH(CO)-R5、-SO2-NHR3、-COOR5、-CONR8R9、-O-(CO)-R5、-O-(CO)-C1-6-烷基-R5，
X表示氧原子或基团-NH-，
R1表示氢、卤素、羟甲基或基团-COOH、-COO-异丙基、-NO2、-NH-(CO)-(CH2)2-COOH或-NH-(CO)-(CH2)2-COOC1-6-烷基，
R2表示在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的C1-6-烷基：羟基、咪唑基或基团-NH2、-NH-(CO)O-CH2-苯基、-NH-(CO)H、-NH-(CO)-苯基、-NH-(CO)-CH2-O-苯基、-NH-(CO)-CH2-苯基、-NH-(CO)-CH(NH2)CH2-苯基、
-NH-(CO)-CH2-CH(CH3)-苯基、
-NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH、
Figure A2003801045440016C2
Figure A2003801045440016C3
Figure A2003801045440016C4
Figure A2003801045440016C5
或
Figure A2003801045440016C6
其中苯基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、C1-6-烷基或-(CO)-C(CH2)-C2H5取代，或者表示C3-炔基，
R3或R4在每种情况中彼此独立地表示氢或任选在一个或多个位置以相同或不同方式被羟基、苯基或羟苯基取代的C1-6-烷基，或者
R3和R4一起形成C3-6-杂环烷基环，其含有至少一个氮原子并且任选可以被一个或多个氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，其中该C3-6-杂环烷基环可以任选被C1-6-烷基、C1-6-烷基-COOH或C1-6-烷基-NH2取代，
R5表示C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基或苯基，它们各自可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、苯基或基团-NH2、-NH(CO)-O-C1-6-烷基取代，其中苯基自身可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基或C1-6-烷基取代，
R6表示C1-6-烷基、C2-6-链烯基或苯基，
R7表示氢或C1-6-烷基，并且
R8或R9在每种情况中彼此独立地表示氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、芳基或苯基，其中芳基或苯基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被羟基或基团-NO2或-N(C1-6-烷基)2取代，或者
R8和R9一起形成C3-6-杂环烷基环，其含有至少一个氮原子并且任选可以被一个或多个氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，其中该C3-6-杂环烷基环可以任选被基团-NH2取代。
7.根据权利要求1或6的通式(I)的化合物及其所有相关的同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或药学可接受的盐，其中
A或B在每种情况中彼此独立地表示氢或基团-NH-C2H4-OH、-NH-CH2-羟苯基、-NH-(CO)-吡咯烷基、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-苯基、-NH-(CO)-戊基-NH2、-NH-(CO)-己基-NH2、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-羟苯基、-NH-(CO)-CH2-羟苯基、-NH-(CO)-CH2-甲基苯基、-NH-(CO)-C2H4-二羟基苯基、-NH-(CO)-CH(OH)-苯基、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2(OH)、-NH-(CO)-C(CH3)2NH2、-NH-(CO)-NH(C2H5)、-CH2OH、-(CO)-NH-环丙基、-(CO)-NH-CH(CH3)2，
其中吡咯烷基可以任选被羟基或基团-NH2取代，
X表示氧原子或基团-NH-，
R1表示卤素或羟甲基，并且
R2表示任选在一个或多个位置以相同或不同方式被羟基、咪唑基取代的-C2H5，或者表示任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的-C3H7或-C4H8：-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-C2H4-COOH、-NH-(CO)-苯基、-NH-(CO)-CH2-苯基、-NH-(CO)-CH2-CH(CH3)-苯基、-NH-(CO)-CH2-O-苯基、-NH-(CO)O-CH2-苯基、-NH-(CO)-CH(NH2)CH2-苯基、
Figure A2003801045440018C1
Figure A2003801045440018C2
Figure A2003801045440018C4
Figure A2003801045440018C5
或
其中苯基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、-CH3或-(CO)-C(CH2)-C2H5取代，或者表示C3-炔基。
8.根据权利要求7的通式(I)的化合物，
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-3-吡咯烷甲酸，
N-[3-[[5-溴-4-[[3-[[(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，
吡咯烷-1-甲酸[3-(5-溴-4-{3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙酰氨基]丙氨基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基]酰胺，
吡咯烷-1-甲酸[3-(5-溴-4-{3-[2-(4-溴-苯基)-乙酰氨基]丙氨基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基]酰胺，
吡咯烷-1-甲酸[3-(5-溴-4-[3-(2-对甲苯基-乙酰氨基]丙氨基]-嘧啶-2-基氨基)-苯基]酰胺，
吡咯烷-1-甲酸[3-(5-溴-4-{3-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙酰氨基]丙氨基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基]酰胺，
吡咯烷-1-甲酸{3-[5-溴-4-(3-{2-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基-丁酰基)苯氧基]-乙酰氨基}丙氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}酰胺，
吡咯烷-1-甲酸[3-(5-溴-4-{3-[3-(2，3-二氯-苯基)-丁酰氨基]-丙氨基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基]酰胺，
吡咯烷-1-甲酸(3-{5-溴-4-[3-(3-溴-苯甲酰氨基)丙氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)酰胺，
N-(3-((4-((4-氨基丁基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
N-[3-[[(2S)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]吡咯烷-1-甲酰胺，
N-[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]吡咯烷-1-甲酰胺，
(αR)-α-氨基-N-[3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-(羟甲基)苯基]苯丙酰胺，
2-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-5-羟甲基-苯氨基]-乙醇，
(2R)-氨基-N-[3-羟甲基-5-(4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺，
3-((2R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-N-环丙基-苯甲酰胺，
3-((2R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-N-异丙基-苯甲酰胺，
[3-[[2-[[3-[[(乙氨基)羰基]氨基]苯基]氨基]-5-(羟甲基)嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸苯甲酯，
吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-((2R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)丙氨基]-5-溴-嘧啶-2-基氨基}-苯基)酰胺，
吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-((2S)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)丙氨基]-5-溴-嘧啶-2-基氨基}-苯基)酰胺，
2-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基]-乙醇，
1-氨基-环戊烷甲酸[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-酰胺，
1-氨基-环己烷甲酸[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-酰胺，
(2S)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺，
(2R)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺，
2-{[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基氨基]-甲基}-苯酚，
(2R)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酰胺，
N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-(3，4-二羟基-苯基)-丙酰胺，
N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-2-羟基-(2S)-苯基-乙酰胺，
N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-2-羟基-(2R)-苯基-乙酰胺，
(2S)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-羟基-丙酰胺，
(2R)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-羟基-丙酰胺，
2-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-2-甲基-丙酰胺，
(2S)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酰胺，
(2S)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-3-对甲苯基-丙酰胺，或者
(2R)-氨基-N-[3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基)-3-对甲苯基-丙酰胺。
9.根据权利要求1的通式(I)的化合物及其所有相关的同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或药学可接受的盐，其中A或B  在每种情况中彼此独立地表示卤素、氢或基团-SO2-CH3、-NO2、-NH2、-CF3、-CH2-NH-(CO)-NH2、-CH2-吡咯烷基、-NH-(CO)-CH3、-NH-(CO)-己基-NH2、-NH-(CO)-苯基、-NH-(CO)-吡咯烷基、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-苯基、-NH-(CO)-OCH3、-NH-(CO)-OCH(CH3)2、-NH-(CO)-OC2H4-吗啉代、-NH-(CO)-NH-环丙基、-NH-(CO)-吗啉代、-NH-(CO)-NH-C2H4-吗啉代、-NH-(CO)-NH-羟基环烷基、乙内酰脲基，
其中吡咯烷基可以任选被羟基或基团-NH2取代，并且
其中乙内酰脲基可以任选被-CH3或-(CO)-噻唑烷酮基取代，
X表示基团-NH-，
R1表示卤素，并且
R2表示-CH2-二羟基苯基、-C2H4-咪唑基，或者任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的-C3H7：
Figure A2003801045440022C1
Figure A2003801045440022C2
Figure A2003801045440022C3
或
Figure A2003801045440022C5
10.根据权利要求7的通式(I)的化合物，
4-((4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-碘-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
N-((3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)甲基)-脲，
1-((3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)甲基)-3-吡咯烷醇，
(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-氨基甲酸甲酯，
N2-(3-氨基苯基)-5-溴-N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2，4-嘧啶二胺，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-N’-环丙基-脲，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-4-吗啉甲酰胺，
(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-氨基甲酸1-甲基乙酯，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-甲磺酰胺，
N2-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-5-溴-N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2，4-嘧啶二胺，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-N’-(2-(4-吗啉基)乙基-脲，
N2-(3-氨基-5-氯苯基)-5-溴-N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2，4-嘧啶二胺，
(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-氨基甲酸2-(4-吗啉基)乙酯，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-N’-(4-羟基环己基)-脲，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-乙酰胺，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-苯甲酰胺，
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-[(1-吡咯烷基羰基)氨基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺，
3-[3-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2，4-咪唑烷二酮，
3-[3-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮，
1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-3-吡咯烷甲酸，
1-[3-[[2-[[3-[[(1-氨基环己基)羰基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-3-吡咯烷甲酸，
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-溴-4-嘧啶基]氨基]丙基]-5-氧代-2-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-氨基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯基]氨基]-5-氯-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
3-[3-[[5-溴-4-[[(3，4-二羟基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2，4-咪唑烷二酮，
3-[3-[[5-溴-4-[[(3，4-二羟基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮，
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺，
N-[3-[[5-溴-2-[[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-5-氧代-2-吡咯烷甲酰胺，
N-[3-[[5-溴-2-[[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，
3-[3-[[5-溴-4-[[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2，4-咪唑烷二酮，
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺，或者
(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-[2，5-二氧代-3-[[(4R)-2-氧代-4-噻唑烷基]羰基]-1-咪唑烷基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]-2-氧代-4-噻唑烷甲酰胺。
11.以下结构的化合物：
N-(3-((4-((3-(氨甲基)苯基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)苯基)-1-吡咯烷甲酰胺，
4-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-1-萘乙酸，
5-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，
5-溴-N4-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N2-(2-甲基-6-喹啉基)-2，4-嘧啶二胺，
4-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯甲酰胺，
4-((4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-碘-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯甲酰胺，
3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
5-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，
3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯甲酸甲酯，
3-氨基-5-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯甲酸甲酯，
N-((3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)甲基)-甲磺酰胺，
4-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯甲酸甲酯，
3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯酚，
5-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，
5-溴-N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-N2-(3-甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺，
N-(3-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-甲磺酰胺，
4-((4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-甲基-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((4-((3-氨基丙基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((5-溴-4-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((5-溴-4-((2-(1-吡咯烷基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((4-((4-氨基丁基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)-丁酸，
4-((4-((3-((氨基羰基)氨基)丙基)氨基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)-丁酸乙酯，
4-((5-溴-4-((4-(甲氨基)丁基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((5-溴-4-((2-(1H-咪唑-1-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((5-乙基-4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((4-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((5-溴-4-((2-(2-吡啶基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-((5-溴-4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
2-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)-乙酰胺，
N-(2-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)乙基)-乙酰胺，
3-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)-丙酰胺，
N-(4-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)丁基)-乙酰胺，
N-(3-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)丙基)-乙酰胺，
N-(3-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)丙基)-2-呋喃甲酰胺，
N-(3-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
4-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)-丁酰胺，
N-(3-((2-((4-(氨磺酰基)苯基)氨基)-5-溴-4-嘧啶基)氨基)丙基)-2-噻吩甲酰胺，
4-((4-(4-(氨甲基)-1-哌啶基)-5-溴-2-嘧啶基)氨基)-苯磺酰胺，
4-[(5-溴-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-N，N-二甲基氨基磺酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸-4-[(5-溴-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-酰胺，
3-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸乙酯，
4-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸乙酯，
2-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸乙酯，
2-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯酚，
4-(5-溴-4-丙-2-炔氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸甲酯，
3-(5-硝基-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯酚，
2-(5-硝基-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸乙酯，
3-(5-硝基-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸乙酯，
4-(5-硝基-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸乙酯，
4-(5-硝基-4-丙-2-炔基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯酚，
3-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]-5-[(2-羟基乙基)氨基]苯甲酸甲酯，
3-氨基-5-[[5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯，或者
3-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-(5-溴-4-(丙-2-炔氧基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酸甲酯。
12.一种药物组合物，其包含对于预防或治疗由于细胞增殖和/或血管生成的破坏而引起的或者与之相关或伴有之的疾病而言治疗有效量的至少一种根据权利要求1-10之任一项的通式(I)的化合物或者根据权利要求11的化合物，以及药学可接受载体、稀释剂或赋形剂。
13.根据权利要求1或10的通式(I)的化合物或者根据权利要求11的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于预防或治疗由于选自Chk、Akt、Pdk、Cdk和/或VEGF-R活性及其组合的任何异常激酶活性引起或者与之相关或伴有之的疾病。
14.根据权利要求1-5之任一项的通式(I)的化合物的用途，其中该激酶选自PDK1、Akt1、Akt2和/或Akt3。
15.根据权利要求13的通式(I)的化合物的用途，其中该激酶选自PDK1、Akt1、Akt2和/或Akt3和VEGF-R的组合。
16.根据权利要求1和6-8之任一项的通式(I)的化合物的用途，其中该激酶选自Chk1和/或Chk2。
17.根据权利要求13-16之任一项的用途，其中该疾病选自癌症、血管纤维瘤、关节炎、眼病、自体免疫疾病、化疗药诱导的脱发和粘膜炎、克罗恩氏病、子宫内膜异位症、纤维变性疾病、血管瘤、心血管疾病、传染病、肾病、慢性和急性神经变性疾病，象神经组织破裂、病毒感染，以防止血管再狭窄，用于防止疤痕形成、防止或治疗老年角化病和接触性皮炎。
18.根据权利要求17的用途，其中
癌症指实体瘤、肿瘤或转移生长、卡波西肉瘤、霍奇金病和/或白血病；
关节炎指类风湿性关节炎；
眼病指糖尿病视网膜病、新生血管性青光眼；
自体免疫疾病指银屑病、脱发和/或多发性硬化；
纤维变性疾病指肝硬化、系膜细胞增殖疾病、动脉硬化；
传染病指由单细胞寄生虫引起的疾病；
心血管疾病指狭窄，象支架诱导的再狭窄、动脉硬化和再狭窄；
肾病指肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病；
慢性神经变性疾病指亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、帕金森病、AIDS、痴呆和阿尔茨海默病；
急性神经变性疾病指脑局部缺血和神经外伤，并且
病毒感染指巨细胞感染、疱疹、乙型肝炎或丙型肝炎和HIV。
19、治疗具有通过抑制Akt、Pdk、chk和/或VEGF-R活性而被缓解的疾病状态的哺乳动物的方法，其中该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1-10之任一项的通式(I)的化合物或者权利要求11的化合物。
20.权利要求19的方法，其中该哺乳动物是人。
21.权利要求19或20的方法，其中该疾病状态是癌症、血管纤维瘤、关节炎、眼病、自体免疫疾病、化疗药诱导的脱发和粘膜炎、克罗恩氏病、子宫内膜异位症、纤维变性疾病、血管瘤、心血管疾病、传染病、肾病、慢性和急性神经变性疾病，象神经组织破裂、病毒感染、防止血管再狭窄、防止疤痕形成、防止或治疗老年角化病或接触性皮炎。
22.权利要求21的方法，其中
癌症指实体瘤、肿瘤或转移生长、卡波西肉瘤、霍奇金病和/或白血病；
关节炎指类风湿性关节炎；
眼病指糖尿病视网膜病、新生血管性青光眼；
自体免疫疾病指银屑病、脱发和/或多发性硬化；
纤维变性疾病指肝硬化、系膜细胞增殖疾病、动脉硬化；
传染病指由单细胞寄生虫引起的疾病；
心血管疾病指狭窄，象支架诱导的再狭窄、动脉硬化和再狭窄；
肾病指肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；
慢性神经变性疾病指亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、帕金森病、AIDS、痴呆和阿尔茨海默病；
急性神经变性疾病指脑局部缺血和神经外伤，并且
病毒感染指巨细胞感染、疱疹、乙型肝炎或丙型肝炎和HIV。
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