ES2337496T3 - Profarmacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos. - Google Patents

Profarmacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula estructural: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal.

Description

Profármacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos.
1. Referencia cruzada
Esta Solicitud reivindica el beneficio bajo 35 U.S.C. \NAK119(e) de la Solicitud provisional Serie nº 60/645.424, presentada el 19 de enero de 2005, y la Solicitud provisional Serie nº 60/654.620, presentada el 18 de febrero de 2005.
2. Campo
La presente descripción se refiere a profármacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina biológicamente activos, a compuestos farmacéuticos que comprenden los profármacos, y a los profármacos y composiciones para uso en una variedad de contextos, tales como en el tratamiento o prevención de diversas enfermedades.
3. Antecedentes
La reticulación de los receptores Fc, tales como el receptor de elevada afinidad por IgE (Fc\varepsilonRI) y/o el receptor de elevada afinidad por IgG (Fc\gammaRI), activa una cascada de señalización en mastocitos, basófilos y otras células inmunitarias que da como resultado la liberación de mediadores químicos responsables de numerosos sucesos adversos. Por ejemplo, tal reticulación conduce a la liberación de mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad anafiláctica de tipo I (inmediata), tales como histamina, desde los sitios de almacenamiento en gránulos vía la desgranulación. También conduce a la síntesis y liberación de otros mediadores, incluyendo leucotrienos, prostaglandinas y factores activadores de plaquetas (PAF), que desempeñan papeles importantes en reacciones inflamatorias. Mediadores adicionales que se sintetizan y se liberan con la reticulación de receptores Fc incluyen citocinas y óxido nítrico.
La cascada o cascadas de señalización activadas por la reticulación de receptores Fc tales como Fc\varepsilonRI y/o Fc\gammaRI comprenden un conjunto de proteínas celulares. Entre los propagadores de señales intracelulares más importantes están las tirosina cinasas. Y, una tirosina cinasa importante implicada en las rutas de transducción de señales asociadas con la reticulación de los receptores Fc\varepsilonRI y/o Fc\gammaRI, así como otras cascadas de transducción de señales, es Syqu cinasa (véase Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362 para un repaso).
Los mediadores liberados como resultado de la reticulación de los receptores Fc\varepsilonRI y Fc\gammaRI son responsables de, o desempeñan papeles importantes en, la manifestación de numerosos sucesos adversos. Recientemente se han descubierto diversas clases de compuestos de 2,4-pirimidindiamina que inhiben las cascadas de señalización de Fc\varepsilonRI y/o Fc\gammaRI, y que tienen una miríada de usos terapéuticos. Véanse, por ejemplo, la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31 de enero de 2003 (documento US 2004/0029902A1), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 9 de julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO 2005/016893). Aunque muchos de estos compuestos muestran buenas propiedades de biodisponibilidad, en algunos casos puede ser deseable personalizar su solubilidad u otras propiedades de forma que se optimice su biodisponibilidad vía rutas específicas de administración.
4. Sumario
La presente invención proporciona un compuesto que tiene de fórmula estructural:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente descripción describe profármacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina que tienen una miríada de actividades biológicas, y por tanto de usos terapéuticos, composiciones que comprenden los profármacos, métodos e intermedios útiles para sintetizar los profármacos, y métodos de uso de los profármacos en una variedad de contextos in vitro e in vivo, incluyendo el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas, al menos en parte, por la activación de las cascadas de señalización de los receptores Fc.
Los profármacos descritos generalmente comprenden un compuesto de 2,4-pirimidindiamina biológicamente activo que está sustituido en el átomo de nitrógeno de uno o más grupos amina primaria o secundaria con un progrupo R^{p} que se metaboliza o se transforma de otro modo en condiciones de uso para producir la 2,4-pirimidindiamina activa. En algunas realizaciones, el progrupo R^{p} es un progrupo que contiene fósforo. En algunas realizaciones, el progrupo incluye un grupo o resto que es metabolizado en las condiciones de uso para producir un intermedio \alpha-hidroximetílico, \alpha-aminometílico o \alpha-tiometílico inestable, el cual entonces es metabolizado in vivo adicionalmente para producir el fármaco de 2,4-pirimidindiamina activo. En algunas realizaciones, el progrupo incluye un resto \alpha-hidroxialquílico, \alpha-aminoalquílico o \alpha-tioalquílico, por ejemplo un resto \alpha-hidroximetílico, \alpha-aminometílico, \alpha-tiometílico, que se metaboliza en las condiciones de uso para producir el fármaco de 2,4-pirimidindiamina activo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el progrupo R^{p} tiene la fórmula CR^{d}R^{d}-AR^{3}, en la que cada R^{d} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, ciano, alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo (C1-C20), arilalquilo (C7-C30) opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo de 6-30 miembros opcionalmente sustituido, en los que cada sustituyente opcional se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroalquilo, o, como alternativa, los dos R^{4} se toman junto con el átomo de carbono al que están enlazados para formar un cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono; A se selecciona de O, S y NR^{50}, en el que R^{50} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y cicloheteroalquilo, o, como alternativa, se combina con R^{3} y, junto con el nitrógeno al que están unidos, forma un anillo de tres a siete miembros; y R^{3} representa un grupo que se puede metabolizar in vivo para producir un grupo de la fórmula -CR^{d}R^{d}-AH, en la que R^{d} y A son como se define previamente.
La identidad de R^{3} no es crítica, con tal de que se pueda metabolizar en las condiciones deseadas de uso, por ejemplo en las condiciones ácidas encontradas en el estómago, y/o mediante enzimas encontradas in vivo, para producir un grupo de la fórmula -CR^{d}R^{d}-AH, en la que A y R^{d} son como se define previamente. De este modo, los expertos apreciarán que R^{3} puede comprender virtualmente cualquier grupo protector de hidroxilo, amina o tiol conocido o por descubrir. Los ejemplos no limitantes de grupos protectores adecuados se pueden encontrar, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2ª Ed., John Wiley & Sons, New Yorqu, 1991 (especialmente páginas 10-142 (alcoholes), 277-308 (tioles) y 309-405 (aminas)).
En una realización específica, R^{3} incluye, junto con A un éter, un tioéter, un sililéter, un sililtioéter, un éster, un tioéster, una amida, un carbonato, un tiocarbonato, un carbamato, un tiocarbamato, o una unión de tipo urea,
-OCH_{2}SO_{3}R, en la que R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo o una sal metálica (por ejemplo, sodio, litio, potasio); -GCH_{2}^{+}N(R^{51})_{3}M^{-}, en el que G está ausente, -OPO_{3}-, OSO_{3}- o -CO_{2}-, R^{51} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo, y M^{-} es un contraión, habitualmente un ion haluro o similar (acetato, sulfato, fosfato, etc.). Realizaciones ejemplares específicas incluyen, pero no se limitan a, progrupos R^{p} en los que R^{3} se selecciona de R^{f}, -C(O)R^{f},-C(O)OR^{f},-C(O)NR^{f} y -SiR^{f}R^{f}R^{f}, en los que cada R^{f} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroalquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo (C7-C18) opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo de 6-18 miembros opcionalmente sustituido. En una realización específica, cada R^{f} es el mismo.
La identidad del o de los progrupos R^{p} se puede seleccionar para particularizar la solubilidad en agua y otras propiedades del compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo subyacente a optimizar para un modo particular de administración. También se puede seleccionar para proporcionar su eliminación en órganos y/o tejidos específicos en el cuerpo, tales como, por ejemplo, en el tubo digestivo, en la sangre y/o suero, o vía enzimas que residen en órganos específicos, tales como el hígado.
En algunas realizaciones, los progrupos R^{p} que son progrupos que contienen fósforo incluyen restos de fosfato que se pueden escindir in vitro mediante enzimas tales como esterasas, lipasas y/o fosfatasas. Tales enzimas son prevalentes por todo el cuerpo, residiendo, por ejemplo, en el estómago y el tubo digestivo, en la sangre y/o suero, y virtualmente en todos los tejidos y órganos. Tales progrupos R^{p} que contienen fosfato generalmente incrementarán la solubilidad en agua del compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo subyacente, haciendo a tales profármacos que contienen fosfato idealmente adecuados para modos de administración en los que es deseable la solubilidad en agua, tales como, por ejemplo, los modos oral, bucal, intravenoso, intramuscular y ocular de administración.
En algunas realizaciones, cada progrupo R^{p} que contiene fosfato, en el profármaco, tiene la fórmula -(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OH)(OH), o una sal del mismo, en la que R^{d} es como se define previamente, e y es un número entero que oscila desde 1 hasta 3, típicamente 1 ó 2. En una realización específica, cada R^{d} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, metilo sustituido o no sustituido, y bencilo sustituido o no sustituido. En otra realización específica, cada R^{d} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno y alquilo inferior no sustituido. Los progrupos R^{p} ejemplares específicos que contienen fosfato incluyen -CH_{2}-O-P(O)(OH)(OH) y -CH_{2}CH_{2}-O-P(O)(OH)(OH), y/o las sales correspondientes.
Aunque no se pretende estar atados por ninguna teoría de operación, cuando y es 1 en los progrupos R^{p} ejemplares que contienen fosfato, se cree que los profármacos que contienen fosfato se convierten in vivo mediante enzimas tales como fosfatasas, lipasas y/o esterasas en las hidroximetilaminas correspondientes, que entonces son metabolizadas in vivo posteriormente mediante la eliminación de formaldehído para producir el compuesto farmacéutico de 2,4-pirimidindiamina activo. Los subproductos metabólicos de fosfato y formaldehído son inocuos.
Cuando y es 2 en los profármacos ejemplares que contienen fosfato, se cree que los profármacos son metabolizados in vivo en el compuesto farmacéutico de 2,4-pirimidindiamina activo mediante eliminación de fosfato enólico, que se metaboliza posteriormente en acetaldehído y fosfato. Los subproductos metabólicos fosfato y acetaldehído son inocuos.
Los expertos apreciarán que ciertos tipos de precursores se pueden convertir in vivo en grupos fosfato. Tales precursores incluyen, a título de ejemplo y no de limitación, ésteres de fosfato, fosfitos y ésteres de fosfito. Por ejemplo, los fosfitos se pueden oxidar in vivo a fosfatos. Los ésteres de fosfato se pueden hidrolizar in vivo a fosfatos. Los ésteres de fosfito se pueden oxidar in vivo a ésteres de fosfato, los cuales a su vez se pueden hidrolizar in vivo a fosfatos. Como consecuencia de la capacidad de estos grupos precursores de fosfato para convertirse in vivo en fosfatos, los profármacos pueden incluir también progrupos que comprendan tales precursores de fosfato. En algunas realizaciones, los grupos precursores de fosfato se pueden metabolizar directamente en el fármaco de 2,4-pirimidindiamina activo, sin ser convertidos primeramente en profármaco de fosfato. En otras realizaciones, los profármacos que comprenden progrupos que incluyen tales precursores de fosfato son metabolizados en primer lugar en el profármaco de fosfato correspondiente, el cual entonces se metaboliza en el fármaco de 2,4-pirimidindiamina activo vía una hidroximetilamina, como se ha explicado anteriormente.
En algunas realizaciones, tales grupos precursores de fosfato son ésteres de fosfato. Los ésteres de fosfato pueden ser acíclicos o cíclicos, y pueden ser triésteres de fosfato o diésteres de fosfato. Tales ésteres generalmente son menos solubles en agua que los profármacos ácidos de fosfato correspondientes y los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos correspondientes, y por lo tanto son típicamente adecuados para modos de suministro de profármacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos en los que se desea una baja solubilidad en agua, incluyendo, a título de ejemplo y no de limitación, la administración vía inhalación. La solubilidad del profármaco se puede particularizar específicamente para modos específicos de administración mediante la selección apropiada del número e identidad o identidades de los grupos esterificantes en el éster de fosfato.
El mecanismo mediante el cual el grupo de éster de fosfato se metaboliza en el grupo de fosfato correspondiente se puede controlar mediante la selección apropiada de los restos esterificantes. Por ejemplo, es bien sabido que ciertos ésteres son lábiles a ácidos (o bases), generando el fosfato correspondiente en las condiciones ácidas encontradas en el estómago y el tubo digestivo. En los casos en los que es deseable que el profármaco de éster de fosfato se metabolice al profármaco de fosfato correspondiente en el tubo digestivo (tal como, por ejemplo, cuando los profármacos se administran oralmente), se pueden seleccionar progrupos de éster de fosfato que sean lábiles a ácidos. Otros tipos de ésteres de fosfato son estables a ácidos y bases, convirtiéndose en los fosfatos correspondientes vía enzimas encontradas en ciertos tejidos y órganos del cuerpo (véase, por ejemplo, los diversos ésteres de fosfato cíclicos descritos en Erion et al., 2004, J. Am. Chem. Soc. 126:5154-5163). En los casos en los que es deseable convertir un profármaco de éster de fosfato en el profármaco de fosfato correspondiente dentro de un tejido o sitio diana en el cuerpo, se pueden seleccionar ésteres de fosfato que tengan las propiedades metabólicas deseadas.
En algunas realizaciones, cada progrupo R^{p} que contiene éster de fosfato en el profármaco es un éster de fosfato acíclico de la fórmula -(CR^{d}R^{d})_{y}O-P(O)(OH)(OR^{c}) o -(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OR^{c})(OR^{c}), o una sal del mismo, en las que cada R^{c} se selecciona, independientemente entre sí, de alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo (C6-C14) sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, 4-alcoxi inferior-fenilo, 4-metoxifenilo), arilalquilo (C7-C20) sustituido o no sustituido (por ejemplo, bencilo, 1-feniletan-1-ilo, 2-feniletan-1-ilo), -(CR^{d}R^{d})_{y}-OR^{f}, -(CR^{d}R^{d})_{y}-O-C(O)R^{f}, -(CR^{d}R^{d})_{y}-O-C(O)OR^{f}, -(CR^{d}R^{d})_{y}-S-C(O)R^{f}, -(CR^{d}R^{d})_{y}-S-C(O)OR^{f}, -(CR^{d}R^{d})_{y}-NH-C(O)R^{f}, -(CR^{d}R^{d})_{y}-NH-C(O)OR^{f} y -Si(R^{d})_{3}, en los que R^{d}, R^{f} e y son como se define anteriormente. En una realización específica, cada R^{d} se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior no sustituido, y/o cada R^{c} es un alcanilo inferior no sustituido o bencilo. Los progrupos ejemplares específicos de éster de fosfato incluyen, pero no se limitan a, -CH_{2}-O-P(O)(OH)(OR^{c}), -CH_{2}CH_{2}-O-P(O)(OH)(OR^{c}), -CH_{2}-O-P(O)(OR^{c})(OR^{c}) y -CH_{2}CH_{2}-O-P(O)(OR^{c})(OR^{c}), en los que R^{c} se selecciona de alcanilo inferior, i-propilo y t-butilo.
\newpage
En otras realizaciones, cada progrupo R^{p} que contiene éster de fosfato es un éster de fosfato cíclico de la fórmula
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en la que cada R^{g} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno y alquilo inferior; cada R^{h} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo (C6-C14) sustituido o no sustituido, arilalquilo (C7-C20) sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5-14 miembros sustituido o no sustituido; z es un número entero que oscila de 0 a 2; y R^{d} e y son como se define previamente. En una realización específica, cada progrupo R^{p} que contiene éster de fosfato es un éster de fosfato cíclico de la fórmula
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en la que R^{d}, R^{h} e y son como se define previamente.
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El mecanismo mediante el cual los profármacos de éster de fosfato cíclico, que incluyen tales progrupos de éster de fosfato cíclico, se metabolizan in vivo en el compuesto farmacéutico activo depende, en parte, de la identidad del sustituyente R^{h}. Por ejemplo, los progrupos de éster de fosfato cíclico en los que cada R^{h} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno y alquilo inferior son escindidos in vivo mediante esterasas. De este modo, en algunas realizaciones, los progrupos de éster de fosfato cíclico se seleccionan de forma que sean escindibles in vivo mediante esterasas. Los ejemplos específicos de tales progrupos de éster de fosfato cíclico incluyen, pero no se limitan a, progrupos seleccionados de
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Como alternativa, los profármacos de éster de fosfato cíclico que tienen progrupos en los que los sustituyentes R^{h} son grupos arilo, aralquilo y heteroarilo sustituidos o no sustituidos, no son escindidos típicamente por esterasas, sino en su lugar son metabolizados en el profármaco activo mediante enzimas, tales como enzimas P_{450} del citocromo, que residen en el hígado. Por ejemplo, en Erion et al., 2004, J. Am. Chem. Soc. 126:5154-5163, se describe una serie de profármacos nucleotídicos de éster de fosfato cíclico que sufren una reacción de escisión oxidativa catalizada mediante una enzima P_{450} del citocromo (CYP) expresada predominantemente en el hígado. En algunas realizaciones, los progrupos de éster de fosfato cíclico se seleccionan de forma que sean escindibles mediante enzimas CYP expresadas en el hígado. Realizaciones ejemplares específicas de tales progrupos R^{p} que contienen éster de fosfato cíclico incluyen, pero no se limitan a, profármacos que tienen la fórmula
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en la que R^{h} se selecciona de fenilo, 3-clorofenilo, 4-piridilo y 4-metoxifenilo.
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Como apreciarán los artesanos expertos, los fosfitos y ésteres de fosfito pueden sufrir una oxidación in vivo para producir los análogos de fosfato y éster de fosfato correspondientes. Tales reacciones se pueden llevar a cabo in vivo mediante, por ejemplo, enzimas oxidasas, enzimas oxorreductasas y otras enzimas oxidativas. De este modo, los progrupos R^{p} que contienen fósforo también pueden incluir análogos de fosfito y de éster de fosfito de cualquiera de los progrupos de fosfato y éster de fosfato descritos anteriormente. En algunas realizaciones, los progrupos R^{p} que contienen fósforo incluyen, pero no se limitan a, grupos de la fórmula -(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OH)(OH), -(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OH)(OR^{e}) y -(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OR^{c})(R^{c}), o sus sales, en los que R^{d}, R^{e} e y son como se define previamente. Realizaciones ejemplares específicas incluyen grupos en los que cada R^{d} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno y alquilo inferior no sustituido, y/o cada R^{e} se selecciona, independientemente entre sí, de alcanilo inferior no sustituido y bencilo. Los progrupos de fosfito y éster de fosfito acíclicos ejemplares específicos incluyen, pero no se limitan a, -CH_{2}-O-P(OH)(OH), -CH_{2}CH_{2}-O-P(OH)(OH), -CH_{2}-O-P(OH)(OR^{e}), y -CH_{2}CH_{2}-O-P(OR^{e})(OR^{e}), en los que cada R^{e} se selecciona de alcanilo inferior, i-propilo y t-butilo. Los profármacos de éster de fosfito cíclico ejemplares específicos incluyen análogos de fosfito de los progrupos de éster de fosfato cíclico descritos anteriormente. Conceptualmente, los compuestos profármacos que incluyen tales progrupos de fosfito y/o de éster de fosfito se pueden pensar como profármacos de los profármacos de fosfato y éster de fosfato correspondientes.
Como se mencionó anteriormente, se cree que ciertos profármacos que contienen fosfato se metabolizan in vivo a través de las hidroximetilaminas correspondientes. Aunque estas hidroximetilaminas se metabolizan in vivo en los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos correspondientes, son estables a pH 7 y se pueden preparar y administrar como profármacos que contienen hidroxialquilo. En algunas realizaciones, cada progrupo R^{p} que contiene hidroxialquilo de tales profármacos tiene la fórmula -CR^{d}R^{d}-OH, en la que R^{d} es como se define previamente. Un progrupo R^{p} ejemplar específico que contiene hidroxialquilo es -CH_{2}OH.
Virtualmente, cualquier compuesto conocido de 2,4-pirimidindiamina que tenga actividad biológica, y por tanto terapéutica, se puede proteger en cualquier amina primaria o secundaria disponible con uno o más progrupos R^{p} como se describe aquí. Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos adecuados se describen, por ejemplo, en la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31 de enero de 2003 (documento US 2004/0029902A1), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO 2005/016893). En tales compuestos de 2,4-pirimidindiamina, el progrupo o progrupos R^{p} se puede unir a cualquier amina primaria o secundaria disponible, incluyendo, por ejemplo, el átomo de nitrógeno N2 del resto de 2,4-pirimidindiamina, el átomo de nitrógeno N4 del resto de 2,4-pirimidindiamina, y/o un átomo de nitrógeno primario o secundario incluido en un sustituyente en el compuesto de 2,4-pirimidindiamina. El uso de progrupos R^{p} que contienen fosfato es especialmente útil para compuestos de 2,4-pirimidindiamina que muestran una mala solubilidad en agua en condiciones fisiológicas (por ejemplo, solubilidades menores que alrededor de 10 \mug/ml). Aunque no se pretende estar atados por ninguna teoría de operación, se cree que los progrupos que contienen fosfato ayudan a la solubilidad del compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo subyacente, lo que a su vez incrementa su biodisponibilidad cuando se administra oralmente. Se cree que los progrupos R^{p} de fosfato son metabolizados por las enzimas fosfatasas encontradas en el tubo digestivo, permitiendo la captación del fármaco activo subyacente.
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Se ha descubierto que la solubilidad en agua y la biodisponibilidad oral de un compuesto de 2,4-pirimidindiamina biológicamente activo particular, ilustrado más abajo (Compuesto 1), aumentan drásticamente cuando se formula para que incluya un progrupo R^{p} de la fórmula -CH_{2}-O-P(O)(OH)_{2} en el átomo de nitrógeno anular destacado con el asterisco (Compuesto 4):
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De forma significativa, mientras que la solubilidad en agua del fármaco activo (Compuesto 1) está en el intervalo de alrededor de 1-2 \mug/ml en tampón acuoso en condiciones fisiológicas, la solubilidad del profármaco de fosfato correspondiente (Compuesto 4) es mayor que 5 mg/ml en las mismas condiciones, o aproximadamente 2000 veces mayor. Este incremento de la solubilidad en agua permite una mejor disolución en el intestino, facilitando de ese modo la administración oral. Se espera que otros compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos, que tienen solubilidades en agua parecidamente malas, muestren incrementos similares en la solubilidad en agua y en la biodisponibilidad oral cuando se formulan como profármacos de fosfato.
Como se mencionó anteriormente, los profármacos de éster de fosfato son generalmente menos solubles en agua que los profármacos de fosfato correspondientes, y por lo tanto generalmente son útiles en aplicaciones en las que se desea una baja solubilidad en agua, tal como, por ejemplo, la administración vía inhalación. Lo mismo es cierto para la solubilidad relativa en agua de profármacos de éster de fosfito y de fosfito.
En algunas realizaciones, los profármacos descritos aquí son compuestos de 2,4-pirimidindiamina que están sustituidos en el nitrógeno N4 del resto de 2,4-pirimidindiamina con un anillo bicíclico sustituido o no sustituido que contiene nitrógeno, que incluye al menos un progrupo R^{p} como se describe aquí en uno o más de: el átomo o átomos de nitrógeno del anillo bicíclico, el nitrógeno N2 del resto de 2,4-pirimidindiamina, y/o el nitrógeno N4 del resto de 2,4-pirimidindiamina. En una realización ejemplar ilustrativa específica, el profármaco es un compuesto según la fórmula estructural (I):
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incluyendo sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de la misma, en la que:
\quad
Y se selecciona de CH_{2}, NR^{24}, O, S, S(O) y S(O)_{2};
\quad
Z^{1} y Z^{2} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, de CH y N;
\quad
R^{2} es un grupo alquilo inferior, cicloalquilo inferior, heteroalquilo inferior, cicloheteroalquilo inferior, arilo, fenilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido;
\quad
R^{5} es un grupo electronegativo, tal como, por ejemplo, un grupo halo, fluoro, ciano, nitro, trihalometilo o trifluorometilo;
\quad
R^{17} se selecciona de hidrógeno, halógeno, fluoro, alquilo inferior y metilo, o, como alternativa, R^{17} se puede tomar junto con R^{18} para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
\quad
R^{18} se selecciona de hidrógeno, halógeno, fluoro, alquilo inferior y metilo, o, como alternativa, R^{18} se puede tomar junto con R^{17} para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
\quad
R^{19} se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, y metilo, o, como alternativa, R^{19} se puede tomar junto con R^{20} para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
\quad
R^{20} se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior y metilo, o, como alternativa, R^{20} se puede tomar junto con R^{19} para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
\quad
R^{21}, R^{22} y R^{23} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, de hidrógeno y un progrupo R^{p} como se describe aquí; y
\quad
R^{24} se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior y un progrupo R^{p} como se describe aquí,
con la condición de que al menos uno de R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} debe ser un progrupo R^{p}. En algunas realizaciones, cada uno de R^{21}, R^{22} y R^{23} es uno de los progrupos específicos ejemplificados anteriormente, y R^{24} es hidrógeno. En algunas realizaciones, R^{21} es uno de los progrupos específicos ejemplificados anteriormente, y R^{22}, R^{23} y R^{24} son cada uno hidrógeno. En algunas realizaciones, R^{21}, R^{22} y R^{23} son, cada uno, uno de los progrupos específicos ejemplificados anteriormente, y R^{24} es alquilo inferior.
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En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto que tiene la fórmula estructural:
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o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal y un vehículo, excipiente o diluyente apropiado. La naturaleza exacta del vehículo, excipiente o diluyente dependerá del uso deseado para la composición, y puede oscilar desde ser adecuada o aceptable para usos veterinarios a ser adecuada o aceptable para uso humano. La composición puede incluir opcionalmente uno o más compuestos adicionales.
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La presente descripción describe intermedios útiles para sintetizar los profármacos descritos aquí. En el caso de profármacos que contienen fosfato o fosfito, los intermedios generalmente comprenden profármacos en los que los átomos de oxígeno de los progrupos que contienen fosfato y/o fosfito están enmascarados con grupos protectores que se pueden eliminar selectivamente en condiciones específicas. En algunas realizaciones, los grupos protectores se pueden eliminar selectivamente en condiciones levemente ácidas. En algunas realizaciones, los intermedios son ésteres de fosfato o de fosfito que son ellos mismos profármacos que se pueden metabolizar en compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos. En una realización ilustrativa, los intermedios incluyen profármacos en los que cada progrupo R^{p}, independientemente entre sí, tiene la fórmula -(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OR^{i})(OR^{i}), -(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OR^{i})(OH), -(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OR^{i})(OR^{i}) o -(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OR^{i})(OH), en las que cada R^{i} se selecciona, independientemente entre sí, de alcanilo inferior no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y bencilo sustituido o no sustituido, y R^{d} e y son como se define previamente. En una realización específica, los intermedios incluyen ésteres de fosfato y/o de fosfito en los que cada R^{i} se selecciona, independientemente entre sí, de alcanilo lineal inferior, alcanilo ramificado inferior, i-propilo, t-butilo y alcanilo cíclico inferior.
En algunas realizaciones, los intermedios comprenden una 2,4-pirimidindiamina activa que está sustituida en un átomo de nitrógeno de un grupo amina primaria o secundaria con un grupo de la fórmula -CR^{d}R^{d}-AH, en la que R^{d} y A son como se define previamente.
La presente descripción describe métodos para sintetizar los intermedios y/o profármacos descritos aquí. Los profármacos que contienen fosfato se pueden sintetizar haciendo reaccionar un compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo con un haluro de éster de fosfato, por ejemplo un haluro de éster de fosfato de la fórmula X-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OR^{j})(OR^{j}) o X-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OR^{j})(OH), en las que cada R^{j} es, independientemente entre sí, un grupo protector eliminable selectivamente; X es un haluro, tal como, por ejemplo, cloruro; y R^{d} e y son como se define previamente. En algunas realizaciones, cada R^{j} es R^{e}, tal como se define previamente. La eliminación de los grupos protectores R^{j} eliminables selectivamente produce un profármaco de fosfato. En algunas realizaciones, cada R^{j} es el mismo, y se selecciona de alquilo lineal inferior, alquilo ramificado inferior y cicloalquilo inferior. En algunas realizaciones, cada R^{j} es isopropilo o t-butilo. En realizaciones en las que se obtienen mezclas de intermedios, por ejemplo mezclas de intermedios que contienen números diferentes de progrupos, o progrupos en diferentes posiciones en la molécula de 2,4-pirimidindiamina, el intermedio deseado se puede aislar de la mezcla usando técnicas estándar de separación y/o aislamiento (por ejemplo, cromatografía en columna). Como alternativa, un profármaco deseado se puede aislar de una mezcla de diferentes profármacos usando técnicas estándar de separación y/o aislamiento.
Los profármacos de éster de fosfato cíclico se pueden obtener de manera análoga haciendo reaccionar la 2,4-pirimidindiamina activa con un haluro de éster de fosfato, por ejemplo un haluro de éster de fosfato de la fórmula X-(CR^{d}R^{d})_{y}O-P(O)(OH)(OR^{e}) o X-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OR^{e})(OR^{e}), en la que X, R^{d}, y y R^{e} son como se define previamente. En este caso, no es necesario la eliminación de los grupos esterificantes R^{e}.
Los profármacos de fosfito y éster de fosfito acíclicos se pueden preparar de manera análoga a partir de los haluros de éster de fosfito correspondientes, por ejemplo haluros de éster de fosfito de la fórmula X-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OR^{j})(OR^{j}), X-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OR^{e})(OH), X-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OR^{e})(OR^{e}), en las que X, R^{d}, y, R^{e} y R^{j} son como se define previamente.
Los profármacos de éster de fosfato y de éster de fosfito cíclicos se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo con el haluro de éster de fosfato o de éster de fosfito cíclico, por ejemplo un haluro de éster de fosfato cíclico de la fórmula
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o un haluro de éster de fosfito cíclico de la fórmula
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en las que X, R^{d}, y, z, R^{g} y R^{h} son como se define previamente.
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Realizaciones en las que R^{p} es -CR^{d}R^{d}-AR^{3} se pueden preparar a partir del fármaco de 2,4-pirimidindiamina correspondiente usando métodos convencionales. Por ejemplo, cuando A es O, los intermedios se pueden sintetizar haciendo reaccionar un compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo con un aldehído o cetona de la fórmula R^{d}-C(O)-R^{d}, en la que R^{d} es como se define previamente, para producir un intermedio de hidroximetilamina correspondiente (en el que R^{p} es -CR^{d}R^{d}-OH). El intermedio de hidroximetilamina se puede convertir entonces en el profármaco usando técnicas estándar. Por ejemplo, se han añadido otras sustancias farmacéuticas que contienen aminas secundarias a formaldehído para dar sus aductos de hidroximetilamina aislables correspondientes, Bansal et al., J. Pharmaceutical Sci. 1981, 70: (8), 850-854; Bansal et al., J. Pharmaceutical Sci. 1981, 70:(8),855-856; Khan et al., J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis 1989, 7 (6),685-691. Como alternativa, los profármacos que contienen hidroxialquilo se pueden preparar en dos etapas haciendo reaccionar primero la 2,4-pirimidindiamina activa con un electrófilo bisfuncional, tal como un haluro de la fórmula X^{1}-CR^{d}R^{d}-X^{2}, en la que X^{1} representa un primer haluro, X_{2} representa un segundo haluro, y R^{d} es como se define previamente. En una realización ejemplar específica, el haluro tiene la fórmula I-CR^{d}R^{d}-Cl. El haluro sin reaccionar se hidroxila entonces para producir, usando técnicas estándar, el profármaco que contiene hidroxialquilo.
Los profármacos en los que A es O, S o NR^{50} se pueden sintetizar a partir de los ésteres de N-metilfosfato correspondientes. Según esta realización, los grupos de éster de fosfato se pueden sustituir por un grupo de la fórmula R^{3}-AH, en la que R^{3} y A son como se define previamente, para producir el profármaco, como se explica con mayor detalle más abajo.
Muchos de los profármacos descritos aquí, y en particular los profármacos según la fórmula estructural (I), se metabolizan para producir compuestos de 2,4-pirimidindiamina que son inhibidores potentes de la desgranulación de células inmunitarias, tales como mastocitos, basófilos, neutrófilos y/o eosinófilos. En la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31 de enero de 2003 (documento US 2004/0029902A1), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO 2005/016893), se describen compuestos de 2,4-pirimidindiamina adicionales que ejercen actividades biológicas similares que se pueden formular como profármacos como se describe aquí y se pueden usar en los diversos métodos descritos aquí. La presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural:
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o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal, para uso en un método para inhibir la desgranulación celular en un sujeto. El método se puede poner en práctica en contextos in vivo como un enfoque terapéutico para el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas, provocadas por o asociadas con la desgranulación celular.
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Aunque no se pretende estar atados por ninguna teoría de operación, los datos bioquímicos confirman que muchos de estos compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos ejercen su efecto inhibidor de la desgranulación, al menos en parte, bloqueando o inhibiendo la cascada o cascadas de transducción de señales iniciada por la reticulación de los receptores Fc de elevada afinidad para IgE ("Fc\varepsilonRI") y/o IgG ("Fc\gammaRI") (véanse, por ejemplo, Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO/2005/016893)). De hecho, estos compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos son potentes inhibidores de la desgranulación mediada tanto por Fc\varepsilonRI como Fc\gammaRI. Como consecuencia, los fármacos descritos aquí se pueden usar para inhibir estas cascadas de señalización de los receptores Fc en cualquier tipo de célula que exprese tales receptores Fc\varepsilonRI y/o Fc\gammaRI, incluyendo, pero sin limitarse a, macrófagos, mastocitos, basófilos, neutrófilos y/o eosinófilos.
Los métodos también permiten la regulación de, y en particular la inhibición de, procesos aguas abajo que resultan como consecuencia de la activación de tal cascada o cascadas de señalización de los receptores Fc. Tales procesos aguas abajo incluyen, pero no se limitan a, la desgranulación mediada por Fc\varepsilonRI y mediada por Fc\gammaRI, la producción de citocinas y/o la producción y/o la liberación de mediadores lipídicos tales como leucotrienos y prostaglandinas. El método implica generalmente poner en contacto una célula que expresa un receptor Fc, tal como uno de los tipos celulares explicados anteriormente, con una cantidad de un profármaco descrito aquí, o una sal aceptable, hidrato, disolvente, N-óxido y/o composición del mismo, eficaz para regular o inhibir la cascada de señalización del receptor Fc y/o un proceso aguas abajo afectado por la activación de esta cascada de señalización. El método se puede poner en práctica en contextos in vitro con la condición de que la puesta en contacto se lleve a cabo en condiciones bajo las cuales el progrupo o progrupos se metaboliza para producir el compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo, o en contextos in vivo como un enfoque terapéutico hacia el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por, provocadas por o asociadas con la cascada de señalización del receptor Fc, tales como enfermedades afectadas por la liberación de mediadores químicos específicos de los gránulos con la desgranulación, la liberación y/o síntesis de citocinas, y/o la liberación y/o síntesis de mediadores lipídicos tales como leucotrienos y prostaglandinas.
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Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural:
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o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal, para uso en un método para inhibir en un sujeto una cascada de transducción de señales del receptor Fc, tal como las cascadas de señalización de Fc\varepsilonRI y/o Fc\gammaRI. Los métodos se pueden poner en práctica en animales en los contextos veterinarios, o en seres humanos. Los métodos generalmente implican administrar a un sujeto animal o a un ser humano una cantidad de compuesto descrito aquí o una sal aceptable, hidrato, solvato, N-óxido y/o una composición del mismo, eficaz para tratar o prevenir la enfermedad. Como se explica previamente, la activación de la cascada de señalización de los receptores Fc\varepsilonRI y Fc\gammaRI en ciertas células inmunitarias conduce a la liberación y/o síntesis de una variedad de sustancias químicas que son mediadores farmacológicos de una amplia variedad de enfermedades. Cualquiera de estas enfermedades se puede tratar o prevenir según el método.
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Por ejemplo, en mastocitos y basólilos, la activación de la cascada de señalización de Fc\varepsilonRI o Fc\gammaRI conduce a la liberación inmediata (es decir, en 1-3 min. de la activación del receptor) de mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad atópica y/o de tipo I (por ejemplo, histamina, proteasas tales como triptasa, etc.) vía el proceso de desgranulación. Tales reacciones de hipersensibilidad atópica o de tipo I incluyen, pero no se limitan a, reacciones anafilácticas al medio ambiente y a otros alérgenos (por ejemplo, pólenes, venenos de insectos y/o animales, alimentos, fármacos, colorantes de contraste, etc.), reacciones anafilactoides, fiebre del heno, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma alérgica, dermatitis atópica, eccema, urticaria, trastornos de la mucosa, trastornos de los tejidos, y ciertos trastornos gastrointestinales.
La liberación inmediata de los mediadores preformados vía la desgranulación es seguida de la liberación y/o síntesis de una variedad de otros mediadores químicos, incluyendo, entre otros, el factor activador de plaquetas (PAF), prostaglandinas y leucotrienos (por ejemplo, LTC4), y la síntesis de novo y la liberación de citocinas tales como TNF\alpha, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, etc. El primero de estos dos procesos se produce aproximadamente 3-30 min. tras la activación del receptor; el último, aproximadamente 30 min-7 h tras la activación del receptor. Se piensa que estos mediadores de "etapa tardía" son responsables en parte de los síntomas crónicos de las reacciones de hipersensibilidad atópica y de tipo I enumeradas anteriormente, y además son mediadores químicos de la inflamación y enfermedades inflamatorias (por ejemplo, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria idiopática del intestino, síndrome de intestino irritable, colon espástico, etc.), cicatrización de bajo grado (por ejemplo, esclerodermia, fibrosis incrementada, queloides, cicatrices post-quirúrgicas, fibrosis pulmonar,espasmos vasculares, migraña, lesión por reperfusión y postinfarto del miocardio), y complejo o síndrome seco. Todas estas enfermedades se pueden tratar o prevenir según los métodos descritos aquí.
Enfermedades adicionales que se pueden tratar o prevenir según los métodos descritos aquí incluyen enfermedades asociadas con patología de basófilos y/o mastocitos. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades de la piel tales como esclerodermia, cardiopatías tales como postinfarto de miocardio, enfermedades pulmonares tales como cambio o remodelación del músculo pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedades del intestino tales como síndrome inflamatorio del intestino (colon espástico), leucemia mieloide agua (AML) y púrpura trombocitopénica inmunitaria.
Muchos de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos son también potentes inhibidores de la tirosina cinasa Syk cinasa. Los ejemplos de tal 2,4-pirimidindiamina se describen, por ejemplo, en la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31 de enero de 2003 (documento US 2004/0029902A1), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO/2005/016893). De este modo, todavía en otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural:
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o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal, para uso en un método para inhibir en un sujeto la actividad de una Syk cinasa. El método implica generalmente poner en contacto una Syk cinasa, o una célula que comprende una Syk cinasa, con una cantidad del compuesto o una sal aceptable, hidrato, solvato, N-óxido y/o composición del mismo, eficaz para regular o inhibir la actividad de Syk cinasa. En una realización, la Syk cinasa es una Syk cinasa aislada o recombinante. En otra realización, la Syk cinasa es una Syk cinasa endógena o recombinante expresada por una célula, por ejemplo un mastocito o un basófilo. El método se puede poner en práctica en contextos in vitro con la condición de que la puesta en contacto se lleve a cabo en condiciones en las que el progrupo o progrupos se metabolizan para producir el compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo, o en contextos in vivo como un enfoque terapéutico para el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por, provocadas por o asociadas con la actividad de Syk cinasa.
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Aunque no se pretende estar atadas por ninguna teoría particular de operación, se cree que tales compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos inhiben la desgranulación celular y/o la liberación de otros mediadores químicos inhibiendo principalmente Syk cinasa que es activada a través del homodímero de la cadena gamma de Fc\varepsilonRI. Este homodímero de la cadena gamma es compartido por otros receptores Fc, incluyendo Fc\gammaRI, Fc\gammaRIII y Fc\alphaRI. Para todos estos receptores, la transducción de señal intracelular que está mediada por el homodímero de cadena gamma común. La unión y la agregación de esos receptores da como resultado el reclutamiento y activación de tirosina cinasas tales como Syk cinasa. Como consecuencia de estas actividades de señalización común, los profármacos descritos aquí que se metabolizan en tales compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos se pueden usar para regular, y en particular inhibir, las cascadas de señalización de receptores Fc que tienen este homodímero de la cadena gamma, tales como Fc\varepsilonRI, Fc\gammaRI, Fc\gammaRIII y Fc\alphaRI, así como las respuestas celulares provocadas a través de estos receptores.
Se sabe que Syk cinasa desempeña un papel crítico en otras cascadas de señalización. Por ejemplo, Syk cinasa es un efector de la señalización del receptor de células B (BCR) (Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154), y es un componente esencial de la señalización de integrina beta(1), beta(2) y beta(3) en neutrófilos (Mocsai et al., 2002, Immunity 16:547-558). Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos que son potentes inhibidores de Syk cinasa se pueden usar para regular, y en particular inhibir, cualquier cascada de señalización en la que Syk desempeñe un papel, tal como, por ejemplo, las cascadas de señalización de los receptores Fc, de BCR y de integrinas, así como las respuestas celulares provocadas mediante estas cascadas de señalización. De este modo, los profármacos descritos aquí que se pueden metabolizar en tales compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos se pueden usar para regular tales actividades. La respuesta celular particular, regulada o inhibida, dependerá, en parte, del tipo celular específico y de la cascada de señalización del receptor, como es bien conocido en la técnica. Los ejemplos no limitantes de respuestas celulares que pueden ser reguladas o inhibidas con tales profármacos incluyen un estallido respiratorio, adhesión celular, desgranulación celular, diseminación celular, migración celular, fagocitosis (por ejemplo, en macrófagos), flujo de iones calcio (por ejemplo, en mastocitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos y células B), agregación plaquetaria, y maduración celular (por ejemplo, en células B).
Se describen métodos para regular, y en particular inhibir, cascadas de transducción de señales en las que Syk desempeña un papel. El método generalmente implica poner en contacto un receptor dependiente de Syk, o una célula que expresa un receptor dependiente de Syk, con una cantidad de un profármaco adecuado descrito aquí, o una sal aceptable, hidrato, solvato, N-óxido y/o composición del mismo, eficaz para regular o inhibir la cascada de transducción de señales. Los métodos también se pueden usar para regular, y en particular inhibir, procesos aguas abajo o respuestas celulares provocados por la activación de la cascada de transducción de señales dependiente de Syk particular. Los métodos se pueden poner en práctica para regular cualquier cascada de transducción de señales en la que se sabe o se ha descubierto posteriormente que Syk desempeña un papel. Los métodos se pueden poner en práctica en contextos in vitro con la condición de que la puesta en contacto se lleve a cabo en condiciones bajo las cuales el progrupo o progrupos se metabolizan para producir el compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo, o en contextos in vivo como un enfoque terapéutico hacia el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por, provocadas por o asociadas con la activación de la cascada de transducción de señales dependiente de Syk. Los ejemplos no limitados de tales enfermedades incluyen las explicadas anteriormente.
Estudios recientes han mostrado que la activación de plaquetas por colágeno está mediada a través de la misma ruta usada por receptores inmunitarios, desempeñando un motivo de tirosina cinasa inmunorreceptor en el FcR\gamma un papel central (Watson y Gibbons, 1998, Immunol. Today 19:260-264), y también que FcR\gamma desempeña un papel central en la generación de hiperplasia de la neoíntima tras lesión por balón en ratones, muy probablemente a través de la activación, inducida por colágeno, de plaquetas y reclutamiento de leucocitos (Konishi et al., 2002, Circulation 105:912-916). De este modo, los profármacos descritos aquí también se pueden usar para inhibir la activación de plaquetas inducida por colágeno, y para tratar o prevenir enfermedades asociadas con o provocadas por tal activación plaquetaria, tales como, por ejemplo, hiperplasia de la íntima y restenosis tras lesión vascular.
Los datos celulares y animales también confirman que muchos de estos compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos también se pueden usar para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias y/o síntomas de tales enfermedades (véanse, por ejemplo, Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO/2005/016893)). Como consecuencia, los profármacos de tales compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos se pueden usar igualmente para tratar o prevenir tales enfermedades y/o síntomas autoinmunitarios. De este modo, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural:
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o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal, para uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto. Los métodos generalmente implican administrar a un sujeto que sufre una enfermedad autoinmunitaria, o que tiene riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmunitaria, una cantidad del compuesto, o sal aceptable, N-óxido, hidrato, solvato o composición del mismo, eficaz para tratar o prevenir la enfermedad autoinmunitaria y/o sus síntomas asociados. Las enfermedades autoinmunitarias que se pueden tratar o prevenir con los profármacos incluyen aquellas enfermedades que están asociadas habitualmente con reacciones de hipersensibilidad no anafiláctica (reacciones de hipersensibilidad de tipo II, tipo III y/o tipo IV), y/o aquellas enfermedades que están mediadas, al menos en parte, por la activación de la cascada de señalización de Fc\gammaR en monocitos. Tal enfermedad autoinmunitaria incluye, pero no se limita a, aquellas enfermedades autoinmunitarias que se denominan frecuentemente como trastornos autoinmunitarios de tipo órgano individual o célula individual, y aquella enfermedad autoinmunitaria que se denomina frecuentemente como trastorno autoinmunitario sistémico. Los ejemplos no limitantes de enfermedades denominadas frecuentemente como trastornos autoinmunitarios de tipo órgano individual o célula individual incluyen: tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica autoinmunitaria, gastritis atrófica autoinmunitaria de anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmunitaria, oftalmia simpática, miastenia grave, enfermedad de Grave, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva crónica, colitis ulcerosa y glomerulopatía membranosa. Los ejemplos no limitantes de enfermedades denominadas a menudo como trastorno autoinmunitario sistémico incluyen: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistémica, panarteritis nudosa, esclerosis múltiple y penfigoide ampolloso. Enfermedades autoinmunitarias adicionales, que pueden estar basadas en células \beta (humoral) o basadas en células T, incluyen alopecia autoinmunitaria, diabetes de tipo I o de comienzo juvenil, y tiroiditis.
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5. Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 proporciona esquemas que ilustran las rutas metabólicas de profármacos ejemplares que contienen fósforo;
la Fig. 2 proporciona un esquema que ilustra una ruta metabólica de un profármaco ejemplar de éster de fosfato cíclico;
la Fig. 3 ilustra una síntesis ejemplar de un profármaco ejemplar de fosfato cíclico; y
las Figs. 4-11 proporcionan gráficas que ilustran diversos datos farmacocinéticos para el fármaco Compuesto 1 y/o el profármaco Compuesto 4.
6. Descripción detallada 6.1 Definiciones
Como se usan aquí, los siguientes términos están destinados a tener los siguientes significados:
"Alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente ramificado, de cadena lineal o cíclico, saturado o insaturado, que tiene el número señalado de átomos de carbono (es decir, C1-C6 significa uno a seis átomos de carbono), que deriva de la eliminación de un átomo de hidrógeno desde un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino progenitor. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo; etilos tales como metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1-ilo, prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-1-in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares. Cuando se pretendan niveles específicos de saturación, se usa la nomenclatura "alcanilo", "alquenilo" y/o "alquinilo", como se define más abajo. Como se usa aquí, "alquilo inferior" significa alquilo (C1-C8).
"Alcanilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un alquilo ramificado, de cadena lineal o cíclico, saturado, derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano progenitor. Grupos alcanilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo (isopropilo), ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1-ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-1-ilo, etc.; y similares. Como se usa aquí, "alcanilo inferior" significa alcanilo (C1-C8).
"Alquenilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un alquilo ramificado, de cadena lineal o cíclico, insaturado, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqueno progenitor. El grupo puede estar en conformación cis o trans alrededor del doble o dobles enlaces. Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo, cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales como but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, etc.; y similares. Como se usa aquí, "alquenilo inferior" significa alquenilo (C2-C8).
"Alquinilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un alquilo ramificado, de cadena lineal o cíclico, insaturado, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alquino progenitor. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo; propinilos tales como prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butinilos tales como but-1-in-1-ilo, but-1-in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares. Como se usa aquí, "alquinilo inferior" significa alquinilo (C2-C8).
"Alquildiilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbonado divalente ramificado, de cadena lineal o cíclico, saturado o insaturado, que tiene el número señalado de átomos de carbono (es decir, C1-C6 significa de uno a seis átomos de carbono), derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes de un alcano, alqueno o alquino progenitor, o mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino progenitor. Los dos centros radicálicos monovalentes, o cada valencia del centro radical divalente, puede formar enlaces con los mismos átomos o con átomos diferentes. Los grupos alquildiilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metandiilo; etildiilos tales como etan-1,1-diilo, etan-1,2-diilo, eten-1,1-diilo, eten-1,2-diilo; propildiilos tales como propan-1,1-diilo, propan-1,2-diilo, propan-2,2-diilo, propan-1,3-diilo, ciclopropan-1,1-diilo, ciclopropan-1,2-diilo, prop-1-en-1,1-diilo, prop-1-en-1,2-diilo, prop-2-en-1,2-diilo, prop-1-en-1,3-diilo, cicloprop-1-en-1,2-diilo, cicloprop-2-en-1,2-diilo, cicloprop-2-en-1,1-diilo, prop-1-in-1,3-diilo, etc.; butildiilos tales como butan-1,1-diilo, butan-1,2-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, butan-2,2-diilo, 2-metil-propan-1,1-diilo, 2-metil-propan-1,2-diilo, ciclobutan-1,1-diilo, ciclobutan-1,2-diilo, ciclobutan-1,3-diilo, but-1-en-1,1-diilo, but-1-en-1,2-diilo, but-1-en-1,3-diilo, but-1-en-1,4-diilo, 2-metil-prop-1-en-1,1-diilo, 2-metaniliden-propan-1,1-diilo, buta-1,3-dien-1,1-diilo, buta-1,3-dien-1,2-diilo, buta-1,3-dien-1,3-diilo, buta-1,3-dien-1,4-diilo, ciclobut-1-en-1,2-diilo, ciclobut-1-en-1,3-diilo, ciclobut-2-en-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-1,3-diilo, but-1-in-1,3-diilo, but-1-in-1,4-diilo, buta-1,3-diin-1,4-diilo, etc.; y similares. Cuando se pretendan niveles específicos de saturación, se usa la nomenclatura alcanildiilo, alquenildiilo y/o alquinildiilo. Cuando se pretenda específicamente que las dos valencias estén en el mismo átomo de carbono, se usa la nomenclatura "alquilideno". En algunas realizaciones, el grupo alquildiilo es alquildiilo (C1-C8). Realizaciones específicas incluyen grupos alcanildiilo acíclicos saturados en los que los centros radicálicos están en los carbonos terminales, por ejemplo, metandiilo (metano); etan-1,2-diilo (etano); propan-1,3-diilo (propano); butan-1,4-diilo (butano); y similares (también denominados como alquilenos, definidos más abajo).
"Alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquildiilo saturado o insaturado, de cadena lineal, que tiene dos centros radicálicos monovalentes terminales derivados de la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono terminales de un alcano, alqueno o alquino progenitor de cadena lineal. El localizador de un doble enlace o un triple enlace, si está presente, en un alquileno particular, se indica entre corchetes. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, metano; etilenos tales como etano, eteno, etino; propilenos tales como propano, prop[1]eno, propa[1,2]dieno, prop[1]ino, etc.; butilenos tales como butano, but[1]eno, but[2]eno, buta[1,3]dieno, but[1]ino, but[2]ino, buta[1,3]diino, etc.; y similares. Cuando se pretendan niveles específicos de saturación, se usa la nomenclatura alcano, alqueno y/o alquino. En algunas realizaciones, el grupo alquileno es alquileno (C1-C8) o (C1-C3). Realizaciones específicas incluyen grupos alcano saturados de cadena lineal, por ejemplo metano, etano, propano, butano, y similares.
"Heteroalquilo", "heteroalcanilo", "heteroalquenilo", "heteroalquinilo", "heteroalquildiilo" y "heteroalquileno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo, alquinilo, alquildiilo y alquileno, respectivamente, en los que uno o más de los átomos de carbono están sustituidos cada uno independientemente con los mismos heteroátomos o grupos heteroatómicos, o diferentes. Los heteroátomos y/o grupos heteroatómicos típicos que pueden sustituir a los átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S(O)NR'-, -S(O)_{2}NR'-, y similares, incluyendo sus combinaciones, en los que cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C8).
"Cicloalquilo" y "Heterocicloalquilo", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, se refieren a versiones cíclicas de grupos "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Para grupos heteroalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición que está unida al resto de la molécula. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo; ciclobutilos tales como ciclobutanilo y ciclobutenilo; ciclopentilos tales como ciclopentanilo y ciclopentenilo; ciclohexilos tales como ciclohexanilo y ciclohexenilo; y similares. Los grupos heterocicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo (por ejemplo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, etc.), piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, etc.), morfolinilo (por ejemplo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, etc.), piperazinilo (por ejemplo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, etc.), y similares.
"Puente heteroatómico acíclico" se refiere a un puente divalente en el que los átomos de la cadena principal son exclusivamente heteroátomos y/o grupos heteroatómicos. Los puentes heteroatómicos acíclicos típicos incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S(O)NR'-, -S(O)_{2}NR'-, y similares, incluyendo sus combinaciones, en los que cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C8).
"Sistema de anillo aromático progenitor" se refiere a un sistema anular cíclico o policíclico insaturado que tiene un sistema de electrones \pi conjugados. Específicamente se incluyen en la definición de "sistema de anillo aromático progenitor" los sistemas de anillos condensados en los que uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos están saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, tetrahidronaftaleno, etc. Los sistemas de anillos aromáticos progenitores típicos incluyen, pero no se limitan a aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleyadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, tetrahidronaftaleno, trifenileno, trinaftaleno, y similares.
"Arilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático monovalente que tiene el número señalado de átomos de carbono (es decir, C6-C15 significa de 6 a 15 átomos de carbono), derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno desde un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático progenitor. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleyadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y similares, así como sus diversos hidroisómeros. En realizaciones preferidas, el grupo arilo es arilo (C6-C15), siendo más típico (C6-C10). Arilos ejemplares específicos incluyen fenilo y naftilo.
"Arilarilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbonado monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema anular en el que dos o más sistemas de anillos aromáticos progenitores idénticos o no idénticos están unidos directamente entre sí mediante un enlace sencillo, en los que el número de tales uniones anulares directas es uno menos el número de sistemas de anillos aromáticos progenitores implicados. Grupos arilarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bifenilo, trifenilo, fenil-naftilo, binaftilo, bifenil-naftilo, y similares. Cuando se especifica el número de átomos de carbono en un grupo arilarilo, los números se refieren a los átomos de carbono que comprenden cada anillo aromático progenitor. Por ejemplo, arilarilo (C6-C15) es un grupo arilarilo en el que cada anillo aromático comprende de 6 a 15 carbonos, por ejemplo, bifenilo, trifenilo, binaftilo, fenilnaftilo, etc. En algunas realizaciones, cada sistema de anillo aromático progenitor de un grupo arilarilo es independientemente un aromático (C6-C15), más preferiblemente un aromático (C6-C10). Los grupos arilarilo ejemplares específicos incluyen aquellos en los que todos los sistemas de anillos aromáticos progenitores son idénticos, por ejemplo, bifenilo, trifenilo, binaftilo, trinaftilo, etc.
"Biarilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo arilarilo que tiene dos sistemas aromáticos progenitores idénticos unidos directamente entre sí mediante un enlace sencillo. Grupos biarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bifenilo, binaftilo, biantracilo, y similares. En algunas realizaciones, los sistemas de anillos aromáticos son anillos aromáticos (C6-C15), más típicamente anillos aromáticos (C6-C10). Un grupo biarilo ejemplar particular es bifenilo.
"Arilalquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp^{3}, se sustituye por un grupo arilo. Grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. Cuando se pretenden restos alquílicos específicos, se usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. En algunas realizaciones, el grupo arilalquilo es arilalquilo (C7-C21), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C1-C6), y el resto arílico es (C6-C15). En algunas realizaciones específicas, el grupo arilalquilo es (C7-C13), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C1-C3), y el resto arílico es (C6-C10).
"Sistema de anillo aromático progenitor" se refiere a un sistema de anillo aromático progenitor en el que uno o más átomos de carbono se sustituyen cada uno independientemente por el mismo o diferentes heteroátomos o grupos heteroatómicos. Los heteroátomos o grupos heteroatómicos típicos para sustituir a los átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, N, NH, P, O, S, S(O), S(O)_{2}, Si, etc. Se incluyen específicamente en la definición de "sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores" sistemas de anillos condensados en los que uno o más de los anillos son aromáticos, y uno o más de los anillos están saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. También se incluyen en la definición de "sistema de anillo heteroaromático progenitor" aquellos anillos reconocidos que incluyen sustituyentes habituales, tales como, por ejemplo, benzopirona y 1-metil-1,2,3,4-tetrazol. Se excluyen específicamente de la definición de "sistema de anillo heteroaromático progenitor" anillos bencénicos condensados con polialquilenglicoles cíclicos tales como polietilenglicoles cíclicos. Los sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores típicos incluyen, pero no se limitan a, acridina, bencimidazol, bencisoxazol, benzodioxano, benzodioxol, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazol, benzotiazol, benzotriazol, benzoxacina, benzoxazol, benzoxazolina, carbazol, \beta-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolicina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalacina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolicina, quinazolina, quinolina, quinolicina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares.
"Heteroarilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo heteroaromático monovalente que tiene el número señalado de átomos anulares (por ejemplo, "5-14 miembros" significa de 5 a 14 átomos anulares), derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema de anillo heteroaromático progenitor. Grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, bencimidazol, bencisoxazol, benzodioxano, benzodiaxol, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazol, benzotiazol, benzotriazol, benzoxacina, benzoxazol, benzoxazolina, carbazol, \beta-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolicina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalacina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolicina, quinazolina, quinolina, quinolicina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares, así como sus diversos hidroisómeros. En realizaciones preferidas, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros, siendo particularmente preferido heteroarilo de 5-10 miembros.
"Heteroaril-heteroarilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo heteroaromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema anular en el que dos o más sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores idénticos o no idénticos están unidos directamente entre sí mediante un enlace sencillo, en los que el número de tales uniones anulares directas es uno menos el número de sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores implicados. Los grupos heteroaril-heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bipiridilo, tripiridilo, piridilpurinilo, bipurinilo, etc. Cuando se especifica el número de átomos, los números se refieren al número de átomos que comprenden cada uno de los sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores. Por ejemplo, heteroaril-heteroarilo de 5-15 miembros es un grupo heteroaril-heteroarilo en el que cada sistema de anillo heteroaromático progenitor comprende de 5 a 15 átomos, por ejemplo, bipiridilo, tripuridilo, etc. En algunas realizaciones, cada sistema de anillo heteroaromático progenitor es independientemente un heteroaromático de 5-15 miembros, más típicamente un heteroaromático de 5-10 miembros. Grupos heteroaril-heteroarilo ejemplares específicos incluyen aquellos en los que todos los sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores son idénticos.
"Biheteroarilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo heteroaril-heteroarilo que tiene dos sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores idénticos unidos directamente entre sí mediante un enlace sencillo. Grupos biheteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bipiridilo, bipurinilo, biquinolinilo, y similares. En algunas realizaciones, los sistemas de anillos heteroaromáticos son anillos heteroaromáticos de 5-15 miembros, más típicamente anillos heteroaromáticos de 5-10 miembros.
"Heteroarilalquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp^{3}, está sustituido por un grupo heteroarilo. Cuando se pretenden restos alquílicos específicos, se usa la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilaquenilo y/o heteroarilalquinilo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-21 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es alquilo (C1-C6), y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-15 miembros. En realizaciones ejemplares específicas, el heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-13 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo es alquilo (C1-C3), y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-10 miembros.
"Halógeno" o "halo", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, excepto que se establezca de otro modo, se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se sustituye por halógeno. De este modo, el término "haloalquilo" incluye monohaloalquilos, dihaloalquilos, trihaloalquilos, etc. hasta perhaloalquilos. Por ejemplo, la expresión "haloalquilo (C1-C2)" incluye fluorometilo, difluorometilo, trifluoro-metilo, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, perfluoroetilo, etc.
Los grupos definidos anteriormente pueden incluir prefijos y/o sufijos que se usan habitualmente en la técnica para crear grupos sustituyentes adicionales bien reconocidos. Como ejemplos, "alquiloxi" o "alcoxi" se refiere a un grupo de la fórmula -OR'', "alquilamina" se refiere a un grupo de la fórmula -NHR'', y "dialquilamina" se refiere a un grupo de la fórmula -NR''R'', en las que cada R'' es independientemente un alquilo. Como otro ejemplo, "haloalcoxi" o "haloalquiloxi" se refiere a un grupo de la fórmula -OR''', en la que R''' es un haloalquilo.
"Sustituido", cuando se usa para modificar un grupo o radical específico, significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado están sustituidos, independientemente entre sí, por el mismo o diferente sustituyente o sustituyentes. Los grupos sustituyentes útiles para sustituir hidrógenos en átomos de carbono saturados en el grupo o radical específico incluyen, pero no se limitan a, -R^{60}, halo, -OM^{+}, =O, -OR^{70}, -SR^{70}, -S^{-}M^{+}, =S, -NR^{80}R^{80}, =NR^{70}, =N-OR^{70}, trihalometilo, -CF_{3}, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO_{2}, =N_{2}, -N_{3}, -S(O)_{2}R^{70}, -S(O)_{2}O^{-}M^{+}, -S(O)_{2}OR^{70}, -OS(O)_{2}R^{70}, -OS(O)_{2}O^{-}M^{+}, -OS(O)_{2}OR^{70}, -P(O)(O^{-})_{2}(M^{+})_{2}, -P(O)(OR^{70})O^{-}M^{+}, -P(O)(OR^{70})(OR^{70}), -C(O)R^{70}, -C(S)R^{70}, -C(NR^{70})R^{70}, -C(O)O^{-}M^{+}, -C(O)OR^{70}, -C(S)OR^{70}, -C(O)NR^{80}R^{80}, -C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, -OC(O)R^{70}, -OC(S)R^{70}, -OC(O)O^{-}M^{+}, -OC(O)OR^{70}, -OC(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)R^{70}, -NR^{70}C(S)R^{70}, -NR^{70}C(O)O^{-}M^{+}, -NR^{70}C(O)OR^{70}, -NR^{70}C(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)NR^{80}R^{80}, -NR^{70}C(NR^{70})R^{70} y -NR^{70}C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, en los que R^{60} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; cada R^{70} es independientemente hidrógeno o R^{60}; cada R^{80} es independientemente R^{70} o, como alternativa, los dos R^{80}, tomados junto con el átomo de nitrógeno a los que están enlazados, forman un cicloheteroalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; y cada M^{+} es un contraion con una carga positiva, por ejemplo una carga positiva seleccionada independientemente de K^{+}, Na^{+}, ^{+}N(R^{60})_{4}, y Li^{+}, o dos de M^{+} se combinan para formar un contrarion divalente, por ejemplo un contrarion divalente seleccionado de Ca^{2+}, Mg^{2+}, y Ba^{2+}. Como ejemplos específicos, NR^{80}R^{80} incluye -NH_{2}, -NH-alquilo, N-pirrolidinilo y N-morfolinilo.
De forma similar, grupos sustituyentes útiles para sustituir hidrógenos en átomos de carbono insaturados en el grupo o radical especificado incluyen, pero no se limitan a, -R^{60}, halo, -O^{-}M^{+}, -OR^{70}, -SR^{70}, -S^{-}M^{+}, -NR^{80}R^{80}, trihalometilo, -CF_{3}, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO_{2}, -N_{3}, -S(O)_{2}R^{70}, -S(O)_{2}O^{-}M^{+}, -S(O)_{2}OR^{70}, -OS(O)_{2}R^{70}, -OS(O)_{2}
O^{-}M^{+}, -OS(O)_{2}OR^{70}, -P(O)(O^{-})_{2}(M^{+})_{2}, -P(O)(OR^{70})O^{-}M^{+}, -P(O)(OR^{70})(OR^{70}), -C(O)R^{70}, -C(S)R^{70}, -C(NR^{70})R^{70}, -C(O)O^{-}M^{+}, -C(O)OR^{70}, -C(S)OR^{70}, -C(O)NR^{80}R^{80}, -C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, -OC(O)R^{70}, -OC(S)R^{70}, -OC(O)O^{-}M^{+}, -OC(O)OR^{70}, -OC(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)R^{70}, -NR^{70}C(S)R^{70}, -NR^{70}C(O)O^{-}M^{+}, -NR^{70}C(O)OR^{70}, -NR^{70}C(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)NR^{80}R^{80}, -NR^{70}C(NR^{70})R^{70} y -NR^{70}C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, en los que R^{60}, R^{70}, R^{80} y M^{+} son como se define previamente.
Grupos sustituyentes, distintos de R^{p}, útiles para sustituir hidrógenos en átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo, incluyen, pero no se limitan a, -R^{60}, -O^{-}M^{+}, -OR^{70}, -SR^{70}, -S^{-}M^{+}, -NR^{80}R^{80}, trihalometilo, -CF_{3}, -CN, -NO, -NO_{2}, -S(O)_{2}R^{70}, -S(O)_{2}O^{-}M^{+}, -S(O)_{2}OR^{70}, -OS(O)_{2}R^{70}, -OS(O)_{2}O^{-}M^{+}, -OS(O)_{2}OR^{70}, -P(O)(O^{-})_{2}(M^{+})_{2}, -P(O)(OR^{70})O^{-}M^{+}, -P(O)(OR^{70})(OR^{70}), -C(O)R^{70}, -C(S)R^{70}, -C(NR^{70})R^{70}, -C(O)OR^{70}, -C(S)OR^{70},
-C(O)NR^{80}R^{80}, -C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, -OC(O)R^{70}, -OC(S)R^{70}, -OC(O)OR^{70}, -OC(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)R^{70}, -NR^{70}C(S)R^{70},
-NR^{70}C(O)OR^{70}, -NR^{70}C(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)NR^{80}R^{80}, -NR^{70}C(NR^{70})R^{70} y -NR^{70}C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, en los que R^{60}, R^{70}, R^{80} y M^{+} son como se define previamente.
Los grupos sustituyentes de las listas anteriores, útiles para sustituir otros grupos o átomos especificados como "sustituidos", serán manifiestos para los expertos en la técnica.
"Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que, cuando se unen a un grupo funcional reactivo en una molécula, enmascara, reduce o evita la reactividad del grupo funcional. Típicamente, un grupo protector se puede eliminar selectivamente según se desee durante el transcurso de una síntesis. Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3ª Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY, y Harrison et al., Compendium of Sintetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), terc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("TES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenil-metiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC"), y similares. Grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que el grupo hidroxilo está acilado o alquilado, tales como bencilo y ésteres de tritilo, así como éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo (por ejemplo, grupos TMS o TIPPS) y éteres de alilo.
"Receptor Fc" se refiere a un miembro de la familia de moléculas de la superficie de las células que se une a la porción Fc (que contiene la región constante específica) de una inmunoglobulina. Cada receptor Fc se une a inmunoglobulinas de un tipo específico. Por ejemplo, el receptor Fc\alpha ("Fc\alphaR") se une a IgA, el Fc\varepsilonR se une a IgE, y el Fc\gammaR se une a IgG.
La familia de Fc\alphaR incluye el receptor polimérico de Ig implicado en el transporte epitelial de IgA/IgM, el receptor Fc\alphaRI específico de la estirpe mieloide (también denominado CD89), el Fc\alpha/\muR y al menos dos receptores de IgA alternativos (para un repaso reciente, véase Monteiro y van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol., publicación electrónica avanzada). El Fc\alphaRI es expresado en neutrófilos, eosinófilos, monocitos/macrófagos, células dendríticas y células de Kupfer. El Fc\alphaRI incluye una cadena alfa y el homodímero gamma de FcR que tiene un motivo de activación (ITAM) en el dominio citoplásmico y fosforila Syk cinasa.
La familia de Fc\varepsilonR incluye dos tipos, denominados Fc\varepsilonRI y Fc\varepsilonRII (también conocido como CD23). Fc\varepsilonRI es un receptor de alta afinidad (se une a IgE con una afinidad de alrededor de 10^{10} M^{-1}) encontrado en mastocitos, basófilos y eosinófilos que ancla IgE monomérico a la superficie celular. El Fc\varepsilonRI posee una cadena alfa, una cadena beta y el homodímero de cadena gamma explicado anteriormente. El Fc\varepsilonRII es un receptor de baja afinidad, expresado en fagocitos mononucleares, linfocitos B, eosinófilos y plaquetas. El Fc\varepsilonRII comprende una cadena polipeptídica sencilla, y no incluye el homodímero de cadena gamma.
La familia de Fc\gammaR incluye tres tipos, denominados Fc\gammaRI (también conocido como CD64), Fc\gammaRII (también conocido como CD32) y Fc\gammaRIII (también conocido como CD16). Fc\gammaRI es un receptor de alta afinidad (se une a IgG1 con una afinidad de 10^{8} M^{-1}) encontrado en mastocitos, basófilos, células mononucleares, neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas y fagocitos, que ancla IgG monomérica a la superficie celular. El Fc\gammaRI incluye una cadena alfa y el dímero de cadena gamma compartido por Fc\alphaRI y Fc\varepsilonRI.
El Fc\gammaRII es un receptor de baja afinidad expresado en neutrófilos, monocitos, eosinófilos, plaquetas y linfocitos B. El Fc\gammaRII incluye una cadena alfa, y no incluye el homodímero de cadena gamma explicado anteriormente.
El Fc\gammaRIII es un receptor de baja afinidad (se une a IgG1 con una afinidad de 5 x 10^{5} M^{-1}) expresado en NK, eosinófilos, macrófagos, neutrófilos y mastocitos. Comprende una cadena alfa y el homodímero gamma compartido por Fc\alphaRI, Fc\varepsilonRI y Fc\gammaRI.
Los expertos reconocerán que la estructura de la subunidad y las propiedades de unión de estos diversos receptores Fc, así como los tipos celulares que los expresan, no están completamente caracterizados. La explicación anterior refleja simplemente el estado actual de la técnica con relación a estos receptores (véase, por ejemplo, Immunobiology: The Immune System in Health & Disease, 5ª Edición, Janeway et al., Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, Figura 9.30 en la página 371), y no pretende ser limitante con respecto a la miríada de cascadas de señalización de receptores que se puede regular con los profármacos descritos aquí.
"Desgranulación mediada por el receptor Fc" o "desgranulación inducida por el receptor Fc" se refiere a la desgranulación que transcurre vía una cascada de transducción de señales del receptor Fc iniciada por la reticulación de un receptor Fc.
"Desgranulación inducida por IgE" o "desgranulación mediada por Fc\varepsilonRI" se refiere a la desgranulación que transcurre vía la cascada de transducción de señales del receptor IgE iniciada por la reticulación de IgE unido a Fc\varepsilonR1. La reticulación se puede inducir mediante un alérgeno específico de IgE, o mediante otro agente de unión multivalente, tal como un anticuerpo anti-IgE. En mastocitos y/o basófilos, la cascada de señalización de Fc\varepsilonRI que conduce a la desgranulación se puede dividir en dos etapas: aguas arriba y aguas abajo. La etapa aguas arriba incluye todos los procesos que ocurren antes de la movilización del ion calcio. La etapa aguas abajo incluye la movilización del ion calcio y todos sus procesos aguas abajo. Los compuestos que inhiben la desgranulación mediada por Fc\varepsilonRI pueden actuar en cualquier punto a lo largo de la cascada de transducción de señales mediada por Fc\varepsilonRI. Los compuestos que inhiben selectivamente aguas arriba la desgranulación mediada por Fc\varepsilonRI actúan para inhibir esa porción de la cascada de señalización de Fc\varepsilonRI aguas arriba del punto en el que se induce la movilización del ion calcio. En ensayos basados en células, los compuestos que inhiben selectivamente la desgranulación mediada por Fc\varepsilonRI aguas arriba inhiben la desgranulación de células tales como mastocitos o basófilos que son activados o estimulados con un alérgeno específico de IgE o con un agente de unión (tal como un anticuerpo anti-IgE), pero no inhiben apreciablemente la desgranulación de células que son activadas o estimuladas con agentes desgranulantes que evitan la ruta de señalización de Fc\varepsilonRI, tales como, por ejemplo, los ionóforos de calcio ionomicina y A23187.
"Desgranulación inducida por IgG" o "desgranulación mediada por Fc\gammaRI" se refiere a la desgranulación que transcurre vía la cascada de transducción de señales de Fc\gammaRI iniciada mediante la reticulación de IgG unida a Fc\gammaRI. La reticulación se puede inducir mediante un alérgeno específico de IgG o mediante otro agente de unión multivalente, tal como un anticuerpo anti-IgG o un fragmento de anticuerpo. Al igual que la cascada de señalización de Fc\gammaRI, en mastocitos y basófilos la cascada de señalización de Fc\gammaRI también conduce a la desgranulación, que se puede dividir en las mismas dos etapas: aguas arriba y aguas abajo. Similar a la desgranulación mediada por Fc\varepsilonRI, los compuestos que inhiben selectivamente aguas arriba la desgranulación mediada por Fc\gammaRI actúan aguas arriba del punto en el que se induce la movilización del ion calcio. En ensayos basados en células, los compuestos que inhiben selectivamente aguas arriba la desgranulación mediada por Fc\gammaRI inhiben la desgranulación de células tales como mastocitos o basófilos que son activados o estimulados por un alérgeno específico de IgG o con un agente de unión (tal como un anticuerpo anti-IgG o fragmento), pero no inhiben apreciablemente la desgranulación de células que son activadas o estimuladas con agentes desgranulantes que evitan la ruta de señalización de Fc\gammaRI, tales como, por ejemplo, los los ionóforos de calcio ionomicina y A23187.
"Desgranulación inducida por ionóforo" o "desgranulación mediada por ionóforo" se refiere a la desgranulación de una célula, tal como un mastocito o basófilo, que se produce con la exposición a un ionóforo de calcio tal como, por ejemplo, ionomicina o A23187.
"Syk cinasa" se refiere a la tirosina cinasa proteínica del bazo no receptora (citoplásmica) de 72 kDa bien conocida, expresada en células B y en otras células hematopoyéticas. Syk cinasa incluye dos dominios de homología tipo 2 con Src (SH2) de consenso en tándem, que se unen a motivos de activación del inmunorreceptor basados en tirosina ("ITAMs") fosforilados, un dominio "enlazador" y un dominio catalítico (para un repaso de la estructura y función de Syk cinasa, véase Sada et al., 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177-186); véase también Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154). La Syk cinasa se ha estudiado ampliamente como un efector de la señalización del receptor de células B (BCR) (Turner et al., 2000, más arriba). La Syk cinasa también es crítica para la fosforilación de tirosina de múltiples proteínas que regulan importantes rutas que parten de inmunorreceptores, tales como las cascadas de movilización de Ca^{2+} y de proteína cinasas activadas por mitógenos (MAPK) y la desgranulación. La Syk cinasa también desempeña un papel crítico en la señalización de integrina en neutrófilos (véase, por ejemplo, Mocsai et al. 2002, Immunity 16:547-558).
Como se usa aquí, Syk cinasa incluye cinasas de cualquier especie animal, incluyendo, pero sin limitarse a, homosapiens, simio, bovina, porcina, roedor, etc., reconocida por pertenecer a la familia de Syk. Se incluyen específicamente isoformas, variantes de corte y empalme, variantes alélicas, mutantes, tanto de origen natural como hechas por el hombre. Las secuencias de aminoácidos de tales Syk cinasas son bien conocidas, y están disponibles en GENBANK. Los ejemplos específicos de ARNm que codifican diferentes isoformas de Syk cinasa humana se pueden encontrar en el número de acceso de GENBANK gi|21361552|ref|NM_003177.2|, gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899] y gi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[15030258], que se incorporan aquí como referencia.
Los expertos apreciarán que las tirosina cinasas que pertenecen a otras familias pueden tener sitios activos o bolsillos de unión que son similares en estructura tridimensional a la de Syk. Como consecuencia de esta similitud estructural, se espera que tales cinasas, denominadas aquí como "imitadores de Syk", catalicen la fosforilación de sustratos fosforilados por Syk. De este modo, se apreciará que tales imitadores de Syk, en cuyas cascadas de transducción de señales tales imitadores de Syk desempeñan un papel, y las respuestas biológicas provocadas por tales imitadores de Syk y las cascadas de señalización dependientes de los imitadores de Syk se pueden regular, y en particular inhibir, con muchos de los profármacos descritos aquí.
"Cascada de señalización dependiente de Syk" se refiere a una cascada de transducción de señales en la que Syk cinasa desempeña un papel. Los ejemplos no limitantes de tales cascadas de señalización dependientes de Syk incluyen las cascadas de señalización de Fc\alphaRI, Fc\varepsilonRI, Fc\gammaRI, Fc\gammaRIII, BCR e integrina.
"Enfermedad autoinmunitaria" se refiere a aquellas enfermedades que están asociadas habitualmente a reacciones de hipersensibilidad no anafiláctica (reacciones de hipersensibilidad de tipo II, tipo III y/o tipo IV) que generalmente resultan como consecuencia de la respuesta inmunitaria humoral y/o celular del propio sujeto a una o más sustancias inmunógenas de origen endógeno y/o exógeno. Tales enfermedades autoinmunitarias se distinguen de las enfermedades asociadas con las reacciones de hipersensibilidad anafiláctica (de tipo I o mediadas por IgE).
6.2 Los Compuestos Profármacos
Como se describe en el Sumario, la presente descripción proporciona profármacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina biológicamente activos, tales como los diversos compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31 de enero de 2003 (documento US 2004/0029902A1), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO/2005/016893). Los profármacos de estos compuestos de 2,4-pirimidindiamina son de particular interés, puesto que estos compuestos inhiben las cascadas de señalización de los receptores Fc aguas arriba, así como Syk cinasa y las cascadas de señalización dependientes de Syk cinasa. Los profármacos generalmente incluyen tales compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos en los que uno o más de los grupos de amina primaria o secundaria disponibles están enmascarados con un progrupo R^{p} que se metaboliza in vivo para producir el fármaco de 2,4-pirimidindiamina activo. Como también se explica en la sección del Sumario, y como se explicará con más detalle a continuación, la naturaleza del progrupo puede variar, y dependerá, entre otros factores, de la solubilidad deseada en agua del profármaco, su modo pretendido de administración y/o su mecanismo o sitio pretendido de metabolismo hacia el compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo.
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Por ejemplo, se ha descubierto que un fármaco de 2,4-pirimidindiamina activo específico (Compuesto 1, a continuación) muestra una solubilidad muy superior en agua cuando se formula como un profármaco de fosfato (Compuesto 4, a continuación):
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Este profármaco Compuesto 4 también muestra una biodisponibilidad superior en comparación con el fármaco activo correspondiente Compuesto 1 cuando se administra oralmente a animales de ensayo. De hecho, a diferente del fármaco Compuesto 1, la absorción del profármaco Compuesto 4 no depende de la formulación. En estudios de farmacocinética llevados a cabo en ratas, el profármaco Compuesto 4 se absorbió igualmente bien a partir de disoluciones (por ejemplo, disoluciones de PEG-400 y disoluciones de carboximetilcelulosa) y polvos (envasados en cápsulas de gelatina duras). Aunque no se pretende estar atados por ninguna teoría particular de operación, se cree que la biodisponibilidad oral mejorada del profármaco Compuesto 4, así como su absorción independiente de la formulación, es debido, al menos en parte, a su mayor solubilidad en agua. Se espera que otros compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos que tienen solubilidades en agua similarmente bajas, y por tanto biodisponibilidades orales similarmente bajas, mostrarán incrementos similares de la solubilidad en agua y de la biodisponibilidad oral cuando se formulen como profármacos de fosfato.
Por el contrario, sería de esperar que el profármaco de éster de fosfato correspondiente del fármaco activo Compuesto 1 tenga una solubilidad en agua menor que el compuesto activo Compuesto 1. De este modo, es de esperar que los profármacos de éster de fosfato de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos que tengan una solubilidad en agua menor que los cmpms de 2,4-pirimidindiamina activos correspondientes serán especialmente útiles en aplicaciones y formulaciones en las que es deseable una baja solubilidad en agua, tales como formulaciones adaptadas para el suministro vía inhalación.
Se ha descubierto recientemente que un profármaco que contiene fosfato, según la estructura ilustrada a continuación:
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se metaboliza in vivo en el compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo correspondiente (Compuesto 1), ilustrado a continuación:
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Sin pretender estar atados por ninguna teoría particular de operación, se cree que este profármaco se metaboliza en el Compuesto 1 activo vía el intermedio de hidroximetilamina correspondiente ilustrado a continuación:
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Se sabe que tal compuesto de hidroximetilamina es inestable en condiciones fisiológicas y diversos intervalos de pH en los que se hidroliza in vivo para producir formaldehído y la sustancia farmacéutica activa. Basándose en esta observación, se cree que los profármacos que incluyen grupos "protectores" de hidroxilo que se pueden metabolizar in vivo, por ejemplo mediante las condiciones ácidas del estómago y/o mediante enzimas presentes en el tubo digestivo u otros órganos y/o tejidos o fluidos en el cuerpo, para producir el intermedio de hidroximetilamina ilustrado anteriormente, se metabolizarán igualmente en el profármaco de 2,4-pirimidindiamina activo.
Además, se espera que los análogos amino y tio de este intermedio de hidroximetilamina serán, de forma similar, inestables en condiciones fisiológicas, y también se hidrolizarán in vivo al fármaco de 2,4-pirimidindiamina activo. En consecuencia, también se espera que los amino- y tiocompuestos correspondientes, así como los compuestos en los que los grupos \alpha-amino y \alpha-tio están enmascarados con grupos "protectores" que son eliminados en condiciones fisiológicas de uso para producir los grupos \alpha-amino y \alpha-tio, harán igualmente profármacos adecuados.
Puesto que las fosfatasas alcalinas son abundantes en el tubo digestivo de seres humanos, el grupo -CH_{2}-O-P(O)(OH)_{2} que contiene fosfato, que se puede escindir en presencia de fosfatasas alcalinas, es particularmente adecuado para formular profármacos que contienen fosfato destinados a la administración oral.
Aunque los profármacos que contienen fosfato adecuados para la administración oral son de interés, los expertos apreciarán que los profármacos que incluyen progrupos R^{p} que contienen fosfato se pueden administrar vía otras vías de administración, puesto que las fosfatasas están distribuidas por todo el cuerpo. Por ejemplo, se ha encontrado que el profármaco ejemplar Compuesto 4 se metaboliza en el fármaco activo Compuesto 1 en experimentos in vitro llevados a cabo con plasma de rata, así como con preparaciones microsomiales intestinales y hepáticas de rata, indicando que las fosfatasas también están presentes en el plasma. De este modo, el único requisito es que el progrupo R^{p} particular seleccionado que contiene fosfato se deba de eliminar en las condiciones de uso pretendido.
Sin pretender estar atados por ninguna teoría de operación, se cree que cuando y es 1, los profármacos que contienen fosfato, tales como aquellos según la fórmula estructural (Ia), se metabolizan en el compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo vía la hidroximetilamina correspondiente. Este metabolismo se ilustra en la Fig. 1A. Haciendo referencia a la Fig. 1A, la eliminación de ácido fosfórico del profármaco 16 de fosfato, vía hidrólisis enzimática, produce la hidroximetilamina 18 correspondiente, que sufre hidrólisis in vivo para producir formaldehído y el compuesto 10 de 2,4-pirimidindiamina activo.
Haciendo referencia a la Fig. 1B, cuando y es 2, se cree que la hidrólisis in vivo del profármaco 26 de fosfato produce una 2,4-pirimidindiamina 10 activa y un fosfato de enol, que entonces se hidroliza in vivo a acetaldehído y ácido fosfórico.
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Refiriéndonos nuevamente a la Fig. 1A, el experto apreciará que, aunque la hidroximetilamina 18 se metaboliza en condiciones fisiológicas para producir el compuesto 10 de 2,4-pirimidindiamina activo, es estable a pH 7 y por lo tanto se puede preparar y administrar como un profármaco de compuesto 10 activo que contiene hidroxialquilo. De este modo, en algunas realizaciones de los profármacos de fórmula estructural (I), R^{p} es un progrupo que contiene hidroxialquilo de la fórmula -CR^{d}R^{d}-OH, en la que R^{d} es como se define previamente. En una realización ejemplar específica, R^{p} es -CH_{2}OH.
Todavía refiriéndonos nuevamente a la Fig. 1A, los expertos apreciarán también que los profármacos de fosfato se pueden generar mediante hidrólisis in vivo de los profármacos de éster de fosfato, tales como los profármacos 20 de éster de fosfato, y/o mediante oxidación in vivo de profármacos de fosfito, tales como profármacos 24 de fosfito. Tales profármacos de éster de fosfato y de fosfito se pueden generar a su vez mediante oxidación o hidrólisis in vivo de profármacos de éster de fosfito tales como profármacos 22 de éster de fosfito. Los profármacos de éster de fosfato, de fosfito y de éster de fosfito correspondientes del profármaco 26 de fosfato se ilustran en la Fig. 1B como compuestos 30, 34 y 32, respectivamente. De este modo, como apreciarán los expertos, también se describen profármacos que incluyen precursores de fosfatos que se pueden metabolizar in vivo en grupos fosfato.
La idoneidad de cualquier progrupo R^{p} particular para un modo deseado de administración se puede confirmar en ensayos bioquímicos. Por ejemplo, si un profármaco se va a administrar mediante inyección en un tejido u órgano particular, y se conocen las identidades de las diversas fosfatasas expresadas en el tejido u órgano, el profármaco particular se puede ensayar para determinar el metabolismo en ensayos bioquímicos con la fosfatasa o fosfatasas aisladas. Como alternativa, el profármaco particular se puede ensayar para determinar el metabolismo al compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo con extractos de tejidos y/u órganos. El uso de extractos de tejidos y/u órganos puede ser particularmente conveniente cuando la identidad o identidades de las fosfatasas expresadas en los tejidos u órganos diana son desconocidas, o en los casos en los que las fosfatasas aisladas no están convenientemente disponibles. Los expertos serán capaces de seleccionar fácilmente progrupos R^{p} que tengan propiedades metabólicas (tales como cinética) adecuadas para aplicaciones particulares usando tales ensayos in vitro. Por supuesto, también se podrían ensayar profármacos específicos para determinar el metabolismo adecuado en modelos animales in vitro.
Los expertos en la técnica apreciarán que muchos de los profármacos descritos aquí, así como las diversas especies de profármacos descritas y/o ilustradas específicamente aquí, pueden mostrar el fenómeno de tautomería, isomería conformacional, isomería geométrica y/o isomería óptica. Por ejemplo, los profármacos pueden incluir uno o más centros quirales y/o dobles enlaces, y, como consecuencia, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de dobles enlaces (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas, tales como mezclas racémicas. Como otro ejemplo, los profármacos pueden existir en varias formas tautómeras, incluyendo la forma enólica, la forma ceto y sus mezclas. Puesto que los diversos nombres, fórmulas y dibujos de los compuestos en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones sólo pueden representar una de las posibles formas tautómeras, de isómero conformacional, de isómero óptico o de isómero geométrico, se debería entender que la invención engloba cualquiera de las formas tautómera, de isómero conformacional, de isómero óptico y/o de isómero geométrico de los profármacos que tienen una o más de las utilidades descritas aquí, así como mezclas de estas diversas formas isómeras diferentes. En casos de rotación limitada alrededor del resto de 2,4-pirimidindiamina, también son posibles atropisómeros, y también se incluyen específicamente en los compuestos de la invención.
Los profármacos descritos aquí se pueden identificar mediante su estructura química o su nombre químico. Cuando la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del profármaco específico.
Dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes, los profármacos descritos aquí pueden estar en forma de sales. Tales sales incluyen sales adecuadas para usos farmacéuticos ("sales farmacéuticamente aceptables"), sales adecuadas para usos veterinarios, etc. Tales sales pueden derivar de ácidos o bases, como es bien conocido en la técnica.
En una realización, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable. Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen sustancialmente una o más de las actividades farmacológicas deseadas del compuesto progenitor, y que son adecuadas para la administración a seres humanos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, a título de ejemplo y no de limitación, ácidos halohídricos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos adecuados para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, a título de ejemplo y no de limitación, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfónicos (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, etc.), ácidos arilsulfónicos (por ejemplo, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico, etc.), ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto progenitor se sustituye por un ion metálico (por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino-térreo o un ion de aluminio) o se coordina con una base orgánica (por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, etc.).
Los profármacos descritos aquí, así como sus sales, también pueden estar en forma de hidratos, solvatos y N-óxidos, como son bien conocidos en la técnica. Excepto que se indique específicamente de otro modo, la expresión "profármaco" pretende englobar tales sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos. Las sales ejemplares específicas incluyen, pero no se limitan a, sales mono- y disódicas, sales mono- y dipotásicas, sales mono- y dilíticas, sales mono- y dialquilamínicas, sales monomagnésicas, sales monocálcicas y sales de amonio.
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6.3 Métodos de Síntesis
Los profármacos descritos aquí, así como los intermedios para ellos, se pueden sintetizar vía una variedad de rutas sintéticas diferentes usando materiales de partida comercialmente disponibles y/o materiales de partida preparados por métodos sintéticos convencionales. Los métodos ejemplares adecuados que se pueden usar habitualmente y/o adaptar para sintetizar compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos se pueden encontrar en la patente U.S. nº 5.958.935, Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31 de enero de 2003 (documento US 2004/0029902A1), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO/2005/016893). Estos compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos se pueden usar como materiales de partida para sintetizar los profármacos. En la sección de Ejemplos se proporcionan ejemplos específicos que describen la síntesis del profármaco de fosfato Compuesto 4, así como un intermedio sintético para el mismo. Todos los profármacos descritos aquí se pueden sintetizar mediante adaptación normal de este método.
Por ejemplo, algunas de las realizaciones de profármacos según la fórmula estructural de fórmula (I) y/o (Ia) se pueden preparar haciendo reaccionar la 2,4-pirimidindiamina activa correspondiente (es decir, compuestos según las fórmulas estructurales (I) y/o (Ia) en las que cada R^{p} es hidrógeno) con un aldehído o una cetona para dar una \alpha-hidroximetilamina, que entonces se puede hacer reaccionar con un electrófilo para producir un profármaco. Más abajo, en el Esquema (I) se ilustra una síntesis ejemplar de este tipo:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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En el esquema (I), Z^{1}, Z^{2}, R^{2}, R^{5}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} son como se definen para la fórmula estructura (I) e Y^{1} se selecciona de CH_{2}, NR^{24}, O, S, S(O) y S(O)_{2}; y R^{24} se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior y un progrupo R^{p}. R^{3} y R^{d} son como se define en el texto, más arriba. Según el Esquema (I), la 2,4-pirimidindiamina 10 activa se hace reaccionar con una cetona 12 para producir una mezcla de 4 compuestos: material 10 de partida sin reaccionar (no ilustrado) y los compuestos 14a, 14b y 14c. En esta etapa, los productos se pueden aislar uno del otro usando técnicas cromatográficas estándar. La reacción con el R^{3} electrófilo produce los profármacos 15a, 15b y 15c.
Como se ilustra anteriormente, las \alpha-hidroximetilaminas 14a, 14b y 14c se pueden convertir en una variedad de diferentes tipos de profármacos 15a, 15b y 15c. Por ejemplo, las \alpha-hidroximetilaminas se pueden hacer reaccionar con un alcohol en presencia de un catalizador de ácido fuerte, o un haluro que tenga carbono (por ejemplo, CH_{3}Br), para producir los derivados de éter correspondientes (por ejemplo, compuestos en los que R^{3} es R^{f}, en los que R^{f} es como se define previamente).
La reacción de las \alpha-hidroximetilaminas 14a, 14b y 14c con un ácido carboxílico en presencia de un catalizador de ácido fuerte o un anhídrido de ácido carboxílico o un haluro de ácido carboxílico (por ejemplo, con un depurador de ácidos apropiado) produce los derivados de éster correspondientes (por ejemplo, compuestos en los que R^{3} es -C(O)R^{f}, en la que R^{f} es como se define anteriormente).
La reacciones de las \alpha-hidroximetilaminas 14a, 14b y 14c con un éster de haloformiato (por ejemplo, Cl-C(O)OCH_{3}) produce los derivados de carbonato correspondientes (por ejemplo, compuestos en los que R^{3} es -C(O)OR^{f}, en el que R^{f} es como se define previamente).
La reacciones de las \alpha-hidroximetilaminas 14a, 14b y 14c con una haloformamida (por ejemplo, Cl-C(O)N(CH_{3})_{2})
produce los correspondientes derivados de carbamato o uretano (por ejemplo, compuestos en los que R^{3} es -C(O)NR^{f}R^{f}, en los que R^{f} es como se define previamente).
Como reconocerán los expertos, también se podrían usar otros grupos protectores de hidroxilo, incluyendo, por ejemplo, los diversos grupos protectores de hidroxilo diferentes descritos en Green y Wuts "Protective Groups in Organic Chemistry, " 2ª Edición, John Wiley & Sons, New York, p. 10-142.
Como alternativa, los profármacos según las fórmulas estructurales (I) y (Ia) se pueden sintetizar mediante sustitución nucleófila de los ésteres de fosfato correspondientes. Un ejemplo de esta ruta sintética se ilustra en el Esquema II, a continuación:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Según el Esquema (II), la 2,4-pirimidindiamina 10 activa se hace reaccionar con clorometilfosfato de di-terc-butilo 13 en presencia de carbonato de cesio para producir una mezcla de cuatro productos: material 10 de partida sin reaccionar (no ilustrado) y los ésteres de fosfato 17a, 17b y 17c, que son en sí mismos profármacos como se describe aquí. Cuando R^{2} es 3,4,5- trimetoxifenilo, el éster de fosfato 17a es el producto principal. La reacción de este éster de fosfato 17a con R^{3}-AH (en el que A es O, S, o NR^{50}) produce el profármaco 19. Los ésteres de fosfato 17b y 17c minoritarios se pueden hacer reaccionar de forma similar para producir los profármacos correspondientes.
El clorometilfosfato de di-terc-butilo 13 se puede preparar a partir de fosfato de di-terc-butilo como se ilustra en el Esquema (III), a continuación:
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Esquema (III)
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Según el Esquema (III), el fosfato de di-terc-butilo 9 se obtiene del fosfito de di-terc-butilo 7 correspondiente, como se describe en Krise et al., 1999, J. Med. Chem. 42:3094-3100. La reacción del fosfato 9 con el clorosulfato de clorometilo 11 (disponible de Synergetica, Inc., Sicklerville, NJ 08081), como se describe en Mantyla et al., 2002, Tet. Lett. 43:3793-3794, produce el clorometilfosfato de di-terc-butilo 13 bruto, que se puede usar en el Esquema (II) anterior, sin purificación.
Aunque los Esquemas ilustrados anteriormente representan la síntesis de profármacos que incluyen un solo progrupo, los profármacos que tienen una pluralidad de progrupos se podrían obtener ajustando el número de equivalentes de reactivo 12 o 13 usados.
Como otra alternativa a los Esquemas (I), la hidroximetilamina 14a se puede preparar en un proceso de dos etapas haciendo reaccionar primero 2,4-pirimidindiamina 10 activa con un electrófilo bisfuncional, tal como, por ejemplo, cloro-yodometano (I-CH_{2}Cl), para producir un intermedio cloro-metílico, que entonces se puede hidroxilar mediante reacción con hidróxido básico, o se puede hacer reaccionar con diversos reactivos nucleófilos tales como alcóxidos, aminas o sulfuro, para obtener R^{p}. Las condiciones específicas para llevar a cabo reacciones de este tipo que se pueden usar para sintetizar los profármacos descritos aquí se dan, por ejemplo, en Bansal et al., 1981, J. Pharm. Sci. 70(8):850-854 y Bansal et al., 1981, J. Pharm. Sci. 70(8):855-857.
A continuación, en el Esquema (IV) se ilustra una ruta sintética ejemplar que se puede usar para sintetizar un profármaco 16 de fosfato ejemplar según la fórmula estructural (Ia). Este método se puede adaptar de forma habitual para sintetizar el intervalo completo de profármacos de fosfato descritos aquí.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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En el Esquema (IV), Y^{1}, Z^{1}, Z^{2}, R^{2}, R^{5}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} son como se define para la fórmula estructural (I) o (Ia). Según el Esquema (IV), la 2,4-pirimidindiamina 10 activa se hace reaccionar con clorometilfosfato de di-terc-butilo 13 en presencia de carbonato de cesio para producir una mezcla de cuatro productos: material 10 de partida sin reaccionar (no ilustrado) y los compuestos 17a, 17b y 17c. Cuando R^{2} es 3,4,5-trimetoxifenilo, el compuesto 17a es el producto principal. En esta etapa, el producto principal se puede aislar de los productos minoritarios usando técnicas cromatográficas estándar. La eliminación de los grupos terc-butilo produce una mezcla de producto 16 deseado e impurezas 18 y 10. El producto 16 deseado se puede aislar usando técnicas estándar.
Un método alternativo para obtener el profármaco 16 de fosfato se ilustra en el Esquema (V), a continuación.
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Según el Esquema (V), la reacción de la 2,4-pirimidindiamina 10 activa produce nuevamente una mezcla de cuatro productos: pirimidindiamina 10 sin reaccionar (no ilustrado), producto 17a principal, y productos 17b y 17c minoritarios. El producto 17a principal se puede aislar vía cristalización (véase la sección de Ejemplos para condiciones adecuadas), se puede disolver en una mezcla de ácido acético y agua (4:1 AcOH:H_{2}O) y se puede calentar hasta 65ºC durante aproximadamente 3 h para producir el profármaco 16 de fosfato como el producto principal.
Aunque los Esquemas (IV) y (V) ilustran la síntesis de un profármaco de fosfato en el que el progrupo de fosfato es -CH_{2}-O-P(O)(OH)_{2}, los expertos apreciarán que los profármacos de fosfato que incluyen otros progrupos de fosfato se podrían obtener fácilmente según los mismos métodos usando el reactivo 13 apropiado. Los profármacos de éster de fosfato, los profármacos de fosfito y los profármacos de éster de fosfito también se podrían sintetizar vía adaptación normal de los métodos, usando los haluros 13 de éster de fosfato, de fosfito y de éster de fosfito apropiados. En la Fig. 3 se ilustran métodos ejemplares para sintetizar profármacos de éster de fosfato cíclico, que se pueden usar como profármacos en los diversos métodos descritos aquí, o se pueden convertir en profármacos de fosfato. Además, aunque los Esquemas (I) y (III) representan al compuesto 16 como el producto deseado, los profármacos que tienen progrupos en otras posiciones dentro de la molécula de profármaco se podrían obtener fácilmente aislando, por ejemplo, el producto minoritario 17a o 17b, y/o ajustando el número de equivalentes de reactivo 13 usados.
Haciendo referencia a la Fig. 3, los dioles 21 se convierten en los fosfatos cíclicos 23 correspondientes usando procedimientos de la bibliofrafía como se representan. Los fosfatos cíclicos 23 se convierten en los ésteres 25 de clorometilfosfato correspondientes en cualquiera de las tres maneras representadas. El compuesto 1 se convierte en derivados de éster de fosfato cíclico 27, 29 y 31, vía adición de 25 en condiciones como se describe previamente para la síntesis de los compuestos 17a-c. Los derivados 27, 29 y 31 de éster de fosfato cíclico se convierten en los derivados de fosfato correspondientes vía el tratamiento en condiciones ácidas como se describe para la síntesis del compuesto 16, o vía hidrogenación usando, por ejemplo, catalizador de paladio.
Los expertos reconocerán que, en algunos casos, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos usados como materiales de partida pueden incluir grupos funcionales que requieren la protección durante la síntesis. La identidad exacta de cualquier grupo o grupos protectores usados dependerá de la identidad del grupo funcional a proteger, y será manifiesta para los expertos en la técnica. En Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, John Wiley & Sons, Inc.; New York (1999), y las referencias citadas allí (en lo sucesivo "Greene y Wuts"), se puede encontrar, por ejemplo, una guía para seleccionar grupos protectores apropiados, así como estrategias sintéticas para su unión y eliminación.
6.4 Inhibición de las Cascadas de Señalización de Receptores Fc
Muchos de los profármacos descritos aquí, y en particular los profármacos según las fórmulas estructurales (I) y (Ia), se metabolizan en los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos que inhiben las cascadas de señalización de receptores Fc que conducen, entre otras cosas, a la desgranulación de las células. Como un ejemplo específico, estos compuestos activos inhiben las cascadas de señalización de Fc\varepsilonRI y/o Fc\gammaRI que conducen a la desgranulación de células inmunitarias tales como neutrófilos, eosinófilos, mastocitos y/o basófilos. Tanto los mastocitos como los basófilos desempeñan un papel central en trastornos inducidos por alérgenos, incluyendo, por ejemplo, rinitis alérgica y asma. Con la exposición a alérgenos, que pueden ser, entre otros, polen o parásitos, se sintetizan anticuerpos IgE específicos para cada alérgeno mediante las células B activadas por IL-4 (o IL-13) u otros mensajeros para cambiar a la síntesis de anticuerpos específicos de la clase IgE. Estos IgE específicos para cada alérgeno se unen al FccRI de alta afinidad. Al unirse al antígeno, los IgE unidos a Fc\varepsilonRI se reticulan y se activa la ruta de transducción de señales del receptor de IgE, lo que conduce a la desgranulación de las células y a la liberación y/o síntesis consiguiente de un hospedante de mediadores químicos, incluyendo histamina, proteasas (por ejemplo, triptasa y quimasa), mediadores lipídicos tales como leucotrienos (por ejemplo, LTC4), factor activador de plaquetas (PAF) y prostaglandinas (PGD2) y una serie de citocinas, incluyendo TNF-\alpha, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF y TGF-\beta. La liberación y/o síntesis de estos mediadores desde mastocitos y/o basófilos da cuenta de las respuestas de etapa temprana y tardía inducidas por alérgenos, y están directamente ligadas a sucesos aguas abajo que conducen a un estado inflamatorio sostenido.
Los sucesos moleculares en la ruta de transducción de señales de Fc\varepsilonRI que conducen a la liberación de mediadores preformados vía la desgranulación y liberación y/o síntesis de otros mediadores químicos son bien conocidos. El Fc\varepsilonRI es un receptor heterotetrámero compuesto de una subunidad alfa que se une a IgE, una subunidad beta, y dos subunidades gamma (homodímero gamma). La reticulación de IgE unido a Fc\varepsilonRI mediante agentes de unión multivalentes (incluyendo, por ejemplo, alérgenos específicos de IgE o anticuerpos anti-IgE o fragmentos) induce la rápida asociación y activación de la cinasa Lyn relacionada con Src. Lyn fosforila motivos de activación del inmunorreceptor basados en tirosina (ITAMs) en las subunidades beta y gamma intracelulares, lo que conduce al reclutamiento de Lyn adicional hacia la subunidad beta y Syk cinasa hacia el homodímero gamma. Estas cinasas asociadas a receptores, que son activadas mediante fosforilación intra- e intermolecular, fosforilan otros componentes de la ruta, tales como la Btk cinasa, LAT, y la fosfolipasa C-gamma (PLC-gamma). La PLC-gamma activada inicia rutas que conducen a la activación de la proteína cinasa C y a la movilización de Ca^{2+}, acciones las cuales son necesarias para la desgranulación. La reticulación de Fc\varepsilonR1 también activa las tres clases principales de proteína cinasas activadas por mitógenos (MAP), es decir, ERK1/2, R4K1/2, y p38. La activación de estas rutas es importante en la regulación transcripcional de mediadores proinflamatorios, tales como TNF-\alpha e IL-6, así como el mediador lipídico leucotrieno C4 (LTC4).
Se cree que la cascada de señalización de Fc\gammaRI comparte algunos elementos comunes con la cascada de señalización de Fc\varepsilonRI. De forma importante, al igual que Fc\varepsilonRI el Fc\gammaRI incluye un homodímero gamma que es fosforilado y recluta Syk, y, al igual que Fc\varepsilonRI, la activación de la cascada de señalización de Fc\gammaRI conduce, entre otras cosas, a la desgranulación. Otros receptores Fc que comparten el homodímero gamma, y que pueden ser regulados mediante los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos incluyen, pero no se limitan a, Fc\alphaRI y Fc\gammaRIII.
Los ensayos in vitro y celulares adecuados para confirmar la actividad de un compuesto de 2,4-pirimidindiamina particular se describen con detalle en la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31 de enero de 2003 (documento US 2004/0029902A1), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO 2005/016893).
La capacidad de un profármaco particular para metabolizarse en un compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo, en las condiciones deseadas de uso, se puede confirmar en ensayos in vitro y/o in vivo, como se describe previamente.
6.5 Usos y Composiciones
Como se ha explicado previamente, los profármacos descritos aquí, tales como los profármacos según las fórmulas estructurales (I) y (Ia), se metabolizan cuando se administran a seres humanos y a animales en compuestos activos que inhiben las cascadas de señalización de los receptores Fc, especialmente aquellos receptores Fc que incluyen un homodímero gamma, tales como las cascadas de señalización de Fc\varepsilonRI y/o Fc\gammaRI, que conducen, entre otras cosas, a la liberación y/o síntesis de mediadores químicos desde las células, ya sea vía desgranulación u otros procesos. Como también se ha explicado, los compuestos activos también son inhibidores potentes de Syk cinasa. Como consecuencia de estas actividades, los profármacos de estos compuestos activos se pueden usar en una variedad de contextos in vitro, in vivo y ex vivo para regular o inhibir Syk cinasa, cascadas de señalización en las que Syk cinasa desempeña un papel, cascadas de señalización de receptores Fc, y las respuestas biológicas provocadas por tales cascadas de señalización. Por ejemplo, los profármacos se pueden usar para inhibir Syk cinasa, ya sea in vitro o in vivo, en virtualmente cualquier tipo celular que exprese Syk cinasa. También se pueden usar para regular cascadas de transducción de señales en las que Syk cinasa desempeña un papel. Tales cascadas de transducción de señales dependientes de Syk incluyen, pero no se limitan a, las cascadas de transducción de señales de Fc\varepsilonRI, Fc\gammaRI, Fc\gammaRIII, BCR e integrina. Los profármacos también se pueden usar in vitro o in vivo para regular, y en particular inhibir, respuestas celulares o biológicas provocadas por tales cascadas de transducción de señales dependientes de Syk. Tales respuestas celulares o biológicas incluyen, pero no se limitan a, estallido respiratorio, adhesión celular, desgranulación celular, diseminación celular, migración celular, agregación celular, fagocitosis, síntesis y liberación de citocinas, maduración celular y flujo de Ca^{2+}. De forma importante, los profármacos se pueden usar para inhibir in vivo Syk cinasa como un enfoque terapéutico para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas, ya sea totalmente o en parte, mediante una actividad de Syk cinasa. Los ejemplos no limitantes de enfermedades mediadas por Syk cinasa que se pueden tratar o prevenir con los profármacos son aquellas explicadas con más detalle a continuación.
Los profármacos se pueden usar para regular o inhibir las cascadas de señalización de los receptores Fc y/o la desgranulación mediada por Fc\varepsilonRI y/o Fc\gammaRI como un enfoque terapéutico para el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizada por, provocadas por y/o asociadas con la liberación o síntesis de mediadores químicos de tales cascadas de señalización de receptores Fc o de tal desgranulación. Tales tratamientos se pueden administrar a animales en contextos veterinarios, o a seres humanos. Las enfermedades que se caracterizan por, que están provocadas por o que están asociadas con tal liberación, síntesis o desgranulación de mediadores, y que por lo tanto se pueden tratar o prevenir con los compuestos activos, incluyen, a título de ejemplo y no de limitación, reacciones alérgicas o de hipersensibilidad anafiláctica o atópicas, alergias (por ejemplo, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma atópica, dermatitis atópica y alergias a alimentos), cicatrización de bajo grado (por ejemplo, de esclerodermia, fibrosis incrementada, queloides, cicatrices post-quirúrgicas, fibrosis pulmonar, espasmos vasculares, migraña, lesión por reperfusión y post-infarto de miocardio), enfermedades asociadas con destrucción de tejido (por ejemplo, COPD, cardiobronquitis y post-infarto de miocardio), enfermedades asociadas con inflamación tisular (por ejemplo, síndrome irritable del intestino, colon espástico y enfermedad inflamatoria del intestino), inflamación y cicatrización.
Estudios recientes han mostrado que la activación de plaquetas mediante colágeno está mediada a través de la misma ruta usada por receptores inmunitarios, desempeñando un motivo de tirosina cinasa inmunorreceptor en el FcR\gamma un papel central (Watson y Gibbons, 1998, Immunol. Today 19:260-264), y también que FcR\gamma desempeña un papel central en la generación de hiperplasia de la neoíntima tras lesión por balón en ratones, muy probablemente a través de la activación, inducida por colágeno, de plaquetas y reclutamiento de leucocitos (Konishi et al., 2002, Circulation 105:912-916). De este modo, los profármacos descritos aquí también se pueden usar para inhibir la activación de plaquetas inducida por colágeno, y para tratar o prevenir enfermedades asociadas con o provocadas por tal activación plaquetaria, tales como, por ejemplo, hiperplasia de la íntima y restenosis tras lesión vascular.
Además de la miríada de enfermedades explicadas anteriormente, los datos empíricos celulares y animales confirman que los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos descritos en la Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO/2005/016893) son también útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunitarias, así como los diversos síntomas asociados con tales enfermedades. De este modo, los profármacos de estos compuestos activos son útiles para tratar o prevenir tales enfermedades y/o síntomas. Los tipos de enfermedades autoinmunitarias que se pueden tratar o prevenir con tales profármacos generalmente incluyen aquellos trastornos que implican lesión tisular que se produce como resultado de una respuesta humoral y/o mediada por células a inmunógenos o antígenos de origen endógeno y/o exógeno. Tales enfermedades se denominan frecuentemente como enfermedades que implican reacciones de hipersensibilidad no anafiláctica (es decir, tipo II, tipo III y/o tipo IV).
Como se ha explicado previamente, las reacciones de hipersensibilidad de tipo I generalmente resultan de la liberación de sustancias farmacológicamente activas, tales como histamina, a partir de mastocitos y/o basófilos tras el contacto con un antígeno exógeno específico. Como se ha mencionado anteriormente, tales reacciones de tipo I desempeñan un papel en numerosas enfermedades, incluyendo asma alérgica, rinitis alérgica, etc.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II (también denominadas como reacciones de hipersensibilidad citotóxica, citolítica dependiente del complemento o estimulante de células) se producen cuando las inmunoglobulinas reaccionan con componentes antigénicos de células o tejido, o con un antígeno o hapteno que se ha acoplado íntimamente a las células o tejido. Las enfermedades que están asociadas habitualmente con reacciones de hipersensibilidad de tipo II incluyen, pero no se limitan a, anemia hemolítica autoinmunitaria, eritroblastosis fetal y enfermedad de Goodpasture.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III (también denominadas como reacciones de hipersensibilidad a complejos tóxicos, a complejos solubles, o a complejos inmunitarios) resultan de la deposición de complejos circulantes solubles de antígeno-inmunoglobulina en vasos o en tejidos, con reacciones inflamatorias agudas concomitantes en el sitio de la deposición del complejo inmunitario. Los ejemplos no limitantes de enfermedades de reacción de tipo III prototípicas incluyen la reacción de Arthus, artritis reumatoide, enfermedad del suero, lupus eritematosos sistémico, ciertos tipos de glomerulonefritis, esclerosis múltiple, y penfigoide ampolloso.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV (frecuentemente denominadas reacciones de hipersensibilidad celular, mediada por células, retrasada, o de tipo tuberculina) son provocadas por linfocitos T sensibilizados que resultan del contacto con un antígeno específico. Los ejemplos no limitantes de enfermedades citadas que impliquen reacciones de tipo IV son dermatitis de contacto y rechazo de aloinjerto.
Las enfermedades autoinmunitarias asociadas con cualquiera de las reacciones anteriores de hipersensibilidad no anafiláctica se pueden tratar o prevenir con los profármacos según las fórmulas estructurales (I) y (Ia). En particular, los métodos se pueden usar para tratar o prevenir aquellas enfermedades autoinmunitarias caracterizadas frecuentemente como trastornos autoinmunitarios de un solo órgano o de un solo tipo de células, incluyendo, pero sin limitarse a: tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica autoinmunitaria, gastritis atrófica autoinmunitaria de anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmunitaria, oftalmia simpática, miastenia grave, enfermedad de Grave, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva crónica, colitis ulcerosa y glomerulopatía membranosa, así como aquellas enfermedades autoinmunitarias caracterizadas frecuentemente por implicar un trastorno autoinmunitario sistémico, que incluyen, pero no se limitan a, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistémica, panarteritis nudosa, esclerosis múltiple y penfigoide ampolloso.
Se apreciará por los expertos en la técnica que muchas de las enfermedades autoinmunitarias enumeradas anteriormente están asociadas con síntomas graves, cuya mejora proporciona un efecto terapéutico significativo incluso en casos en los que la enfermedad autoinmunitaria subyacente no se puede mejorar. Muchos de estos síntomas, así como sus estados mórbidos subyacentes, resultan como consecuencia de la activación de la cascada de señalización de Fc\gammaR en monocitos. Puesto que los profármacos de fórmulas estructurales (I) y (Ia) se metabolizan en compuestos de 2,4-pirimidindiamina que son potentes inhibidores de tal cascada de señalización de Fc\gammaR en monocitos y en otras células, ellos encuentran uso en el tratamiento y/o prevención de una miríada de síntomas adversos asociados con las enfermedades autoinmunitarias enumeradas anteriormente.
Como un ejemplo específico, la artritis reumatoide (RA) típicamente da como resultado hinchamiento, dolor, pérdida del movimiento y dolor por palpación de las articulaciones diana por todo el cuerpo. La RA se caracteriza por un sinovio crónicamente inflamado que está densamente poblado con linfocitos. La membrana sinovial, que es típicamente una gruesa capa celular, se hace enormemente celular y toma una forma similar a tejido linfoide, incluyendo células dendríticas, células T, B y NK, macrófagos y racimos de células plasmáticas. Este proceso, así como una plétora de mecanismos inmunopatológicos que incluyen la formación de complejos de antígeno-inmunoglobulina, eventualmente da como resultado la destrucción de la integridad de la articulación, dando como resultado deformidad, pérdida permanente de función y/o erosión ósea en o cerca de la articulación. Los compuestos reivindicados se pueden usar en un método para tratar o mejorar uno cualquiera, varios o todos estos síntomas de RA. De este modo, en el contexto de RA, se considera que los métodos proporcionan beneficio terapéutico (explicado más generalmente, más abajo) cuando se logra una reducción o mejora de cualquiera de los síntomas asociados habitualmente con RA, independientemente de si el tratamiento da como resultado un tratamiento concomitante de la RA subyacente y/o una reducción en la cantidad de factor reumatoide ("RF") circulante.
El American College of Rheumatology (ACR) ha desarrollado criterios para definir la mejora y la remisión clínica en RA. Uno de tales parámetros, el ACR20 (criterio de ACR para una mejora clínica del 20%), requiere una mejora del 20% en el recuento del dolor por palpación y de la hinchazón de la articulación, así como una mejora del 20% en 3 de los siguientes 5 parámetros: evaluación global del paciente, evaluación global del médico, evaluación del dolor por el paciente, grado de incapacidad, y nivel de reaccionante de fase aguda. Estos criterios se han ampliado para una mejora del 50% y del 70% en ACR50 y ACR70, respectivamente. Otros criterios incluyen los criterios de Paulu y la progresión radiográfica (por ejemplo, puntuación de Sharp).
En algunas realizaciones, el beneficio terapéutico en pacientes que sufren RA se logra cuando el paciente muestra un ARC20. En algunas realizaciones, se pueden lograr ARC de ARC50 o incluso ARC70.
El lupus eritematoso sistémico ("SLE") está asociado típicamente con síntomas tales como fiebre, dolor de la articulación (artralgias), artritis, y serositis (pleuresía o pericarditis). En el contexto de SLE, se considera que los métodos proporcionan beneficio terapéutico cuando se logra una reducción o mejora de cualquiera de los síntomas asociados habitualmente con SLE, independientemente de si el tratamiento da como resultado un tratamiento concomitante del SLE subyacente.
La esclerosis múltiple ("MS") deja lisiado al paciente perturbando la agudeza visual, estimulando la doble visión; perturbando las funciones motoras que afectan al andar y al uso de las manos; produciendo incontinencia del intestino y de la vejiga; espasticidad; y carencias sensoriales (tacto, dolor y sensibilidad a la temperatura). En el contexto de MS, se considera que los métodos proporcionan beneficio terapéutico cuando se logra una mejora o una reducción en la progresión de uno cualquiera o más de los efectos lisiantes asociados habitualmente con MS, independientemente de si el tratamiento da como resultado un tratamiento concomitante de la MS subyacente.
Cuando se usan para tratar o prevenir tales enfermedades, los profármacos descritos aquí se pueden administrar de forma individual, como mezclas de uno o más profármacos, o en mezcla o combinación con otros agentes útiles para tratar tales enfermedades y/o los síntomas asociados con tales enfermedades. Los profármacos también se pueden administrar en mezcla o en combinación con agentes útiles para tratar otros trastornos o enfermedades, tales como esteroides, estabilizadores de la membrana, inhibidores de 5LO, inhibidores de la síntesis y de receptores de leucotrienos, inhibidores del cambio del isotipo de IgE o de la síntesis de IgE, del cambio del isotipo IgG o de la síntesis de IgG, \beta-agonistas, inhibidores de triptasa, aspirina, inhibidores de COX, metotrexato, fármacos anti-TNF, retuxina, inhibidores de PD4, inhibidores de p38, inhibidores de PDE4, y antihistaminas, por nombrar unos pocos. Los profármacos se pueden administrar en forma de compuestos per se, o como composiciones farmacéuticas que comprenden un profármaco.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden el profármaco o profármacos se pueden fabricar por medio de procesos convencionales de mezclamiento, disolución, granulación, levigación obteniendo una gragea, emulsionamiento, encapsulamiento, atrapamiento o liofilización. Las composiciones se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables que facilitan el procesamiento de los profármacos en preparaciones que se puedan usar farmacéuticamente.
El profármaco se puede formular en la composición farmacéutica per se, o en forma de un hidrato, solvato, N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable, como se describe previamente. Típicamente, tales sales son más solubles en disoluciones acuosas que los ácidos y bases libres correspondientes, pero también se pueden formar sales que tengan una solubilidad menor que los ácidos y bases libres correspondientes.
Las composiciones farmacéuticas pueden tomar una forma adecuada para virtualmente cualquier modo de administración, incluyendo, por ejemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, inyección, transdérmica, rectal, vaginal, etc., o una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflamiento.
Para administración tópica, el profármaco o profármacos se pueden formular como disoluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones, etc., como es bien conocido en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas diseñadas para la administración mediante inyección, por ejemplo inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como aquellas diseñadas para la administración transdérmica, transmucosal, oral o pulmonar.
Las preparaciones inyectables útiles incluyen suspensiones, disoluciones o emulsiones estériles del compuesto o compuestos activos en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones también pueden contener agentes de formulación, tales como un agente de suspensión, un agente estabilizante y/o un agente dispersante. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, y pueden contener conservantes añadidos.
Como alternativa, la formulación inyectable se puede proporcionar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, incluyendo pero sin limitarse a agua estéril libre de pirógenos, tampón, disolución de dextrosa, etc., antes del uso. Para este fin, el compuesto o compuestos activos se pueden secar mediante cualquier técnica conocida en la técnica, tal como liofilización, y se pueden reconstituir antes del uso.
Para la administración transmucosal, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera a permear. Tales penetrantes son conocidos en la técnica.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden revestir mediante métodos bien conocidos en la técnica con, por ejemplo, azúcares, películas o revestimientos entéricos. Los profármacos de fosfato en los que el progrupo o progrupos tiene la fórmula -(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OH)_{2}, en la que cada R^{d} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno y alquilo inferior, e y es 1 ó 2, y que muestran una solubilidad en agua en el intervalo de alrededor de 0,1 a 1000 mg/ml a pH fisiológico son especialmente adecuados para la administración oral vía comprimidos y cápsulas. Cuando se administra oralmente en forma de cápsulas a ratas Sprague-Dawley, el profármaco Compuesto 4 muestra una biodisponibilidad del fármaco Compuesto 1 de alrededor de 30% (véase la Fig. 5), siendo la absorción casi idéntica a la del fármaco activo Compuesto 1 (véase la Fig. 6). Se espera que otros profármacos de fosfato que tienen propiedades de solubilidad en agua similares a las del profármaco Compuesto 4 muestren propiedades farmacocinéticas similares.
Una formulación de comprimido ejemplar específica para el profármaco Compuesto 4 (así como otros profármacos que contienen fosfato) contiene alrededor de 50-400 mg de compuesto de profármaco (o una sal del mismo), alrededor de 0,05 a 0,5% en peso de dióxido de silicio coloidal, alrededor de 0,5 a 5,0% en peso de croscarmelosa sódica, alrededor de 0,25 a 5,0% en peso de estearato de magnesio y alrededor de 20 a 80% en peso de celulosa microcristalina. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir con una película, tal como una película de hipromelosa, carboximetilcelulosa o fructosa, que puede contener opcionalmente agentes colorantes, tales como, por ejemplo, azul nº 1 FD&C, verde nº 3 FD&C, amarillo nº 6 FD&C y dióxido de titanio.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, elixires, disoluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico, cremophore^{TM} o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales de tampones, conservantes, saborizantes, colorantes y agentes edulcorantes, según sea apropiado.
Las preparaciones para administración oral se pueden formular de forma adecuada para dar una liberación controlada del profármaco, como es bien conocido.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o tabletas formulados de manera convencional.
Para las rutas rectal y vaginal de administración, el profármaco o profármacos se pueden formular como disoluciones (para enemas de retención), supositorios o ungüentos que contienen bases convencionales para supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración nasal o la administración mediante inhalación o insuflamiento, el profármaco o profármacos se pueden suministrar convenientemente en forma de una pulverización en aerosol a partir de envases a presión o un nebulizador con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la dosis unitaria se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador (por ejemplo, cápsulas y cartuchos compuestos de gelatina) que contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Para la administración ocular, el profármaco o profármacos se pueden formular como una disolución, emulsión, suspensión, etc., adecuada para la administración al ojo. En la técnica se conoce una variedad de vehículos adecuados para administrar compuestos al ojo. Los ejemplos no limitantes específicos se describen en la patente U.S. nº 6.261.547; la patente U.S. nº 6.197.934; la patente U.S. nº 6.056.950; la patente U.S. nº 5.800.807; la patente U.S. nº 5.776.445; la patente U.S. nº 5.698.219; la patente U.S. nº 5.521.222; la patente U.S. nº 5.403.841; la patente U.S. nº 5.077.033; la patente U.S. nº 4.882.150; y la patente U.S. nº 4.738.851.
Para el suministro prolongado, el profármaco o profármacos se pueden formular como una preparación de depósito para la administración mediante implante o inyección intramuscular. El profármaco o profármacos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados apenas solubles, por ejemplo como una sal apenas soluble. Como alternativa, se pueden usar sistemas de suministro transdérmico fabricados como un disco o parche adhesivo que libera lentamente el profármaco o profármacos para absorción percutánea. Para esto, se pueden usar potenciadores de la permeación para facilitar la penetración transdérmica del profármaco o profármacos. Los parches transdérmicos adecuados se describen, por ejemplo, en la patente U.S. nº 5.407.713.; la patente U.S. nº 5.352.456; la patente U.S. nº 5.332.213; la patente U.S. nº 5.336.168; la patente U.S. nº 5.290.561; la patente U.S. nº 5.254.346; la patente U.S. nº 5.164.189; la patente U.S. nº 5.163.899; la patente U.S. nº 5.088.977; la patente U.S. nº 5.087.240; la patente U.S. nº 5.008.110; y la patente U.S. nº 4.921.475.
Como alternativa, se pueden emplear otros sistemas de suministro farmacéutico. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro que se pueden usar para suministrar un profármaco o profármacos. También se pueden emplear ciertos disolventes orgánicos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), aunque habitualmente al coste de una mayor toxicidad.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en un envase o un dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el profármaco o profármacos. El envase puede comprender, por ejemplo, una hoja de papel metálico o plástica, tal como un envase de blíster. El envase o dispositivo dispensador puede estar acompañado por instrucciones para la administración.
6.6 Dosis Eficaces
El profármaco o profármacos descritos aquí, o sus composiciones, generalmente se usarán en una cantidad eficaz para lograr el resultado pretendido, por ejemplo en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la enfermedad particular que se esté tratando. El profármaco o profármacos se pueden administrar terapéuticamente para lograr un beneficio terapéutico, o profilácticamente para lograr un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se quiere decir la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando, y/o la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno subyacente, de forma que el paciente informa de una mejora de la sensación o estado, a pesar de que el paciente todavía puede estar padeciendo el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administración de un compuesto a un paciente que sufre una alergia proporciona beneficio terapéutico no sólo cuando se erradica o se mejora la respuesta alérgica subyacente, sino también cuando el paciente informa de una disminución en la gravedad o duración de los síntomas asociados con la alergia tras la exposición al alérgeno. Como otro ejemplo, el beneficio terapéutico en el contexto de asma incluye una mejora en la respiración tras el comienzo de un ataque asmático, o una reducción en la frecuencia o gravedad de los episodios asmáticos. Beneficio terapéutico en el contexto de RA también incluye el ACR20, o ACR50 o ACR70, como se describe previamente. El beneficio terapéutico también incluye generalmente detener o ralentizar la progresión de la enfermedad, independientemente de si se obtiene una mejora.
Para la administración profiláctica, el profármaco o profármacos se pueden administrar a un paciente con riesgo de desarrollar una de las enfermedades descritas previamente. Por ejemplo, si se desconoce si un paciente es alérgico a un fármaco particular, el profármaco o profármacos se pueden administrar antes de la administración del fármaco, para evitar o mejorar una respuesta alérgica al fármaco. Como alternativa, la administración profiláctica se puede aplicar para evitar el comienzo de síntomas en un paciente diagnosticado con el trastorno subyacente. Por ejemplo, el profármaco o profármacos se pueden administrar a un sujeto que padece alergia antes de la exposición esperada al alérgeno. El profármaco o profármacos también se pueden administrar profilácticamente a individuos sanos que están expuestos de forma repetida a agentes conocidos de una de las enfermedades descritas anteriormente, para prevenir el comienzo del trastorno. Por ejemplo, el profármaco o profármacos se pueden administrar a un individuo sano que está expuesto repetidamente a un alérgeno que se sabe que induce alergias, tal como látex, en un esfuerzo para prevenir que el individuo desarrolle una alergia. Como alternativa, el profármaco o profármacos se pueden administrar a un paciente que sufre asma antes de llevar a cabo actividades que provocan ataques de asma, para reducir la gravedad de, o evitar del todo, un episodio asmático.
La cantidad de profármaco o profármacos administrados dependerá de una variedad de factores, incluyendo, por ejemplo, la indicación particular tratada, el modo de administración, si el beneficio deseado es profiláctico o terapéutico, la gravedad de la indicación tratada, y la edad y peso del paciente, la biodisponibilidad del profármaco o profármacos particulares, la velocidad de conversión y eficacia a un compuesto farmacéutico activo en la ruta seleccionada de administración, etc. La determinación de una dosis eficaz de profármaco o profármacos para un uso y modo de administración particulares está dentro de las capacidades de los expertos en la técnica.
Las dosis eficaces se pueden estimar inicialmente a partir de ensayos de actividad in vitro y de metabolismo. Por ejemplo, se podría formular una dosis inicial de profármaco para uso en animales para lograr una concentración circulante en sangre o en suero del compuesto activo metabolito que sea o que esté por encima de una IC_{50} del compuesto particular según se mide en un ensayo in vitro, tal como los ensayos de CHMC o BMMC in vitro y otros ensayos in vitro descritos en la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31 de enero de 2003 (documento US 2007/0029902A1), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2001/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO 2005/016893). El cálculo de las dosis para lograr tales concentraciones sanguíneas o séricas circulantes, teniendo en cuenta la biodisponibilidad del profármaco particular vía la ruta deseada de administración, está dentro de las capacidades del experto. Para una guía, refiérase el lector a Fingl y Woodbury, "Principios Generales" en: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Capítulo 1, p. 1-46, última edición, Pergamon Press, y las referencias citadas allí.
Las dosis iniciales de profármaco también se pueden estimar a partir de datos in vivo, tales como modelos animales. Los modelos animales útiles para ensayar la eficacia de los metabolitos activos para tratar o prevenir las diversas enfermedades descritas anteriormente son bien conocidos en la técnica. Los modelos animales adecuados de reacciones de hipersensibilidad o alérgicas se describen en Poster, 1995, Allergy 50(21 Supl):6-9, discusión 34-38 y Tumas et al., 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033. Los modelos animales adecuados de rinitis alérgica se describen en Szelenyi et al., 2000, Arzneimittelforschung 50(11): 1037-42; Kawaguchi et al., 1994, Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 y Sugimoto et al., 2000, Immunopharmacology 48(1):1-7. Los modelos animales adecuados de conjuntivitis alérgica se describen en Carreras et al., 1993, Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga et al, 1992, Ophthalmic Res. 24(1):45-50; y Kunert et al., 2001, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489. Los modelos animales adecuados de mastocitosis sistémica se describen en O'Keefe et al., 1987, J. Vest. Intern. Med. 1(2):75-80 y Bean Knudsen et al., 1989, Vet. Pathol. 26(1):90-92. Los modelos animales adecuados de síndrome hiper-IgE se describen en Claman et al., 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53. Los modelos animales adecuados de linfoma de células B se describen en Hough et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858 y Hakim et al., 1996, J. Immunol. 157(12):5503-5511. Los modelos animales adecuados de trastornos atópicos tales como dermatitis atópica, eccema atópico y asma atópica se describen en Chan et al., 2001, J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983 y Suto et al.,1999, Int Arch. Allergy Immunol. 120(Supl:1): 70-75. Los modelos animales adecuados para ensayar la biodisponibilidad y/o el metabolismo de profármacos a un metabolito activo son también bien conocidos. Los expertos normales pueden adaptar de forma habitual tal información para determinar las dosis de profármacos particulares adecuados para la administración a seres humanos. En la Sección de Ejemplos se describen modelos animales adecuados adicionales.
Las cantidades de las dosis estarán típicamente en el intervalo de alrededor de 0,0001 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día o 0,01 mg/kg/día a alrededor de 100 mg/kg/día, pero pueden ser mayores o menores, dependiendo, entre otros factores, de la actividad del compuesto metabolito activo, la biodisponibilidad del profármaco, su cinética del metabolismo y otras propiedades farmacocinéticas, el modo de administración y otros diversos factores, explicados anteriormente. La cantidad e intervalo de la dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles plasmáticos del profármaco o profármacos y/o compuesto o compuestos metabolitos activos que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico o profiláctico. Por ejemplo, los profármacos se pueden administrar una vez por semana, varias veces por semana (por ejemplo, en días alternos), una vez por día o múltiples veces por día, dependiendo, entre otras cosas, del modo de administración, de la indicación específica tratada y de la valoración del médico. En casos de administración local o absorción selectiva, tal como administración tópica local, la concentración local eficaz del profármaco o profármacos y/o del compuesto o compuestos metabolitos activos puede no estar relacionada con la concentración
plasmática. Los expertos serán capaces de optimizar las dosis locales eficaces sin experimentación excesiva.
Preferiblemente, los fármacos se metabolizarán en el compuesto o compuestos activos que proporcionarán beneficio terapéutico o profiláctico son provocar toxicidad sustancial. La toxicidad de los metabolitos activos y de otros metabolitos, así como del profármaco sin metabolizar, se puede determinar usando procedimientos farmacéuticos estándar. La relación de la dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico (o profiláctico) es el índice terapéutico. Se prefiere un profármaco o profármacos que muestren índices terapéuticos elevados.
Habiéndose descrito la invención, se ofrecen los siguientes ejemplos a título ilustrativo y no limitativo.
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7. Ejemplos 7.1 Síntesis del Profármaco Compuesto 4 7.1.1 N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 3)
25
Se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (1,10 g, 2,12 mmoles), Cs_{2}CO_{3} (1,0 g, 3,07 mmoles) y clorometilfosfato de di-terc-butilo (2,0,67 g, 2,59 mmoles) en acetona (20 ml). El progreso de la reacción se monitorizó mediante LC/MS. La mezcla de reacción bruta presentó tres picos de producto con tiempos próximos de retención, con M^{+}+H 693 (minoritario-1), 693 (principal; 3) y 477 (minoritario-2), además del material de partida (Compuesto 1). Al agitar los contenidos durante 4 días (consumo de 70%), la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua. El precipitado amarillo pálido resultante formado se recogió mediante filtración y se secó. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (pretratada con 10% de NEt_{3}/CH_{2}Cl_{2} seguido de la elución con hexanos) mediante elución en gradiente con 70% de EtOAc/hexanos-100% de EtOAc). Las fracciones que contienen el Compuesto 1 y M^{+}+H 693 se recogieron y se concentraron. El sólido blanco bruto resultante se sometió a repurificación de manera similar a como se describe previamente, pero eluyendo con 30%-50%-75%-100% de EtOAc/hexanos. El pico del producto principal con M^{+}+H 693 se recogió como un sólido blanco (270 mg, 18%) y se caracterizó como N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 3). RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 9,21 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,02 (s, 2H), 5,78 (d, 1H, J^{3}_{PH} = 6,1 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,58 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,33 (s, 9H). LCMS: tiempo de ret.: 14,70 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 693 (MH^{+}). RMN ^{31}P (DMSO-d6): -11,36.
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7.1.2 N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 4)
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1,5 ml) en forma pura durante 5 minutos a N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 3, 120 mg, 0,173 mmoles) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Los contenidos se dejaron agitar durante 1,5 h. El progreso de la mezcla de reacción se monitorizó mediante LC/MS. Después del consumo total del material de partida, la mezcla de reacción se concentró, se secó y se trituró con éter. La capa etérea se decantó y se secó para proporcionar el sólido bruto. El análisis mediante LC/MS del bruto presentó tres picos con M^{+}+H 581, 471 y 501. El pico que corresponde a M^{+}+H 581 se recogió mediante purificación cromatográfica mediante HPLC preparativa. Las fracciones se liofilizaron y se secaron para proporcionar 53 mg (52%) de un sólido esponjoso blanquecino, y se caracterizó como N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 4). RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 9,21 (br s, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,05 (s, 2H), 5,79 (d, 1H, J^{3}_{PH} = 6,6 Hz), 3,67 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). LCMS: tiempo de ret.: 8,52 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 581 (MH+). RMN ^{31}P (DMSO-d6): -2,17.
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7.2 Síntesis alternativa del Profármaco Compuesto 4
A continuación se proporciona un método alternativo para sintetizar el profármaco Compuesto 4 que alivia la necesidad de cromatografía en columna y purificación mediante HPLC.
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7.2.1 Síntesis de N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 3)
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Se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 1, 19,73 g, 41,97 mmoles), Cs_{2}CO_{3} (15,04 g, 46,16 mmoles) y clorometilfosfato de di-terc-butilo (13,0 g, 50,38 mmoles) en DMF (100 ml). El transcurso de la reacción se monitorizó mediante LC/MS en el proceso. La mezcla de reacción bruta presentó dos picos de producto (relación 1:6,5) con tiempos de retención próximos que se presentan a M^{+}+H 693 (minoritario) y 693 (principal), además del material de partida (Compuesto 1). La mezcla de reacción amarilla inicial se puso de color verde oliva a medida que transcurrió la reacción. El tratamiento se llevó a cabo según lo siguiente
1).
Después de agitar los contenidos durante 30 h (consumo de 92%), la mezcla de reacción se vertió sobre agua con hielo (400 ml) y los contenidos se agitaron añadiendo disolución de salmuera (200 ml). El sólido bronceado amarillo fino formado se filtró, se lavó con agua y se secó toda la noche.
2).
El sólido (35 g) se disolvió en MTBE (500 ml) y se lavó con agua (400 ml). La capa acuosa se extrajo con MTBE (2 X 350 ml) hasta la ausencia de UV en la TLC. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se decantaron. Nota: la etapa 2 se puede llevar a cabo directamente; sin embargo, la extracción de DMF nuevamente a la disolución conduce a la dificultad en la etapa de cristalización.
3).
La disolución transparente roja oscura se sometió a tratamiento con 10 g de carbón activo, se calentó hasta ebullición y se filtró.
4).
La disolución transparente roja oscura se concentró mediante calentamiento normal hasta 400 ml de su volumen, y se dejó cristalizar. El sólido cristalizado como gránulos se filtró, los gránulos se trituraron hasta un polvo, se lavó con MTBE (400 ml) y se secó a alto vacío. Véase la etapa 7 para el tratamiento del licor madre. Peso del sólido: 17 g; pureza: 90% (Compuesto 3), 6,26% (Compuesto 1), 1,8% (minoritario M+ 693).
5).
En esta etapa, el sólido se recogió en 500 ml de éter etílico, y se calentó hasta ebullición. Se enfrió y se filtró para eliminar el material sin disolver. El filtrado se concentró.
6).
El concentrado anterior se sometió a cristalización en MTBE (300 ml). El sólido blanco formado se filtró, se lavó con MTBE (100 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar la N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 3) deseada con una pureza de 97%. RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 9,21 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,02 (s, 2H), 5,78 (d, 1H, J^{3}_{PH} = 6,1 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,58 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,33 (s, 9H). LCMS: tiempo de ret.: 14,70 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 693 (MH^{+}). RMN ^{31}P (DMSO-d6): -11,36. Peso del sólido: 15,64 g (rendimiento: 55%); pureza: 97% (R935787), 3% (Compuesto 1).
7).
El licor madre se concentró, y las etapas 5 y 6 se repitieron para proporcionar el Compuesto 3.
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7.2.2 Síntesis de N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 4)
La N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-tri-metoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 3) (15,0 g, 21,67 mmoles), disuelta en AcOH:H_{2}O (225 ml, 4:1) se calentó a 65ºC (temperatura del baño de aceite). El progreso de la reacción se monitorizó mediante LC/MS en el proceso. La mezcla de reacción se transformó en un sólido blanco bronceado pálido después de 1 h de calentamiento. En este momento, la mayoría del Compuesto 3 se convirtió en el producto mono-des-t-butílico. Después de 3 h de calentamiento, se observó el consumo del material de partida (SM) y la conversión completa del intermedio (mono-des-t-butilado) al producto.
La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua con hielo (200 ml), se agitó durante 20 minutos y se filtró. La torta de filtro blanca transparente se lavó con agua (600 ml) y acetona (200 ml) sucesivamente, se secó durante 2 h seguido del secado a alto vacío sobre P_{2}O_{5} en un secador. Peso del sólido: 12,70 g; pureza: 97% (Compuesto 3) y 3% (Compuesto 1). La RMN ^{1}H indicó la presencia de ácido acético (1:1).
Para eliminar el ácido acético, el sólido se recogió en acetonitrilo (300 ml) y se concentró mediante vacío en un evaporador giratorio. Este proceso se repitió dos veces con acetonitrilo y tolueno (3 X 300 ml). El sólido obtenido se secó a alto vacío a 50ºC.
Finalmente, el sólido se recogió en acetona (400 ml), se filtró y se secó para proporcionar N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 4). RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 9,21 (br s, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,05 (s, 2H), 5,79 (d, 1H, J^{3}_{PH} = 6,6 Hz), 3,67 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). LCMS: tiempo de ret.: 8,52 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 581 (MH+). RMN ^{31}P (DMSO-d6): -2,17.
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7.3 Síntesis de sal monocálcica de N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 6)
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Se añadió gota a gota una disolución acuosa (10 ml) de NaHCO_{3} (0,17 g, 2,02 mmoles) a una suspensión de N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (0,5 g, 0,86 mmoles) en agua (5 ml) a temperatura ambiente mientras se agitaban los contenidos. La disolución transparente formada se trató con CaCl_{2} (0,11 g en 10 ml de agua, 0,99 mmoles) acuoso (10 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La adición dio como resultado la precipitación de un sólido blanco de la mezcla de reacción. Al terminar la adición, los contenidos se agitaron durante un período de 30 minutos, se filtraron, se lavaron con agua (40 ml) y se secaron. El sólido blanco transparente se recogió en agua (30 ml) y se calentó hasta ebullición en una placa de agitación. La disolución se enfrió, se filtró y se secó. El sólido blanco se recogió y se secó posteriormente a alto vacío a 80ºC durante 32 h para proporcionar 0,41 g (83%) de la sal monocálcica de N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 6).
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7.4 Síntesis del Profármaco Compuesto 8
28
Se añadió N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (preparada como se describe anteriormente) (0,2 g, 0,29 mmoles) a una mezcla de MeOH (5 ml) y Et_{2}O (5 ml). Se añadió de una sola vez NaOH 2N ac. (0,023 g, 0,58 mmoles) mientras los contenidos se agitaban a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó mediante LC/MS. Después de 8 h de agitación, el sólido precipitado se filtró y se secó para proporcionar N4-(2,2-dimetil-4-metoximetil-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-5-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-tri-metoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 8) como un sólido blanco (0,11 g, 74%). RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 9,47 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,03 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). LCMS: tiempo de ret.: 12,88 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 515(MH^{+}).
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7.5 Los Compuestos de 2,4-Pirimidindiamina Activos son Tolerados en Animales
Se ha demostrado previamente la capacidad de numerosos compuestos de 2,4-pirimidindiamina biológicamente activos para ejercer su actividad a dosis por debajo de aquellas que muestran toxicidad en animales (véase, por ejemplo, la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31 de enero de 2003 (documento US 2004/0029902A1), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO 2005/016893)).
Se ha estudiado la seguridad farmacológica del Compuesto 1 activo en una batería central de estudios (respiratorio, SNC, cardiovascular, y HERG). Se observó una ligera reducción de la frecuencia cardíaca y un incremento en el intervalo de RR a 50 mg/kg en el estudio cardiovascular, y también se observó un ligero efecto sobre unos pocos parámetros de comportamiento a 50 mg/kg en el estudio del SNC (Irwin). De otro modo, los estudios de seguridad farmacológica determinaron que el Compuesto 1 era bien tolerado. Los estudios de toxicología de GLP incluyeron estudios de mutagenicidad negativa y clastogenicidad (Ames, aberración cromosómica, y micronúcleo del ratón). En estudios de toxicidad de 28 días en ratas y monos, las mayores dosis dieron muestra de un efecto reversible en la hematología, transaminasa hepática (leve efecto en las ratas solamente), tamaño del bazo y del timo (ratas solamente) y celularidad de la médula ósea (rata y mono). El estudio del inmunofenotipaje en la rata reveló una disminución significativa en el porcentaje de células CD3+ en ratas con dosis elevadas, mientras que se observó un incremento significativo de células CD45RA+ tras la recuperación. La histopatología fue digna de mención sólo para reducciones leves en la celularidad de la médula a dosis elevadas. No hubo signos de efectos adversos sobre la inmunidad humoral en la evaluación de los anticuerpos anti-KLH. El Nivel de Efecto Adverso No Observado (NOAEL) es 10-30 mg/kg/día para ratas y 100 mg/kg/día para monos.
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7.6 El Fármaco Compuesto 1 es Biológicamente Activo en Ensayos In vitro
El Compuesto 1 bloquea, de manera dependiente de la dosis, la activación, dependiente de Fc\varepsilonRI, de Mastocitos Humanos Primarios Derivados de Sangre de la Médula (CHMC), con una EC_{50} de aproximadamente 43 nM según se evalúa midiendo la actividad de triptasa liberada con la desgranulación. El Compuesto 1 no inhibe la desgranulación de los CHMC inducida por ionomicina. La ionomicina es un ionóforo de calcio que induce la desgranulación de CHMC evitando la señalización temprana de FcR, indicando de este modo que el Compuesto 1 es específico de la señalización de FcR, y no de la desgranulación per se. El Compuesto 1 también inhibe la producción y liberación, dependientes de Fc\varepsilonRI, de LTC4 (EC_{50} = 39 nM) y de todas las citocinas ensayadas (EC_{50} que oscila de 158 nM-462 nM).
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7.7 El Fármaco Compuesto 1 es Eficaz en Modelos Animales de Artritis Reumatoide
Actividad biológica del Compuesto 1 en edema vascular mediado por IC (reacción de Arthus en la rata), en artritis inducida por anticuerpos contra el colágeno en el ratón, y en un modelo de rata de artritis inducida por colágeno.
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7.7.1 Reacción de Arthus
La lesión tisular inflamatoria aguda mediada por IC está implicada en una variedad de enfermedades autoinmunitarias humanas, incluyendo vasculitis, enfermedad del suero, lupus eritematoso sistémico, RA, y glomerulonefritis. El modelo experimental clásico para la lesión tisular mediada por IC es la reacción de Arthus pasiva inversa (RPA). La inyección intravenosa de antígeno (ovoalbúmina, OVA) seguido de la inyección intradérmica de anticuerpos específicos contra OVA (anti-IgG de OVA de conejo) da como resultado la deposición perivascular de IC y una rápida respuesta inflamatoria caracterizada por edema, infiltración de neutrófilos, y hemorragia en los sitios de la inyección (Szalai, et al., 2000, J. Immunol. 164(1):463-468).
Un único tratamiento oral de ratas con Compuesto 1, una hora antes de la administración del antígeno/anticuerpo redujo la reacción de RPA cutánea y el edema inflamatorio de una manera dependiente de la dosis. La administración de 10 mg/kg oralmente del Compuesto 1 inhibió la fuga extravascular del colorante de azul de Evans (OD_{610}) de biopsias de tejidos en un 80% en comparación con el control de vehículo.
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7.7.2 Artritis Inducida por Anticuerpos contra el Colágeno
La actividad antiinflamatoria del Compuesto 1 se evaluó en el modelo de artritis inducida por anticuerpos contra el colágeno (CAIA) de ratón, en el que se aplica un cóctel de anticuerpos anti-colágeno tipo II para inducir la artritis (Teroto et al., 1992, J. Immunol. 148(7):2103-2108; McCoy et al., 2002, J. Clin. Invest. 110(5):651-658; Kagari et al., 2002, J. Immunol. 169 (3):1459-1466). Este modelo pasivo difiere de la artritis inducida por colágeno (CIA) de roedores tradicional, por cuanto los síntomas de la enfermedad aparecen rápidamente (desarrollándose 24-48 h después de la inyección IV de anticuerpos); la artritis es inducible en linajes de ratón tanto susceptibles a CIA como resistentes a CIA; y permite la evaluación de la inflamación que es independiente de la producción de anticuerpos.
Se indujo CAIA en ratones Balb/c mediante inyección intravenosa de mezcla de anticuerpos monoclonaes Arthrogen-CIA® (Chemicon International, Inc., Temecula, CA) vía la vena de la cola, seguido 2 días después de una inyección intraperitoneal de LPS. El tratamiento oral con el Compuesto 1 empezó a las 4 horas de la administración del anticuerpo (Día 0). La gravedad de la artritis en las patas traseras se puntuó diariamente (escala de 0-4 por pata, suma de puntuaciones para ambas patas traseras). En el 5º día, ambos grupos de control, salino y de vehículo, alcanzaron su puntuación clínica pico, con una incidencia de la enfermedad de 100%.
La reducción de la inflamación y del hinchamiento fue evidente en animales tratados con el Compuesto 1, y la artritis progresó más lentamente. El tratamiento con el Compuesto 1 (b.i.d.) redujo significativamente la artritis clínica (p < 0,05) en comparación con animales tratados con el vehículo sólo, mientras que niveles menores de dosis del Compuesto 1 mostraron una tendencia a la reducción de la gravedad de la artritis, incidencia de la enfermedad, y tiempo de comienzo; sin embargo, las diferencias no fueron significativas (p > 0,05).
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7.7.3 Artritis Inducida por Colágeno
Uno de los modelos experimentales para lesión tisular mediada por IC es la CIA en roedores (Kleinau et al., 2000, J. Exp. Med. 191:1611-1616). La inyección de colágeno tipo II (CII) en roedores produce una reacción inmunitaria que implica de forma característica la destrucción inflamatoria de cartílago y hueso de las articulaciones distales, con un hinchamiento concomitante de los tejidos circundantes. La CIA en ratas se usa habitualmente para evaluar compuestos que pueden tener uso potencial como fármacos para el tratamiento de artritis reumatoide y otras afecciones inflamatorias crónicas, y es inducida en linajes susceptibles de ratones y ratas mediante inyección de CII en adyuvante incompleto de Freund (IFA). La administración de esta emulsión da lugar a panarteritis nudosa, caracterizada por hiperplasia sinovial, infiltración de células mononucleares, formación de paño sinovial, y destrucción de cartílago y hueso. Previamente se ha documentado bien que los anticuerpos contra CII son un prerrequisito para CIA en ratones, puesto que los ratones deficientes en células B no desarrollan artritis (Svensson et al., 1998, Clin. Exp. Immunol. 111:521-526).
Ratas LOU singénicas se inmunizaron en el Día 0 con CII de pollo natural/IFA. El tratamiento oral comenzó al comienzo de los síntomas de la artritis (Día 10). Se trató un total de 59 ratas con control de vehículo o con Compuesto 1 con uno de cuatro niveles de dosis (1, 3, 10 y 30 mg/kg, diariamente mediante alimentación p.o.). Los miembros posteriores se puntuaron diariamente en busca de la gravedad de la artritis clínica usando un método estandarizado basado en el grado de la inflamación de la articulación. Al final del estudio (Día 28) se obtuvieron radiografías digitales de alta resolución de los miembros posteriores. Estos miembros también se analizaron para determinar cambios histopatológicos. Los anticuerpos IgG contra CII natural se midieron por cuadruplicado mediante ELISA. Hubo una reducción significativa (p < 0,05) en la gravedad de la artritis, que fue evidente 7 días después del inicio de la terapia en el grupo de dosis elevada (30 mg/kg), que continuó mejorando durante el estudio. En el Día 28, la puntuación clínica en los animales tratados con vehículo solo fue 6,08 \pm 0,67 en comparación con 2,54 \pm 0,98 en el grupo de 30 mg/kg de Compuesto 1 (p < 0,001). Radiografías enmascaradas en la terminación del estudio (Día 28) demostraron una reducción significativa del daño a la articulación: 3.36 \pm 0.71 (vehículo) frente a 1,63 \pm 0,67 (compuesto 1) (p < 0,02) (E. Brahn. 2004). Estudios enmascarados histopatológicos compuestos confirmaron la regresión del paño sinovial y de las erosiones: las puntuaciones medias de Mankin modificado fueron 11,8 \pm 0,9 (vehículo) frente a 3,7 \pm 0,9 (30 mg/kg de Compuesto 1) (p < 0,001). Los anticuerpos contra CII natural no disminuyeron en ratas tratadas con el Compuesto 1.
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7.8 Los Compuestos de Profármaco Están Biodisponibles Oralmente
El profármaco Compuesto 4 se ensayó para determinar la biodisponibilidad oral. Para el estudio, el profármaco se disolvió en diversos vehículos (por ejemplo disolución de PEG 400 y suspensión de CMC) para la dosificación intravenosa y oral en las ratas. Cuando se indica, el compuesto Compuesto 1 metabolito activo (fármaco) se formuló y se administró en los mismos vehículos. Tras la administración del profármaco y/o del fármaco, se obtuvieron y se extrajeron muestras de plasma. Las concentraciones plasmáticas del profármaco y/o del fármaco se determinaron mediante métodos de cromatografía de líquidos de altas prestaciones/espectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS). Se llevaron a cabo análisis farmacocinéticos basándose en los datos de las concentraciones plasmáticas. Los parámetros farmacocinéticos de interés incluyen el aclaramiento (CL), volumen de distribución en estado estacionario (Vss), semivida terminal (t_{1/2}), y biodisponibilidad oral (%F).
Los resultados de estos diversos experimentos farmacocinéticos se ilustran en las Figs. 4-12.
Haciendo referencia a la Fig. 4, se muestran perfiles farmacocinéticos (PK) para la administración IV y PO en ratas Sprague-Dawley. Para la administración IV, el Compuesto 4 se disolvió en PEG-400 y se administró a una dosis de 1 mg/kg. Se observó la rápida desaparición del profármaco Compuesto 4, y se encontró el fármaco Compuesto 1 en muestras de plasma obtenidas de la vena yugular. Dado oralmente en el mismo vehículo, el profármaco Compuesto 4 no estaba presente sistémicamente, pero se observaron niveles elevados de metabolito farmacéutico Compuesto 1.
La Fig. 5 resume los parámetros PK para el estudio descrito en Fig. 4. El profármaco Compuesto 4 se eliminó rápidamente y, en parte, se convirtió en el fármaco Compuesto 1. Dado oralmente a una dosis de 4 mg/kg, se determinó que la biodisponibilidad era 29,9%. Este número de biodisponibilidad se basa en datos obtenidos a partir de un estudio previo (datos no mostrados) en el que el fármaco Compuesto 1 se administró como una dosis de bolo IV a 1 mg/kg.
La Fig. 6 compara la exposición al fármaco Compuesto 1 en ratas Sprague-Dawley tras la administración oral de fármaco Compuesto 1 (2,5 mg/kg en PEG-400) o profármaco Compuesto 4 (4 mg/kg en PEG-400). Los valores para AUC/dosis son casi idénticos, indicando que el profármaco Compuesto 4 se absorbe igualmente tan bien como el fármaco Compuesto 1.
La Fig. 7 muestra una gráfica de cLogD frente al pH calculada usando predicciones in situ tanto para el Compuesto 1 como para el Compuesto 4. El Compuesto 1 es muy lipófilo y sólo débilmente ionizable (la solubilidad medida es menor que 1 mcg/ml en tampón de fosfato a pH = 7,5, datos no mostrados). Por el contrario, el Compuesto 4 es muy polar a pH neutro. Los valores de solubilidad medidos son consistentes con los valores de cLogD predichos a pH 7,5.
La Fig. 8 demuestra que el profármaco Compuesto 4 es estable en condiciones ácidas y neutras a 37ºC.
La Fig. 9 ilustra la conversión del profármaco Compuesto 4 al fármaco Compuesto 1 en preparaciones microsómicas. El profármaco Compuesto 4 no se convirtió al fármaco Compuesto 1 en preparaciones microsómicas obtenidas de Xenotech. En estudios de seguimiento que usan microsomas intestinales y hepáticos obtenidos de una fuente diferente, se observó la conversión de Compuesto 4 a Compuesto 1 (datos no mostrados).
La Fig. 10 ilustra que el profármaco Compuesto 4 es inestable en plasma de rata - se observa hidrólisis al fármaco Compuesto 1, y se piensa que la conversión al Compuesto 1 está catalizada por enzimas fosfatasas. La presencia de la actividad de fosfatasa en plasma de rata se confirmó usando fosfato de p-nitrofenilo - un sustrato conocido para fosfatasa.
La Fig. 11 ilustra la absorción del profármaco Compuesto 4 a partir de diferentes vehículos. A diferencia del fármaco Compuesto 1, la absorción del profármaco Compuesto 4 no depende de la formulación. El profármaco Compuesto 4 se absorbe igualmente bien en formulaciones en disolución (PEG-400 y carboximetilcelulosa (CMC)) y como un polvo en cápsulas de gelatina duras.
Basándose en los datos farmacocinéticos, se determinó que la biodisponibilidad oral (%F) del profármaco Compuesto 4 para los tres vehículos ensayados (disolución de PEG-400; disolución de CMC; y polvo en cápsulas) es aprox. 30%.

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula estructural:
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o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal.
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2. El compuesto de la reivindicación 1, que es una sal farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de la reivindicación 2, que está en forma de un hidrato.
4. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, que es una sal de metal alcalino.
5. El compuesto de la reivindicación 4, que es una sal mono- o disódica.
6. El compuesto de la reivindicación 5, que es una sal disódica.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
30
en agua.
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8. El compuesto de la reivindicación 4, que es una sal mono- o dipotásica.
9. El compuesto de la reivindicación 8, que es una sal dipotásica.
10. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, que es una sal de metal alcalino-térreo.
11. El compuesto de la reivindicación 10, que es una sal monocálcica.
12. El compuesto de la reivindicación 10, que es una sal monomagnésica.
13. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, que es una sal mono- o dialquilamínica.
14. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, que es una sal amónica.
15. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición según la reivindicación 15, adaptada para la administración oral.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para inhibir la desgranulación celular en un sujeto.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que el método es para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada de una enfermedad alérgica, cicatrización de bajo grado, una enfermedad asociada con destrucción tisular, una enfermedad asociada con inflamación tisular, inflamación y cicatrización.
19. El compuesto de la reivindicación 17, en el que el método es para tratar o prevenir artritis reumatoide.
20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para inhibir una actividad de una Syk cinasa en un sujeto.
21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para inhibir una cascada de transducción de señales de receptores Fc en un sujeto.
22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que el receptor Fc se selecciona de Fc\alphaRI, Fc\gammaRI Fc\gammaRIII y Fc\varepsilonRI.
23. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto.
24. El compuesto de la reivindicación 23, en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de enfermedades autoinmunitarias que son denominadas frecuentemente como trastornos autoinmunitarios de un solo órgano o de un solo tipo celular, y trastornos autoinmunitarios que son denominados frecuentemente como trastorno autoinmunitario sistémico.
25. El compuesto de la reivindicación 23, en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica autoinmunitaria, gastritis atrófica autoinmunitaria de anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmunitaria, oftalmia simpática, miastenia grave, enfermedad de Grave, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva crónica, colitis ulcerosa, glomerulopatía membranosa, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistémica, panarteritis nudosa, esclerosis múltiple y penfigoide ampolloso.
26. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, para uso en un método que comprende la administración oral del compuesto.
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