CZ20021086A3 - Alkylendiaminem substituované heterocykly - Google Patents

Alkylendiaminem substituované heterocykly Download PDF

Info

Publication number
CZ20021086A3
CZ20021086A3 CZ20021086A CZ20021086A CZ20021086A3 CZ 20021086 A3 CZ20021086 A3 CZ 20021086A3 CZ 20021086 A CZ20021086 A CZ 20021086A CZ 20021086 A CZ20021086 A CZ 20021086A CZ 20021086 A3 CZ20021086 A3 CZ 20021086A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methylene
compound
formula
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20021086A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond F. Horvath
Jennifer Tran
Lombaert Stephane De
Kevin Julian Hodgetts
Philip A. Carpino
David A. Griffith
Original Assignee
Neurogen Corporation
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corporation, Pfizer Inc. filed Critical Neurogen Corporation
Publication of CZ20021086A3 publication Critical patent/CZ20021086A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/5755—Neuropeptide Y
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70571—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for neuromediators, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Určité alkylendiaminové substituované heterocykly
Tato přihláška nárokuje prioritu z prozatímní přihlášky 60/156870 podané 30. září 1999, uváděné zde jako odkaz.
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká určitých alkylendiaminových substituovaných heterocyklických sloučenin, které se selektivně a silně vážou na savčí neuropeptidové Y (NPY) receptory. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, obsahujících takové sloučeniny. Dále se vynález týká použití takových sloučenin k léčbě fyziologických chorob spojených s přebytkem neuropeptidu Y, zejména stravovacích chorob, některých psychiatrických chorob a určitých kardiovaskulárních nemocí.
Dosavadní stav techniky
Neuropeptid Y (NPY) je peptid s 36 aminokyselinami, který byl prvně izolován v r. 1982 a následně bylo zjištěno, že se z velké části nachází u živočišných druhů. Patří k velké skupině peptidů, která obsahuje, mezi jiným, peptid YY (PYY) a pankreatický peptid (PP). Má se za to, že NPY je nejhojnější peptid v savčím mozku. Byl také nalezen v sympatetických neuronech a vlákna obsahující NPY byla nalezena v periferních tkáních, jako jsou tkáně okolo artérií v srdci, v respiračním
Λ traktu, gastrointestinálním traktu a genitourinárním traktu. Centrální injekce NPY vyvolává velké množství fyziologických odezev, jako je stimulace výživy, zvýšení ukládání tuku, zvýšení cukru a insulinu v krvi, úzkost, snížení pohybové aktivity, uvolnění hormonů, zvýšení krevního tlaku, snížení tělesné teploty a katalepsii. V kardiovaskulárním systému se má za to, že NPY se účastní regulace koronárního tonusu, ·· ·· ·· ··»· ·· ·· ···· · · · ···· ···· ·· · ·· ♦ • ······ · · · · · · •· ·· ·· · ······ zatímco pokud se týká gastrointestinálního traktu se uvádí, že PYY způsobuje inhibici sekrece gastrické kyseliny, pankreatické exokrinní sekrece a gastrointestinální motility.
Tyto účinky jsou selektivně zprostředkovány různými NPY receptory, které běžně zahrnují subtypy Yx, Y2, Y3, ,Y4, Y5 a Y6, vedle hypotetického subtypu podobného Yi. Selektivní peptidové agonisty a antagonisty byly identifikovány pro většinu subtypů, ale bylo popsáno několik selektivních nepeptidových antagonistů. Má se za to, že receptorové subtypy Yx a Y5 se podílejí na regulaci chuti, ale jejich relativní účast při modulaci přijímání potravy a vydávání energie zůstává nejasná. Objevení nepeptidových antagonistů receptoru Yi a Y5 poskytuje nová terapeutická činidla, která jsou méně náchylná k nedostatkům, které vykazují peptidové antagonisty, jmenovitě například špatná metabolická stabilita, nízká biologická dostupnost a špatné pronikání do mozku, pro léčbu obesity a kardiovaskulární nemoci.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález také poskytuje obecnou metodu, kterou mohou být mono-, bi- nebo tricyklické heterocykly modifikovány, aby se získaly silné antagonisty receptotu NPY1.
Předkládaný vynález poskytuje nové, silné nepeptidové antagonisty receptorů NPY1, navrhované ze sloučenin s mono-, bi- nebo tricyklickými heterocyklickými jádry.
Heterocyklické sloučeniny zahrnuté sloučeninami obecného vzorce II-XV (uvedené dále) byly již dříve popsány. Modifikace těchto heterocyklických jader, aby se získaly silné a selektivní NPY1 antagonisty jsou naprosto nové.
Sloučeniny, které vzájemně reagují s receptorem Yi a inhibují aktivitu neuropeptidu Y na tyto receptory jsou užitečné při léčbě fyziologických chorob spojených s přebytkem neuropeptidu Y, včetně stravovacích chorob, jako jsou ·· ·· • · · · · · · ···· ······· · · · • · ··· ···· ··· · _ ······ ··· ···· ·· · ······ například obesita a bulimie a rovněž určitých kardiovaskulárních chorob, jako je hypertenze.
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, prostředků a způsobů léčby fyziologických chorob spojených s přebytkem neuropeptidu Y. Sloučeniny, které spadají do rozsahu předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I-XV.
• · • · · · t · ·· · · >·,
kde
X je N nebo CR14;
W je S, O nebo NR15;
Y j e N nebo CR3;
E, F a G jsou každé nezávisle CR3 nebo N;
I a J jsou každé nezávisle
C=0, S, 0, CR3R16 nebo NR15 když jsou oba sousední atomy v kruhu vázány jednoduchou vazbou nebo N nebo CR3 když jsou oba sousední atomy v kruhu vázány dvojnou vazbou;
K je
N nebo CR3 když je vázáno dvojnou vazbou k L nebo J, nebo
O, S, C=0, CR3R16 nebo NR15 když jsou oba sousední atomy v kruhu vázány jednoduchou vazbou nebo N nebo CR3 když jsou oba sousední atomy v kruhu vázány dvojnou vazbou;
L je
N nebo CR16 když je vázáno ke všem atomům jednoduchou vazbou, nebo
C (uhlík) když je vázáno dvojnou vazbou ke K;
6- nebo 7-členný kruh, který obsahuje I, J, K a L může obsahovat 1 až 3 dvojné vazby, 0 až 2 heteroatomy a 0 až 2 skupiny C=0, kde atomy uhlíku takových skupin jsou částí kruhu a atom kyslíku je substituent na kruhu;
Q je O nebo NR15;
·· ·· ·· ··»· ·· ·· • · · · · · · · · · · ······· « · · • ······ ·· · · · · • · · ··· ··· ·· · · · · · ······
R1 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci_C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Ci-C6 halogenalkyl, OR7, Ci-C6 alkyl-OR7,
Ci-C6 kyanoalkyl, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NRsR9;
R2 je H,
C1-C6 alkyl, který případně tvoří s A nebo B C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu s R7,
C3-C10 cykloalkyl, nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl;
nebo R2 a R6 společně tvoří se 2 atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, C2-C5 aminoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu R7;
A je (CH2)m, kde m je 1, 2 nebo 3 a je případně mono- nebo disubstituované při každém výskytu skupinou vybranou ze souboru, který tvoří Ci_C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, Ci-C6 alkynyl, kyano, halo, C1-C6 halogenalkyl, OR7, Οχ-Οβ alkyl-OR7, Ci-C6 kyanoalkyl,
NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9;
nebo A a B spolu tvoří C3-C6 karbocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R7 nebo, jak je uvedeno shora, A a R2 spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R7;
B je (CH2)nz kde n je 1, 2 nebo 3 a je případně mono- nebo disubstituované při každém výskytu skupinou vybranou ze souboru, který tvoří Ci_C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Ci-C6 halogenalkyl, OR7, Ci-C6 alkyl-OR7, Ci~C6 kyanoalkyl,
NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9;
• •ft· • ft ftft • · · • ftftftft·· ·· · · · · • · · ··· · · · •· ·· ·· · ······ nebo jak je uvedeno shora, B a A spolu tvoří C3-C6 karbocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R7 nebo, jak je uvedeno shora, B a R2 spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-Cs amínoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R7;
R3 a R16 se zvolí nezávisle při každém výskytu ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3_Ci0 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl)
Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, C1-C6 halogenalkyl, OR7, Ci-C6 alkyl-OR7, Οι-Οβ kyanoalkyl, NR8R9, Ci-Ce alkyl-NR8R9;
R4 se zvolí ze souboru, který tvoří aryl nebo heteroaryl, každý případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu vybrané ze souboru, který tvoří C1-C6 alkyl,
C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, halogen, Ci-Ce halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, Ci-C6 alkyl-OR7, NR8R9, Ci~C6 alkyl-NR8R9,
CONR8R9, Ci-C6 alkyl-CONR8R9, COOR7, Ci-C6 alkyl-COOR7, CN, Ci-C6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl,
3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k heterocyklickému jádru je substituovaná;
R5 se zvolí ze souboru, který tvoří:
Ci-C6 alkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl,
C2-C6 alkynyl, přičemž každý z nich může být substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, Ci-C2 halogenalkyl, OR7, kyano,
NR8R9, CONRbR9, COOR7, SO2NR8R9, SO2R7, NRnCOR12, NR11SO2R7;
Ci-C6 arylakyl, Ci-C6 heteroarylalkyl, C5-C8 arylcykloalkyl nebo C5-C8 heterocykloalkyl, kde aryl je fenyl nebo naftyl a heteroaryl je 2-, 3-, nebo 4-pyridyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimi·· ·· • · · · • · · • · · · ·· ·«»· dinyl, triazinyl, 1-, 2- nebo 4-imidazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, izoxazolyl, indolyl, pyrazolyl, chinolyl, izochinolyl,
2- , 4- nebo 5-thiazolyl, benzothidiazolyl, 1-, 3- nebo 4-pyrazolyl, 1-, 3- nebo 4-triazolyl, 2-triazinyl, 2-pyrazinyl, 2-, nebo 3-furanyl, 2-, nebo 3-thienyl, 2-, nebo 3-benzothienyl, nebo 1-, 2- nebo 5-tetrazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-Ci0 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, Ci-Ce alkenyl, halogen, Ci-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, NR8R9, Ci-C6 alkyl-OR7, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl,
3- , 4-, nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit C3-C10 cykloalkylový kruh, C3-C10 cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh;
C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl, C3-C10 cykloalkenyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 6 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, Ci~C6 alkenyl, halogen, C1-C6 halogenalkyl, OR7, NR8R9, s podmínkou, že když jsou dva OR7 nebo NR8R9 substituenty geminálně umístěny na stejném atomu uhlíku, pak R7 není H a mohou spolu tvořit C2-Č4 ketal, oxazolin, oxazolidin, imidazolin nebo imidazolidinový heterocykl, C1-6 alkyl-OR7, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, oxo, hydroximino, Ci-C6 alkoximino, SO2NR8R9, SO2R7, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, kde aryl nebo heteroaryl je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, halogen, Ci~C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, NR8R9, Ci~C6 alkyl-OR7, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, φφ φφ φ φ φ · φ φ φ φφ φφ φ · · φ φ φ φ φ φ φ ··· φ φ φ φφ φφ •Φ φφφφ
COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit C3-C10 cykloalkylový kruh, C3-C10 cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh;
aryl nebo heteroaryl, případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří Ci-Č6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, halogen, C1-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, NR8R9, Ci-C6 alkyl-OR7, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5-(2oxo-1,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit C3-C10 cykloalkylový kruh, C3-C10 cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh; nebo
3- nebo 4-piperidinyl, 3-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4- tetrahydropyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4-tetrahydrothiopyranyl, 3nebo 4-(1,1-dioxo)tetrahydrothiopyranyl, l-azabicyklo[4.4.0]decyl, 8-azabicyklo[3.2. ljoktanyl, norbornyl, chinuklidinyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu z R7, Ci~C6 alkyl-OR7, Ci-Ce alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7;
R6 se zvolí ze souboru, který tvoří H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, Ci-C6 arylakyl, Ci-Cg heteroarylalkyl, kde aryl nebo heteroaryl je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, Ci-C6 halogenalkyl, OR13, NR8R9, Ci~C6 alkyl-OR13, 0χ-06 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7,
000 »♦ 09
19 · • · 0 · • 0 0 0 0
0· 00
V · 0
0 0
0 0
0 0 nebo R6 a R7, jak je uvedeno shora, spolu tvoří se 2 atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, C2-C5 aminoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R7;
R7 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C1-C3 halogenalkyl, nebo heterocykloalkyl, Ci-C8 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Ci~C8 alkanoyl, aroyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl, Ci~C6 arylalkyl nebo Ci-C6 heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, Ci-C6 halogenalkyl, OR13, NR8R9, Ci-C6 alkyl-OR13, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR13, CN, SO2NR8R9, SO2R13, s podmínkou, že když R7 je SO2R13, R13 nemůže být H;
R8 a R9 se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C10 cykloalkenyl, C2-C6 alkynyl, heterocykloalkyl, Ci-C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6 arylakyl nebo Ci-C6 heteroarylalkyl, nebo R8 a R9 spolu mohou tvořit C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-Cs aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl, C1-C3 halogenalkyl nebo heterocykloalkyl, Ci~C8 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Ci~C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6 arylakyl nebo Ci~C6 heteroarylalkyl;
R11 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci~C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl;
R12 se zvolí ze souboru, který tvoří H, aryl, heteroaryl, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, «φ ·* • · » φ · « « · · « 9 9 • · 9 99 1 9 9
9 9 9 9 *· 99
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 1
9· 9999 případně substituovaný s OR7, NR8R9, C3-C6 aminokarbocyklem nebo C2-C5 aminoheterocyklem;
R13 se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C3.0 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 halogenalkyl, s výjimkou, že v případě SO2NR8R9, SO2R13, nemůže být R13 H;
R14 je H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) C3Οβ alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, halogen nebo CN;
R15 se při každém výskytu zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, C2~C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C2-C6 alkyl-OR7, C2-C6 kyanoalkyl, C2-C6 alkyl-NR8R9;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo proléčivo.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, kde X je N nebo CH, R1 je H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl; a R6 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl. Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde R6 je fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocykl. Další výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
Vynález také zahrnuje v dalším provedení nové sloučeniny obecného vzorce I-XV a jejich soli a jejich solváty a rovněž farmaceutické formulace, obsahující sloučeniny obecného vzorce • to ♦ » to· ···· *· • •toto to to to · · to · • •••«toto ·· to • · ··· · « · · · · · · • to ··«· ··· ·« toto toto to ·· ····
I-XV nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, excipienty nebo ředidly.
Vynález také zahrnuje způsoby léčení fyziologických chorob spojených s přebytkem neuropeptidu Y, jako jsou stravovací a kardiovaskulární choroby, kde způsob zahrnuje podání savci, v případě potřeby léčby, farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I-XV.
Vynález také zahrnuje způsob selektivní inhibice vazby receptorů NPYl, který zahrnuje kontakt sloučeniny obecného vzorce I-XV s neuronálními buňkami, kde sloučenina je přítomná v množství, které je účinné k získání koncentrace dostatečné k inhibici vazby receptorů NPYl in vitro.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob konverze heterocyklických jader obecného vzorce la až XVa, kde X, E, F, G, W, I, J, K, L, Q, R1, R3, R4, R15 a R16 mají význam definovaný shora, na sloučeniny které silně a selektivně vzájemně reagují s receptory NPYl substitucí n polohy heterocyklu obecného vzorce la - XVIa s diaminovou skupinou obecného vzorce N[R2]-AB-NfR^-R5 kde R2, A, B, R6 a R5 mají význam uvedený shora.
• · · · • · · • · · ·
tt
R1
J
AA fc>4
Xa n
XlVa
A)
R1x*!>NxA<’l?K
XVa
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká určitých alkylendiaminových substituovaných heterocyklů, které se selektivně a silně váží k savčím receptorům neuropeptidu Y (NPY), obecných vzorců IXV, které jsou nové a které jsou užitečné jako antagonisty receptoru neuropeptidu Y.
Sloučeniny obecných vzorců I-XV podle předkládaného vynálezu mohou být znázorněny obecným vzorcem A, kde R1, R2, R4, R5, R6, X, Y, A a B mají význam uvedený shora.
R5
V určitých situacích mohou sloučeniny obecných vzorců I-XV obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, takže sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých stereoizomerních formách. Tyto sloučeniny mohou být například • · ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ·· ···· ·· · · · ·· · · racemáty nebo opticky aktivní formy. V těchto situacích se jednotlivé enantiomery, tj. opticky aktivní enantiomery mohou získat asymetrickou syntézou nebo rozštěpením racemátu. Rozštěpení racemátu se může provést například konvenčními metodami, jako je krystalizace v přítomnosti štěpícího činidla nebo chromatografie, za použití například chirální HPLC kolony.
Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které spadají do rozsahu obecných vzorců I-XV zahrnují, nikoli však s omezením, sloučeniny příkladu 1-56 a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Dále, jestliže se sloučenina podle vynálezu získá jako kyselá adiční sůl, volná báze se může získat alkalizací roztoku kyselé soli. Opačně, jestliže je produkt volná báze, adiční sůl, zejména farmaceuticky přijatelná adiční sůl, se může získat rozpuštěním volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle a zpracováním roztoku s kyselinou podle obvyklých postupů pro přípravu adičních solí s kyselinou z volných bází.
Netoxické, farmaceutické soli zahrnují soli kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfinová, mravenčí, toluensulfonová, methansulfonové, dusičná, benzoová, citrónová, vinná, maleinová, jodovodíková, alkanové kyseliny, jako octová, HOOC-(CH2) n _COOH, kde n je 0 až 4 a podobně. Odborník zná řadu různých netoxických farmaceuticky přijatelných solí.
Předkládaný vynález také zahrnuje acylované proléčiva sloučenin obecných vzorců I-XV. Za „proléčiva se pokládají sloučeniny, které jsou jakkoli kovalentně vázány k nosiči, které uvolňují aktivní složku léčiva obecného Vzorce I až XV in vivo po podání léčiva savčímu subjektu. Proléčiva sloučenin podle vynálezu se připraví modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučeninách takovým způsobem, že tyto ·· ·· *··· · · · · · · · • · · · · · · · · « • ······ ·· ·· · · ·· · · · · · · · ·· ·· ·· · ......
modifikace se štěpí buď obvyklým způsobem nebo in vivo na mateřské sloučeniny. Proléčiva zahrnují sloučeniny, kde jsou hydroxy, amino nebo sulfhydrylové skupiny vázané k jakékoli skupině, které se po podání savčímu objektu štěpí za vzniku volné hydroxylové, amino nebo sulfhydrylové skupiny. Příklady proléčiv zahrnují, nikoliv však s omezením, acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčních skupin ve sloučeninách obecných vzorců I-XV; a podobně. Odborník zná řadu různých syntetických metodologií, které se mohou použít k přípravě netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí a acylovaných proléčiv sloučenin zahrnutých obecnými vzorci I-XV.
Pokud sloučeniny podle vynálezu existují v různých tautomerních formách, vynález není omezen na specifické tautomery. Vynález zahrnuje všechny tautomerní formy sloučeniny.
Výraz „heteroatom v předkládaném vynálezu znamená atom kyslíku nebo síry nebo dusíku, případně substituovaný Ci-Ce nižším alkylem, C1-C6 arylalkylem, C1-C10 cykloalkylem, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkylem, C2-C8 alkanoylem, C1-C6 sulfonylem.
Výraz „alkyl „nižší alkyl nebo „C1-C6 alkyl v předkládaném vynálezu znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, 2-pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl a 3-methylpentyl.
Výraz „cykloalkyl nebo „C3-C10 cykloalkyl v předkládaném vynálezu znamená alkylové skupiny, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, tvořící mono-, bi- nebo polycyklický kruhový systém, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl a podobně.
Výraz „(cykloalkyl)alkyl, „nižší (cykloalkyl)alkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl v předkládaném vynálezu znamená
99 • · · · * 9 9 9 • 9 ···· přímý nebo rozvětvený alkylový substituent obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který je vázán k mono-, bi- nebo polycyklickému kruhovému systému, který obsahuje 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl a podobně.
Výraz „C2-C6 alkenyl v předkládaném vynálezu znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo více nenasycených dvojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v kterékoli vhodné poloze v řetězci, například ethenyl, allyl, izopropenyl a podobně.
Výraz „cykloalkenyl nebo „C3-C10 cykloalkenyl v předkládaném vynálezu znamená alkylové skupiny obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, tvořící mono-, bi- nebo polycyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou nacházet v kterékoli vhodné poloze v kruhu, jako je například cyklopentenyl, cyklohexenyl nebo cykloheptenyl.
Výraz „C2-C6 alkynyl v předkládaném vynálezu znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo více nenasycených trojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v kterékoli vhodné poloze v řetězci, například ethynyl, propargyl a podobně.
Výraz „aryl v předkládaném vynálezu znamená monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu obsahující výhodně 6 až 10 atomů uhlíku, jako je například fenyl nebo naftyl.
Výraz „heteroaryl v předkládaném vynálezu znamená arylovou skupinu, ve které jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno heteroatomem. takové skupiny výhodně obsahují 4 až 10 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, jako je například pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, indolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, thiazolyl, benzothiadiazolyl, triazolyl, ·· ·· • · * · • toto to • · ··· ·· to • to ····
··· • to · • to toto triazinyl, pyrazinyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, tetrazolyl.
Výraz „heterocyklyl, „heterocykl nebo „heterocykíoalkyl v předkládaném vynálezu znamená nasycenou nebo částečně nasycenou heteroarylovou skupinu.
Výraz „Ci-C6 arylakyl nebo „Ci-C6 heteroarylalkyl v předkládaném vynálezu znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovanou na jednom z atomů uhlíku případně substituovaným arylovým kruhem, jako je například benzyl, fenethyl, methylpyridyl, ethylpyridyl a podobně.
Výraz „C5-C8 arylcykloalkyl v předkládaném vynálezu znamená cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, které jsou kondenzované k arylové skupině, jako je například 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, 2,3-dihydrobenzothienyl nebo
2.3- dihydrobenzofuranyl.
Výraz „C5-C8 heteroarylcykloalkyl v předkládaném vynálezu znamená cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, které jsou kondenzované k heteroarylová skupině, jako je například 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl nebo indolinyl.
Výraz „alkoxy, „Ci-C6 alkoxy nebo „Ci-C6 alkyloxy v předkládaném vynálezu znamená alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy, sekbutoxy, terc-butoxy, pentoxy, 2-pentoxy, izopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy, a 3-methylpentoxy.
Výraz „cykloalkoxy, „C3-C10 cykloalkoxy nebo C3-C10 cykloalkyloxy v předkládaném vynálezu znamená skupinu tvořenou atomem kyslíku, vázaným k mono-, bi- nebo polycyklickému kruhovému systému obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cyklopropoxy, cyklobutoxy, cyklopentoxy, cyklohexoxy nebo cykloheptoxy.
·· ft* • · ft · · · ftftftft ftft ft · ft·· ftft · • · ft · ft • ft ftft ftft v* ftftftft ftft ftft • · ft · · • · · • · · · • ftft • ft ftftftft
Výraz „(cykloalkyl)alkyloxy, „(C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkoxy nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyloxy v předkládaném vynálezu skupinu tvořenou atomem kyslíku připojeným k uhlíkatému řetězci obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, vázanému k mono-, bi- nebo polycyklickému kruhovému systému obsahujícímu 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy, cykloheptylmethoxy a podobně.
Výraz „C3-C6 aminokarbocykl znamená cyklickou aminoskupinu tvořenou atomem dusíku nacházejícím se v kruhu obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například azetidino, pyrroliodino, piperidino, perhydroazepino.
Výraz „C2-C5 amínoheterocykl znamená cyklickou aminoskupinu tvořenou atomem dusíku nacházejícím se v kruhu obsahujícím 2 až 5 atomů uhlíku a jeden heteroatom, jako je například morfolino, thiomorfolino, piperazino.
Výraz „halo nebo „halogen v předkládaném vynálezu znamená fluor, chlor, brom a jod.
Výraz „halogenalkyl zahrnuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající specifický počet atomů uhlíku substituovanou jedním nebo více atomy halogenu.
Výraz „C2-C8 alkanoyl znamená acylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v lineárním, rozvětveném nebo C3-C10 cykloalkylovém uspořádání, případně substituovanou 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, trif luormethyl, OR7, NR8R9, CONR8R9, COOR7 nebo CN.
Výraz „C1-C6 alkylsulfonyl znamená alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v lineárním, rozvětveném nebo C3-C7 cykloalkylovém uspořádání.
Výraz „substituovaný znamená, že jeden nebo více atomů vodíku na označeném atomu uhlíku je nahrazeno specifickou skupinou, s podmínkou, že mocenství na označeném atomu uhlíku není překročeno a že substitucí se získá chemicky stabilní sloučenina.
»» φ» φφφ· * · φφφφ · φ φ φ φφφ φ φ φ • φ φφφ φ» φφ ·· *· φφφφ φφ φφ ♦ Φφφ* φ φ * * φ φφφφ φ φφφ φ φφ φφφφ
Stabilní sloučenina je definována jako sloučenina, která může být izolována, charakterizována a testována na biologickou účinnost.
Výraz „oxo (tj. =0) indikuje, že dva geminální atomy vodíku jsou nahrazeny dvojně vázaným atomem kyslíku.
Výraz „heterocyklické jádro v předkládaném vynálezu znamená jádro následujících struktur obecných vzorců Ia až XVa, kde X, E, F, G, W, I, J, K, L, Q, R1, R3, R4, R15 a R16 mají význam uvedený shora.
n
X^Y
n R3 r,An^-r,s
R4
Xlla
XVa • · • ·
4 4 4 • 4 4 · 4
V předkládaném vynálezu jsou některé skupiny uváděné shora definovány následovně:
2-on-l,3-oxazolidinyl je l-azabicyklo[4.4.0]decyl je
CO
8-azabicyklo[3.2 . l]oktanyl je
IN (1,1-dioxo)tetrahydrothiopyranyl je 0^0 o norbornyl je /&
chinuklidinyl je
Pokud není specifikováno jinak, bod připojení se může nacházet v kterémkoli stabilním místě shora uvedených kruhů.
V předkládaném vynálezu výraz „síla znamená v kontextu antagonistů receptoru NPY1 vazebnou afinitu s hodnotou Ki menší než 10 mikromolární, výhodně méně než 1 mikromolární a • · ještě výhodněji méně než 100 nanomolární ve zkoušce vazby lidského NPY1.
Výraz „selektivní v předkládaném vynálezu v kontextu s antagonistů receptoru NPY1 znamená vazebnou aktivitu s Ki ve zkoušce vazby lidského NPY1, která je 10-násobně, výhodněji 100-násobně a ještě výhodněji 1000-násobně menší než Ki stejné sloučeniny měřené v jiné receptorové vazebné zkoušce, zejména ve vazebné zkoušce na receptor NPY5 a CRF1. Vazebné zkoušky na receptory NPY1 a CRF1 byly popsány například v J. Clin.
Invest., 102, 2136 (1998) a v Endocrinology 116, 1653 (1985).
Pokud se týká sloučenin obecného vzorce I-XV, potom se jedná o antagonisty receptoru Yl a jsou cenné při léčbě řady klinických stavů, které jsou charakterizované přítomností přebytku neuropeptidu Y. Tak vynález poskytuje způsoby léčby nebo prevence fyziologických chorob spojených s přebytkem neuropeptidu Y, přičemž metoda zahrnuje podání savci v případě potřeby takové léčby, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I-XV nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo proléčiva. Výraz „fyziologická porucha spojená s přebytkem neuropeptidu Y zahrnuje takové poruchy, které jsou spojené s nepřiměřenou stimulací neuropepeptidových receptorů Y, bez ohledu zda skutečné množství neuropeptidu Y je přítomno místně. Tyto fyziologické poruchy mohou zahrnovat: poruchy nebo choroby týkající se srdce, krevních cév nebo renálního systému, jako je vasopasmus, selhání srdce, šok, srdeční hypertrofie, zvýšený krevní tlak, angína, infarkt myokardu, náhlá srdeční smrt, arytmie, periferní vaskulámí nemoc, a abnormální renální stavy, jako jsou zhoršený průtok kapaliny, pohyb abnormální hmotnosti nebo renální selhání; stavy vztažené ke zvýšené sympatetické nervové aktivitě, například během nebo po operaci koronární artérie a operacích v gastrointestinálním traktu; cerebrální choroby a choroby vztažené k centrálnímu nervovému systému, jako jsou cerebrální infarkt, neurodegenerace, epilepsie, mrtvice, a stavy vztažené k mrtvici, cerebrálnímu vasospasmu a hemorhagii, depresi, úzkosti, schizofrenii a demenci; stavy vztažené k bolesti nebo nocicepci; nemoci vztažené k abnormální gastrointestinální motilitě a sekreci, jako jsou různé formy ilea a inkontinence moči a Crohnova choroba; choroby související s nadměrným pitím a požíváním potravy, jako je obesita, anorexie, bulimie, a metabolické poruchy; choroby spojené se sexuální dysfunkcí a reprodukční choroby; stavy a choroby spojené se zánětem; respirační choroby, jako je astma a stavy spojené s astma a bronchokonstrikcí; a nemoci spojené s nadměrným uvolňováním hormonu, jako je leutiniziční hormon, růstový hormon, insulin a prolaktin, viz U.S. patent 5 504 094.
Farmaceutické prostředky
Sloučeniny obecného vzorce I-XV mohou být podávány orálně, topicky, parenterálně, inhalací nebo sprejem nebo rektálně ve formě dávkových jednotkových formulací, obsahujících běžné netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula. Výraz „parenterální jak se zde používá, zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulární, intrasternální injekce nebo infuzní techniky. Dále, předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu obecného vzorce I-XV a farmaceuticky přijatelný nosič. Takové farmaceutické prostředky obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I-XV a jeden nebo více netoxických farmaceuticky přijatelných nosičů a/nebo ředidel a/nebo adjuvantů a pokud to je žádoucí, obsahuje také další pomocné látky. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I-XV mohou být ve formě vhodné pro orální použití, například jako jsou tablety, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, ·
• · · · · · emulze, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle nebo sirupy nebo elixíry.
Farmaceutické prostředky vhodné pro orální podávání je možné připravovat způsoby, které jsou obecně známé pro výrobu farmaceutických prostředků. V tomto případě mohou prostředky podle vynálezu obsahovat jedno nebo více činidel, zvolených ze souboru, který zahrnuje sladidla, ochucovadla, barvící činidla a konzervační činidla, za účelem získání z farmaceutického hlediska „elegantních prostředků s příjemnou chutí. Tablety mohou obsahovat účinnou přísadu ve směsi s netoxickými, farmaceuticky vhodnými excipienty, které se hodí pro výrobu tablet. Tyto excipienty mohou například zahrnovat inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a dezintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je například škrob, želatina nebo klovatina a lubrikační činidla, jako je například stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami tak, aby došlo ke zpoždění jejich dezintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a aby se tak dosáhlo prodlouženého účinku. Jako látky způsobující časový odklad dezintegrace a absorpce se například může použít glycerylmonostearátu nebo glyceryldiesterátu.
Prostředky pro orální podávání mohou mít také podobu tvrdých želatinových kapslí, v nichž je účinná složka smísena s inertním pevným ředidlem, jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin. V úvahu přicházejí také měkké želatinové kapsle, v nichž je účinná složka smísena s vodou nebo olejovým médiem, jako je například arašídový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze obsahují aktivní materiály ve směsi s excipienty, které se hodí pro výrobu vodných suspenzí.
Takové excipienty zahrnují suspenzační činidla, například • · • · • · · · ·· · · ·· ·· • · · · • · ♦ • · β • · · • · · · · · sodnou sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakant a arabskou gumu; dispergátory nebo smáčedla, kterými mohou být přírodní fosfatidy, například lecitin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, jako je například polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je například heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a hexitolanhydridů, například polyethylensorbitanmonooleát.
Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více konzervačních činidel, jako je například ethyl nebo n-propyl p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvících činidel, jedno nebo více ochucovadel a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.
Olejové suspenze se mohou připravovat suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, jako je například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Pro získání orálních prostředků s dobrou chutí je možno přidávat sladidla, jako jsou například ta, která jsou uvedená shora a ochucovadla.
Tyto prostředky mohou být konzervovány přísadou antioxidačního činidla, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody, obsahují účinnou přísadu ve směsi s dispergačním činidlem nebo smáčedlem, suspenzačním činidlem a jedním nebo více konzervačními činidly. Vhodná dispergační činidla nebo smáčedla a suspenzační činidla jsou • · * · · · • · · · » » • ·· · uvedena shora. Rovněž se mohou použít další excipienty, jako jsou například sladidla, ochucovadla a barvící činidla.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít podobu emulzí typu olej ve vodě. Olejovitou fázi těchto prostředků může tvořit rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej nebo také minerální olej, jako je například kapalný parafin nebo směsi těchto látek. Jako emulgátorů se může použít přírodních pryskyřic, například arabské gumy nebo tragakantu nebo přírodních fofsfatidů, jako například sója, lecitin a esterů nebo parciálních esterů mastných kyselin s hexitolem, anhydridů jako je například sorbitanmonooleát a kondenzačních produktů uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a ochucovadla.
Sirupy a elixíry se mohou připravovat za použití sladidel, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharóza. Takové formulace mohou také obsahovat uklidňující léky, konzervační činidla, ochucovadla a barviva.
Farmaceutické prostředky mohou být také ve formě sterilních injektovatelných vodných nebo olejových suspenzí. Tyto suspenze je možno připravovat způsoby známými v tomto oboru, za použití vhodných dispergátorů, smáčedel a suspenzačních činidel, uvedených shora. Sterilní injektovatelné preparáty mohou být také ve formě injektovatelných roztoků nebo suspenzí v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Z těchto akceptovatelných vehikul a rozpouštědel, které lze použít se uvádí voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědla nebo suspenzačního prostředí mohou použít sterilní stabilizované oleje. K tomuto účelu se může použít jakýchkoliv stabilizovaných olejů, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Kromě toho se může použít ·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · · 9 * · • · · · · 9 · · · · • ······ ·· · « « « • · 9 9 9 9 9 9 9
99 99 · 999999 k přípravě injektovatelných roztoků mastných kyselin, jako je kyselina olejová.
Sloučeniny obecného vzorce I-XV je také možné podávat ve formě čípků, například pro rektální podávání léčiva. Tyto prostředky se mohou připravit tak, že se léčivo smíchá s vhodným, nedráždivým excipientem, který je tuhý za běžných teplot, ale je kapalný při teplotě v rektu a který tedy v rektu roztaje za uvolnění léčiva. Takové látky zahrnují kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány parenterálně ve sterilním médiu. V závislosti na druhu použitého vehikula a koncentraci léčiva může být léčivo ve vehikulu buď suspendováno nebo rozpuštěno. Ve vehikulu se mohou také s výhodou rozpustit lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla.
Úroveň dávkování leží řádově v rozmezí od okolo 0,1 mg do okolo 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den a tato úroveň se hodí pro léčení výše uvedených stavů. Jako příklad je možno uvést dávkování okolo 0,5 mg až okolo 3 g na pacienta za den, ačkoliv v některých případech se může podávat větší množství, například do 140 mg/kg/den. Množství účinné složky, které je možné kombinovat s nosičovými materiály za účelem získání jednotkové dávkovači formy bude záviset na léčeném hostiteli a konkrétním způsobu podání. Jednotkové dávkové formy budou obsahovat obvykle od okolo 1 mg do okolo 500 mg aktivní složky.
Frekvence dávkování se může také lišit v závislosti na použité sloučenině a na konkrétní nemoci, která se má léčit.
Nicméně při léčbě většiny chorob je výhodné podávat prostředek čtyřikrát denně. Při léčbě úzkosti a deprese je výhodné podávat prostředek jednou nebo dvakrát denně.
Nicméně je třeba vzít v úvahu, že specifická úroveň pro dávkování každého jednotlivého pacienta bude záviset na řadě faktorů, jako je účinnost konkrétní zvolené sloučeniny, věk,
999 ♦ 9 · · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·
999999 99 99 · ·
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 9999 tělesná hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví, strava, doba podávání, cesta podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv a závažnost konkrétní choroby, která se má léčit.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu budou mít požadované farmakologické vlastnosti. Takové vlastnosti zahrnují, nikoli však s omezením, orální biologickou dostupnost, nízkou toxicitu, nízkou vazbu na sérové proteiny a požadovaný in vitro a in vivo poločas života. Pronikání krevní bariérou v mozku pro sloučeniny užívané k léčbě chorob CNS je nezbytné, zatímco nízké úrovně sloučenin podle vynálezu v mozku používané při léčbě periferních chorob jsou často výhodné.
K předpovědění těchto požadovaných vlastností se mohou použít zkoušky. Zkoušky používané k předpovědi biologické dostupnosti zahrnují transport přes intestinální buněčné monovrstvy, zahrnující Caco-2 buněčné monovrstvy.
K předpovědění toxicity sloučeniny se mohou použít kultivované hepatocyty. Pronikání krevní mozkovou bariérou sloučenin u lidí se může předpovědět na základě úrovní sloučeniny v mozku u laboratorních zvířat, kterým byla intravenózně podána sloučenina podle vynálezu.
Vazba na sérové proteiny se může předpovědět na základě albuminové vazebné zkoušky. Tato zkouška je popsána ve zprávě Oravcová a kol. (Journal of Chromatography B (1996), svazek 677, str. 1-27) .
Poločas života je inverzně úměrný k frekvenci dávce sloučeniny. In vitro poločas života sloučenin může být předpověděn na základě zkoušek mikrozomálního poločasu života jak popsali Kuhnz a Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) díl 26, str. 1120-1127).
Jak je uvedeno shora, výhodné sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrou účinnost ve standardních in vitro vazebných zkouškách na receptor NPY, zejména zkouškách jak je specifikováno v příkladu 261, který následuje. Odkazy, uváděné •· ·· 00 1 1 0 0 0 0 19 19 9 9 • ·»·
9999 zde jako „standardní in vitro vazebné zkoušky na receptor je třeba chápat tak, že se vztahují k protokolu definovaném v příkladu 261, který následuje. Obecně, výhodné sloučeniny podle vynálezu vykazují Ki okolo 1 mikromolární nebo menší, výhodněji vykazují Ki okolo 100 nanomolární nebo menší, ještě výhodněji Ki okolo 10 nanomolární nebo menší nebo dokonce 1 nanomolární nebo menší jak je definováno ve standardní in vitro zkoušce vazby na receptor, jak je uvedeno v příkladu 261, který následuje.
Ve vhodném případě mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v kombinaci s dalšími aktivními činidly. Vynález proto také poskytuje farmaceutické kombinace obsahující terapeuticky účinné množství prostředku obsahující: (a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina popsaná shora, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je agonist β3, thyromimetické činidlo, vlastnosti jídla modifikující činidlo nebo antagonist NPY; a farmaceutický nosič, vehikulum a ředidlo. Vynález také poskytuje soupravu, která obsahuje: (a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina popsaná shora, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je agonist β3, thyromimetické činidlo, vlastnosti jídla modifikující činidlo nebo antagonist NPY; a farmaceutický nosič, vehikulum a ředidlo; a (c) prostředky pro uchování uvedených prvních a druhých jednotkových dávkových forem, kde množství první a druhé sloučeniny vede k terapeutickému účinku.
• to • to ···· ·· ·« • •to· ·· · · · to » to to to to to * » ·· * • toto···· ·· ·· · · ·· ···· ···
.............
Příprava alkylendiaminových substituovaných heterocyklů obecných vzorců I-XV
Příprava těchto heterocyklických jader, identifikovaných obecnými vzorci II-XV se může provést podle metod popsaných v následujících odkazech a citacích v nich uvedených:
Vzorec II: WO 9413676, WO 9534563, WO 9845295, EP 729758, J.
Med. Chem., 40(11), 1749-1754 (1997), Bioorg. Med. Chem.
Lett., 9(7), 967-972 (1999), J. Med. Chem., 42(5), 819-832 (1999); J. Med. Chem. (42(5), 833-848 (1999);
Vzorec III: WO 9635689, WO 9729110, WO 9808847, WO 9847903, WO 9940091, US 5664057;
Vzorec IV: WO 9413677, WO 9534563, EP 0729758;
Vzorec V: WO 9533750, J. Med. Chem. 42(5), 833-848 (1999),
Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(7), 967-972 (1999);
Vzorec VI: WO 9808847, WO 9829397;
Vzorec VII: EP 239191, US 5273608;
Vzorec VIII: US 5273608;
Vzorec IX: WO 9510506, WO 9735539, WO 9808847, WO 9842706, J.
Med. Chem. 42(5), 833-848 (1999);
Vzorec X: WO 9808847, WO 9835967;
Vzorec XI: WO 9535750, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(7), 967-972 (1999);
Vzorec XII: WO 9808847, WO 9835967;
Vzorec XIII: WO 9744038;
Vzorec XIV: WO 9808846, WO 9829397, WO 9835967, WO 9847874, WO 9912908;
Vzorec XV: WO 9510506, WO 9533750, WO 9714684, WO 9735580, WO 9842699, EP 778277, J. Med. Chem. 39(22), 4358-4360 (1996), J.
Med. Chem. 42(5), 805-818 (1999), J. Med. Chem. 42(5), 833-848 (1999);
φφ φφ • · · · •Φ φφφφ • Φ····· ·· φφ'φ « • Φ φφφφ φφφ • Φ ·· φφ · φφ φφφφ
Příprava sloučenin podle vynálezu je znázorněna ve schématech dále. Zejména vytěsnění odštěpující se skupiny Z, jak je uvedeno v obecném vzorci 10 (schéma 1) vhodným substituovaným aminem nebo vhodnou substitucí heterocyklické aminoskupiny, jak je uvedeno u obecného vzorce 21 (schéma 7) představuje obecné metody pro konverzi heterocyklických jader podle vynálezu na sloučeniny, které silně vzájemně reagují s receptorem NPY1. Takové transformace mohou vyžadovat několik po sobě jdoucích stupňů. Odborník pozná, že výchozí materiály se mohou lišit a že k přípravě sloučenin podle vynálezu se mohou použít další stupně. Popisy uvedené ve všech článcích a odkazy uváděné v této přihlášce, včetně patentů, jsou zde uváděny jako odkaz.
Schéma 1
Jak je ukázáno ve schématu 1, sloučeniny obecného vzorce A se mohou připravit z meziproduktových sloučenin obecného vzorce 10, kde Z je atom halogenu (výhodně chlor nebo brom), alkansulfonyloxy, arylsulfoinyloxy nebo halogensulfonyloxy a kde R1, R2, R4, R5, R6, X, Y, A a B mají význam uvedený shora, za použití produktů popsaných dále.
Sloučeniny obecného vzorce 10 reagují s aminem obecného vzorce H2N-A-B-N[R6]-R5, kde A, B, R5 a R6 mají význam definovaný shora, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakčních teplotách v rozsahu od -78 °C do 250 °C, za vzniku sloučenin ·· ·♦ ♦ * ·»·# ·· ··
9 9· 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 99 99 · 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 9999 obecného vzorce A. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (třimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin), arylaminy (výhodně 4-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo haloalkany (1-10 atomů uhlíku a 1 až 10 atomů halogenu) (výhodně CH2CI2) .
Výhodná reakční teplota je v rozsahu od 0 °C do 140 °C.
•0 ···· • · · · · · ♦ w · · · · • · ··· · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · • · · · • * · • · · • · · ♦ · ·♦··
Schéma 2
R5 b-n~r6
Alternativně, jak je znázorněno ve schématu 2, se sloučeniny obecného vzorce A mohou získat nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce 10 s aminoalkoholem obecného vzorce H2~N-A-B-OH, kde A a B mají význam definovaný shora, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách v rozmezí od -78 °C do 250 °C za získání meziproduktů obecného vzorce 11. Reakce sloučeniny obecného vzorce 11 s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách v rozmezí od -78 °C do 250 °C vede k získání produktů obecného vzorce 12a (kde Z je halogen, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy nebo halogensulfonyloxy) nebo 12b, kde A a B jsou obě CH2 a X je CR14. Jako halogenační činidla se používají, nikoli však s omezením, SOC12, POC13, PC13, PC15, POBr3, PBr3, PBr5, CCl4/PPh3. Jako sulfonylační činidla se mohou použít, nikoli však s omezením, alkansulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně methansulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové), arylsulfonylhalogenidy (jako je p-to32 »· ·· • · » · · · • · · · · · • · ««· · · · • · · · ·
9· ·· »· ·»·« ·· 99
9 9 9 9
9 1 9
9 9 9 9
9 9 9
99 9999 luensulfonylchlorid nebo anhydrid) nebo halogenalkylsulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové) . Báze zahrnují, nikoli však s omezením, trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU), aniliny (výhodně N-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, nižší alkannitrily (1—6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dilaklyethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan),
N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) , aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1-10 atomy uhlíku a 1-10 atomy halogenu (výhodně CH2C12) . Výhodná reakční teplota jev rozsahu od -20 °C do 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce 12a a 12b mohou poté reagovat s aminem obecného vzorce HN[R6]-R5, kde R5 a R6 mají význam uvedený shora, za získání sloučeniny obecného vzorce A. Báze může zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), arylaminy (výhodně 4-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně
ΦΦ φ· «φ φφ** φφ φφ • φ φ φ · · φ φφφφ φφφφ φφφ φφ φ • ···«·· «φ « « φ φ φφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φ φφ φφφφ tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) , aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany (ΙΙΟ atomů uhlíku a 1 až 10 atomů halogenu) (výhodně CH2CI2) . Výhodná reakční teplota je v rozsahu od 0 °C do 140 °C.
Schéma 3
Podskupina sloučenin obecného vzorce A, popsaná pod obecným vzorcem Al (schéma 3) se může připravit nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce 10 s diaminem obecného vzorce H2N-AA-B-NH2, kde A a B mají význam uvedený shora, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách v rozsahu od -78 °C do 250 °C za získání meziproduktů obecného vzorce 13. Reakce sloučeniny obecného vzorce 13 s ketonem obecného vzorce Ra-C=ORb v přítomnosti redukčního činidla poskytuje sloučeninu obecného vzorce Al, kde skupina Ra-CH-Rb odpovídá R5 v obecném vzorci A, jak je definováno shora. Redukční činidla zahrnují, nikoli však s omezením, borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (výhodně borohydrid sodný nebo lithný), borany (výhodně komplexované s dimethylsulfidem nebo tetrahydrofuranem), dialkylborany (jako je di-izoamylboran), aluminiumhydridy alkalických kovů (výhodně lithiumaluminiumhydrid), (trialkoxy)aluminiumhydridy alkalických kovů (jako je tri34
4« 4·
9 9 + 9 ·
9 · · 9 9
9 999 9 9 9
9 9 9 9
99 99 • 9 »9
9 9 9 9 • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 ·· ··♦· ethoxyaluminiumhydrid), dilakylaluminiumhydridy (jako je diizobutylaluminiumhydrid), alan (výhodně komplexovaný s dimethylaminem). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodná reakční teplota je od -78 °C do 100 °C.
Schema 4
.NH
Alternativně se podskupina sloučenin obecného vzorce A, popsaná shora pod obecným vzorcem A2 (schéma 4) může připravit nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce 13 s aktivovanou kyselinou obecného vzorce Rc-C=O-Z, kde Z je halogen (výhodně chlor) , 0-acyl (výhodně O-C=O-Rc) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, při teplotě v rozsahu od -78 °C do 250 °C za vzniku amidového meziproduktu obecného vzorce 14. Reakcí sloučeniny obecného vzorce 14 s redukčním činidlem se získá sloučenina obecného vzorce A2, kde skupina R°-CH2 odpovídá R5 v obecném vzorci A, jak je definován shora. Redukční činidla zahrnují, nikoli však s omezením, borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (výhodně borohydrid sodný nebo lithný), borany (výhodně komplexované s dimethylsulfidem nebo tetrahydrofuranem), dialkylborany (jako je· di-izoamylboran), aluminiumhydridy alkalických kovů (výhodně lithiumaluminium• · · · ···· ·· «· ···· · · · · · · · ······· ·· · • ······ ·· ·· · · ···· ··· ······ hydrid), (trialkoxy)aluminiumhydridy alkalických kovů (jako je triethoxyaluminiumhydrid), dilakylaluminiumhydridy (jako je diizobutylaluminiumhydrid), alan (výhodně komplexovaný s dimethylaminem). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodná reakčni teplota je od -78 °C do 100 °C.
Schéma 5
R5
I
NH
(B = CH2)
Alternativně se podskupina sloučenin obecného vzorce A, popsaná obecným vzorcem A3 (schéma 5), může získat nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce 10 s aminem obecného vzorce H2N-A-CH (ORC) (ORd) , kde A má význam uvedený shora, a Rc a Rd jsou C1-C6 nižší alkyly nebo společně tvoří ketalovou skupinu, jako je například dioxanová nebo dioxolanová skupina, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozsahu mezi -78 °C až 250 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 15. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný • · · · ·· · ·«·· ······· ·· · • ······ ·· ·· · · ·· ·· ·· · ·· ···· nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid) , uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin) , arylaminy (výhodně 4-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether) , cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany (ΙΙΟ atomů uhlíku a 1 až 10 atomů halogenu) (výhodně CH2CI2) . Sloučeniny obecného vzorce 15 reagují s protickou kyselinou v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozsahu -78 °C až 250 °C, načež následuje zpracování ve vodě za vzniku sloučeniny obecného vzorce 16. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany (ΙΙΟ atomů uhlíku a 1 až 10 atomů halogenu) (výhodně CH2CI2) .
Protické kyseliny zahrnují, nikoli však s omezením, kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu methansulfonovou. Alternativně se sloučeniny obecného vzorce 16 mohou získat oxidací sloučenin • · · · • · · · ·· ·· • · · · · ······ ·· · · · · • ···· ··· ti 9 9 9 9 9 9 9 9999 obecného vzorce 11, kde B = CH2. Oxidační činidla zahrnují, nikoli však s omezením, oxidy přechodových kovů, jako je Cr03, MnO2, pyridin-chromové komplexy, jako je CrO3.C5H5N, pyridinium dichromát nebo pyridinium chlorchromát nebo reakční činidlo oxalylchlorid-DMSO-triethylamin (Swernova oxidace). Sloučeniny obecného vzorce 16 reagují s aminy obecného vzorce H2N-R5, kde R5 má význam uvedený shora, v přítomnosti redukčního činidla, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, v přítomnosti nebo nepřítomnosti protické kyseliny, při teplotě v rozsahu -78 °C až 100 °C, za získání sloučenin obecného vzorce A3. Redukční činidla zahrnují, nikoli však s omezením, borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (výhodně borohydrid sodný nebo lithný), borany (výhodně komplexované s dimethylsulfidem nebo tetrahydrofuranem), dialkylborany (jako je di-izoamylboran), aluminiumhydridy alkalických kovů (výhodně lithiumaluminiumhydrid), (trialkoxy)aluminiumhydridy alkalických kovů (jako je triethoxyaluminiumhydrid), dilakylaluminiumhydridy (jako je diizobutylaluminiumhydrid), alan (výhodně komplexovaný s dimethylaminem). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen).
Sloučeniny obecného vzorce 10, které spadají do rozsahu heterocyklických jader obecných vzorců I-XV se připraví podle postupů popsaných v referencích uvedených dále.
Sloučeniny obecného vzorce 10a, používané jako výchozí materiál pro přípravu sloučenin obecného vzorce I se mohou získat podle schématu 6.
Schéma 6 /ssE R4-CH2-CN
J 'f -ý_G Báze ř
Z = halogen
E, F, G mají význam definovaný shora proX = CR14:
1. R,C(OMe)2-CH2R14 katalyzátor protická kyselina
2. Báze pro X = N:
1. (Ri(CO)2O
2. Protická kyselina
Sloučeniny obecného vzorce 17, kde E, F a G mají význam uvedený shora a Z je halogen, reagují se sloučeninou obecného vzorce R4-CH2-CN, kde R4 má význam uvedený shora, v přítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, při teplotě v rozsahu -78 °C až 100 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 18. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), arylaminy (výhodně 4-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1—8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně t · tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan) nebo dimethylsulfoxid.
Výhodná reakční teplota je v rozsahu od 0 °C do 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce 18 poté reagují se sloučeninou obecného vzorce Z-CH2-COORc, kde Z je halogen (výhodně chlor nebo brom), alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy nebo halogenalkansulfonyloxy a Rc je Ci-Ce alkyl, v přítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, při teplotě v rozsahu od -78 °C do 100 °C, za vzniku sloučenin obecného vzorce 19. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), arylaminy (výhodně 4-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan) nebo dimethylsulfoxid.
Výhodná reakční teplota je v rozsahu od 0 °C do 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce 20, kde X je CR14 a R1 má význam uvedený shora, se mohou získat ve dvou po sobě jdoucích stupňů ze sloučeniny obecného vzorce 19, která nejprve reaguje reaguje se sloučeninou obecného vzorce R1C (ORC) -CH2-R14, kde Rc je methyl nebo ethyl, v přítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, při teplotě v rozsahu od -78 °C do 100 °C za vzniku neizolovaného íminového meziproduktu. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný,
9 ·· • · 9 · • 9 · 9 • 9 · · ·
999 9« · ·
9 9 9 9
9 9 9 · · 9 ·
9 9 9
99 9999 ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), arylaminy (výhodně 4-diraethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan) nebo dimethylsulfoxid.
Výhodná reakční teplota jev rozsahu od 0 °C do 100 °C. Ve druhém stupni se iminové meziprodukty cyklizují na sloučeninu obecného vzorce 20 (X = CR14) v přítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, při reakční teplotě v rozsahu od -78 °c do 100 °C. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), arylaminy (výhodně 4-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan) nebo dimethylsulfoxid.
Výhodná reakční teplota je v rozsahu od 0 °C do 100 °C.
• to ·· ·· ···· ·· ·· • · to to ·· · ···· ······· ·· · • to····· ·· ·· · · • to ···· ··· ·· ·· ·· · ······
Sloučeniny obecného vzorce 20, kde X je N a R1 má význam uvedený shora se mohou připravit reakcí sloučenin obecného vzorce 19 se sloučeninou obecného vzorce Rx-C=O-Rc, kde Rc je halogen, kyano, nižší alkoxy (1-6 atomů uhlíku) nebo nižší alkanoyloxy (1-6 atomů uhlíku) v přítomnosti báze, v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu od -78 °C do 200 °C. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether) , cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Sloučeniny obecného vzorce 10a, kde Z je halogen, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy nebo halogensulfonyloxy a X je N se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 20 s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, při reakční teplotě v rozsahu od -78 °C do 250 °C. Jako halogenační činidla se používají, nikoli však s omezením,
SOC12, POC13, PC13, PC15, POBr3, PBr3 nebo PBrs. Jako ·· ·« 99 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9
9999 sulfonylační činidla se mohou použít, nikoli však s omezením, alkansulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně methansulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové), arylsulfonylhalogenidy (jako je p-toluensulfonylchlorid nebo anhydrid) nebo halogenalkylsulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové). Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU), aniliny (výhodně N-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dilaklyethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1-10 atomy uhlíku a 1-10 atomy halogenu (výhodně CH2C12) . Výhodná reakční teplota je v rozsahu od -20 °C do .100 °C.
Alternativně se mohou některé sloučeniny obecného vzorce A získat ze sloučenin obecného vzorce 21, jak je ilustrováno ve schématu 7.
Schéma 7
• · ···* • 9
Sloučeniny obecného vzorce 21, kde X, R1 a R4 mají význam uvedený shora reagují se sloučeninou obecného vzorce Z-B(C=O)-R°, kde B má význam uvedený shora, Z je halogen (výhodně chlor nebo brom), alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy nebo halogenalkansulfonyloxy a Rc je halogen, kyano, nižší alkoxy (1-6 atomů uhlíku) nebo nižší alkanoyloxy (1 až 6 atomů uhlíku), v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, při reakční teplotě v rozsahu od -78 °C do 200 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 22. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU), aniliny (výhodně N-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dilaklyethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan),
N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) , aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1-10 atomy uhlíku a 1-10 atomy halogenu (výhodně CH2CI2) . Výhodná reakční teplota jev rozsahu od -20 °C do 100 °C.
Amidy obecného vzorce 22 mohou reagovat s aminem obecného NH[R6]R5, kde R6 a R5 mají význam uvedený shora, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, při teplotě v rozsahu -78 °C až 200 °C, za vzniku sloučenin obecného vzorce 23. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany • φ • Λ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ «φφφφ • · · · Φ · φ φφ « • · ··· Φ Φ · Φ Φ φ · · . . ΦΦΦΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φφφ φφφφφφ alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl) amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), arylaminy (výhodně
4-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dilaklyethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid),
N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1-10 atomy uhlíku a 1-10 atomy halogenu (výhodně CH2CI2) . Výhodná reakční teplota je v rozsahu od 0 °C do 140 °C.
Sloučeniny obecného vzorce 23 mohou reagovat s redukčním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla za vzniku sloučenin obecného vzorce A definovaných shora. Redukční činidla zahrnují, nikoli však s omezením, borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (výhodně borohydrid sodný nebo lithný), borany (výhodně komplexované s dimethylsulfidem nebo tetrahydrofuranem), dialkylborany (jako je di-izoamylboran), aluminiumhydridy alkalických kovů (výhodně lithiumaluminiumhydrid), (trialkoxy)aluminiumhydridy alkalických kovů (jako je triethoxyaluminiumhydrid), dilakylaluminiumhydridy (jako je diizobutylaluminiumhydrid), alan (výhodně komplexovaný s dimethylaminem). Inertní rozpouštědla mohou .zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), aromatické uhlovodíky φφ φφ φ φ « φ
ΦΦ φφ φ · φ φ φ φ φ φ φφ ··♦· φφφ
(výhodně benzen nebo toluen). Výhodná reakční teplota je od 78 °C do 100 °C.
Alternativně, sloučeniny obecného vzorce 22 se mohou nejprve redukovat za experimentálních podmínek, podobných podmínkám použitých ke konverzi sloučenin obecného vzorce 23 na sloučeniny obecného vzorce A, za vzniku sloučenin obecného vzorce 24. Sloučeniny obecného vzorce 24 poté reagují se sloučeninami obecného vzorce NH[R6]R5, jak jsou definovány shora, za experimentálních podmínek podobných těm, které jsou použity pro konverzi sloučenin obecného vzorce 22 na sloučeniny obecného vzorce 23, za vzniku sloučenin obecného vzorce A.
Další sloučeniny obecného vzorce lé a 21, použité jako výchozí materiály pro přípravu sloučenin obecných vzorců II-XV se mohou připravit podle postupů popsaných v následujících odkazech:
Vzorec II: WO 9413676, WO 9534563, WO 9845295, EP 729758, J. Med. Chem., 40(11), 1749-1754 (1997), Bioorg. Med. Chem.
Lett., 9(7), 967-972 (1999), J. Med. Chem., 42(5), 819-832 (1999); J. Med. Chem. (42(5), 833-848 (1999);
Vzorec III: WO 9635689, WO 9729110, WO 9808847, WO 9847903, WO 9940091, US 5664057;
Vzorec IV: WO 9413677, WO 9534563, EP 0729758;
Vzorec V: WO 9533750, J. Med. Chem. 42(5), 833-848 (1999), Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(7), 967-972 (1999);
Vzorec VI: WO 9808847, WO 9829397;
Vzorec VII: EP 239191, US 5273608;
Vzorec VIII: US 5273608;
Vzorec IX: WO 9510506, WO 9735539, WO 9808847, WO 9842706, J. Med. Chem. 42(5), 833-848 (1999);
Vzorec X: WO 9808847, WO 9835967;
Vzorec XI: WO 9535750, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(7), 967-972 (1999);
• to ·· to · · · · · to · ··· · • · ··· ·· ·· ·· • to ···· • · ·« · • · • · • ·
Vzorec XII: WO 9808847, WO 9835967;
Vzorec XIII: WO 9744038;
Vzorec XIV: WO 9808846, WO 9829397, WO 9835967, WO 9847874, WO 9912908;
Vzorec XV: WO 9510506, WO 9533750, WO 9714684, WO 9735580, WO 9842699, EP 778277, J. Med. Chem. 39(22), 4358-4360 (1996), J. Med. Chem. 42(5), 805-818 (1999), J. Med. Chem. 42(5), 833-848 (1999);
Příklady provedení vynálezu
Následující, rozsah vynálezu neomezující příklady, jsou uvedeny k další ilustraci reakčních schémat.
Příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu podle shora uvedených metod je dále ilustrována následujícími, příklady a příklady uvedenými v tabulkách, které v žádném případě nemohou být interpretovány jako omezující vynález, pokud se týká rozsahu a myšlenky, na postupy a sloučeniny v něm popsané. Komerční činidla se použijí bez dalšího čištění. THF znamená tetrahydrofuran, LDA znamená lithiumdiizopropylamid a DBU znamená 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7en. Teplota místnosti nebo teplota okolí je teplota v rozsahu 20 °C až 25 °C. Koncentrace se provádí za použití rotační odpařovačky. TLC znamená chromatografii na tenké vrstvě. Hmotnostní spektra se získají buď metodou Cl nebo APCI. Obecně se používají následující zkratky: Ph je fenyl, Me je methyl,
Et je ethyl, Pr je n-propyl, iPr je izopropyl, Bu je butyl, iBu je izobutyl (CH2-CHMe2), tBu je terc-butyl, cBu je cyklobutyl, Pent je n-pentyl, cPent je cyklopentyl, cHex je cyklohexyl, Py je pyridyl, MeOH znamená methanol, EtOH znamená ethanol, EtOAc znamená ethylacetát, Et2O znamená diethylether, CH2CI2 znamená methylenchlorid, DMSO znamená dimethylsulfoxid, NMP znamená N-methylpyrrolidon, THF znamená tetrahydrofuran,
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
9 9
9 9
9 99
9
99 ··»·
DMF znamená dimethylformamid. Specifická heterocyklická jádra, obecně popsaná vzorcem A, jsou indikována v tabulce pod výrazem „vzorec, který odkazuje na heterocyklická jádra definovaná vzorci I-XV.
Přiklad 1
A. 2-(2-Pyridinyl)-2-(2,4,6-trimethylfenyl)ethannitril
Během jedné hodiny se přidá po kapkách směsný roztok 2-(2,4,6trimethylfenyl)ethannitrilu (20 g; 0,126 mol) a 2-brompyridinu (35 g; 0,22 mol) v DMSO (25 ml) k roztoku terc-butoxidu draselného (0,35 g; 0,31 mol) rozpuštěném v DMSO (125 ml) . Po přidáni se směs míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pomalu se vlije do míchaného, ledem chlazeného roztoku NH4CI za intenzivního míchání. Vzniklá nahnědlá sraženina se odfiltruje, promyje se MeOH a po sušení na vzduchu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky: ΧΗ NMR (400MHz, CDC13) δ 2,30 (s, 6H) , 2,32 (s, 3 Η) , 5,76 (s,
H), 6,93 (s, 2 Η), 7,12 (d, 1 Η), 7,21 (dd, 1 Η), 7,63 (t, 1 Η) , 8,63 (d 1 H) .
B. Ethyl-2-amino-l-(2,4,6-trímethylfenyl)indolizin-3-karboxylát
• · φ φ φφ Φ··· • φφ φ φ φ φ φ φ ·· ΦΦΦ·
Po kapkách se přidá pomalu během 3 hodin ethylbromacetát (23 ml; 0,21 mol) ke směsi 2-(2-pyridinyl)-2-(2,4,6-trimethylfenyl)ethannitrilu (22,3 g; 0,094 mol) a uhličitanu draselného (78 g; 0,57 mol) suspendované v DMSO (100 ml). Směs se míchá 1 den, vlije se do vodného roztoku NH4C1 (cca 11) a extrahuje se 3 x 200 ml Et2O. Spojené extrakty se promyjí nasycenou solankou, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v THF (200 ml), ochladí se na 0 °C a pomalu se k němu přidá po částech během 10 minut terc-butoxid draselný (12 g; 0,11 mol). Po 30 minutách při 0 °C se směs zředí vodným NH4CI a směs se extrahuje 2 x 150 ml 50% Et2O v hexanu. Spojené extrakty se promyjí nasycenou solankou, suší se nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují ve vakuu a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: 5 až 10% EtOAc v hexanu) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě oleje: 1H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,47 (t, 3 H), 2,06 (s, 6 Η) , 2,35 (s, 3 Η) , 4,46 (br q, 2 Η) , 6,6 (br t, 1 H), 6,75 (d, 1H) , 6,9 (br t, 1 Η) , 7,00 (s, 2 Η), 9,4 (1 H)
C. 2-Methyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrido[2, 3-b]indolizin-4-ol
OH
K roztoku 2-ethyl 2-amino-l-(2,4,6-trimethylfenyl)indolizin3-karboxylátu (19,2 g; 59,6 mmol) v 2,2-dimethoxypropanu (100 ml) se přidá dl-kafrsulfonová kyselina (0,2 g). Směs se míchá při zpětném toku 30 minut a poté se pomalu destiluje 30 minut k odstranění cca 60 ml těkavých látek. Roztok se ochladí na teplotu místnosti v inertní atmosféře, zředí se bezvodým ♦ ♦ 1 • 0 0 ·♦ *·0* • ······ «· • · · · · 0 ·· ·· 00 0
0 0 0 •0 00·0 toluenem (50 ml) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu (50 ml) a po kapkách se přidá k míchanému roztoku se k němu přidá během 1 hodiny 0,5 M roztok bis(trimethylsilyl)amidu draselného v toluenu (250 ml; 125 mmol). Po přidání se směs míchá 2 hodiny při teplotě okolí, koncentruje se ve vakuu na malý objem a zředí se vodným NH4C1. Vzniklá dvoufázová směs se filtruje a postupně se promyje vodou, MeOH a Et2O. Po vysušení ve vakuu ze získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
D. 4-Chlor-2-methyl-9- (2,4, 6-trimethylfenyl) pyridino[2,3-b]indolizin
Roztok 2-methyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrido[2,3-b]indolizin4-olu (10,1 g; 32 mmol) v oxychloridu fosforečném (60 ml) se zahřívá na 100 °C po dobu 1 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ledovou vodu a CH2C12. Vodná fáze se oddělí, extrahuje se dvakrát s CH2C12 a spojené extrakty se promyjí s 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného a poté s vodou. Roztok se suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Tmavý zbytek se filtruje přes krátký polštářek silikagelu a promyje se 25%
EtOAc v hexanu. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky: 1H NMR (400MHz, CDCla) δ 2,00 (s, 6 H) , 2,37 (s, 3 H) , 2,64 (s, 3 H) , 6,58 (t, 1 H) , 6,95 (dd, 1 H) , 7,00 (s, 2 H) , 7,07 (s, 1 H) , 7,08 (d, 1H) , 9,26 (d, 1 H) .
φ* «φ ···· ·· » · * » · 9 · ···· • 1119 11 ii ϊ
1 111 1119 111 1 • · 1119 111 ·· ·· 11 9 11 1191
Ε. (2-Aminoethyl) [2-methyl-9- (2, 4, β-trimethylfenyl)pyridiηο[2,3-b]indolizin-4-yl]amin
Roztok 4-chlor-2-methyl-9-(2,4,β-trimethylfenyl)pyridino[2,3b]iňdolizinu (0,35 g, 1,04 mmol) a ethylendiaminu (0,32 g, 1,04 mmol) v suchém NMP (3 ml) se zahřívá při 100 °C po dobu 5 hodin. Ochlazená směs se vlije do vody (30 ml) a extrahuje se dvakrát s EtOAc (30 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (30 ml), suší se a odpaří se ve vakuu. Následuje čištění produktu preparativní TLC (20% MeOH v CH2CI2 s 1 % hydroxidu amonného) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.
F. 2-(4-Ethoxy-3-methoxyfenyl)-N-{2-[2-methyl-9-(2,4,β-trimethylfenyl) pyridino[2, 3-b]indolizin-4-ylamino]ethyl}acetamid
Roztok (2-aminoethyl) [2-methyl-9- (2, 4, β-trimethylfenyl)pyridino[2,3-b]indolizin-4-yl]aminu (0,08 g, 0,22 mmol), 4-ethoxy, 3methoxyfenyloctové kyseliny (0,05 g, 0,22 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (0,04 ml, 0,24 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se zpracuje s benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium • · • · · · • · φ φφφφφφ φφ φφ φ · ·· φ φφφ · · · φφ φφ φφ φ φφφφφφ hexafluorfosfátem (0,1 g, 0,24 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí 14 hodin. Vzniklá směs se zředí s CH2CI2 (20 ml) , vodou (20 ml) a nasyceným vodným NaCl (20 ml). Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Poté následuj-e čištění TLC (10% MeOH v CH2C12) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky.
G. (2—{[2 — (4-Ethoxy-3-methoxyfenyl) ethyl]amino}ethyl) [2-methyl-9(2,4, 6-trimethylfenyl) pyridino[2, 3-b]indolizin-4-yl]amin
Roztok 2(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)-N-{2-[2-methyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl) pyridino[2, 3-b]indolizin-4-ylamino]ethyl}acetamidu (0,08 g, 0,145 mmol) v THF (5 ml) se zpracuje s AlH3.NMe2Et (3 ml, 1,45 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 14 hodin. Vzniklá směs se ochladí na teplotu okolí, zalije se
Na2C03.10H20 (0,3 g) a míchá se při teplotě okolí 15 minut. Roztok se filtruje přes Celit a promyje se několikrát s CH2C12. Filtrát se koncentruje do sucha ve vakuu a čistí se preparativní TLC (10% MeOH v CH2C12 s 0,5% hydroxidem amonným) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky.
Příklad 2
A. 2-Methyl-9-(2,4,β-trimethylfenyl)pyrimidino[4,5-b]indolizin4-ol • · · · · · · · * · · · ·· ···· · · 4 · · · · ······· ·· · • ······ 4 4 4 4 · 4 ·· ···· 4 · · ··'·· 4 · · * · 4 4·4
Roztok 2-amino-3-kyano-l-(2,4,6-trimethylfenyl)indlizinu (220 mg) ve směsi anhydridu kyseliny octové (0,5 ml) a kyseliny octové (2 ml) se zahřívá na 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se zahřívá v 85% kyselině fosforečné (5 ml) při 100 °C po dobu 1,5 hodiny, potom se nechá ochladit na teplotu okolí, zředí se vodou a neutralizuje se na pH 7 přidáním vodného roztoku NaOH. Vzniklá žlutá suspenze se extrahuje dvakrát s CH2CI2, spojené extrakty se suší na Na2SO4, filtrují se a koncentrují a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: 50% EtOAc v hexanech až 10% MeOH v EtOAc) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky.
B. 4-Chlor-2-methyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidino[4,5bjindolizin
Roztok 2-methyl-9- (2,4, 6-trimethylfenyl)pyrimidin[4, 5-b]indolizin-4-olu (120 mg) v oxychloridu fosforečném (2 ml) se zahřívá 2 hodiny na 100 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a CH2C12. Vodná fáze se extrahuje dvakrát s CH2C12 a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem • » · » • · · · · · • ·' hydrogenuhličitanu sodného. Potom se provede sušení roztoku nad NažSOí, filtrace a koncentrace ve vakuu. Tmavý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: 10% až 20% EtOAc v hexanu) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako nazelenalá pěna: ΧΗ NMR (400MHz, CDC13) δ 1,99 (s, 6 H) , 2,38 (s, 3 H), 2,79 (s, 3 H) , 6,80 (m, 1 H) , 7,00 (s, 2 H) , 9,27 (d, 1 H) .
C. (2-Aminoethyl) [2-methyl-9- (2,4, 6-trimethylfenyl)pyrimidino[4, 5-b]indolizin-4-yl]amin
Roztok 4-chlor-2-methyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidino[4, 5b]indolizinu (0,3 g, 0,89 mmol) a ethylendiaminu (0,6 ml, 8,93 mmol) v suchém NMP (3 ml) se zahřívá na 100 °C po dobu 14 hodin. Ochlazená směs se nalije do vody (30 ml) a extrahuje se dvakrát s EtOAc (30 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (30 ml), suší se a odpaří se ve vakuu. Produkt se čistí preparativní TLC (20% MeOH v CH2CI2 s 0,5% hydroxidem amonným) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje.
D. [2- (Cyklopentylamino) ethyl][2-methyl-9- (2, 4, 6-trimethylfenyl) pyrimidino[4, 5-b]indolizin-4-yl]amin
0 0 9
9 9 9 9 9 1 ·
0 0 0 · · 9 0 • 0 000 «000 000 0 ·· 00 0 000000
Roztok (2-aminoethyl) [2-methyl-9- (2,4, 6-trimethylf enyl) pyrimidino[4,5-b]indolizin-4-yl]aminu (0,07 g, 0,19 mmol), cyklopentanonu (0,02 ml, 0,19 mmol) a kyseliny octové (0,01 mi, 0,19 mmol) v suchém dichlormethanu (3 ml) se zpracuje s triaceoxyborohydridem sodným (0,06 g, 0,27 mmol) a míchá se při teplotě okolí 14 hodin. Vzniklá směs se zředíš CH2C12 (20 ml) a promyje se nasyceným vodným NaCI (50 ml). Organická část se suší nad Na2SO,j, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Produkt se čistí preparativní TLC (10% MeOH v 0Η2012 s 0,5 % hydroxidu amonného) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky.
Příklad 3
A. N-(2-Aminoethyl)-2-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)acetamid
4-Ethoxy-3-methoxyfenyloctová kyselina (26 g, 119 mol) se rozpustí v dichlorethanu (300 ml, bezvodý) a ochladí se na 0 °C. Po kapkách se přidá oxalylchlorid (130 ml, 2,0 M v CH2C12) a DMF (2 ml) a směs se potom zahřívá na teplotu místnosti po dobu 14 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Potom se olej rozpustí v dichlorethanu a ochladí se na 0 •« 0 · 0 0 0 0 00 0 0 · · · 0 0 · · · 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 *0 0
000000 00 00 0 0
0 000 000 ·· ·· ·0 · 000000 55 °C, přičemž se směs míchá pod dusíkem. Po kapkách se během 45 minut přidá druhý roztok N-tBOC-ethylendiaminu (20 g) a triethylaminu (20 ml) v dichlorethanu (100 ml). Směs se rozdělí mezi CH2CI2 (500 ml) a 1,0 N HCl (200 ml), vrstvy se rozdělí a organická fáze se promyje 1,0 N HCl (200 ml).
Organická vrstva se promyje nasyceným K2CO3 (2 x 200 ml) a
CH2CI2 vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a odpaří na hnědou pevnou látku. Tato pevná látka se trituruje s Et2O (200 ml) a intenzivně se míchá k rozmělnění pevné látka a poté se filtruje a promyje se důkladně s Et2O a získá se bílá pevná látka. Tato bílá pevná látka (3,0 g, 8,52 mmol) se rozpustí ve směsi 1:1 kyseliny trifluoroctové a CH2C12 (10 ml) a míchá se při teplotě okolí 1 hodinu. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a rozdělí se mezi CH2C12 (25 ml) a 1,0 N NaOH (25 ml), vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje s CH2C12 (25 ml) . Organické vrstvy se spojí, suší se nad Na2SO4, filtrují a koncentrují ve vakuu na bílou pevnou látku.
Β. N-(4-Ethoxy-3-methoxyfenethyl)ethylendiamin
H
OMe
Roztok N-(2-aminoethyl)-2-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)acetamidu (0,7 g, 2,77 mmol) v THF (10 ml) se zpracuje s AlH3.NMe2Et (55 ml, 27,74 mmol) a zahřívá se při zpětném toku 14 hodin. Výsledná směs se ochladí na teplotu okolí, zalije se Na2CO3.10H2O (0,5 g) a míchá se při teplotě okolí 15 minut. Roztok se filtruje přes Celit a promyje se několika díly CH2C12. Filtrát se koncentruje ve vakuu a čistí se preparativní TLC (10% MeOH v CH2C12) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílého oleje.
C. (2-{[2— (4-Ethoxy-3-methoxyfenyl) ethyl]amino}ethyl) [2,5, 6-trimethyl-7- (2,4, 6-trimethylfenyl) pyrrolo[3, 2-e]pyrimidin-4-yl]amin
Roztok 4-chlor-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (340 mg, 1,1 mmol) a N- (4-ethoxy-3-methoxyfenylethyl).ethylendiaminu v NMP (2 ml) se zahřívá 14 hodin na teplotu 130 °C. Směs se nalije do vody a extrahuje se EtOAc (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty se suší nad NažSCú, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku. Potom se produkt čistí preparativní TLC, eluováním s 10% MeOH v CH2C12. Zbytek se rozpustí v minimálním množství MeOH a poté se přidá HCl v EtOAc (2 ml) a směs se trituruje s Et2O a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky (HCl sůl).
Příklad 4
A. 2- (4-Methoxyfenyl) -N- (2-{[7- (4-methoxy-2, 6-dimethylfenyl) 2,5-dimethylpyrrolo[2, 3-e]pyrimidin-4-yl]amino}ethyl) acetamid
OMe ' • φ φ ·
Roztok 4-chlor-7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinu (120 mg, 0,38 mmol) a N-(2-aminoethyl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamidu (125 mg) v NMP (2 ml) se zahřívá 14 hodin na teplotu 130 °C. Směs se vlije do vody (5 ml) a extrahuje se s EtOAc (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty se suší nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
B. (2-{[2- (4-Methoxyfenyl) ethyl]amino}ethyl) [7- (4-methoxy-2, 6dimethylfenyl) -2,5-dimethylpyrrolo[2, 3-e]pyrimidin-4-yl]amin
2- (4-Methoxyfenyl) -N- (2—{[7— (4-methoxy-2, 6-dimethylfenyl) -2,5dimethylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl]amino}ethyl) acetamid se rozpustí v bezvodém THF (5 ml) a směs se míchá pod dusíkem. Přidá se komplex boran-dimethylsulfid (0,2 ml, 10,0 M v THF) a směs se zahřívá při zpětném toku 14 hodin. Reakce se zastaví přidáním N,N'-dimethyl-1,2-ethylendiaminu (0,21 ml) v MeOH (5 ml) a míchá se 1 hodinu při teplotě okolí. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní TLC, eluováním s 10% MeOH v CH2C12. Zbytek se rozpustí v minimálním množství MeOH a přidá se HCl v EtOAc (2 ml) a trituruje se s Et2O a získá se sloučenina uvedená v názvu (HCl sůl).
Příklad 5 ft · ftft ftftftft • ft ftftftft
A. 4-Chlor-6-methyl-3-nitropyridin-2-ol
Cl .
N OH
1-Ethylpropylamin (9,00 g, 76,4 mmol) se přidá k roztoku 4-hydroxy- 6-methyl-3-nitropyridonu (10,0 g, 58,8 mmol) v bezvodém MeOH (20 ml). Směs se míchá dokud není čirá a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přidá po částech k oxychloridu fosforečnému (70 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 10 minut a vlije se do ledové vody. Směs se míchá 20 minut, sraženina se filtruje a suší nad Na2SO4 a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky.
B. 4-Benzylamino-6-methyl-3-nitropyridin-2-ol
Roztok 4-chlor-6-methyl-3-nitropyridin-2-olu (10,0 g, 53,0 mmol) a benzylaminu (17,3 g, 159 mmol) v EtOH (30 ml) se míchá při teplotě okolí 12 hodin a poté se koncentruje ve vakuu. Vzniklý zbytek se vlije do vody, okyselí se na pH 3 s 1 N HC1 a filtruje se. Sraženina se promyje několikrát s vodou a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky.
C. 4-Benzylamino-6-methyl-3-nitro-2-chlorpyridin
• 9
9999
99
Roztok 4-benzylamino-6-methyl-3-nitropyridin-2-olu (13,70 g, 52,8 mmol) a triethylaminamoniumchloridu (6,0 g, 52,8 mmol) se zahřívá při zpětném toku v oxychloridu fosforečném (15 ml) po dobu 5 hodin. Po ochlazení se přebytek oxychloridu fosforečného odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje v ledové vodě (400 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky.
D. 6-Methyl-3-nitro-4-[benzylamino] (2-pyridyl) ] (2,4,6-trimethylfenyl)amin
Kyselina p-toluensulfonová (11,0 g, 56,3 mmol) se přidá k roztoku 4-benzylamino-6-methyl-3-nitro-2-chlorpyridinu (13,0 g, 46,8 mmol) a 2,4,6-trimethylanilinu (6,58 g, 46,8 mmol) v 350 ml toluenu. Vzniklá směs se zahřívá 14 hodin při zpětném toku v Dean-Starkově zachycovači. Po ochlazení na teplotu okolí se roztok zředí s EtOAc (200 ml) a postupně se promyje nasyceným vodným NaHCO3 a NaCl. Organická vrstva se oddělí, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Produkt se čistí mžikovou chromatografii (2% methanol v CH2C12) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě tmavě žlutého olej e.
E. 3-Amino-6-methyl-4-[benzylamino] (2-pyridyl) (2,4, 6-trimethylfenyl)amin ·*»« • ······ · · • · · · · · ·· »· ·· ·
Železný prášek (7,0 g) se přidá k roztoku 6-methyl-3-nitro-4[benzylamino] (2-pyridyl)] (2, 4, 6-trimethylfenyl) aminu (8,75 g, 23,2 mmol) v kyselině octové (14 ml) a MeOH (70 ml). Vzniklá směs se zahřívá na 70 °C, poté se ochladí na teplotu okolí a filtruje se přes polštářek celitu. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje 1 N vodným NaOH a extrahuje se s EtOAc. EtOAc extrakt se promyje s vodou a nasyceným vodným NaCl. Organická vrstva se oddělí, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
F. [5-Methyl-3-(2,4,β-trichlormethylfenyl)imidazolo[5, 4-b]pyridin-7-yl]benzylamin
Na roztok 3-amino-6-methyl-4-[benzylamino] (2-pyridyl) (2, 4, 6trimethylfenyl)aminu (0,80 g, 2,31 mmol) a triethylorthoformiátu (8,0 ml, 48,5 mmol) v dimethylacetamidu (9 ml) se působí 12 M HC1 (0,4 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 14 hodin, zředí se EtOAc (50 ml) a promyje se vodným NaHCO3 (50 • to ·· « · « · · · • · · * 9 9 • · 999 99 9 • 9 9 9 9
99 99 <« «>*« toto »to • · · · · e · · 9
9 9 9 9
9 9 9
99 9999 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (50 ml). Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje. Zbytek se čistí preparativní TLC (10% methanol v CH2C12 s 0,1% hydroxidem amonným) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.
G. 5-Methyl-3- (2,4, 6-trimethylfenyl) imidazol[5, 4-b]pyridin-7ylamin
Hydroxid palladia (0,05 g) se přidá k roztoku [2,5-dimethyl-3(2,4,β-trimethylfenyl)imidazol[5, 4-b]pyridin-7-ylbenzylaminu (0,15 g, 0,42 mmol) v kyselině octové (10 ml). Směs se hydrogenuje při 0,3515 MPa po dobu 20 hodin. Reakční směs se filtruje přes Celit, odpaří se do sucha za sníženého tlaku, zředí se EtOAc a postupně se promyje s vodným NaHCO3 a vodným NaCl. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografii (3% MeOH v CH2C12) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky.
H. N-[5-Methyl-3- (2, 4, 6-trimethylfenyl) imidazolo[5, 4-b]pyridin7-yl]-2-chloracetamid
• to Y* · « » * ·· ···· • to ♦ to * · · ♦ · · · · · » • · ··· to · · · ··· · • · · · · · to · to ·· ·* ·· · «· ··«·
Na roztok 5-methyl-3- (2,4, 6-trimethylfenyl) imidazol[5, 4-b]pyridin-7-ylaminu (0,05 g, 1,9 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (0,04 ml, 0,21 mmol) v 1,2-dichlorethanu (5 ml) se působí chloracetylchloridem (0,017 ml, 0,21 mmol). Roztok se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a vlije se do vodného roztoku uhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje s CH2CI2 a promyje se nasyceným vodným NaCI.
Organická vrstva se oddělí, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje se. Produkt se čistí preparativní TLC (5% MeOH v CH2CI2) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky.
I. (2-Chlorethyl) [5-methyl-3- (2,4,6-trimethylfenyl) imidazolo[5, 4-b]pyridin-7-yl]amin
Na roztok N-[5-methyl-3- (2,4, 6-trimethylfenyl) imidazolo[5, 4b]pyridin-7-yl]-2-chloracetamidu (0,04 g, 0,10 mmol) v THF (5 ml) se působí komplexem boran-methylsulfid (0,03 ml, 0,30 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 8 hodin ochladí se na teplotu místnosti zalitím větším přebytkem ethanolu a poté 6 N HCI (2 ml). Směs se znovu zahřívá při zpětném toku lha potom se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky
J. (2—{[2— (4-Ethoxy-3-methoxyfenyl) ethyl]amino]ethyl) [5-methyl-3(2,4, 6-trimethylfenyl) imidazolo[5, 4-b]pyridin-7-yl]amin • ti titititi ti ti ti ti titi ti titititi • tititi tititi ·· ti • ti····· ·· titi ti ti • ti titititi tititi •ti titi titi · ti·····
Roztok (2-chlorethyl) [5-methyl-3- (2, 4, 6-trimethylfenyl) imidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl]aminu (0, 030 g, 0,09 mmol) a 4-ethoxy3-methoxyfenethylaminu (0,10 g, 0,55 mmol) se zahřívá v suchém NMP (2 ml) na 110 °C po dobu 16 hodin. Ochlazená směs se vlije do vody (20 ml) a extrahuje se dvakrát s EtOAc (20 ml).
Spojené extrakty se promyjí solankou (30 ml), suší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (10% MeOH v CH2C12 s 0,1% hydroxidem amonným) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky.
Příklad 6
A. [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) imidazol[5, 4-b]pyridin7-yl]benzylamin
Roztok 3-amino-6-methyl-4-[benzylamino] (2-pyridyl) (2,4,6-trimethylfenyl)aminu (2,50 g, 7,21 mmol), triethylorthoacetátu (2,6 ml, 14,4 mmol) a kafrsulfonové kyseliny (250 mg) • · toto ·· toto·· · · ·· • · · · to · to toto·· • ••to to · · ·· 9 • · · · · · · ·· · · · · ·· · ··· ··· ·· ·« ·· · ······ v toluenu (50 ml) se zahřívá při zpětném toku 14 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se směs koncentruje ve vakuu, zředí se vodou (100 ml) a extrahuje ses EtOAc. EtOAc extrakt se promyje postupně vodou, nasyceným vodným NaCl, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (5% methanol v CH2CI2) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.
B. 2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazolo[5, 4-b]pyridin-7-ylamin
Hydroxid palladia (2,0 g) se přidá k roztoku [2,5-dimethyl-3(2,4, 6-trimethylfenyl) imidazol[5, 4-b]pyridin-7-yl]benzylaminu (1,50 g, 4,05 mmol) v kyselině octové (10 ml). Směs se hydrogenuje při tlaku 0,2812 MPa po dobu 20 hodin. Reakční směs se filtruje přes Celit, odpaří se do sucha za sníženého tlaku, zředí se EtOAc a postupně se promyje vodným NaHCO3 a vodným NaCl. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (3% MeOH v CH2C12) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.
C. N-[2, 5-Dimethyl-3- (2, 4, 6-trimethylfenyl) imidazolo[5, 4-b]pyridin-7-yl]-2-chloracetamid
·· 99 • · · · · • · ·* 9 · · 9 • 9 ·99 · φ 9 · • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999
Roztok 2, 5-dimethyl-3- (2,4, 6-trimethylfenyl) imidazolo[5, 4b]pyridin-7-ylaminu (0,8 g, 2,85 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (0,54 ml, 3,13 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) se zpracuje chloracetylchloridem (0,25 ml, 3,13 mmol). Roztok se potom zahřívá při zpětném toku 5 hodin, ochladí se na teplotu okolí a vlije se do vodného roztoku uhličitanu draselného. Vzniklá směs se extrahuje s CH2CI2 a promyje se nasyceným vodným NaCl. Organická vrstva se oddělí, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje. Zbytek se čistí preparativní TLC (5% MeOH v CH2CI2) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky.
D. [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) imidazolo[5, 4-b]pyridin-7-ylj (2-chlorethyl) amin
Roztok N-[2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazolo[5, 4b]pyridin-7-yl]-2-chloracetamidu (0,91 g, 2,55 mmol) v THF (5 ml) se zpracuje s komplexem boran-methylsulfid (0,8 ml, 7,65 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 18 hodina poté se ochladí na teplotu místnosti zalitím velkým přebytkem MeOH a poté 6N HCl (5 ml). Směs se opět zahřívá při zpětném toku 1 hodinu, koncentruje se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky.
·· · · ·· · ·»····
E . [2,5-Dimethyl-3- (2,4,6-trimethylfenyl) imidazolo[5, 4-b]pyridin-7-yl][2- (cyklohexylamino) ethyl]amin
H
HN
Roztok [2, 5-dimethyl-3- (2,4, 6-trimethylfenyl) imidazolo[5, 4-b]pyridin-7-yl]-2-chlorethyl) aminu (0,04 g, 0,12 mmol) a cyklohexylaminu (0,13 ml, 1,16 ml) v suchém NMP (2 ml) se zahřívá na 20 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do vody (20 ml) a extrahuje se dvakrát ethylacetátem (20 ml) . Spojené extrakty se promyjí solankou (20 ml), suší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii (10% methanol v CH2CI2 s 0,1% hydroxidem amonným) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 7
A. 3- (2, 4-Dichlorfenyl) -2, 5-dimethylimidazolo[5, 4-b]pyridin-7ylamin
Roztok [3-(2,4-dichlorfenyl)-2,5-dimethylimidazolo[5, 4-b]pyridin-7-yl] (4-methoxybenzyl) aminu (4,23 g, 10 mmol), anisolu (3,2 ml, 29,6 mmol), kyseliny trifluoroctové (80 ml) a koncentrované kyseliny sírové (2 ml) se míchá při teplotě ··· · • · · · · « · ·· • ·*···· ·· ·· · · ·· ···· · · · • · ·· · · · ····· okolí 14 hodin. Vzniklá směs se přidá po kapkách k ledové vodě a zředí se s NaHCCb. Vzniklá sraženina se promyje důkladně vodou a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky.
B. N-[3- (2,4-Dichlorfenyl) -2, 5-dimethylimidazolo[5, 4-b]pyridin7-ýl]-2-chlor acet amid
Roztok 3- (2,4-dichlorfenyl)-2,5-dimethylimidazolo[5, 4-b]pyridin-7-ylaminu (0,2 g, 0,65 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (0,12 ml, 0,72 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) se zpracuje chloracetylchloridem (0,06 ml, 30,72 mmol). Roztok se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny, ochladí se na teplotu okolí a vlije se do vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Vzniklá směs se extrahuje s CH2C12 a promyje se nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická vrstva se oddělí, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje. Zbytek se čistí preparativní TLC (5% methanol v CH2C12) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky.
C. [3- (2,4-Dichlorfenyl)-2,5-dimethylimidazolo[5, 4-b]pyridin-7yl] (2-chlorethyl)amin
Cl ftft ftftftft ··♦· ftft · ftft·· ftftftft ··· ·· · ft ······ ·· ftft · · • ft ftftftft ··· ftft ftft ftft · ······
Roztok N-[3- (2,4-dichlorfenyl)-2,5-dimethylimidazolo[5, 4-b]pyridin-7-yl]-2-chloracetamidu (1,0 g, 2,6 mmol) v THF (5 ml) se zpracuje komplexem boran-methylsulfid (0,8 ml, 7,8 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny a poté se ochladí na okolní teplotu zalitím větším množstvím MeOH a následně 5 N HC1 (2 ml). Směs se znovu zahřívá při zpětném toku 1 hodinu a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii (50% EtOAc-hexany) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky.
D. [3-(2,4-Dichlorfenyl)-2,5-dimethylimidazol[5, 4-b]pyridin-7yl][2-(cyklopentylamino) ethyljamin
H
Roztok [3- (2,4-dichlorfenyl) -2, 5-dimethylimidazolo[5, 4-b]pyridin-7-yl] (2-chlorethyl) aminu (0,08 g, 0,22 mmol) a cyklopentylaminu (0,2 ml g, 0,22 mmol) v suchém NMP (3 ml) se zahřívá na 80 °C po dobu 20 hodin. Ochlazená směs se vlije do vody (30 ml) a extrahuje se dvakrát s EtOAc (50 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (50 ml), suší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní TLC (10% MeOH v CH2C12) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje.
Příklad 8
A. Ethyl 4-(2,6-dichlorfenyl)-2,4-dioxobutanoát • ·
• ·
·· • · ** ···· ··
K roztoku 2', 6'-dichloracetofenonu (12,5 g, 66 mmol) a diethyloxalátu (14,6 g, 100 mmol) v 450 ml bezvodého toluenu se opatrně přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 2,8 g, 70 mmol). Reakční směs se opatrně zahřívá při zpětném toku pod dusíkem po dobu 1 hodiny, poté se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ledem chlazené 1 M HC1. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje s EtOAc (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
B. Ethyl 4-(2, 6-dichlorfenyl)-3-(hydroxyimino)-2,4-dioxobutanoát
Cl o o
Cl
Plynný N2O3 (generovaný tak, že se po kapkách přidává koncentrovaná HC1 do vodného roztoku dusitanu sodného) se přidá k míchanému roztoku ethyl 4-(2,6-dichlorfenyl)-2,4-dioxobutanoátu (14,4 g, 50 mmol) v EtOH (300 ml) dokud reakce neproběhne úplně (stanoveno TLC). EtOH se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Organický extrakt se suší nad MgSO4 a po odpaření ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čistění.
C. Ethyl 4-amino-5-(2,6-dichlorfenyl)-l-methylpyrazol-3-karboxylát • 000 « 0
• 0 00 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
00 0000
K roztoku ethyl 4-(2,6-dichlorfenyl)-3-(hydroxyimino)-2,4-dioxobutanoátu (14 g, 44 mmol) v MeOH (400 ml) se přidá při 0 °C po kapkách koncentrovaná HCl (10 ml) a poté methylhydrazin (2,02 g, 44 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 8 hodin a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc (4 00 ml) a nasycený vodný NaHCO3 (150 ml) a vrstvy se oddělí.
K organické vrstvě se přidá voda (200 ml) poté hydrosiřičitan sodný (150 g) a vzniklá směs se intenzivně míchá 4 hodiny. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou (200 ml), solankou (200 ml), suší se nad MgSO4 a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu.
D. 3-(2, 6-Dichlorfenyl)-2,5-dimethyl-6-hydroxypyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on
Roztok ethyl 4-amino-5-(2,6-dichlorfenyl)-l-methylpyrazol-3karboxylátu (6 g, 20 mmol) v acetonitrilu (150 ml) se nasytí plynným HCl, míchá se při teplotě okolí 14 hodin a poté se koncentruje. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc (150 ml) a vodný NaHCO3 (150 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje solankou (100 ml), suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se trituruje s Et2O a žlutá látka se sebere filtrací a získá se sloučenina uvedená v názvu.
φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦ φφ * φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ · φ φ φ φφ ····
Ε. 3-(2,6-Dichlorfenyl)-7-chlor-2,5-dimethylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin
Roztok 3- (2,6-Dichlorfenyl) -2,5-dimethyl-6-hydroxyp'yrazolo[4,3d]pyrimídin-7-onu (3,09 g, 10 mmol), POCI3 (35 ml) a N,N-dimethylanilinu (1,44 g, 12 mmol) se .zahřívá na 90 °C po dobu 8 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením, zbytek se znovu ( rozpustí v CH2CI2 (100 ml) a promyje se vodným NaHCO3 (2 x 50 ml) . Organická vrstva se suší nad MgSO4 a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (siliakgel, eluent 50% Et2O v hexanu) a získá se sloučenina uvedená v názvu.
F. (2-Aminoethyl) [3- (2, 6-dichlorfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolo[3, 4-e]pyrimidin-7-yl]amin
K míchanému roztoku 3-(2,6-dichlorfenyl)-7-chlor-2,5-dimethylpyrazolo[4,3-d]pyrimidinu (652 mg, 2,0 mmol) v acetonitrilu (50 ml) se při 50 °C přidá ethylendiamin (2,4 g, 40 mmol) v jedné dávce. Teplota reakční směsi se udržuje na 50 °C po dobu 2 hodin, potom se směs ochladí na teplotu místnosti a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi CH2C12 (50 ml) a 1 N NaOH (50 ml) a vodná vrstva se extrahuje s CH2C12 (2 *· *· »· ···· ·· 00 • · · 0 0 · • · 0·· · · 0 0 ♦ · · · » 0 ·· ·· ·· 0 • · 0 • 00 · 0000 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí s vodou (30 ml), solankou (30 ml), suší se nad MgSO4 a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu.
G. [3-(2, 6-Dichlorfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[3,4-e]pyrimidin-7yl][2-cyklopoentylamino) ethyl]amin
K (2-aminoethyl) [3- (2, 6-dichlorf enyl) -2,5-dimethylpyrazolo[3, 4e]pyrimidin-7-yl]aminu (140 mg, 0,4 mmol) v dichlorethanu (5 ml) se přidá cyklopentanon (34 mg, 0,4 mmol), triacetoxyborohydrid sodný (106 mg, 0,5 mmol) a ledová kyselina octová (24 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin a vlije se do 1 N NaOH (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2C12 (2 x 10 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí s vodou (10 ml), solankou (10 ml), suší se nad MgSO4 a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní TLC (eluent 10% MeOH v chloroformu) a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 9
A. N-2-{[3- (2, 6-Dichlorfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[3, 4-e]pyrimidin-7-yl]amino}-2-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)acetamid *« • · » 9 »9 · 9 9 9 9 • · ··· 9 9 ·
9 9 9 9
99 99
9999
99
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 ····»·
K míchanému roztoku (2-aminoethyl) [3-(2, 6-dichlorfenyl)-2, 5dimethylpyrazolo[3, 4-e]pyrimidin-7-yl]aminu (175 mg, 0,5 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (5 ml) se přidá 4-methylmorfolin (101 mg, 1,0 mmol), 2-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)octová kyselina (115 mg, 0,55 mmol) a bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid (331 mg, 0,75 mmol). Reakčni směs se míchá při teplotě okolí 14 hodin a poté se zředí s EtOAc (15 ml). Organické extrakty se postupně promyjí vodou (10 ml), solankou (10 ml), nasyceným NH4C1 (10 ml), 2N NaOH (10 ml), solankou (10 ml) suší se nad MgSO4 a odpaří se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu.
B. [3- (2, 6-Dichlorfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolo[3, 4-e]pyrimidin-7yl] (2-{[2- (4-ethoxy-3-methoxyfenyl) ethyl]amino}ethyl) amin
K míchanému roztoku N-2-{[3-(2, 6-dichlorfenyl)-2, 5-dimethylpyrazolo[3, 4-e]pyrimidin-7-yl]amino}-2- (4-ethoxy-3-methoxyfenyl)acetamidu (175 mg, 0,5 mmol) v THF (5 ml) se přidá komplex boran-dimethylsulfid (1 M v THF, 0,25 ml, 2,5 mmol) . Reakčni směs se míchá při zpětném toku po dobu 14 hodin, potom
to to to to »· tototo· ··· to • ··· to · ··· • to • · se ochladí na teplotu místnosti a zalije se opatrně MeOH (3 ml). Těkavé podíly se odstraní odpařením a znovu se rozpustí v MeOH (5 ml) . Přidá se HCl v Et2O (1 M, 2 ml) a roztok se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Těkavé podíly se odstraní odpařením za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v CH2C12 (20 ml) a promyje se nasyceným NaHCO3 (20 ml) a solankou (10 ml). Organická vrstva se suší nad MgSO4 a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní TLC (eluent 20% MeOH v chloroformu) a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 10
A. [5-Methyl-3- (2, 4, 6-trimethylfenyl) (1,2, 3-triazolino[5, 4-b]pyridin-7-yl) Jbenzylamin
HN
Roztok 3-amino-6-methyl-4-[benzylamino] (2-pyridyl) (2, 4, 6-trimethylfenyl) aminu (1,70 g, 4,91 mmol) v THF (25 ml) se zpracuje s kyselinou tetrafluorboritou (0,86 g, 9,81 mmol) při teplotě 0 °C. Po kapkách se přidá k reakční směsi izoamylnitrit (0,86 g, 7,36 mmol), směs se míchá při teplotě okolí 30 minut, zředí se EtOAc (30 ml), promyje se vodným NaHCO3 (40 ml), poté nasyceným vodným NaCl (30 ml). Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii (50% ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky.
B. 5-Methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2, 3-triazolino[5, 4-b]pyridin-7-ylamin
Hydroxid palladia (0,5 g) se přidá k roztoku [5-methyl-3(2,4,6-trimethylfenyl) (1,2, 3-triazolino[5, 4-b]pyridin-7-yl) ]benzylaminu (0,75 g, 2,10 mmol) v kyselině octové (10 ml). Směs se hydrogenuje při tlaku 0,3515 MPa po dobu 17 hodin. Směs se filtruje přes Celit, odpaří se do sucha za sníženého tlaku, zředí se EtOAc a postupně se promyje s vodným NaHCO3 a vodným NaCl. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (3% MeOH v CH2C12) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka.
C. 2-Chlor-N-[5-methyl-3-(2, 4, 6-trimethylfenyl) (1,2,3-triazolino[5, 4-b]pyridin-7-yl) Jacetamid
O
Roztok 5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2,3-triazolino[5, 4b]pyridin-7-ylaminu (1,0 g, 3,74 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (0,7 ml, 4,11 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) se zpracuje chloracetylchloridem (0,33 ml, 4,11 mmol). Roztok se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny, potom se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vodného roztoku uhličitanu draselného. Vzniklá směs se extrahuje s CH2C12 a promyje se nasyceným • » • · • · · ·
vodným NaCl. Organická vrstva se oddělí, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (30% ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky.
D. (2-Chlorethyl) [5-methyl-3-(2,4, 6-trimethylfenyl) (1,2,3-triazolino[5, 4-b]pyridin-7-yl) ]amin
Roztok 2-chlor-N-[5-methyl-3-(2,4, 6-trimethylfenyl) (1,2,3-triazolino[5, 4-b]pyridin-7-yl) Jacetamidu (0,80 g, 2,33 mmol) v THF (7 ml) se zpracuje s komplexem boran-methylsulfid (0,7 ml, 7,0 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 8 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti zalitím větším množstvím methanolu. Směs se znovu zahřívá při teplotě zpětného toku 1 hodinu, koncentruje se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky.
E. (2-{[2- (4-Ethoxy-3-methoxyfenyl) ethyljaminoethyl) [5-methyl-3(2,4, 6-trimethylfenyl) (1,2, 3-triazolino[5, 4-b]pyridin-7-yl) ]amin
H
Roztok (2-chlorethyl) [5-methyl-3-(2,4, 6-trimethylfenyl) (1,2,3triazolino[5,4-b]pyridin-7-yl) ]aminu (0,150 g, 0,45 mmol) a 4ethoxy-3-methoxyfenethylaminu (0,53 g, Ί2, 73 mmol) se zahřívá v suchém NMP (3 ml) na teplotu 80 °C po dobu 14 hodin. Ochlazená směs se vlije do vody (50 ml) a extrahuje se dvakrát EtOAc (30 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (30 ml), suší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (10% MeOH v CH2C12 - 0,1% hydroxid amonný) a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 11
A. [2- (Cyklopentylamino) ethyl][5-methyl-3- (2,4, 6-trimethylfenyl) (1,2, 3-triazolino[5, 4-b]pyridin-7-yl) ]amin
Roztok (2-chlorethyl)[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)(1,2,3triazolino[5,4-b]pyridin-7-yl) ]aminu (0,06 g, 0,18 mmol) a cyklopentylaminu (0,53 g, 1,82 mmol) v suchém NMP (3 ml) se zahřívá na 80 °C po dobu 14 hodin. Ochlazená směs se vlije do vody (30 ml) a extrahuje se dvakrát s EtOAc (20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (20 ml), suší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (10% methanol - CH2CI2 - 0,1% hydroxid amonný) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky.
Příklad 12
A. 4,6-Dichlor-2-methyl-5-aminopyrimidin • · • φ • ·
Železný prášek (6,0 g) se přidá k roztoku 4,6-dichlor-2-methyl-5-nitropyrimidinu (6,50 g, 31 mmol) v kyselině octové (11 ml) a MeOH (50 ml) . Vzniklá směs se zahřívá při 65 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se směs filtruje přes polštářek Celitu a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje s 1 N vodným NaOH a extrahuje se s EtOAc. EtOAc extrakt se promyje s vodou a nasyceným vodným NaCl, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky.
B. (5-Amino-6-chlor-2-methylpyrimidin-4-yl) [2-brom-4-izopropyl) fenyl]amin
Cl
Br
Roztok 4,6-dichlor-2-methyl-5-aminopyrimidinu (2,0 g, 11,2 mmol) a 2-brom-4-izopropylaminu (2,4 g, 11,2 mmol) se zahřívá na 140 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se směs zředí s EtOAc (25 ml) a promyje se 1 N NaOH (50 ml) nasyceným vodným NaCl (20 ml). Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě tmavého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
C. 9-[(2-Brom-4-izopropyl) fenyl]-6-chlor-2-methyl-7-hydropurin8-on
4 4· ·· ···· ·· ·· • · 9 · ·9 9 99··
9999 99 9 94 *
Roztok (5-amino-6-chlor-2-methylpyrimidin-4-yl) [ (2-brom-4-izopropyl) fenyljaminu (1,0 g, 2,88 mmol) a triethylaminu (0,27 ml, 1,97 mmol) v THF (10 ml) se zpracuje s trifosgenem (0,3 g,
0,98 mmol) a míchá se při teplotě okolí 14 hodin. Reakční směs se zalije s vodou a zředí se EtOAc. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou (20 ml), suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku. Produkt se čistí mžikovou chromatografií (50% EtOAc-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako tmavě hnědá pevná látka.
D. 6-[(2-Aminoethyl) amino]-9-[(2-brom-4-izopropyl) fenyl]-2-methyl-7-hydropurin-8-on >=O
N
H
N
Roztok 9-[(2-brom-4-izopropyl) fenyl]-6-chlor-2-methyl-7-hydropurin-8-onu (0,34 g, 0,89 mmol) a ethylendiaminu (0,32 g, 5,37 mmol) v suchém NMP (2 ml) se zahřívá na 85 °C po dobu 14 hodin. Ochlazená směs se vlije do vody (50 ml) a extrahuje se dvakrát s EtOAc (30 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (30 ml), suší se a odpaří se ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
• ·
• · · · · · · ·· ·· ♦ ·· ····
E . 9-[ (2-Brom-4-izopropyl) fenyl]-6-{[2- (cyklohexylamino) ethyl]amino}-2-methyl-7-hydropurin-8-on
Roztok 6-[ (2-aminoethyl) amino]-9-[ (2-brom-4-izopropyl) fenyl]-2methyl-7-hydropurin-8-onu (0,100 g, 0,248 mmol), cyklohexanonu (0,03 ml, 0,248 mmol) a kyseliny octové (0,01 ml, 0,248 mmol) v suchém dichlorethanu (3 ml) se zpracuje s triacetoxyborohydridem sodným (0,07 g, 0,347 mmol) a míchá se pří teplotě okolí 10 hodin. Vzniklá směs se zředí s CH2CI2 (20 ml) a promyje se nasyceným vodným NaCl (50 ml). Organická fáze se suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Směs se čistí preparativní TLC (10% methanol v CH2C12 s 0,5% hydroxidem amonným) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky.
Příklad 13
A. (2-Aminoethyl) [2-methyl-8-(2,4, 6-trimethylfenyl) (4-chinolyl) Jamin
90 • 9 9 9 9 »· ···· ·· 9 · 9 · • · · · « • · · ·· · · · ·
V utěsněné zkumavce se zahřívá 4-brom-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) chinolin (100 mg, 0,29 mmol) při 140 °C ve směsi ethylenglykolu (1 ml) a ethylendiaminu (0,3 ml). Po 4 hodinách se reakční směs rozdělí mezi nasycený vodný roztok NaHCCb a chloroform. Spojené organické extrakty se suší na Na2SO4 a koncentrují se za sníženého tlaku ve formě žlutého skla: +APcI (M+l)+ 320; XH NMR (methanol-d4) δ: 7,78 (dd, IH), 7,39 (t, IH) , 6,95 (s, 2H), 6,31 (s, IH) , 3,34 (t, 2H) , 3,11 (t, 2H) , 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,89 (s, 6H).
B. Hydrochlorid [2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)(4-chinolyl)][2- (2-1,2, 3, 4-tetrahydronaftylamino)ethyljaminu
K míchanému roztoku (2-aminoethyl) [2-methyl-8-(2, 4, 6-trimethylfenyl) (4-chinolyl)]aminu (21 mg, 0, 066 mmol) a 1,2,3,4tetrahydro-2-naftalenonu (42 mg, 0,29 mmol) ve směsi MeOH (1 ml) a kyseliny octové (0,01 ml) se přidá kyanborohydrid sodný (4 mg, 0,3 mmol). Směs se míchá 4 hodiny, reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a rozdělí se mezi nasycený vodný NaHCO3 a chloroform. Spojené organické extrakty se suší na Na2SO4, koncentrují se za sníženého tlaku a čistí se sloupcovou chromatografii na silikagelu(eluent: 32:1 EtOAc/triethylamin) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvé sklo. Methanolický roztok produktu se zpracuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku hydrochloridové soli. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se trituruje v Et2O a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé ·· ···· titi· ti · · • ti titititi pevné látky: +APcI MS (M+l)+ 450; 1H NMR (methanol-dj δ: 8,52 (dd, 1H) , 7,78 (t, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,15-7,00 (m, 7H) , 4,06 (t, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,87 (s, 6H).
Příklad 14
A. 2- (3,4-Dimethoxyfenyl) -N- (2-{]3, 6-dimethyl-2- (2, 4, 6-trimethylfenoxy) (4-pyridyl) ]amino}ethyl) acetamid
Roztok [3, 6-dimethyl-2- (2, 4, 6-trimethylfenoxy) -4-pyridyl][2- (methyl amino) ethyl]aminu (68 mg, 0,23 mmol), 3,4-dimethoxyfenyloctové kyseliny (59 mg, 0,3 mmol), EDC (59 mg, 0,3 mmol) a HOBT (41 mg, 0,3 mmol) v DMF (1,0 ml) se míchá 12 hodin.
Reakční směs se zředí s EtOAc (10 ml) a promyje se nasyceným vodným NaHCO3 (2 x 10 ml) a nasycenou vodnou solankou (2 x 10 ml), suší se a koncentruje se ve vakuu a získá se sloučeniny uvedená v názvu ve formě olejovitého zbytku. M+l: 478.
B. (2-{[2- (3, 4-Dimethoxyfenyl) ethyl]amino}ethyl) [3, 6-dimethyl-2(2,4,6-trimethylfenoxy)(4-pyridyl)amin
H
OMe ·· ···· • 9 99
9 • «
K roztoku surového 2-(3, 4-dimethoxyfenyl)-N-(2-{]3, 6-dimethyl2- (2,4, 6-trimethylfenoxy) (4-pyridyl )]amino}ethyl) acetamidu v THF (2,0 ml) se přidá při teplotě okolí BH3 v THF (1 M roztok, 0,3 mmol, 0,3 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 15 hodin, poté se zředí roztokem 10% vodné HCl/MeOH (1:1, 2 ml) a opět se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Reakční směs se zředí s CHC13 (10 ml), promyje se nasyceným vodným NaHCO3 (1x5 ml), suší se a koncentruje ve vakuu. Surový zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu 100% EtOAc k 10% Et2NH/EtOAc a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvý olej. Produkt se bezprostředně rozpustí v Et2O (1 ml), zpracuje se přebytkem 4 M HCl/dioxan a koncentruje se ve vakuu a získá se hydrochloridové sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky. 1H NMR (d4-MeOH, jednotnost 400): d 6, 99-6, 77 (6H, m) , 3,81 (3H, s) , 3,78 (3H, s) , 3,62 (2H, m) , 2,98 (2H, t) ,
2,39 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,07 (6H, s). M+l: 464.
Příklad 15
A. (2-Aminoethyl) {2-methyl-6-[ (2,4, 6-trimethylfenyl) amino]pyrímidin-4-yl}amin
NHZ
HN
Roztok 6-chlor-2-methylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl) aminu (0,50 g, 1,91 mmol) a ethylandiaminu (1,28 ml,
19,10 mmol) v suchém NMP (5 ml) se zahřívá na 100 °C po dobu 14 hodin. Ochlazená směs se vlije do vody (50 ml) a extrahuje se dvakrát s EtOAc (30 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou •4 44
4 * · * r • · · e • · · · * · 44· 4 • 4 4 • 4 »·
4 4
4
4
4
4444 (30 ml) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní TLC (10% methanol - CH2C12 - 0,5% hydroxid amonný) a získá se sloučenina uvedená v názvu.
B. 2-(4-Ethoxy-3-methoxyfenyl)-N-{2-[2-methyl-6-(2,4,6-trime thyl feny lamino) pyrimidin-4-ylamino]ethyl}acet amid
K roztoku (2-aminoethyl) {2-methyl-6-[ (2,4, 6-trimethylfenyl) amino]pyrimidin-4-yl}aminu (0,36 g, 1,26 mmol), 4-ethoxy-3methoxyfenethylaminu (0,26 g, 1,26 mmol)) a N,N-diizopropylethylaminu (0,24 ml, 1,38 mmol) v CH2C12 (5 ml) se přidá benzotriazol-l-yloxytris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (0,61 g, 1,38 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 14 hodin. Vzniklá směs se zředí s CH2C12 (20 ml) a promyje se vodou (20 ml) a nasyceným roztokem NaCI (20 ml). Organická vrstva se suší na Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Směs se čistí preparativní TLC (7% methanol-CH2Cl2) a získá se sloučenina uvedená v názvu.
C. (2 —{[2— (4-Ethoxy-3-methoxyfenyl) ethyl]amino}ethyl){2-methyl-6[(2,4, 6-trimethylfenyl) amino]pyrimidin-4-yl}amin
*< 00 *· «·«»· *4 44 ·«*· 0 · 0 * * 0 *
0 0 » 0 * 0 0 0 « • 0 000 · 0 0 · 0 0» 0 • 0 0··· 0 0»
00 00 0 0· 0000
Roztok 2-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)-N-{2-[2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenylamino) pyrimidin-4-ylamino]ethyl}acetamidu (0, 324 g, 0,68 mmol) v THF (10 ml) se zahřívá s AlH3.NMe2Et (14 ml, 6,78 mmol) při zpětném toku po dobu 14 hodin. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti, reakce se-uhasí Na2C03.10H20 (1 g) a směs se míchá při teplotě okolí 15 minut. Poté se filtruje přes celit a promyje se několika díly CH2C12. Koncentrací filtrátu ve vakuu do sucha a čištěním preparativní TLC (10% MeOH v CH2C12) se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu podle shora uvedených metod je dále ilustrována následujícími příklady uvedenými v tabulce, které v žádném případě nemohou být interpretovány jako omezující vynález, pokud se týká rozsahu a myšlenky, na postupy a sloučeniny v něm popsané. Obecně se používají následující zkratky: Ph je fenyl, Me je methyl, Et je ethyl, Pr je n-propyl, iPr je izopropyl, cPr je cyklopropyl, Bu je butyl, iBu je izobutyl (CH2-CHMe2) , tBu je tercbutyl, cBu je cyklobutyl, Pent je n-pentyl, cPent je cyklopentyl, cHex je cyklohexyl, Py je pyridyl, Bn je benzyl (CH2Ph) , Ac je acetyl (CH3-(C=O) ) , TBOC je terc-butyloxykarbonyl (tBuO-(C=O)).
„· . ·-. φ. 5. .
• · · • · · • · · · ·
Tabulky příkladů
0 PÍ 1 Pí z < ca t < (CH2)2-NH-(CH2)2-(3,4-diOMe-Ph) (CH2)2-NH-(CH2)2-(3,4-diOMe-Ph) (CH2)2-NH-(CH2)2-(4-OCF3-Ph) (CH2)2-NH-cPent X v. X u 1 CN c7 X υ (CH2)2-NH-(4-OH-cHex) (CH2)2-NH-(tctrahydropyran-4-yl) (CH2)2-NH-( 1 -(py rimidin-2-yl)-piperidin-4-yl) (C.H2)2-NH-cPent (CH2)2-NH-cHex 5? v Pí v ά o 1 X z <Ň o? X υ
& 43 ύ 2 o 1 1 V 2 T5 1 KO cT 43 Cm 1 ιν 2 t \O CN 43 Cm V 2 5 1 \O CN 43. Cm V 2 £ A CN 43 ĎM V 2 £ c-f 43 Cm i V 2 £ I CN 43 Cm i V 2 Έ Ά CN £ v 2 Έ 1 «V* CN 43 V 2 O 1 y *? \ó CN (-M CU t v 2 O 1 *3· 1 y CN 43 Cm i V 2 o » rr 1 y 1 CN
o X υ X υ o X υ X o δ K o X υ X u X <J X o
X υ X υ X o X υ X υ δ δ x υ X u X o >—M G
td X υ X υ X o X o X υ X υ X υ X υ X Q X o K o
CN Pí X X X X X X X X X . X HM
rM Pí 0) 2 V 2 v 2 v 2 V 2 V 2 V 2 V 2 v 2 v 2 V 2
X X υ 5 s s X ο u δ ΰ δ δ δ
>H A <5 oo σι ο CN CN CN CN rň CN Ν' CN Vi CN o CN
(CH2)2-NH-(tetrahydropyran-4-yl) (ČH2)2 -NH-( 1 -(pyrimidin-2-yl)-pipcridin-4-y 1) (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtO-Ph) OJ^ C O CU o Z OJ OJ X O 4? CU 1 <U £ O •3 I Zt, m 1 OJ /—«. Oí 35 CJ « 35 Z 1 Οζ c? X O 42 CU t o ω 4 w £ o » ro « OJ z—» OJ 35 CJ 1 OJ O? 35 CJ s ►«u o 1 OJ O? z CJ s? cj X o X O 1 & 35 Z » OJ z*«\ OJ z CJ *X 1 Zt 1 C 2 X Ct o u. Ό X 42 O 4> X Z fN OJ X o f—< X 1 zT 1 C δ ’C o 9* ‘cu X 1 OJ é δ u< X Ct 1 X Z 1 OJ s—\ OJ z CJ c o CU o X z OJ o? X CJ X oj X o t X z OJ oT X o í? o X o X O 1 zr ž z « OJ OJ z CJ x 4 c Λ 4* X 1. X 42 · CQ 12 CJ 1 1 OJ cT 4-4 O X zr ώ δ ’C cj o. *ε 1 *x OJ t .3 -O E £ o. 1 z z, CM CM Z (J z S' X Ó X 1 zr » o £ o m CM OJ X o < X 2 Pl o? 5 δ o 35 Z 04 ct Z (J '-w-· X o X u § OJ OJ z (J X CJ X o > z o 4, z z i Pl o? X υ - X t zr 1 C S X cu o •S X 42 <0 £ CJ 1 X z 1 OJ o? Z CJ X 1 zr » •S •δ •c CJ CU cu z~“s X 1 Ol 1 .5 | X cu s—z t '—z 1 z z 4 CM z. CJ '-s (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtQ-Ph)
42 42 Cu ε 42 CU ε 42 Cu ε 42 CU 45 CU 42 CU r* CU ε 42 CU CU ε
OJ £ o 1 zT 1 CJ £ o 1 zr ύ £ o t zr 42 CU 1 υ £ 43 cu 1 <v £ Jš 1 s© zf 42 CU 1 CJ 2 £ 42 CU t <u £ 42 C- ύ 2 £ 42 CU ύ £ 5 ε <u £ h O £ O zr <ύ £ o t zr <u £ O zr cj £ O 1 zr Ó £ O 1 zr C> £ o 1 zr 1 w o zr 1 w o •4 1 w o 1 zr w O ί 1 w o 1 zr 1 w O 1 Zf
y δ ΰ CJ Ά zf só zf S© zf t© zt O zf 1 S© zf y δ y δ y δ y δ y •δ y y 43 y Ό y 45 y 45 y δ O δ 1
< tO OJ of oí oj OJ oí oj OJ t© Ό s© tó SO so to *0 <> sq s©
oí of oí oí rs OJ oj OÍ oí oí Ol oí oí oí
35 CJ 35 CJ 35 υ t—t u 35 CJ 35 CJ Z (J z CJ z CJ Z CJ ►—* cj z υ z CJ Z CJ X O z CJ z CJ z CJ z CJ z CJ z u Z CJ
35 CJ tc W-4 35 35 z z z z z z z z z z z z z z z z
u o u O CJ υ CJ CJ υ CJ CJ u υ CJ CJ CJ u CJ o o CJ
35 CJ 35 U X 35 35 Z z z z z z z z z 4-4 z Z z 0 z z z
u CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ o <j CJ CJ CJ CJ u CJ CJ
I 35 35 35 35 z z Z z z z z z z z z z X z z z
O 2 V £ O £ O £ CJ £ O £ cj £ OJ £ o £ o £ o £ o £ o £ o £ υ 2 o £ CJ £ CJ £ v £ CJ £ OJ £ OJ £
35 CJ 35 CJ 33 u Z Z Z z Z Z z z Z z Z z Z z Z Z z z Z
O· Ol oó Ol Os OJ o m ΟΊ oj m ró m zT rC vi rO O m O ro oó ro Os ro O zr zr oj zr r4 zr zr zr v> T sO zr O zr oo zr
·· ····
TABULKA 2 x-;
JC Pm 1 1) 2 \o ΓΜ ε ο 2 k» •W < SO <Ν 43 & ό § 4= 'Ó ΓΜ 45 t <υ § 43 1 νο οΓ 45 řU <ύ 2 £ • )Ο τ£ CS 43 <ύ 2 Ε ί 'Ο ΓΜ 45 Ρη i ο 2 Ε 1 S© ’ίΤ <Ν X Ρμ ύ ϊ 1 y 3 \© C-T 45 Pu, ό 2 ο I y 3 1 χο ΓΜ 42 CU 1 ο 2 ο 1 Tf » y 3 CS* Ο, <ύ 2 ο ( y 3 <ο rs 45 ĎM <υ 2 ο 1 1 y 3 S0 <Ν* °Γ ω ο '•τ y 3 Ά CS
w Λ I X X X X X X X X X X X =
2 u 2 ο 2 0) 2 2 ι> 2 V 2 ο 2 <υ 2 0J 2 <υ 2 ς> 2 <υ 2 <υ 2
2 X S X X X X X X Η X X X ΗγΜ
tí <υ 2 ο 2 Ο 2 ¢/ 2 υ 2 Ο 2 υ 2 2 V 2 V 2 <υ 2 V 2 V 2
X X υ ο S U X υ υ X. υ X υ υ •τ* ΰ χ ' υ X U X CJ □
• Rm σ\ -φ Ο V) ι/Ί CS ιη ΓΌ ΥΊ uS <η ό' ν-> Γ’ V) οό σ\ W> ό Ό <5
x • · · ·
X CU 4—» UJ o •4 1 y •3 1 v© cm X cu UJ O 1 Tt X y 3 1 \o CM X! Oj. ω O 1 Tt « y 3 Ά CM X Cu 4Í ω o *4 y 3 © CM* X ú CQ 1 · Tt t 4) 2 3 1 CM X CU ώ £ '£ i © CM X (X 1 υ 2 £ i © ci X CL, 1 4) 2 £ 1 NO -4 CM X CL 1 4) 2 c © CM* X 0* 1 . 4> 2 £ 1 VO ’ΐ CM
X x x X X OJ 2 X 4) 2 X X
υ 0) <D 4> 4) 4) 4) 4>
2 S 2 2 2 2 2 2 2 2
x x X X X X ►τ' X X X
υ O 4) 4) Ů> 4» 4) <υ
2 2 2 s 2 2 2 2 2 2
X O x u X o X o z z Z Z Z Z
vn © od o
v© v© © © © © © © r* c-
TABULKA 3
—-•••'•V'?“'’ ••φφ φ φ · • · · · • φ · φ φ • · Φ ·
Φ ·
Φ Φ
(CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtO-Ph) (CH2)2-NH-(CH2)2-(4-OMe-Ph) (CH2)2-NH-cPent (CH2)2-NH-cHex s? OJ X o 1 a o 1 a z 1 CN CN^ a υ (CH2)2-NH-(tetrahydropyran-4-yl) (CH2)2-NH-( 1 -(pyrimidin-2-yÍ)-piperidin-4-yl) (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtO-Ph)
Λ Jí r- Xi X
0, Ob Ch CL, Ch Oh Ph PL,
OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ
triMi 2 E •triM 2 E 2 c -triM 2 E 2 c *-»
MO Μ·* .4,6- MD A MD~ xr S© MO χζ MO Ά
cT CN on CM CN <N CN ON
a a a a a a a a
Β a a a a a a a
OJ 0) OJ 0> OJ OJ OJ
2 2 2 2 2 2 2 2
NM e OO oo OO OO oo 00
Z z z z z z z z
oó Ch O ON m LO
r- r- oo oo OO 00 οό 00
ft-· 9··'··
9999
TABULKA 4
C£
2 Λ α< o S £ cT 2,4,6-triMe-Ph 2,4,6-triMe-Ph E ύ s £ V0 C4 X o, 1 0) 2 tx 1 VO Cí jd &< o 2 Jx 1 vO (N <y í> 2 δ I \O (ν'
2 X X X X X X X
2 X X X X X X X
5 o 2 υ 2 <u 2' <u> 2 o 2 <L> o 2
X z Z Z Z z z Z
£ \ó 00 oo 00 00 Ch 00 ó σ\ σ\ (N Ch
4t
·· ·· ·· ···· φφ <· φφφ · · φ · · ·· φ ·*«···» φ φ · • ········ · · · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ · φ φφ φ ·«····
TABULKA 5
ω ε
(Ζ
η £ ώ <: (CH2)2-NH-(CH2)2-(2-OiPr-5-pyridyI) (CH2)2-NH-cHex (CH2)2-NH-(CH2)2-((3-OMe-4-OiPr)-Ph) X Ph i O Ph i xr 1 1) 2 o 1 <N (N X cj 1 X. z 1 CN CN* X cj (CH2)2-NH-cBu (CH2)2-NH-cPent 5< OJ X u 1 a o 4 1 X z 1 CN z—> CN X O '-s (CH2)2-ŇH-(tetrahydropyran-4-yl) (CH2)2-NH-( 1 -(pyrimidin-2-yl)-piperidin-4-yI) (CH2)2-NH-(CH2)2-(2-OiPr-5-pyridyl) ST Ph i O ω « i OJ 2 o 1 CA 1 CN z—\ CN X cj 1 X z t CN Z“\ <N X CJ Ξ* Ph i 2 .¾ 1 1 OJ 2 o m 1 CN c? X O t X z 1 CN C? X CJ
Ph 1 X X X X |H Λ JP
X >2 X Cn (X. cn Cn CU cn Ph Ph
CU Ph (X, m OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ
τΤ Ó G O OJ 2 2 2 2 2 2 2 2 • *H
CS xi Ό tí £ J-H £ £ £ 13 43
CN •4 CN 4 CN \ó 4_ <N 4 4^ <N 4 CN no 4 (N* 'O 4 CN NO 4 CN KO 4 CN NO 4 CN
<N
OJ oj OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ
2 2 2 s 2 2 2 2 2 2 2 2 2
CN X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X
o o o cj o cj cj cj <j υ CJ CJ
V0 O <N cS 4
vn cd CA o o O o o
CA os CA C\ CA CA CA r-H
φφ
φφ 9999 ·'· ·· • Φ Φ · Φ Φ
Φ Φ Φ Φ ·
Φ Φ ΦΦΦ Φ φ Φ ΦΦΦ φφ · ΦΦ ΦΦΦΦ
(CH2)2-NH-cPent (CH2)2-NH-cHex y— X 43 X o 1 X O 2, 1 X z <N P4 X o (CH2)2-NH-(tetrahydropyran-4-yl) (CH2)2-NH-( 1 -(pyrimidin-2-yl j-piperidin-4-yl) 43 CU » o iS 4 • 1 43 2 o 1 fC -*«✓ 1 CN pT X υ 1 X Z' 1 <N ✓V CN X o s—✓ (CH2)2-NH-cPent (CH2)2-NH-cPent (CH2)2-NH-cPent 1 (CH2)2-NH-cHex (CH2)2-NH-(4-OH-cHex) (CH2)2-NH-(tetrahydropyran-4-yl) (CH2)2-NH-( 1 -(pyrimidin-2-yl)-piperidin-4-yl) Λ cu' Ó +·* w t ’ζΤ 1 o 2 o 1 ΡΊ 1 CN P? X o 1 1 CN pT X o (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-iPrO-Ph) (CH2)2-NH-cPent 2*’ cu 1 O w •4 ύ 2 o cA CN^ CN s 1 X z 1 CN CN X υ +» G 43 CU 43 « 1 CN CN X o (CH2)2-NH-cHex (CH2)2-NH-(4-OH-cHex) (CH2)2-NH-(tetrahydropyran-4-yl) r* CU t o ω 1 rr 1 43 2 o m X · CN^ P? X O X X CN x-~v (N X o
Ο- ι 43 2 ο 1 y •3 1 so^ ρΤ 43 Cu 1 OJ 2 O 1 y •5 1 SO CN CU 1 43 2 O 1 1 y •3 « όλ (N 43 CU 4> 2 O •4 y '3 I so CN 43 cu ύ s o 4- y •5 1 SO CN r CU 1 43 2 O t 55* ( y •3 1 SO pí CU 1 u. (X t rr 1 u- ffl 1 CN ču t <u £ só CN 43 cu 1 <υ 2 E 1 SO CN 43 cu ύ 2 £ 1 SO pí 43 cu 1 4) 2 E > SO τΤ pí 43 CU 43 2 S 1 SO pí 43 CU 1 43 2 Έ t o* v Ρ·ί 4= cu 1 43 2 E SO pT 43 CU 1 43 2 u. sÓ pT 43 CU 1 43 2 E ŇÓ CN K 1 43 2 E 1 SO CN 43 CU 1 43 2 o 4 y XJ só CN << o. <u 2 o 1 'ď 1 o -3 sÓ^ pT i—· Cu 43 2 o i TT t y •3 sÓ~ pn Cu, 43 2 O 1 TT 1 y *5 i · so_ CN 43 CU 1 43 2 O 1 t y 1 p4
<υ 2 O 2 43 2 43 2 <υ 2 <υ 2 43 2 c 4) 2 O 2 43 2 43 2 43 2 43 2 43 2 0 υ 43 2 1> 2 43 2 43 2 43 2
U-, X X X X X X X X x ’ X X X X X X X X X X X X
I ο a o X o X v X o X u Z z z z Z z z z z z z z z z Z z
SOI SO o o oó O <> o o ΣΖ CN ró Ν’ SO ««·< p-’ oó O< o CN CN CN CN ró CN -4 PJ sri CN SO CN
·* ···· 9 · * • · ·
o
Qí
TABULKA 6
CM
CC :ττ m t CE-Z co-<
<o, a:
>1
Λ i
ck
z-N
>>
Tf s
.3 cu
>> 2 ó
tT U4 1) *-» m t
X rí Cl
aá f -cPent NH-eHex OH-cHe dropyrai TL t 1 CM I O 2 o 1
2 X Z Tt '«z >> -G cú O •3 1 CN
z 1 CN CN ?rj J3 H CN^
« cT CM Ž '^Z έ 1 X
<ť X p. X o 'o✓ (N^ ?m X z o S^z < x.
a CM '^z 1 X z < CM
X Q 2)2-N CM 5
X
u
r-« x: 4= 43 43
P* i. Ph Pt, CL,
o <υ ó o o O
TT 2 2 2 2 § §
a b b £ b b
o \ó sÓ \6 O
xr Ν’ Ν’
CM* CM CM CM cm CN
O 0) 1> O o 4J
2 s· s 2 2 2 2
R2 X X X X X X
rH X X X X X X
X υ υ u υ u u
• r* 00 o\ O CN
CM CM CM Γ’Ί m Γ<Ί
R-i r—1 w-4
φφ φφ ·· ♦· φφ φφφφ • · · φ φ φ · φφφφ φ φ · φ φ ·φφ · φ φ φ • φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φ
TABULKA 7
ΙΛ <υ Ο <υ ο 1> <υ 4> ο <υ <υ Ο 11
ΰί S 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
R2 χ χ 33 33 X X X X X X X X
ο ο 4) Ο GJ <υ υ V 1) Ο 4>
0Ž 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ·
X ζ ζ ζ ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ ζ ζ ζ
* γΠ '/“ί Γ-* Ο© <Λ Ο rn τί
γΌ m τη m m <η τΤ
Ď4 ·—« »—* *—1
·· ♦· • · · · • · ♦·· .·· · ·· ··
99
9 9 9 · * • · · · · ·· 9999
υ 4> υ 0>
2 2 2 2 s
Ε X X X X
<υ v <υ OJ
s 2 s 2
Z z z z z
NO oo O\
•ττ Tj·
-
• · • .
ti·· · . · ··
9t ti· • titi I ·· ····
TABULKA 8
43 Tt 42
c TJ P 1 o .s Í2 CL Ó
Tj- Vw QJ w Tt QJ X 1
X* ' Cl X c CL
ft oí 1 o oi c v CL Q » z NH-cHex (4-OH-cHe: ro μ- > Cl 2 TJ >> J3 ca K 1 CM « .s -3 Tt 1 QJ 2 O ά « NH-cPent NH-cHex -(4-OH-cHe £ P. o Ui cx 1 CM 1 .£ Tt 1 QJ 2 o t Γ*Ί 1 CM
z CM 1 CM X £ .g u. cí CM CM fč · 43 QJ £ cí
M Λ-\ CM Z X CM CM X, u Z
X υ X u (CH2)2- CM cí >x CL 1 4 X υ I X z 1 X a X υ (CH2)2- '2)2-NH- ?*> £- 1 X o 1 X z 1 [CM
X o z 1 CM CM X C) O z CM C? r-*\ CM X o
X X
u o
43 X 43 43 Λ 43
p P P CL o. P
p 1 Λ řx. 1 Me-Ph Me-Ph sz Me-Ph QJ 2 ώ 2 Me- 1 QJ 2 Me- QJ 2
2 2 O O O t o O O
(Ž Έ £ Έ Έ Έ '£ Tt 1 1-4 1-4 1-4 Tt Tt
tO ti Ό to to to o U u u a o
Tt xr Tt Tt Tt ’Τ •tí TJ TJ *6 ŤJ TJ
cm CM CM CM* CM CM ti ti to ti ti to_
CM CM' cí CM CM CM
m oj QJ QJ oj QJ QJ QJ QJ QJ
Rl 2 s s s 2 2 2 2 2 2 2 2
2 X X X X X X X X X X X x '
O oj 1) OJ QJ QJ QJ QJ QJ QJ QJ
cí 2 . 2. 2 2- 2 2 2 2 2 2 2 2
X Z z z Z Z Z Z Z Z z z Z
O . CM Tt to oó Ot O —
Στ t/Ί tTi ι/Ί <n YD tn tri tn v-i to to to
** •—1 »—<
ΦΦ *·
Φ 9 9 Φ 9 9 • ΦΦΦ « Φ • Φ ΦΦΦ Φ Φ · « Φ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ »« »·*♦
ΦΦ ΦΦ Φ Φ Φ Φ
Φ « Φ
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦΦΦ
TABULKA 9
οί 1 οί 2' 1 ca I < X CU 1 ο u> -¾ I χΤ I 43 2 ο 1 Γ*Ί < οι Ε υ '—s 1 κ 2 1 οι ?7 X υ (CH2)2-NH-cBu (CH2)2-NH-cHex (CH2)2-NH-(4-OH-cHex) ÍO I ' XT i (Q U, >x <X o u, Ό X tú h o X z 1 Ol o? X o (CH2)2-NH-( 1 -(pyrimidin-2-yl)-piperidin-4-y 1) z—s X Ď-, 1 O ω » xr < 4) 2 O * ΓΊ I Ol z-s Ol E U 1 1 Ol of E' O (CH2)2-NH-cPent X v X u 1 Ol OJ X U S-z 5? o X O 1 E O 1 xr * E 2 cý r? E O (CH2)2-ŇH-(tetrahydropyran-4-yl) xr 1 43 Ί» 41 . O. 'cL Ίο Ol .s •3 >> CL 1 Ě 2 1 Ol Ol E O (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtO-Ph)
X f“ x 43 43 b
a Pm a CU Om
Me-Ph b a 1 b a 1 r* a i Me-Ph X X Pm 1 43 2 o 2 1 2 1 43 2 1 2 <U s
2 s 2 2 2 o O o o o o i
tú. 'u Έ b b . b b b XT xr xT 1 xT 1 xr 1 xr
vi VO vi VO VO VO VO υ Q O o υ υ
xt* xf xT_ xT xl\ •3 ~o Ό Ό Ό -tí
oi oí of Ol of of oT VO VO VO VO vo VO,
Ol oí oi of 04 Ol
R2 X E E E E E tc E E E E E E
43 <u 43 υ 4) 43 43 · <u 43 43
2 2 2' 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
X K E E E E E E E E E E E E
o u u (_) U O υ O O O O υ O
uS \O od Ch O X 04 oi . xř
>SL vO vo VO vo VO vo VO Γ- O- O o·
& ·—< *“‘ · »—< “
· 9
9
«
TABULKA 10
100
9* ' · 9
9 • 999 ·
··' *>r •
9999
ττ Pí X cu 1 <υ s '£ « NO rí x Pm i <υ § .b NO cí X Pm 1 <D 2 * rM ±3. 1 ΝΟλ ci X Pm <D 2 £ no rí X Pm O s ε no rí X Pm ID s £ NO CN
<d o υ o <u O
2 2 2 2 2 2. 2
2 X X X X X X
TM pí Me <υ 2' O 2 O 2 O 2 <D 2
X X' X X X X
O υ o u υ υ
uS NQ oó Ch ó
>5. r* Γ- Γ-* Γ*· Γ- 00
& ·** r—«
• · • · ··« · • · ·
101
TABULKA 11
R15 O s 4> ' s o 2 o 2 υ s 4> s 1) 2 v 2 υ 2 &> 2 O 2
2 X X X X X X X X X X X
2 CH I CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH
CH CH 1 CH CH CH Z Z Z Z Z Z
£ OO CM OO co 00 oo ví oo OO oo oo oo 189. 190. σ\
• · • · · ·
9 · 9 9 • 99 9 9 • · 999 9 9
102
• · 9 ·
9 ·
9 9 9 . ·9 9 9
9999
TABULKA 12
Λ es 1 Οί Z 1 ca 1 (CH2)2-NH-cPent (CH2)2-NH-cHex (CH2)2-NH-(4-OH-cHex) (CH2)2-NH-(tetrahydropyran-4-yl) O 1 ’ζί’ .S •o c 4> O. cL z—x 1 CM .s -3 E u X Q. < . £ Z » CM z~x CM £ υ X-z (CH2)2-NH-cPent (CH2)2-NH-cHex 1 (CH2)2-NH-(4-OH-cHex) (CH2)2-NH-(tetrahydropyran-4-yI) (CH2)2-NH-( 1 -(pyrimidin-2-yl)-piperidin-4-yI) (CH2)2-NH-(CH2)2-(4-OMe-Ph) 1 (CH2)2-NH-cPent G 4» CU O ώ z 1 CM c7 £ υ
2 X CU 1 4) s £ A cm* X cu 1 u 2 '£ 1 τΓ CM* X CU ·« Ž '£ A A rí X Cl ύ 2 fi 1 \o A cm E 1 <u 2 £ A A CM* X CU I V Ž o 1 1 y -3 1 \o CM* X cu 1 4> 2 o i Tf 1 y . •5 A CM* CU 1 V 2 o i ^r 1 y -5 1 KO CM* CU 4) 2 o » <« y •5 A CM* CU ύ 2 o. • tt 1 y -3 A CM* Λ <υ 2 1·« 4-> 1 VO CM f— cu ύ 2 £ 1 Tf CM* X CL ώ 2 c A A CM
R16 se £ »w rM £ £ £ £ £ £ £ «υ 2 £ 4) 2
2 <u <υ s 2 <U s υ 2 <L> s CU s 4) 2 u 2 <υ 2 4) 2 a> 2 4> 2
CM & £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
5 <D 2 <D 2. 1) s <υ 4) s 4) s 4) s O 2 4> 2 4> 2 4> 2 4> 2 <u 2
X £ o £ u £ O 5 £ u £ u S £ υ s a u Z Z Z
Ptl CM CA- ΓΠ CA Tj- CA l/Ί CA <o CA CA oó CA CA CA o o CM O CM CM O CM m O CM Tt O CM
103 • ···«·· · · • ' · · · · · •« ·· · · ·.
····
(CH2)2-NH-Et (CH2)2-NH-( 1 -(pyrimidin-2-yl)-piperidin-4-yl) (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtO-Ph)
4= <υ s A Csf X cu <υ £ ťN -tí cu cj £ £ ťN
X X OJ s
OJ s CJ s Me
X X X
4> s Me Me
z Z Z
205. 206. 207. 1
I • · ·· ·· 0 0 0 0 ·· 00 • 0 0 0 0-0 0 · · 0 ·
0000 0 0 0 00 ·
0 0 0 0 0 0 · 0 · · 0 0
0 0 -0 00 -'0.00
0· 00 · 00000 0
104
TABULKA 13 a: or
2 3= (X, 1 υ § b Ά <Ν 33 CU ώ £ <Ν 33. Ομ 1 υ § Í3 Α Α (Ν* 33 ' 0I 4) Í3. Α CN 33 CU ώ 2 5 Ά Α <Ν 33 řX I 4) . 2 « ϋ • Α <Ν* 33 Ο- ι 4> 2 ο Τ}- I y Η3 Α <Ν 33 Ο- I Ο 2. ο 4 1 y 3 1 ν© <Ν* 33 Oj- Λ> 2 ο 1 Tt ό Α Α cn* 33 Ο- ώ S ο. 1 τ1- y ό · 1 ν© <Ν 33 0-, <ύ 2 Ο » y -3 A CN 33 CL, . 1 4) £ 1 \© A CN*
χο Οί κ 53 53 κ 2 2 2 2 Κ 2 2 2
<υ 4) <υ <υ <υ 1) <υ 4> ω 4) <u OJ
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
2 2 53 2 2 2 2 2 2 2 2 2
<υ 4) 4» <υ 4) <υ <υ 4) υ 4) 4) <u
οί 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
> 2 53 2 2 δ 2 2 2 2 2 2 2
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
X 53 Ο 53 υ 53 CJ 2 υ δ 2 υ 2 Ο 2 U 2 U 2 U 2 O 2
οό Ο <Ν Γ*Ί ττ 1/Ί S© OO Os
ο ο r-«· ι—ι »-Μ »—I Τ—1 »—1 1—( »—· T—4
FU CN <Ν CN CN <Ν <Ν CN CN <Ν <Ν CN CN
·· · · • · · · · · • · · · · 9
9 494 9 9 4
4 9 4 4
99 94
105
44 • · · 9
4 9
4 9 4 '4 4 9
4 9999
42 Λ J= 43 43
Cm C-. 0. Cm &|
1) 1> ύ Ο ύ
2 5 2 2
Έ b b β β
κό ’ό νό
τ}· ττ τΓ
r4 CN <Ν CS CM
Ε Ε Ε Ε Ε
<υ <υ <υ α> Ο
£ 2 2 2 2
Ε Ε Ε Ε Ε
V <υ Ο <υ 4>
2 2 2 2 2
Ε Ε Ε Ε ε
ζ Ζ Ζ Ζ ζ
Ζ ζ ζ Ζ ζ
Ο ΓΜ r*S
cs (Ν <Ν <Ν <Ν
(Ν (S Γ4 C4 CM
• ftft · ft· · · • · · · · · ftftftft ftft • · ft···· · · • · · · · · · ftft ftft ftft · • ft ftft • ftft · • · · • · · ft • ftft • · ftftftft
106
TABULKA 14
CO
X X X X X X X
o u υ υ υ U υ
X X X χ χ X ►τ* Um
υ υ υ υ υ υ υ
X X χ Ε χ Ε χ
o u υ υ υ υ υ
Γ4 tí X X χ χ χ χ χ
<D o 4) Ο <υ
2 2 2 2 2 2 2
X X X X X χ χ χ
u u υ υ υ U υ
• vS \o οο Ο\ ο _4 ·
>SL <N CM CM CM CM m ΓΠ
CM CM CM CM CM CM CM
107 ··· ·
TABULKA 15
<o. 02
n Pí t o PÍ z Pí 1 < (CH2)2-NcPent-(tetrahydropyran-4-yl) ♦ .3 ’C o CL ‘cl >> CM 1 .2 ý3 1 1 1 X z <N > - CM X υ *—1 c. ju Um Z CM CM* ffi O s»/ (CH2)3-NH-( 1-Ac-piperidin-4-yl) (CH2)3-NH-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl) Tt 1 .2 xi C 04 CL ‘3- 1 *>> CM 1 .3 T3 3 c s£? S—✓ · 1 Tt CM X υ (CH2)4-NH-( 1 -Ac-piperidin-4-yl) (CH2)4-NH-( 1,2,3,4-tetrahydronafialen-2-yÍ) CH2-CHMe-NH-( 1 -(pyrimidin-2-yl)-piperidin-4-yl) (CH2)2-NH-cHex (CH2)2-NH-(4-OH-cHex) | (CH2)2-NH-(tetrahydropyran-4-yl) (CH2)2-NH-cPent
xs 43 Λ 43 -C 43 43 43 43 43 43 -C 43
CL Cl Cm cl CL Cm CL b. Cm Cm CL Cm Cm
o i £> o 1) 04 04 ύ 04 <U 04 (U 04
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
Έ
Pí i— 4-» 4-» b b b b b b j-J b b
SO si SO so SO SO SO SO só SO SO si SO
Tt Tt Tt TT Tt Tt Tt Tt Tt Tt «et Tt
CM cm CM cm CM CM CM CM CM CM CM CM CM
θ' o o o o O O O O O O O O NH
R2 X X X X X X X X X X X X X
04 o o o o o <u o o o o 04 04
Pí 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
<U 4> O O <v tu 04 V 04 04 tu 04
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 £ r \
υ u υ u o υ o υ υ u u u LU
X X X X X X X X MH 4-. . X X X *22
u υ u u υ o u o o u o υ
• CM CO Tt ud sd od O\ o CM cd Tt
ř< rO CO co CO co co co CO Tt Tt Tt Tt Tt
EV CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM ÍČM CM CM
φφ φφ
108 • · φφ φφ φ φ · > < φ φφφφ φ φ • φ φφφ > φ φ • φ φφφ
(CH2)2-NH-cHex (CH2)2-NH-(4-OH-cHex) (CH2)2-NH-(tetrahydropyran-4-yl) (CH2)2-NH-( 1 -(pyrimidin-2-yl)-piperidin-4-yl) (CH2)2-NH-cPent *' 4i X © 1 » CM z—V CM X o Xw' (CH2)2-NH-(4-OH-cHex) (CH2)2-NH-(tetrahydropyran-4-yl) z·—\ t •cr « c Í2 <u Cl '9· z—\ t CM 1 .s k- (X s—' « SmZ* « 1 CM řr X o (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtO-Ph) (CH2)2-NH-cPent (CH2)2-NH-cHex 1) X u 1 X o 1 1 X z CM z—s CM X o (CH2)2-NH-(tetrahydropyran-4-yl) (CH2)2-NH-( 1 -(pyrimid in-2-yl)-piperidin-4-y 1) (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtO-Ph)
43 Ο- ι) 2 β 1 ν© CM* c. 1 Ο § h 1 ms. CM* t— Cm I OJ 2 h 1 <O CM* JZ Cm i 4) 2 c * \© T* CM* 43 Ο- ι <υ 2 U. 1 ms~ CM* Z·* ft, 1 4> ‘im 1 MS CM* 43 Ch 4) 2 h Ά CM* ε » 4) 2 £ ms Xf* CM* 43 Cm i © 2 '£ ms CM* 43 Cm ύ 2 £ 1 MS •'Z CM* 43 Cm i 4> 2 £ 1 MS. xr CM* 42 Cm i υ 2 ‘£ 1 V© Tfr CM* E <υ 2 £ MS ^r* CM* Cm i O 2 £ 1 MS~ CM* 43 Ch 4) 2 £ f MS^ CM* 43 Ch <D £3 1 MS Tt CM*
X ζ X ζ X z § w z w z Μ-» w z 4—· tq Z í2 Z w z w Z w z w z 4—» w z w z w Z
X X X X X X X X X X X X X X X X
ο 2 ο 2 4) 2 1) 2 4) 2 4Í 2 4> 2 4> 2 4> 2 4) 2 4) 2 4) 2 4) 2 o 2 o 2 4) 2
ΗΟ 5 S •-r* WH u z Z z z z z Z z z z z z
Ζ ζ z z X o X o X υ X o X o X o z z z z z z
vrj CM MS ^· CM CM od -g· CM c\ XT CM o wn CM <r> CM CM vn CM rn un CM Tt un CM m LQ CM <© lA CM r- m CM os un CM CT) lD CM O MS CM
ί • 4 4 ·
4 4 4
4 444
4*4 4 • 4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444
109
44
Příklad 261
Charakterizace interakcí receptorů NPY a funkce in vivo
A. Zkouška na vazebnou aktivitu receptorů lidského NPY1
Sloučeniny se zkoumají na aktivitu za použití následující metody: cDNA kódující lidský NPY1 (SEQ ID NO:1) se podváže ve vhodné orientaci na expresi do komerčního expresního vektoru pBacPAK9 (Clontech, Palo Alto, CA) pro expresi v buňkách SF9. Každý bakulovirální expresní vektor se ko-transformuje s BACULOGOLD DNA (BD PharMingen, San Diego, CA) do buněk Sf9. Supernatant kultur buněk Sf9 se sklidí tři dny po transfekci. Supernatant obsahující rekombinantní virus se postupně zředí v Hinkově TNM-FH insektním mediu (JRH Biosciences, Kansas City), doplněném Graceovými solemi a 4,1 mM L-Gln, 3,3 g/1 LAH, 3,3 g/1 ultrafiltrovaných kvasinek a 10% za tepla inaktivovaným fetálním hovězím sérem (dále „isektní médium) a povlak se zkoumá na rekombinantní povlaky. Po 4 dnech se rekombinantní povlaky oddělí a seberou se do 1 ml insektního media na zvětšení. Každý 1 ml objemu rekombinantního baculoviru (v etapě 0) se použije k infekci oddělené T25 nádoby obsahující 2 x 106 buněk Sf9 v 5 ml insektního media. Po 5 dnech inkubace při 25 °C se supernatantové medium sebere z každé T25 infekce a použije se jako inokulum pro etapu 1. Rekombinantní baculovirální klony se potom podrobí druhému cyklu zvětšení za použití 1 ml zásobního roztoku z etapy 1 k infekci 1 x 108 buněk ve 100 ml insektního media rozděleného do 2 nádob T175. 48 hodin po infekci se prostředí z etapy 2 sebere z každých 100 ml preparátu a povlaky se zkoumají na titr. Buněčné pelety z 2.. kola zvětšení se zkoumají na afinitu radioznačeného ligandu (viz dále) k ověření exprese rekombinantního receptorů. Třetí kolo zvětšení se poté iniciuje za použití M.O.I 0,1 k infekci litru buněk Sf9.
toto *to • ·· « ·· · • toto to · · toto ···· ·· <· toto ···· to· ···· toto · • to to·· toto ·· to· · · · · • tototo
110
Čtyřicet hodin po infekci se supernatantové medium sebere a získá se baculovirální zásobní roztok etapy 3 a buněčné pelety se zkoumají na afinitu vazby. Titr zásobního roztoku z etapy 3 se určí plátovou zkouškou a M.O.I. a provede se pokus závislosti inkubace na času, aby se určily optimální podmínky na expresi receptoru.
Buňky log-phase Sf9 se infikují ze zásobních roztoků rekombinantního baculoviru kódující sledované proteiny (například lidský NPYl a tři g-proteiny), a poté se provede pěstování v insektním mediu při teplotě 27 °C. 72 hodin po infekci se vzorek buněčné suspenze analyzuje na životaschopnost exkluzí trypanové modři a zbývající buňky Sf9 se sklidí odstředěním (3000 otáček za minutu/10 minut/4 °C) .
B. Příprava čištěných membrán
Buněčné pelety Sf9 se resuspendují v homogenizačním pufru (10 mM HEPES, 250 mM sacharóza, 0,5 gg/ml leupeptin, 2 μg/ml Aprotinin, 200 μΜ PMSF a 2,5 mM EDTA, pH 7,4) a homogenizují se za použití homogenizéru POLYTRON (doba nastavení 5 po 30 vteřin). Homogenát se centrifuguje při 536 x g/10 minut/4 °C, aby došlo k peletizaci zárodku. Supernatant obsahující izolované membrány se dekantuje, aby se vyčistila centrifugační zkumavka, centrifuguje se (48 000 x g/30 minut/4 °C) a znovu se suspenduje v 30 ml, výhodněji 20 ml homogenizačního pufru. Odstředění a opětná suspenzace se opakují dvakrát. Finální peleta se resuspenduje v ledem chlazeném Dublecově PBS obsahující 5 mM EDTA a uchová se ve zmrazených alikvotech při -80 °C dokud se nepotřebuje.
Proteinová koncentrace výsledného membránového preparátu se měří za použití Bradfordovy proteinové zkoušky (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Podle tohoto měření 1 1 • to
9999
99
9 to to · · · « to · to to · · ·· · • · 999 9999 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 toto 9 99 9999
111 kulturních buněk typicky obsahuje 50-100 mg membránového proteinu.
CO-infekce pro vazebnou zkoušku GTPy35
K infekci kultury buněk Sf9 s MOI se použijí čtyři baculovirální expresní vektorové rody 1:1:1:1. Tyto čtyři rody se skládají z jednoho vektoru kódujícího lidský receptor NPY1 a z jiného komerčně dostupného baculovirálního expresního rodu kódujícího každou ze tří podjednotek heterotrimerního Gproteinu, zejména G-protein kódující virové rody se získá od BIOSIGNAL lne., Montreal, a jsou 1) Ga G-proteinovou pdjednotku kódující virový rod (buď krysí Gai2 G-protein kódující virový rod BIOSIGNAL # V5J008 nebo krysí Ga0 G-protein kódující virový rod BIOSIGNAL # V5H010), 2) hovězí βΐ G-protein kódující virový rod (BIOSIGNAL # V5H012) a 3) lidský y2 Gprotein kódující virový rod (BIOSIGNAL # V6B003). Agonistem stimulovaná GTPy35S vazba na čištěné membrány se zkoumá za použití hNPY 1-36 (American Peptide Co., Sunnyvale, CA) jako agonistu, aby se zjistila funkční aktivita jak byla změřena vazbou GTPy35S.
Zkouška vazby GTPy35S
Čištěné buněčné membrány Sf9 se resuspendují Donuceovou homogenizací (dokonale rozmělněné) v pufru pro zkoušku vazby GTPy35S (50 mM Tris pH 7,0, 120 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 2 mM EGTA,
0,1% BSA, 0,1 mM bacitracin, lOOKIU/ml Aprotininu, 5 μΜ GDP) a vloží se do reakčních zkumavek v koncentraci 30 gg/reakční zkumavku. Po přidání zvyšujících se dávek agonistu hNPY 1-36 (American Peptide Co., Sunnyvale, CA) se reakce iniciují přidáním 100 pM GTPy35S. Po 30 minutách inkubace při teplotě φ φ φ φ φ · φ φφφ φφφ
• Φ »♦»· φ
φ φ φ φφ
112 okolí se reakce zakončí vakuovou filtrací přes GF/C filtry (předem namočené v promývacím pufru, 0,1 % BSA) a poté se provede promytí ledově chlazeným promývacím pufrem (50 mM Tris pH 7,0, 120 mM NaCl).
Vazba GTPy35 se určí kapalnou scintilační spektrometrií promytých filtrů. Nespecifická vazba se určí za použití 10 mM GTPyS. Data se obecně vyjadřují jako % maximální odezvy a jsou odvozeny stanovením maximální stimulace agonisty v % vůči bazální stimulaci. K výpočtu hodnot EC50, IC50 a Ki z experimentálních dat vazby GTPy35S se použije počítačová analýza, například software SigmaPlot. Vazebná afinita pro výhodné sloučeniny podle vynálezu, vyjádřená jako hodnoty Ki je v rozsahu od okolo 0,1 nanomolární do 5 mikromolární. Zejména výhodné sloučeniny mají hodnotu IQ menší než 100 nanomolární, nejvýhodněji menší než 10 nanomolární.
Zkouška na afinitu vazby radioznačeného ligandu
Čištěné membrány se promyjí PBS a resuspendují se jemným pipetováním ve vazebném pufru (50 mM Tris(HCl), 5 mM KCl, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,1% hovězí serumalbumin (BSA), pH 7,4). Membrány (5 gg) se vloží do silikonizovaných (Sigmacote, Sigma) polypropylenových zkumavek zároveň s 0,050 nM [125JNPY (porcin, New England Nuclear Corp., Boston, MA) pro kompetitivní analýzu nebo 0, 010-0, 500 nM [125I]NPY (porcin) pro saturační analýzu. Pro hodnocení guaninových nukleotidových účinků na receptorovou afinitu se přidá GTP ve finální koncentraci 100 μΜ. Přidají se chladná vytěsňovadla v koncentracích ΙΟ-12 M až 10'6 M, aby se získal finální objem 0,250 ml. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1 μΜ NPY (lidský, American Peptide Co., Sunnyvale, CA) a tvoří méně než 10 % celkové vazby. Po 2 hodinách inkubace při teplotě okolí se reakce zakončí rychlou vakuovou filtrací. Vzorky se • ft ftft • ftft · ·· • · · · · · • · ··« · · ft ftft 9 9 9 ft· ftft ftft
113 ftft·
9 9
9 ft » ft · filtrují přes předem namočené GF/C Whatmanovy filtry (1,0% polyethylenimin 2 hodiny) a propláchne se dvakrát 5 ml studeného pufru, mající nedostatek BSA. Zbývající vazebná radioaktivita se měří gama čítačem. K určení Bmax, Kd a K± se analyzují výsledky vazebných experimentů za použití software SigmaPlot (SPSS Science, Chicago, IL). Afinita vazby pro sloučeniny podle vynálezu, vyjádřená jako hodnota Ki je v rozsahu od okolo 0,1 nanomolární do okolo 10 mikromolární. Většina výhodných sloučenin podle vynálezu má Ki menší než 100 nanomolární a selektivitu vazby >100-násobek vzhledem k ostatním G-proteinem kopulovaným receptorům, včetně receptorů a NPY5 a CRF1.
C. Analýza in-vivo - odpírání potravy
Subjekty. Použijí se experimentálně naivní a zkušení samci krys Sprague-Dawley (Sasco, St. Louis, MO) o hmotnosti mezi 210 a 310 g na začátku pokusu. Zvířata se umístí do zavěšených nerezových klecí ve skupinách po třech při regulované teplotě 22 °C ± 2 °C a regulované vlhkosti, s cyklem 12 hodin světlo a 12 hodin tma. Potrava (Standard Rat Chow, PMI Feeds Inc., #5012) a voda jsou volně přístupné.
Zařízení. Data o spotřebě se sbírají když jsou zvířata umístěni v Nalgenových metabolických klecích (model #650-0100) . Každá klec se skládá z dílčích zásobníků zhotovených z čirého polymethylpentenu (PMP), polykarbonátu (PC) nebo nerezové oceli (SSA) . Všechny tyto části lze snadno rozebrat za účelem rychlého a přesného sbírání dat a za účelem čištění.
Cylindrická plastická a nerezová klec se umístí na nerezový podstavec a v každé kleci je jedno zvíře.
Zvíře se nachází v kruhové vrchní komoře (PC) (12 cm vysoké a o průměru 20 cm) a je umístěna na nerezové podlaze. K vrchní
0» ί* * 0 · « 0· ·
* • 0 *
• 00 0
0« 0» «0 ·*·»
0
0 • 0 • 0 • 0 0 » 0 0 • 0 000«
114 komoře jsou připojeny dvě části. První část obsahuje komoru pro krmení (10 cm dlouhá, 5 cm široká a 5 cm vysoká) s PC zásuvkou pro krmení připojenou ke dnu. Tato zásuvka pro krmení má dvě oddělení. Oddělení pro skladování potravy s kapacitou pro přibližně 50 g práškového krmivá a oddělení pro rozprostření potravy. Zvíře má přístup k práškové potravě po otevření nerezové podlahy komory pro krmení. Podlaha této komory neumožňuje přístup do komory, kde je rozsypáno krmivo. Druhá část zahrnuje držák nádoby na vodu, PC nádobu na vodu (kapacita 100 ml) a kalibrovanou zkumavku pro sběr rozlité vody. Držák nádoby na vodu sbírá rozlitou vodu do sběrné zkumavky na rozlitou vodu.
Nižší komora se skládá z PMP separačního kužele, PMP sběrné nálevky, PMP sběrné zkumavky na moč a PMP sběrné zkumavky na fekálie. Separační kužel je připojen na vrchol sběrné nálevky, která je připojena ke dnu vrchní komory. Moč protéká ze separačního kužele na stěny sběrné nálevky a do sběrné zkumavky na moč. Separační kužel také odděluje výkaly a přenáší je do zkumavky na sběr výkalů.
Spotřeba potravy, spotřeba vody a tělesná hmotnost se může měřit za použití Ohausovy přenosné váhy (přesnost + 0,1 g).
Postup. Den před zkouškou si zvířata zvykají na testovací zařízení tak, že se každé testované zvíře umístí do metabolické klece na 1 hodinu. V den zkoušky se zvířata, která byla předešlou noc bez potravy zváží a rozdělí se do skupin. Zařazení se provede za použití kvasinahodilé metody použitím předem stanovené tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo toho, že ošetřené skupiny budou mít podobnou tělesnou hmotnost.
Zvířatům se podá buď vehikulum (0,5% methylcelulóza) nebo léčivo (sloučenina podle vynálezu). Poté se naplní zásuvka práškovým krmivém, naplní se láhev na vodu a prázdné zkumavky ·· ·· ·· · · · · · · ·· ···· ·· · · · · <
e · · · · · · ·· « • ······ ·· ·· · · • · · · · · ···
115 ....... ......
na sběr moči a fekálií se zváží. Dvě hodiny po ošetření léčivem se každé zvíře zváží a umístí se do metabolických klecí. Po jedné hodině testu se zvířata odstraní a zjistí se jejich tělesná hmotnost. Nádoby na potravu a na vodu se potom zváží a zaznamená se spotřeba potravy a vody.
Léčiva. Léčivo suspendované ve vehikulu nebo vehikulum samotné jako kontrola se podá orálně za použití žaludeční sondy napojené na 3 nebo 5 ml injekční stříkačku, v množství 10 ml/kg. Léčivo se připraví do homogenní suspenze mícháním a ultrasonikací alespoň jednu hodinu před dávkováním.
Statistické analýzy. Uvádějí se průměrné a standardní odchylky průměru (SEM) pro spotřebu potravy, spotřebu vody a změnu v tělesné hmotnosti. Ke zkoumání odchylek ve skupině se použije analýza odchylek za použití Systat (5.2.1). Podstatný účinek je definován pokud p má hodnotu < 0,05.
Následující parametry jsou definovány takto: Změna tělesné hmotnosti je rozdíl mezi tělesnou hmotností zvířete bezprostředně před umístěním do metabolické klece a jeho hmotností po jedné hodině testu. Spotřeba potravy je rozdíl v hmotnosti zásuvky před testováním a po jedné hodině testu.
Spotřeba vody je rozdíl v hmotnosti nádoby na vodu před testováním a po jedné hodině testu. Výhodné sloučeniny podle vynálezu redukují přijímání potravy a nárůst tělesné hmotnosti, výhodně na statisticky významný stupeň, jak je určeno standardními parametrickými analýzami, jako je
Studentův T-test.
Příklad 262
Příprava radioznačených zkušebních sloučenin podle vynálezu • ·· · • ······ ·· 4 4 4 4
4· 4 444 444
116 ............
Sloučeniny podle vynálezu se připraví jako radioznačené sondy tak, že se jejich syntéza provede za použití prekurzorů, obsahujících alespoň jeden atom, který je radioizotopem.
Radioizotop se výhodně vybere z alespoň jednoho uhlíku (výhodně 14C), vodíku (výhodně 3H), síry (výhodně 35S) nebo jodu (výhodně 125I) . Takové radioznačené sondy jsou obvykle připravovány dodavateli, specializujícími se na syntézu radioznačených sond. Jako takoví dodavatelé se uvádějí Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park,
CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn
Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals,
Inc., St Louis, MO; a Moravek Biochemicals Inc., Brea CA.
Tritiem značené sondové sloučeniny se také obvykle připraví katalyticky, platinou katalyzovanou výměnou v tritiované kyselině octové, kyselinou katalyzovanou výměnou v tritiované kyselině trifluoroctové nebo heterogenně katalyzovanou výměnou s tritiovým plynem. Takové preparáty se také dají získat na zakázku od dodavatelů uvedených v předchozím paragrafu za použití sloučenin podle vynálezu.
Dále, některé prekurzory se mohou podrobit výměně halogenu za tritium s tritiovým plynem, redukcí nenasycené vazby plynným tritiem nebo redukcí za použití borotritidu, jak je to vhodné.
Příklad 263
Autoradiografie receptorů
Autoradiografie receptorů (mapování receptorů) se provede in vitro, jak popsal Kuhar v části 8.1.1 až 8.1.9 v Current
Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, za použití radioznačených sloučenin podle vynálezu, připravených jak je popsáno v předchozím příkladu.
117
Vynález a způsob a postup přípravy a jeho využití jsou nyní popsány podrobně, jasně, stručně a přesně v termínech, aby umožňoval odborníkovi jeho využívání. Je třeba uvést, že tento shora uvedený popis uvádí pouze výhodná provedení předkládaného vynálezu a že může být provedena řada modifikací, aniž by došlo k odchylkám od myšlenky a rozsahu předkládaného vynálezu uvedeného v nárocích.

Claims (59)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vybraná z obecného vzorce IXV
    R x
    R6—N„
    III
    R° i
    V
    R
    R
    R3
    R6-N,
    B
    IX
    R
    R3
    R6-Ňs
    R -Ν'
    R r6-n.
    ,16
    XIII
    B
    XIV
    B
    I o A'N'R
    X^Y riAnKq
    R4
    XV ·· ·· ·· ···· 00 ·· • · · · 0 0 0 0 · 0 *
    0··· 0 0 0 · 0 · • ······ 0 0 ·· · 0 • · 0 · 0 0 0··
    119 .............
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl kde
    X je N nebo CR14;
    W je S, O nebo NR15;
    Y je N nebo CR3;
    E, F a G jsou každé nezávisle CR3 nebo N;
    I a J jsou každé nezávisle
    C=O, S, O, CR3R16 nebo NR15 když jsou oba sousední atomy v kruhu vázány jednoduchou vazbou nebo N nebo CR3 když jsou oba sousední atomy v kruhu vázány dvojnou vazbou;
    K je
    N nebo CR3 když je vázáno dvojnou vazbou k L nebo J, nebo
    0, S, C=O, CR3R16 nebo NR15 když jsou oba sousední atomy v kruhu vázány jednoduchou vazbou nebo N nebo CR3 když jsou oba sousední atomy v kruhu vázány dvojnou vazbou;
    L je
    N nebo CR16 když je vázáno ke všem atomům jednoduchou vazbou, nebo
    C (uhlík) když je vázáno dvojnou vazbou ke K; 6 * * *
    6- nebo 7-členný kruh, který obsahuje I, J, K a L může obsahovat 1 až 3 dvojné vazby, O'až 2 heteroatomy a 0 až 2 skupiny C=0, kde atomy uhlíku takových skupin jsou částí kruhu a atom kyslíku je substituent na kruhu;
    • 9
    99 99 • 9 «
    9 9 I
    120
    Q je O nebo NR15;
    R1 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-Ce alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-Cg alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, C1-C6 halogenalkyl, OR7, Ci-C6 alkyl-OR7, Ci-Ce kyanoalkyl, NRSR9, Ci-C6 alkyl-NR8R9;
    R2 je H,
    Ci-C6 alkyl, který případně tvoří s A nebo B C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-Cs aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu s R7,
    C3-Cio cykloalkyl, nebo (C3-Cio cykloalkyl) Οχ-Οβ alkyl;
    nebo R2 a R6 společně tvoří se 2 atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, C2-C5 aminoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu R7;
    A je (CH2)m, kde m je 1, 2 nebo 3 a je případně mono- nebo disubstituované při každém výskytu skupinou vybranou ze souboru, který tvoří C1-C6 alkyl, C3_Ci0 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl, Ci~C6 alkenyl, Ci~C6 alkynyl, kyano, halo, Ci-C6 halogenalkyl, OR7, Οχ-Οβ alkyl-OR7, C1-C6 kyanoalkyl, NR8R9, Ci-Cs alkyl-NR8R9, nebo
    A a B spolu tvoří C3-C6 karbocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R7, nebo
    A a R2 spolu tvoří C3-Cs aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R7;
    B je (CH2)n< kde n je 1, 2 nebo 3 a je případně mono- nebo disubstituované na každém atomu uhlíku skupinou vybranou ze souboru, který tvoří Ci_C6 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2~C6 alkynyl, kyano, • to ··
    121 ·» ·* • ♦ · · · • · · · · • · · · · · · • · · · • · · · • to toto·· to • to to • to halo, Ci-C6 halogenalkyl, OR7, Ci~C6 alkyl-OR7, Ci-C6 kyanoalkyl, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9, nebo
    B a R2 spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R7;
    R3 a Rle se zvolí nezávisle při každém výskytu ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Ci-C6 halogenalkyl, OR7, C1-C6 alkyl-OR7, Ci-Cs kyanoalkyl, NR8R9, C1-C6 alkyl-NR8R9;
    R4 se zvolí ze souboru, který tvoří aryl nebo heteroaryl, každý případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu vybrané ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl, Ci~C6 alkenyl, halogen, Ci-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, Ci-C6 alkyl-OR7, NR8R9, Ci-C6 alkylNR8R9, CONR8R9, Ci-C6 alkyl-CONR8R9, COOR7, Ci-C6 alkyl-COOR7, CN, Ci-C6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k heterocyklickému jádru je substituovaná;
    R5 se zvolí ze souboru, který tvoří:
    Ci-C6 alkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Ο6 alkyl, C2-C6 alkenyl, c2-c6 alkýnyl, přičemž každý z nich může být substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, Ci~C2 halogenalkyl, OR7, kyano, NR8R9, CONR8R9, COOR7, SO2NR8R9, SO2R7, NR^COR12, NR11SO2R7;
    Ci-Οδ arylakyl, Ci-Οδ heteroarylalkyl, C5-Ce arylcykloalkyl nebo C5-C8 heterocykloalkyl, kde aryl je fenyl nebo naftyl a ·· ·« ·4 44·· • 4 4 · 4 4 4 • • 4 4 4 · 4 • · · · 4 · 4 · · • · · · 4 4
    122 .......
    heteroaryl je 2-, 3-, nebo 4-pyridyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, triazinyl, 1-, 2- nebo 4-imidazolyl, 2-, 4- nebo 5oxazolyl, izoxazolyl, indolyl, pyrazolyl, chinolyl, izochinolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, benzothiadiazolyl, 1-, 3- nebo 4-pyrazolyl, 1-, 3- nebo 4-triazolyl, 2-triazinyl, 2-pyrazinyl, 2-, nebo 3-furanyl, 2-, nebo 3-thienyl, 2-, nebo 3-benzothienyl, nebo 1-, 2- nebo 5-tetrazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří Cj.-C6 alkyl, C3-C3.0 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, Όχ-Οβ alkenyl, halogen, Ci-C6 halogenalkyl, trif luormethylsulfonyl, OR7, NR8R9, Οχ-Οβ alkylOR7, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit C3-C10 cykloalkylový kruh, C3-C10 cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh;
    C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkenyl, 02-0β alkenyl, 02-0δ alkynyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 6 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-Ce alkyl, Ci-Ce alkenyl, halogen, Οχ-Οβ halogenalkyl, OR7, NR8R9, s podmínkou, že když jsou dva OR7 nebo NR8R9 substituenty geminálně umístěny na stejném atomu uhlíku, pak R7 není H a mohou spolu tvořit C2-C4 ketal, oxazolin, oxazolidin, imidazolin nebo imidazolidinový heterocykl, Ci-6 alkyl-OR7, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, oxo, hydroximino, Cx~C6 alkoximino, SO2NR8R9, SO2R7, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, kde aryl nebo heteroaryl je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, halogen, C1-C6 halogenalkyl, trifluormethyl- ·♦ 99
    9 9 9 ·
    9 9 9
    9 · · ·· ····
    123 • · ·· • « * « • 9 · · • · · · · • · · ·· ·· • » · • · · • · · • · · sulfonyl, OR7, NR8R9, Cx-C6 alkyl-OR7, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit C3-C10 cykloalkylový kruh, C3-C10 cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh;
    aryl nebo heteroaryl, případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, Οχ-Οε alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Οε alkyl, Οχ-Οε alkenyl, Οχ-Οε halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, NReR9, Cx-C6 alkyl-OR7, 0χ-06 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5—(2— oxo-1,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit Ο3-Ο10 cykloalkylový kruh, C3Cxo cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh; nebo
    3- nebo 4-piperidinyl, 3-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4- tetrahydropyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4-tetrahydrothiopyranyl, 3nebo 4-(1,1-dioxo)tetrahydrothiopyranyl, l-azabicyklo[4.4.0]decyl, 8-azabicyklo[3.2. ljoktanyl, norbornyl, chinuklidinyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu z R7, 0χ-06 alkyl-OR7, 0χ-06 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7;
    R6 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Cx~C6 alkyl, C3-CX0 cykloalkyl, (Ο3-Ο10 cykloalkyl) 0χ-06 alkyl, C2-C4 alkenyl, Οχ-Ο6 arylakyl, Οχ-Οε heteroarylalkyl, kde aryl nebo heteroaryl je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, 0χ-06 halogenalkyl, OR13, NR8R9, 0χ-06 alkyl-OR13, 0χ-06 alkyl-NR8R9, C0NR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, S02R7, • ft ftft ft · · ·
    9 9 · • · · • · · •ft ftft·· ·· ··· ·
    124 ·· ft· k ft · · ftft 4 k · · ft · · · k · ····· · · ► · · · · · ·· ·· ·· · nebo R6 a R7, jak je uvedeno shora, spolu tvoří se 2 atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, C2-Cs amínoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R7;
    R7 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3C10 cykloalkyl) Ci-Cě alkyl, C1-C3 halogenalkyl, nebo heterocykloalkyl, Ci-Ce alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Ci-C8 alkanoyl, aroyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl, Ci-C6 arylalkyl nebo C1-C6 heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, C1-C6 halogenalkyl, OR13, NR8R9, Ci~C6 alkyl-OR13, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR13, CN, SO2NR8R9, SO2R13, s podmínkou, že když R7 je SO2R13, R13 nemůže být H;
    R8 a R9 se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C10 cykloalkenyl, C2-C6 alkynyl, heterocykloalkyl, Ci~C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, C1-C6 arylakyl nebo Ci~C6 heteroarylalkyl, nebo R8 a R9 spolu mohou tvořit C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-C5 amínoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C1-C3 halogenalkyl nebo heterocykloalkyl, Ci-C8 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Ci-C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6 arylakyl nebo Ci-C6 heteroarylalkyl;
    R11 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl;
    R12 se zvolí ze souboru, který tvoří H, aryl, heteroaryl, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl, *· «· «« *··» ·* *· » · » * ♦ · · · · · · ···· 9 9» 9 9 9
    Λ 9 999 9 9 99 Λ 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    125 ·· ·· ·· · ** «·· případně substituovaný s OR7, NR8R9, C3-C6 aminokarbocyklem nebo C2-C5 aminoheterocyklem;
    R13 se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci~C6 halogenalkyl, s výjimkou, že v případě SO2NR8R9, SO2R13, nemůže být R13 H;
    R14 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~
    C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, halogen nebo CN;
    R15 se při každém výskytu zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-Cg alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2~C6 alkynyl, C2-C6 alkyl-OR7, C2-C6 kyanoalkyl, C2-C6 alkyl-NR8R9;
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je N nebo CH, R1 je H, CiC6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl;
    R6 je H, Ci~C6 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl)
    Ci~C6 alkyl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I:
    R5
    Vzorec I kde A, B, E, F, G, H, R1, R2, R4, R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1.
    99 *Φ» • 9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9
    99 9999 «φ ·· ··**
    9 9 9 9 9 9 *
    Φ Φ · · · Φ · • * ·Φ· Φ · Φ * • · · * · 9
    126
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, obecného vzorce I kde X je N nebo CH, R1 je H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-Cg alkyl; a R6 je H, Ci-Cg alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-Ce alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II:.
    Vzorec II kde A, Β, X, R1, R2, R4, R5 , R6 a R16 mají význam uvedený v nároku 1.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, obecného vzorce II, kde X je N nebo CH, R1 jé Ή, Ci-Č6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl; a R6 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
    • · 0 * · *
    9 9 9 · * « 0 · · · • 0 000 0 · • · 0 0·0
    127
  8. 8. Sloučenina podle nároku 6, obecného vzorce II, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce III:
    Vzorec III kde A, Β, X, W, R1, R2, R4, R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, obecného vzorce III, kde X je N nebo CH, R1 je H, Ci~C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl; a R6 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 9, obecného vzorce III, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce IV:
    ··
    128 ···
    Β
    R
    R‘
    Vzorec IV kde A, Β, X, R1, R2, R4, R5 a R6 mají význam uvedený v nároku
    1.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, obecného vzorce IV, kde X je N nebo CH, R1 je H, Ci~C6 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl nebo (C3-Ci0 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl; a R6 je H, Ci-C6 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl, (C3-Ci0 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 12, obecného vzorce IV, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce V:
    Vzorec V kde A, Β, X, R1, R2, R4, R5 a R6 mají význam uvedený v nároku
    1.
    • · · · • ♦ · · « · to · to · ··· ·> · • to »·
    129
  16. 16. Sloučenina podle nároku 15, obecného vzorce V, kde X je N nebo CH, R1 je H, Ci~C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl; a R6 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 15, obecného vzorce V, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce VI:
    Vzorec VI kde A, Β, X, R1, R2, R4, R5 a R6 mají význam uvedený v nároku
    1.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18, obecného vzorce VI, kde X je N nebo CH, R1 je H, Ci~C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl; a R6 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
    • 00 0 •0 0000
    130
  20. 20. Sloučenina podle nároku 18, obecného vzorce VI, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce VII:
    R5 R'~%
    Vzorec VII kde A, Β, X, R1, R2, R4, R5 , R6 a R15 maj í význam uvedený v nároku 1.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 21, obecného vzorce VII, kde X je N nebo CH, R1 je H, Ci-C6 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl nebo (C3-Ci0 cykloalkyl) C1-C6 alkyl; a R6 je H, C1-C6 alkyl, C3-Cio cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 21, obecného vzorce VII, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce VIII:
    131
    R5
    Vzorec VIII kde A, Β, X, R1, R2, R4, R5 , R6 a R15 mají význam uvedený v nároku 1.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 24, obecného vzorce VIII, kde X je N nebo CH, R1 je H, Ci~C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl; a R6 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 24, obecného vzorce VIII, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
  27. 27. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce IX:
    R5 r6-Ň.b
    Vzorec IX • · • ·
    132 ·» »0 * « β 0
    0 0 · • · « • 0 0 • 0 » 0 » · kde A, Β, X, R1, R2, R4, R5 a R6 mají význam uvedený v nároku
    1.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 27, obecného vzorce IX, kde X je N nebo CH, R1 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl; a R6 je H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 27, obecného vzorce IX, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
  30. 30. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce X:
    R5
    R6-r<
    Vzorec X kde A, Β, X, R1, R2, R4, R5 a R6 mají význam uvedený v nároku
    1.
  31. 31. Sloučenina podle nároku 30, obecného vzorce X, kde X je N nebo CH, R1 je H, Ci-C6 alkyl, C3-Cio cykloalkyl nebo (C3-Ci0 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl; a R6 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-Cio cykloalkyl) C1-C6 alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
    • · · · *0 · • 0 0 » · • «0 ♦ • «00 0 • 0 0 0 9 00 0 0 0 0
  32. 32. Sloučenina podle nároku 30, obecného vzorce X, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
  33. 33. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce XI:
    Vzorec XI kde A, Β, X, R1, R2, R4, R5 , R6. a R15 mají význam uvedený v nároku 1.
  34. 34. Sloučenina podle nároku 33, obecného vzorce XI, kde X je N nebo CH, R1 je H, Ci~C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl; R6 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-Ce alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
  35. 35. Sloučenina podle nároku 33, obecného vzorce XI, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
    134 • · • · · · • · · · • · · · · φ « · • · · φ φφ
  36. 36. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce XII:
    Vzorec XII kde A, Β, X, R1, R2, R4, R5 , R6 a R16 mají význam uvedený v nároku 1.
  37. 37. Sloučenina podle nároku 36, obecného vzorce XII, kde X je N nebo CH, R1 je H, Ci~C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl; a R6 je H, Ci-Cg alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
  38. 38. Sloučenina podle nároku 36, obecného vzorce XII, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
  39. 39. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce XIII:
    Vzorec XIII ··
    135 kde A, B, W, X, R1, R2, R4, R5 , R6 a R16 mají význam uvedený v nároku 1.
  40. 40. Sloučenina podle nároku 39, obecného vzorce XIII, kde X je N nebo CH, R1 je H, Οχ-Οε alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3--C10 cykloalkyl) Οχ-Οε alkyl; a R6 je Η, Οχ-Οε alkyl, C3-CX0 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-Cg alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
  41. 41. Sloučenina podle nároku 39, obecného vzorce XIII, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
  42. 42. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce XIV:
    B
    Vzorec XIV kde A, B, W, X, I, J, K, L, R1, R2, R4, R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1.
  43. 43. Sloučenina podle nároku 42, obecného vzorce XIV, kde X je N nebo CH, R1 je Η, Οχ-Ο6 alkyl, C3-Cxo cykloalkyl nebo (C3-Cx0 cykloalkyl) Οχ-Ο6 alkyl; a R6 je Η, Οχ-Ο6 alkyl, Ο3-Ο10 cykloalkyl, (C3-Cx0 cykloalkyl) Cx~C6 alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
    • · · ·
    136 • ·
  44. 44. Sloučenina podle nároku 42, obecného vzorce XIV, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
  45. 45. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce XV:
    Á R2
    Vzorec XV kde A, B, Q, X, Y, R1, R2, R4, R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1.
  46. 46. Sloučenina podle nároku 45, obecného vzorce XV, kde X je N nebo CH, R1 je H, Ci~C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl; a R6 je H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-Ce alkyl, fenethyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl a alkoxy, tetrahydropyranyl a piperidinyl, případně substituovaný heterocyklem.
  47. 47. Sloučenina podle nároku 45, obecného vzorce XV, kde R4 je fenyl, případně substituovaný v jedné, dvou nebo třech polohách alkylem, alkoxylem nebo halogenem.
    137 • 9 ··
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9 9 • 9 9 • 9 9 9 • * 9 9 • 9 · • ·♦
  48. 48. Sloučenina podle nároku 1 a její izomery, její stereoizomerní formy nebo směsi jejích stereoizomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo forma proléčiva, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    sloučenina obecného vzorce I, kde X je CH nebo N, R1 je methyl, R2 je Η, E je CH, F je CH, G je CH, R4 je 2,4, 6-trifluormethylfenyl, A-B-N[R6]-R5 je (CH2) 2-NH-cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce I, kde X je CH nebo N, R1 je methyl, R2 je Η, E je CH, F je CH, G je CH, R4 je 2, β-dichlorfenyl,
    A-B-N[R6]-R5 je (CH2) 2-NH-cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce I, kde X je CH nebo N, R1 je methyl, R2 je Η, E je CH, F je CH, G je CH, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, A-B-N[R6]-R5 je (CH2) 2-NH- (tetrahydropyran-4-yl);
    sloučenina obecného vzorce I, kde X je CH nebo N, R1 je methyl, R2 je Η, E je CH, F je CH, G je CH, R4 je 2, 6-dichlorfenyl, a-B-N[R6]-R5 je (CH2) 2-NH- (tetrahydropyran-4-yl);
    sloučenina obecného vzorce I, kde X je CH nebo N, R1 je methyl, R2 je Η, E je CH, F je CH, G je CH, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, A-B-N[R6]-R5 je (CH2) 2-NH-(1-(pyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl);
    sloučenina obecného vzorce I, kde X je CH nebo N, R1 je methyl, R2 je Η, E je CH, F je CH, G je CH, R4 je 2,6-dichlorfenyl, A-B-N[R6]-R5 je (CH2) 2-NH- (1- (pyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl);
    sloučenina obecného vzorce I, kde X je CH nebo N, R1 je methyl, R2 je Η, E je CH, F je CH, G je CH, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, A-B-N[R6]-r5 je (CH2) 2-NH- (CH2) 2- (3, 4-dimethoxyfenyl);
    «« 99 ·· ··♦-· «· ·· • « φ · · » 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • « ··· » · · Φ 9 9 · «
    1ζ>λ 9 9 9 9 9 9 9 ·9
    138 »· ·* ·· · ·· ···· sloučenina obecného vzorce II, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2, 4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3, 4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    ♦ 0 • 0 00·« ··*♦
    Me, R3 je H, je methylen, B
    139 sloučenina obecného vzorce II, kde X je N, R1 je R16 je Me, R4 je 2, 4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl·;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je Η, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    4 4 ·*♦♦ 4 4 4 4 4 4 9
    4 4 4 4 4 4 4 «4 ·
    4 444444 44 * · 4 4
    140 44 4 444 444 l^ŤV ·· · · «4 4 44 4444 sloučenina obecného vzorce II, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce II, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl,
    R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl,
    R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl,
    R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    • · · 4 · 4 ♦ 4 44
    4 4 4 * 4 ·
    44 ·♦
    4 · · * 4
    141 •44 4
    4 44
    44 4<«· sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl,
    R2 je H, A je methylen, B je methylen, Rs je vodík, R6 je 3,4dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl,
    R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl,
    R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl,
    R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl,
    R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl,
    R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, • ti tt titi titititi ·· titi • tititi · ti · ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ♦ ti ti • ti ti ti ti ti ti titi ti ti ti ·
    1/19 ♦<···· ··· ínx ·· ·· «· » «· ··♦·
    R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 1pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxy-. fenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 j e l-pyrimidin-2-yl-pipridin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    • ft
    143 sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je Η, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je dusík, R15 je vodík nebo Me, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-pipridin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je S, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je S, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je S, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    144 ·· ·· to toto ♦ • ·· to • · ··· • to · ·· *<
    • toto to • to toto • · · to · • toto to · · t • · · · to to ·· · <· «···
    1 .
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, w je S, R je Me, R3 je Me, R4 je 2, 4,6-trimethylf enyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je S, R1 je Me,
    R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylf enyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je S, R1 je Me,
    R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je S, R1 je Me,
    R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je S, R1 je Me,
    R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je S, R1 je Me,
    R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je S, R1 je Me,
    R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je S, R1 je Me,
    R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    99 99
    9 9 9 ·
    9 9 >
    145 • Φ 99
    9 9 · 9
    9 9 9 9
    9 9 9*9 •9 9 • 9 99 » » ·»99 sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je S, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je S, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je S, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je CH, W je S, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je S, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je S, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je S, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je S, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je
    0« ··
    0 0 0 0 ·0
    0 0 0 · « ·
    0 0 000 0 0 «
    0 0 0 0 0 •0 00 0·
    146 • 0 00 * 0 0 0 0
    0 0 0 0 * 0 0 0 0 « 0 0 0
    0 00 0000 methylen, Β je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyf enethyl;
    sloučenina obecného vzorce III, kde X je N, W je S, R1 je Me,
    R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 j e vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, β-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    φφφφ · φ φ ΦΦΦ· φφφφφφφ φφ φ
    - ♦ φ φφφ φφφφ φφφ ·
    147 a#·#·· φφφ ·* * φφφφ φφφ sloučenina obecného vzorce IV, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    00 00
    0 · 0 0 » 0 0 • 0 0
    0 0 0
    0« 0000 ♦0 »·►·
    148 • 0 00 « 0 0 0
    0 0t « » 0 000
    0 0 · ·« 00
    0 0 « 0 · 0 0 0 0 0 0 0 a· · sloučenina obecného vzorce IV, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je N, R1‘je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce IV, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me,.. R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    149 ·· ♦· ·· »··* α· *· • · < · · · ···· ······· · · >
    > · ··· · · · · ··· · • to · ··· ··· ·· ·· ·· · toto ···· sloučenina obecného vzorce V, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2, 4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2, 4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, Rs je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    150
    Φ· ·· • · · φ φ φ • φφφ • · φφ φφ ·· ···· • · · • φ · • · · φ · • · · φφ · ·· • · · 9 • · Φ • Φ Φ • Φ Φ ·· ΦΦΦΦ sloučenina obecného vzorce V, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    • · • ·
    151 sloučenina obecného vzorce V, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce V, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je CH, R1 je Me> R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    152 .......
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, Rs je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-díchlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    153 sloučenina obecného vzorce VI, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce VI, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 j e vodík, R6 je cyklohexyl;
    • · · · • · · · • · · · · • · · • · · · • ·· ·
    154 sloučenina obecného vzorce VII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je N, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    • 0 0 0 0 • · 0 0 0 • · 0000· • · 0 0
    155 ·· ·* sloučenina obecného vzorce VII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je N, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    • · sloučenina obecného vzorce VII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyf enethyl;
    sloučenina obecného vzorce VII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, Rs je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je N, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    • · ···.
    157 ’· ·· . ·· · sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je CH, R1 je Me,. R15 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyf enethyl;
    • * » · » « ··· ·· ···· ·♦ ·· • · · • to ···
    158 • · · ·· · sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je CH, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce VIII, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je CH, R1 je Me, R4 je
    2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je CH, R1 je Me, R4 j e
    2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    159 *4 4» • 4 * · • 4 4 4 • · · · · • · · • 4 4· *4 444« » 4 · « » · · ► 4 9 » 4 · •4 ···» sloučenina obecného vzorce IX, kde X je CH, R1 je Me, R4 je
    2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je CH, R1 je Me, R4 je
    2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3, 4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je CH, R1 je Me, R4 je
    2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je N, R1 je Me, R4 je
    2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je N, R1 je Me, R4 je
    2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je N, R1 je Me, R4 je
    2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je N, R1 je Me, R4 je
    2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je N, R1 je Me, R4 je
    2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    ** φ» • » ♦ 4
    9 9 «
    160 • ♦ ♦ · • · ♦· ·*Φ· sloučenina obecného vzorce IX, kde X je CH, R1 je Me, R4 je
    2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je CH, R1 je Me, R4 je
    2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je CH, R1 je Me, R4 je
    2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je CH, R1 je Me, R4 je
    2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je CH, R1 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je N, R1 je Me, R4 je
    2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je N, R1 je Me, R4 je
    2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je N, R1 je Me, R4 je
    2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je N, R1 je Me, R4 je
    161 .....
    2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce IX, kde X je N, R1 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je. 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    • · • · · • · ·
    162 •· · ·· ···· sloučenina obecného vzorce X, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfényl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    ·· ·· ·· ···· ·· ·· • ••9 · · · 9 · 9 · • 999 99 9 99 ·
    9 9 ··· ···· ··· ·
    163 ·· ·· ·« · ·· ···· sloučenina obecného vzorce X, kde X je CH, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce X, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    z sloučenina obecného vzorce X, kde X je N, R1 je Me, R3 je Me,
    R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je < methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je CH, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je CH, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    • · ·· · · ··· · · · ·· • · · · ·· · · · · ·
    ΦΦΦ···· ·· · • · ··· ···· · · · · ·· · ··· ···
    164 .............
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je CH, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2,4, β-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je CH, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je CH, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me,
    R4 je 2,4, β-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me,
    R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · · ··«···« · · 9 • ······ ·· ·· · · ·· · ··· · · ·
    165 ....... ......
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je CH, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je CH, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je CH, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je CH, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je CH, R1 je Me, R15 je
    Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperid.in-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me,
    R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík,· R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me,
    R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me,
    R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    •· ·· ·« • · · · · · • · · · · · • · ····· ·
    166 sloučenina obecného vzorce XI, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XI, kde X je N, R1 je Me, R15 je Me, R4 je 2; 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen,. R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    • · · · ·· · ·«*· ··«···· ·· · • ······.·· ·· · ·
    - · · · · · · ···
    Ιο/ ·· ·· ·· ♦ ·· ···· sloučenina obecného vzorce XII, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je N, R1 je Me> R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H,
    R1S je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;· sloučenina obecného vzorce XII, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, Rs je 3,4dimethoxyfenethyl;
    titi ti·»· ti··· ·· · ti · ti ti ·· ti ti ti ti ti titi ti • ······ ·· ·· ti · ti ti ti · ti ti tititi
    168 ·· ·· ··. · ......
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je CH, R1 je Me, R3 je H,
    R1S je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl;
    I sloučenina obecného vzorce XII, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XII, kde X je N, R1 je Me, R3 je H,
    R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je CH, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H,
    A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    4 4
    169
    44 44 « 4 4 4 4
    9 4 4 4 9
    4 44444 4
    4« 9444 sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je CH, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H,
    A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je CH, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H,
    A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je CH, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H,
    A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je CH, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H,
    A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je N, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je N, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je N, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H,
    A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    170 • · · · • » · · ftft • · « · ftft ft ft ····· ft ftft · · · •ft ftft ·· »9 ···· ·· ftft • · ♦ · • · · · • ftft· ft • · · · • ftft ftftftft sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je N, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H,
    A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je N, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H,
    A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je CH, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je CH, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je CH, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je CH, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je CH, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2
    171 • 0 0· • •00 · ·
    0 · 0 · 0· • 0 00000 0
    0 0 0 0 0
    000* 00
    00 00«0
    00 ·0 • 0 0 · 0
    0 0 « 0
    0 0 0 0 · • 0 0 0
    0 00 0000 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je N, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je N, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je N, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je N, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dime thoxy fenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XIII, kde X je N, W je methylen, R1 je Me, R3 je H, R16 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl,_ R2. je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 1-pyr imidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    172 • to « * • to to r · · • to « · to * to · ··· to· to to· · · · ·« ·>
    »« ···« toto toto to ·«·· ♦ » · « • · · · to • to · · to ·· ····
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je.2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=c-, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Mé)=C-, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, _ R5 je .vodík, . R6- je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    173 »· 4* • · · · • · 4 4 • » 444 • 4 9
    4» • · 4
    4 4 4 ·· *
    4 4 4 • 4 ····
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyf enethyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C~, R4 je 2, 4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je_Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C~, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl,
    R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 1-pyrimidin-2-y1-piperidin-4-yl;
    174 sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 'je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-C(Me)=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H,
    A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    • · • · · · 4 · 4 • · 4 4 · · 4 • 444494 44 4
    1 Ίζ 4 4 4 4 4 4
    1 Z J 4449 ··· sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H,
    A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    • ·
    176 sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je CH, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH:=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me, • · · · · · * • · · · · · · • ······ · · ·
    1 ^77 · · · · · ·
    1// ·······
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -CH=CH-CH=C-, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyf enethyl;
    sloučenina obecného vzorce XIV, kde X je N, R1 je Me,
    -I=J-K=L- je -011=011-011=0-, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je CH, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je CH, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4, 6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    178 • · sloučenina obecného vzorce XV, kde X je CH, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je CH, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je CH, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2y 1-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je N, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je N, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je N, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je N, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyf enethyl;
    179 sloučenina obecného vzorce XV, kde X je N, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,4,6-trimethylfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je l-pyrimidin-2yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je CH, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je CH, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je CH, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je CH, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je CH, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 1pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je N, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2
    180 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklopentyl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je N, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je cyklohexyl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je N, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, Rs je vodík, R6 je tetrahydropyranyl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je N, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 3,4-dimethoxyfenethyl;
    sloučenina obecného vzorce XV, kde X je N, Y je uhlík, Q je kyslík, R1 je Me, R3 je Me, R4 je 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, R2 je H, A je methylen, B je methylen, R5 je vodík, R6 je 1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl;
  49. 49. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 48 pro léčbu chorobných nebo nemocných stavů, způsobených stravovacími chorobami, obesitou, neurotickou bulimií, dislipedimií, hypertenzí, ztrátou paměti, epileptickým záchvatem, migrénou, poruchami spánku, bolestí, sexuálními nebo reprodukčními chorobami, depresí, úzkostí, cerebrální hemoragií, šokem, městnavým selháním srdce, nasálním překrvením a průjmem.
  50. 50. Způsob selektivní inhibice vazby NPY1 receptorů, ····
    181 vyznačující se t í m, že se uvede v kontakt sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 48 s neuronálními buňkami, přičemž sloučenina je přítomná v množství, které je dostatečné k produkci koncentrace dostatečné k selektivní inhibici vazby receptorů NPY1 in vitro.
  51. 51. Použití sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 48 pro přípravu léčiva pro léčbu fyziologických chorob nebo nemocí vybraných ze skupiny, kterou tvoří poruchy nebo choroby týkající se srdce, krevních cév nebo renálního systému, jako je vasopasmus, selhání srdce, šok, srdeční hypertrofie, zvýšený krevní tlak, angína, infarkt myokardu, náhlá srdeční smrt, arytmie, periferní vaskulární nemoc, a abnormální renální stavy, jako jsou zhoršený průtok kapaliny, pohyb abnormální hmotnosti nebo renální selhání; stavy vztažené ke zvýšené sympatetické nervové aktivitě, například během nebo po operaci koronární artérie a operacích v gastrointestinálním traktu; cerebrální choroby a choroby vztažené k centrálnímu nervovému systému, jako jsou cerebrální infarkt, neurodegenerace, epilepsie, mrtvice, a stavy vztažené k mrtvici, cerebrálnímu vasospasmu a hemoragii, depresi, úzkosti, schizofrenii a demenci; stavy vztažené k bolesti nebo nocicepci; nemoci vztažené k abnormální gastrointestinální motilitě a sekreci, jako jsou různé formy ilea a inkontinence moči a Crohnova choroba; choroby související s nadměrným pitím a požíváním potravy, jako je obesita, anorexie, bulimie, a metabolické poruchy; choroby spojené se sexuální dysfunkcí a reprodukční choroby; stavy a choroby spojené se zánětem; respirační choroby, jako je astma a stavy spojené s astma a bronchokonstrikcí; a nemoci spojené s nadměrným uvolňováním hormonu, jako je leutiniziční hormon, růstový hormon, insulin a prolaktin.
    182
    Φ «φ ··♦·
  52. 52. Způsob konverze heterocyklických jader obecného vzorce la až XVa kde X, E, F, G, VI, 1, J, K, L, Q, R1, R3, R4, R15 a R16 mají význam defi-novaný -v- nároku- l-,~ -na sloučeniny které silně -a — - selektivně vzájemně reagují s receptory NPY1 substitucí npolohy heterocyklu obecného vzorce la až XVIa s diaminovou skupinou obecného vzorce N[R2]-A-B-N[R6]-R5 kde R2, A, B, R6 a R5 mají význam uvedený shora.
  53. 53. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 48, pro přípravu léčiva pro léčení obesity, vyznačuj ící se t í m, že se podá savci v případě potřeby takové léčby
    183 »» 0000 • 0 ···* terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1 nebo jejího proléčiva.
  54. 54. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 48 nebo jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo.
  55. 55. Farmaceutická kombinace prostředku, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje terapeuticky účinné množství prostředku obsahující: (a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina popsaná v kterémkoliv z nároků 1 až 48, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je agonist β3, thyromimetické činidlo, vlastnosti jídla modifikující činidlo nebo antagonist NPY; a farmaceutický nosič, vehikulum nebo ředidlo.
  56. 56. Souprava, vyznačující se tím, že obsahuje: (a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je agonist β3, thyromimetické činidlo, vlastnosti jídla modifikující činidlo nebo antagonist NPY; a farmaceutický nosič, vehikulum nebo ředidlo; a (c) prostředky pro uchování uvedených prvních a druhých jednotkových dávkových forem, kde množství první a druhé sloučeniny vede k terapeutickému účinku.
  57. 57. Farmaceutická kombinace prostředku, vyznačuj ící
    I
    4» 4··«
    184 » · 4·· · 4 « » · · 4 «
    44 44 4« se t ί m, že obsahuje terapeuticky účinné množství prostředku obsahující: (a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina popsaná v kterémkoliv z nároků 1 až 48, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je inhibitor aldózreduktázy, inhibitor glykogenfosforylázy, inhibitor sorbitoldehydrogenázy, insulin, metformin, acarbóza, thiazolidindion, glitazon, rezulin, trogitalazon, sulfonylmočovina, glipazid, glyburid nebo chlorpropamid; (c) farmaceutický nosič, vehikulum nebo ředidlo.
  58. 58. Způsob selektivní inhibice vazby NPY1 receptorů, vyznačující se tím, že se uvede v kontakt sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 48 s neuronálními buňkamu, přičemž sloučenina je přítomná v množství, které je dostatečné k produkci koncentrace dostatečné k selektivní inhibici vazby NPY peptidů k receptorům NPY1 in vitro.
  59. 59. Způsob modulace receptorů NPY použitím sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 48.
CZ20021086A 1999-09-30 2000-09-29 Alkylendiaminem substituované heterocykly CZ20021086A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15687099P 1999-09-30 1999-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021086A3 true CZ20021086A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=22561438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021086A CZ20021086A3 (cs) 1999-09-30 2000-09-29 Alkylendiaminem substituované heterocykly

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6506762B1 (cs)
EP (1) EP1224187B1 (cs)
JP (2) JP2003510327A (cs)
KR (1) KR20020043223A (cs)
CN (1) CN1377356A (cs)
AT (1) ATE318267T1 (cs)
AU (1) AU7738000A (cs)
BG (1) BG106508A (cs)
CA (1) CA2379640C (cs)
CZ (1) CZ20021086A3 (cs)
DE (1) DE60026155T2 (cs)
EA (1) EA200200424A1 (cs)
ES (1) ES2258476T3 (cs)
HU (1) HUP0202636A3 (cs)
IL (1) IL148903A0 (cs)
NO (1) NO20021358L (cs)
NZ (1) NZ517575A (cs)
OA (1) OA12050A (cs)
PL (1) PL354784A1 (cs)
WO (1) WO2001023389A2 (cs)
ZA (1) ZA200202518B (cs)

Families Citing this family (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6989379B1 (en) 1999-04-22 2006-01-24 H. Lundbick A/S Selective NPY (Y5) antagonists
DE60034783T2 (de) 1999-04-22 2008-01-31 H. Lundbeck A/S, Valby Selektive npy(y5)-antagonisten
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
US7273880B2 (en) 1999-06-30 2007-09-25 H. Lunbeck A/S Selective NPY (Y5) antagonists
CZ20021086A3 (cs) * 1999-09-30 2002-10-16 Neurogen Corporation Alkylendiaminem substituované heterocykly
HUP0202678A3 (en) * 1999-09-30 2004-06-28 Pfizer Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, pharmaceutical compositions containing them and their use
CA2394332A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Neurogen Corporation Chimeric neuropeptide y receptors
EP1294724B1 (en) * 2000-06-26 2006-04-19 Pfizer Products Inc. Pyrrolo¬2,3-d|pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
BR0116113A (pt) * 2000-12-12 2004-08-03 Neurogen Corp Espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-onas e 3h-espiroisoben-zofuran-1,4'-piperidinas
CN101100472A (zh) * 2001-04-30 2008-01-09 美国拜尔公司 4-氨基-5,6-取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物及其应用
US7279474B2 (en) 2001-04-30 2007-10-09 Glaxo Group Limited Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (CRF)
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
CA2641760A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of alprazolam, estazolam, midazolam or triazolam through an inhalation route
US6759029B2 (en) * 2001-05-24 2004-07-06 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of rizatriptan and zolmitriptan through an inhalation route
US7090830B2 (en) * 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US7766013B2 (en) 2001-06-05 2010-08-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol generating method and device
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
EP1392262A1 (en) 2001-05-24 2004-03-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US7498019B2 (en) 2001-05-24 2009-03-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of compounds for the treatment of headache through an inhalation route
US7458374B2 (en) * 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US7323469B2 (en) 2001-08-07 2008-01-29 Novartis Ag 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
US6787558B2 (en) 2001-09-28 2004-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
CA2403307A1 (en) * 2001-10-23 2003-04-23 Neurogen Corporation Substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1h-imidazole derivatives
WO2003041693A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of diazepam through an inhalation route
CA2460343A1 (en) * 2001-11-21 2003-07-17 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of caffeine through an inhalation route
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1503744A1 (en) 2002-05-13 2005-02-09 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug amines through an inhalation route
US20060193788A1 (en) * 2002-11-26 2006-08-31 Hale Ron L Acute treatment of headache with phenothiazine antipsychotics
JPWO2004002531A1 (ja) * 2002-06-26 2005-10-27 小野薬品工業株式会社 血管の収縮または拡張による疾患治療剤
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
MXPA05000131A (es) 2002-07-05 2005-04-11 Hoffmann La Roche Derivados de quinazolina.
IL166241A (en) 2002-07-29 2011-12-29 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment of autoimmune diseases
JP2006502131A (ja) 2002-08-07 2006-01-19 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー チアゾール誘導体
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2006514633A (ja) * 2002-11-26 2006-05-11 アレックザ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 吸入によって送達される抗精神病薬を用いた頭痛の治療
US7550133B2 (en) * 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
US20040105818A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
EP1567164B1 (en) * 2002-11-26 2009-01-14 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Use of loxapine for the manufacture of a medicament for the treatment of pain
US7913688B2 (en) * 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
WO2004056352A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Scios, Inc. TREATMENT OF OBESITY AND ASSOCIATED CONDITIONS WITH TGF-β INHIBITORS
DE602004009295T2 (de) 2003-01-14 2008-07-03 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2004234158B2 (en) 2003-04-29 2010-01-28 Pfizer Inc. 5,7-diaminopyrazolo[4,3-D]pyrimidines useful in the treatment of hypertension
JP2007516404A (ja) 2003-05-21 2007-06-21 アレックザ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 光学点火されたかまたは電気点火された内蔵式加熱ユニットおよびそれを使用する薬剤供給ユニット
WO2004110454A1 (ja) * 2003-06-13 2004-12-23 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アデノシンＡ2ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物
BRPI0412689A (pt) * 2003-07-14 2006-10-03 Arena Pharm Inc derivados de heteroarila e arila fundida como moduladores de metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a ele
RS53109B (en) 2003-07-30 2014-06-30 Rigel Pharmaceuticals Inc. 2,4 PIRIMIDINDIAMINE COMPOUNDS FOR USE IN TREATMENT OR PREVENTION OF AUTOIMMUNE DISEASES
CN1835953A (zh) 2003-08-15 2006-09-20 默克专利 4－环烷基氨基吡唑并嘧啶nmda/nr2b拮抗剂
WO2005019222A1 (en) * 2003-08-15 2005-03-03 Merck & Co., Inc. 4-cycloalkylaminopyrazolo pyrimidine nmda/nr2b antagonists
MXPA06001758A (es) * 2003-08-15 2006-08-11 Irm Llc Anilino purinas sustituidas en la posicion 6 utiles como inhibidores de rtk.
US7547693B2 (en) 2003-09-22 2009-06-16 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Piperidine derivative
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
ES2290782T3 (es) * 2004-01-06 2008-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de (3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il-amino)-benzamida y compuestos aferentes como inhibidores de la glucogeno fosforilasa en el tratamiento de la diabetes y de la obesidad.
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP1735314A1 (en) 2004-03-16 2006-12-27 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compound, and its use as a pde4 inhibitor
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
ATE417849T1 (de) 2004-04-07 2009-01-15 Pfizer Pyrazoloä4,3-düpyrimidine
US7540286B2 (en) * 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
AU2004322756B2 (en) * 2004-08-12 2011-04-14 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
US20100006092A1 (en) * 2004-08-12 2010-01-14 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol Drug Delivery Device Incorporating Percussively Activated Heat Packages
DE602005014375D1 (de) * 2004-10-19 2009-06-18 Neurocrine Biosciences Inc Crf-rezeptor-antagonisten und zugehörige verfahren
US20090156474A1 (en) 2004-11-01 2009-06-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
EP1814878B1 (en) 2004-11-24 2012-01-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MX2007007189A (es) 2005-01-19 2010-09-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrogas de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos.
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
AU2006272876A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
CA2617649A1 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
CA2621470A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
CN101291662A (zh) 2005-10-21 2008-10-22 诺瓦提斯公司 肾素抑制剂和抗血脂异常剂和/或抗肥胖剂的组合
US8163770B2 (en) 2005-10-27 2012-04-24 Msd. K. K. Benzoxathiin derivative
CA2629018C (en) 2005-11-10 2013-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aza-substituted spiro derivative
CA2770486C (en) 2006-09-22 2014-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
JPWO2008038692A1 (ja) 2006-09-28 2010-01-28 萬有製薬株式会社 ジアリールケチミン誘導体
US20080216828A1 (en) 2007-03-09 2008-09-11 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP3788877B1 (en) * 2007-04-11 2024-08-07 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
CN103601792B (zh) 2007-06-04 2016-06-29 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009034411A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Centre National De La Recherche Scientifique Perharidines as cdk inhibitors
WO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2009-09-11 萬有製薬株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
WO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
EP2280969A1 (en) 2008-04-29 2011-02-09 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2727914A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative technical field
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2731358A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
WO2010020905A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
AU2009308980B2 (en) 2008-10-30 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
ES2609335T3 (es) * 2009-09-03 2017-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinas como inhibidores de los canales iónicos de potasio
ES2627703T3 (es) 2010-01-22 2017-07-31 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Inhibidores de PI3·quinasa
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
KR101668514B1 (ko) 2011-02-25 2016-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
CN102219791A (zh) * 2011-04-08 2011-10-19 天津希恩思生化科技有限公司 用于生物大分子标记的带色生物素及其在制备生物大分子标记试剂中的应用
CA2837207A1 (en) * 2011-06-01 2012-12-06 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
CN104053661B (zh) 2011-11-23 2018-06-19 癌症研究技术有限公司 非典型性蛋白激酶c的噻吩并嘧啶类抑制剂
LT2794600T (lt) 2011-12-22 2018-02-26 Novartis Ag 2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazino dariniai ir giminingi junginiai kaip fosfoinozitido-3 kinazės (pi3k) inhibitoriai, skirti gydymui, pavyzdžiui, reumatoidinio artrito
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014124458A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2913737A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
KR101666700B1 (ko) * 2013-07-15 2016-10-17 주식회사 엘지화학 중합체 및 이를 포함하는 유기 태양 전지
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
GB201416628D0 (en) * 2014-09-19 2014-11-05 Johnson Matthey Plc Complexes and methods for their preparation
CA3002540C (en) 2015-01-06 2023-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid for treating conditions related to the s1p1 receptor
EP3939965A1 (en) 2015-06-22 2022-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in sipi receptor-associated disorders
US20180134667A1 (en) 2016-10-14 2018-05-17 TES Pharma S.r.I. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
CA3067695A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Mitokinin, Inc. Compositions and methods using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease
WO2019016071A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINE DERIVATIVES
US12214118B2 (en) 2018-02-02 2025-02-04 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Electrical condensation aerosol device
US10508113B2 (en) 2018-03-12 2019-12-17 Abbvie Inc. Inhibitors of tyrosine kinase 2 mediated signaling
EP3801459B1 (en) 2018-06-06 2024-08-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
IL283182B1 (en) 2018-11-20 2025-06-01 Tes Pharma S R L Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US20220047603A1 (en) 2018-12-11 2022-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
EP3800188A1 (en) 2019-10-02 2021-04-07 Bayer AG Substituted pyrazolopyrimidines as irak4 inhibitors
WO2021249913A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Bayer Aktiengesellschaft 2'-(quinolin-3-yl)-5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,4'-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022006457A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
EP4200295A1 (en) 2020-08-18 2023-06-28 Merck Sharp & Dohme LLC Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US20240174683A1 (en) 2021-02-05 2024-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Map4k1 inhibitors
JP2024507935A (ja) 2021-02-25 2024-02-21 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ阻害剤としてのスピロ環式ラクタム
AU2023235313A1 (en) 2022-03-17 2024-10-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2437683A (en) * 1948-03-16 Pyrimedine compounds and method of
US2465568A (en) * 1949-03-29 Pyrimidine compounds
GB587550A (en) * 1944-09-25 1947-04-29 Francis Henry Swinden Curd New pyrimidine compounds
EP0239191A3 (en) 1986-01-30 1988-07-20 Beecham Group Plc Pyrazolo[4,3-b]pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5273608A (en) 1990-11-29 1993-12-28 United Solar Systems Corporation Method of encapsulating a photovoltaic device
CA2150016C (en) * 1992-12-17 2000-02-08 Yuhpyng L. Chen Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
TW370529B (en) * 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5664057A (en) 1993-07-07 1997-09-02 Picturetel Corporation Fixed bit rate speech encoder/decoder
WO1995010506A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
CA2192820C (en) 1994-06-16 2000-11-28 Yuhpyng L. Chen Pyrazolo and pyrrolopyridines
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
EP0729758A3 (en) 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines for the treatment of neuronal and other diseases
EP0770080B1 (en) 1995-05-12 1999-07-14 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US5955613A (en) 1995-10-13 1999-09-21 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF1 specific ligands
PT863882E (pt) 1995-10-17 2002-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pirimidinas e triazinas amino-substituidas
EP0778277B1 (en) 1995-12-08 2003-06-25 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives as CRF antagonists
JP2000504678A (ja) * 1996-02-07 2000-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ チオフェノピリミジン類
WO1997033580A1 (en) 1996-03-11 1997-09-18 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Maintaining kidney function during surgery or trauma
US6107300A (en) 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
US6326368B1 (en) * 1996-03-27 2001-12-04 Dupont Pharmaceuticals Company Aryloxy- and arylthiosubstituted pyrimidines and triazines and derivatives thereof
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
KR100548853B1 (ko) 1996-07-24 2006-02-02 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마 컴파니 아졸로 트리아진 및 피리미딘
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
WO1998008847A1 (en) 1996-08-28 1998-03-05 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
AU7890598A (en) 1996-12-27 1998-07-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused pyrimidine compounds and medicinal use thereof
JP2001511813A (ja) * 1997-02-18 2001-08-14 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれらに関連する方法
EP0968210A1 (en) 1997-03-21 2000-01-05 Du Pont Pharmaceuticals Company Method of making arylamino triazolopyridines
ES2203937T3 (es) 1997-03-26 2004-04-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Derivados de 4-tetrahidropiridilpirimidina.
AU751710B2 (en) 1997-04-22 2002-08-22 Neurocrine Biosciences Inc. CRF antagonistic thiophenopyridines
EP0977737B1 (en) 1997-04-22 2003-09-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic quino- and quinazolines
NL1010018C2 (nl) 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
CA2614603C (en) * 1998-01-28 2011-08-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo triazines and pyrimidines
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
WO1999045007A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
CZ20021086A3 (cs) 1999-09-30 2002-10-16 Neurogen Corporation Alkylendiaminem substituované heterocykly
HUP0202678A3 (en) 1999-09-30 2004-06-28 Pfizer Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, pharmaceutical compositions containing them and their use
CA2394332A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Neurogen Corporation Chimeric neuropeptide y receptors
BR0116113A (pt) 2000-12-12 2004-08-03 Neurogen Corp Espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-onas e 3h-espiroisoben-zofuran-1,4'-piperidinas
CA2403307A1 (en) 2001-10-23 2003-04-23 Neurogen Corporation Substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1h-imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202636A2 (hu) 2002-12-28
EA200200424A1 (ru) 2002-12-26
WO2001023389A2 (en) 2001-04-05
US20030158197A1 (en) 2003-08-21
DE60026155T2 (de) 2006-08-10
NO20021358L (no) 2002-05-27
CA2379640A1 (en) 2001-04-05
HUP0202636A3 (en) 2004-06-28
EP1224187A2 (en) 2002-07-24
WO2001023389A3 (en) 2002-05-10
ATE318267T1 (de) 2006-03-15
JP2008007515A (ja) 2008-01-17
KR20020043223A (ko) 2002-06-08
US6696445B2 (en) 2004-02-24
AU7738000A (en) 2001-04-30
US6506762B1 (en) 2003-01-14
ZA200202518B (en) 2003-08-27
US20040229870A1 (en) 2004-11-18
JP2003510327A (ja) 2003-03-18
OA12050A (en) 2006-05-02
CN1377356A (zh) 2002-10-30
ES2258476T3 (es) 2006-09-01
CA2379640C (en) 2006-11-28
NO20021358D0 (no) 2002-03-19
DE60026155D1 (de) 2006-04-27
IL148903A0 (en) 2002-09-12
EP1224187B1 (en) 2006-02-22
BG106508A (en) 2003-02-28
NZ517575A (en) 2004-04-30
PL354784A1 (en) 2004-02-23
US7074929B2 (en) 2006-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021086A3 (cs) Alkylendiaminem substituované heterocykly
US6372743B1 (en) Certain alkylene diamine-substituted pyrazlo (1,5-a)-1,5-pyrimidines and pyrazolo (1,5-a) 1,3,5-triazines
US6476038B1 (en) Amino substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines
JP2019069953A (ja) Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
CZ2005613A3 (cs) Azolopyrimidiny, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
HRP20020943A2 (en) Imidazopyrimidine derivatives and triazolopyrimidine derivatives
US20130261115A1 (en) Imidazo-, pyrazolopyrazines and imidazotriazines and their use
TW201204730A (en) Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
KR20010040426A (ko) 아졸로 트리아진 및 피리미딘
US6960583B2 (en) Pyrazolotriazines as CRF antagonists
WO2020125513A1 (zh) 作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
MXPA06000887A (es) Imidazo-pirimidinas y triazolo-pirimidinas: ligandos del receptor de benzodiazepina.