ES2969982T3 - Compuestos de pteridinona y usos de los mismos - Google Patents

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David Lauffer
Guy Bemis
Michael Boyd
David DEININGER
Hongbo Deng
Warren Dorsch
Wenxin Gu
Russell Hoover
Mac Johnson
Mark Ledeboer
Brian Ledford
Francois Maltais
Marina Penney
Darin Takemoto
Nathan Waal
Tiansheng Weng
Pan Li
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos de uso de los mismos para tratar trastornos de proliferación celular (por ejemplo, cáncer). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pteridinona y usos de los mismos
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y a su uso para tratar trastornos proliferativos celulares (por ejemplo, cáncer). La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden compuestos de la presente invención y dichas composiciones para su uso en el tratamiento de diversos trastornos proliferativos.
Antecedentes de la invención
Los trastornos proliferativos celulares comprenden poblaciones de células malignas y no malignas que difieren del tejido circundante morfológica y/o genotípicamente. Los ejemplos de trastornos proliferativos celulares incluyen, por ejemplo, tumores sólidos, cáncer, retinopatía diabética, síndromes neovasculares intraoculares, degeneración macular, artritis reumatoide, psoriasis y endometriosis. El cáncer es un grupo de enfermedades que implican una proliferación celular anómala con el potencial de invadir o propagarse a otras partes del cuerpo. De acuerdo con los Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), el cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos. Por lo tanto, se desean tratamientos adicionales para trastornos proliferativos celulares para proporcionar a los pacientes más opciones.
Sumario de la invención
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Todas las realizaciones en los párrafos posteriores que no se encuentran dentro de las reivindicaciones se proporcionan por contexto/referencia. La invención es como se define en las “reivindicaciones” adjuntas.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la presente invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar trastornos proliferativos (por ejemplo, cáncer). En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV':
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada variable es como se define y describe en el presente documento.
Compuestos de la presente invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar una variedad de trastornos proliferativos (por ejemplo, cáncer) como se describe en el presente documento.Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto 136 sobre varios indicadores transcripcionales y muestra el cambio en veces en la actividad del indicador (p < 0,01) en células HepG2 tratadas con 1 |iM del compuesto 136 durante seis horas.
La figura 2 es una inmunotransferencia que muestra los niveles de proteína WFS1 y tubulina en células HepG2 originales y células HepG2 donde WFS1 se inactiva por CRISPR/Cas9.
La figura 3 es una inmunotransferencia que muestra los niveles de proteína WFS1 en células Hek293 transducidas con un retrovirus de control vacío (pCLPCX) y células Hek293 transducidas con un retrovirus que codifica el ADNc de WFS1 de longitud completa.
La figura 4 es una inmunotransferencia que muestra los niveles de proteína WFS1 y tubulina en células cancerosas HepG2 y DU4475 que expresan ARNhc de control negativo o ARNhc dirigido a WFS1.
Las figuras 5A y 5B son gráficos que muestran el grado de flujo de calcio inducido por el compuesto 136 en células HepG2 y células Hek293, respectivamente, donde los niveles de proteína WFS1 se han alterado por inactivación (KO) o sobreexpresión.
La figura 6 es una inmunotransferencia que muestra los niveles de proteína WFS1, ATF4, XBP1(s), lamina y tubulina en células HepG2 originales o células HepG2 donde WFS1 se inactiva por CRISPR/Cas9 después de 6 horas de exposición a compuesto 136 o a tapsigargina.
La figura 7 es un gráfico que representa el número de genes cuya expresión cambia más de 2 veces en células HepG2 originales o células HepG2 donde WFS 1 se inactiva por CRISPR/Cas9 después de 6 horas de exposición a compuesto 136 o a tapsigargina.
La figura 8 es un gráfico que muestra el grado de unión del compuesto 136 radiomarcado a lisados de membrana de células con grados variables de expresión de la proteína WFS1.
La figura 9 es un gráfico que muestra la asociación entre la expresión génica de WFS1 y la respuesta al compuesto 136 en un panel de líneas celulares de cáncer de vejiga.
La figura 10 es un gráfico que muestra la asociación entre la expresión génica de WFS1 y la respuesta al compuesto 136 en un panel de 428 líneas celulares de cáncer.
La figura 11 es un gráfico que muestra la asociación entre la expresión génica de WFS1 y la respuesta al compuesto 136 en un panel de 23 xenoinjertos de pulmón derivados de pacientes.
Descripción detallada de ciertas realizaciones
1. Descripción general de ciertas realizaciones de la invención:
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos, presentan una eficacia pronunciada en múltiples modelos de xenoinjerto derivados de líneas celulares y derivados de pacientes. Por ejemplo, se encuentra que los compuestos de la invención, o sales de los mismos, conducen a una regresión completa y duradera en modelos de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), mieloma, carcinoma hepatocelular (HCC), cáncer de mama y melanoma. También se ha encontrado que los compuestos de la invención dan como resultado una inhibición mejorada de la viabilidad celular, particularmente las células donde se sobreexpresa la wolframina (WFS1). Sin desear limitarse a ninguna teoría específica, se cree que los compuestos de la invención provocan la liberación de calcio desde el retículo endoplásmico (ER) por medio de un supuesto canal de Ca2+ conocido como wolframina (WFS1), que induce estrés del ER y la “respuesta de proteína desplegada” (UPR) y conduce a muerte celular.
En un caso, se describe un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
El anillo A se selecciona de un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, indanilo, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo carbocíclico bicíclico con puente saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
L es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo C<1-6>bivalente lineal o ramificada saturada o insaturada en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -Cy-, -O-, -C(R)2-, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CR(OR)-, -C(D)2-, -C(F)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)S(O)<2>-, -S(O)<2>N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>- o -Si(R)<2>-, en donde -Cy- es un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, ciclopropilenilo, ciclobutilenilo, ciclopentilenilo, ciclohexilenilo, furilenilo, tetrahidrofurilenilo, azetidilenilo, pirrolidilenilo, piperidilenilo, triazolilenilo, pirrolilenilo, pirazolilenilo, piridilenilo, 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilenilo o tiazolilenilo;
R1 es hidrógeno, RD o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C<1-3>o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
cada uno de R2 y R2’ es independientemente hidrógeno, RD o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C<1-6>, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o R2 y R2’ se toman opcionalmente juntos para formar =CH<2>o =CH-(alifático C<1-3>); o
R2 y R2’ se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R3 es hidrógeno, RD o un grupo alifático C<1-6>opcionalmente sustituido; o
R2 y R3 se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que comprende el átomo de nitrógeno al que se une R3 y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
o
R2, R2’, y R3 se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que comprende el átomo de nitrógeno al que se une R3 y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R4 es hidrógeno, RD, -CD<2>OH o un grupo alifático C<1-3>opcionalmente sustituido;
R5 es hidrógeno, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR<2>, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido o un grupo alifático C<1-3>;
cada uno de R6 es independientemente halógeno, -CN, -NO<2>, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR<2>, -NR<2>, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)<2>R, -OR, -P(O)R<2>, -SR, -SF<5>, -S(CF3)5, -S(O)R, -S(O)<2>R, -S(O)(NH)R, -C(=NR)-OR, -O-C(=NR)-R o R; o
dos grupos R6 se toman opcionalmente juntos para formar =O;
cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C<1-6>, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o de heteroarilo de 4-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos, además del nitrógeno, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con 1-2 grupos oxo;
RD es un grupo alifático C<1-4>en donde uno o más hidrógenos se reemplazan por deuterio;
X es N o CH; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
2. Compuestos y definiciones:
Los compuestos de la presente invención incluyen los reivindicados, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies descritas en el presente documento. Como se usa en el presente documento, las siguientes definiciones se aplicarán a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed. Adicionalmente, los principios generales de química orgánica se describen en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y “March’s Advanced Organic Chemistry”,<5>a Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley y Sons, Nueva York: 2001.
El término “alifático” o “grupo alifático”, como se usa en el presente documento, significa una cadena hidrocarbonada de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento “carbociclo”, “cicloalifático” o “cicloalquilo”), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos, y en aun otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, “cicloalifático” (o “carbociclo” o “cicloalquilo”) se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3-C6 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificado, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
Como se usa en el presente documento, el término “anillo bicíclico” o “sistema de anillo bicíclico” se refiere a cualquier sistema de anillo bicíclico, es decir, carbocíclico o heterocíclico, saturado o que tiene una o más unidades de insaturación, que tiene uno o más átomos en común entre los dos anillos del sistema de anillos. Por lo tanto, el término incluye cualquier fusión de anillo permisible, tales como orto-fusionado o espirocíclico. Como se usa en el presente documento, el término “heterobicíclico” es un subconjunto de “bicíclico” que requiere que uno o más heteroátomos estén presentes en uno o ambos anillos del biciclo. Tales heteroátomos pueden estar presentes en las uniones del anillo y están opcionalmente sustituidos, y puede seleccionarse de nitrógeno (incluidos N-óxidos), oxígeno, azufre (incluidas formas oxidadas tales como sulfonas y sulfonatos), fósforo (incluidas formas oxidadas tales como fosfatos), boro, etc. En algunas realizaciones, un grupo bicíclico tiene 7-12 miembros de anillo y 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Como se usa en el presente documento, el término “bicíclico con puente” se refiere a cualquier sistema de anillo bicíclico, es decir, carbocíclico o heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que tiene al menos un puente. Como se define por la IUPAC, un “puente” es una cadena no ramificada de átomos o un átomo o un enlace de valencia que conecta dos cabezas de puente, donde una “cabeza de puente” es cualquier átomo esquelético del sistema de anillo que está unido a tres o más átomos esqueléticos (excluido hidrógeno). En algunas realizaciones, un grupo bicíclico con puente tiene 7-12 miembros de anillo y 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Tales grupos bicíclicos con puente se conocen bien en la técnica e incluyen aquellos grupos que se exponen a continuación donde cada grupo está unido al resto de la molécula en cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible. A menos que se especifique lo contrario, un grupo bicíclico con puente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se establece para los grupos alifáticos. Adicional o alternativamente, cualquier nitrógeno sustituible de un grupo bicíclico con puente está opcionalmente sustituido. Los anillos bicíclicos a modo de ejemplo incluyen:
Los bicíclicos con puente a modo de ejemplo incluyen:
El término “alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo C i<-4>lineal o ramificado. Grupos alquilo inferior a modo de ejemplo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo.
El término “haloalquilo inferior”’ se refiere a un grupo alquilo C<1-4>lineal o ramificado que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término “heteroátomo” significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluida cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término “insaturado”, como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
Como se usa en el presente documento, el término “cadena hidrocarbonada C<1-8>bivalente (o C1-6) saturada o insaturada, lineal o ramificado”, se refiere a cadenas de alquileno, alquenileno y alquinileno bivalentes que son lineales o ramificadas como se define en el presente documento.
El término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una “cadena de alquileno” es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, en donde n es un número entero positivo, preferiblemente de 1 a<6>, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno de metileno se reemplazan con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término “alquenileno” se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituida es un grupo polimetileno que contiene al menos un doble enlace en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
Como se usa en el presente documento, el término “ciclopropilenilo” se refiere a un grupo ciclopropilo bivalente de la
siguiente estructura:
El término “halógeno” significa F, Cl, Br o I.
El término “arilo” usado solo o como parte de un resto mayor como en “aralquilo” , “aralcoxi” o “ariloxialquilo”, se refiere a sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término “arilo” puede usarse indistintamente con el término “anillo de arilo” . En ciertas realizaciones de la presente invención, “arilo” se refiere a un sistema de anillo aromático que incluye, pero no se limita a, fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que puede portar uno o más sustituyentes. También se incluye dentro del alcance del término “arilo” , como se usa en el presente documento, un grupo en el que un anillo aromático está condensado con uno o más anillos no aromáticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, y similares.
Los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, usados solo o como parte de un resto mayor, por ejemplo, ”heteroaralquilo” o “heteroaralcoxi” , se refiere a grupos que tienen de 5 a 10 átomos de anillo, preferiblemente 5,<6>o 9 átomos de anillo; que tienen<6>, 10 o 14 electrones % compartidos en una matriz cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término “heteroátomo” se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
Los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, como se usan en el presente documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático está condensado con uno o más anillos de arilo, cicloalifáticos o de heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitativos incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono o bicíclico. El término “heteroarilo” puede usarse indistintamente con los términos “anillo de heteroarilo”, “grupo heteroarilo” o “heteroaromático”, cualquiera de dichos términos incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término “heteroaralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en donde las porciones de alquilo y heteroarilo están independientemente sustituidas opcionalmente.
Como se usa en el presente documento, los términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “radical heterocíclico” y “anillo heterocíclico” se usan indistintamente y se refieren a un resto heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7-10 miembros estable que está o bien saturado o bien parcialmente insaturado, y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, como se definió anteriormente. Cuando se usa en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término “nitrógeno” incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo A/-sustituido).
Un anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “anillo de heterociclilo”, “grupo heterocíclico”, “resto heterocíclico” y “radical heterocíclico”, se usan indistintamente en el presente documento, y también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo está condensado con uno o más anillos de arilo, heteroarilo o cicloalifáticos, tales como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono o bicíclico. El término “heterociclilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, en donde las porciones de alquilo y heterociclilo están independientemente sustituidas opcionalmente.
Como se usa en el presente documento, el término “parcialmente insaturado” se refiere a un resto de anillo que incluye al menos un doble o triple enlace. El término “parcialmente insaturado” pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretende incluir restos arilo o heteroarilo, como se define en el presente documento.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden contener restos “opcionalmente sustituidos”. En general, el término “sustituido”, si va precedido por el término “opcionalmente” o no, significa que uno o más hidrógenos del resto designado se reemplazan por un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo “opcionalmente sustituido” puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser o bien igual o bien diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término “estable”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, en ciertas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines divulgados en el presente documento.
Cada sustituyente opcional en un carbono sustituible es un sustituyente monovalente seleccionado independientemente de halógeno; -(CH<2>)o<-4>R°; -(CH<2>)o<-4>OR°; -O(CH<2>)o<-4>R°, -O-(CH<2>)o<-4>C(O)OR°; -(CH<2>)o<-4>CH(OR°)<2>; -(CH<2>)o<-4>SR°; -(CH<2>)o<-4>Ph, que puede estar sustituido con R°; -(CH<2>)o<-4>O(CH<2>)o-iPh que puede estar sustituido con R°; -CH=CHPh, que puede estar sustituido con R°; -(CH<2>)o<-4>O(CH<2>)o-i-piridilo que puede estar sustituido con R°; -NO<2>; -CN; - N<3>; -(CH2)o-4N(R°)2; -(CH2)o-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)o-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°<2>; -(CH2)o-<4>N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°<2>; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH<2>)o<-4>C(O)R°; -C(S)R°; -(CH<2>)o-<4>C(O)OR°; -(CH<2>)o<-4>C(O)SR°; -(CH<2>)o<-4>C(O)OSiR°<3>; -(CH<2>)o<-4>OC(O)R°; -OC(O)(CH<2>)o<-4>SR-, SC(S)SR°; -(CH<2>)o<-4>SC(O)R°; -(CH<2>)o<-4>C(O)NR°<2>; -C(S)NR°<2>; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH<2>)o<-4>OC(O)NR°<2>; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)o-4SSR°; -(CH2)o-4S(O)2R°; -(CH2)o-4S(O)2OR°; -(CH2)o-4OS(O)2R°; -S(O)<2>NR°<2>; -S(O)(NR°)R°; -S(O)<2>N=C(NR°<2>)<2>; -(CH<2>)o<-4>S(O)R°; -N(R°)S(O)<2>NR°<2>; -N(R°)S(O)<2>R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°<2>; -P(O)<2>R°; -P(O)R°<2>; -OP(O)R°<2>; -OP(O)(OR>; SiR°<3>; -(alquileno C<1.4>lineal o ramificado)O-N(R°)<2>; o -(alquileno C i<-4>lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)<2>.
Cada R° es independientemente hidrógeno, alifático C<1-6>, -CH<2>Ph, -O(CH<2>)o-iPh, -CH<2>-(anillo heteroarilo de 5-6 miembros), o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo de 5-6 miembros que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomados junto con su(s) átomo(s) intermedio(s), forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo mono o bicíclico de 3-12 miembros que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede estar sustituido por un sustituyente divalente en un átomo de carbono saturado de R° seleccionado de =O y =S; o cada R° está opcionalmente sustituido con un sustituyente monovalente seleccionado independientemente de halógeno, -(CH<2>)<0>-<2>R^ , -(haloR^), -(CH<2>)<0>-<2>OH, -(CH<2>)<0>-<2>O R -(CH<2>)<0>-<2>CH(OR^)<2>; -O(haloR^), -CN, -N<3>, -(CH<2>)<0>-<2>C(O)R-, -(CH<2>)<0>-<2>C(O)OH, -(CH<2>)<0>-<2>C(O)OR -(CH<2>)<0>-<2>SR ,^ -(CH<2>)<0>-<2>SH, -(CH<2>)<0>-<2>NH<2>, -(CH<2>)<0>-<2>NHR^, -(CH<2>)<0>-<2>NR^<2>, -NO<2>, -SiRVj, -OSiRVj, -C(O)SR^, -(alquileno C<1.4>lineal o ramificado)C(O)OR^ o -SSR^
Cada R^ se selecciona independientemente de alifático C<1>-<4>, -CH<2>Ph, -O(CH<2>)<0>-<1>Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde cada R^ no está sustituido o donde va precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos; o en donde un sustituyente opcional en un carbono saturado es un sustituyente divalente seleccionado independientemente de =O, =S, =NNR*<2>, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)<2>R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*<2>»<2>-<3>O-o -S(C(R*<2>))<2>-<3>S-, o un sustituyente divalente unido a carbonos vecinos sustituibles de un grupo “opcionalmente sustituido” es -O(CR*<2>)<2>-<3>O-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C<1-6>o un anillo saturado, parcialmente insaturado o anillo de arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Cuando R* es alifático C<1>-<6>, R* está opcionalmente sustituido con halógeno, -R^ , -(haloR^), -OH, -OR^, -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH<2>, -NHR^, -NR^ o - NO<2>, en donde cada R^ se selecciona independientemente de C<1-4>alifático, -CH<2>Ph, -O(CH<2>)<0>-<1>Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde cada R^ no está sustituido o donde precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos.
Un sustituyente opcional en un nitrógeno sustituible es independientemente -Rf , -NRf<2>, - C(O)Rf , -C(O)ORf , -C(O)C(O)Rt -C(O)CH<2>C(O)Rt, -S(O)<2>Rf , -S(O)<2>NRt<2>, -C(S)NRt>, -C(NH)NRt> o -N(Rt)S(O)<2>Rf ; en donde cada Rt es independientemente hidrógeno, alifático C<1>-<6>, -OPh no sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, dos apariciones independientes de Rf , tomados junto con su(s) átomo(s) intermedio(s) forman un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo mono o bicíclico de 3-12 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde cuando Rf es alifático C<1>-<6>, Rf está opcionalmente sustituido con halógeno, -R^ , -(haloR^), -OH, -OR^, -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH<2>, -NHR^, -NR<-2>o -NO<2>, en donde cada R^ se selecciona independientemente de alifático C<1>-<4>, -CH<2>Ph, -O(CH<2>)<0>-<1>Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde cada R^ no está sustituido o donde va precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos.
Como se usa en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Bergeet al.,describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no tóxicas son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos usados en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquil C<1>-<4>)<4>. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todos los isómeros (por ejemplo, formas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace Z y E e isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, isómeros estereoquímicos individuales, así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren solo en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras que incluyen el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en ensayos biológicos o como agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención.
3. Descripción de realizaciones a modo de ejemplo:
En un caso, se describe un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
El anillo A se selecciona de un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, indanilo, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo carbocíclico bicíclico con puente saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
L es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo C<1-6>bivalente lineal o ramificada saturada o insaturada en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -Cy-, -O-, -C(R)2-, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CR(OR)-, -C(D)2-, -C(F)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)S(O)<2>-, -S(O)<2>N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>- o -Si(R)<2>-, en donde -Cy- es un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, ciclopropilenilo, ciclobutilenilo, ciclopentilenilo, ciclohexilenilo, furilenilo, tetrahidrofurilenilo, azetidilenilo, pirrolidilenilo, piperidilenilo, triazolilenilo, pirrolilenilo, pirazolilenilo, piridilenilo, 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilenilo o tiazolilenilo;
R1 es hidrógeno, RD o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C<1-3>o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
cada uno de R2 y R2’ es independientemente hidrógeno, RD o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C<1-6>, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
R2 y R2’ se toman opcionalmente juntos para formar =CH<2>o =CH-(alifático C<1-3>); o
R2 y R2’ se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R3 es hidrógeno, RD o un grupo alifático C<1-6>opcionalmente sustituido; o
R2 y R3 se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que comprende el átomo de nitrógeno al que se une R3 y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
R2, R2’ y R3 se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que comprende el átomo de nitrógeno al que se une R3 y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R4 es hidrógeno, RD, -CD<2>OH o un grupo alifático C<1-3>opcionalmente sustituido;
R5 es hidrógeno, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR<2>, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido o un grupo alifático C<1-3>;
cada uno de R6 es independientemente halógeno, -CN, -NO<2>, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR<2>, -NR<2>, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)<2>R, -OR, -P(O)R<2>, -SR, -SF<5>, -S(CF3)5, -S(O)R, -S(O)<2>R, -S(O)(NH)R, -C(=NR)-OR, -O-C(=NR)-R o R; o
dos grupos R6 se toman opcionalmente juntos para formar =O;
cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C<1-6>, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o de heteroarilo de 4-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos, además del nitrógeno, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con 1-2 grupos oxo;
RD es un grupo alifático C<1-4>en donde uno o más hidrógenos se reemplazan por deuterio;
X es N o CH; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
Como se definió en general anteriormente, el anillo A se selecciona de un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, indanilo, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo carbocíclico bicíclico con puente saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo. En algunas realizaciones, el anillo A es indanilo. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico bicíclico con puente saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 8 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es
En algunas realizaciones, el anillo A es En algunas realizaciones, el anillo A es
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno u oxígeno. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es
En algunas realizaciones, el anillo A es:
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 9 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 11 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 12 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno u oxígeno. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es
En algunas realizaciones, el anillo A es
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico bicíclico con puente saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico bicíclico con puente saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico bicíclico con puente saturado o parcialmente insaturado de 7 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico bicíclico con puente saturado o parcialmente insaturado de 8 miembros. En algunas realizaciones, el anillo
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático monocíclico de 5 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático monocíclico de 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático monocíclico de 5 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno u oxígeno. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático monocíclico de 5 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático monocíclico de 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno u oxígeno. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático monocíclico de 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático bicíclico de 8 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático bicíclico de 9 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático bicíclico de 10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de:
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de:
En algunas realizaciones, el anillo A es:
En algunas realizaciones, el anillo A es . En algunas realizaciones, el anillo A es
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de los representados en las tablas A-C, a continuación.
Como se definió en general anteriormente, L es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada C<1-6>bivalente lineal o ramificada saturada o insaturada en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -Cy-, -O-, -C(R)<2>-, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CR(OR)-, -C(D)<2>-, -C(F)<2>-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>- o -Si(R)<2>-, en donde -Cy- es un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, ciclopropilenilo, ciclobutilenilo, ciclopentilenilo, ciclohexilenilo, furilenilo, tetrahidrofurilenilo, azetidilenilo, pirrolidilenilo, piperidilenilo, triazolilenilo, pirrolilenilo, pirazolilenilo, piridilenilo, 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilenilo o tiazolilenilo.
En algunas realizaciones, L es un enlace covalente. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada C<1-6>bivalente lineal o ramificada saturada o insaturada en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -Cy-, -O-, -C(R)<2>-, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CR(OR)-, -C(D)<2>-, -C(F)<2>-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>- o -Si(R)<2>-, en donde -Cy- es un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, ciclopropilenilo, ciclobutilenilo, ciclopentilenilo, ciclohexilenilo, furilenilo, tetrahidrofurilenilo, azetidilenilo, pirrolidilenilo, piperidilenilo, triazolilenilo, pirrolilenilo, pirazolilenilo, piridilenilo, 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilenilo, o tiazolilenilo.
En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada bivalente C<1-6>en donde de una a dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -Cy-, -O-, -C(R)<2>-, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CR(OR)-, -C(D)2-, -C(F)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)S(O)<2>-, -S(O)<2>N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>- o -Si(R)<2>-, en donde -Cy- es un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, ciclopropilenilo, ciclobutilenilo, ciclopentilenilo, ciclohexilenilo, furilenilo, tetrahidrofurilenilo, azetidilenilo, pirrolidilenilo, piperidilenilo, triazolilenilo, pirrolilenilo, pirazolilenilo, piridilenilo, 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilenilo o tiazolilenilo.
En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada bivalente C<1-6>en donde una unidad de metileno de la cadena se reemplaza opcionalmente con -Cy-, -O-, -C(R)<2>-, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CR(OR)-, -C(D)<2>-, -C(F)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>- o -Si(R)<2>-, en donde -Cy- es un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, ciclopropilenilo, ciclobutilenilo, ciclopentilenilo, ciclohexilenilo, furilenilo, tetrahidrofurilenilo, azetidilenilo, pirrolidilenilo, piperidilenilo, triazolilenilo, pirrolilenilo, pirazolilenilo, piridilenilo, 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilenilo, o tiazolilenilo.
En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada C<1-6>bivalente lineal o ramificada o insaturada no sustituida. En algunas realizaciones, L es -CH<2>-. En algunas realizaciones, L es -CH<2>CH<2>-. En algunas realizaciones, L es -CH<2>CH<2>CH<2>-. En algunas realizaciones, L es -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-. En algunas realizaciones, L es -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-. En algunas realizaciones, L es -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-.
En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada C<1-6>bivalente lineal o ramificada saturada o insaturada en donde una unidad de metileno de la cadena está opcionalmente reemplazada con -Cy-, en donde -Cy- es un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, ciclopropilenilo, ciclobutilenilo, ciclopentilenilo, ciclohexilenilo, furilenilo, tetrahidrofurilenilo, azetidilenilo, pirrolidilenilo, piperidilenilo, triazolilenilo, pirrolilenilo, pirazolilenilo, piridilenilo, 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilenilo o tiazolilenilo. En algunas realizaciones, -Cy- es un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de ciclopropilenilo, ciclobutilenilo, ciclopentilenilo o ciclohexilenilo. En algunas realizaciones, -Cy- es un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de tetrahidrofurilenilo, azetidilenilo, pirrolidilenilo o piperidilenilo. En algunas realizaciones, -Cy- es un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de furilenilo, triazolilenilo, pirrolilenilo, pirazolilenilo, piridilenilo o tiazolilenilo. En algunas realizaciones, -Cy- es un grupo bivalente opcionalmente sustituido 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilenilo.
En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C<1-6>en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -O-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C<1-6>en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -C(R)<2>-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C<1-6>en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -CH(R)-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C<1-6>en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -CH(OR)-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C<1-6>en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -CR(OR)-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C<1-6>en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -C(D)<2>-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C<1-6>en la que de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -C(F)<2>-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C<1-6>en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -N(R)-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C<1-6>en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -N(R)C(O)- o -C(O)N(R)-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C<1-6>en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -N(R)C(O)O- u -OC(O)N(R). En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C<1-6>en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -N(R)C(O)N(R)-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C1-6 en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -N(R)S(O)2- o -S(O)2N(R)-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C1-6 en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -C(O)-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C1-6 en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -OC(O)- o -C(O)O-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C1-6 en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -S-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C1-6 en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -S(O)-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C1-6 en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -S(O)2-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C1-6 en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -Si(R)<2>-.
En algunas realizaciones, L es:
En algunas realizaciones, L es
En algunas realizaciones, L es:
En algunas realizaciones, L es:
En algunas realizaciones, L es:
En algunas realizaciones, L es:
En algunas realizaciones, L es:
En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones, L es:
En algunas realizaciones, L es:
En algunas realizaciones, L es:
En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones, L es
En algunas realizaciones, L se selecciona de los representados en las tablas A-C a continuación.
Como se definió en general anteriormente, R<1>es hidrógeno, RD o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C<1-3>o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R1 es RD o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C<1-3>o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno, RD o un grupo alifático C<1-3>opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R<1>es RD. En algunas realizaciones, R<1>es -CD3. En algunas realizaciones, R<1>es -CD<2>CD3. En algunas realizaciones, R<1>es alifático C<1-3>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R<1>es alifático C<1-3>opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, -OH, -OCH<3>o -C(O)N(CH3)2. En algunas realizaciones, R<1>es alifático C1-<3>no sustituido. En algunas realizaciones, R<1>es alifático C<1-3>sustituido con 1-3 halógenos. En algunas realizaciones, R<1>es alifático C<1-3>sustituido con 1-3 -OH. En algunas realizaciones, R<1>es alifático C<1-3>sustituido con 1-3 -OCH3. En algunas realizaciones, R<1>es alifático C<1-3>sustituido con 1-3 -C(O)N(CH3)2.
En algunas realizaciones, R<1>es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene<1 - 2>heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R<1>es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R<1>es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R<1>es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de<6>miembros opcionalmente sustituido que tiene<1 - 2>heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R<1>es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R<1>es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de<8>miembros opcionalmente sustituido que tiene<1 - 2>heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R1 es:
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de los representados en las tablas A-C, a continuación.
Como se definió en general anteriormente, cada uno de R2 y R2’ es independientemente hidrógeno, RD o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-6, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
R2 y R2’ se toman opcionalmente juntos para formar =CH<2>o =CH-(alifático C<1-3>); o
R2 y R2’ se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R2’ es independientemente hidrógeno, RD o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C<1-6>, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es RD. En algunas realizaciones, R2 es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R2 es un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R2 es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos u -OR. En algunas realizaciones, R2 es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos u -OR. En algunas realizaciones, R2 es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos u -OR. En algunas realizaciones, R2 es un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos u -OR.
En algunas realizaciones, R2 es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, -OH, -OCH<3>o -OC(CH<3>)<3>. En algunas realizaciones, R2 es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros sustituido con 1-3 halógenos, -OH, -OCH<3>o -OC(CH<3>)<3>. En algunas realizaciones, R2 es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, sustituido con 1-3 halógenos, -OH, -OCH<3>o -OC(CH<3>)<3>. En algunas realizaciones, R2 es alifático C<1-6>no sustituido.
En algunas realizaciones, R2’ es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2’ es RD. En algunas realizaciones, R2’ es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2’ es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2’ es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R2’ es un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R2’ es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos u -OR. En algunas realizaciones, R2’ es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos u -OR. En algunas realizaciones, R2’ es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos u -OR. En algunas realizaciones, R2' es un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos u -OR.
En algunas realizaciones, R2' es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, -OH, -OCH<3>o -OC(CH<3>)<3>. En algunas realizaciones, R2' es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros sustituido con 1-3 halógenos, -OH, -OCH3 o -OC(CH3)3. En algunas realizaciones, R2' es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, sustituido con 1-3 halógenos, -OH, -OCH3 o -OC(CH3)3. En algunas realizaciones, R2' es alifático C i-6 no sustituido.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R2' es independientemente:
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R2' es independientemente:
En algunas realizaciones, R2 es En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones, R2 o R2' es En algunas realizaciones, R2' es
En algunas realizaciones, R2 y R2' se toman juntos para formar =CH<2>o =CH-(alifático C<1-3>). En algunas realizaciones, R2 y R2' se toman juntos para formar =CH<2>. En algunas realizaciones, R2 y R2' se toman juntos para formar =CH-CH<3>. En algunas realizaciones, R2 y R2' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R2 y R2' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R2y R2'se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R2 y R2' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R2y R2'se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R2 y R2' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo carbocíclico espirocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos. En algunas realizaciones, R2 y R2' se toman junto con sus átomos intermedios para formar ciclopropano espirocíclico opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos. En algunas realizaciones, R2 y R2' se toman junto con sus átomos intermedios para formar ciclopropano espirocíclico no sustituido. En algunas realizaciones, R2 y R2' se toman junto con sus átomos intermedios para formar ciclobutano espirocíclico opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos. En algunas realizaciones, R2 y R2’ se toman junto con sus átomos intermedios para formar ciclobutano espirocíclico no sustituido.
En algunas realizaciones, R2 y R2’ se toman junto con sus átomos intermedios para formar
En algunas realizaciones, R2 y R2’ se toman junto con sus átomos intermedios para formar oxetano espirocíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 y R2’ se toman junto con sus átomos intermedios para formar
En algunas realizaciones, R2 y R2’ se toman junto con sus átomos intermedios para formar tetrahidrofurano espirocíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 y R2 se toman junto con sus átomos intermedios
para formar
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R2’ se selecciona de los representados en las tablas A-C, a continuación. Como se definió en general anteriormente, R3 es hidrógeno, RD o un grupo alifático C<1-6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R3 es RD En algunas realizaciones, R3 es alifático Ci-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R3 es alifático Ci-6 no sustituido. En algunas realizaciones, R3 es alifático C-ue sustituido con 1-4 halógenos. En algunas realizaciones, R3 es alifático C-ue sustituido
con
En algunas realizaciones, R3 es:
Como se definió en general anteriormente, R2 y R3 se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que comprende el átomo de nitrógeno al que se une R3 y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o R2, R2’ y R3 se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que comprende el átomo de nitrógeno al que se une R3 y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que comprende el átomo de nitrógeno al que se une R3 y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R2, R2’ y R3 se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que comprende el átomo de nitrógeno al que se une R3 y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros sustituido con 1-3 halógenos, -OH o alifático C<1>-<6>. En algunas realizaciones, R2, R2’ y R3 se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros que comprende el átomo de nitrógeno al que se une R3 y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado opcionalmente sustituido:
En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado:
cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, -OH o alifático C<1>-<6>.
En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado:
En algunas realizaciones, R2, R2 y R3 se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado
opcionalmente sustituido: En algunas realizaciones, R2, R2’ y R3 se toman junto con sus átomos
intermedios para formar un anillo condensado está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, -OH o alifático C<1>-<6>. En algunas realizaciones, R2, R2 y R3 se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
condensado
En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de los representados en las tablas A-C, a continuación. En algunas realizaciones, R2, R2’ y R3 se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado saturado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de los representados en las tablas A-C, a continuación.
Como se definió en general anteriormente, R4 es hidrógeno, RD, -CD<2>OH o un grupo alifático C<1-3>opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R4 es RD. En algunas realizaciones, R4 es -CD<3>.
En algunas realizaciones, R4 es -CD<2>OH.
En algunas realizaciones, R4 es alifático C<1-3>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es alifático C<1-3>no sustituido. En algunas realizaciones, R4 es metilo. En algunas realizaciones, R4 es etilo. En algunas realizaciones, R4 es propilo. En algunas realizaciones, R4 es alifático C<1-3>sustituido con 1-3 halógenos y OR. En algunas realizaciones, R4 es alifático C<1-3>sustituido con 1-3 halógenos u -OH. En algunas realizaciones, R4 es -CH<2>OH.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona de los representados en las tablas A-C, a continuación.
Como se definió en general anteriormente, R5 es hidrógeno, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR<2>, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros o un grupo alifático C<1-3>.
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno, -C(O)R, -C(O)OR o un grupo alifático C<1-3>.
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R5 es -C(O)R. En algunas realizaciones, R5 es -C(O)R, en donde R es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es -C(O)R, en donde R es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 -NH<2>o -NHC(O)CH<3>. En algunas realizaciones, R5 es
En algunas realizaciones, R5 es -C(O)OR. En algunas realizaciones, R5 es -C(O)OR, en donde R es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es -C(O)OR, en donde R es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 -OC(O)CH(CH<3>)<2>. En algunas realizaciones, R5 es
En algunas realizaciones, R5 es -C(O)NR<2>. En algunas realizaciones, R5 es -C(O)NR<2>, en donde R es independientemente hidrógeno o un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es -C(O)NR<2>, en donde R es independientemente hidrógeno o un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente
sustituido. En algunas realizaciones, R5 es
En algunas realizaciones, R5 es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, -OH o NH<2>. En algunas realizaciones, R5 es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1- 3
3 halógenos, -OH o NH<2>. En algunas realizaciones, R5 es En algunas realizaciones, R5 es
En algunas realizaciones, R<5>es alifático C-i<-3>. En algunas realizaciones, R<5>es metilo.
En algunas realizaciones, R<5>se selecciona de los representados en las tablas A-C, a continuación.
Como se definió en general anteriormente, cada uno de R<6>es independientemente halógeno, -CN, -NO<2>, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR<2>, -NR<2>, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)<2>R, -OR, -P(O)R<2>, -SR, -SF<5>, -S(O)R, -S(O)<2>R, -S(O)(NH)R, -C(=NR)-OR, -OC(= NR)-R o R; o dos grupos R<6>se toman opcionalmente juntos para formar =O.
En algunas realizaciones, R<6>es halógeno. En algunas realizaciones, R<6>es -CN. En algunas realizaciones, R<6>es -NO<2>. En algunas realizaciones, R<6>es -C(O)R. En algunas realizaciones, R<6>es -C(O)OR. En algunas realizaciones, R<6>es -C(O)NR<2>. En algunas realizaciones, R<6>es -NR<2>. En algunas realizaciones, R<6>es -NRC(O)R. En algunas realizaciones, R<6>es -NRC(O)OR. En algunas realizaciones, R<6>es -NRS(O)<2>R. En algunas realizaciones, R<6>es -OR. En algunas realizaciones, R<6>es -P(O)R<2>. En algunas realizaciones, R<6>es -SR. En algunas realizaciones, R<6>es -SF<5>. En algunas realizaciones, R<6>es -S(CF<3>)<5>. En algunas realizaciones, R<6>es -S(O)R. En algunas realizaciones, R<6>es -S(O)<2>R. En algunas realizaciones, R<6>es -S(O)(NH)R. En algunas realizaciones, R<6>es -C(=NR)-OR. En algunas realizaciones, R<6>es -O-C(=NR)-R. En algunas realizaciones, R<6>es R. En algunas realizaciones, dos grupos R<6>se toman juntos para formar =O.
En algunas realizaciones, R<6>es F. En algunas realizaciones, R<6>es Cl. En algunas realizaciones, R<6>es I.
En algunas realizaciones, R<6>es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R<6>es alifático C<1-6>no sustituido. En algunas realizaciones, R<6>es alifático C<1-6>sustituido con 1-5 halógenos, -CN u -OR. En algunas realizaciones, R<6>es alifático C<1-6>sustituido con 1-5 halógeno, -CN u -OH. En algunas realizaciones, R<6>es alifático C<1>.
<6>sustituido con 1-5 halógenos u -OH.
En algunas realizaciones, R<6>es -C(O)R, en donde R es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R<6>es -C(O)R, en donde R es alifático C<1-6>no sustituido. En algunas realizaciones, R<6>es -C(O)R, en donde R es alifático C<1-6>sustituido con 1-4 halógenos u -O-(alifático C<1.6>opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos). En algunas realizaciones, R<6>es -C(O)R, en donde R es alifático C<1-6>sustituido con -O-(alifático C<1.6>opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos). En algunas realizaciones, R<6>es -C(O)R, en donde R es alifático C<1-6>sustituido con -OCH<2>CF<3>. En algunas realizaciones, R<6>es -C(O)-CH<2>OCH<2>CF<3>o -C(O)-CH<2>CH<2>OCH<2>CF<3>.
En algunas realizaciones, R<6>es -NR<2>, en donde cada R es independientemente hidrógeno o alifático C<1-6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R<6>es -NR<2>, en donde R es independientemente hidrógeno o alifático C<1.6>no sustituido. En algunas realizaciones, R<6>es -NR<2>, en donde R es independientemente hidrógeno o alifático C<1.6>sustituido con 1-4 halógenos. En algunas realizaciones, R<6>es -NR<2>, en donde R es independientemente alifático C<1-6>sustituido con fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R<6>es -NR<2>, en donde R es independientemente alifático C<1-6>sustituido con fenilo o un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo de fenilo heterocíclico está
opcional e independientemente sustituido con 1-3 halógenos. En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones, R6 es -OR, en donde R es hidrógeno o alifático C<1-6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es -OR, en donde R es hidrógeno o alifático C<1-6>no sustituido. En algunas realizaciones, R6 es -OR, en donde R es hidrógeno o alifático C<1-6>sustituido con 1-4 halógenos.
En algunas realizaciones, R6 es -C(=NR)-OR, en donde cada R es independientemente hidrógeno o alifático C<1-6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es -C(=NR)-OR, en donde R es independientemente hidrógeno o alifático C<1-6>no sustituido. En algunas realizaciones, R6 es -C(=NH)-OR, en donde R es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es -C(=NH)-OR, en donde R es alifático C<1-6>no sustituido. En algunas realizaciones, R6 es -C(=NH)-OC(CH<3>)<3>.
En algunas realizaciones, R6 es:
En algunas realizaciones, R6 se selecciona de los representados en las tablas A-C, a continuación.
Como se definió en general anteriormente, cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C<1-6>, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; o dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o de heteroarilo de 4-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos, además del nitrógeno, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con 1-2 grupos oxo.
En algunas realizaciones, R es hidrógeno. En algunas realizaciones, R es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R es un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o de heteroarilo de 4-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos, además del nitrógeno, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con 1-2 grupos oxo.
En algunas realizaciones, R es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos, -CN, -NO<2>, -OH, -NH<2>, -OCH<3>o -C(O)N(CH<3>)<2>. En algunas realizaciones, R es alifático C<1-6>no sustituido.
En algunas realizaciones, cada R se selecciona de los representados en las tablas A-C, a continuación.
Como se definió en general anteriormente, RD es un grupo alifático C<1-4>en donde uno o más hidrógenos se reemplazan por deuterio.
En algunas realizaciones, RD es un grupo alifático C<1-3>en donde uno o más hidrógenos se reemplazan por deuterio. En algunas realizaciones, RD es un grupo alifático C<1-2>en donde uno o más hidrógenos se reemplazan por deuterio. En algunas realizaciones, RD es un grupo metilo en el que uno o más hidrógenos se reemplazan por deuterio. En algunas realizaciones, RD es -CD<3>. En algunas realizaciones, RD es -CD<2>CD<3>.
En algunas realizaciones, RD se selecciona de los representados en las tablas A-C, a continuación.
Como se definió en general anteriormente, X es N o CH.
En algunas realizaciones, X es N. En algunas realizaciones, X es CH.
En algunas realizaciones, X se selecciona de los representados en las tablas A-C, a continuación.
Como se definió en general anteriormente, n es 0, 1,2, 3, 4 o 5.
En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1, 2, 3, 4 o 5. En algunas realizaciones, n es 1, 2, 3 o 4. En algunas realizaciones, n es 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 3. En algunas realizaciones, n es 4. En algunas realizaciones, n es 5.
En algunas realizaciones, n se selecciona de los representados en las tablas A-C, a continuación.
En algunos casos, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula I’:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L, R1, R2, R3, R4, R6 y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunos casos, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L, R1, R2, R2’, R3, R4, R6 y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunos casos, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula II’:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L, R1, R2, R3, R4, R6 y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunos casos, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula III:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L, R1, R2, R2’, R3, R6 y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunos casos, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula III’:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L, R1, R2, R3, R6 y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunos casos, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L, R2, R2’, R3, R6 y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV’:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L, R2, R3, R6y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunos casos, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmulaV:
ouna sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L, R2, R2', R6 y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula V':
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L, R2, R6 y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunos casos, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula Vl-a, Vl-b, Vl-c o Vl-d:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, R2, R2', R6 y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VI'-a, VI'-b, VI'-c, o VI'-d:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, R2, R6, y n es como se define y como se reivindica, tanto individualmente como en combinación.
En algunos casos, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula VII:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L, R2, R2’, R4, R6 y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunos casos, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula VII’:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L, R2, R4, R6y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VI’-a, VI’-b, VI’-c o VI’-d, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 es C<1-6>alifático no sustituido, o RD;
cada uno de R6 y RD es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento.
En algunas realizaciones, donde uno de R6 es -C F 3 ; cada uno de los otros R6’ es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento; y n' es 1, 2, 3 o 4.
En algunas realizaciones, donde uno de R6 es -C F 3 ; cada uno de los otros R6 es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento; y n” es 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, donde cada R6 es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento; y n''' es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, n' es 1. En algunas realizaciones, n' es 2. En algunas realizaciones, n' es 3. En algunas realizaciones, n' es 4. En algunas realizaciones, n” es 1. En algunas realizaciones, n” es 2. En algunas realizaciones, n” es 3. En algunas realizaciones, n''' es 0. En algunas realizaciones, n''' es 1. En algunas realizaciones, n''' es 2. En algunas realizaciones, n''' es 3.
En algunas realizaciones
En algunas realizaciones
En algunas realizaciones
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VlII’-a, VlII’-b o VIII’-c:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 es alifático Ci-6 no sustituido, o RD;
n es 0, 1,2, 3 o 4 en las fórmulas V lll’-a y V lll’-b, y 0, 1,2 o 3 en la fórmula V lll’-c; y
cada uno de R6 y RD es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula l en donde dicho compuesto es distinto de un compuesto seleccionado de:
Los compuestos a modo de ejemplo de la invención se exponen en las tablas A-C, a continuación.
Tabla A: Compuestos a modo de ejemplo
��
��
��
��
��
��
��
��
��
��
��
��
��
Tabla B: Compuestos a modo de ejemplo
��
��
��
��
��
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ı22
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ı32
ı33
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ı42
ı43
ı44
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ı52
ı53
ı54
ı55
���
���
���
4. Métodos generales para proporcionar los presentes compuestos:
Los compuestos de esta invención pueden prepararse o aislarse en general por métodos sintéticos y/o semisintéticos conocidos por los expertos en la técnica para compuestos análogos y por métodos descritos en detalle en los ejemplos, en el presente documento.
En los esquemas a continuación, donde se representa un grupo protector particular (“PG”), grupo saliente (“LG”) o condición de transformación, un experto en la materia apreciará que otros grupos protectores, grupos salientes y condiciones de transformación también son adecuados y se contemplan. Tales grupos y transformaciones se describen en detalle enMarch’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,M. B. Smith y J. March, 5a edición, John Wiley y Sons, 2001,Comprehensive Organic Transformations,R. C. Larock, 2a edición, John Wiley y Sons, 1999, yProtecting Groups in Organic Synthesis,T. W. Greene y P. G. M. Wuts,<3>a edición, John Wiley y Sons, 1999.
Como se usa en el presente documento, la frase “grupo saliente” (LG) incluye, pero no se limita a, halógenos (por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato, bencenosulfonato, brosilato, nosilato, triflato), diazonio, y similares.
Como se usa en el presente documento, la frase “grupo protector de oxígeno” incluye, por ejemplo, grupos protectores de carbonilo, grupos protectores de hidroxilo, etc. Los grupos protectores de hidroxilo se conocen bien en la técnica e incluyen los descritos en detalle enProtecting Groups in Organic Synthesis,T. W. Greene y P. G. M. Wuts,<3>a edición, John Wiley y Sons, 1999, y Philip Kocienski, en “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, ésteres, éteres de alilo, éteres, silil éteres, alquil éteres, arilalquil éteres y alcoxialquil éteres. Los ejemplos de tales ésteres incluyen formiatos, acetatos, carbonatos y sulfonatos. Los ejemplos específicos incluyen formiato, formiato de benzoílo, cloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato, 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato (trimetilacetilo), crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, pbencilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato, carbonatos tales como metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, vinilo, alilo y p-nitrobencilo. Los ejemplos de tales silil éteres incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, triisopropilsililo y otros trialquilsilil éteres. Los alquil éteres incluyen metil, bencil, p-metoxibencil, 3,4-dimetoxibencil, tritil, t-butil, alil y aliloxicarbonil éteres o derivados. Los alcoxialquil éteres incluyen acetales tales como metoximetil, metiltiometil, (2-metoxietoxi)metil, benciloximetil, beta-(trimetilsilil)etoximetil y tetrahidropiranil éteres. Los ejemplos de arilalquil éteres incluyen bencilo, p-metoxibencilo (MPM), 3,4-dimetoxibencilo, O-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo y 2- y 4-picolilo.
Los grupos protectores de amino se conocen bien en la técnica e incluyen los descritos en detalle enProtecting Groups in Organic Synthesis,T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley y Sons, 1999, y Philip Kocienski, en “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, pero no se limitan a, aralquilaminas, carbamatos, imidas cíclicas, alilaminas, amidas, y similares. Los ejemplos de tales grupos incluyen t-butiloxicarbonilo (BOC), etiloxicarbonilo, metiloxicarbonilo, tricloroetiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), benciloxocarbonilo (CBZ), alilo, ftalimida, bencilo (Bn), fluorenilmetilcarbonilo (Fmoc), formilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, fenilacetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, y similares.
Un experto en la técnica apreciará que diversps grupos funcionales presentes en los compuestos de la invención, tales como grupos alifáticos, alcoholes, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, aldehidos, halógenos y nitrilos pueden interconvertirse mediante técnicas bien conocidas en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, reducción, oxidación, esterificación, hidrólisis, oxidación parcial, reducción parcial, halogenación, deshidratación, hidratación parcial e hidratación. Véase, por ejemplo, “March’s Advanced Organic Chemistry”,<5>a ed., ed.; Smith, M. B. y March, J., John Wiley y Sons, Nueva York: 2001. Tales interconversiones pueden requerir una o más de las técnicas mencionadas anteriormente, y ciertos métodos para sintetizar compuestos de la invención se describen a continuación.
Se describe un método para sintetizar un compuesto de fórmula I, o subfórmulas del mismo, o una sal del mismo, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula: o una sal del mismo, y un compuesto
de fórmula: > o una sal del mismo, en donde LG es un grupo saliente, y cada uno del anillo A, L, R1, R2, R2’, s como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente
documento, tanto individualmente como en combinación.
Se describe un compuesto de fórmula: > o una sal del mismo, en donde cada uno del anillo A, L, R5, R6 y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
Se describe un compuesto de fórmula:
y cada uno de R1, R2, R2’, R3 y R4 es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación
Se describe un método para sintetizar un compuesto de fórmula Vl-a, o una sal del mismo, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula: o una sal del mismo, y un compuesto de fórmula:
una sal del mismo, en donde LG es un grupo saliente, y cada uno del anillo A, R2, R2’, R6 y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
Se describe un método para sintetizar un compuesto de fórmula Vl-b, o una sal del mismo, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula: o una sal del mismo, y un compuesto de fórmula:
a sal del mismo, en donde LG es un grupo saliente, y cada uno del anillo A, R2, R2’, R<6>y n
es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
Se describe un método para sintetizar un compuesto de fórmula Vl-c, o una sal del mismo, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula: una sal del mismo, y un compuesto de fórmula:
una sal del mismo, en donde LG es un grupo saliente, y cada uno del anillo A, R2, R2’, R<6>y n
es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
Se describe un compuesto de fórmula: — > o una sal del mismo, en donde cada uno del anillo A, R<6>y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
Se describe un compuesto de fórmula: una sal del mismo, en donde cada uno del anillo A, R<6>y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
anillo A, R<6>y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
Se describe un compuesto de fórmula: <v>> o una sal del mismo, en donde LG es un grupo saliente, y cada uno de R<2>y R2' es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
5. Usos, formulación y administración:
La presente invención proporciona métodos para tratar a un sujeto con cáncer. Los métodos comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de una entidad química de la invención descrita en el presente documento (es decir, una entidad química que es un compuesto de la invención como se reivindica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del mismo) al sujeto.
La presente invención también proporciona métodos para inhibir el crecimiento de células cancerosas, incluidos procesos de proliferación celular, invasividad y metástasis en un sistema biológico. En algunas realizaciones, los métodos se emplean para inhibir o reducir el crecimiento de células cancerosas, la invasividad, metástasis o incidencia tumoral en un sujeto con cáncer.
La presente invención también proporciona el uso de una entidad química de la invención descrita en el presente documento para tratar a un sujeto con cáncer y el uso de tales compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto con cáncer.
La presente invención también proporciona métodos para tratar a un sujeto con cáncer, que comprende administrar un modulador dependiente de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR) o un modulador dependiente de wolframina del flujo de calcio a o en el ER al sujeto. En algunas realizaciones, un método para tratar a un sujeto con cáncer, comprende administrar un modulador dependiente de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR) al sujeto.
En algunos casos, la presente descripción proporciona un métodoin vitroque comprende administrar un modulador de wolframina en una célula cancerosa o tumor de un sujeto con cáncer.
La presente invención también proporciona métodos para tratar a un sujeto con cáncer, que comprende:
medir un nivel de expresión del gen del síndrome de wolframio 1 (WFS1) o la proteína codificada por WFS1 en una célula cancerosa o tumor del sujeto; y
administrar un modulador dependiente de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR) o un modulador dependiente de wolframina del flujo de calcio a o en el ER al sujeto si dicho nivel de expresión de WFS1 o la proteína codificada por WFS1 es mayor que un valor de referencia de un sujeto con el mismo cáncer.
La presente invención también proporciona un método para sensibilizar una célula cancerosa o tumor de un sujeto con cáncer a un tratamiento anticancerígeno, que comprende aumentar la expresión de wolframina en una célula cancerosa o tumor de un sujeto con cáncer; y en donde el tratamiento anticancerígeno comprende administrar una entidad química de la invención descrita en el presente documento a la célula cancerosa o tumor.
La presente invención también proporciona un método para tratar a un sujeto con cáncer que comprende aumentar la expresión de wolframina en una célula cancerosa o tumor de un sujeto con cáncer, y administrar una entidad química de la invención descrita en el presente documento al sujeto.
La presente invención también proporciona un método para tratar a un sujeto con cáncer, que comprende medir un nivel de expresión del gen del síndrome de wolframio 1 (WFS1) o la proteína codificada por WFS1 en una célula cancerosa o tumor del sujeto, y administrar un modulador dependiente de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR) o un modulador dependiente de wolframina del flujo de calcio a o en el ER al sujeto si dicho nivel de expresión de WFS1 o la proteína codificada por WFS1 es mayor que un valor de referencia de un sujeto con el mismo cáncer.
La presente descripción también proporciona un método para medir una constante de unión de una molécula candidata a un complejo de wolframina, que comprende medir el desplazamiento de una sonda radiomarcada que se une a un complejo de wolframina por una molécula candidata que puede unirse al complejo de wolframina, en donde la sonda radiomarcada es un modulador dependiente de wolframina radiomarcado, tal como un o un modulador dependiente de wolframina radiomarcado de flujo de calcio a o en el ER o modulador dependiente de wolframina radiomarcado del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR). En algunas realizaciones, un complejo de wolframina es un complejo de wolframina y proteína(s) de unión a wolframina o asociada(s) a wolframina.
La presente descripción también proporciona un método para medir una constante de unión de una molécula candidata a wolframina, que comprende medir el desplazamiento de una sonda radiomarcada que se une a wolframina por una molécula candidata que puede unirse a la wolframina, en donde la sonda radiomarcada es un modulador dependiente de wolframina radiomarcado, tal como un o un modulador dependiente de wolframina radiomarcado del flujo de calcio a o en el ER o modulador dependiente de wolframina radiomarcado del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR).
La presente descripción también proporciona un método de cribado de moléculas candidatas para determinar si son moduladores dependientes de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta proteica desplegada (UPR), que comprende introducir una molécula candidata en una(s) célula(s) cancerosa(s) que comprende(n) un complejo de wolframina y se ha tratado con otra molécula que se une al complejo de wolframina y modula ER y/o UPR o su unión al complejo de wolframina modula ER y/o UPR.
La presente descripción también proporciona un método de cribado de moléculas candidatas para determinar si son moduladores dependientes de wolframina del flujo de calcio a o en el retículo endoplásmico (ER), que comprende introducir una molécula candidata en una(s) célula(s) cancerosa(s) que comprende(n) un complejo de wolframina y se ha tratado con otra molécula que se une al complejo de wolframina y modula el flujo de calcio a o en el ER o su unión al complejo de wolframina modula el flujo de calcio a o en el ER.
La presente descripción también proporciona un método de cribado de moléculas candidatas para determinar si son moduladores dependientes de wolframina (por ejemplo, modulador dependiente de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR) o un modulador dependiente de wolframina del flujo de calcio a o en el retículo endoplásmico (ER)), comprendiendo dicho método monitorizar una célula sensible para la inducción de flujo de calcio, estrés del ER o la UPR; y comparar el grado en que se produce el mismo efecto en una célula genéticamente emparejada que se ha diseñado para que no exprese wolframina o para que exprese un nivel diferente de wolframina, o que a través de una mutación espontánea es similar en todos los aspectos a la célula sensible, excepto por el nivel de wolframina que se expresa.
La presente invención también proporciona un método para sensibilizar una célula cancerosa o tumor de un sujeto con cáncer a un tratamiento anticancerígeno, que comprende aumentar la expresión de wolframina en una célula cancerosa o tumor de un sujeto con cáncer; y en donde el tratamiento anticancerígeno comprende administrar una entidad química descrita en el presente documento a la célula cancerosa o tumor.
La presente invención también proporciona un método para sensibilizar una célula cancerosa o tumor de un sujeto a un tratamiento anticancerígeno, que comprende: aumentar la expresión de wolframina en una célula cancerosa o tumor de un sujeto con cáncer; y en donde el tratamiento anticancerígeno comprende administrar un modulador dependiente de wolframina, tal como un modulador dependiente de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR) o un modulador dependiente de wolframina del flujo de calcio a o en el ER, a la célula cancerosa o tumor.
La presente invención también proporciona un método para tratar a un sujeto con cáncer, que comprende: aumentar la expresión de wolframina en una célula cancerosa o tumor de un sujeto con cáncer; y administrar una entidad química de la invención descrita en el presente documento al sujeto.
La presente invención también proporciona un método para tratar a un sujeto con cáncer, que comprende: aumentar la expresión de wolframina en una célula cancerosa o tumor de un sujeto con cáncer; y administrar un modulador dependiente de wolframina descrito en el presente documento, tal como un modulador dependiente de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR) o un modulador dependiente de wolframina del flujo de calcio a o en el ER, al sujeto.
En algunas realizaciones, un método para tratar a un sujeto con cáncer comprende aumentar la expresión de wolframina en una célula cancerosa o tumor de un sujeto con cáncer; y administrar una entidad química de la invención como se describe en el presente documento al sujeto.
En algunas realizaciones, un método para tratar a un sujeto con cáncer comprende aumentar la expresión de wolframina en una célula cancerosa o tumor de un sujeto con cáncer; y administrar un modulador dependiente de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR) o un modulador dependiente de wolframina del flujo de calcio (colectivamente, un “modulador dependiente de wolframina”) al sujeto. En realizaciones, tal modulador dependiente de wolframina (por ejemplo, un modulador dependiente de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR) o un modulador dependiente de wolframina del flujo de calcio) es una molécula pequeña (por ejemplo, una entidad química de la invención descrita en el presente documento), un polipéptido, una molécula de ácido nucleico, o un anticuerpo o fragmento del mismo.
En algunas realizaciones, un método para tratar a un sujeto con cáncer comprende medir un nivel de expresión del gen del síndrome de wolframio 1 (WFS1) o la proteína codificada por WFS1 (wolframina) en una célula cancerosa o tumor de un sujeto con cáncer; y administrar un modulador dependiente de wolframina (por ejemplo, modulador dependiente de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR) o modulador dependiente de wolframina del flujo de calcio) al sujeto si dicho nivel de expresión de WFS 1 o la proteína codificada por WFS1 es mayor que un valor de referencia de un sujeto con el mismo cáncer. En algunas realizaciones, un modulador dependiente de wolframina (por ejemplo, el modulador dependiente de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o la respuesta de proteína desplegada (UPR) o el modulador dependiente de wolframina del flujo de calcio) es una molécula pequeña (por ejemplo, una entidad química de la invención descrita en el presente documento), un polipéptido, una molécula de ácido nucleico, o un anticuerpo o fragmento del mismo.
En algunas realizaciones, un método para sensibilizar una célula cancerosa o tumor de un sujeto con cáncer a un tratamiento anticancerígeno comprende aumentar la expresión de wolframina en una célula cancerosa o tumor del sujeto; y en donde el tratamiento anticancerígeno comprende administrar cualquiera de los moduladores de wolframina de la invención (por ejemplo, un modulador dependiente de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR) o un modulador dependiente de wolframina del flujo de calcio) a la célula cancerosa o tumor. En algunas realizaciones, los moduladores de wolframina son moléculas pequeñas (por ejemplo, una entidad química de la invención como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, los moduladores wolframina son polipéptidos, moléculas de ácido nucleico, o anticuerpos o fragmentos de los mismos.
En algunas realizaciones, una entidad química de la invención descrita en el presente documento es un compuesto de la invención como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, una entidad química de la invención descrita en el presente documento es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, una entidad química de la invención descrita en el presente documento es una composición de la invención como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un kit para predecir la probabilidad de respuesta de un sujeto con cáncer a un tratamiento anticancerígeno: a) reactivos para medir un nivel de expresión del gen del síndrome de wolframio 1 (WFS1) o la proteína codificada por WFS1 en una célula cancerosa o tumor del sujeto; y b) una guía que comprende instrucciones sobre si un paciente con cáncer que está bajo un tratamiento anticancerígeno respondería o no a un tratamiento anticancerígeno con una entidad química de la invención descrita en el presente documento, en donde un nivel de expresión de WFS1 o la proteína codificada por WFS1 mayor que un valor de referencia de un sujeto con el mismo cáncer indica que es probable que el sujeto que está bajo un tratamiento anticancerígeno responda al tratamiento anticancerígeno con una entidad química de la invención descrita en el presente documento.
En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, un modulador dependiente de wolframina es un modulador dependiente de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR) o un modulador dependiente de wolframina del flujo de calcio a o en el ER. En algunas realizaciones, cada uno de los moduladores dependientes de wolframina es una molécula pequeña. En realizaciones, dicha molécula pequeña es una entidad química de la invención descrita en el presente documento.
En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, un modulador dependiente de wolframina es un modulador dependiente de wolframina del estrés del retículo endoplásmico (ER) y/o respuesta de proteína desplegada (UPR) o un modulador dependiente de wolframina del flujo de calcio a o en el ER. En algunas realizaciones, cada uno de los moduladores dependientes de wolframina es un polipéptido, molécula de ácido nucleico, o un anticuerpo o un fragmento del mismo.
En algunas realizaciones, un modulador dependiente de wolframina es un polipéptido.
En algunas realizaciones, un modulador dependiente de wolframina es una molécula de ácido nucleico. En algunas realizaciones, una molécula de ácido nucleico modula la actividad o función de un complejo de wolframina para provocar estrés del ERy/o UPR. En algunas realizaciones, esto puede monitorizarse usando métodos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante cribado usando PCR en tiempo real como se describe en los ejemplos.
En realizaciones, un modulador dependiente de wolframina es un anticuerpo o fragmento del mismo (por ejemplo, un anticuerpo que puede abrir un canal de Ca2+ de wolframina, o un fragmento del mismo).
La presente descripción también proporciona un método para predecir la probabilidad de respuesta de un sujeto con cáncer a un tratamiento anticancerígeno con un compuesto o composición de la invención descrita en el presente documento. En un caso, el método comprende medir un nivel de estrés del retículo endoplásmico (ER) o respuesta de proteína desplegada (UPR) en un tumor del sujeto.
La presente invención también proporciona un método para tratar a un sujeto con cáncer, que comprende: a) medir un nivel de expresión del gen del síndrome de wolframio 1 (WFS1) o la proteína codificada por WFS1 en una célula cancerosa o tumor de un sujeto con cáncer; y b) administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de una entidad química de la invención descrita en el presente documento al sujeto si dicho nivel de expresión de WFS1 o la proteína codificada por WFS1 es mayor que un valor de referencia de un sujeto con el mismo cáncer.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar a un sujeto con cáncer, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de una entidad química de la invención descrita en el presente documento, en donde un nivel de expresión del gen del síndrome de wolframio 1 (WFS1) o la proteína codificada por WFS1 en un tumor del sujeto es mayor que un valor de referencia de un sujeto con el mismo cáncer.
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un métodoin vitropara predecir la probabilidad de respuesta de un sujeto con cáncer a un tratamiento anticancerígeno con una entidad química de la invención descrita en el presente documento, que comprende medir un nivel de expresión del estrés del retículo endoplásmico (ER) o respuesta de proteína desplegada (UPR) en una muestra tumoral obtenida del sujeto.
Composiciones farmacéuticamente aceptables
Según otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para provocar la muerte de células cancerosas en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inducir UPR en células cancerosas en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inducir estrés del ER en células cancerosas en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inducir la liberación de calcio del ER por medio de WFS1 en células cancerosas en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, una composición de esta invención se formula para la administración a un paciente que necesita tal composición. En algunas realizaciones, una composición de esta invención se formula para administración oral a un paciente.
El término “paciente”, como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
El término “portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Un “derivado farmacéuticamente aceptable” significa cualquier sal no tóxica, éster, sal de un éster u otro derivado de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito activo o residuo del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término “metabolito activo o residuo del mismo” significa que un metabolito o residuo del mismo también da como resultado la muerte celular.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, mediante pulverización por inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o por medio de un depósito implantado. El término “parenteral”, como se usa en el presente documento, incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión.
Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluidos mono o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables también pueden usarse para los fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral incluidos, pero sin limitarse a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o disoluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden normamente. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también puede añadirse determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto liberando el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluidas enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Se prepararan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos por vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico,<2>-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica estéril de pH ajustado o, preferiblemente, como disoluciones en solución salina isotónica estéril de pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse por aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como disoluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales adecuados.
Lo más preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. Tales formulaciones pueden administrar con o sin alimento. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran sin alimento. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran con alimentos.
La cantidad de compuestos de la presente invención que puede combinarse con los materiales portadores para producir una composición en una sola forma farmacéutica variará dependiendo del huésped tratado, el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones proporcionadas deben formularse de modo que pueda administrarse una dosificación de entre<0 , 01 - 1 0 0>mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
También debe entenderse que una dosificación y régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluidos la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y el juicio del médico encargado y la gravedad de la enfermedad particular que está tratándose. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son generalmente útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares. Como se proporcionó anteriormente, se ha encontrado que los compuestos descritos en el presente documento son capaces de provocar la liberación de calcio del retículo endoplásmico (ER) por medio de un supuesto canal de Ca2+ conocido como wolframina (WFS1), que induce estrés del ER y la “respuesta proteica desplegada” (UPR), y muerte celular resultante.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo celular en un paciente que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto, para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular. Tales trastornos se describen en detalle en el presente documento. En algunas realizaciones, un trastorno proliferativo celular es un cáncer caracterizado por la sobreexpresión de wolframina (WFS1) en las células cancerosas. En algunas realizaciones, un cáncer caracterizado por la sobreexpresión de wolframina (WFS1) se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), mieloma, mieloma múltiple, carcinoma hepatocelular (HCC), cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de riñón y melanoma. En algunas realizaciones, un método para tratar un trastorno proliferativo celular como se describe en el presente documento comprende además determinar el nivel de expresión de la wolframina (WFS1). En algunas realizaciones, el nivel de expresión de wolframina (WFS1) se determina por inmunohistoquímica y/o intensidad de sonda de micromatrices.
Como se usa en el presente documento, los términos “tratamiento”, “tratar” y “que trata” se refiere a revertir, aliviar, retrasar el inicio de o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que uno o más síntomas se hayan desarrollado. En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes del inicio de los síntomas (por ejemplo, a la luz de antecedentes de síntomas y/o a la luz de factores de susceptibilidad genéticos u otros). El tratamiento también puede continuarse después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar su recaída.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para inducir estrés del ER en un paciente que lo necesita, que comprende administrar un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para inducir la “respuesta de proteína desplegada” (UPR) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para provocar la liberación de calcio desde el retículo endoplásmico (ER) por medio de un supuesto canal de Ca2+ conocido como wolframina (WFS1) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto como se reivindica, o una composición que comprende dicho compuesto, para su uso en provocar la liberación de calcio desde el retículo endoplásmico (ER) a través de un supuesto canal de Ca2+ conocido como wolframina (WFS1) en un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto como se reivindica, o una composición que comprende dicho compuesto, para su uso en la inducción de estrés del ER en un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto como se reivindica, o una composición que comprende dicho compuesto, para su uso en la inducción de la “respuesta de proteína desplegada” (UPR) en un sujeto que lo necesite.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como inhibidor de la proliferación celular puede someterse a ensayoin vitrooin vivo.Las condiciones detalladas para someter a ensayo un compuesto en esta invención se exponen en los ejemplos a continuación.
Trastornos proliferativos celulares
La presente invención presenta métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de trastornos proliferativos celulares (por ejemplo, cáncer) y el tratamiento de estos trastornos. Los trastornos proliferativos celulares descritos en el presente documento incluyen, por ejemplo, cáncer, obesidad y enfermedades dependientes de proliferación. Tales trastornos pueden diagnosticarse usando métodos conocidos en la técnica.
Cáncer
El cáncer incluye, en una realización, sin limitación, leucemias (por ejemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica), policitemia vera, linfoma (por ejemplo, enfermedad de Hodgkin o enfermedad no Hodgkin), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, enfermedad de cadenas pesadas y tumores sólidos tales como sarcomas y carcinomas (por ejemplo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer de cuello uterino, cáncer uterino, cáncer testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, glioblastoma multiforme (GBM, también conocido como glioblastoma), meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, neurofibrosarcoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma).
En algunas realizaciones, el cáncer es glioma, astrocitoma, glioblastoma multiforme (GBM, también conocido como glioblastoma), meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, neurofibrosarcoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma o retinoblastoma.
En algunas realizaciones, el cáncer es neuroma acústico, astrocitoma (por ejemplo, grado I - astrocitoma pilocítico, grado II - astrocitoma de grado bajo, grado III - astrocitoma anaplásico, o grado IV - glioblastoma (GBM)), cordoma, linfoma del SNC, craneofaringioma, glioma del tronco encefálico, ependimoma, glioma mixto, glioma del nervio óptico, subependimoma, meduloblastoma, meningioma, tumor cerebral metastásico, oligodendroglioma, tumores hipofisario, tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) o schwannoma. En algunas realizaciones, el cáncer es un tipo que se encuentra más comúnmente en niños que en adultos, tal como glioma del tronco encefálico, craneofaringioma, ependimoma, astrocitoma pilocítico juvenil (JPA), meduloblastoma, glioma del nervio óptico, tumor pineal, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET) o tumor rabdoide. En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano adulto. En algunas realizaciones, el paciente es un niño o paciente pediátrico.
El cáncer incluye, en otra realización, sin limitación, mesotelioma, hepatobiliar (conducto hepático y biliar), cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinal (gástrico, colorrectal y duodenal), cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, cáncer testicular, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, linfoma no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, cáncer adrenocortical, cáncer de vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de carcinoma hepatocelular, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario o cáncer de trompas de Falopio; cistadenocarcinoma papilar seroso o carcinoma papilar seroso uterino (UPSC); cáncer de próstata; cáncer testicular; cáncer de vesícula biliar; hepatocolangiocarcinoma; sarcoma de tejidos blandos y sinovial óseo; rabdomiosarcoma; osteosarcoma; condrosarcoma; sarcoma de Ewing; cáncer de tiroides anaplásico; adenoma adrenocortical; cáncer pancreático; carcinoma ductal pancreático o adenocarcinoma pancreático; cáncer gastrointestinal/de estómago (GIST); linfoma; carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN); cáncer de glándulas salivales; glioma o cáncer cerebral; tumores malignos de la vaina de nervios periféricos asociados a neurofibromatosis-1 (MPNST); macroglobulinemia de Waldenstrom; o meduloblastoma.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de carcinoma hepatocelular (HCC), hepatoblastoma, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio, cistadenocarcinoma papilar seroso, carcinoma papilar seroso uterino (UPSC), hepatocolangiocarcinoma, sarcoma de tejidos blandos y sinovial óseo, rabdomiosarcoma, osteosarcoma, cáncer de tiroides anaplásico, adenoma adrenocortical, cáncer pancreático, carcinoma ductal pancreático, adenocarcinoma pancreático, glioma, tumores malignos de la vaina de nervios periféricos asociados a neurofibromatosis-1 (MPNST), macroglobulinemia de Waldenstrom o meduloblastoma.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar un cáncer que se presenta como un tumor sólido, tal como un sarcoma, carcinoma o linfoma, que comprende la etapa de administrar un compuesto divulgado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesita. Los tumores sólidos generalmente comprenden una masa anómala de tejido que normalmente no incluye quistes o áreas líquidas. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de carcinoma de células renales o cáncer de riñón; carcinoma hepatocelular (HCC) o hepatoblastoma, o cáncer de hígado; melanoma; cáncer de mama; carcinoma colorrectal o cáncer colorrectal; cáncer de colon; cáncer rectal; cáncer anal; cáncer de pulmón, tal como cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) o cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC); cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, carcinoma de ovario o cáncer de trompas de Falopio; cistadenocarcinoma papilar seroso o carcinoma papilar seroso uterino (UPSC); cáncer de próstata; cáncer testicular; cáncer de vesícula biliar; hepatocolangiocarcinoma; sarcoma de tejidos blandos y sinovial óseo; rabdomiosarcoma; osteosarcoma; condrosarcoma; sarcoma de Ewing; cáncer de tiroides anaplásico; carcinoma adrenocortical; cáncer pancreático; carcinoma ductal pancreático o adenocarcinoma pancreático; cáncer gastrointestinal/de estómago (GIST); linfoma; carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN); cáncer de glándulas salivales; glioma o cáncer cerebral; tumores malignos de la vaina de nervios periféricos asociados a neurofibromatosis-1 (MPNST); macroglobulinemia de Waldenstrom; o meduloblastoma.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular (HCC), hepatoblastoma, carcinoma colorrectal, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer anal, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, carcinoma de ovario, cáncer de trompas de Falopio, cistadenocarcinoma papilar seroso, carcinoma papilar seroso uterino (UPSC), hepatocolangiocarcinoma, sarcoma de tejidos blandos y sinovial óseo, rabdomiosarcoma, osteosarcoma, condrosarcoma, cáncer de tiroides anaplásico, carcinoma adrenocortical, cáncer pancreático, carcinoma ductal pancreático, adenocarcinoma pancreático, glioma, cáncer cerebral, tumores malignos de la vaina de nervios periféricos asociados a neurofibromatosis-1 (MPNST), macroglobulinemia de Waldenstrom o meduloblastoma.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de carcinoma hepatocelular (HCC), hepatoblastoma, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, carcinoma de ovario, cáncer de trompas de Falopio, cistadenocarcinoma papilar seroso, carcinoma papilar seroso uterino (UPSC), hepatocolangiocarcinoma, sarcoma de tejidos blandos y sinovial óseo, rabdomiosarcoma, osteosarcoma, cáncer de tiroides anaplásico, carcinoma adrenocortical, cáncer pancreático, carcinoma ductal pancreático, adenocarcinoma pancreático, glioma, tumores malignos de la vaina de nervios periféricos asociados a neurofibromatosis-1 (MPNST), macroglobulinemia de Waldenstrom, o meduloblastoma
En algunas realizaciones, el cáncer es carcinoma hepatocelular (HCC). En algunas realizaciones, el cáncer es hepatoblastoma. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de colon. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer rectal. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de ovario o carcinoma de ovario. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer epitelial de ovario. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de trompas de Falopio. En algunas realizaciones, el cáncer es cistadenocarcinoma papilar seroso. En algunas realizaciones, el cáncer es carcinoma papilar seroso uterino (UPSC). En algunas realizaciones, el cáncer es hepatocolangiocarcinoma. En algunas realizaciones, el cáncer es sarcoma de tejidos blandos y sinovial óseo. En algunas realizaciones, el cáncer es rabdomiosarcoma. En algunas realizaciones, el cáncer es osteosarcoma. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de tiroides anaplásico. En algunas realizaciones, el cáncer es carcinoma adrenocortical. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer pancreático o carcinoma ductal pancreático. En algunas realizaciones, el cáncer es adenocarcinoma pancreático. En algunas realizaciones, el cáncer es glioma. En algunas realizaciones, el cáncer es tumores malignos de la vaina de nervios periféricos (MPNST). En algunas realizaciones, el cáncer es MPNST asociado a neurofibromatosis-1. En algunas realizaciones, el cáncer es macroglobulinemia de Waldenstrom. En algunas realizaciones, el cáncer es meduloblastoma.
La presente invención presenta además métodos y composiciones para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de cánceres asociados a virus, incluidos tumores sólidos asociados al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tumores sólidos incurables positivos para el virus del papiloma humano (VPH)-16 y leucemia de células T adultas, que es provocada por el virus de la leucemia de células T humanas de tipo I (HTLV-I) y es una forma altamente agresiva de leucemia de células T CD4+ caracterizada por la integración clonal de HTLV-I en células leucémicas (véase https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746); así como tumores asociados a virus en cáncer gástrico, carcinoma nasofaríngeo, cáncer de cuello uterino, cáncer vaginal, cáncer vulvar, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, y carcinoma de células de Merkel. (Véase https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759; véase también https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar un cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente cualquiera de los compuestos, sales o composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, un cáncer es cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, un cáncer es cáncer de melanoma. En algunas realizaciones, un cáncer es cáncer de mama. En algunas realizaciones, un cáncer es cáncer de pulmón. En algunas realizaciones, un cáncer es cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). En algunas realizaciones, un cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). En algunas realizaciones, un cáncer es mieloma. En algunas realizaciones, un cáncer es mieloma múltiple. En algunas realizaciones, un cáncer es carcinoma hepatocelular (HCC). En algunas realizaciones, un cáncer es cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, un cáncer es cáncer de riñón. En algunas realizaciones, un cáncer es melanoma.
En algunas realizaciones, el tumor se trata deteniendo el crecimiento adicional del tumor. En algunas realizaciones, el tumor se trata reduciendo el tamaño (por ejemplo, volumen o masa) del tumor en al menos un 5 %, 10 %, 25 %, 50 %, 75 %, 90 % o 99 % en relación con el tamaño del tumor antes del tratamiento. En algunas realizaciones, los tumores se tratan reduciendo la cantidad de tumores en el paciente en al menos un 5 %, 10 %, 25 %, 50 %, 75 %, 90 % o 99 % con respecto a la cantidad de tumores antes del tratamiento.
Los compuestos y composiciones, según el método de la presente invención, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de un trastorno proliferativo celular. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma farmacéutica unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La expresión “forma farmacéutica unitaria”, como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente diferenciada de agente apropiada para el paciente que va a tratarse. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico encargado dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismos particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que está tratándose y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término “paciente”, como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por polvos, pomadas o gotas), bucal, como una pulverización oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la enfermedad o trastorno que está tratándose. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, aceituna, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, disolución de Ringer, U.S.P. y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluidos mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Se preparan formas de depósito inyectables formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactidapoliglicólido. Dependiendo de la razón de compuesto con respecto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables de depósito atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras, y los gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libera el/los principio(s) activo(s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras, y los gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de preparación de comprimidos y otros auxiliares de preparación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libera el/los principio(s) activo(s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. También se contempla que una formulación oftálmica, gotas para el oído y gotas oculares estén dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas farmacéuticas pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse o bien proporcionando una membrana que controla la velocidad o bien dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
En alguna realización, la invención se refiere a un método para inducir estrés del ER en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
En alguna realización, la invención se refiere a un método para inducir la “respuesta de proteína desplegada” (UPR) en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un método para provocar la liberación de calcio del retículo endoplásmico (ER) por medio de un supuesto canal de Ca2+ conocido como wolframina (WFS1) en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
El término “muestra biológica”, como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material biopsiado obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
Coadministración de agentes terapéuticos adicionales
Dependiendo de la afección particular, o enfermedad, que va a tratarse, también pueden estar presentes agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar esa afección, en las composiciones de esta invención. Como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar una enfermedad particular, o afección, se conocen como “apropiados para la enfermedad, o afección, que está tratándose”.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o afección divulgada que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y coadministrar simultánea o secuencialmente una cantidad eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como los descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el método incluye coadministrar un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el método incluye coadministrar dos agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, la combinación del compuesto divulgado y el agente o agentes terapéuticos adicionales actúa sinérgicamente.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de un compuesto terapéutico inmunoestimulador. En algunas realizaciones, el compuesto terapéutico inmunoestimulador se selecciona de elotuzumab, mifamurtida, un agonista o activador de un receptor de tipo Toll, o un activador de RORyt.
En algunas realizaciones, el método comprende además administrar a dicho paciente un tercer agente terapéutico, tal como un inhibidor de punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al paciente que lo necesita tres agentes terapéuticos seleccionados de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un compuesto terapéutico inmunoestimulador y un inhibidor de punto de control inmunitario.
Otros inhibidores de puntos de control que pueden usarse en la presente invención incluyen agonistas de OX40. Los agonistas de OX40 que están estudiándose en ensayos clínicos incluyen PF-04518600/PF-8600 (Pfizer), un anticuerpo anti-OX40 agonista, en cáncer de riñón metastásico (NCT03092856) y cánceres y neoplasias avanzados (NCT02554812; NCT05082566); GSK3174998 (Merck y Co.), un anticuerpo anti-OX40 agonista, en ensayos de cáncer de fase<1>(NCT02528357); MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca), un anticuerpo anti-OX40 agonista, en tumores sólidos avanzados (NCT02318394 y NCT02705482); MEDI6469, un anticuerpo anti-OX40 agonista (Medimmune/AstraZeneca), en pacientes con cáncer colorrectal (NCT02559024), cáncer de mama (NCT01862900), cáncer de cabeza y cuello (NCT02274155) y cáncer de próstata metastásico (NCT01303705); y BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), un anticuerpo anti-OX40 agonista, en cánceres avanzados (NCT02737475).
Otros inhibidores de puntos de control que pueden usarse en la presente invención incluyen agonistas de CD137 (también denominados 4-1BB). Los agonistas de CD137 que están estudiándose en ensayos clínicos incluyen utomilumab (PF-05082566, Pfizer), un anticuerpo anti-CD137 agonista, en linfoma difuso de células B grandes (NCT02951156) y en cánceres y neoplasias avanzados (NCT02554812 y NCT05082566); urelumab (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), un anticuerpo anti-CD137, agonista, en melanoma y cáncer de piel (NCT02652455) y glioblastoma y gliosarcoma (NCT02658981).
Otros inhibidores de puntos de control que pueden usarse en la presente invención incluyen agonistas de CD27. Los agonistas de CD27 que están estudiándose en ensayos clínicos incluyen varlilumab (CDX-1127, Celldex Therapeutics), un anticuerpo anti-CD27 agonista, en cáncer de cabeza y cuello de células escamosas, carcinoma de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de células renales y glioblastoma (NCT02335918); linfomas (NCT01460134); y glioma y astrocitoma (NCT02924038).
Otros inhibidores de puntos de control que pueden usarse en la presente invención incluyen agonistas del receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITR). Los agonistas de GITR que están estudiándose en ensayos clínicos incluyen TRX518 (Leap Therapeutics), un anticuerpo anti-GITR agonista, en melanoma maligno y otros tumores sólidos malignos (NCT01239134 y NCT02628574); GWN323 (Novartis), un anticuerpo anti-GITR agonista, en tumores sólidos y linfoma (NCT 02740270); INCAGN01876 (Incyte/Agenus), un anticuerpo anti-GITR agonista, en cánceres avanzados (NCT02697591 y NCT03126110); MK-4166 (Merck y Co.), un anticuerpo anti-GITR agonista, en tumores sólidos (NCT02132754) y MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca), una molécula de ligando de GITR hexamérica agonista con un dominio Fc de IgG1 humana, en tumores sólidos avanzados (NCT02583165).
Otros inhibidores de puntos de control que pueden usarse en la presente invención incluyen agonistas de coestimuladores de células T inducibles (ICOS, también conocidos como CD278). Los agonistas de ICOS que están estudiándose en ensayos clínicos incluyen MEDI-570 (Medimmune), un anticuerpo anti-ICOS agonista, en linfomas (NCT02520791); GSK3359609 (Merck y Co.), un anticuerpo anti-ICOS agonista, en fase 1 (NCT02723955); JTX-2011 (Jounce Therapeutics), un anticuerpo anti-ICOS agonista, en fase 1 (NCT02904226).
Otros inhibidores de puntos de control que pueden usarse en la presente invención incluyen inhibidores del receptor de tipo IgG (KIR) destructor. Los inhibidores de KIR que están estudiándose en ensayos clínicos incluyen lirilumab (IPH2102BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb), un anticuerpo anti-KIR, en leucemias (NCT01687387, NCT02399917, NCT02481297, NCT02599649), mieloma múltiple (NCT02252263) y linfoma (NCT01592370); IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma) en mieloma (NCT01222286 y NCT01217203); e IPH4102 (Innate Pharma), un anticuerpo anti-KIR que se une a tres dominios de la cola citoplasmática larga (KIR3DL2), en linfoma (NCT02593045).
Otros inhibidores de puntos de control que pueden usarse en la presente invención incluyen inhibidores de CD47 de interacción entre CD47 y la proteína alfa reguladora de señal (SIRPa). Los inhibidores de CD47/SIRPa que están estudiándose en ensayos clínicos incluyen ALX-148 (Alexo Therapeutics), una variante antagonista de (SIRPa) que se une a CD47 y evita la señalización mediada por CD47/SIRPa, en fase 1 (NCT03013218); TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics), una proteína de fusión recombinante soluble creada uniendo el dominio de unión a CD47 N-terminal de SIRPa con el dominio Fc de IgG1 humana, actúa uniéndose a CD47 humano y evitando que entregue su señal de “no comer” a los macrófagos, está en ensayos clínicos de fase 1 (NCT02890368 y NCT02663518); CC-90002 (Celgene), un anticuerpo anti-CD47, en leucemias (NCT02641002); y Hu5F9-G4 (Force Seven, Inc.), en neoplasias colorrectales y tumores sólidos (NCT02953782), leucemia mieloide aguda (NCT02678338) y linfoma (NCT02953509).
Otros inhibidores de puntos de control que pueden usarse en la presente invención incluyen inhibidores de CD73. Los inhibidores de CD73 que están estudiándose en ensayos clínicos incluyen MEDI9447 (Medimmune), un anticuerpo anti-CD73, en tumores sólidos (NCT02503774); y Bm S-986179 (Bristol-Myers Squibb), un anticuerpo anti-CD73, en tumores sólidos (NCT02754141).
Otros inhibidores de puntos de control que pueden usarse en la presente invención incluyen agonistas de la proteína estimuladora de genes de interferón (STING, también conocida como proteína transmembrana 173, o TMEM173). Los agonistas de STING que están estudiándose en ensayos clínicos incluyen MK-1454 (Merck y Co.), un dinucleótido cíclico sintético agonista, en linfoma (NCT03010176); y ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis), un dinucleótido cíclico sintético agonista, en fase<1>(NCT02675439 y NCT03172936).
Otros inhibidores de puntos de control que pueden usarse en la presente invención incluyen inhibidores de CSF1R. Los inhibidores de CSF1R que están estudiándose en ensayos clínicos incluyen pexidartinib (PLX3397, Plexxikon), un inhibidor de molécula pequeña de CSF1R, en cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cánceres metastásicos y avanzados (NCT02777710) y melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello de células escamosas, tumor del estroma gastrointestinal (GIST) y cáncer de ovario (NCT02452424); e IMC-CS4 (LY3022855, Lilly), un anticuerpo anti-CSF-1R, en cáncer pancreático (NCT03153410), melanoma (NCT03101254) y tumores sólidos (NCT02718911); y BLZ945 (metilamida del ácido 4-[2((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-benzotiazol-6-iloxil]-piridin-2-carboxílico, Novartis), un inhibidor disponible por vía oral de CSF1R, en tumores sólidos avanzados (NCT02829723).
Otros inhibidores de puntos de control que pueden usarse en la presente invención incluyen inhibidores del receptor NKG2A. Los inhibidores del receptor NKG2A que están estudiándose en ensayos clínicos incluyen monalizumab (IPH2201, Innate Pharma), un anticuerpo anti-NKG2A, en neoplasias de cabeza y cuello (NCT02643550) y leucemia linfocítica crónica (NCT02557516).
En algunas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario se selecciona de nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab, atezolizumab o pidilizumab.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, en donde dicho método comprende administrar a dicho paciente un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de indolamina (2,3) dioxigenasa (IDO), un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP), un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC), un inhibidor de CDK4/CDK6 o un inhibidor de fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K).
En algunas realizaciones, el inhibidor de IDO se selecciona de epacadostat, indoximod, capmanitib, GDC-0919, PF-6840003, BMS:F001287, Phy906/KD108, o una enzima que descompone la quinurenina.
En algunas realizaciones, el inhibidor de PARP se selecciona de olaparib, rucaparib, niraparib, iniparib, talazoparib o veliparib.
En algunas realizaciones, el inhibidor de HDAC se selecciona de vorinostat, romidepsina, panobinostat, belinostat, entinostat o quidamida.
En algunas realizaciones, el inhibidor de CDK 4/6 se selecciona de palbociclib, ribociclib, abemaciclib o trilaciclib.
En algunas realizaciones, el método comprende además administrar a dicho paciente un tercer agente terapéutico, tal como un inhibidor de punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al paciente que lo necesita tres agentes terapéuticos seleccionados de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un segundo agente terapéutico seleccionado de un inhibidor de indolamina (2,3) dioxigenasa (IDO), un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP), un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC), un inhibidor de CDK4/CDK6 o un inhibidor de fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K), y un tercer agente terapéutico seleccionado de un inhibidor de punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control inmunitario se selecciona de nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab, atezolizumab o pidilizumab.
Otro agente terapéutico inmunoestimulador que puede usarse en la presente invención es la interleucina 15 humana recombinante (rhIL-15). rhIL-15 se ha sometido a prueba en la clínica como terapia para melanoma y carcinoma de células renales (NCT01021059 y NCT01369888) y leucemias (NCT02689453). Otro agente terapéutico inmunoestimulador que puede usarse en la presente invención es la interleucina 12 humana recombinante (rhIL-12). Otro agente inmunoterapéutico adecuado basado en IL-15 es IL-15 heterodimérica (hetIL-15, Novartis/Admune), un complejo de fusión compuesto por una forma sintética de IL-15 endógena complejada con la cadena alfa del receptor de iL-15 de la proteína de unión a IL-15 soluble (IL15:sIL-15RA), que se ha sometido a prueba en ensayos clínicos de fase<1>para melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (NCT02452268). La interleucina humana recombinante 12 (rhIL-12) se ha sometido a prueba en la clínica para muchas indicaciones oncológicas, por ejemplo, como terapia para el linfoma (NM-IL-12, Neumedicines, Inc.), (NCT02544724 y NCT02542124).
En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K se selecciona de idelalisib, alpelisib, taselisib, pictilisib, copanlisib, duvelisib, PQR309 o TGR1202.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, en donde dicho método comprende administrar a dicho paciente un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un agente terapéutico a base de platino, un taxano, un inhibidor de nucleósidos, o un agente terapéutico que interfiere con la síntesis normal de ADN, síntesis de proteínas, replicación celular o que inhibirá de otro modo las células que proliferan rápidamente.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico a base de platino se selecciona de cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino, picoplatino o satraplatino.
En algunas realizaciones, el taxano se selecciona de paclitaxel, docetaxel, paclitaxel unido a albúmina, cabazitaxel o SID530.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico que interfiere con la síntesis normal de ADN, síntesis de proteínas, replicación celular o que interferirá de otro modo con la replicación de células que proliferan rápidamente se selecciona de trabectedina, mecloretamina, vincristina, temozolomida, citarabina, lomustina, azacitidina, mepesuccinato de omacetaxina, asparaginasaErwinia chrysanthemi,mesilato de eribulina, capacetrina, bendamustina, ixabepilona, nelarabina, clorafabina, trifluridina o tipiracilo.
En algunas realizaciones, el método comprende además administrar a dicho paciente un tercer agente terapéutico, tal como un inhibidor de punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al paciente que lo necesita tres agentes terapéuticos seleccionados de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un segundo agente terapéutico seleccionado de un agente terapéutico basado en platino, un taxano, un inhibidor de nucleósidos, o un agente terapéutico que interfiere con la síntesis normal de ADN, síntesis de proteínas, replicación celular, o que inhibirá de otro modo células que proliferan rápidamente, y un tercer agente terapéutico seleccionado de un inhibidor de punto de control inmunitario.
En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control inmunitario se selecciona de nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab, atezolizumab o pidilizumab.
En algunas realizaciones, uno cualquiera de los métodos anteriores comprende además la etapa de obtener una muestra biológica del paciente y medir la cantidad de un biomarcador relacionado con la enfermedad.
En algunas realizaciones, la muestra biológica es una muestra de sangre.
En algunas realizaciones, el biomarcador relacionado con la enfermedad se selecciona de células T CD<8>+ circulantes o la razón de células T CD<8>+:células Treg.
En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un cáncer avanzado, que comprende administrar un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo, o bien como agente único (monoterapia), o bien en combinación con un agente quimioterápico, un agente terapéutico dirigido, tal como un inhibidor de cinasa, y/o una terapia inmunomoduladora, tal como un inhibidor de punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control inmunitario es un anticuerpo contra PD-1. PD-1 se une al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) para evitar que el receptor se una al ligando inhibidor PDL-1, anulando así la capacidad de los tumores para suprimir la respuesta inmunitaria antitumoral del huésped.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de cinasa o antagonista de VEGF-R. Los inhibidores de VEGF e inhibidores de cinasa aprobados útiles en la presente invención incluyen: bevacizumab (Avastin®, Genentech/Roche) un anticuerpo monoclonal anti-VEGF; ramucirumab (Cyramza®, Eli Lilly), un anticuerpo anti-VEGFR-2 y ziv-aflibercept, también conocido como trampa de VEGF (Zaltrap®; Regeneron/Sanofi). Inhibidores de VEGFR, tales como regorafenib (Stivarga®, Bayer); vandetanib (Caprelsa®, AstraZeneca); axitinib (Inlyta®, Pfizer); y lenvatinib (Lenvima®, Eisai); inhibidores de Raf, tales como sorafenib (Nexavar®, Bayer AG y Onyx); dabrafenib (Tafinlar®, Novartis); y vemurafenib (Zelboraf®, Genentech/Roche); inhibidores de MEK, tales como cobimetanib (Cotellic®, Exelexis/Genentech/Roche); trametinib (Mekinist®, Novartis); Inhibidores de Bcr-Abl tirosina cinasa, tales como imatinib (Gleevec®, Novartis); nilotinib (Tasigna®, Novartis); dasatinib (Sprycel®, BristolMyersSquibb); bosutinib (Bosulif®, Pfizer); y ponatinib (Inclusig®, Ariad Pharmaceuticals); inhibidores de Her2 y EGFR, tales como gefitinib (Iressa®, AstraZeneca); erlotinib (Tarceeva®, Genentech/Roche/Astellas); lapatinib (Tykerb®, Novarais); afatinib (Gilotrif®, Boehringer Ingelheim); osimertinib (que se dirige a EGFR activado, Tagrisso®, AstraZeneca); y brigatinib (Alunbrig®, Ariad Pharmaceuticals); inhibidores de c-Met y VEGFR2, tales como cabozanitib (Colotriq®, Exelexis); e inhibidores de múltiples cinasas, tales como sunitinib (Sutent®, Pfizer); pazopanib (Votrient®, Novartis); inhibidores de ALK, tales como crizotinib (Xalkori®, Pfizer); ceritinib (Zykadia®, Novartis); y alectinib (Alecenza®, Genentech/Roche); inhibidores de tirosina cinasa de Bruton, tales como ibrutinib (Imbruvica®, Pharmacyclics/Janssen); e inhibidores del receptor Flt3, tales como midostaurina (Rydapt®, Novartis).
Otros inhibidores de cinasa y antagonistas de VEGF-R que están en desarrollo y pueden usarse en la presente invención incluyen tivozanib (Aveo Pharmaceuticals); vatalanib (Bayer/Novartis); lucitanib (Clovis Oncology); dovitinib (TKI258, Novartis); Chiauanib (Chipscreen Biosciences); CEP-11981 (Cephalon); linifanib (Abbott Laboratories); neratinib (HKI-272, Puma Biotechnology); Radotinib (Supect®, IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, Corea de Sur); Ruxolitinib (Jakafi®, Incyte Corporation); PTC299 (PTC Therapeutics); CP-547.632 (Pfizer); proetinib (Exelexis, GlaxoSmithKline); quizartinib (Daiichi Sankyo) y motesanib (Amgen/Takeda).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de mTOR, que inhibe la proliferación celular, angiogénesis y absorción de glucosa. Los inhibidores de mTOR aprobados útiles en la presente invención incluyen everolimus (Afinitor®, Novartis); temsirolimus (Torisel®, Pfizer); y sirolimus (Rapamune®, Pfizer).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP). Los inhibidores de PARP aprobados útiles en la presente invención incluyen olaparib (Lynparza®, AstraZeneca); Rucaparib (Rubraca®, Clovis Oncology); y niraparib (Zejula®, Tesaro). Otros inhibidores de PARP que están estudiándose que pueden usarse en la presente invención incluyen talazoparib (MDV3800/BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin); veliparib (ABT-<8 8 8>, AbbVie); y BGB-290 (BeiGene, Inc.).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K). Los inhibidores de PI3K aprobados útiles en la presente invención incluyen idelalisib (Zydelig®, Gilead). Otros inhibidores de PI3K que están estudiándose que pueden usarse en la presente invención incluyen alpelisib (BYL719), Novartis); taselisib (GDC-0032, Genentech/Roche); pictilisib (GDC-0941, Genentech/Roche); copanlisib (BAY806946, Bayer); duvelisib (anteriormente IPI-145, Infinity Pharmaceuticals); PQR309 (Piqur Therapeutics, Suiza); y TGR1202 (anteriormente RP5230, TG Therapeutics).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor del proteasoma. Los inhibidores del proteasoma aprobados útiles en la presente invención incluyen bortezomib (Velcade®, Takeda); carfilzomib (Kyprolis®, Amgen); e ixazomib (Ninlaro®, Takeda).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC). Los inhibidores de HDAC aprobados útiles en la presente invención incluyen vorinostat (Zolinza®, Merck y Co.); romidepsina (Istodax®, Celgene); panobinostat (Farydak®, Novartis); y belinostat (Beleodaq®, Spectrum Pharmaceuticals). Otros inhibidores de HDAC que están estudiándose que pueden usarse en la presente invención incluyen entinostat (SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333); y quidamida (Epidaza®, HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de CDK, tal como un inhibidor de CDK 4/6. Los inhibidores de CDK 4/6 aprobados útiles en la presente invención incluyen palbociclib (Ibrance®, Pfizer); y ribociclib (Kisqali®, Novartis). Otros inhibidores de CDK 4/6 que están estudiándose que pueden usarse en la presente invención incluyen abemaciclib (Ly2835219, Eli Lilly); y trilaciclib (G1T28, G1 Therapeutics).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de indolamina (2,3) dioxigenasa (IDO). Los inhibidores de IDO que están estudiándose que pueden usarse en la presente invención incluyen epacadostat (INCB024360, Incyte); indoximod (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); capmanitib (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genentech/Roche); PF-06840003 (Pfizer); BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); y una enzima que descompone la quinurenina (Kynase, Kyn Therapeutics).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un antagonista de factores de crecimiento, tal como un antagonista del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), o factor de crecimiento epidérmico (EGF) o su receptor (EGFR). Los antagonistas de PDGF aprobados que pueden usarse en la presente invención incluyen olaratumab (Lartruvo®; Eli Lilly). Los antagonistas de EGFR aprobados que pueden usarse en la presente invención incluyen cetuximab (Erbitux®, Eli Lilly); necitumumab (Portrazza®, Eli Lilly), panitumumab (Vectibix®, Amgen); y osimertinib (que se dirige a EGFR activado, Tagrisso®, AstraZeneca).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de aromatasa. Los inhibidores de aromatasa aprobados que pueden usarse en la presente invención incluyen exemestano (Aromasin®, Pfizer); anastazol (Arimidex®, AstraZeneca) y letrozol (Femara®, Novartis).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un antagonista de la ruta de hedgehog. Los inhibidores de la ruta de hedgehog aprobados que pueden usarse en la presente invención incluyen sonidegib (Odomzo®, Sun Pharmaceuticals); y vismodegib (EriVEdge®, Genentech), ambos para el tratamiento del carcinoma de células basales.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de ácido fólico. Los inhibidores de ácido fólico aprobados útiles en la presente invención incluyen pemetrexed (Alimta®, Eli Lilly).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor del receptor de quimiocinas CC 4 (CCR4). Los inhibidores de CCR4 que están estudiándose que pueden ser útiles en la presente invención incluyen mogamulizumab (Poteligeo®, Kyowa Hakko Kirin, Japón).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la isocitrato deshidrogenasa (IDH). Los inhibidores de IDH que están estudiándose que pueden usarse en la presente invención incluyen AG120 (Celgene; NCT02677922); AG221 (Celgene, NCT02677922; NCT02577406); BAY1436032 (Bayer, NCT02746081); IDH305 (Novartis, NCT02987010).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de arginasa. Los inhibidores de arginasa que están estudiándose que pueden usarse en la presente invención incluyen AEB 1102 (arginasa recombinante pegilada, Aeglea Biotherapeutics), que está estudiándose en ensayos clínicos de fase 1 para leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico (NCT02732184) y tumores sólidos (NCT02561234); y CB-1158 (Calithera Biosciences).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de glutaminasa. Los inhibidores de glutaminasa que están estudiándose que pueden usarse en la presente invención incluyen CB-839 (Calithera Biosciences).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un anticuerpo que se une a antígenos tumorales, es decir, proteínas expresadas en la superficie celular de las células tumorales. Los anticuerpos aprobados que se unen a antígenos tumorales que pueden usarse en la presente invención incluyen rituximab (Rituxan®, Genentech/BiogenIdec); ofatumumab (anti-CD20, Arzerra®, GlaxoSmithKline); obinutuzumab (anti-CD20, Gazyva®, Genentech), ibritumomab (anti-CD20 e itrio-90, Zevalin®, Spectrum Pharmaceuticals); daratumumab (anti-CD38, Darzalex®, Janssen Biotech), dinutuximab (antiglicolípido GD2, Unituxin®, United Therapeutics); trastuzumab (anti-HER2, Herceptin®, Genentech); ado-trastuzumab emtansina (anti-HER2, fusionado a emtansina, Kadcyla®, Genentech); y pertuzumab (anti-HER2, Perjeta®, Genentech); y brentuximab vedotin (conjugado anti-CD30-fármaco, Adcetris®, Seattle Genetics).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de topoisomerasa. Los inhibidores de topoisomerasa aprobados útiles en la presente invención incluyen irinotecán (Onivyde®, Merrimack Pharmaceuticals); topotecán (Hycamtin®, GlaxoSmithKline). Los inhibidores de topoisomerasa que están estudiándose que pueden usarse en la presente invención incluyen pixantrona (Pixuvri®, c T i Biopharma).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de nucleósidos, u otro agente terapéutico que interfiere con la síntesis normal de ADN, síntesis de proteínas, replicación celular, o que inhibirá de otro modo células que proliferan rápidamente. Tales inhibidores de nucleósidos u otros agentes terapéuticos incluyen trabectedina (agente alquilante de guanidina, Yondelis®, Janssen Oncology), mecloretamina (agente alquilante, Valchlor®, Aktelion Pharmaceuticals); vincristina (Oncovin®, Eli Lilly; Vincasar®, Teva Pharmaceuticals; Marqibo®, Talon Therapeutics); temozolomida (profármaco para agente alquilante 5-(3-metiltriazen-1-il)-imidazol-4-carboxamida (MTIC) Temodar®, Merck y Co.); inyección de citarabina (ara-C, análogo antimetabólico de citidina, Pfizer); lomustina (agente alquilante, CeeNU®, Bristol-Myers Squibb; Gleostine®, NextSource Biotechnology); azacitidina (análogo de nucleósido de pirimidina de citidina, Vivoza®, Celgene); mepesuccinato de omacetaxina (éster de cefalotaxina) (inhibidor de la síntesis de proteínas, Synribo®; Teva Pharmaceuticals); asparaginasaErwinia chrysanthemi(enzima para el agotamiento de asparagina, Elspar®, Lundbeck; Erwinaze®, EUSA Pharma); mesilato de eribulina (inhibidor de microtúbulos, antimitótico basado en tubulina, Halaven®, Eisai); cabazitaxel (inhibidor de microtúbulos, antimitótico basado en tubulina, Jevtana®, Sanofi-Aventis); capacetrina (inhibidor de timidilato sintasa, Xeloda®, Genentech); bendamustina (derivado bifuncional de mecloretamina, se cree que forma reticulaciones de ADN entre cadenas, Treanda®, Cephalon/Teva); ixabepilona (análogo semisintético de epotilona B, inhibidor de microtúbulos, antimitótico basado en tubulina, Ixempra®, Bristol-Myers Squibb); nelarabina (profármaco del análogo de desoxiguanosina, inhibidor metabólico de nucleósidos, Arannon®, Novartis); clorafabina (profármaco del inhibidor de ribonucleótido reductasa, inhibidor competitivo de desoxicitidina, Clolar®, Sanofi-Aventis); y trifluridina y tipiracilo (análogo de nucleósido basado en timidina e inhibidor de timidina fosforilasa, Lonsurf®, Taiho Oncology).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente terapéutico a base de platino, también denominados platinos. Lps platinos provocan reticulación del ADN, de modo que inhiben la reparación del ADN y/o la síntesis del ADN, principalmente en células que se reproducen rápidamente, tales como células cancerosas. Los agentes terapéuticos a base de platino aprobados que pueden usarse en la presente invención incluyen cisplatino (Platinol®, Bristol-Myers Squibb); carboplatino (Paraplatin®, Bristol-Myers Squibb; también, Teva; Pfizer); oxaliplatino (Eloxitin® Sanofi-Aventis); y nedaplatino (Aqupla®, Shionogi). Otros agentes terapéuticos basados en platino que se han sometido a pruebas clínicas y pueden usarse en la presente invención incluyen picoplatino (Poniard Pharmaceuticals); y satraplatino (JM-216, Agennix).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un compuesto de taxano, que provoca la interrupción de los microtúbulos, que son esenciales para la división celular. Los compuestos de taxano aprobados que pueden usarse en la presente invención incluyen paclitaxel (Taxol®, Bristol-Myers Squibb), docetaxel (Taxotere®, Sanofi-Aventis; Docefrez®, Sun Pharmaceutical), paclitaxel unido a albúmina (Abraxane®; Abraxis/Celgene) y cabazitaxel (Jevtana®, Sanofi-Aventis). Otros compuestos de taxano que se han sometido a pruebas clínicas y pueden usarse en la presente invención incluyen SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de proteínas antiapoptóticas, tales como BCL-2. Los antiapoptóticos aprobados que pueden usarse en la presente invención incluyen venetoclax (Venclexta®, AbbVie/Genentech); y blinatumomab (Blincyto®, Amgen). Otros agentes terapéuticos dirigidos a proteínas apoptóticas que se han sometido a pruebas clínicas y pueden usarse en la presente invención incluyen navitoclax (a BT-263, Abbott), un inhibidor de BCL-2 (NCT02079740).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer de próstata que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo en combinación con un agente terapéutico adicional que interfiere con la síntesis o actividad de andrógenos. Los inhibidores del receptor de andrógenos aprobados útiles en la presente invención incluyen enzalutamida (Xtandi®, Astellas/Medivation); los inhibidores aprobados de la síntesis de andrógenos incluyen abiraterona (Zytiga®, Centocor/Ortho); antagonista aprobado del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (degaralix, Firmagon®, Ferring Pharmaceuticals).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), que interfiere con la síntesis o actividad de estrógenos. Los MSRE aprobados útiles en la presente invención incluyen raloxifeno (Evista®, Eli Lilly).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la resorción ósea. Un agente terapéutico aprobado que inhibe la resorción ósea es Denosumab (Xgeva®, Amgen), un anticuerpo que se une a RANKL, evita la unión a su receptor RANK, que se encuentra en la superficie de los osteoclastos, sus precursores y células gigantes similares a osteoclastos, que media en la patología ósea en tumores sólidos con metástasis óseas. Otros agentes terapéuticos aprobados que inhiben la resorción ósea incluyen bisfosfonatos, tales como ácido zoledrónico (Zometa®, Novartis).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la interacción entre las dos proteínas supresoras de p53 primarias, MDMX y MDM2. Los inhibidores de las proteínas de supresión de p53 que están estudiándose que pueden usarse en la presente invención incluyen ALRN-6924 (Aileron), un péptido grapado que se une de manera equipotente a y altera la interacción de MDMX y MDM2 con p53. ALRN-6924 está evaluándose actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de LMA, síndrome mielodisplásico avanzado (MDS) y linfoma periférico de células T (PTCL) (NCT02909972; NCT02264613).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor del factor de crecimiento transformante beta (TGFbeta o TGFp). Los inhibidores de proteínas TGF-beta que están estudiándose que pueden usarse en la presente invención incluyen NIS793 (Novartis), un anticuerpo anti-TGF-beta que está sometiéndose a prueba en la clínica para el tratamiento de diversos cánceres, incluidos cáncer de mama, pulmón, hepatocelular, colorrectal, pancreático, de próstata y renal (NCT 02947165). En algunas realizaciones, el inhibidor de proteínas TGF-beta es fresolimumab (GC1008; Sanofi-Genzyme), que está estudiándose para melanoma (NCT00923169); carcinoma de células renales (NCT00356460); y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NCT02581787). Adicionalmente, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una trampa de TGF-beta, tal como se describe en Connollyet al.
(<2 0 1 2>) Int'l J. Am. Biological Sciences<8>: 964-978.
Agentes terapéuticos coadministrados adicionales: terapéuticos dirigidos y fármacos inmunomoduladores
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de un fármaco terapéutico o inmunomodulador dirigido. Las terapias adyuvantes con agentes terapéuticos dirigidos o fármacos inmunomoduladores han demostrado una efectividad prometedora cuando se administran solos, pero están limitadas por el desarrollo de inmunidad tumoral a lo largo del tiempo o la evasión de la respuesta inmunitaria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer, tal como un cáncer descrito en el presente documento, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición farmacéutica del mismo en combinación con un agente terapéutico adicional tal como un fármaco terapéutico o inmunomodulador dirigido. En algunas realizaciones, el agente terapéutico inmunomodulador induce específicamente la apoptosis de las células tumorales. Los agentes terapéuticos inmunomoduladores aprobados que pueden usarse en la presente invención incluyen pomalidomida (Pomalyst®, Celgene); lenalidomida (Revlimid®, Celgene); mebutato de ingenol (Picato®, LEO Pharma).
En otras realizaciones, el agente terapéutico inmunomodulador es una vacuna contra el cáncer. En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer se selecciona de sipuleucel-T (Provenge®, Dendreon/Valeant Pharmaceuticals), que se ha aprobado para el tratamiento de cáncer de próstata asintomático, o mínimamente sintomático resistente a la castración metastásico (refractario a hormonas); y talimogene laherparepvec (Imlygic®, BioVex/Amgen, conocido previamente como T-VEC), una terapia viral oncolítica modificada genéticamente aprobada para el tratamiento de lesiones cutáneas, subcutáneas y nodales no resecables en melanoma. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de una terapia viral oncolítica tal como pexastimogene devacirepvec (PexaVec/JX-594, SillaJen/anteriormente Jennerex Biotherapeutics), un virus vaccinia deficiente en timidina cinasa (TK-) modificado por ingeniería genética para expresar GM-CSF, para carcinoma hepatocelular (NCT02562755) y melanoma (NCT00429312); pelareorep (Reolysin®, Oncolytics Biotech), una variante del virus huérfano entérico respiratorio (reovirus) que no se replica en células que no están activadas por RAS, en numerosos cánceres, incluido cáncer colorrectal (NCT01622543); cáncer de próstata (NCT01619813); cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (NCT01166542); adenocarcinoma pancreático (NCT00998322); y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (NCT 00861627); enadenotucirev (NG-348, PsiOxus, anteriormente conocido como ColoAd1), un adenovirus modificado por ingeniería genética para expresar un CD80 de longitud completa y un fragmento de anticuerpo específico para la proteína CD3 del receptor de células T, en cáncer de ovario (NCT02028117); tumores epiteliales metastásicos o avanzados tales como en cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de glándulas salivales (NCT02636036); ONCOS-102 (Targovax/anteriormente Oncos), un adenovirus modificado por ingeniería genética para expresar GM-CSF, en melanoma (NCT03003676); y enfermedad peritoneal, cáncer colorrectal o cáncer de ovario (NCT02963831); GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH), virus vaccinia modificados por ingeniería genética para expresar betagalactosidasa (beta-gal)/beta-glucoronidasa o beta-gal/simportador de yoduro de sodio humano (hNIS), respectivamente, se estudiaron en carcinomatosis peritoneal (NCT01443260); cáncer de trompas de Falopio, cáncer de ovario (NCT 02759588); o CG0070 (Cold Genesys), un adenovirus modificado por ingeniería genética para expresar GM-CSF, en cáncer de vejiga (NCT02365818).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de JX-929 (SillaJen/anteriormente Jennerex Biotherapeutics), un virus vaccinia deficiente en TK y factor de crecimiento de vaccinia modificado por ingeniería genética para expresar citosina desaminasa, que puede convertir el profármaco 5-fluorocitosina en el fármaco citotóxico 5-fluorouracilo; TG01 y TG02 (Targovax/anteriormente Oncos), agentes de inmunoterapia basados en péptidos dirigidos a mutaciones de RAS difíciles de tratar; y TILT-123 (TILT Biotherapeutics), un adenovirus modificado por ingeniería genética designado: Ad5/3-E2F-delta24-hTNFa-IRES-hIL20; y VSV-GP (ViraTherapeutics), un virus de la estomatitis vesicular (VSV) modificado por ingeniería genética para expresar la glicoproteína (GP) del virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), que puede modificarse por ingeniería genética adicionalmente para expresar antígenos diseñados para generar una respuesta de células T CD<8>+ específicas de antígeno.
En algunas realizaciones, la presente invención comprende administrar a dicho paciente un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una célula T modificada por ingeniería genética para expresar un receptor de antígeno quimérico, o CAR. Las células T modificadas por ingeniería genética para expresar tal receptor de antígeno quimérico se denominan células CAR-T.
Se han construido CAR que consisten en dominios de unión, que puede derivarse de ligandos naturales, fragmentos variables de cadena sencilla (scFv) derivados de anticuerpos monoclonales específicos para antígenos de superficie celular, fusionados a endodominios que son el extremo funcional del receptor de células T (TCR), tal como el dominio de señalización CD3-zeta de los TCR, que es capaz de generar una señal de activación en linfocitos T. Tras la unión al antígeno, tales CAR se unen a rutas de señalización endógenas en la célula efectora y generan señales activadoras similares a las iniciadas por el complejo de TCR.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, la célula CAR-T es una de las descritas en la patente estadounidense 8.906.682 (June), que divulga células CAR-T modificadas por ingeniería genética para comprender un dominio extracelular que tiene un dominio de unión a antígeno (tal como un dominio que se une a CD19), fusionado a un dominio de señalización intracelular de la cadena zeta del complejo de receptor de antígeno de células T (tal como CD3 zeta). Cuando se expresa en la célula T, el CAR es capaz de redirigir el reconocimiento de antígeno basándose en la especificidad de unión a antígeno. En el caso de CD19, el antígeno se expresa en células B malignas. Más de 200 ensayos clínicos están actualmente en curso empleando CAR-T en una amplia gama de indicaciones.
[https://clinicaltrials.gov/ct<2>/results?term=chimeric+ antigen+receptorsypg=<1>].
Agentes terapéuticos coadministrados adicionales - fármacos inmunoestimuladores
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un fármaco inmunoestimulador. Por ejemplo, anticuerpos que bloquean el eje inhibidor de PD-1 y PD-L1 pueden desencadenar células T reactivas a tumores activadas y se ha demostrado en ensayos clínicos que inducen respuestas antitumorales duraderas en números crecientes de histologías tumorales, incluyendo algunos tipos de tumores que convencionalmente no se han considerado sensibles a la inmunoterapia. Véase, por ejemplo, Okazaki, T.et al.(2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zouet al.(2016) Sci. Transl. Med.<8>. El anticuerpo anti-PD-1 nivolumab (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb, también conocido como ONO-4538, MDX1106 y BMS-936558), ha demostrado potencial para mejorar la supervivencia general en pacientes con RCC que habían experimentado progresión de la enfermedad durante o después de la terapia antiangiogénica previa.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer, tal como un cáncer descrito en el presente documento, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición farmacéutica del mismo en combinación con un agente terapéutico adicional tal como un fármaco inmunoestimulador, tal como un inhibidor de punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el compuesto y el inhibidor de punto de control se administran simultánea o secuencialmente. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento se administra antes de la dosificación inicial con el inhibidor de punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario se administra antes de la dosificación inicial con el compuesto divulgado en el presente documento.
En ciertas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario se selecciona de un antagonista de PD-1, un antagonista de PD-L1 o un antagonista de CTLA-4. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con nivolumab (anticuerpo anti-PD-1, Opdivo®, Bristol-Myers Squibb); pembrolizumab (anticuerpo anti-PD-1, Keytruda®, Merck y Co.); ipilimumab (anticuerpo anti-CTLA-4, Yervoy®, Bristol-Myers Squibb); durvalumab (anticuerpo anti-PD-L1, Imfinzi®, AstraZeneca); o atezolizumab (anticuerpo anti-PD-L1, Tecentriq®, Genentech).
Otros inhibidores de punto de control inmunitario adecuados para su uso en la presente invención incluyen REGN2810 (Regeneron), un anticuerpo anti-PD-1 sometido a prueba en pacientes con carcinoma de células basales (NCT03132636); NSCLC (NCT03088540); carcinoma cutáneo de células escamosas (NCT02760498); linfoma (NCT02651662); y melanoma (NCT03002376); pidilizumab (CureTech), también conocido como<c>T-011, un anticuerpo que se une a PD-1, en ensayos clínicos para linfoma difuso de células B grandes y mieloma múltiple; avelumab (Bavencio®, Pfizer/Merck KGaA), también conocido como MSB0010718C), un anticuerpo IgG1 anti-PD-L1 completamente humano, en ensayos clínicos para cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, tumores sólidos, cáncer renal, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, y cáncer gástrico; y PDR001 (Novartis), un anticuerpo inhibidor que se une a PD-1, en ensayos clínicos para cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de mama triple negativo y tumores sólidos avanzados o metastásicos. Tremelimumab (CP-675.206; Astrazeneca) es un anticuerpo monoclonal completamente humano contra CTLA-4 que se ha estudiado en ensayos clínicos para una serie de indicaciones, incluidas: mesotelioma, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma ductal pancreático, cáncer pancreático, cáncer de células germinales, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, cáncer de endometrio, cáncer metastásico en el hígado, cáncer de hígado, linfoma de células B grandes, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de tiroides anaplásico metastásico, cáncer urotelial, cáncer de trompas de Falopio, mieloma múltiple, cáncer de vejiga, sarcoma de tejidos blandos y melanoma. AGEN-1884 (Agenus) es un anticuerpo anti-CTLA4 que está estudiándose en ensayos clínicos de fase 1 para tumores sólidos avanzados (NCT02694822).
Otro paradigma para la inmunoestimulación es el uso de virus oncolíticos. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente administrando un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo en combinación con una terapia inmunoestimuladora tal como virus oncolíticos. Los virus oncolíticos inmunoestimuladores aprobados que pueden usarse en la presente invención incluyen talimogene laherparepvec (virus del herpes simple atenuado vivo, Imlygic®, Amgen).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un activador del receptor huérfano y relacionado con el receptor de ácido retinoico (RORyt). RORyt es un factor de transcripción con papeles clave en la diferenciación y el mantenimiento de subconjuntos efectores de tipo 17 de linfocitos T CD4+ (Th17) y CD<8>+ (Tc17), así como la diferenciación de subpoblaciones de células inmunitarias innatas que expresan IL-17 tales como células NK. Un activador de RORyt, que está estudiándose que puede usarse en la presente invención es LYC-55716 (Lycera), que actualmente está evaluándose en ensayos clínicos para el tratamiento de tumores sólidos (NCT02929862).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agonista o activador de un receptor de tipo Toll (TLR). Los activadores adecuados de los TLR incluyen un agonista o activador de TLR9 tal como SD-101 (Dynavax). SD-101 es un CpG inmunoestimulador que está estudiándose para células B, linfomas foliculares y otros (NCT02254772). Los agonistas o activadores de TLR<8>que pueden usarse en la presente invención incluyen motolimod (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals) que está estudiándose para el cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (NCT02124850) y cáncer de ovario (NCT02431559).
Otros inhibidores de puntos de control que pueden usarse en la presente invención incluyen inhibidores de la proteína 3 que contiene mucina de inmunoglobulina de células T (TIM-3). Los inhibidores de TIM-3 que pueden usarse en la presente invención incluyen TSR-022, LY3321367 y MBG453.<t>S<r>-022 (Tesaro) es un anticuerpo anti-TIM-3 que está estudiándose en tumores sólidos (NCT02817633). LY3321367 (Eli Lilly) es un anticuerpo anti-TIM-3 que está estudiándose en tumores sólidos (NCT03099109). MBG453 (Novartis) es un anticuerpo anti-TIM-3 que está estudiándose en tumores malignos avanzados (NCT02608268).
Otros inhibidores de puntos de control que pueden usarse en la presente invención incluyen inhibidores del inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM, o TIGIT, un receptor inmunitario en ciertas células T y células NK. Los inhibidores de TIGIT que pueden usarse en la presente invención incluyen BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), un anticuerpo monoclonal anti-TIGIT (NCT02913313); OMP-313M32 (Oncomed); y anticuerpo monoclonal anti-TIGIT (NCT03119428).
Los inhibidores de puntos de control que pueden usarse en la presente invención también incluyen inhibidores del gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3). Los inhibidores de LAG-3 que pueden usarse en la presente invención incluyen BMS-986016 y REGN3767 e IMP321. BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), un anticuerpo anti-LAG-3, está estudiándose en glioblastoma y gliosarcoma (NCT02658981). REGN3767 (Regeneron), es también un anticuerpo anti-LAG-3, y está estudiándose en tumores malignos (NCT03005782). IMP321 (Immutep S. A.) es una proteína de fusión LAG-3-Ig, que está estudiándose en melanoma (NCT02676869); adenocarcinoma (NCT02614833); y cáncer de mama metastásico (NCT00349934).
Otros agentes inmuno-oncológicos que pueden usarse en la presente invención en combinación con un compuesto divulgado en el presente documento incluyen urelumab (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), un anticuerpo monoclonal anti-CD137; varlilumab (CDX-1127, Celldex Therapeutics), un anticuerpo monoclonal anti-CD27; BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), un anticuerpo monoclonal anti-OX40; lirilumab (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), un anticuerpo monoclonal anti-KIR; monalizumab (IPH<2 20 1>, Innate Pharma, AstraZeneca) un anticuerpo monoclonal anti-NKG2A; adecaliximab (GS-5745, Gilead Sciences), un anticuerpo anti-MMP9; MK-4166 (Merck y Co.), un anticuerpo monoclonal anti-GITR.
Otros agentes terapéuticos adicionales que pueden usarse en la presente invención incluyen glembatumumab vedotinmonometil auristatina E (MMAE) (Celldex), un anticuerpo anti-glucoproteína NMB (gpNMB) (CR011) unido a la MMAE citotóxica. gpNMB es una proteína sobreexpresada por múltiples tipos de tumores asociada con la capacidad de las células cancerosas para metastatizarse.
Un compuesto de la presente invención también puede usarse ventajosamente en combinación con otros compuestos antiproliferativos. Tales compuestos antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a inhibidores de puntos de control; inhibidores de aromatasa; antiestrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; compuestos activos de microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de histona desacetilasa; compuestos que inducen procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclooxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compuestos de platino; compuestos que se dirigen a/disminuyen una actividad de proteína o lípido cinasa y compuestos antiangiogénicos adicionales; compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o lípido fosfatasa; agonistas de gonadorelina; antiandrógenos; inhibidores de metionina aminopeptidasa; inhibidores de metaloproteinasa de la matriz; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos antiproliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de isoformas oncogénicas de Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores del proteasoma; compuestos usados en el tratamiento de neoplasias hematológicas; compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3; Inhibidores de Hsp90 tales como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina,<n>S<c>707545), IPI-504CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (Temodal®); inhibidores de la proteína del huso de cinesina, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKline, o pentamidina/cloropromazina de CombinatoRx; Inhibidores de MEK tales como ARRY142886 de Array BioPharma, AZd6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer y leucovorina.
El término “inhibidor de punto de control”, como se usa en el presente documento, se refiere a agentes útiles para prevenir que las células cancerosas eviten el sistema inmunitario del paciente. Uno de los principales mecanismos de la subversión de inmunidad antitumoral se conoce como “agotamiento de células T”, que resulta de la exposición crónica a antígenos que ha conducido a la regulación por incremento de receptores inhibidores. Estos receptores inhibidores sirven como puntos de control inmunitarios para evitar reacciones inmunitarias incontroladas.
PD-1 y receptores coinhibidores tales como el antígeno de linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4, atenuador de linfocitos B y T (BTLA; CD272), inmunoglobulina de células T y dominio 3 de mucina (Tim-3), gen de activación de linfocitos 3 (Lag-3; CD223), y otros a menudo se denominan reguladores de puntos de control. Actúan como “porteros” moleculares que permiten que la información extracelular dicte si debe proceder la progresión del ciclo celular y otros procesos de señalización intracelular.
En un aspecto, el inhibidor de punto de control es un agente terapéutico biológico o una molécula pequeña. En otro aspecto, el inhibidor de punto de control es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo completamente humano, una proteína de fusión o una combinación de los mismos. En un aspecto adicional, el inhibidor de punto de control inhibe una proteína de punto de control seleccionada de CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, ligandos de la familia B-7 o una combinación de los mismos. En un aspecto adicional, el inhibidor de punto de control interactúa con un ligando de una proteína de punto de control seleccionada de CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, ligandos de la familia B-7 o una combinación de los mismos. En un aspecto, el inhibidor de punto de control es un agente inmunoestimulador, un factor de crecimiento de células T, una interleucina, un anticuerpo, una vacuna o una combinación de los mismos. En un aspecto adicional, la interleucina es IL-7 o IL-15. En un aspecto específico, la interleucina es IL-7 glicosilada. En un aspecto adicional, la vacuna es una vacuna de células dendríticas (DC).
Los inhibidores de puntos de control incluyen cualquier agente que bloquea o inhibe, de manera estadísticamente significativa, las rutas inhibidoras del sistema inmunitario. Tales inhibidores pueden incluir inhibidores de molécula pequeña o pueden incluir anticuerpos, o fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que se unen a y bloquean o inhiben los receptores de punto de control inmunitario o anticuerpos que se unen a y bloquean o inhiben ligandos del receptor de punto de control inmunitario. Las moléculas de punto de control ilustrativas que pueden seleccionarse como diana para el bloqueo o la inhibición incluyen, pero no se limitan a, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, lAg 3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (pertenece a la familia de moléculas CD2 y se expresa en todas las células NK,ySy T CD<8>+ de memoria (ap), CD160 (también denominado BY55), CGEN-15049, cinasas CHK 1 y CHK2, A2aR, y diversos ligandos de la familia B-7. Los ligandos de la familia B7 incluyen, pero no se limitan a, B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 y B7-H7. Los inhibidores de puntos de control incluyen anticuerpos, o fragmentos de unión a antígeno de los mismos, otras proteínas de unión, productos terapéuticos biológicos o moléculas pequeñas, que se unen a y bloquean o inhiben la actividad de uno o más de CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 y CGEN-15049. Los inhibidores ilustrativos de puntos de control inmunitario incluyen tremelimumab (anticuerpo bloqueante de CTLA-4), anti-OX40, anticuerpo monoclonal frente a PD-L1 (anti-B7-H1; MEDI4736), MK-3475 (bloqueante de PD-1), nivolumab (anticuerpo anti-PD1), CT-011 (anticuerpo anti-PD1), anticuerpo monoclonal BY55, AMP224 (anticuerpo anti-PDL1), BMS-936559 (anticuerpo anti-PDL1), MPLDL3280A (anticuerpo anti-PDL1), MSB0010718C (anticuerpo anti-PDL1) e ipilimumab (inhibidor de punto de control anti-CTLA-4). Los ligandos de proteínas de punto de control incluyen, pero no se limitan a PD-L1, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD<86>y TIM-3.
En ciertas realizaciones, el inhibidor del punto de control inmunitario se selecciona de un antagonista de PD-1, un antagonista de PD-L1 y un antagonista de CTLA-4. En algunas realizaciones, el inhibidor de punto de control se selecciona del grupo que consiste en nivolumab (Opdivo®), ipilimumab (Yervoy®) y pembrolizumab (Keytruda®).
En algunas realizaciones, el inhibidor de punto de control se selecciona del grupo que consiste en lambrolizumab (MK-3475), nivolumab (BMS-936558), pidilizumab (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, ipilimumab, lirlumab, IPH<21 01>, pembrolizumab (Keytruda®) y tremelimumab.
El término “inhibidor de aromatasa”, como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógenos, por ejemplo, la conversión de los sustratos androstenediona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, compuestos distintos de esteroides, especialmente aminoglutetimida, ropletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se comercializa con el nombre comercial Aromasin™ El formestano se comercializa con el nombre comercial Lentaron™ El fadrozol se comercializa con el nombre comercial AfemaTM. El anastrozol se comercializa con el nombre comercial Arimidex™ El letrozol se comercializa con los nombres comerciales Femara™ o Femar™ La aminoglutetimida se comercializa con el nombre comercial Orimeten™ Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un inhibidor de aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para receptores hormonales, tales como tumores de mama.
El término “antiestrógeno”, como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos a nivel del receptor de estrógenos. El término incluye, pero no se limita a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se comercializa con el nombre comercial Nolvadex™ El clorhidrato de raloxifeno se comercializa con el nombre comercial Evista™ Fulvestrant se puede administrar con el nombre comercial Faslodex™ Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterápico que es un antiestrógeno es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para receptores de estrógenos, tales como tumores de mama.
El término “antiandrógeno”, como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (Casodex™). El término “agonista de gonadorelina” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se puede administrar con el nombre comercial Zoladex™
El término “inhibidor de topoisomerasa I” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a topotecán, gimatecán, irinotecán, camptotecina y sus análogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148. Puede administrar irinotecán, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial Camptosar™ Topotecán se comercializa con el nombre comercial Hycamptin™
El término “ inhibidor de topoisomerasa II” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a las antraciclinas tales como doxorubicina (incluida la formulación liposomal, tal como CaelyxTM), daunorubicina, epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etopósido y tenipósido. El etopósido se comercializa con el nombre comercial Etopophos™. El tenipósido se comercializa con el nombre comercial VM 26-Bristol. La doxorubicina se comercializa con el nombre comercial Acriblastin™ o Adriamycin™. La epirubicina se comercializa con el nombre comercial Farmorubicin™. La idarubicina se comercializa, con el nombre comercial Zavedos™. La mitoxantrona se comercializa con el nombre comercial Novantron.
El término “agente activo de microtúbulos” se refiere a compuestos estabilizantes de microtúbulos, desestabilizantes de microtúbulos e inhibidores de la polimerización de microtublina que incluyen, pero no se limitan a, taxanos, tales como paclitaxel y docetaxel; alcaloides de la vinca, tales como vinblastina o sulfato de vinblastina, vincristina o sulfato de vincristina, y vinorelbina; discodermólidos; cochicina y epotilonas y derivados de las mismas. El paclitaxel se comercializa con el nombre comercial TaxolTM El docetaxel se comercializa con el nombre comercial Taxotere™. El sulfato de vinblastina se comercializa con el nombre comercial Vinblastin R.PTM El sulfato de vincristina se comercializa con el nombre comercial FarmistinTM.
El término “agente alquilante” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se comercializa con el nombre comercial Cyclostin™. La ifosfamida se comercializa con el nombre comercial Holoxan™.
El término “inhibidores de histona desacetilasa” o “inhibidores de HDAC” se refiere a compuestos que inhiben la histona desacetilasa y que poseen actividad antiproliferativa. Esto incluye, pero no se limita a, ácido suberoilanilidahidroxámico (SAHA).
El término “antimetabolito antineoplásico” incluye, pero no se limita a, 5-fluorouracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y antagonistas del ácido fólico tales como pemetrexed. La capecitabina se comercializa con el nombre comercial XelodaTM La gemcitabina se comercializa con el nombre comercial GemzarTM
El término “compuesto de platino” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, carboplatino, cisplatino, cisplatino y oxaliplatino. Puede administrarse carboplatino, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial Carboplat™. Puede administrarse oxaliplatino, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial Eloxatin™.
El término “compuestos que se dirigen a/que disminuyen la actividad de una proteína o lípido cinasa; o una actividad de proteína o lípido fosfatasa; o compuestos antiangiogénicos adicionales” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, inhibidores de proteína tirosina cinasa y/o serina y/o treonina cinasa o inhibidores de lípido cinasa, tales como a) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR), tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de PDGFR, especialmente compuestos que inhiben el receptor de PDGF, tal como un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, tales como imatinib, SU101, SU<6 6 6 8>y GFB-111; b) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-IR), tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de IGF-IR, especialmente compuestos que inhiben la actividad cinasa del receptor de IGF-I, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular del receptor de IGF-I o sus factores de crecimiento; d) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de tirosina cinasa receptora Trk, o inhibidores de efrina B4; e) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de tirosina cinasa receptora AxI; f) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad del receptor de Ret tirosina cinasa; g) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la tirosina cinasa receptora Kit/SCFR, tales como imatinib; h) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de las tirosina cinasas receptoras C-kit, que son parte de la familia PDGFR, tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de tirosina cinasa receptora c-kit, especialmente compuestos que inhiben el receptor c-Kit, tales como imatinib; i) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión génica (por ejemplo, cinasa BCR-Abl) y mutantes, tales como compuestos que se dirigen a disminuir o inhibir la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génica, tal como un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, tales como imatinib o nilotinib (ANIN107); PD 180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825); j) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la proteína cinasa C (PKC) y la familia Raf de serina/treonina cinasas, miembros de la familia MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK y TEC, y/o miembros de la familia de cinasas dependientes de ciclina (CDK), incluyendo derivados de estaurosporina, tal como midostaurina; ejemplos de compuestos adicionales incluyen UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compuestos de isoquinolina; FTI; PD184352 o QAN697 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (inhibidor de CDK); k) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de la proteína tirosina cinasa, tales como compuestos que se dirigen, disminuir o inhibir la actividad de los inhibidores de la proteína tirosina cinasa que incluyen mesilato de imatinib (GleevecTM) o tirfostina tal como Tyrphostin A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin A<g>213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; enantiómero de Tyrphostin B44 (+); Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 y adafostina (éster adamantílico del ácido 4-{[(2,5-dihidroxifenil)metil]amino}-benzoico; n SC 680410, adafostina); l) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de las tirosina cinasas receptoras (EGFR<1>ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo o heterodímeros) y sus mutantes, tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de tirosina cinasa del receptor de EGF, tales como receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se unen a EGF o ligandos relacionados con EGF, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab (HerceptinTM), cetuximab (ErbituxTM), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina; m) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad del receptor de c-Met, tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de c-Met, especialmente compuestos que inhiben la actividad cinasa del receptor de c-Met, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular de c-Met o se unen a HGF, n) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad cinasa de uno o más miembros de la familia JAK (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 y/o pan-JAK), incluidos, pero sin limitarse a, PRT-062070, SB-1578, baricitinib, pacritinib, momelotinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinib y ruxolitinib; o) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad cinasa de PI3 cinasa (PI3K) que incluyen pero no se limitan a ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, pitrelisib, PF-4691502, BYL-719, dactolisib, XL-147, XL-765 e idelalisib; y q) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben los efectos de señalización de las rutas de la proteína hedgehog (Hh) o del receptor suavizado (SMO), incluidos, pero sin limitarse a, ciclopamina, vismodegib, itraconazol, erismodegib e IPI-926 (saridegib).
El término “inhibidor de PI3K” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a compuestos que tienen actividad inhibidora contra una o más enzimas de la familia de las fosfatidilinositol-3-cinasas, incluidos, pero sin limitarse a PI3Ka, PI3Ky, PI3K8, PI3KP, PI3K-C2a, PI3K-C2P, PI3K-C2y, Vps34, p110-a, p110-p, p110-y, p110-8, p85-a, p85-p, p55-y, p150, p101 y p87. Los ejemplos de inhibidores de PI3K útiles en esta invención incluyen, pero no se limitan a, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, pitrelisib, PF-4691502, BYL-719, dactolisib, XL-147, XL-765 e idelalisib.
El término “inhibidor de Bcl-2” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a compuestos que tienen actividad inhibidora contra la proteína 2 de linfoma de células B (Bcl-2), incluidos, pero sin limitarse a ABT-199, ABT-731, ABT-737, apogossipol, inhibidores de pan-Bcl-2 de Ascenta, curcumina (y análogos de la misma), inhibidores dobles de Bcl-2/Bcl-xL (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense (G3139), HA14-1 (y análogos de los mismos; véase el documento WO2008118802), navitoclax (y análogos del mismo, véase el documento US7390799), NH-1 (Universidad Farmacéutica de Shenayng), obatoclax (y análogos del mismo, véase el documento WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), compuestos de la serie TW (Univ. de Michigan) y venetoclax. En algunas realizaciones, el inhibidor de Bcl-2 es un agente terapéutico de molécula pequeña. En algunas realizaciones, el inhibidor de Bcl-2 es un peptidomimético.
El término “inhibidor de BTK” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a compuestos que tienen actividad inhibidora contra tirosina cinasa de Bruton (BTK), incluidos, pero sin limitarse a AVL-292 e ibrutinib.
El término “inhibidor de SYK” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a compuestos que tienen actividad inhibidora contra la tirosina cinasa del bazo (SYK), incluidos, pero sin limitarse a, PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607 y fostamatinib.
Ejemplos adicionales de compuestos inhibidores de BTK, y las afecciones tratables por tales compuestos en combinación con los compuestos de esta invención pueden encontrarse en los documentos WO2008039218 y WO2011090760.
Ejemplos adicionales de compuestos inhibidores de SYK, y las afecciones tratables por tales compuestos en combinación con los compuestos de esta invención pueden encontrarse en los documentos WO2003063794, WO2005007623 y WO2006078846.
Ejemplos adicionales de compuestos inhibidores de PI3K, y las afecciones tratables por tales compuestos en combinación con los compuestos de esta invención pueden encontrarse en los documentos WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554 y WO2007044729.
Otros ejemplos de compuestos inhibidores de JAK, y las afecciones tratables por tales compuestos en combinación con los compuestos de esta invención pueden encontrarse en los documentos WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246 y WO2007070514.
Otros compuestos antiangiogénicos incluyen compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo no relacionado con la inhibición de proteína o lípido cinasa, por ejemplo talidomida (Thalomid™) y TNP-470.
Los ejemplos de inhibidores del proteasoma útiles para su uso en combinación con compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a bortezomib, disulfiram, epigalocatequina-3-galato (EGCG), salinosporamida A, carfilzomib, ONX-0912, CEP-18770 y MLN9708.
Compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o lípido fosfatasa son, por ejemplo, inhibidores de la fosfatasa 1, fosfatasa 2A o CDC25, tales como ácido okadaico o un derivado del mismo.
Los compuestos que inducen procesos de diferenciación celular incluyen, pero no se limitan a, ácido retinoico, a-y- o<8>-tocoferol o a-y- o<8>-tocotrienol.
El término inhibidor de ciclooxigenasa como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, inhibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético sustituido con 5-alquilo y derivados, tales como celecoxib (CelebrexTM), rofecoxib (VioxxTM), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, tal como ácido 5-metil-2-(2'-cloro-<6>'-fluoroanilino)fenilacético, lumiracoxib.
El término “bisfosfonatos”, como se usa en el presente documento, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico y zoledrónico. El ácido etridónico se comercializa con el nombre comercial Didronel™. El ácido clodrónico se comercializa con el nombre comercial Bonefos™. El ácido tiludrónico se comercializa con el nombre comercial SkelidTM El ácido pamidrónico se comercializa con el nombre comercial ArediaTM El ácido alendrónico se comercializa con el nombre comercial Fosamax™. El ácido ibandrónico se comercializa con el nombre comercial Bondranat™. El ácido risedrónico se comercializa con el nombre comercialctonel™. El ácido zoledrónico se comercializa con el nombre comercial ZometaTM El término “inhibidores de mTOR” se refiere a compuestos que inhiben la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanTM), CCI-779 y ABT578.
El término “ inhibidor de la heparanasa”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-<8 8>. El término “modificador de respuesta biológica” como se usa en el presente documento se refiere a una linfocina o interferones.
El término “inhibidor de isoformas oncogénicas de Ras”, tales como H-Ras, K-Ras o N-Ras, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad oncogénica de Ras; por ejemplo, un “ inhibidor de farnesil transferasa” tal como L-744832, DK8G557 o R115777 (ZarnestraTM). El término “ inhibidor de la telomerasa”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa. Compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa son especialmente compuestos que inhiben el receptor de la telomerasa, tales como telomestatina.
El término “ inhibidor de la metionina aminopeptidasa”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa. Los compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa incluyen, pero no se limitan a, bengamida o un derivado de la misma.
El término “ inhibidor del proteasoma”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, pero no se limitan a, bortezomib (VelcadeTM) y MLN 341.
El término “inhibidor de metaloproteinasa de la matriz” o “inhibidor de MMP”) como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastat y su análogo biodisponible por vía oral marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.
El término “compuestos usados en el tratamiento de neoplasias hematológicas” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, inhibidores de tirosina cinasa similares a FMS, que son compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de tirosina cinasa similares a FMS (Flt-3R); interferón, 1-p-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) y bisulfán; e inhibidores de ALK, que son compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico.
Compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de tirosina cinasa similares a FMS (Flt-3R) son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasas receptoras Flt-3R, tales como PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.
El término “inhibidores de HSP90” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90; que degradan, se dirigen a, disminuyen o inhiben las proteínas cliente de HSP90 a través de la ruta del proteosoma de ubiquitina. Compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad ATPasa de HSP90, tales como 17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con la geldanamicina; radicicol e inhibidores de HDAC.
El término “anticuerpos antiproliferativos” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HerceptinTM), Trastuzumab-DM1, erbitux, bevacizumab (AvastinTM), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y anticuerpo 2C4. Por anticuerpos se entiende anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de al menos<2>anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que presenten la actividad biológica deseada.
Para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con terapias convencionales para la leucemia, especialmente en combinación con terapias usadas para el tratamiento de AML. En particular, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con, por ejemplo, inhibidores de farnesil transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de AML, tales como daunorubicina, adriamicina, Ara-C, VP-16, tenipósido, mitoxantrona, idarubicina, carboplatino y PKC412.
Otros compuestos antileucémicos incluyen, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, que es el derivado de 2'-alfa-hidroxirribosa (arabinósido) de desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de hipoxantina,<6>-mercaptopurina (<6>-MP) y fosfato de fludarabina. Compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) tales como butirato de sodio y ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA) inhiben la actividad de las enzimas conocidas como histona desacetilasas. Los inhibidores de HDAC específicos incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), tricostatina A y compuestos divulgados en el documento US 6.552.065 incluidos, pero sin limitarse a, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente la sal de lactato. Los antagonistas del receptor de somatostatina como se usan en el presente documento se refieren a compuestos que se dirigen a, tratan o inhiben el receptor de somatostatina tal como octreotida, y SOM230. Los enfoques que dañan las células tumorales se refieren a enfoques tales como radiación ionizante. El término “radiación ionizante” al que se hace referencia anteriormente y a continuación en el presente documento significa radiación ionizante que se produce como rayos electromagnéticos (tales como rayos X y rayos gamma) o partículas (tales como partículas alfa y beta). Se proporciona radiación ionizante en, pero sin limitarse a, radioterapia y se conoce en la técnica. Véase Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, en Principles and Practice of Oncology, Devitaet al.,Eds., 4a edición, vol. 1, págs. 248-275 (1993).
También se incluyen aglutinantes EDG e inhibidores de ribonucleótido reductasa. El término “aglutinantes de EDG”, como se usa en el presente documento, se refiere a una clase de inmunosupresores que modula la recirculación de linfocitos, tales como FTY720. El término “inhibidores de ribonucleótido reductasa” se refiere a análogos de nucleósidos de pirimidina o purina que incluyen, pero no se limitan a, fludarabina y/o arabinósido de citosina (ara-C),<6>-tioguanina, 5-fluorouracilo, cladribina,<6>-mercaptopurina (especialmente en combinación con ara-C contra ALL) y/o pentostatina. Los inhibidores de ribonucleótido reductasa son especialmente hidroxiurea o derivados de 2-hidroxi-1H-isoindol-1,3-diona.
También se incluyen en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales de VEGF tales como 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, succinato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina; AngiostatinTM; EndostatinTM; amidas de ácido antranílico; ZD4190; Zd6474; SU5416; SU<6 6 6 8>; bevacizumab; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos anti-receptor de VEGF, tales como rhuMAb y RHUFab, aptámero de VEGF tal como Macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo IgGI frente a VEGFR-2, angiozima (RPI 4610) y bevacizumab (AvastinTM).
La terapia fotodinámica como se usa en el presente documento se refiere a la terapia que usa ciertos productos químicos conocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir cánceres. Los ejemplos de terapia fotodinámica incluyen tratamiento con compuestos, tales como Visudine™ y porfímero sódico.
Los esteroides angiostáticos como se usan en el presente documento se refieren a compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona,<11>-a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.
Los implantes que contienen corticosteroides se refieren a compuestos, tales como fluocinolona y dexametasona.
Otros compuestos quimioterápicos incluyen, pero no se limitan a, alcaloides vegetales, compuestos hormonales y antagonistas; modificadores de la respuesta biológica, preferiblemente linfocinas o interferones; oligonucleótidos antisentido o derivados de oligonucleótidos; ARNhc o ARNip; o compuestos diversos o compuestos con otro mecanismo de acción o desconocido.
La estructura de los compuestos activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales pueden tomarse de la edición actual del compendio convencional “The Merck Index” o de bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
Un compuesto de la presente invención también puede usarse en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas o radiación. En ciertas realizaciones, un compuesto proporcionado se usa como radiosensibilizador, especialmente para el tratamiento de tumores que exhiben poca sensibilidad a la radioterapia.
Un compuesto de la presente invención puede administrar solo o en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticos, una posible terapia de combinación que adopta la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más de otros compuestos terapéuticos que se escalonan o administran independientemente entre sí, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más de otros compuestos terapéuticos. Un compuesto de la presente invención puede administrarse además o además especialmente para terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estos. La terapia a largo plazo es igualmente posible como lo es la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describió anteriormente. Otros tratamientos posibles son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión tumoral, o incluso terapia quimiopreventiva, por ejemplo, en pacientes en riesgo.
Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado de una composición que contiene el compuesto de la invención, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma farmacéutica individual, mezclados junto con un compuesto de esta invención en una única composición. Si se administra como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos pueden presentarse simultánea, secuencialmente o dentro de un período de tiempo de normalmente dentro de cinco horas entre sí.
Como se usa en el presente documento, el término “combinación”, “combinado” y términos relacionados se refieren a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos de acuerdo con esta invención. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede administrarse con otro agente terapéutico simultánea o secuencialmente en formas farmacéuticas unitarias separadas o juntos en una única forma farmacéutica unitaria. En consecuencia, la presente invención proporciona una forma farmacéutica unitaria individual que comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad tanto de un compuesto de la invención como de un agente terapéutico adicional (en esas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se describió anteriormente) que puede combinarse con los materiales portadores para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Preferiblemente, las composiciones de esta invención deben formularse de modo que pueda administrarse una dosificación de entre<0 , 01 - 1 0 0>mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la invención.
En esas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese el agente terapéutico adicional y el compuesto de esta invención pueden actuar sinérgicamente. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en tales composiciones será menor que la requerida en una monoterapia que utiliza solo ese agente terapéutico. En tales composiciones, puede administrarse una dosificación de entre<0 , 01>-<1 . 00 0>|ig/kg de peso corporal/día del agente terapéutico adicional.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente divulgadas oscilará entre aproximadamente el 50 % y el 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención, o composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden incorporarse en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis y catéteres. Se han usado endoprótesis vasculares, por ejemplo, para superar la reestenosis (reestrechamiento de la pared del vaso después de la lesión). Sin embargo, los pacientes que usan endoprótesis u otros dispositivos implantables corren el riesgo de formación de coágulos o activación de plaquetas. Estos efectos no deseados pueden prevenirse o mitigarse recubriendo previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de cinasa. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra realización de la presente invención.
Biomarcadores
La descripción también proporciona métodos para predecir la probabilidad de respuesta de un paciente a un tratamiento anticancerígeno con un compuesto de la invención descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden medir un nivel de estrés del retículo endoplásmico (ER) o respuesta de proteína desplegada (UPR) en un tumor del paciente. Sin limitarse a una teoría particular, el estrés del ER puede generar UPR. El estrés del ER o UPR puede estar provocado por, por ejemplo, alteración de la homeostasis del calcio intracelular, alteración de la glicosilación y/o alteración de la disponibilidad de nutrientes. En algunos casos, la medición de un nivel de estrés del ER o respuesta de proteína desplegada se realiza antes del tratamiento anticancerígeno. En algunos casos, el nivel de estrés del ER o respuesta de proteína desplegada es un nivel del síndrome de wolframio 1 (WFS1) o la proteína codificada por WFS1.
WFS 1 es un gen que expresa la proteína wolframina. En algunos casos, la proteína codificada por WFS1 es wolframina. WFS1 (ID de gen 7466, número de registro AF084481) codifica la proteína wolframina (número de registro AAC64943) que es una proteína transmembrana que reside en el ER y desempeña un papel en la regulación de la homeostasis del calcio.
En algunos casos, los métodos para predecir la probabilidad de respuesta de un paciente a un tratamiento anticancerígeno con un compuesto de la invención descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprenden además determinar si tratar al paciente con un compuesto de la invención descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el paciente se tratará con el compuesto si el nivel de WFS1 o la proteína codificada por WFS1 es mayor que un valor de referencia de un paciente con el mismo cáncer. El “valor de referencia de un paciente con el mismo cáncer” es un valor de corte (punto de corte o valor estándar) para los niveles de expresión de WFS1 o proteína codificada por WFS1 o puntuaciones de los mismos (por ejemplo, copias de ARNm o densidad de tinción inmunohistoquímica, o una combinación de los mismos).
La invención también proporciona métodos para tratar a un paciente con cáncer, que comprende: medir un nivel de expresión de WFS1 o la proteína codificada por WFS1 en un tumor del paciente; y administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la invención al paciente si dicho nivel de expresión de WFS1 o la proteína codificada por WFS1 es mayor que un valor de referencia de un paciente con el mismo cáncer. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en donde un nivel de expresión de WFS1 o la proteína codificada por WFS1 en un tumor del paciente es mayor que un valor de referencia de un paciente con el mismo cáncer.
La descripción también proporciona métodosin vitropara predecir la probabilidad de respuesta de un paciente a un tratamiento anticancerígeno con un compuesto de la invención. Los métodos comprenden a) medir un nivel de expresión del estrés del ER o respuesta de proteína desplegada en una muestra tumoral obtenida del paciente. En algunos casos, el nivel de expresión del estrés del ER o respuesta de proteína desplegada es un nivel de WFS1 o la proteína codificada por WFS1. En algunos casos, los métodos comprenden además b) aplicar los niveles de expresión del estrés del ER o respuesta de proteína desplegada en una muestra tumoral obtenida del paciente a una ecuación matemática para calcular una puntuación de expresión del paciente; y c) comparar la puntuación de expresión del paciente con un nivel de referencia; e identificar al paciente como más propenso a responder al tratamiento anticancerígeno con un compuesto de la invención si está por encima del nivel de referencia. En algunos casos, una puntuación de firma del paciente por encima del nivel de referencia indica la alta probabilidad de que un paciente responda al tratamiento con un compuesto de la invención, mientras que una puntuación de firma del paciente por debajo del nivel de referencia indica que es menos probable que dicho paciente responda a ese tratamiento. Las muestras tumorales pueden ser cualquier muestra adecuada tomada de un paciente. Los ejemplos incluyen muestras de sangre, plasma y biopsia.
El nivel de expresión del estrés del ER o respuesta de proteína desplegada, tal como el nivel de expresión de WFS1 o la proteína codificada por WFS1, puede medirse mediante cualquier método conocido en la técnica, tal como RT-PCR, hibridación de tipo Northern, ELISA, inmunohistoquímica y/o inmunotransferencia. En algunas realizaciones, el nivel de expresión de WFS 1 es un nivel de expresión de ARNm. También pueden emplearse secuenciación de ARN o mediciones de micromatrices (por ejemplo, GeneChip Human Genome U133 Plus 2.0 Array) para medir los niveles de expresión de ARNm.
En algunas realizaciones, la puntuación de expresión del paciente puede calcularse a partir de la suma de los niveles de expresión de ARNm transformados por log2 medidos antes del tratamiento. En algunas realizaciones, la puntuación de expresión del paciente se calcula basándose en los niveles de expresión de ARNm obtenidos por mediciones de RT PCR. La puntuación de expresión del paciente calculada usando RT PCR puede ser diferente del valor calculado basándose en la tecnología de micromatrices. Sin embargo, la puntuación de expresión del paciente basada en RT PCR puede convertirse en el valor obtenido cuando se usa tecnología de micromatrices mediante la correlación establecida entre estos métodos, como conoce bien el experto en la técnica.
La descripción también proporciona kits y dispositivos para predecir la probabilidad de respuesta de un paciente a un tratamiento anticancerígeno con un compuesto de la invención. Los kits o dispositivos comprenden a) reactivos para medir un nivel de expresión de WFS1 o la proteína codificada por WFS1 en un tumor del paciente; y b) una guía que comprende instrucciones sobre si un paciente respondería o no a un tratamiento anticancerígeno con un compuesto de la invención, en donde un nivel de expresión de WFS1 o la proteína codificada por WFS1 mayor que un valor de referencia de un paciente con el mismo cáncer indica que es probable que el paciente responda al tratamiento anticancerígeno. La guía puede ser un módulo comparador que comprende un valor de referencia o un conjunto de valores de referencia con los que se compara el nivel de WFS1 en la muestra. El módulo comparador puede estar en cualquier forma adecuada. En algunos casos, está en la forma de un dispositivo de visualización, por ejemplo, una tira de color o material codificado numéricamente que está diseñada para colocarse junto a la lectura de la medición de la muestra para indicar los niveles de respuesta. En algunos casos, el nivel de expresión de WFS1 o la proteína codificada por WFS1 en el tumor de un paciente con cáncer se usa para predecir la probabilidad de respuesta de ese paciente a los compuestos de la invención descritos en el presente documento.
Ejemplos
Métodos de síntesis generales
A menos que se indique lo contrario, una o más formas tautoméricas de compuestos de los ejemplos descritos a continuación en el presente documento pueden prepararsein situy/o aislarse. Debe considerarse que se dan a conocer todas las formas tautoméricas de compuestos de los ejemplos descritos a continuación en el presente documento. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, los productos intermedios y materiales de partida se confirman por métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, EM, IR, RMN. Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnica.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención o bien están disponibles comercialmente o bien pueden producirse mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica (Houben-Weyl 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Tieme, volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención pueden producirse mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica como se muestra en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Preparación de productos intermedios
Lista de abreviaturas
Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos a continuación:
Ac acetilo
AcOH ácido acético
Ac<2>O anhídrido acético
ac. acuoso
ATP trifosfato de adenosina
bfa-OEt<2>dietil éter de trifluoruro de boro
Bn bencilo
Br<2>Bromo
ACN, CH<3>CN acetonitrilo
CD<3>OD metanol-d4
CDCl3 cloroformo-d
COD 1,5-ciclooctadieno
Conc. concentrado
Cs<2>CO<3>carbonato de cesio
CuI yoduro de cobre (I)
CuSO<4>sulfato de cobre (II)
CV volumen de columna
CA disponible comercialmente
°C grado Celsius
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM cloruro de metileno o diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DMSO-d<6>dimetilsulfóxido deuterado
EA acetato de etilo
Equiv. equivalente
EtOAc acetato de etilo
g gramo(s)
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il),N,N,N",N'-tetrametiluronio
h hora(s)
HCl ácido clorhídrico
Hex hexanos
HPLC cromatografía de líquidos de alta presión
CLEM cromatografía de líquidos-espectrometría de ma M molar
MHz megahercios
mg miligramo(s)
ml mililitro(s)
mM milimolar
MeOH metanol
MeONa metóxido de sodio
min minuto(s)
EM espectrómetro de masas
MTBE metil terc-butil éter
|aM micromolar
N concentración normal (molar)
<1>H-RMN resonancia magnética nuclear de protón
NMO N-metilmorfolina-N-óxido
ON durante la noche
Pd<2>(dba)s Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
Pd/C paladio sobre carbono
Pd(OH<)2>dihidroxipaladio
t-butilo X-phos 2-Di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo psi libra por pulgada cuadrada
Py piridina
m.f.r. (mfr) matraz de fondo redondo
TA (ta o t.a.) temperatura ambiente
S-Phos 2-Diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMSOTf trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo TBS terc-butildimetilsililo
TEA trietilamina
Tf trifluorometanosulfonilo
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
CCF cromatografía en capa fina
TMS trimetilsililo
TMSI yoduro de trimetilsililo
TMSNs trimetilsilil azida
TMSOTf trifluorometanosulfonato de trimetilsililo
TPAP perrutenato de tetrapropilamonio
UPLC cromatografía de líquidos de ultra rendimiento
A. Preparación de productos intermedios de dihidropteridin-ona:
A-1. (7S)-2-Cloro-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron 2,4-didoropirimidin-5-amina (30 g, 159,4 mmol), ácido (2S)-2-(metilamino)propanoico (29,59 g, 286,9 mmol) y bicarbonato de sodio (48,20 g, 573,8 mmol) en EtOH (285 ml) y agua (15,00 ml) y se calentaron hasta 80 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después se enfrió en un baño de hielo. El precipitado se recogió por filtración a vacío y se lavó con agua. La torta del filtro se suspendió en agua y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron, se lavó con agua y se secaron durante la noche en un horno de vacío a 50 °C para proporcionar 26 g (75 % de rendimiento) del producto deseado.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,76 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,19 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 212,95; HPLC quiral - 99 % de ee (columna AD-H; 30 % (1:1 Et OH/MeOH) en heptano): Rt= 6,052 min. (99,3 % de ee); [a]o = ±16,21 (c=1,03, MeOH)
A-2. (7S)-2-Cloro-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron 2,4-dicloro-6-metil-pirimidin-5-amina (200 g, 1,123 mol), ácido (2S)-2-(metilamino)propanoico (208,4 g,<2 , 021>mol) y bicarbonato de sodio (339,6 g, 4,043 mol) en EtOH (1,900 l) y agua (100,0 ml), y se calentaron a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró y se lavó tres veces con agua. La torta del filtro se recogió en agua (2 l), y se agitó durante 0,5 h. El sólido se recogió por filtración a vacío, se lavó con EtOH (2 x 300 ml) y se secó a vacío a 50 °C durante la noche para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino, 196,7 g, 77 % de rendimiento. HPLC quiral: (columna Chiralpak A<d>-H, EtOH al 20 %/hex, 20 min de ejecución, 98 % de ee.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,39 (s, 1H), 4,21 (q, J =<6 , 8>H z, 1H), 3,00 (s , 3H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS (M+H)=227,04; [a]p = 40,42° (c=1, MeOH/DCM 1/4). El isómero R de A-2: [a]o = -42,42° (c=1, DMSO).
A-3. (7S)-2-Cloro-4,5,7,8-tetrametil-7H-pteridin-6-ona.
Se tomaron (7S)-2-cloro-4,7,8-trimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (118 g, 521 mmol) y carbonato de potasio (107,9 g, 791 mmol) en 1,5 l de DMF y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió yodometano (32,4 ml, 520,6 mmol) a la mezcla de reacción y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente.
La reacción se vertió en 4,5 l de agua y se extrajeron con acetato de etilo (2 x 1,5 l). Los extractos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (1,5 kg de SiO<2>) y se eluyó con un gradiente del 5-80 % de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto deseado, peso 99 g. HPLC quiral (columna IC, 40 % de etanol/hexano, 20 min de ejecución.)Tr = 3,983 min. (99 % ee);<1>H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>4,11 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 241,18; [a]o = -73,5° (c=1, metanol).
A-4. (7S)-2-Cloro-8-isopropil-4,7-dimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona
Etapa 1: (2S)-2-(Isopropilamino)propanoato de metilo
A una mezcla de (2S)-2-aminopropanoato de metilo (ácido clorhídrico (2,8 g, 20,06 mmol) en MeOH (60 ml) y acetona (10 ml, 136,2 mmol) se añadió Pd al 10 %/C (642,0 mg, 0,6033 mmol), seguido de 3 gotas de N-metilmorfolina. La mezcla se hidrogenó bajo hidrógeno a 50 psi durante la noche. La reacción se filtró a través de celita(Celite)y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se recogió en 100 ml de acetato de etilo y se agitó durante 10 minutos. El sólido blanco se recogió a vacío para proporcionar el producto del título, peso 2,8 g (77 % de rendimiento). [a]D=3,3°(c=1, metanol).<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,60 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 4,19 (d, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,35 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 6,3 Hz,<6>H) . ESMS(M+1)= 146,15.
Etapa 2: (7S)-2-Cloro-8-isopropil-4,7-dimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona
Se suspendió clorhidrato de (2S)-2-(isopropilamino)propanoato de metilo (1,41 g, 7,762 mmol) en 10 ml de ciclohexano y se neutralizó con NaOH 2 M (4,4 ml, 8,800 mmol). La capa orgánica se separó y se añadió a una disolución de 2,4-dicloro-6-metil-5-nitro-pirimidina (1,6 g, 7,7 mmol) y NaHCO<3>(2,6 g, 30,9 mmol) en 40 ml de ciclohexano. La mezcla se calentó a reflujo equipado con una trampa Dean-Stark para eliminar el agua. Después de 4 horas, la mezcla se filtró en caliente a través de celita y se lavó con diclorometano. El filtrado se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en THF (20 ml). Se añadió platino (Strem 78-1614, al 3 % en peso, 506 mg, 0,078 mmol) y bis[(E)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]-oxovanadio (103 mg, 0,388 mmol) a la mezcla y se hidrogenó con hidrógeno a 50 psi durante 18 horas. La reacción se filtró a través de Celita, el filtrado se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente del 0-80 % de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, peso 600 mg (30,5%de rendimiento).<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,38 (s, 1H), 4,58 -4,41 (m, 1H), 4,25 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,37 - 1,15 (m, 9H). ESMS(M+1)= 255,07. A-5. 2-Cloro-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Se tomaron 2,4-dicloro-6-metil-pirimidin-5-amina (5 g, 28,09 mmol), ácido 2-metilaminoacético (2,503 g, 28,09 mmol) y NaHCO<3>(8,493 g, 101,1 mmol) en 20 ml de etanol al 95 %. La reacción se calentó a reflujo durante 4 días, después se enfrió y se vertió sobre hielo y se agitó. El precipitado se recogió y se lavó bien con agua. La torta del filtro se colocó en un matraz y se agitó en 100 ml de agua, se filtró, se lavó bien con agua y etanol, después se secó a vacío a 55 °C durante 24 horas para proporcionar el producto deseado, peso 5,2 g.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,35 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,23 (s, 3H);
A-<6>. (7S)-2-Cloro-7-ciclopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Etapa 1: (S)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-2-ciclopropilacetato de metilo.
A una disolución de ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-ciclopropil-acético (408 g, 1,896 mol) y óxido de plata (I) (879 g, 3,792 mol) en D<m>F (5 l) a 10 °C se le añadió yodometano (550 ml, 8,835 mol)) gota a gota durante 2 horas. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, después se calentó a 45 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró sobre Celita. La almohadilla de Celita se lavó con 1 l de metil t-butil éter (MTBE). El filtrado se diluyó con<8>l de MTBE y se lavó con 4 l de tiosulfato de sodio 0,5 M. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite incoloro, peso 431,99 g (93,6 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>3,94 (d, J = 23,5 Hz, 0,5H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (d, J = 14,5 Hz, 0,5H), 2,98 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,20 (s, 1H), 0,82 - 0,68 (m, 1H), 0,57 (s, 2H), 0,42 - 0,28 (m, 1H)
Etapa 2: Clorhidrato de (S)-2-amino-2-ciclopropilacetato de metilo.
A una disolución enfriada (10 °C) de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-2-ciclopropilacetato de metilo (431,9 g, 1,775 mol)) en diclorometano (750 ml) se le añadió HCl 4 M (3 l,<12>mol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche (-18 horas). La reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se trituró con MTBE. El sólido blanco resultante se recogió a vacío y se secó para proporcionar el producto del título, peso 286,85 g (89,95% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,83 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 14,1, 7,4 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,23 - 1,07 (m, 1H), 0,80 - 0,60 (m, 3H), 0,55 - 0,41 (m, 1H).
Etapa 3: 2-((2-Cloro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)(metil)amino)-2-ciclopropilacetato de metilo.
En un matraz de 3 bocas y 12 l equipado con una trampa Dean Stark se añadió una mezcla de clorhidrato de (S)-2amino-2-ciclopropilacetato de metilo (286,85 g, 1,597 mol), 2,4-dicloro-6-metil-5-nitro-pirimidina (316,3 g, 1,521 mol) y bicarbonato de sodio (636,3 g, 7,574 mol) en ciclohexano (3,8 l). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta 70 °C y se filtró a través de una almohadilla de Celita, después se lavó con 2 l de ciclohexano caliente. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar un aceite viscoso que contenía un ppt. El aceite se redisolvió en ciclohexano y se filtró a través de Celita. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite viscoso de color amarillo claro, peso 498,56 g. Todavía está presente algo de disolvente de ciclohexano. Se supuso que el rendimiento del producto era cuantitativo. 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,36 - 1,23 (m, 1H), 0,89 (tdd, J = 13,3, 6,4, 5,0 Hz, 1H), 0,78 - 0,65 (m, 2H), 0,50 - 0,35 (m, 1H). ESMS (M+1)= 315,0.
Etapa 4: (7S)-2-Cloro-7-ciclopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Una suspensión de 2-((2-cloro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)(metil)amino)-2-ciclopropilacetato de metilo (478,7 g, 1,521 mol) y Pt/C (50 g, 7,69 mmol) se agitó en un aparato Parr bajo 40 psi de hidrógeno durante 6 horas. Se añadió VO(acac)<2>(40 g, 150,9 mmol) a la reacción y la reacción se agitó durante la noche bajo 35 psi de hidrógeno. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita en la parte superior de Florisil. La almohadilla de filtro se lavó con una mezcla 1:1 de diclorometano/metanol (2 l), después 1,5 l de metanol. El filtrado se concentró hasta -1 l y se formó un precipitado de color tostado. El precipitado se recogió por filtración a vacío y se lavó bien con heptano para proporcionar un sólido blanquecino. El sólido se secó a vacío para proporcionar el producto del título, peso 278,69 g, 72,5% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)<8>10,43 (s, 1H), 3,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 0,95 (tdd, J = 9,0, 6,7, 3,5 Hz, 1H), 0,57 (tdd, J = 7,4, 5,9, 1,3 Hz, 2H), 0,52 - 0,33 (m, 2H); ESMS (M+1)= 253,23.
[a]<22 9 d>= -51,23 ( c=1, DMSO).
A-7. 2-Cloro-4,8-dimetil-7-propil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron 2,4-dicloro-6-metil-pirimidin-5-amina (2 g, 11,23 mmol), ácido 2-(metilamino)pentanoico (1,915 g, 14,60 mmol) y bicarbonato de sodio (3,396 g, 40,43 mmol) en 20 ml de etanol al 95 %. La reacción se calentó a reflujo durante 4 días, después se enfrió y se vertió sobre hielo y se agitó. El sólido se recogió y se lavó bien con agua. La torta del filtro se colocó en un matraz y se agitó en la presencia de 300 ml de agua. Este se lavó bien con agua y etanol, después se secó a vacío a 55 °C durante 24 horas para proporcionar el resultado del título. 2,05 g (71,7 % de rendimiento); 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)<8>10,40 (s, 1H), 4,21 (dd, J = 6,2, 4,2 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,89 - 1,64 (m, 2H), 1,17 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 255,14.
A-8. (7S)-2-cloro-7-etil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron sal de trifluoroacetato del ácido (2S)-2-(metilamino)butanoico (7,939 g, 23 mmol), 2,4-dicloro-6-metilpirimidin-5-amina (3 g, 16,85 mmol) y bicarbonato de sodio (7,078 g, 84,25 mmol) en EtOH al 95 % (95 ml) y se calentaron a reflujo durante 20 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se usó HCl 1 N para neutralizar la disolución a pH 6. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un sólido blanquecino que se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano al 0-20% para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>8,35 (s, 1H), 4,16 (dd, J = 6,3, 3,6 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,02 (td, J = 7,3, 3,6 Hz, 1H), 1,94-1,76 (dq, 1H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H); [a]D = 46,6° (cloroformo; c=1)
A-9. (7S)-2-Cloro-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento usado para el producto intermedio A<- 6>(etapa 3 y 4) por reacción de didoro-6-metil-5-nitro-pirimidina (25 g, 120 mmol) y metil-L-valinato de metilo (24,02 g, 132,2 mmol) seguido de reducción y ciclación para proporcionar el producto del título, peso 22,81 g (72 % de rendimiento global). 1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>9,46 (s, 1H), 3,98 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,34 -2,18 (m, 1H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 255,12; [a]p = 66,24° (cloroformo; c=1).
A-10. (7S)-2-Cloro-5,8-dimetil-7-(prop-2-in-1 -il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Etapa 1: (7S)-2-Cloro-7-(prop-2-in-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron 2,4-dicloro-5-amino-pirimidina (1 g, 6,1 mmol), ácido (2S)-2-aminopent-4-inoico (1,035 g, 9,15 mmol) y diisopropiletilamina (3,2 ml, 18,29 mmol) en etanol (10 ml) y se calentaron hasta 120 °C durante 22 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se formó un precipitado que se recogió por filtración a vacío y se lavó bien con etanol para proporcionar el producto deseado, peso 780 mg (57 % de rendimiento); ESMS(M+1) = 233,08
Etapa 2: (7S)-2-Cloro-5,8-dimetil-7-(prop-2-in-1 -il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió yodometano (335 |l, 5,39 mmol) a una mezcla de (7S)-2-cloro-7-(prop-2-in-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (500 mg, 2,25 mmol) y carbonato de cesio (2,2 g, 6,74 mmol) en DMF (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título. Peso 400 mg (71 % de rendimiento); ESMS (M+1) = 251,09.
A-11.2-Cloro-4,7,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron ácido 2-metil-2-(metilamino)propanoico (2 g, 17,07 mmol), 2,4-dicloro-6-metil-pirimidin-5-amina (2 g, 11,23 mmol) y carbonato de sodio (1,190 g, 11,23 mmol) en n-butanol (15 ml) y se calentaron en un microondas hasta 165 °C durante 75 minutos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a vacío. Se añadió agua al residuo y se formó un precipitado. Este se recogió por filtración a vacío y se lavó bien con agua para proporcionar 650 mg del producto deseado. El filtrado acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar 1,3 g de producto adicional. Producto total obtenido 1,95 g; 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>7,64 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,53 (s,<6>H). ESMS(M+1)= 241,14.
A-12. 2-Cloro-4,5,7,7,8-pentametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió hidruro de sodio en porciones (dispersión en aceite al 60 %; 9 mg, 0,22 mmol) a una disolución enfriada (0 °C) de A-11. 2-Cloro-4,7,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (45 mg, 0,187 mmol) y yodometano (14 |al, 0,22 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora, después se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar el producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>3,27 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 3,05 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,42 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 1,2 Hz,<6>H).
A-13. 2-Cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Etapa 1: 2-[(2-Cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)amino]-2-metil-propanoato de metilo.
Una solución de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (4,61 g, 23,8 mmol) en THF (50 ml) se enfrió hasta -78 °C. Se añadió clorhidrato de 2-amino-2-metil-propanoato de metilo (3,650 g, 23,8 mmol) a la disolución enfriada seguido de la adición de diisopropiletilamina (8,3 ml, 47,5 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió agua<( 100>ml) a la reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto del título, peso 4,96 g que se usaron en la etapa 2.
Etapa 2: 2-Cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió polvo de hierro (4 g, 14,4 mmol) a una disolución de 2-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)amino]-2-metilpropanoato de metilo (4,03 g, 14,4 mmol) en ácido acético (50 ml) y se calentó hasta 100 °C durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se tomó en<100>ml de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar un residuo que se lavó con dietil éter para proporcionar el producto del título, peso 567 mg.
Se realizó una segunda extracción con diclorometano (metanol al 10 %), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar 1,08 g adicionales de producto. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,68 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 1,34 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); ESMS(M+1)= 212,82
A-14. 2-Cloro-5,7,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió hidruro de sodio en porciones (dispersión en aceite al 60 %; 103 mg, 4,29 mmol) a una disolución enfriada (0 °C) de 2-cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona, A-13 (320 mg, 1,43 mmol) y yodometano (350 |l, 5,72 mmol) en DMF (5 ml). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se vertió sobre 25 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (25 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente del 0-80 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto deseado, peso 158 mg; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,86 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,49 (s,<6>H); ESMS (M+1)= 269,14.
A-15. 2-Cloro-5,8-dietil-7,7-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió yodoetano (158 |l, 1,98 mmol) a una mezcla de (A-13) 2-cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (308 mg, 0,7 mmol) y carbonato de cesio (690 mg, 2,12 mmol) en DMF (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente del 0-80 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto deseado, peso 158 mg; ESMS(M+1) = 269,14.
A-16. 2’-Cloro-4’,8’-dimetil-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[ciclopropano-1,7’-pteridin]-6’-ona
Etapa 1: 1-(Metilamino)ciclopropano-1-carboxilato de etilo
Se añadió una disolución 2 M de carbonato de sodio (15 ml de 2 M, 29,89 mmol) a una mezcla de clorhidrato de 1-aminociclopropanocarboxilato de etilo (1,65 g, 9,963 mmol) en THF seguido de la adición de dicarbonato de di-tercbutilo (3,3 g, 14,94 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (50 ml) a la reacción y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (10 ml), agua (10 ml) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un aceite transparente. El aceite transparente se disolvió en THF y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (1,2 g, 49,82 mmol) en porciones. Después de 30 minutos, se añadió yodometano (1,9 ml, 30 mmol) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadió una disolución de cloruro de amonio saturado (20 ml) y la reacción se extrajo con dietil éter (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron para dar 1-((tercbutoxicarbonil)(metil)amino)ciclopropano-1-carboxilato de etilo como un líquido transparente, peso 3,7 g. 1H-RMN (400 MHz, CDCla)<8>4,21-4,13 (m, 2H), 2,90-2,84 (m, 3H), 1,53-1,48 (m, 9H), 1,46 (d, J = 8,0 Hz, 5H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 2H).
A 1-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)ciclopropanocarboxilato de etilo (3,7 g, 15,21 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió TFA<( 8>ml, 99,63 mmol). Después de 1 h, la reacción se concentró para dar el producto deseado que se neutralizó para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro, peso 900 mg (63% de rendimiento).
1H-RMN (300 MHz, CDCla)<8>4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,97 (s, 1H), 1,32 - 1,22 (m, 5H), 0,99 (dq, J = 7,5, 3,9 Hz, 2H). ESMS(M+1)= 144,22.
Etapa 2: 1-((2-Cloro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)(metil)amino)ciclopropano-1-carboxilato de etilo.
Se añadió una disolución de 1-(metilamino)ciclopropano-1-carboxilato de etilo (0,87 g, 6,1 mmol) en THF a una mezcla enfriada (0 °C) de 2,4-dicloro-6-metil-5-nitro-pirimidina (1,264 g, 6,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,291 mmol) en tetrahidrofurano<( 12>ml) y se agitó durante<1>hora. La reacción se extinguió con<n>H4CI ac. (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando el producto en bruto en forma de un líquido de color rojo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente del 0-30 % de acetato de etilo en hexano para dar el producto deseado, peso 468 mg (24,5%de rendimiento); ESMS(M+1)= 315,43.
Etapa 3: 2’-Cloro-4’,8’-dimetil-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[ciclopropano-1,7’-pteridin]-6’-ona
Una mezcla de 1-((2-cloro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)(metil)amino)ciclopropano-1-carboxilato de etilo (570 mg, 1,8 mmol) y Fe (607,0 mg, 10,87 mmol) en ácido acético (5,700 ml) se sometió a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío y se añadió HCl<1>N<( 10>ml). El precipitado amarillo se separó por filtración y el filtrado se neutralizó con carbonato de potasio hasta pH 10, después se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y diclorometano/metanol (razón 20/1,3x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para dar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (310 mg); 1H-RMN (300 MHz, metanol-d4)<8>3,03 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,77 - 1,41 (m, 4H). ESMS(M+1)= 239,46.
A-17. 2’-Cloro-4’,8’-dimetil-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[ciclobutano-1,7’-pteridin]-6’-ona.
Etapa 1: Ácido 1-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]ciclobutanocarboxílico.
Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60 % p/p, 1,200 g, 30,00 mmol) a una disolución enfriada (0 °C) de ácido 1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutano-1-carboxílico (2,153 g, 10,00 mmol) en THF (100 ml). Después de 15 min de agitación, se añadió yodometano (7,296 g, 3,200 ml, 51,40 mmol). La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Después de 10 min de agitación, los disolventes se evaporaron a presión reducida y se reemplazaron con dietil éter que se lavó con bicarbonato de sodio saturado (3 x 50 ml). La capa acuosa combinada se ajustó a pH 3 con hidrogenosulfato de potasio 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,4 g, rendimiento cuantitativo).<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,52 - 7,21 (m, 5H), 5,12 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,67 (dq, J = 24,5, 7,4 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa 2: 1-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)ciclobutanocarboxilato de metilo.
Se añadieron ácido 1-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]ciclobutanocarboxílico (2,293 g, 10 mmol) en benceno (15 ml) y MeOH (5 ml) (razón 3:1) gota a gota a una disolución de (trimetilsilil)diazometano (6,000 ml de 2 M, 12,00 mmol) en dietil éter. Después de 1 hora, la reacción se evaporó a vacío para proporcionar 1-[tercbutoxicarbonil(metil)amino]ciclobutanocarboxilato de metilo (rendimiento cuantitativo) en forma de un líquido de color amarillo claro.<1>H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>3,65 (s, 3H), 2,74 (d,J=10,6 Hz, 3H), 2,38 (t,J=10,2 Hz, 2H), 2,34 - 2,20 (m, 2H), 2,00 (p,J= 9,2 Hz, 1H), 1,71 (tq,J= 10,0,<6>,<8>, 5,0 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H).
A 1-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]cidobutanocarboxilato de metilo (2,433 g, 10 mmol) en dioxano se le añadió HCl (20 ml de 4 M, 80,00 mmol) en dioxano. Después de agitar durante 2 h, no se mostró más SM en CLEM y la disolución se concentró hasta sequedad. El residuo se trituró con dietil éter (2 x 10 ml) para proporcionar el producto deseado en forma de una goma pegajosa de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa. ESMS(M+1)= 144,06.
Etapa 4: 1-[(2-Cloro-6-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-metil-amino]ciclobutanocarboxilato de metilo.
A 0 °C, una disolución enfriada de K<2>CO<3>(1,32 g, 9,205 mmol) en agua con hielo (10 ml) se añadió a 2,4-dicloro-6-metil-5-nitro-pirimidina y clorhidrato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metilo (661,5 mg, 3,682 mmol) en acetona (20 ml) y se agitó durante 1 hora a 0 °C. La reacción se extinguió con NH<4>Cl saturado (5 ml) y se extrajo con dietil éter. Los extractos se evaporaron a vacío para proporcionar el producto deseado como un líquido rojo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/hexano durante 30 minutos) proporcionó el producto deseado, 1-[(2-cloro-6-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-metil-amino]ciclobutanocarboxilato de metilo, como un líquido pegajoso amarillo (206 mg, 17,5 % de rendimiento. isómero principal con Rf más bajo).<1>H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>3,71 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,65 (ddd,J=13,5, 5,8, 3,7 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39-2,24(m, 2H), 2,24-2,06 (m, 1H), 1,92-1,71 (m, 1H). ESMS(M+1)= 315,12.
Etapa 5: 2-Cloro-4,8-dimetil-espiro[5H-pteridin-7,1’-ciclobutano]-6-ona.
1-[(2-Cloro-6-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-metil-amino]ciclobutanocarboxilato de metilo (200 mg, 0,6355 mmol), Zn (210,2 mg, 3,214 mmol) y NH<4>Cl (354 mg, 6,618 mmol) en metanol anhidro se calentaron a reflujo. Después de 1 h, no se formó mucho producto. El reflujo se mantuvo durante la noche. La reacción se completó y se enfrió hasta TA. Se añadió diclorometano (20 ml). La solución turbia se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con MeOH al 0-10 % en diclorometano para dar el producto deseado, 2-cloro-4,8-dimetil-espiro[5H-pteridin-7,1’-ciclobutano]-6-ona (62 mg, 0,2442 mmol, 38 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.<1>H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>3,27 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,82 - 2,46 (m, 4H), 2,31 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,06 (dddd, J = 17,5, 9,3, 3,3, 1,6 Hz, 1H), 1,91 (dqd, J = 10,3, 5,2, 2,6 Hz, 1H). ESMS(M+1)= 253,14
A-18 (7S)-2-Cloro-7-etil-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Etapa 1: (7S)-2-cloro-7-etil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron 2,4-dicloropirimidin-5-amina (5,4 g, 32,92 mmol), ácido (R)-2-aminobutanoico (4,07 g, 39,5 mmol) y diisopropiletilamina (23 ml, 131,7 mmol) en n-butanol (80 ml) y agua (40 ml) y se calentaron hasta 128 °C durante 24 horas. El disolvente se evaporó a vacío. Al residuo se le añadieron 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto que se trituró con isopropanol para proporcionar un sólido que se recogió por filtración a vacío y se secó para proporcionar 2,46 g del producto. El filtrado se evaporó a vacío para dar un producto en bruto adicional. Este se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 1,46 g de producto adicional. Producto total obtenido. 3,92 g. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,66 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,21 (td, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 1,77 (dddd, J = 44,2, 13,9, 7,2, 5,1 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESMS (M+1)-213,12.
Etapa 2: (7S)-2-Cloro-7-etil-5-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
A una mezcla de (7S)-2-cloro-7-etil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (1,46 g, 6,65 mmol) y carbonato de potasio (2,02 g, 14,6 mmol) en 20 ml de acetona se la añadió yodometano (0,5 ml,<8>mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se recogió en agua y se agitó. El precipitado se recogió por filtración a vacío, se lavó bien con agua, y se secó a vacío para proporcionar el producto del título, peso 1,41 g (92 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,28 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,07 - 1,49 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 227,09.
Etapa 3: (7S)-2-Cloro-7-etil-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomó (7S)-2-cloro-7-etil-5-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (205 mg, 0,9 mmol) en 2 ml de DMF. SE añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60 %; 72 mg,<1 , 8>mmol) a la disolución seguido de la adición de<2>-yodopropano (180 |al, 1,8 mmol). Después de 1 hora, se añadieron 0,2 ml de metanol a la reacción, después se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 157 mg del producto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,87 (s, 1H), 4,49 - 4,26 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,92 - 1,59 (m, 2H), 1,33 (d, J =<6 , 8>Hz,<6>H), 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 269,46.
A-19 (7S)-2-Cloro-5-etil-8-isopropil-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Etapa 1: (7S)-2-Cloro-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción de 2,4-dicloropirimidin-5-amina (11 g, 67 mmol) y ácido (2S)-2-aminopropanoico (7,17 g, 80,5 mmol) a través del procedimiento indicado para A-18, etapa 1 para proporcionar el producto deseado, peso 9,7 g (72 % de rendimiento); ESMS(M+1)= 199,03.
Etapa 2: (7S)-2-Cloro-5-etil-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción de (7S)-2-cloro-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y yodoetano mediante el procedimiento indicado para A-18, etapa 2 para proporcionar el producto deseado, peso 3,31 g (74 % de rendimiento) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,57 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,30 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,84 (ddd, J = 14,1, 7,0, 2,2 Hz, 2H), 3,32 (s, 1H), 1,36 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 227,13.
Etapa 3: (7S)-2-Cloro-5-etil-8-isopropil-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el mismo procedimiento encontrado para A-18, etapa 3 para proporcionar el producto deseado, peso 515 mg (52% de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,57 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,30 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,84 (ddd, J = 14,1,7,0, 2,2 Hz, 2H), 3,32 (s, 1H), 1,36 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 269,14.
A-20. (S)-2-Cloro-7-((R)-1-metoxietil)-5,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Etapa 1: (7S)-2-Cloro-7-((R)-1-metoxietil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron ácido (2S,3R)-2-amino-3-metoxi-butanoico (1 g, 7,5 mmol), 2,4-dicloropirimidin-5-amina (1000 mg, 6,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3,2 ml, 18,23 mmol) en etanol (15 ml) y se calentaron hasta 100 °C durante 16 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se formó un precipitado tras la refrigeración. El precipitado se recogió por filtración a vacío, se lavó con hexanos y se secó para proporcionar el producto deseado (800 mg, 54 %); ESMS(M+1)= 243,12.
Etapa 2: (7S)-2-cloro-7-((R)-1-metoxietil)-5,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron (7S)-2-cloro-7-((R)-1-metoxietil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (0,75 g, 3,09 mmol) y carbonato de cesio (3,02 g, 9,27 mmol) y yodometano (470 |al, 7,42 mmol) en DMF (5 ml) y se agitaron durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporó a vacío para proporcionar el producto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,82 (d, J = 21,5 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 14,6, 2,7 Hz, 1H), 3,81 - 3,61 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 3,12 (dd, J = 13,8, 10,2 Hz,<6>H), 1,12 (dd, J = 22,7, 6,5 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 271,12
A-21. (7S)-2-Cloro-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
2,4-Didoropirimidin-5-amina (11 g, 67,08 mmol), ácido (2S)-2-aminopropanoico (7,172 g, 80,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (46 ml, 268 mmol) en etanol (100 ml) se calentaron a 128 °C durante 14 h. La reacción se evaporó a vacío hasta la mitad del volumen. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración a vacío, se lavó bien con agua y se secó para proporcionar el producto deseado, peso. 9,56 g; SFC analítica (columna: celulosa 2 (el 40 % de etanol, el 60 % de CO<2>, isocrática): Rt 0,983 min.) mostró una mezcla S:R 2:1; ESMS(M+1)= 199,03.
A-22. (7S)-2-Cloro-5,8-dietil-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió yodoetano (650 |al, 8,04 mmol) a una mezcla de (7S)-2-cloro-7-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (577 mg, 2,87 mmol) y carbonato de cesio (2,81 g,<8 , 6>mmol) en DMF (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se evaporó a vacío para dar un residuo sólido. Se añadió agua (50 ml) al residuo y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10 % en hexanos hasta acetato de etilo al 100 %. La evaporación de las fracciones deseadas proporcionó el producto deseado, peso 581 mg; ESMS(M+1)= 255,14.
A-23. (7S)-2-Cloro-5,7-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
A (7S)-2-cloro-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (4,37 g, 21,76 mmol) en acetona (63,97 ml) se le añadió carbonato de potasio (6,616 g, 47,87 mmol) y yodometano (1,625 ml, 26,1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar un residuo sólido. Se añadió agua<( 6>ml) al sólido, se filtró y se lavó con agua (2x) y se secó para proporcionar el producto deseado: peso 4,0519 g; SFC analítica (columna: celulosa 2 (el 40 % de etanol, el 60 % de CO2, isocrática): Rt 0,927 min.) muestra que la razón S:R permanece en 2:1; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,63 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,32 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,37 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); ESMS (M+1)= 203,13.
A-24. (7S)-2-cloro-8-etil-5,7-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió yodoetano (400 |l, 4,911 mmol) a una mezcla de (7S)-2-doro-5,7-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y carbonato de cesio (2,1 g; 6,55 mmol) en 5 ml de DMF<( 6>ml) y se agitó a 50 °C durante 1 hora. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar un residuo sólido. Se añadió agua (30 ml) y la disolución se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar goma que se trituró con éter/hexano para proporcionar el producto deseado como un sólido, peso 0,7 g. La SFC analítica (columna: celulosa 2 (el 40 % de etanol, el 60 % de<c>O2, isocrática): Rt 0,74 min.) demuestra que la razón S:R es 3:2; ESMS (M+1) = 241,09.
A-25. (7S)-2-Cloro-7-(2-hidroxietil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron 2,4-dicloropirimidin-5-amina (5 g, 30,5 mmol), ácido (2S)-2-amino-4-hidroxibutanoico (5 g, 42 mmol) y diisopropiletilamina (16 ml, 91,5 mmol) en etanol (10 ml) y se calentaron hasta 120 °C durante 22 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se formó un precipitado. El precipitado se recogió por filtración a vacío, se lavó con etanol y se secó para proporcionar el producto deseado, peso 4,76 g<( 68>% de rendimiento); ESMS(M+1) = 229,07; HPLC quiral (columna ChiralPAK IC; 50 %/MeOH/50 % de etanol): Rt 6,625 min., 81 % de ee.
A-26. (7S)-2-Cloro-5,8-dietil-7-(2-hidroxietil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió yodoetano (1,5 ml, 19,25 mmol) a una mezcla de (7S)-2-cloro-7-(2-hidroxietil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (2 g, 8,75 mmol) y carbonato de cesio (8,55 g, 26,24 mmol) en DMF (25 ml). La reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) a la reacción seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (1 x 20 ml) y agua (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el producto deseado, ESMS(M+1)= 285,13.
A-27. (7R)-2-Cloro-7-etil-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron 2,4-didoropirimidin-5-amina (8,677 g, 52,9 mmol), ácido (2R)-2-amino-2-metilbutanoico (6,198 g, 52,9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (36,86 ml, 212 mmol) en etanol (100 ml) y se calentaron hasta 128 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío hasta la mitad del volumen, seguido de la adición de 100 ml de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración a vacío y se lavó con agua. El producto en bruto se agitó en isopropanol y se filtró para eliminar el material de partida insoluble. Los filtrados se concentraron a vacío, se agitaron en diclorometano y se filtraron para proporcionar el producto deseado, peso 1,71 g; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,68 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 1,88 (dd, J = 13,8, 7,3 Hz, 1H), 1,53 (dd, J = 13,9, 7,3 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 227,13.
A-28. (7R)-2-Cloro-5,7,8-trietil-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió yodoetano (363 ul, 4,54 mmol) a una mezcla de (7R)-2-cloro-7-etil-7-metil-5,8-dihidropteridin-6-ona (368 mg, 1,6 mmol) y carbonato de cesio (1,59 g, 4,87 mmol) en DMF (2,7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar un residuo. Se añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al<10 - 100>% en hexanos para proporcionar el producto deseado, peso 386 mg; ESMS (M+1)= 283,55.
A-29. (7S)-2-Cloro-7-etil-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción de 2,4-dicloropirimidin-5-amina y ácido (2S)-2-amino-2-metilbutanoico mediante el procedimiento indicado para A-27 para proporcionar 5,43 g del producto deseado; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,68 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 1,88 (dd, J = 13,8, 7,3 Hz, 1H), 1,53 (dq, J = 14,6, 7,3 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H).; ESMS(M+1)= 227,09.
A-30. (7S)-2-Cloro-5,7,8-trietil-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción del producto intermedio A-29 y yodoetano mediante el procedimiento indicado para A-28 para proporcionar 643 mg del producto deseado; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,87 (s, 1H), 3,98 (dd, J = 14,1,7,1 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 14,1,7,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 14,1,7,0 Hz, 1H), 3,41 (dt, J = 14,1,6,9 Hz, 1H), 1,89 (dq, J = 14,5, 7,2 Hz, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,14 (dt, J = 27,7, 7,0 Hz,<6>H), 0,68 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 283,19.
A-31. (7S)-2-Cloro-7-etil-5,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción del compuesto A-29 y yodometano mediante el procedimiento indicado para A-28 para proporcionar el producto deseado, 246 mg (<6 6>% de rendimiento); ESMS(M+1)= 255,14.
A-32. (7R)-2-Cloro-7-etil-5,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción del compuesto A-27 y yodometano mediante el procedimiento indicado para A-28 para proporcionar el producto deseado, 263 mg (70 % de rendimiento); ESMS(M+1)= 255,14.
A-33. 2’-Cloro-4’,5’,8’-trimetil-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[ciclopropano-1,7’-pteridin]-6’-ona.
Se añadió hidruro de sodio (40,00 mg, 1,000 mmol) a una disolución enfriada (0 °C) de 2-cloro-4,8-dimetil-espiro[5H-pteridin-7,1’-ciclopropano]-6-ona, A-16 (120 mg, 0,5 mmol) y yodometano (50 |l, 0,7500 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se extinguió con NH4Cl saturado, después se vertió en una disolución saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó para dar el producto deseado, peso 54 mg (40% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>3,27 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,39 - 1,30 (m, 2H), 1,16 -1,09 (m, 2H). ESMS(M+1)= 253,46.
A-34. (7S)-2-Cloro-4-isopropil-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron ácido (2S)-2-(metilamino)propanoico (500,3 mg, 4,852 mmol), 2,4-dicloro-6-isopropilpirimidin-5-amina (500 mg, 2,426 mmol) y bicarbonato de sodio (713,3 mg, 8,491 mmol) en etanol al 95 % y se calentaron hasta 90 °C durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por columna C18 preparativa (acetonitrilo al 10-100 % en agua (0,1 % de TFA)). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título, peso 500 mg (81 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>8,49 (s, 1H), 4,20 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,97 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,29 (dd, J = 11,1,6,7 Hz,<6>H).; ESMS (M+1) 253,07.
A-35. (7S)-2-Cloro-5,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron (7S)-2-Cloro-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona, (compuesto A-1; 9,1 g, 40,15 mmol) y carbonato de potasio (8,32 g, 60,22 mmol) en DMF (100 ml) y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió yodometano (3 ml, 48,18 mmol) a la disolución enfriada y se agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron con 150 ml de agua y salmuera (200 ml), después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con el 5-80 % de acetato de etilo/hexanos. Las fracciones deseadas se evaporaron para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco<( 6>g; 62 % de rendimiento).<1>H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>7,60 (s, 1H), 4,17 (q,J=6,9 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 1,38 (d,J=6,9 Hz, 3H). [a]p = 24,1° (cloroformo; c=1).
A-36. 2’-Cloro-5’,8’-dimetil-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[ciclopropano-1,7’-pteridin]-6’-ona
El compuesto se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en A-16 y A-33 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>7,53 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,46 (dd, J = 8,1,5,4 Hz, 2H), 1,24 (dt, J = 9,5, 4,5 Hz, 2H). ESMS(M+1)= 239,11.
A-37. 2’-Cloro-5’,8’-dietil-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[ciclopropano-1,7’-pteridin]-6’-ona.
Etapa 1: 1-((2-Cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclopropano-1-carboxilato de etilo
El compuesto se preparó de una manera similar al producto intermedio A-16 por la reacción de 2,4-diclorometano-5-nitropirimidina y<1>-aminociclopropano-<1>-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo; peso 1,23 g (99%de rendimiento); ESMS(M+1) = 286,97.
Etapa 2: 2’-Cloro-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[ciclopropano-1,7’-pteridin]-6’-ona (A-53)
El compuesto se preparó de manera similar al producto intermedio A-13, etapa 2 para proporcionar el compuesto del título, peso 1,72 g. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,68 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 1,34 (s, 2H), 0,95 (s, 2H).
Etapa 3: 2’-Cloro-5’,8’-dietil-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[ciclopropano-1,7’-pteridin]-6’-ona.
Se añadió yodoetano (600 |l, 7,3 mmol) a una mezcla de 2’-cloro-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[ciclopropano-1,7’-pteridin]-<6>’-ona (575 mg, 2,61 mmol) y carbonato de cesio (2,55 g, 7,84 mmol) en DMF (4 ml) y se calentó hasta 50 °C durante 2 horas. Se añadió agua (50 ml) a la reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SÍO<2>) eluyendo con un gradiente del 0-30 % de acetato de etilo en hexano. Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para proporcionar el compuesto del título, 192 mg (27% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>7,58 (s, 1H), 3,85 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,53 (dd, J = 7,8, 5,6 Hz, 2H), 1,26 - 1,06 (m,<8>H); ESMS(M+1)= 267,48.
A-38. (7S)-2-Cloro-4,7-dimetil-8-(metil-d3)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Etapa 1: N-((Benciloxi)carbonil)-N-(metil-d3)-L-alanina
A 0 °C, se añadió NaH (537,5 mg, 13,44 mmol) a una disolución de ácido (2S)-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico (1 g, 4,480 mmol) en THF (100 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió trideuterio(yodo)metano (3,6 g, 24,83 mmol) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Después de 10 min de agitación, los disolventes se evaporaron a presión reducida y se reemplazaron con dietil éter. La disolución se lavó con NaHCO<3>saturado varias veces. La capa acuosa combinada se ajustó a pH = 3 con solución acuosa de KHSO<4>1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La evaporación del disolvente dio el producto 1, ácido (2S)-2-[benciloxicarbonil(trideuteriometil)amino]-propanoico como un aceite amarillo (1,1 g, rendimiento cuantitativo). 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,52 - 7,21 (m, 5H), 5,12 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,67 (dq, J = 24,5, 7,4 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa 2:
Se añadió ácido (metil-d3)-L-alanina(2S)-2-[benciloxicarbonil(trideuteriometil)amino]propanoico 1 (1,1 g, 4,578 mmol) en metanol a Pd al<10>%/C (487,2 mg, 0,4578 mmol). La mezcla se hidrogenó en hidrógeno (50 Psi) durante<2 0>horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Florisil lavado con MeOH. El filtrado se evaporó a vacío y se secó para dar el producto del título como un sólido blanco (477 mg, rendimiento del 98 %), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>3,09 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3: (S)-2-Cloro-4,7-dimetil-8-(metil-d3)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Se tomaron ácido (2S)-2-(trideuteriometilamino)propanoico 2 (477 mg, 4,494 mmol), 2,4-dicloro-6-metil-pirimidin-5-amina (640,0 mg, 3,595 mmol) y bicarbonato de sodio (1,087 g, 12,94 mmol) en EtOH (9,5 ml) y agua (0,5 ml) y se sometieron a reflujo durante la noche. La reacción se neutralizó con HCl<6>N, la disolución se neutralizó hasta pH<6>, después se extrajo con diclorometano (30 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano dos veces (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se concentraron para dar un sólido rosa. Se añadió diclorometano (10 ml) al sólido y se centrifugó para separar el sólido. La etapa se repitió una vez más y el sólido blanco resultante era un producto limpio. Las capas combinadas de diclorometano se purificaron por cromatografía en columna (SiO<2>; 40 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 10-40 % en diclorometano para dar más producto 3, (7S)-2-cloro-4,7-dimetil-8-(trideuteriometil)-5,7-dihidropteridin-6-ona, como un sólido de color blanco (402 mg, 48,7 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CD<3>OD)<8>4,15 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
A-39. (7S)-2-Cloro-4,8-dimetil-7-(metil-d3)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el procedimiento descrito en A-2 mediante reacción de metil-N-metil-L-alanina3,3,3-d3 y 2,4-didoro-6-metilpirimidin-5-amina para proporcionar el producto del título. 83 % de rendimiento; ESMS(M+1)= 231,07
A-40. N-(2-Cloro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-metil-L-alaninato de metilo.
Una disolución de 2,4-dicloro-6-metil-5-nitro-pirimidina (1,86 g, 8,96 mmol) en 20 ml de acetona se añadió gota a gota a una mezcla de (2S)-2-(metilamino)propanoato de metilo (1 g, 8,54 mmol) y carbonato de potasio (1,77 g, 12,8 mmol) en acetona y agua. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó a vacío y el residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos combinados se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para dar el producto del título como un aceite amarillo viscoso, peso 1,54 g (62,5%de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>5,34 (q,J=7,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,57 (d,J=7,3 Hz, 3H).
A-41. (7S)-2-Cloro-7-etil-8-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción de sal trifluoroacetato de ácido (2S)-2-(metilamino)butanoico y 2,4-dicloro-6-metil-pirimidin-5-amina siguiendo el procedimiento indicado para el producto intermedio A<- 8>para proporcionar el producto del título como un sólido blanco, 89 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,55 (s, 1H), 4,34 (dd, J = 5,5, 3,5 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,04 (dtdd, J = 12,3, 9,0, 6,5, 2,7 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
A-42. (7S)-2-Cloro-7-etil-5,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción del producto intermedio A-41 y yodometano siguiendo el mismo procedimiento indicado para el producto intermedio A-35 para proporcionar el producto del título como un sólido cristalino amarillo.
1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>7,65 (s, 1H), 4,26 (dd,J=5,9, 3,5 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,16 - 1,77 (m, 2H), 0,84 (t,J=7,5 Hz, 3H).
A-43. (7S)-2-Cloro-5,7-dietil-8-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción del producto intermedio A-41 y yodoetano siguiendo el mismo procedimiento indicado para el producto intermedio A-35 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>7,66 (s, 1H), 4,23 (dd,J=5,9, 3,5 Hz, 1H), 4,06 (dq,J= 14,3, 7,2 Hz, 1H), 3,85 (dq, J=14,2, 7,1 Hz, 1H), 3,49 (q,J= 7,0 Hz, 0H), 3,15 (s, 3H), 2,04(dtd,J= 15,0, 7,5, 3,6 Hz, 1H), 1,89 (dtd,J=14,5, 7,4, 5,8 Hz, 1H), 1,26 (q,J=7,3 Hz, 4H), 0,83 (t,J=7,5 Hz, 3H).
A44. (7S)-2-Cloro-8-etil-4,7-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Etapa 1. N-(2-Cloro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-etil-L-alaninato de metilo
El compuesto se preparó por reacción de 2,4-dicloro-6-metil-5-nitro-pirimidina y (2S)-2-(etilamino)propanoato de metilo de la misma manera que A-40 para proporcionar el producto del título, peso 1,24 g (61 % de rendimiento). ESMS(M+1)= 303,38.
Etapa 2. (7S)-2-Cloro-8-etil-4,7-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reducción de N-(2-cloro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-etil-L-alaninato de metilo. El material de partida se disolvió en 40 ml de THF y se hidrogenó (50 psi) durante la noche en presencia de platino (351 mg, 0,054 mmol) y bis[(E)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]-oxovanadio (70,11 mg, 0,26 mmol). La reacción se filtró y se evaporó para proporcionar el producto del título que se usó sin purificación adicional. ESMS(M+1) = 241,42.
A-45. (7S)-2-Cloro-7-etil-5-metil-8-(2,2,2-trifluoroetil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción de (7S)-2-cloro-7-etil-5-metil-7,8-dihidropteridin-6-ona (producto intermedio A-47) y 1,1,1-trifluoro-2-yodo-etano siguiendo el procedimiento indicado para A-24 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>7,74 (s, 1H), 5,27 - 5,04 (m, 1H), 4,29 (dt, J = 17,2,<8 , 6>Hz, 1H), 3,55 - 3,33 (m, 1H), 3,31 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 2,04 - 1,82 (m, 1H), 1,73 (ddd, J = 23,1, 15,2, 7,9 Hz, 1H), 0,86 - 0,73 (m, 3H); ESMS (M+1)= 309,08.
A-46. (7S)-2-Cloro-7-etil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron 2,4-dicloropirimidin-5-amina (15 g, 91,47 mmol), ácido (2S)-2-aminobutanoico (11,32 g, 109,8 mmol) y diisopropiletilamina (64 ml, 366 mmol)) en etanol (120 ml) y se calentaron a 128 °C durante 14 horas. La reacción se evaporó hasta la mitad del volumen y se añadió agua (100 ml) a la mezcla. Se formó un precipitado que se recogió por filtración a vacío produciendo 6,85 g del producto como una mezcla de los enantiómeros S y R. El filtrado se concentró para eliminar el agua y comenzó a formarse un precipitado. El precipitado se recogió por filtración a vacío, se lavó bien con agua para proporcionar 9,16 g del producto como el enantiómero S. Cromatografía SFC (columna SW; 40 nm x 16 nm; 25 % de metanol en CO<2>, isocrática; 2 ml/min). Rt 0,474 min. (93,5 % de ee). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,66 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,21 (td, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 1,77 (dddd, J = 44,2, 13,9, 7,2, 5,1 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 213,12.
A-47. (7S)-2-Cloro-7-etil-5-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
A una disolución de (7S)-2-cloro-7-etil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (1,46 g, 6,65 mmol) en acetona (21 ml) se añadió carbonato de potasio (2,02 g, 14,6 mmol) y yodometano (500 ul,<8>mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar un residuo sólido. Se añadió agua (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración a vacío y se lavó bien con agua. El sólido se secó a vacío a 50 °C para proporcionar el producto del título, peso 1,41 g (92 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,28 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,07-1,49 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESMS (M+1)= 227,09. cromatografía S<f>C (columna SW; 40 nm x 16 nm; 25 % de metanol en CO2, isocrática; 2 ml/min): Rt 0,671 min. (95 % de ee).
A-49. (7S)-2-cCloro-8-metil-7-propil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron clorhidrato del ácido (S)-2-(metilamino)pentanoico (613 mg, 3,66 mmol) y 2,4-dicloropirimidin-5-amina (500 mg, 3,05 mmol en etanol (20 ml) y diisopropiletilamina (2,7 ml, 15,24 mmol) y se calentaron hasta 120 °C durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se formó un precipitado. El precipitado se recogió por filtración a vacío y se lavó con etanol. El sólido se secó a vacío a 50 °C para proporcionar el producto del título, peso 420 mg (57 % de rendimiento); 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,45 (s, 1H), 4,18 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 1,91 - 1,66 (m, 2H), 1,13 (dt, J = 14,9, 7,6 Hz, 2H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 241,09.
A-50. (7S)-2-Cloro-5,8-dimetil-7-propil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron (7S)-2-cloro-8-metil-7-propil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona, A-49 (200 mg, 0,83 mmol), yodometano (62 ul,<1>mmol) y carbonato de potasio (345 mg, 2,5 mmol) en acetona y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar un sólido que se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título, peso 200 mg (96 % de rendimiento). 1H-RMN (300<m>H<z>, CDCl<3>)<8>7,65 (s, 1H), 4,25 (dd, J = 6,1, 3,8 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,04 - 1,70 (m, 2H), 1,34 - 1,13 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 255,14.
A-51.2 ’-Cloro-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[oxetano-3,7’-pteridin]-6’-ona.
Se tomaron 2,4-dicloropirimidin-5-amina (235 mg, 1,433 mmol), ácido (2R)-2-aminobutanoico (155,6 mg, 1,509 mmol) y DIPEA (779,9 mg, 1,051 ml, 6,034 mmol) en n-BuOH (20 ml) y agua (10 ml) y se calentaron hasta 128 °C durante 24 horas. El disolvente se evaporó a vacío. Al residuo se le añadió agua (30 ml) que se extrajo con acetato de etilo (<2>x) y diclorometano (<2>x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgsO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con acetato de etilo al 10-100 % en hexanos para proporcionar el producto del título (28,1 mg). E<s>M<s>(M+<1>) = 227,04.
A-52. 2’-Cloro-5’,8’-dimetil-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[oxetano-3,7’-pteridin]-6’-ona.
A 2-cloroespiro[5,8-dihidropteridin-7,3’-oxetano]-6-ona (148 mg, 0,6481 mmol) en DMF (2,4 ml) a 0 °C se le añadió Mel (552,0 mg, 242,1 |l, 3,889 mmol), seguido de la adición de NaH (155,5 mg, 3,889 mmol). La temperatura de reacción se elevó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó y se añadió agua (20 ml) al residuo seguido de extracción con diclorometano (3 x). Los extractos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10-100 % en hexanos para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco: 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>7,60 (s, 1H), 5,25 (d, 2H), 4,80 (d, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,31 (s, 3H). ESMS 255,09 (M+1).
A-53: 2’-Cloro-4’-metil-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[ciclopropano-1,7’-pteridin]-6’-ona.
Véase A-37, etapa 2.
A-54: 2-Cloro-5,7,7-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó de la misma manera que el producto intermedio A-47. ESMS (M+1) = 227,71.
A-55. (7S)-7-(terc-Butil)-2-doro-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Etapa 1: (S)-2-((2-Cloro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)(metil)amino)-3,3-dimetilbutanoato de metilo
El compuesto se preparó por reacción de clorhidrato de (S)-3,3-dimetil-2-(metilamino)butanoato de metilo y 2,4-dicloro-5-nitro-6-metilpirimidina (965 mg, 4,64 mmol) siguiendo la descripción del procedimiento en A-4 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>8,64 (s, 1H), 3,79 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,03 (s,<8>H). ESI-MSm/zcalc. 268,1091, encontrado 269,22 (M+1)+. HPLC quiral: >95 % de ee, método Ac.: 20 % de MeOH-30 % de EtOH-50 % de Hex en 20 min en columna Chiral PAK IC [a ]<22 9>d = 68,9 ° (c=1, CHCls).
A-56. (7S)-2-Cloro-7-(2-hidroxietil)-4-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó de una manera similar a A-2 por reacción de 2,4-dicloro-6-metil-pirimidin-5-amina (2 g, 11,23 mmol) y ácido (2S)-2-amino-4-hidroxibutanoico (1,338 g, 11,23 mmol) para proporcionar el producto del título (<1 , 2>g, 42 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,19 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 4,54 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,18 (td, J = 5,8, 1,9 Hz, 1H), 3,53 (tdd, J = 6,5, 4,8, 1,8 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,87 (qd, J = 6,5, 2,9 Hz, 2H). ESI-MSm/zcalc.
242,05705, encontrado 243,1 (M+1)+.
A-57. (S)-2-Cloro-4,8-dimetil-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción de 3,3,3-trifluoro-2-(metilamino)propanoato de metilo y 2,4-dicloro-5-nitro-6-metilpirimidina siguiendo la descripción del procedimiento en A<- 6>para proporcionar el producto del título; ESI-MSm/z269,16 (M+1)+. El producto se usó sin caracterización adicional.
A-59. (7S)-2-Cloro-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción de clorhidrato de (2S,3R)-3-metoxi-2-(metilamino)butanoato de metilo (14,07 g, 71,2 mmol) y 2,4-dicloro-5-nitro-6-metilpirimidina (14,1 g, 67,8 mmol) siguiendo la descripción del procedimiento en A-<6>para proporcionar el producto del título (7S)-2-cloro-7-[(1R)-1-metoxietil]-4,8-dimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (10,5 g, 57 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>8,77 (s, 1H), 4,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,74 - 3,59 (m, 1H), 3,28 (d, J = 5,9 Hz,<6>H), 2,37 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 270,08835, encontrado 271,16 (M+1)+; 269,16 (M-1)+.
[a] D =+32,14° (c=1,0, CHCls), temp. 23,2 °C
A-60. (7S)-2-Cloro-7-isobutil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción de ácido (2S)-4-metil-2-(metilamino)pentanoico (1,15 g, 7,920 mmol) y 2,4-dicloro-6-metil-pirimidin-5-amina (1 g, 5,617 mmol) siguiendo la descripción del procedimiento en A-2 para proporcionar el producto del título (7S)-2-cloro-7-isobutil-4,8-dimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (570 mg, 29 %)<1>H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>8,63 (s, 1H), 4,12 (d, J =<6 , 6>Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,79 (dp, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 0,99 (s, 2H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 268,1091, encontrado 269,13 (M+1)+.
A-61. (S)-2-Cloro-7-(2-hidroxipropan-2-il)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Etapa 1. (S)-2-((2-Cloro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)(metil)amino)-3-hidroxi-3-metilbutanoato de metilo.
Se tomaron 2,4-dicloro-6-metil-5-nitro-pirimidina (377 mg, 1,758 mmol), (2S)-3-hidroxi-3-metil-2-(metilamino)butanoato de metilo (sal de trifluoroacetato) (388 mg, 1,410 mmol) y NaHCO<3 ( 762>mg, 9,071 mmol) en ciclohexano (7 ml). El matraz de reacción se equipó con una trampa Dean-Stark y la reacción se calentó hasta 110 °C durante 4 horas. Se añadieron agua y diclorometano a la reacción. Las fases se separaron en un separador de fases. La capa orgánica se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de heptanos a acetato de etilo al 80%. ESI-MSm/z333,12.
Etapa 2. (7S)-2-Cloro-7-(2-hidroxipropan-2-N)-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se colocaron (S)-2-((2-cloro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)(metil)amino)-3-hidroxi-3-metilbutanoato de metilo (148 mg, 0,44 mmol) y platino (58 mg, 0,008919 mmol) en una botella Parr con THF (5 ml) y se colocaron bajo 50 psi de hidrógeno durante 3 días. A la reacción se le añadió bis[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]-oxo-vanadio (3 mg, 0,01131 mmol) a la reacción y se colocó en el Parr a 50 psi durante<16>horas. La reacción se filtró y se lavó con MeOH y DCM. Los compuestos volátiles se eliminaron a vacío y se purificaron por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de heptanos a acetato de etilo al 80%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,39 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,21 - 3,09 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,01 (s, 3H); ESI-MSm/z271,14.
A-62. 2-Cloro-7-(2-metoxietil)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,34 (s, 1 H), 4,28 (dd, J =<6>,<6>, 3,8 Hz, 1 H), 3,31-3,26 (m, 1 H), 3,22-3,16 (m, 1 H), 3,00 (s,<6>H), 2,24 (s, 3 H), 2,08-2,00 (m, 1 H), 1,99-1,93 (m, 1 H). ESI-MSm/z271,2 (M+1)+.
A-63. (7S)-7-(terc-butoximetil)-2-cloro-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción de (2S)-3-terc-butoxi-2-(metilamino)propanoato de metilo (2,56 g, 13,5 mmol) y 2,4-dicloro-5-nitro-6-metilpirimidina (2,8 g, 13,46 mmol) siguiendo la descripción del procedimiento en A<- 6>para proporcionar el producto del título (1,4 g,<86>% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>8,34 (s, 1H), 4,16 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,04 (s,<8>H). ESI-MSm/zcalc. 298,11966, encontrado 299,18 (M+1) ; [a]<d>= 32,14° (c=1,0, CHCls), a 23,2 °C. HPLC quiral (columna ChiralPAK IC; 20 % de metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos; 20 min) Rt 4,56 min (95 % de ee).
A-64. 2’-Cloro-4’,8’-dimetil-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[oxetano-3,7’-pteridin]-6’-ona
El compuesto se preparó por reacción de 3-(metilamino)oxetano-3-carboxilato de metilo y 2,4-dicloro-5-nitro-6-metilpirimidina siguiendo la descripción del procedimiento en A<- 6>para proporcionar el producto del título (41 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>2,23 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 4,81 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,01 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 10,55 (s, 1 H). ESI-MSm/zcalc. 255,2 (M+1)
A-65. 2’-Cloro-3,3-difluoro-4’,8’-dimetil-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[ciclobutano-1,7’-pteridin]-6’-ona
El compuesto se preparó por reacción de 3,3-difluoro-1-(metilamino)ciclobutano-1-carboxilato de metilo y 2,4-dicloro-5-nitro-6-metilpirimidina siguiendo la descripción del procedimiento en A<- 6>para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,72 (s, 1 H), 3,43-3,35 (m, 2 H), 3,35-3,28 (m, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H). ESI-MSm/zcalc. 289,2 (M+1)
A-<6 6>. (7S)-2-Cloro-7-(1-metoxiciclobutilo)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción de 2-(1-metoxiciclobutil)-2-(metilamino)acetato de metilo (5,5 g, 24,6 mmol) y 2,4-dicloro-5-nitro-6-metilpirimidina (5,56 g, 25,9 mmol) siguiendo la descripción del procedimiento en A<- 6>para proporcionar el producto del título como un par de enantiómeros. Los enantiómeros se separaron por SFC (Celulosa-2, 20 x 250 mm; 40 % de etanol (5 mM de amoníaco)/60 % de CO<2>, isocrática; 80 ml/min) para proporcionar el producto del título (3,86 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8 8 , 66>(s, 1H), 4,28 -4,15 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,51 - 2,13 (m,<6>H), 2,00 - 1,65 (m, 3H). ESI-MSm/zcalc. 296,104, encontrado 297,04 (M+1)+; [ a] D = 17,08°, temp. = 25,1° C. HPLC quiral: columna SFC Celulosa-2, 4,6 mm x 100 mm, 40 % de EtOH (amoniaco 5 mM)/60 % de CO<2>, gradiente isocrática, 1 ml/min; ejecución de<6>min) Rt 1,04 min. (97 % de ee).
A-67. 2’-Cloro-4’,8’-dimetil-4,5,5’,8’-tetrahidro-2H,6’H-espiro[furan-3,7’-pteridin]-6’-ona
El compuesto se preparó por reacción de 3-(metilamino)tetrahidrofurano-3-carboxilato de metilo y 2,4-dicloro-5-nitro-<6>-metilpirimidina siguiendo la descripción del procedimiento en A<- 6>para proporcionar el producto del título como una mezcla racémica. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>2,22-2,30 (m, 4 H), 2,47 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 3,70 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,08-4,16 (m, 2 H), 10,59 (s, 1 H); ESI-MSm/z269,1 (M+1)+.
A-<6 8>. (7S)-2-Cloro-7-(1-metoxiciclopropilo)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó por reacción de clorhidrato de (2S)-2-(1-metoxiciclopropil)-2-(metilamino)acetato de metilo (840 mg, 4,006 mmol) y 2,4-dicloro-5-nitro-6-metilpirimidina (820 mg, 3,942 mmol) siguiendo la descripción del procedimiento en A<- 6>para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>8,23 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,17 -1,07 (m, 1H), 1,06 -0,94 (m, 2H), 0,89 - 0,73 (m, 1H). ESI-MSm/zcalc.
282,08835, encontrado 283,1 (M+1) . [a]<d>=+10,5° (c=1,0; CHCls) a 24 °C.
A-69 y A-70. (7R)-2-Cloro-7-(metoximetil)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-2-cloro-7-(metoximetil)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
El compuesto se preparó por reacción de 3-metoxi-2-metil-2-(metilamino)propanoato de metilo<( 6>g, 30,3 mmol) y 2,4-dicloro-5-nitro-6-metilpirimidina<( 6>g, 28,85 mmol) siguiendo la descripción del procedimiento en A-4 para proporcionar el producto del título como una mezcla de enantiómeros. Los enantiómeros se separaron por SFC (Celulosa-2, 20 x 250 mm; 40 % de etanol (5 mM de amoníaco)/60 % de CO2, isocrática; 80 ml/min) 1H-RMN (300<m>H<z>, CDCl3)<8>8,22 (s, 1H), 3,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,56 (s, 3H). ESI-MSm/zcalc. 270,08835, encontrado 271,1 (M+1) .
Enantiómero A: [a]D = 34,32°, temp. = 22,8 °C (c=1, MeOH). SFC quiral (Celulosa-2, 4,6 x 100 mm; 40 % de etanol (5 mM de amoníaco)/60 % de CO2; isocrática, 1 ml/min) Rt 0,826 min. (99,8 % de ee).
Enantiómero B: [a]D = -23,7°, temp. = 23,7 °C (c=1, MeOH). SFC quiral (Celulosa-2, 4,6 x 100 mm; 40 % de etanol (5 mM de amoníaco)/60 % de CO2; isocrática, 1 ml/min) Rt 0,996 min. (94,6 % de ee).
A-71.2-Cloro-4,8-dimetil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento indicado para A<- 6>mediante la reacción de 2,4-dicloro-6-metil-5-nitro-pirimidina (1,04 g, 4,850 mmol) y clorhidrato de 2-(metilamino)-2-(1-metilpirazol-4-il)acetato de metilo (853 mg, 3,883 mmol) para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,46 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,87 (d, J = 17,1 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H). ESI-M Sm/zcalc. 292,08392.
A-72. (S)-7-((S)-1-(terc-butoxi)etil)-2-cloro-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Etapa 1: O-(terc-Butil)-N-(2-doro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-metil-L-alotreoninato de metilo.
(2S,3R)-3-terc-butoxi-2-(metilamino)butanoato de metilo (2,65 g, 13 mmol), 2,4-didoro-6-metil-5-nitro-pirimidina (4,85 g, 23,32 mmol) y NaHCO3 (3,3 g, 39,28 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la filtración para eliminar el sólido, la solución se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, 40 g) eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-30 % en hexanos para dar el producto del título como un aceite pegajoso (2 g, rendimiento del 23 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl<3>)<8>5,49 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,53 (qd, J = 6,3, 3,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,18 (s, 9H). ESI-MSm/zcalc.
374,1357, encontrado 375,52 (M+1)
Etapa 2: (S)-7-((S)-1-(terc-butoxi)etil)-2-cloro-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se disolvió O-(terc-butil)-N-(2-cloro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-metil-L-alotreoninato de metilo (2 g) seguido de la adición de platino (165 mg, 0,025 mmol) sobre madera y se hidrogenó durante 4 días. La reacción se filtró a través de Celita para eliminar el catalizador. El filtrado se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (1,7 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>8,35 (s, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 3,93 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,35 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 2,0 Hz, 5H), 1,32 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 3H), 1,13 -0,98 (m, 9H). ESI-MSm/zcalc. 312,1353, encontrado 313,28 (M+1) . HPLC quiral: (columna Chiralpak IC, 20 % de EtOH/30 % de EtOH/50 % de hex, 20 min de ejecución, 95 % de ee; [a]ü = 60,44° (cloroformo; c=0,5 a 24,5 °C).
A-73. (7S)-2-Cloro-7-(2-hidroxietil)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió yodometano (1,1 ml, 17,5 mmol) a una mezcla de (7S)-2-cloro-7-(2-hidroxietil)-4-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (2 g,<8>mmol) y carbonato de cesio (7,78 g, 23,9 mmol) en DMF (25 ml) y se agitó durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y agua (2 x 20 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>4,60 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 7,0, 5,8 Hz, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,68 (m, 2H). ESI-MSm/zcalc.268,1091, encontrado<2 6 9 , 2 2>(M+1)+.
A-74. (S)-7-((R)-1-(terc-butoxi)etil)-2-cloro-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó de una manera similar a A-72. 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>8,35 (s, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 3,93 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,35 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,60 (d, J= 2,0 Hz, 5H), 1,32 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 3H), 1,13 - 0,98 (m, 9H). ESI-MS m/z 313,28 (M+1) ; [a] =<6>0,44°(c=0,5, CHCla) a 24,2 °C. HPLC quiral: columna Chiralpak IC (20%de metanol/30%de etanol/50%de hexanos) >95%de ee.
A-75. (7R)-2-Cloro-7-etil-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó de la misma manera que el producto intermedio A-3 para proporcionar el producto del título. (7R)-2-doro-7-etil-8-isopropN-5,7-dihidropteridin-6-ona (10,8 g, 77 %) 1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>9,12 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,61 (p, J =<6 , 8>Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 7,4, 3,3 Hz, 1H), 2,13 -1,92 (m, 1H), 1,81 (dt, J = 14,5, 7,4 Hz, 1H), 1,40 (dd, J = 11,4,<6 , 8>Hz,<6>H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 254,09344, encontrado 255,16 (M+1) ; 253,16 (M-1)+.
A-76. (S)-2-Cloro-7-etil-8-isopropil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó de la misma manera que el producto intermedio A-4 para proporcionar el producto del título.
1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>9,24 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 4,61 (p, J =<6 , 8>Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 7,5, 3,3 Hz, 1H), 2,00 (ddt, J = 15,1,7,6, 3,8 Hz, 1H), 1,81 (dt, J = 14,5, 7,4 Hz, 1H), 1,40 (dd, J = 11,3,<6 , 8>Hz,<6>H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 254,09344, encontrado 255,16 (M+1) ; 253,16 (M-1)+; [a]<d>= 207,58° (c=1,0, CHCls).
A. Preparación de productos intermedios de amina de cadena lateral
Las siguientes aminas de cadena lateral se prepararon mediante los siguientes esquemas de reacción. Sigue un procedimiento representativo para cada esquema.
Esquema A:
Método A: Síntesis de clorhidrato de (1-(4-fluorobencil)-1 H-pirazol-4-¡l)metanamina (B-2) mediante el esquema A. Etapa 1: 1-(4-Fluorobencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60 %; (2,869 g, 71,7 mmol)) en porciones a una disolución fría (0 °C) de 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (6,7 g, 47,81 mmol) en DMF (70 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C seguido de la adición de 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (10,85 g, 57,38 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado resultante se recogió por filtración a vacío, se lavó con agua y se secó a vacío a 50 °C durante 20 horas para proporcionar el compuesto del título, peso 8,3 g (70 % de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,47 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J =<8>,<6>, 5,6 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: (1-(4-Fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanol.
Una disolución de 1-[(4-fluorofenil)metil]pirazol-4-carboxilato de etilo (10 g, 40,28 mmol) en THF (50 ml) se añadió gota a gota a una disolución enfriada (0 °C) de hidruro de litio y aluminio (60 ml de 1 M, 60 mmol) en THF. Después de agitar durante 1 hora a 0 °C, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 30 minutos, después se inactivó con HCl 1 N hasta que se obtuvo una disolución transparente. La solución transparente se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto, peso 7,5 g (90 % de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,64 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (dd, J =<8>,<8>, 5,3 Hz, 2H), 7,05 (t, J =<8 , 8>Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,49 (s, 2H); ESMS(M+11)= 207,0.
Etapa 3: 4-(Azidometil)-1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol.
Una mezcla de (1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanol<( 8>g, 38,8 mmol) y (azido(fenoxi)fosforil)oxibenceno (16,0 g, 12,5 ml, 58,2 mmol) se disolvió en THF seco (100 ml) y se enfrió hasta 0 °C en nitrógeno. Se añadió DBU (8,7 ml, 58,2 mmol) a la reacción y se agitó durante 2 h a 0 °C y después se calentó hasta temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 50 ml) y HCl al 5 % (10 ml). La capa orgánica se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente del 10-35 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título, peso 7,2 g (90 % de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, CDCla)<8>7,56 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,25 -7,16 (m, 2H), 7,12 -6,96 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,23 (s, 2H).
Etapa 4: (1-(4-Fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Se añadieron trifenilfosfina (13,6 g, 51,9 mmol) y agua<( 8>ml) a una disolución de 4-(azidometil)-1-[(4-fluorofenil)metil]pirazol<( 8>g, 34,60 mmol) en diclorometano (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas; se añadieron 30 ml de HCl 1 N a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y se descartó. La capa acuosa se lavó con diclorometano y se separó. La capa acuosa se evaporó a vacío, dando como resultado un sólido blanco. La sal de HCl del producto se disolvió en metanol y precipitó de la solución con dietil éter (5 veces el volumen de metanol). El precipitado se recogió por filtración a vacío y se secó a vacío a 50 °C para proporcionar el producto deseado, peso 6,4 g (76 % de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,15 (sa, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,32 (dt, J = 8,0, 3,3 Hz, 2H), 7,18 (td, J = 8,9, 1,2 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,87 (q, J = 5,7 Hz, 2H)
Esquema B:
Método B: Síntesis de clorhidrato de (1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina (B-23) a través del esquema B.
Etapa 1: ((1-(3,4,5-Trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Se disolvió N-(1H-pirazol-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo (6,07 g, 29,85 mmol) en 60 ml de DMF anhidra (60 ml) para dar una disolución transparente pálida. La solución se enfrió hasta 2 °C y se añadió hidruro de sodio (1,253 g, 31,34 mmol) a la mezcla en porciones y se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota 5-(bromometil)-1,2,3-trifluoro-benceno (7,540 g, 32,84 mmol) durante 10 minutos. La reacción se agitó a 2 °C durante 2 horas, después se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió sobre 180 ml de agua fría y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto. La reacción se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>; columna de 220 g) eluyendo con un gradiente del 0-90 % de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite viscoso que cristaliza al reposar. Peso 9,1 g; 1H-RMN (300 MHz, CDCla)<8>7,49 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,87 - 6,73 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,17 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 2: (1-(3,4,5-Trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Se disolvió ((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (9,1 g, 26,66 mmol) en dioxano (64 ml). Se añadió una disolución de HCl 4 N (67 ml, 267 mmol) a la disolución y se calentó a 55 °C durante 3 horas. Se formó un precipitado blanco. Aproximadamente 2/3 del dioxano se evaporó a vacío seguido de la adición de dietil éter y se agitó durante 30 minutos. El precipitado blanco se recogió por filtración a vacío y se secó a vacío a 50 °C durante 20 horas para proporcionar 7,4 g del producto en forma de la sal de clorhidrato (100 % de rendimiento); 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,27 (s, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 8,7, 6,9 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,88 (q, J = 5,6 Hz, 2H).
Esquema C:
Método C: Síntesis de (1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina (B-44) mediante el esquema C. Etapa 1: 1-(2,3-Dihidro-1H-indeno-2-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo.
Se tomó una mezcla de (Z)-2-ciano-3,3-dietoxiprop-1-en-1-olato de sodio (298 mg, 1,54 mmol) y sal del ácido (2,3-dihidro-1H-inden-2-il)hidrazinametanosulfónico (343 mg, 1,40 mmol) en<6>ml de etanol. Se añadió HCl concentrado (270 ul, 2,83 mmol) a la mezcla y se calentó hasta 80 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó hasta 1/2 del volumen, se añadió agua a la mezcla y el sólido resultante se recogió y se secó para proporcionar el compuesto del título, peso 246 mg (87 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCla)<8>7,81 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,34 -7,20 (m, 4H), 5,24 (tt, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 16,3, 7,5 Hz, 2H), 3,36 (dd, J = 16,3, 5,0 Hz, 2H); ESMS(M+1)= 210,12. Etapa 2: (1-(2,3-Dihidro-1H-indeno-2-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Se tomó 1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (240 mg, 1,15 mmol) en metanol (30 ml). Se añadió níquel Rainey (40 mg, 0,68 mmol) y la reacción se hidrogenó bajo hidrógeno (50 psi) durante 3 horas. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título, 237 mg (97 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCla)<8>7,35 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 11,4, 7,2 Hz, 5H), 5,17 -4,96 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,40 (dd, J = 16,1, 7,6 Hz, 2H), 3,31 - 3,09 (m, 2H); ESMS(M+1)= 214,22.
Esquema D:
Método D: Clorhidrato de (1-(3,4-dimetoxibencil)-1H-pirazol-3-il)metanamina.
Etapa 1: (E y Z)-2-(4-(Dimetilamino)-2-oxobut-3-en-1-il)isoindolin-1,3-diona.
Una mezcla de 2-(2-oxopropil)isoindolin-1,3-diona (2,03 g, 10 mmol) y 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina (1,3 ml, 10 mmol) se irradió mediante microondas a 180 °C durante 20 minutos. El sólido resultante se recristalizó en etanol para proporcionar el producto del título como una mezcla de isómeros cis y trans, 2,34 g (rendimiento del 91%). ESMS(M+1) = 259,10.
Etapa 2: 2-((1-(3,4-Dimetoxibencil)-1H-pirazol-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona.
Se tomó (E y Z)-2-(4-(dimetilamino)-2-oxobut-3-en-1-il)isoindolin-1,3-diona (1 g, y (3,4-dimetoxibencil)hidrazina (1 g, mmol) en etanol (10 ml) y HCl conc. (1 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SÍO<2>) eluyendo con un gradiente de metanol al<0>-<1 0>% en diclorometano para dar el producto deseado como un sólido amarillo, peso 1,1 g. 1H-RMN (400 MHz, CDCh)<8>7,78 -7,71 (m, 2H), 7,71 - 7,64(m, 2H), 7,52 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 6,57 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 6,54 -6,49 (m, 1H), 6,50 -6,42 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,78 (d,J=0,8 Hz, 3H), 3,73 (d,J= 0,8 Hz, 3H).
Etapa 3: Clorhidrato de (1-(3,4-dimetoxibencil)-1H-pirazol-3-il)metanamina.
Una mezcla de 2-((1-(3,4-dimetoxibencil)-1H-pirazol-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona (1,1 g, 2,92 mmol) y metilamina (disolución 2 M en metanol; 7,3 ml, 14,6 mmol) en metanol se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío. El compuesto se tomó en HCl 2 M en metanol y precipitó con la adición de dietil éter para proporcionar el producto del título, peso 638 mg (89 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,72 - 6,64 (m, 1H), 6,59 - 6,49 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).
B-1. Clorhidrato de (1-(4-fluoro-2-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,14 (s, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,86 (dd, J = 10,1, 4,3 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 4,4 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 236,10.
B-2. Clorhidrato de (1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método A. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,20 (s, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,32 (dd, J =<8>,<6>, 5,6 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,86 (q, J = 5,8 Hz, 2H); ESMS(M+1)= 206,36.
B-3. Clorhidrato de (1-(3-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4)<8>7,96 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,32 (dt, 1H), 7,05 (m, J = 3H), 5,41 (s, 2H), 4,06 (s, 2H); ESMS(M+1)= 206,19.
B-4. (1-(1-(4-Fluorofenil)etil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método A. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,17 (s, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 7,16 (td, J = 8,7, 1,4 Hz, 2H), 5,65 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,86 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 1,76 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 3H). B-5. Clorhidrato de (1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 256,19
B-<6>. Clorhidrato de (1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 256,26
B-7. Clorhidrato de (1-(2-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, metanol-d4)<8>7,90 (s, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 2H), 7,64 - 7,45 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,08 (s, 2H); ESMS(M+1)= 256,17
B-<8>. Clorhidrato de 4-((4-(aminometil)-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, metanol-d4)<8>7,85 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,67 (d,J=8,3 Hz, 2H), 7,61 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,01 (s, 2H); ESMS(M+1)= 213,12
B-9. Clorhidrato de (1-(2-isopropilbencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 230,43
B-10. Clorhidrato de (1-(3-isopropilbencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 230,39
B-11. Clorhidrato de (1-(3,4-difluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 224,11
B-12. Clorhidrato de (1-(2,4-difluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 224,07
B-13. Clorhidrato de (1-(2-cloro-4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, metanol-d4)<8>7,91 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,36 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,04 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,06 (s, 2H); ESMS(M+1)= 240,1
B-14. Clorhidrato de (1-(4-fluoro-2-metilbencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, metanol-d4)<8>7,83 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,05 -<6 , 86>(m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); ESMS(M+1)= 220,2.
B-15. Clorhidrato de (1-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, metanol-d4)<8>7,88 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J =<8>,<8>, 5,3 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,07 (s, 2H); ESMS(M+1)= 274,23. B-16. Clorhidrato de (1-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4)<8>7,93 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,14- 6,93 (m, 2H), 6,84 (ddd, J = 8,3, 4,1, 2,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,85 (d, J = 1,2 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 236,09 B-17. Clorhidrato de (1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 236,0
B-18. Clorhidrato de 2-((4-(aminometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 231,18
B-19. Clorhidrato de (1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 232,18
B-20. Clorhidrato de (1-(3,5-difluoro-4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,81 (s , 1 H), 8,33 (s, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,11-6,92 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 3,96(s, 3H), 3,78 (m, 2H); ESMS(M+1)= 254,24.
B-21. Clorhidrato de (1-(2,4-difluoro-3-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, metanol-d4)<8>6,60 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,78 - 5,62 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,66 (s, 3H); ESMS(M+1)= 254,15.
B-22. Clorhidrato de (1-(2,3,4-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,18 (s. a., 3H), 7,92 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 -7,26 (m, 1H), 7,23 - 7,08 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,93 (s.a., 1H), 3,87 (q, J = 5,7 Hz, 2H); 1H-RMN (300 MHz, metanold4)<8>7,66 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,15 -6,94 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,69 (s, 2H); ESMS(M+1)= 242,14.
B-23. Clorhidrato de (1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,22 (s, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,18 (dd,J=<8>,<8>, 6,7Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,88 (q,J= 5,6 Hz, 2H); ESMS(M+1)= 242,13.
B-24. Clorhidrato de (1-(2,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,14 (s, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,65 -7,58 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,37 (ddd, J = 10,9, 9,0,<6 , 8>Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,88 (q, J = 5,7 Hz, 2H); ESMS(M+1)= 242,13.
B-25. Clorhidrato de (1-(4-fluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 220,11
B-26. Clorhidrato de (1-(3,4-difluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 238,12
B-27. Clorhidrato de (1-(2,4-difluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 238,12
B-28. Clorhidrato de (1-(3,4,5-trifluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 256,00.
B-29. Clorhidrato de (1-(2,4,6-trifluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 256,00.
B-30. Clorhidrato de (1-(3,5-difluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 238,26.
B-31. Clorhidrato de (1-(4-etoxifenetil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 246,18
B-32. Clorhidrato de (1-(3-(4-fluorofenil)propil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 234,12.
B-33. Clorhidrato de (1-(2-(4-fluorofenoxi)etil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 236,14.
B-34. Clorhidrato de (1-((trans)-3-(4-fluorofenil)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, CDCla)<8>7,52 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 7,02 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,94 -4,78 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,05 -2,90 (m, 2H), 2,73 -2,57 (m, 2H), 1,79 (s, 2H). ESMS(M+1)=245,9
B-35. Clorhidrato de (1-(2-ciclohexiletil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4)<8>8,11 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,41-4,25 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 1,88 - 1,53 (m, 7H), 1,25 (dd, J = 15,2, 8,2 Hz, 4H), 1,01 (t, J = 11,1 Hz, 2H).
B-36. Clorhidrato de (1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4)<8>8,08 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,21 (t, J =<6 , 8>Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,68 (dd, J = 11,4, 3,8 Hz, 3H), 3,19-2,99 (m, 2H), 1,65 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,38 (dd, J = 35,5, 11,9 Hz, 4H), 1,23-0,89 (m, 3H).
B-37. Clorhidrato de (1-(2-(4,4-difluorociclohexil)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, metanol-d4)<8>7,86 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 2,14 -1,90 (m, 4H), 1,89 -1,71 (m, 1H), 1,65 (dd, J = 14,0, 3,6 Hz, 2H), 1,43 - 1,22 (m, 2H).
B-38. Clorhidrato de (1-(diclobutilmetil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 166,14.
B-39. Clorhidrato de (1-((3,3-difluorociclobutil)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,12 (s a, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,55 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,87 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,65-2,35 (m, 5H); ESMS(M+1)= 202,10.
B-40. Clorhidrato de (1-(2-cidopentiletil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 194,18.
B-41. Clorhidrato de (1-(2-ciclopropiletil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 166,14
B-42. Clorhidrato de (S)-(1-(2-metilbutil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4)<8>8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,12 (dd, J= 13,9, 6,7 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,00 -3,92 (m, 1H), 1,98 - 1,76 (m, 1H), 1,38 -1,18 (m, 1H), 1,18 -0,95 (m, 1H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 168,07.
B-43. Clorhidrato de (1-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 206,25.
B-44. Clorhidrato de (1-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método C. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)<8>7,35 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 11,4, 7,2 Hz, 5H), 5,17 -4,96 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,40 (dd, J = 16,1, 7,6 Hz, 2H), 3,31 - 3,09 (m, 2H); ESMS(M+1)= 214,22
B-45. Clorhidrato de 2-(4-(aminometil)-1H-pirazol-1-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-ona.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 234,07
B-46. Clorhidrato de (1-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 232,13
B-47. Clorhidrato de (1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método C. ESMS(M+1)= 242,36.
B-48. Clorhidrato de (1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método C. ESMS(M+1)= 210,36
B-49. Clorhidrato de (1-(3,4-dimetoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método D.
B-50. (1-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método A. 40 % de rendimiento. ESMS(M+1)= 248,16.
B-51. Preparación de (1-(3-(4-fluorofenil)ciclopentil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Etapa 1: 3-(4-Fluorofenil)ciclopentan-1-ona.
Un vial cargado con [Rh(cod)Cl]<2>(180,2 mg, 0,3654 mmol) y ácido (4-fluorofenil)borónico (4,261 g, 30,45 mmol) se purgó con nitrógeno. Se añadió secuencialmente al vial de reacción agua (60 ml) (desgasificada durante > 1 h con nitrógeno) seguido de carbonato de sodio (2,582 g, 24,36 mmol). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que el carbonato de sodio se disolvió completamente (~3 min). Se añadió ciclopent-2-en-1-ona (1,0 g, 12,18 mmol) a la mezcla. La mezcla heterogénea se calentó hasta 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno.
Después de 1 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y nuevamente con diclorometano (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron a través de un tapón corto de gel de sílice<( - 8>gramos) y se concentró para proporcionar el producto deseado, peso 2,09 g, 96 % de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)<8>7,23 - 7,14 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 12,0, 5,3 Hz, 1H), 3,39 (ddd, J = 18,1, 11,1, 6,9 Hz, 1H), 2,66 (dd, J= 18,0, 7,6 Hz, 1H), 2,54 -2,36 (m, 1H), 2,29 (dt, J = 11,1, 9,9 Hz, 1H), 2,03 - 1,84 (m, 1H).
Etapa 2: 3-(4-Fluorofenil)ciclopentan-1-ol.
Se añadió borohidruro de sodio (424,5 mg, 11,2 mmol) a una disolución de 3-(4-fluorofenil)ciclopentan-1-ona (2,0 g, 11,22 mmol) en metanol anhidro (40,00 ml) a 0 °C. La disolución se mantuvo a 0 °C durante 2 horas. Después de 3 horas, la mezcla se evaporó a vacío y el material en bruto se repartió entre diclorometano y HCl 2 N. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron y se filtraron a través de un tapón corto de sílice para dar un aceite naranja pálido. (1,94 g) La RMN indicó que este material era una mezcla de 41:59 de trans:cis-.
Etapa 3: 1-(3-(4-Fluorofenil)ciclopentil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
Una solución agitada de 3-(4-fluorofenil)ciclopentanol (1,87 g, 10,38 mmol) y 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,631 g, 11,64 mmol) en THF (46 ml) se secó sobre tamices moleculares 3A durante ~3 horas para eliminar trazas de agua. La disolución se transfirió a un vial seco cargado con trifenilfosfina (4,03 g, 15,4 mmol) y la disolución se agitó a temperatura ambiente.
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (6,4 ml del 40 % p/v, 14,7 mmol) durante 20 minutos. La disolución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se calentó hasta 60 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, elución en gradiente de EtOAc al 30-100 % en hexanos) para proporcionar 2,09 g del producto del título en forma de una mezcla de isómeros cis y trans (cis:trans 45:55). ESMS(M+1)= 303,08.
Etapa 4: (1-(3-(4-Fluorofenil)cidopentil)-1H-pirazol-4-il)metanol.
Se añadió gota a gota una disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio (14,00 ml, 14,00 mmol) a una disolución enfriada (0 °C) de 1-(3-(4-fluorofenil)ciclopentil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (2,09 g, 6,9 mmol) en THF (27 ml). Después de la adición, la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Después de<6>horas, la reacción se extinguió con la adición de agua (0,5 ml), NaOH al 15 % (0,5 ml) y agua (0,5 ml). Se añadió dietil éter a la reacción y la mezcla se agitó durante ~30 minutos. La mezcla se filtró a través de un tapón de sílice para eliminar las sales de aluminio. El filtrado se evaporó a vacío para proporcionar el producto como un aceite viscoso incoloro (1,72 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCla)<8>7,47 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,15 (ddd, J = 14,0, 8,5, 4,3 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,86 - 4,64 (m, 1H), 3,40 (tt, J = 9,9, 7,5 Hz, 0,6H), 3,10 (tt, J = 11,5, 7,1 Hz, 0,4H), 2,62 - 1,54 (m,<6>H).
Etapa 5: 4-(Azidometil)-1-(3-(4-fluorofenil)ciclopentil)-1H-pirazol.
A una disolución enfriada (0 °C) de (1-(3-(4-fluorofenil)ciclopentil)-1H-pirazol-4-il)metanol (1,72 g, 6,608 mmol) en THF seco (35 ml) se añadió DBU (1,257 g, 1,235 ml, 8,260 mmol) seguido de la adición gota a gota de DPPA (2,18 g, 1,7 ml, 7,93 mmol). La mezcla se mantuvo a 0 °C durante 2 horas y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche.
La reacción se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SO<2>) eluyendo con un gradiente del 0-100 % de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron para proporcionar el producto como una mezcla de diastereómeros. La RMN mostró una mezcla limpia de diastereómeros con una relación de trans:cis = ~ 60: 40.
Etapa<6>: (1-(3-(4-Fluorofenil)ciclopentil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Se añadió gota a gota una disolución de 4-(azidometil)-1-(3-(4-fluorofenil)ciclopentil)pirazol (1,44 g, 5,047 mmol) en tetrahidrofurano seco (7 ml) a una disolución de hidruro de litio y aluminio (10,17 ml de 1 M, 10,17 mmol) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 5 minutos (la reacción se volvió amarilla durante la adición). Después de 3 horas, la reacción se extinguió con la adición de 0,1 ml de agua, 0,1 ml de NaOH al 15 % y 0,3 ml de agua. La mezcla se diluyó con dietil éter (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente. La reacción se filtró, para eliminar las sales de aluminio, y se enjuagó con varias porciones de dietil éter. El filtrado se evaporó a vacío para proporcionar el producto deseado, peso 586 mg. 1H-RMN confirmó el producto como una mezcla de diastereómeros. 1H-RMN (300 MHz, CDCla)<8>7,49 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27 -7,17 (m, 2H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,94 -4,68 (m, 1H), 3,81 (d, 2H), 3,48 (m, 0,6H), 3,18 (m, 0,4H), 2,72 -1,91 (m,<6>H). (trans : cis = ~ 60 : 40).
B-52. Clorhidrato de (1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado por el método B en 2 etapas
Etapa 1: ((1-((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Se tomaron N-(1H-pirazol-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo (18,9 g, 95,83 mmol) y 5-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina (19,67 g, 100,6 mmol) en 190 ml de DMF y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60% p/p; 4,22 g, 105,4 mmol) a la mezcla en porciones manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó durante la noche dejando que la temperatura se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (1 l) a la mezcla de reacción y se formó un precipitado blanco. La mezcla se agitó durante 30 min, después se filtró y la torta del filtro se lavó con agua y heptano y se secó a vacío a 50 °C durante 18 horas para proporcionar el compuesto del título, peso 33,5 g (98 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>8,62 (s, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,19 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 2: Clorhidrato de (1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Se disolvió ((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (33,5 g, 94 mmol) en 200 ml de dioxano y se añadió HCl 4 M en dioxano (235 ml) a la disolución. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas seguido de calentamiento a 50 °C durante 2 horas. El dioxano se evaporó a vacío para proporcionar una goma viscosa. Se añadió diclorometano (300 ml) a la goma y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración a vacío, se lavó con diclorometano y se secó a vacío a 50 °C durante 18 horas para proporcionar el producto del título, peso 31,2 g (90,8 % de rendimiento).<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8 8 , 66>(s, 1H), 8,07 (s, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,91 (d,J= 4,0 Hz, 2H); F19 RMN (282,4 MHz, DMSO-d<6>) -66,38, -73,62 ppm; ESMS(M+1)= 257,14.
B-53. Clorhidrato de (1-((6-Fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 - 7,82 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,05 (s, 2H).
B-54. Clorhidrato de (1-((6-Fluoro-4-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)<8>7,97 (s.a., 4H), 7,83 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,11 -7,04 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,90 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,34 (d, J = 0,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 221,18.
B-55. Clorhidrato de (1-((6-Metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 203,25.
B-56. Clorhidrato de 5-((4-(Aminometil)-1H-pirazol-1-il)metil)picolinonitrilo.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)<8>8,63 (dd, J = 2,1, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 8,00 (br, 3H), 7,96 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,91 (q, J = 5,7 Hz, 2H). ESMS(M+1)= 214,16.
B-57. (1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metan-d2-amina.
Etapa 1. 1-((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo.
Se tomaron 4-cianopirazol (570 mg, 6,123 mmol) y 5-(clorometil)-2-trifluorometilpiridina (1,257 g, 6,429 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó hasta que se disolvieron los reactivos. La disolución se enfrió hasta 0 °C seguido de la adición de hidruro de sodio (270 mg, 6,7 mmol) en porciones. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con NH<4>Cl saturado (10 ml). Se añadieron diclorometano (20 ml) y agua (20 ml) a la reacción y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente del 0-30 % de acetato de etilo en hexano. Las fracciones deseadas se evaporaron para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1,4 g, 90,7 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>8,74 - 8,63 (m, 1H), 7,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75 (qd, J = 8,0, 1,4 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H).
Etapa 2. (1-((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metan-d2-amina.
Se tomaron 1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (261,1 mg, 1,031 mmol), hexahidrato de diclorocobalto (54 mg, 0,2270 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (270,0 mg, 1,24 mmol) en trideuteriometanol (10 ml) y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió borodeuteruro de sodio (130 mg, 3,1 mmol) a la disolución en porciones. La reacción, que se volvió negra, se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío para dar un residuo negro. Al residuo se le añadieron diclorometano (10 ml) y agua (5 ml). La capa orgánica se recogió y se filtró para eliminar la suspensión sólida. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (255 mg, rendimiento del 69 % que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (300 MHz, CDCls)<8>8,62 (s, 1H), 7,68 (t, J = 1,5 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 5,38 (s, 3H), 4,74 (s, 1H), 1,54 (s, 9H). 19F RMN (282 MHz, CDCla)<8>-67,97.
B-58. Clorhidrato de (1-((2-Fluoropiridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 207,15.
B-59. Clorhidrato de (1-((4-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 257,17.
B-60. Clorhidrato de (1-((2-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 257,12.
B-61. Clorhidrato de (1-((6-(Trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN - 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>8,00 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,06 (s, 2H). ESMS(M+1)= 257,12.
B-62. Clorhidrato de (1-((3-(Trifluorometil)piridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN - 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,91 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,09 (s, 2H). ESMS(M+1)= 257,21.
B-63. Clorhidrato de (1-((2-Metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 271,22.
B-64. Clorhidrato de (1-((6-Metoxipiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,18 -8,00 (m, 1H), 7,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,61 (q, J = 4,7, 2,9 Hz, 2H), 6,84 - 6,66 (m, 1H), 5,30 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,13 - 3,96 (m, 2H), 3,89 (d, J = 2,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 219,25.
B-65. (1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método C. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,60 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,45 - 4,30 (m, 1H), 4,10 (d,J= 12 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 2,10 -1,90 (m, 4H). ESMS(M+1)= 182,61.
B-66. Clorhidrato de (1-((5-Metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 - 7,91 (m, 4H), 7,82 - 7,74 (m, 1H), 7,58 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,91 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H). ESMS(M+1)= 271,18. B-67. Clorhidrato de (1-((6-Cloropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,37 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 - 7,77 (m, 1H), 7,77 -7,64 (m, 1H), 7,52 (dt, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,48 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 3,3 Hz, 2H). ESMS(M+1) = 223,16.
B-68. Clorhidrato de (1-((5-(Trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,83 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,06 (s, 2H). ESMS(M+1) = 257,21.
B-69. Clorhidrato de (1-((4-(Trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN - 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,77 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,06 (s, 2H). ESMS(M+1) = 257,21.
B-70. Clorhidrato de (1-((5-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,95 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,06 (s, 2H). ESMS(M+1) = 257,13.
B-71. Clorhidrato de (1-((2-(Trifluorometil)piridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 83,88-3,92 (m, 2 H), 5,57 (s, 2 H), 3,90 (s, 2 H), 7,43 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1H), 7,72 (s, 1 H), 8,04(s, 1H), 8,39 (s.a., 3 H), 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 1 H). ESMS(M+1) = 256,92.
B-72. Clorhidrato de (1-((4-Metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,21 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,04 (s, 5H). ESMS(M+1) = 287,45.
B-73. Clorhidrato de (1-((6-(terc-Butil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,53 - 8,45 (m, 1H), 7,95 (br, 3H), 7,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,63 (m, 1H), 7,55 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,90 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H). ESMS(M+1) = 245,24.
B-74. Clorhidrato de (1-((5-Fluoro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1) = 275,19.
B-75. Clorhidrato de (1-((2-Metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,91 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,20 - 3,81 (m, 5H). ESMS(M+1) = 287,36.
B-76. Clorhidrato de (1-((6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,34 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,13 - 3,80 (m, 5H). ESMS(M+1) = 287,21.
B-77. Clorhidrato de (1-((5-Metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 5,65 -5,43 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,02 (d, J = 1,6 Hz, 2H). ESMS(M+1) = 287,11.
B-78. Clorhidrato de (1-((5-Fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1) = 207,13.
B-79. Clorhidrato de (1-((6-Fluoro-4-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,87 (s, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 1H), 6,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,32 (d, J = 0,8 Hz, 3H). ESMS(M+1) = 221,18
B-80. Clorhidrato de (1-(2,4,6-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,83 (s, 1H), 7,56 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 9,0, 7,7 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H); ESMS (M+1) = 242,13.
B-81. Clorhidrato de (1-((2-(prop-1-en-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Etapa 1: (2-(Prop-1-en-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
Se tomó una mezcla de (2-bromo-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (3,06 g, 11,95 mmol), 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,4 ml) y NaHCO<3>(2,01 g, 23,93 mmol) en DME (60 ml) y agua (20 ml) y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió Pd(dppf)Cl<2>(490 mg, 0,6000 mmol) a la mezcla, después se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío, se añadieron 100 ml de acetato de etilo y se lavaron con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, 80 g) eluyendo con un gradiente de heptano al 60 % de acetato de etilo/heptano. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto como un aceite incoloro transparente (2,2 g, 85 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 88,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,54 - 5,42 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,86 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,93 (t, J = 5,6 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 217,07144, encontrado 218,13 (M+1).
Etapa 2: 3-(Clorometil)-2-isopropenil-6-(trifluorometil)piridina
Se añadió cloruro de tionilo (1,5 ml, 20,6 mmol) a una disolución de (2-(prop-1-en-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (2,2 g, 10,13 mmol) en diclorometano (18 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se recogió en 80 ml de diclorometano y se lavó con 40 ml de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (2,3 g, 96 % de rendimiento) que se usó directamente en la etapa 3. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 88,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,59 -5,47 (m, 1H), 5,28 -5,16 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,30 -2,13 (m, 3H). ESI-MS m/z calc. 235,03757, encontrado 236,13 (M+1)+.
Etapa 3: ((1-((2-(prop-1-en-2-il)-6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Se tomaron ((1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (1,85 g, 9,380 mmol) y 3-(clorometil)-2-isopropenil-6-(trifluorometil)piridina (2,30 g, 9,761 mmol) en DMF anhidra (20 ml) y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (434 mg, 10,85 mmol) a la mezcla en porciones y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con la adición de agua (80 ml) y se desprendió un aceite. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 80 g) eluyendo con un gradiente de heptano a acetato de etilo al 100%. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron para proporcionar el producto deseado como un aceite viscoso que solidificó en un sólido blanco (3,7 g, 100 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 87,57 - 7,48 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,59 -5,50 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,08 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,23 -2,13 (m, 3H), 1,46 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 396,1773, encontrado 397,24 (M+1)+;
Etapa 4: (1-((2-(Prop-1-en-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Se tomó (1-((2-(prop-1-en-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo 2 g, 5,04 mmol) en diclorometano (20 ml) y TFA (4 ml, 3,9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se lavó con hexanos, se filtró y se secó para proporcionar el producto del título (1,4 g, 90 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,17 (br, 3H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,90 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H). ESI-MSm/zcalc. 296,12488, encontrado 297,2 (M+1)
B-82. Clorhidrato de (3,5-dimetil-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 285,21.
B-83. Ácido (1-((6-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina trifluoroacético.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,98 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 3,89 (q, J = 5,7 Hz, 2H); ESMS(M+1)= 287,24
B-84. Clorhidrato de (1-((6-Fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,60 (m, 2H), 7,62 - 7,49 (m, 1H), 5,42 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,94 (t, J = 2,4 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 237,50.
B-85. Clorhidrato de (1-((3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,79 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,66 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,16 (s, 3H);
B-86. Clorhidrato de (1-((1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
B-87. Clorhidrato de (1-((3-Etil-5-metilisoxazol-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 87,42 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,12 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,94 (s, 1H), 2,87 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 2,55 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
B-88. Clorhidrato de (1-((1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,76 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). ESMS(M+1)= 261,07.
B-89. Clorhidrato de (1-((1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,87 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,92 (s, 3H); ESMS(M+1)= 261,15.
B-90. Clorhidrato de (1-((1-Etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,84 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B-91. Clorhidrato de (1-((1-Metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,87 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,95 (d, J = 0,6 Hz, 3H).
B-92. Clorhidrato de (1-((1-Etil-1H-imidazol-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,10 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,33 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H);
ESMS(M+1)= 206,14.
B-93. Clorhidrato de (1-((5-(Trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,90 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 3,4, 1,1 Hz, 1H), 6,66 -6,54 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,04 (s, 2H). ESMS(M+1)= 246,04.
B-94. Clorhidrato de (1-((2,5-Dimetiloxazol-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,89 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
B-95 Clorhidrato de (1-(2-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método A. ESMS(M+1)= 216,20.
B-96. Clorhidrato de (1-(2-(4-fluorofenil)propil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método A. ESMS(M+1)= 233,13.
B-97. Clorhidrato de (1-(1-fenilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método A. ESMS(M+1)= 216,24.
B-98. Clorhidrato de (1-(4-fluorobencil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina y clorhidrato de (1-(4-fluorobencil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Etapa 1: 1-(4-fluorobencil)-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo y 1-(4-fluorobencil)-5-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
Se tomó 3-ciano-2-metilpirazol y 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (964,0 mg, 5,100 mmol) en DMF (5 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (240,0 mg, 6,000 mmol) a la reacción en porciones. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. (Se observaron dos regioisómeros por CL/EM). La reacción se extinguió con NH<4>Cl saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron para dar una mezcla en bruto que se purificó por cromatografía en columna (SO<2>) eluyendo con un gradiente del 0-50 % de acetato de etilo en hexano para proporcionar regioisómeros inseparables. ESMS(M+1)= 216,14.
Etapa 2: ((1-(4-Fluorobencil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo y ((1-(4-fluorobencil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Se tomaron la mezcla de regioisómeros de la etapa 1 (1-(4-fluorobencil)-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo y 1-(4-fluorobencil)-5-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (430,5 mg, 2,000 mmol), Boc<2>O (525 mg, 2,400 mmol) y hexahidrato de diclorocobalto (235,6 mg, 0,99 mmol) en MeOH (5 ml) y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió borohidruro de sodio (940 mg, 1 ml, 24,8 mmol) a la mezcla en porciones (la reacción se volvió negra) y se agitó durante 1 hora. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar un sólido de color negro. Este se suspendió en acetato de etilo (30 ml) y H<2>O (15 ml). La capa orgánica se recogió y se filtró para eliminar los sólidos restantes. El filtrado se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO<4>para proporcionar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (SO<2>) eluyendo con un gradiente del 0-50 % de acetato de etilo en hexano para dar dos picos. La mancha superior fue menor y la mancha inferior fue mayor. Por H-RMN y CCF, ambos puntos no se separaron limpiamente, así que se combinaron para la siguiente etapa (razón: 1:2,3).
Mancha superior (razón 1: 1,3): 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 87,30 (d,J= 69,7 Hz, 1H), 7,18 - 7,00 (m, 2H), 29,9 Hz, 2H), 6,96 (td,J= 8,7, 6,6 Hz, 2H), 5,14 (d,J= 4,53 (m, 1H), 4,92 - (d,J= 23,8 Hz, 3H), 4,07 (t,J= 4,9 Hz, 2H), 2,16 (d,J= 23,8 Hz, 3H), 1,41 (d,J= 3,1 Hz, 9H).
Mancha inferior (razón 1:3): RMN (400 MHz, CDCla) 87,23 (s, 1H), 7,17 (ddd,J= 8,1, 5,2, 2,5 Hz, 2H), 7,05 -6,94 (m, 2H), 5,26 - 5,06 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,10 (d,J= 5,1 Hz, 2H), 2,28 - 2,09 (m, 3H), 1,44 (q,J= 2,5, 2,1 Hz, 10H). ESMS(M+1)= 320,09.
Etapa 3: Clorhidrato de (1-(4-fluorobencil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina y clorhidrato de (1-(4-fluorobencil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Se tomó la mezcla de regioisómeros de la etapa 2 (1 g, 3,26 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml). Se añadió una disolución de HCl 4 M (4 ml, 16 mmol) en dioxano a la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió dietil éter (10 ml) a la disolución y se formó un precipitado amarillo. Esto se recogió y se secó para proporcionar una mezcla de regioisómeros que no eran separables. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,77 (s, 1H), 8,60 - 8,28 (m, 1H), 8,11 (td,J= 5,9, 2,8 Hz, 1H), 7,95 (dddt,J=13,5, 8,7, 6,5, 2,6 Hz, 2H), 6,05 (dt,J=27,0, 2,4 Hz, 2H), 4,63 (dq,J =5,2, 2,7 Hz, 2H), 4,06 -3,86 (m, 2H), 3,00 (dt,J =22,3, 1,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 220,11.
B-99. 1 -(1-((6-(T rifluorometil)piridin-3-il)metM)-1H-pirazol-4-il)etano-1-amina.
Etapa 1. 1-(1-((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)etano-1-ona.
Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60 %; 800 mg, 20 mmol) a una disolución enfriada (0 °C) de 1-(1H-pirazol-4-il)etanona (2 g, 18,2 mmol) en DMF (20 ml) y se agitó durante 1 hora a 0 °C. Se añadió 5-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina (3,91 g, 20 mmol) a la reacción y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-5 % en diclorometano. Las fracciones deseadas se evaporaron para dar el producto del título como un sólido amarillo. ESMS(M+1)= 270,14.
Etapa 2. 1-(1-((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)etano-1-ol.
Se añadió borohidruro de sodio (565 mg, 14,9 mmol) a una disolución de 1-(1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)etan-1-ona (4 g, 14,86 mmol) en metanol (100 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición de agua y HCl 1 N. Los compuestos orgánicos se evaporaron a vacío, se añadió agua (50 ml) a la disolución y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-20 % en diclorometano. Las fracciones deseadas se combinaron para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,73 - 8,60 (m, 1H), 7,98 - 7,83 (m, 2H), 7,75 (t, J = 0,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,92 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,68 (qd, J = 6,4, 4,7 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H). ESMS (M+1)= 272,17.
Etapa 3. 5-((4-(1-Azidoetil)-1H-pirazol-1-il)metil)-2-(trifluorometil)piridina.
Se tomó una mezcla de 1-(1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)etan-1-ol (3,9 g, 14,4 mmol) y difenilfosforilazida (5,94 g, 4,65 mmol) en THF anhidro (55 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió DBU (3,2 ml, 21,6 mmol) a la mezcla y se agitó a 0 °C durante 2 horas, después se calentó hasta temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml) y HCl al 5 % (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente de 10-30 % de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título (peso 2,2 g, 51,6% de rendimiento) como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESMS (M+1)= 297,17.
Etapa 4. Clorhidrato de 1 -(1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)etan- 1-amina.
A una disolución de 5-[[4-(1-azidoetil)pirazol-1-il]metil]-2-(trifluorometil)piridina (2,2 g, 7,426 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió trifenilfosfina (2,9 g, 11,14 mmol) y agua (7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción no se completó, por lo que se calentó a 50 °C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl 1 N (50 ml). La capa acuosa se recogió y se lavó con diclorometano. La capa acuosa se congeló y se liofilizó para proporcionar el producto del título, peso 1,7 g (66,7 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,66 (s, 1H), 8,30 (s, 3H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,58 - 4,24 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS (M+1) = 271,18.
Procedimiento general para la síntesis de los productos intermedios de la tabla 1 (preparados como en el esquema F).
B-101. Clorhidrato de frans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclobutan-1-amina.
Etapa 1: frans-3-(3,4,5-Trifluorofenox¡)c¡dobut¡l)carbamato de terc-butilo.
Se tomaron c/s-N-^-hidroxiciclobutiOcarbamato de terc-butilo (8,06 g, 43 mmol) y trifenilfosfina (12,42 g, 11 ml, 47,4 mmol) en THF (120 ml) y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió dietilazodicarboxilato (DEAD) (20,62 g, 21,6 ml de 40 % p/p, 47,4 mmol) a la disolución seguido de la adición de 3,4,5-trifluorofenol (7,01 g, 47,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se calentó a 50 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó y la reacción se disolvió en 100 ml de diclorometano y se lavó dos veces con hidróxido de sodio 2 N. La capa orgánica se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (S D<2>) eluyendo con un gradiente del 10-50 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 12,1 g (89 % de rendimiento) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 86,46 - 6,31 (m, 2H), 4,74 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,68 (td, J = 6,9, 3,5 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 2,55 (ddd, J = 11,9, 8,2, 3,6 Hz, 2H), 2,41 (dd, J = 12,7, 6,3 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 2: Clorhidrato de frans-3-(3,4,5-tr¡fluorofenox¡)c¡clobutan-1-am¡na.
Se tomó frans^-^^^-trifluorofenoxOciclobutiOcarbamato de terc-butilo (12,18 g, 38,39 mmol) en 50 ml de metanol y 75 ml de una disolución de HCl 2 M en dietil éter. La disolución se calentó a 50 °C durante 40 min. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se trituró con hexanos para dar el producto en forma de un sólido de color blanco, peso 9,6 g (99 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 86,72 - 6,53 (m, 2H), 4,97 - 4,89 (m, 1H), 4,06 - 3,88 (m, 1H), 2,77 -2,49 (m, 4H). ESMS(M+1)= 218,17.
Todos los compuestos de la tabla 1 se prepararon mediante el mismo procedimiento de reacción descrito anteriormente para B-101:
Tabla 1.
Producto RMN ESMS(M+1) intermedio
<B-100 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 87,01 (t,>181,6
<J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 8,4, 4,0>
<Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 3,99 (s, 1H),>
2,83 -2,48 (m, 4H).
<B-101>1H-RMN (300 MHz, CD<3>OD) 86,72 - 216,37
6,53 (m, 2H), 4,97 - 4,89 (m, 1H), 4,06
- 3,88 (m, 1H), 2,77 - 2,49 (m, 4H).
<B-102 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 87,17>200,29
<(dd, J = 19,5, 9,2 Hz, 1H), 6,76 (ddd,>
<J= 12,2, 6,6, 3,0 Hz, 1H), 6,66 - 6,54>
(m, 1H), 4,93 (dd, J = 6,8, 4,2 Hz, 1H),
3,98 (tt, J = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 2,78 -2,45 (m, 4H).
<B-103 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 88,65>183,13
<(d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,1 Hz,>
<1H), 8,15 -8,05 (m, 1H), 5,33 -5,21>
(m, 1H), 4,17 -3,96 (m, 1H), 2,86 (dt,
J = 12,9, 6,5 Hz, 2H), 2,80 - 2,63 (m,
2H).
<B-104>1H-RMN (300 MHz, CD<3>OD) 86,59 -6,42 (m, 2H), 3,99 (dd, J= 14,1,6,3
Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,30 (d, J = 1,6
Hz, 1H), 2,73 -2,53 (m, 4H).
B-105 1H-RMN (300 MHz, CD<3>OD) 88,54 183,18
(d, J= 0,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,6 Hz,
1H), 5,25 (dtd, J = 86,9, 6,7, 4,0 Hz,
1H), 4,08 - 3,91 (m, 1H), 2,79 -2,56
(m, 4H).
B-106 1H-RMN (300 MHz, CDCI<3>)<8>8,29 (s, 218,33 3H), 7,34 - 7,16 (m, 1H), 6,80 (tdd, J =
9,5, 4,7, 2,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H),
3,85 (s, 1H), 2,61 (dd, J = 12,7, 6,1
Hz, 2H), 2,45 (dd, J = 9,0, 5,0 Hz,
2H).
B-107 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)<8>8,40 218,33
(s, 3H), 7,62 (td, J = 10,9, 7,8 Hz, 1H),
7,15 (dt, J = 12,1,7,9 Hz, 1H), 5,12 -
4.95 (m, 1H), 3,84 (s, 1H), 2,75 - 2,57
(m, 2H), 2,49 -2,34 (m, 2H).
B-108 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)<8>8,31 200,06
(s, 3H), 7,31 (ddd, J = 11,8, 8,9, 2,8
Hz, 1H), 7,11 - 6,89 (m, 2H), 5,01 (t, J
= 7,8 Hz, 1H), 3,93 -3,76 (m, 1H),
2,71 - 2,54 (m, 2H), 2,48 - 2,33 (m,
2H).
B-109 1H-RMN (400 MHzCDsOD)<8>7,41 - 198,05
7,28 (m, 2H), 7,14 - 7,01 (m, 2H), 4,16
- 3,86 (m, 2H), 2,77 - 2,62 (m, 2H),
2,38 (ddd, J = 14,3, 8,0, 4,3 Hz, 2H).
B-110 1H-RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,76 233,03
(d, J= 39,6 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,11
(s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,14 -3,97 (m,
1H), 2,88 -2,56 (m, 4H).
B-111 1H-RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>7,58 247,97
(d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,2
Hz, 2H), 4,23 (tt, J = 8,3, 4,1 Hz, 1H),
4,05 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,84 (ddd, J=
12,3, 8,6, 4,3 Hz, 2H), 2,44 (ddd, J =
14,5, 7,9, 3,9 Hz, 2H).
B-112 1H-RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,30 233,03
(d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,42 (dd, J = 19,3, 12,4 Hz, 1H),
5,14 (s, 1H), 4,11 -3,98 (m, 1H), 2,71
(tdd, J = 14,1, 11,0, 4,8 Hz, 4H).
B-113 1H-RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>7,20 248,02
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,92 -6,86 (m,
2H), 5,02 - 4,91 (m, 1H), 4,06 - 3,90
(m, 1H), 2,78 -2,55 (m, 4H).
B-114 1H-RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>7,11 - 234,1
6.95 (m, 2H), 4,82 (s, 5H), 4,15 - 4,04
(m, 1H), 4,00 (dd, J = 15,0, 7,4 Hz,
1H), 2,83 - 2,66 (m, 2H), 2,45 - 2,32
(m, 2H).
B-115 1H-RMN (300 MHz, CD<3>OD)<8>8,54 (s, 234,12
2H), 5,16 (d, J = 25,9 Hz, 1H), 4,05 (s,
1H), 2,74 (s, 4H).
B-116 1H-RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,70 233,13
(d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,54
(s, 1H), 7,38 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,38
(s, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,02 -2,84 (m,
2H), 2,84 -2,66 (m, 2H)
B-117 178,16
B-118 232,13
B-119 194,04
Procedimiento general para la síntesis de los productos intermedios de la tabla 2 (esquema G)
Los compuestos se prepararon en 2 etapas mediante (1) reacción de trans-N-(3-hidroxiciclobutil)carbamato de tercbutilo y derivado de afeniltiol, fenol o pirazol, seguido de (2) desprotección para proporcionar el producto intermedio usando los procedimientos descritos para el esquema F (véase el procedimiento para B-101).
Tabla 2.
Producto RMN ESMS (M+1) intermedio
<B-128 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,06 - 6,95>182,12
<(m, 2H), 6,89 - 6,78 (m, 2H), 4,54 (p, J =>
<6,9 Hz, 1H), 3,63 - 3,47 (m, 1H), 3,04 ->
2,86 (m, 2H), 2,25 (dddd, J = 10,1,8,6, 6,1,
2,5 Hz, 2H).
<B-129>1H-RMN (300 MHz, CDsOD)<8>6,73 - 6,59 218,17
(m, 2H), 4,57 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,56 (p, J
= 8,0 Hz, 1H), 2,99 (dtd, J = 10,0, 7,1,3,0
Hz, 2H), 2,34 -2,18 (m, 2H).
B-130 1H-RMN (300 MHz, CD<3>OD)<8>7,48 - 7,32 198,1
(m, 2H), 7,14 - 7,01 (m, 2H), 3,85 - 3,49
(m, 2H), 2,93 - 2,74 (m, 2H), 2,31 - 2,08
(m, 2H).
B-131 1H-RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>7,58 (d, J = 248,02
8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,86
(ddq, J = 25,0, 8,7, 7,6 Hz, 2H), 3,05 - 2,89
(m, 2H), 2,33 -2,14 (m, 2H).
<B-132>1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6)<8>8,34 (s, 234,12
3H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 3,79 (tt, J = 9,4,
7,4 Hz, 1H), 3,68 - 3,51 (m, 1H), 2,78 (dtd,
J = 10,3, 7,4, 2,9 Hz, 2H), 2,24 - 2,10 (m,
2H).
B-133 1H-RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>7,42 - 7,33 264,1
(m, 2H), 7,23 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 2H), 3,89
- 3,67 (m, 2H), 2,99 - 2,82 (m, 2H), 2,27 -
2,09 (m, 2H).
Los siguientes productos intermedios de la tabla 3 se prepararon en 2 etapas mediante (1) reacción de cis-(N-(3-(hidroximetil)cidobutil)carbamato de terc-butilo y un derivado de fenol, tiofenol o pirazol seguido de (2) desprotección para proporcionar el producto intermedio deseado usando los procedimientos descritos para el producto intermedio B-101.
Tabla 3
B-141. frans-3-(3,4,5-Tr¡fluorofenox¡)c¡clopentan-1-am¡na.
Etapa 1: ((trans)-3-(3,4,5-Tr¡fluorofenox¡)c¡clopent¡l)carbamato de terc-butilo.
Una mezcla de (c/s-3-h¡drox¡c¡clopent¡l)carbamato de terc-but¡lo (63,5 g, 315,5 mmol), tr¡fen¡lfosf¡na (107,6 g, 410,2 mmol) y 3,4,5-trifluorofenol (60,74 g, 410,2 mmol) en THF (750 ml) se enfrió hasta 0 °C. Se añad¡ó azod¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (82 ml, 410,2 mmol) gota a gota, manten¡endo la temperatura de reacc¡ón por debajo de 10 °C. La reacc¡ón se calentó lentamente hasta temperatura amb¡ente y se agitó durante la noche. El d¡solvente se evaporó a vacío, el res¡duo se d¡solv¡ó en 2 l de d¡clorometano y se lavó con NaOH 1 N (2 x 1 l); la capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se eluyó a través de un tapón de gel de síl¡ce de 1,5 l. El f¡ltrado se evaporó a vacío y se purificó a través de un lecho de 1 l de gel de sílice eluyendo con d¡clorometano. Los primeros 2 l del filtrado se concentraron para proporc¡onar el producto (90 g, 86 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3)8 6,49 - 6,38 (m, 2H), 4,69 (ddd, J = 8,4, 5,8, 2,5 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,18 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,37 -2,06 (m, 3H), 1,82 (dddd, J = 20,4, 14,1,9,1,7,6 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 6,1 Hz, 9H).
Etapa 2: Clorh¡drato de frans-3-(3,4,5-tr¡fluorofenox¡)c¡clopentan-1-am¡na.
Una d¡soluc¡ón 4 M de HCl en d¡oxano (100 ml, 400 mmol) se añad¡ó a una d¡soluc¡ón de ((trans)-3-(3,4,5-tr¡fluorofenox¡)c¡clopent¡l)carbamato de terc-but¡lo (13,5 g, 40,7 mmol) en d¡oxano (80 ml). La reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. Se añad¡ó d¡et¡l éter al res¡duo y se ag¡tó a temperatura amb¡ente. El sól¡do blanco se recog¡ó por f¡ltrac¡ón a vacío, se lavó con d¡et¡l éter y se secó en un horno para proporc¡onar el producto del título, 10,3 g (95 % de rend¡m¡ento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,27 (s, 3H), 7,08 - 6,83 (m, 2H), 5,06 - 4,86 (m, 1H), 3,74 - 3,58 (m, 1H), 2,35 - 1,90 (m, 4H), 1,85 - 1,53 (m, 2H).
B-142. frans-3-((6-(Tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)c¡clopentan-1-am¡na
El compuesto se preparó de la m¡sma manera que el producto ¡ntermed¡o B-141 para proporc¡onar el compuesto del título como un par d¡astereomér¡co de ¡sómeros trans. ESMS(M+1) = 247,13.
B-143. Clorh¡drato de c/s-3-(3,4,5-tr¡fluorofenox¡)c¡clopentan-1-am¡na
El compuesto se preparó de la m¡sma manera que el proced¡m¡ento ¡nd¡cado para el producto ¡ntermed¡o B-142 para proporc¡onar el compuesto del título (82 % de rend¡m¡ento) en forma de una mezcla de d¡astereómeros c¡s. 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 86,53 - 6,41 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,66 (ddd, J = 8,1,5,3, 2,5 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 2,41 - 2,24 (m, 1H), 2,17 -2,02 (m, 1H), 2,02 - 1,90 (m, 2H), 1,85 - 1,64 (m, 2H), 1,46 (s, 9H);
B-144. Clorhidrato de (6-((4-fluorobencil)oxi)piridin-3-il)metanamina.
Etapa 1: 6-((4-Fluorobencil)oxi)nicotinonitrilo.
Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60 %; 640 mg, 16 mmol) a una disolución enfriada (0 °C) de (4-fluorofenil)metanol (1,9 g, 15 mmol) en DMF (20 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió 6-cloronicotinonitrilo (2,6 g, 19 mmol) a la mezcla y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla se vertió en una disolución saturada de cloruro de amonio y se formó un precipitado gris. El precipitado se recogió por filtración a vacío y se lavó bien con agua. La torta de filtro recogida se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 16 horas para proporcionar el producto del título, peso 1,6 g. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 88,37 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,34-7,23 (m, 2H), 6,94 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H); ESMS(M+1)= 228,8.
Etapa 2: ((6-((4-Fluorobencil)oxi)piridin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Se tomaron 6-((4-fluorobencil)oxi)nicotinonitrilo (1,23 g, 5,23 mmol), Boc2O (1,37 g, 6,27 mmol) y hexahidrato de diclorocobalto (249 mg, 1,046 mmol) en metanol (20 ml) y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió borohidruro de sodio (980 mg, 1,047 mmol) a la mezcla en porciones y se agitó durante 1 hora. El disolvente se evaporó a vacío para proporcionar un residuo negro. Esto se recogió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se recogió y se filtró para eliminar el sólido fino, después se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título, peso 1,6 g (82,9% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)8 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H); ESMS(M+1)= 333,15.
Etapa 3: Clorhidrato de (6-((4-fluorobencil)oxi)piridin-3-il)metanamina.
Se disolvió ((6-((4-fluorobencil)oxi)piridin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (1,6 g, 4,81 mmol) en 10 ml de dioxano. Se añadió una disolución 4 M de HCl en dioxano (6 ml, 24 mmol) a la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora (se formó un precipitado 10 minutos después de la adición). El disolvente se evaporó para proporcionar un residuo que se trituró con dietil éter y se agitó durante 1 hora dando como resultado un precipitado blanco. El sólido se recogió por filtración a vacío, se lavó con dietil éter y se secó a vacío para proporcionar el producto del título, peso 1,28 g (rendimiento cuantitativo). 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,33 (d, J = 24,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,59 - 7,40 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 -6,98 (m, 2H), 5,42 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 16,2 Hz, 2H); ESMS(M+1)= 233,03.
B-145. (6-((1-(4-Fluorofenil)pirrolidin-3-il)oxi)piridin-3-il)metanamina
Etapa 1: 1-(4-Fluorofenil)pirrolidin-3-ol.
Se añadió borohidruro de sodio (535 mg, 14,1 mmol) a una disolución enfriada (0 °C) de 1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-ona (1,94 g, 10,83 mmol) en MeOH (12 ml) y se agitó durante 3 horas. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la reacción se extinguió mediante la adición de agua y bicarbonato de sodio saturado seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo resultante se trituró con dietil éter para obtener el producto en forma de un sólido, peso 1,86 g (81 % de rendimiento). ESMS(M+1)= 181,92.
Etapa 2: 6-((1 -(4-Fluorofenil)pirrolidin-3-il)oxi)nicotinonitrilo.
Se añadió hidruro de sodio (97 mg, 2,21 mmol) a una disolución de 1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-ol (400 mg, 2,43 mmol) en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió 6-fluoronicotinonitrilo (295 mg, 2,43 mmol) a la reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (75 ml) a la reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SO<2>) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10 % (0,1% de amoniaco) en diclorometano. La evaporación de las fracciones deseadas proporcionó 410 mg (rendimiento del 62 %) del compuesto del título. ESMS(M+1)= 284,55.
Etapa 3: (6-((1-(4-Fluorofenil)pirrolidin-3-il)oxi)piridin-3-il)metanamina.
Se tomó una mezcla de 6-((1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il)oxi)nicotinonitrilo (410 mg, 1,45 mmol) y níquel en amoniaco 7 N en metanol (20 ml) y se hidrogenaron a 3 bares durante la noche. La reacción se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título, 405 mg (82,8 % de rendimiento); ESMS(M+1)= 285,16.
B-146. (6-(4-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanamina
Etapa 1: 6-(4-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)nicotinonitrilo.
Se añadió hidruro de sodio (310 mg, 7,77 mmol) a una disolución de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (877 mg, 6,45 mmol) en DMF anhidra (5 ml). Después de 10 minutos, se añadió 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (877 mg, 6,45 mmol) a la mezcla y se calentó hasta 80 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (125 ml), dando como resultado la formación de un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el producto del título, peso 1,44 g (88 % de rendimiento). ESMS(M+1)= 239,3.
Etapa 2: (6-(4-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanamina.
Una mezcla de 6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)nicotinonitrilo (1,26 g, 5,27 mmol) y níquel (~300 mg) en amoniaco 7 N en metanol (25 ml) se hidrogenó a 3 bares durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto del título, peso 1,26 g (83 % de rendimiento). El producto se usó sin purificación adicional. ESMS(M+1)= 243,35.
B-147. (6-((1-(4-Fluorofenil)pirrolidin-3-il)oxi)piridin-3-il)metanamina
Etapa 1: 1-(4-Fluorofenil)pirrolidin-3-ol.
Se añadió borohidruro de sodio (535 mg, 14,1 mmol) a una disolución enfriada (0 °C) de 1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-ona (1,94 g, 10,83 mmol) en MeOH (12 ml) y se agitó durante 3 horas. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la reacción se extinguió mediante la adición de agua y bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo se trituró con dietil éter para obtener el producto en forma de un sólido, peso 1,86 g (81 % de rendimiento). ESMS(M+1)= 181,92.
Etapa 2: 6-((1-(4-Fluorofenil)pirrolidin-3-il)oxi)nicotinonitrilo.
Se añadió hidruro de sodio (97 mg, 2,21 mmol) a una disolución de 1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-ol (400 mg, 2,43 mmol) en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió 6-fluoronicotinonitrilo (295 mg, 2,43 mmol) a la reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (75 ml) a la reacción seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10 % (0,1% de amoniaco) en diclorometano. La evaporación de las fracciones deseadas proporcionó 410 mg (rendimiento del 62 %) del compuesto del título. ESMS(M+1)= 284,55. Etapa 3: (6-((1-(4-Fluorofenil)pirrolidin-3-il)oxi)piridin-3-il)metanamina.
Se tomó una mezcla de 6-((1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il)oxi)nicotinonitrilo (410 mg, 1,45 mmol) y níquel en amoniaco 7 N en metanol (20 ml) y se hidrogenaron a 3 bares durante la noche. La reacción se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título, 405 mg (82,8 % de rendimiento); ESMS(M+1)= 285,16.
B-148. (6-(4-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanamina
Etapa 1.6-(4-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)nicotinonitrilo.
Se añadió hidruro de sodio (310 mg, 7,8 mmol) a una disolución de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (877 mg, 6,45 mmol) en DMF (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 6-fluoropiridin-3-carbonitrilo (730 mg, 6 mmol) a la mezcla, después a 80 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después se vertió en agua (125 ml). El precipitado se recogió por filtración a vacío y se lavó bien con agua para proporcionar el producto del título, peso 1,4 g. ESMS(M+1)= 239,3.
Etapa 2. (6-(4-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanamina.
Aproximadamente, se añadieron 300 mg de níquel (lavado con metanol) a una disolución de 6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)nicotinonitrilo en 25 ml de NH37 N en metanol. Y se hidrogenó (3 bar) durante la noche. La reacción se filtró a través de Celita y se concentró a vacío para proporcionar el producto del título. ESMS(M+1)= 243,35.
B-149. 5-(Aminometil)-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina.
Etapa 1.6-((1-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)nicotinonitrilo.
Se tomó una mezcla de 6-fluoropiridin-3-carbonitrilo (680 mg, 5,569 mmol), 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-amina (895 mg, 5,420 mmol) y carbonato de potasio (1,74 g, 12,6 mmol) en 10 ml de DMF y se sometieron a microondas durante 30 minutos a 160 °C. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para proporcionar el producto del título, peso 1,4 g; ESMS (M+1) = 268,01.
Etapa 2. 5-(Aminometil)-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina.
A una mezcla de níquel lavado con metanol (aproximadamente 0,3 g) en metanol (50 ml) se le añadió 6-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)nicotinonitrilo (1,600 mg, 5,988 mmol) y NH37 N en metanol (20 ml). La mezcla se hidrogenó a 3 bar durante 18 horas. El níquel se recuperó magnéticamente y la reacción se filtró a través de Celita. El filtrado se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título que se usó sin purificación adicional, peso 1,2 g; ESMS (M+1)= 272,15.
B-150. (1-(1-(6-(Trifluorometil)piridin-3-il)etil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método A. ESMS (M+1)= 271,13.
B-151. Clorhidrato de (1-((5-Fluoropirimidin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,70 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 5,65 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H). ESMS(M+1)= 208,18.
B-152. Clorhidrato de (1-((2-Metilpirimidin-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Preparado mediante el método B. ESMS(M+1)= 208,18.
B-153. Clorhidrato de (1-(5-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Etapa A: ((1-(5-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Se tomaron ((1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (320 mg, 1,62 mmol) y 5-(clorometil)-2-(trifluorometil)pirimidina (318 mg, 1,62 mmol) en 6 ml de DMF anhidra y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60 % p/p; 85 mg, 2,12 mmol) a la disolución. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió agua a la reacción y se formó un precipitado. El precipitado se recogió por filtración a vacío y se lavó bien con agua. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron para proporcionar el producto del título, peso 150 mg (24%de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCh)88,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,30 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,50 (s, 9H); ESMS (M+1)= 358,23. Etapa B: Clorhidrato de (1-(5-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Se tomó ((1-(5-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (142 mg, 0,397 mmol) en 5 ml de HCl 4 M en dioxano (20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración a vacío, se lavó bien con dietil éter y se secó a vacío para proporcionar el producto del título, peso 130 mg (99 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,91 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,77 (s, 3H).
B-154. Sal de ácido trifluoroacético de N-metil-1-(1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina
Etapa 1: metil((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60 % p/p; 675 mg, 16,84 mmol) a una disolución enfriada (0 °C) de ((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (4 g, 11,23 mmol) en DMF (100 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió yodometano (0,91 ml, 14,6 mmol) a la mezcla. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La disolución se vertió sobre agua con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporó a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, 80 g) eluyendo con un gradiente del 0-20 % de metanol en diclorometano. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título, peso 3 g (72,1 % de rendimiento). 1H-RMN (300 m Hz , DMSO-d6)S 8,65 (s, 1H), 7,94 - 7,83 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). ESMS (M+1) = 371,17.
Etapa 2: Sal de ácido trifluoroacético de N-metil-1-(1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Se añadió ácido trifluoroacético (4,2 ml, 54 mmol) a una disolución de metil((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (2 g, 5,4 mmol) en 15 ml de diclorometano y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un residuo que se secó a vacío a 50 °C durante 18 horas para proporcionar el producto del título, peso 2,4 g (89,2%de rendimiento). 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,66 (br, 3H), 8,00 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,01 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 5,4 Hz, 3H). ESMS (M+1) = 271,18.
B-155. Clorhidrato de trans-3-((5-fluoropirimidin-2-il)oxi)ciclobutan-1-amina.
Etapa 1: (trans-3-((5-Fluoropirimidin-2-il)oxi)ciclobutilo)carbamato de terc-butilo.
Se añadió hidruro de sodio (480 mg, 12 mmol) a una disolución de (trans-3-hidroxiciclobutil)carbamato de terc-butilo (2,04 g, 10,9 mmol) y 2-cloro-5-fluoropirimidina (1,45 g, 10,9 mmol) en 10 ml de DMF anhidro a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción no se completó, por lo que la reacción se calentó a 90 °C durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente del 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título, peso 1,71 g (rendimiento del 55 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 88,37 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,26 (dt, J = 7,3, 2,9 Hz, 1H), 4,86 (dt, J = 6,8, 3,2 Hz, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 2,67 -2,39 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 2: Clorhidrato de trans-3-((5-fluoropirimidin-2-il)oxi)ciclobutan-1-amina.
Se añadió HCl 4 M (50 ml, 200 mmol) en dioxano a una disolución de (trans-3-((5-fluoropirimidin-2-il)oxi)ciclobutil)carbamato de terc-butilo en 50 ml de dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se formó un precipitado que se recogió por filtración a vacío y se lavó con dietil éter y hexanos para proporcionar el producto del título, peso 1,3 g (98 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 5,25 (dtd, J = 86,9, 6,7, 4,0 Hz, 1H), 4,08 - 3,91 (m, 1H), 2,79 - 2,56 (m, 4H).
B-156: frans-4-(4-Fluorofenox¡)tetrah¡drofuran-3-am¡na
Etapa 1: (frans-4-(4-Fluorofenox¡)tetrah¡drofuran-3-¡l)carbamato de terc-butilo.
Se disolvieron (c/s-4-h¡drox¡tetrah¡drofuran-3-¡l)carbamato de terc-butilo (600 mg, 2,95 mmol), 4-fluorofenol (496 mg, 4,43 mmol) y trifenilfosfina (1,16 g, 4,43 mmol) en 5 ml de THF anhidro y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,9 ml, 4,43 mmol) a la mezcla gota a gota. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (SO<2>) eluyendo con un gradiente del 0-100 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el producto del título, peso 375 mg (43 % de rendimiento). ESMS (M+1) = 298,39.
Etapa 2: frans-4-(4-Fluorofenox¡)tetrah¡drofuran-3-am¡na.
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml, 12,8 mmol) a una disolución de (frans-4-(4-fluorofenox¡)tetrah¡drofuran-3-¡l)carbamato de terc-butilo (375 mg, 1,26 mmol) en 2 ml de diclorometano y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para dar el producto del título como un aceite amarillo claro, peso 234 mg (94 % de rendimiento); ESMS (M+1)= 198,07.
B-157: Clorhidrato de c/s-3-(((4-fluorobenc¡l)ox¡)met¡l)c¡clobutan-1-am¡na.
Etapa 1: (c¡s-3-(((4-Fluorobenc¡l)ox¡)met¡l)c¡clobut¡lo)carbamato de terc-butilo.
Se añadió hidruro de sodio (220 mg, 5,47 mmol) a una disolución de ((c/s-3-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡l)carbamato de tercbutilo (1 g, 4,97 mmol) y bromuro de 4-fluorobenc¡lo (940 mg, 5,47 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió agua (50 ml) a la reacción seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título, 1,3 g (rendimiento del 98 %). ESMS (M+1) = 310,14.
Etapa 2: Clorhidrato de c/s-3-(((4-fluorobenc¡l)ox¡)met¡l)c¡clobutan-1-am¡na.
Se tomó (c/s-3-(((4-fluorobenc¡l)ox¡)met¡l)c¡clobut¡lo)carbamato de terc-butilo (1,3 g, 4,2 mmol) en HCl 4 M en dioxano (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó por MPLC inversa (columna C18) eluyendo con acetonitrilo al 10-100 % en agua (0,1 % de TFA). Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para proporcionar el producto deseado que se disolvió en diclorometano y se precipitó mediante la adición de dietil éter. El precipitado se recogió por filtración a vacío, se lavó con dietil éter y hexanos, y se secó a vacío a 50 °C para proporcionar el producto del título, peso 600 mg (58 % de rendimiento). ESMS (M+1) = 210,47.
B-158: Clorhidrato de teans-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclopentan-1-amina
El compuesto se preparó de una manera similar a la indicada para el procedimiento B-141 mediante la reacción de c/s-(3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclopentilo)carbamato de terc-butilo y 3-(trifluorometil)-1H-pirazol seguido de desprotección para proporcionar el producto del título. ESMS (M+1) = 220,11.
B-159: c/s-N-(3-Aminociclopentil)-3,4,5-trifluorobenzamida
Etapa 1: c/s-(3-(3,4,5-Trifluorobenzamido)ciclopentil)carbamato de terc-butilo.
Se añadió cloruro de 3,4,5-trifluorobenzoílo (70 |l, 0,38 mmol) a una mezcla de c/s-N-(3-aminociclopentil)carbamato de terc-butilo (70 mg, 0,345 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y trietilamina (60 |l, 0,41 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se evaporó a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente del 0-100 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el producto del título, peso 92 mg (74 % de rendimiento). ESMS (M+1) = 359,13.
Etapa 2: c/s-N-(3-Aminociclopentil)-3,4,5-trifluorobenzamida.
Se disolvió c/s-(3-(3,4,5-trifluorobenzamido)ciclopentil)carbamato de terc-butilo (92 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (1 ml) y TFA (0,2 ml, 2,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se evaporó a vacío para dar el producto del título como una sal de TFA, peso 95 mg. ESMS (M+1) = 259,10.
B-160 Diclorhidrato de (R)-(1-(1-(4, 4-difluorociclohexil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Etapa 1: (R)-3-(4-(((terc-6utex/carbonil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo.
Se añadió hidruro de sodio (125 mg, 3,125 mmol) a una disolución de N-(1H-pirazol-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo (454 mg, 2,302 mmol) en DMF (5 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió (3S)-3-(p-tolilsulfoniloxi)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (1,04 g, 2,76 mmol) a la mezcla y se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (50 ml), NaHCO3 saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano para proporcionar 2,76 g (55 % de rendimiento) del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDsOD)87,60- 7,17 (m,7H), 6,86 (s,1H), 5,45( s, 1H), 5,09(s,2H) 4,97-4,76( m, 2H), 4,06 (d, J =4,1 Hz, 2H), 3,90-3,40 (m, 4H), 2,43-2,20( m, 2H), 1,41 (s,9H).
Etapa 2: (R)-((1-(Pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamatode terc-butilo.
A una suspensión de Pd al 10 %/C (50 mg) en metanol (25 ml) se le añadió (3R)-3-(4-(((tercbutoxicarbonil)amino)metil)pirazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (483 mg, 1,21 mmol) y la suspensión resultante se agitó en un globo de hidrógeno durante 14 horas. La mezcla se filtró, se lavó con metanol y se concentró a vacío para proporcionar 261 mg (81 % de rendimiento) del producto en bruto. ESMS(M+1) = 267,38 (M+1).
Etapa 3. (R)-((1-(1-(4,4-Difluorociclohexil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de ferc-butilo.
A una disolución de (R)-((1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de ferc-butilo (360 mg, 1,35 mmol) en THF se le añadió 4,4-difluorociclohexanona (290 mg, 2,16 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (460 mg, 2,16 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas. Se añadió NaHCO<3>saturado (75 ml) a la mezcla de reacción seguido de extracción con EtOAc (3 x 75 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 ml) y salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SO<2>) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10 % en diclorometano para proporcionar 520 mg (100 % de rendimiento) de producto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESMS(M+1) = 385,69.
Etapa 4: Clorhidrato de (R)-(1-(1-(4,4-difluorociclohexil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
A una disolución de (R)-((1-(1-(4,4-difluorociclohexil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (515 mg, 1,340 mmol) en diclorometano (8 ml) se le añadió HCl 4 M en metanol (4 ml, 16,00 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró hasta sequedad a vacío para proporcionar 550 mg (100 % de rendimiento) del producto. ESMS(M+1)= 285,34.
B-161. Diclorhidrato de (S)-(1-(1-(4,4-difluorociclohexil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina
El compuesto se preparó de una manera similar a la indicada para B-160 para proporcionar el producto del título, 510 mg (90 % de rendimiento). ESI-MS(M+1)= 285,38.
B-162. Clorhidrato de (S)-(1-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Etapa 1: (S)-3-(4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo.
Se añadió hidruro de sodio (540 mg, 13,5 mmol) a una mezcla de N-(1H-pirazol-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo (1,78 g, 9,0 mmol) en DMF (12 ml) a 10 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos, después se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadió (3R)-3-(p-tolilsulfoniloxi)pirrolidin-1 -carboxilato de bencilo (4,4 g, 11,7 mmol) a la mezcla y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con HCl 0,5 N (75 ml), bicarbonato de sodio saturado (75 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SO<2>) eluyendo con un gradiente del 0-100 % de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar 1,99 g (55 % de rendimiento) del compuesto del título. ESMS(M+1)=399,42.
Etapa 2: (S)-((1-(Pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo.
A una suspensión de Pd al 10 %/C (100 mg) en metanol (20 ml) se le añadió (S)-3-(4-(((terc-butoxicarbonil)-amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (1,59 mg, 3,97 mmol) en metanol (20 ml). Se añadió una atmósfera de hidrógeno a través de un globo y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró hasta sequedad a vacío para proporcionar 0,99 g (94 % de rendimiento) de producto en bruto. ESMS(M+1) = 267,38.
Etapa 3. (S)-((1-(1-(4-Fluorofenil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo.
A una mezcla de (S)-((1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (370 mg, 1,389 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (310,9 mg, 2,2 mmol), acetato de cobre anhidro (379 mg) y tamices moleculares 4A (700 mg) en diclorometano (10 ml) se le añadió piridina (170 |il, 2,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo un tubo de drierita durante 70 horas. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano y se concentró hasta sequedad a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SO<2>) eluyendo con un gradiente del 0-100 % de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título, 140 mg (28 % de rendimiento). ESMS(M+1) = 361,3.
Etapa 4: Clorhidrato de (S)-(1-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
A una disolución de (S)-((1-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (236 mg, 0,65 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 2 M (2,5 ml de 2 M, 5,000 mmol) en dietil éter. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró hasta sequedad para proporcionar 133 mg (68 % de rendimiento) del producto del título. ESMS(M+1)= 261,4.
B-163. Clorhidrato de (R)-(1-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina
El compuesto se preparó de una manera similar a la indicada para B-162 para proporcionar el producto del título, 510 mg (90 % de rendimiento). ESI-MS(M+1)= 261,38.
Etapa 1: 3-Bromo-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
Se añadió gota a gota di-(terc-Butil)-azodicarboxilato (1,98 g, 8,6 mmol) a una disolución enfriada (0 °C) de 3-bromo-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,57 g, 7,17 mmol), [6-(trifluorometil)-3-piridil]metanol (1,3 g, 7,34 mmol) y trifenilfosfina (2,26 g, 8,6 mmol) en diclorometano (40 ml) y se agitó durante 30 min. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La disolución se vertió luego sobre agua con hielo (20 ml) y se extrajo con diclorometano. La reacción se evaporó a vacío para dar un aceite viscoso. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, 4 g) eluyendo con un gradiente de hexanos a acetato de etilo al 50 %. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron para proporcionar el producto del título en forma de un aceite transparente (1,3 g, 48 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 88,78 - 8,56 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 - 7,73 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 8,1,0,8 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 376,9987, encontrado 378,08 (m 1) ;
Etapa 2: (3-Bromo-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanol
Una disolución 1 M de DIBAL (9,9 ml, 9,9 mmol) en tolueno se añadió a una disolución enfriada (-78 °C) de 3-bromo-1 -((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,25 g, 3,306 mmol) en THF (10 ml). La reacción se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de EtOAc (30 ml). Después de agitar durante 15 min, se añadió disolución salina de Rochelle (30 ml). Se añadió acetato de etilo (25 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite pegajoso amarillo claro (1,1 g, 100 % de rendimiento). Este se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: 5-((4-(Azidometil)-3-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)-2-(trifluorometil)piridina.
Se añadió gota a gota DBU (600 ul, 3,95 mmol) a una disolución enfriada (0 °C) de (3-bromo-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanol (1,1 g, 3,27 mmol) y difenilfosforilazida (900 ul, 4,1 mmol) en THF anhidro (20 ml). Después de 10 min, la reacción se volvió turbia. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se convirtió en una disolución transparente de color tostado. La reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un aceite de color castaño que se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente de hexanos a acetato de etilo al 30 %. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (1,18 g, 66 % de rendimiento). 1 H-RMN (300 MHz, CDCls)88,70 - 8,58 (m, 1H), 7,71 (qd, J = 8,2, 1,5 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,21 (s, 2H).
Etapa 4: (3-Bromo-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Se añadió trifenilfosfina (860 mg, 3,24 mmol) a una disolución de 5-((4-(azidometil)-3-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)-2-(trifluorometil)piridina (782 mg, 2,16 mmol) en THF (18 ml) y agua (2 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente. Se añadió HCl acuoso 2 N (20 ml) y diclorometano (20 ml) al residuo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con diclorometano (10 ml x 2). La capa acuosa se concentró para dar un sólido de color blanco que se secó a vacío a 60 °C durante 16 horas para proporcionar el producto del título (745 mg, 93 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,65 -<8 , 5 8>(m, 1H), 7,98 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,95 (s, 2H). ESI-MSmizcalc. 334,0041, encontrado 335,03 (M+1)+ .
B-166. Ácido de (1-((6-(Difluorometoxi)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina trifluoroacético
El compuesto se preparó mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,22 - 8,10 (m, 1H), 7,86 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,70 (m, 1H), 7,62 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,76-7,27 (t, J = 73,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,03 (s, 2H). ESMS(M+1)= 255,21.
B-167. Ácido de (1-((2-Cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina trifluoroacético
El compuesto se preparó mediante el método B. ESMS(M+1)= 290,16.
B-168. Ácido de (1-((6-Cloro-5-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina trifluoroacético
El compuesto se preparó mediante el método B. 1 H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,18 - 8,04 (m, 1H), 7,95 - 7,82 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,02 (s, 2H). ESMS(M+1)= 241,07.
B-169. Ácido de (1-((5-Fluoro-6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina trifluoroacético
El compuesto se preparó mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,18 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10,0, 1,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 2,46 (d, J = 2,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 221,11.
Etapa 1: (cis-3-(2-((((Z)-1-amino-2,2,2-trifluoroetilidene)amino)oxi)-2-oxoetil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo.
Se añadió carbonildiimidazol (450 mg, 2,8 mmol) a una disolución de ácido cis-2-[3-(fercbutoxicarbonilamino)ciclobutil]acético 527 mg, 2,3 mmol) en diclorometano (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió 2,2,2-trifluoro-N’-hidroxi-acetamidina (300 mg, 2,3 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 2 horas. La reacción se evaporó a vacío hasta sequedad y se llevó a la etapa 2.
Etapa 2: (c/s-3-((3-(Trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo.
El producto en bruto de la etapa 1 se disolvió en 10 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de heptanos a acetato de etilo al 100 %. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título (249 mg, 34 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCh)87,29 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,72 - 2,56 (m, 2H), 2,57 -2,43 (m, 1H), 1,79 - 1,66 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 321,13004, encontrado 325,3 (M+1)+
Etapa 3: Clorhidrato de c/s-3-((3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)ciclobutan-1-amina.
Se disolvió (c/s-3-((3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (239 mg, 0,74 mmol) en metanol (8 ml) y se añadió una disolución 4 M de HCl en dioxano y la mezcla se calentó a 50 °C durante 20 min. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar un sólido. Este se lavó con dietil éter y hexanos, se filtró y se secó para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (171 mg, 89 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 83,71 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,76 - 2,55 (m, 3H), 2,00 (qd, J = 9,5, 8,9, 2,5 Hz, 2H). ESI-MSm/zcalc. 221,07759, encontrado 222,1 (M+1)+
B-174. (1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina
El compuesto se preparó mediante el método B. ESMS(M+1)= 207,28.
B-175. Clorhidrato de (1-(4-(Trifluorometoxi)bencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina
El compuesto se preparó mediante el método B. ESMS(M+1)= 272,17.
B-176. (1-(6-(Trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina
Etapa A. ((1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Una disolución 2 M de t-butóxido de sodio (3,8 ml, 7,6 mmol) en THF se añadió a una suspensión de ((1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (500 mg, 2,54 mmol) y 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (573 mg, 2,54 mmol) en tercbutanol (12,5 ml) en un tubo sellado. La mezcla se sonicó durante 10 min hasta que se mezcló bien. La mezcla se desgasificó con nitrógeno seguido de la adición de t-BuXPhos paladaciclo Gen 2 (0,06 equiv.). La reacción se selló y se calentó a 60 °C durante 1 hora. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo un gradiente de diclorometano a metanol al 20 % en diclorometano. Se recogieron las fracciones deseadas, se trataron con resina Biotage MP-TMT, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto del título que se usó sin purificación adicional.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,08 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H). ESMS (M+1)= 343,32.
Etapa B. Trifluoroacetato de (1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Se disolvió ((1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (105 mg, 0,03 mmol) en diclorometano y TFA (25 ul, 0,03 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar 109 mg del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 8,28 - 8,03 (m, 4H), 7,99 (s, 1H), 4,03 (q, J = 5,7 Hz, 2H). ESMS (M+1)= 243,23.
B-177. (1-((6-(terc-Butil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina
El compuesto se preparó mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 88,50 - 8,42 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,16 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (s, 9H). ESMS (M+1)= 345,34.
B-178. 2-(5-((4-(aminometil)-1H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)-2-metilpropanonitrilo
El compuesto se preparó mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,52 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 1,72 (s, 6H). ESMS (M+1)= 256,21.
B-179. (1-((6-(prop-1-en-2-il)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Etapa A. ((1-((6-(prop-1-en-2-il)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Se tomaron ((1-((6-cloropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (970 mg, 3 mmol) y ácido isopropenilborónico (515 mg, 6 mmol) en 15 ml de dioxano anhidro y se desgasificaron con nitrógeno. Se añadió Pd(dppf)Cl2 a la mezcla y la reacción se calentó a 80 °C durante 7 días. El disolvente se evaporó a vacío. El residuo resultante se recogió en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera. La capa orgánica se recogió y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de hexanos a acetato de etilo al 50 %. Las fracciones deseadas se combinaron y se desvaporaron para proporcionar el producto deseado como un sólido marrón claro (530 mg, 49,9 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 88,54 - 8,38 (m, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 5,85 (dd, J = 1,6, 0,9 Hz, 1H), 5,40 -5,19 (m, 3H), 4,76 (s, 1H), 4,14 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 3H), 2,20 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H). ESMS (M+1)= 329,17.
Etapa B. Acetato (1-((6-(prop-1-en-2-il)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanaminatrifluoroacético
El compuesto se preparó por desprotección del protector Boc por tratamiento con TFA para proporcionar el producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,52 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 17,4, 8,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H), 2,23 (dq, J = 1,5, 0,7 Hz, 3H). ESMS (M+1)= 229,18.
B-180. (1-((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-il)metanamina
Etapa A. 1-((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo
Se tomaron 1H-imidazol-4-carbonitrilo (300 mg, 3,22 mmol) y 5-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina (662 mg, 3,385 mmol) en DMF anhidra (5 ml) y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (150 mg, 3,7 mmol) a la disolución en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado (10 ml) seguido de evaporación del disolvente a vacío. El residuo se suspendió en diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporó a vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente de heptanos a acetato de etilo al 100 % para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (79 mg, 9,7 % de rendimiento). 1 H-RMN (300 MHz, CDCls)8 H-RMN (300 MHz, (m, 1H), 8,79-8,57 (m, 1H), 8,50 - 8,23 (m, 1H), 8,02 - 7,83 (m, 2H), 7,84 - 7,72 (m, 1H), 5,56 (s, 2H).
Etapa B. ((1-((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Se tomaron 1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (80 mg, 0,32 mmol), hexahidrato de diclorocobalto (15 mg, 0,063 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (83,5 mg, 0,3826 mmol) en metanol y se enfriaron hasta 0 °C seguido de la adición de borohidruro de sodio (36,5 mg, 0,96 mmol) en porciones. La reacción se agitó durante 2 horas. Después de la evaporación de la reacción, se añadió diclorometano y agua y la capa orgánica se recogió y se filtró para eliminar la suspensión sólida. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 4 g) eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 10 % para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (67 mg, 57 % de rendimiento). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) 88,48 - 8,29 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49- 7,33 (m, 2H ) , 7,05 -6,83 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,17 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 6,1 H z , 2H), 1,25 (s, 9H); 19 F RMN (282 MH z , CDCls) 8 -67,91 .
Etapa C. (1-((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-il)metanamina
Se tomó ((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (68 mg, 0,1822 mmol) en diclorometano y TFA (207,8 mg, 140,4 |l, 1,822 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar un residuo que se trituró con dietil éter para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (67 mg (100 % de rendimiento) que se usó sin purificación adicional.
B-181. (1 -((2-clorothiazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina
El compuesto se preparó mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 87,66 (m, 2H), 7,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,93 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H). ESMS (M+1)= 329,08.
B-182. (1 -((6-(difluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina
El compuesto se preparó mediante el método B. ESMS (M+1)= 239,13.
B-183. Ácido de (1-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)propil)-1H-pirazol-4-il)metanamina trifluoroacético
El compuesto se preparó mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 3H), 7,93 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,14 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20 - 2,01 (m, 2H). ESMS (M+1)= 285,21
B-184. Ácido de (1-((6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina trifluoroacético
El compuesto se preparó mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)S 8,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,95 -7,91 (m, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,07 (s, 2H). ESMS (M+1)= 273,23.
B-185. Clorhidrato de (1-((6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina
El compuesto se preparó mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,65 - 8,54 (m, 1H), 8,04 - 7,93 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 1,99 (td, J= 18,7, 0,6 Hz, 3H). ESMS (M+1)= 253,14.
B-186. Ácido de (1-((2-isopropiloxazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina trifluoroacético
El compuesto se preparó mediante el método B. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 87,94-7,71 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,17 -2,94 (m, 1H), 1,41 - 1,15 (m, 6H).
B-187. (1 -(3,5-difluoro-4-metoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina
Etapa 1: 1-(3,5-difluoro-4-metoxibencil)-1H-1,2,4-triazole-3-carbonitrilo.
Se tomaron 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo (2 g, 21,26 mmol), 5-(bromometil)-1,3-difluoro-2-metoxi-benceno (5,55 g, 23,4 mmol) y carbonato de potasio en acetonitrilo (20 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se diluyó con 20 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto como un sólido blanco que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de heptanos a acetato de etilo al 100 % para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (2,33 g, 43 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 89,01 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,5 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
Etapa 2: (1-(3,5-Difluoro-4-metoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina.
Se añadió 1-(3,5-difluoro-4-metoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo (1 g, 4 mmol) a una suspensión de níquel Raney en metanol y amoníaco y se colocó en el agitador Paar bajo 50 psi de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y el filtrado se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente de diclorometano a acetato de etilo al 70 % para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (796 mg, 78 % de rendimiento); ESMS(M+1)= 255,11.
B-188. (1-(4-(Trifluorometoxi)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina
El compuesto se preparó en 2 etapas mediante el procedimiento indicado para B-187. ESMS(M+1)= 273,12.
B-189. (1 -(3,4,5-T rifluorobencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina
El compuesto se preparó en 2 etapas mediante el procedimiento indicado para B-187; ESMS(M+1)= 243,09.
B-190. Clorhidrato de 1-[3-[[4-(aminometil)pirazol-1-il]metil]-6-(trifluorometil)-2-piridil]etanona.
Etapa 1: ((1-((2-Acetil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Se añadió peryodato de sodio (4,32 g, 20,20 mmol) a una disolución de ((1-((2-(prop-1-en-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo, B-81 (2 g, 5,045 mmol) en T<h>F (10,00 ml), acetona (10,00 ml) y agua (10,00 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió monohidrato de triclororutenio (46 mg, 0,204 mmol) a la mezcla y se agitó durante 2 horas. La reacción se filtró a través de Celita y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de heptano a acetato de etilo al 60 %. La evaporación de las fracciones deseadas proporcionó el producto (1,6 g) que se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Clorhidrato de 1-(3-((4-(aminometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)etan-1-ona.
Se tomó ((1-((2-acetil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (1,6 g) en diclorometano (10 ml) y 2,1 ml de TFA y se agitó durante 2 horas. La reacción se evaporó a vacío y el aceite resultante se disolvió en diclorometano y se lavó con carbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El aceite resultante se disolvió en dietil éter y se añadieron 5 ml de HCl 1 N en dietil éter, dando como resultado un sólido de color blanco que se recogió y se secó para proporcionar el producto del título (1,03 g, 61 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)S 8,27 (s, 3H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H). ESI-MS m/z calc.
298,10416, encontrado 299,13 (M+1)+.
B-191. (trans-4-(((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)oxi)metil)cidohexil)metanamina
Etapa 1: ((trans-4-(((6-(Tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)met¡l)c¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo.
Se añad¡ó gota a gota azod¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (500 ul, 2,59 mmol) a una d¡soluc¡ón de ((trans-4-(h¡drox¡met¡l)c¡dohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (525 mg, 2,16 mmol), 6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol (410 mg, 2,514 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (854 mg, 3,26 mmol) en THF (15 ml) y la reacc¡ón se ag¡tó durante la noche. Se añad¡ó agua (25 ml) a la mezcla de reacc¡ón segu¡do de extracc¡ón con acetato de et¡lo (3 x 25 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se evaporaron a vacío para proporc¡onar el producto en bruto. Este se purificó por cromatografía en columna (S¡O2) eluyendo con un grad¡ente del 0-100 % de d¡clorometano-acetato de et¡lo. Las fracc¡ones deseadas se comb¡naron y se evaporaron para proporc¡onar el producto del título (670 mg, 13 % de rend¡m¡ento). 1H-RMN (300 MHz, CD3CN)S 8,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,95 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,12 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,91 - 1,69 (m, 4H), 1,40 (d, J = 16,5 Hz, 10H), 1,28 - 0,85 (m, 5H).
Etapa 2: D¡clorh¡drato de (trans-4-(((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)met¡l)c¡clohex¡l)metanam¡na.
Se tomó ((trans-4-(((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)met¡l)c¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (670 mg) en 10 ml de d¡clorometano. Se añad¡ó una d¡soluc¡ón de Hcl 4 M (2 ml, 8 mmol) en d¡oxano a la d¡soluc¡ón y se ag¡tó durante 1 hora. La reacc¡ón se evaporó a vacío para proporc¡onar un sól¡do que se lavó con d¡et¡l éter y hexanos, se filtró y se evaporó para proporc¡onar el producto del título (411 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 7,59 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,66 (s, 2H), 1,83 (dd, J = 30,4, 16,5 Hz, 5H), 1,55 (s, 1H), 1,21 -0,80 (m, 4H). ESI-MS m/z calc. 288,14496, encontrado 289,57 (M+1)+.
B-192. (1 -(3,4,5-Tr¡fluorobenc¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metanam¡na.
Se añad¡ó gota a gota 5-(bromomet¡l)-1,2,3-tr¡fluoro-benceno (1 g, 4,44 mmol) a una d¡soluc¡ón de az¡da de sod¡o (315 mg, 4,85 mmol) en DMSO (30 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. Se añad¡ó proparg¡lam¡na (245 mg, 4,44 mmol) a la d¡soluc¡ón segu¡do de la ad¡c¡ón de tr¡et¡lam¡na (100 ul, 0,66 mmol) y CuBr (637 mg, 4,44 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La reacc¡ón se vert¡ó en agua con h¡elo (200 ml) y el prec¡p¡tado resultante se filtró y se lavó con h¡dróx¡do de amon¡o d¡lu¡do y agua. El sól¡do en bruto se purificó por cromatografía preparat¡va de fase ¡nversa (columna C18) eluyendo con del 0 al 100 % de aceton¡tr¡lo/agua (mod¡f¡cador de TFA). Las fracc¡ones deseadas se comb¡naron y se evaporaron a vacío para proporc¡onar el producto en forma de un ace¡te de color amarillo (930 mg, 86%de rend¡m¡ento). ESMS (M+1) = 243,15
B-193. (1-(3,5-D¡fluoro-4-metox¡benc¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metanam¡na
El compuesto se preparó med¡ante el m¡smo proced¡m¡ento que B-192 para proporc¡onar el producto deseado. ESMS (M+1)=255,17.
B-194. (1 -((6-(T nfluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-il)metanamina
Etapa 1: 1 -((6-(T rifluorometM)piridin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-carbonitrMo.
Se tomaron 1H-imidazol-4-carbonitrilo (300 mg, 3,22 mmol) y dorometil)-2-(trifluorometil)piridina (662 mg, 3,385 mmol) en DMF anhidra (5 ml) y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (150 mg, 3,72 mmol) a la mezcla en porciones, después se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado (10 ml). La mezcla se diluyó con diclorometano (25 ml) y agua (20 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo para proporcionar un sólido blanco (79 mg, 9,7 % de rendimiento). 1 H-RMN (300 MHz, CDCls)8 H-RMN (300 MHz, (m, 1H), 8,79-8,57 (m, 1H), 8,50 - 8,23 (m, 1H), 8,02 - 7,83 (m, 2H), 7,84 - 7,72 (m, 1H), 5,56 (s, 2H).
Etapa 2: ((1-((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-N)metil)carbamato de terc-butilo.
Se tomaron 1-((6-(trifluorometN)piridin-3-N)metil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (79 mg, 0,32 mmol), hexahidrato de diclorocobalto (15 mg, 0,063 mmol) y Boc2O (83 mg, 0,383) en metanol y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió borohidruro de sodio (36,5 mg, 0,96 mmol) a la disolución en porciones y se agitó durante 2 horas. La reacción se evaporó a vacío. El residuo negro se suspendió en diclorometano y agua. La capa orgánica se recogió y se filtró para eliminar la suspensión sólida. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro filtrado y se evaporó a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 4 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10 % en diclorometano, Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (67 mg, rendimiento del 57 %). 1 H-RMN (300 MHz, CDCls) 88,48 - 8,29 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 - 7,33 (m, 2H), 7,05 - 6,83 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,17 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 6,1 Hz , 2H), 1,25 (s, 9H). ESMS (M+1)= 357,19.
Etapa 3: (1-((6-(TrifluorometN)piridin-3-N)metN)-1H-imidazol-4-il)metanamina.
Se disolvió ((1-((6-(trifluorometN)piridin-3-N)metN)-1H-imidazol-4-N)metN)carbamato de terc-butilo (68 mg, 0,182 mmol) en diclorometano (2 ml) y TFA (140 ul, 1,82 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se evaporó a vacío. El residuo resultante se trituró con dietil éter para proporcionar un sólido de color blanco (68 mg, rendimiento cuantitativo). El compuesto se usó sin caracterización adicional.
B-195. c/s-3-(((6-(TrifluorometN)piridin-3-il)oxi)metN)cidobutan-1-amina.
Etapa 1: (c/s-3-(((6-(Trifluorometil)piridin-3-N)oxi)metN)-cidobutNo)carbamato de terc-butilo.
Se añadió gota a gota azodicarobxilato de dietilo (13 ml de 40 % p/p, 28 mmol) a una disolución de (cis-3-(hidroximetil)-cidobutil)carbamato de terc-butilo (4,699 g, 23,35 mmol), 6-(trifluorometil)piridin-3-ol (4,2 g, 25,7 mmol) y trifenilfosfina (7,349 g, 6,492 ml, 28,02 mmol) en THF (80 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 2 N (2x). El disolvente se evaporó a vacío para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de hexanos a acetato de etilo al 100 %. Las fracciones deseadas se evaporaron para proporcionar el producto del título (3,11 g, 38 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 88,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 -7,20 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,17 -4,08 (m, 1H), 4,02 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,68 -2,37 (m, 3H), 1,91 - 1,75 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 346,15042, encontrado 347,27 (M+1)+ ;
Etapa 2: c/s-3-(((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)oxi)metil)ciclobutan-1-amina.
Se tomó (c/s-3-(((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)metil)-ciclobutilo)carbamato de terc-butilo (3,11 g, 9 mmol) en una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno (25 ml de 4 M, 100,0 mmol) en dioxano. Después de agitar durante 2 horas, se añadió dietil éter a la mezcla y el sólido blanco se recogió y se secó para proporcionar un sólido blanco: 2,42 g 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 3H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 1H), 2,57 (dt, J = 7,9, 1,7 Hz, 0H), 2,36 (tdd, J = 9,4, 6,1,2,2 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 10,2 Hz, 2H). ESI-MSm/zcalc. 246,09799, encontrado 247,13 (M+1) .
B-196. frans-3-((2-(Trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)ciclobutan-1-amina
Etapa 1: (frans-3-((2-(Trifluorometil)pirimidina-5-il)oxi)ciclobutilo)-carbamato de terc-butilo.
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (3,375 g, 3,530 ml de 40 % p/p, 7,752 mmol) a una disolución de (cis-3-hidroxiciclobutil)carbamato de terc-butilo (1,33 g, 7,11 mmol), 2-(trifluorometil)pirimidin-5-ol (1,06 g, 6,46 mmol) y se añadió gota a gota trifenilfosfina (2,033 g, 1,796 ml, 7,752 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La reacción se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de heptano a acetato de etilo al 100 %. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar 1,79 g del producto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCls)<8>8,40 (s, 2H), 5,02 - 4,86 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 2,63 (ddd, J = 11,7, 8,2, 3,4 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2: frans-3-((2-(Trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)ciclobutan-1-amina.
A (frans-3-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)ciclobutil)-carbamato de terc-butilo (1,77 g, 5,289 mmol) se le añadió una disolución de cloruro de hidrógeno (27,58 ml de 4 M, 110,3 mmol) en dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se había formado un precipitado. Se añadió dietil éter a la mezcla y se agitó. Se recogió el sólido blanco, se lavó con dietil éter y se secó a vacío a 50 °C para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco 1,28 g. 1H-RMN (300 MHz, CD<3>OD)<8>8,54 (s, 2H), 5,16 (d, J = 25,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 1H), 2,74 (s, 4H).
B-197a. Clorhidrato de frans-3-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutan-1-amina.
B-197b. Clorhidrato de frans-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutan-1-amina.
Etapa 1: (frans-3-(3-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutil)carbamato de terc-butilo y (frans-3-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutil)carbamato de terc-butilo.
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (27 ml de 40 % p/p, 59,29 mmol) a una mezcla enfriada (0 °C) de (cis-3-hidroxiciclobutil)carbamato de terc-butilo (10,09 g, 53,89 mmol) y trifenilfosfina (15,78 g, 60,16 mmol) en THF (150 ml) seguido de la adición de 3-(trifluorometil)-4H-pirazol (8,18 g, 60,11 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 12 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de heptanos a acetato de etilo aislando dos regioisómeros.
Pico 1 (producto menor) como (trans-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (4,09 g, 24 % de rendimiento) 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 87,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,02 (ddd, J = 13,7, 8,2, 5,7 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 21,7 Hz,2H), 1,49 (d, J = 2,1 Hz, 9H). ESI- M S m/z 319,4.
Pico 2 (producto principal) como (teans-3-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutil)carbamato de terc-butilo. (10,82 g, 64 %) 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 87,54 - 7,42 (m, 1H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,00 - 4,87 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,00 -2,84 (m, 2H), 2,59 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). ESI-M Sm/z319,4.
Etapa 2:
B-197a. Clorhidrato de teans-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutan-1-amina.
Se disolvió (teans-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (4,22 g, 13,36 mmol) en metanol (35 ml). Se añadió una disolución de HCl 2 M en dietil éter (31 ml, 62,00 mmol) y se agitó a 50 °C durante 1 hora. La reacción se evaporó a vacío y el sólido resultante se lavó con dietil éter y hexanos para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (3,1 g, 96 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,34 -5,27 (m, 1H), 4,19 -4,11 (m, 1H), 3,09 -2,99 (m, 2H), 2,84 -2,77 (m, 2H). ESI-MSm/z206,08 (M+1) .
B-197b. Clorhidrato de trans-3-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutan-1-amina.
Se disolvió (trans-3-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (10,82 g, 35,44 mmol) en metanol (100 ml). Se añadió una disolución de HCl 2 M en dietil éter (80 ml, 160 mmol) a la disolución y se agitó a 50 °C durante 1 hora. La reacción se evaporó a vacío y el sólido resultante se lavó con dietil éter y hexanos para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (8,37 g, 98 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, Metanold4) 87,82 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,17 (ddd, J = 13,9, 9,0, 5,1 Hz, 1H), 4,17 (ttd, J = 8,5, 5,8, 0,9 Hz, 1H), 2,95 (dddt, J = 14,0, 8,5, 5,5, 1,8 Hz, 2H), 2,87 - 2,69 (m, 2H). ESI-MSm/zcalc. 205,08269, encontrado 219,85 (M+1) .
B-198. c/s-N1-Metil-N1-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)ciclobutano-1,3-diamina
Etapa 1: (c/s-3-((5-(Trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutilo)carbamato de terc-butilo.
Una mezcla de (cis-3-aminociclobutil)carbamato de terc-butilo (2,0355 g, 10,93 mmol), 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (2,2 g, 12,05 mmol) y diisopropiletilamina (2,86 ml, 16,42 mmol) en isopropanol (2 ml) se calentó en un tubo de microondas durante 1 hora a 150 °C. La reacción se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un sólido que se trituró con dietil éter. El sólido blanco se recogió por filtración a vacío para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (3,32 g, 89 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 88,34 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 2,95 (dtd, J = 10,0, 7,3, 2,9 Hz, 2H), 1,90 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H). ESI-MSm/z333,18 (M+1).
Etapa 2: (c/s-3-(Metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)carbamato de terc-butilo.
Una mezcla de (cis-3-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (510 mg, 1,496 mmol), carbonato de cesio (975 mg, 2,992 mmol) y yodometano (140 |l, 2,249 mmol) en DMF (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo resultante se trató con cantidades iguales de agua y acetato de etilo (25 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto (518 mg, rendimiento del 99 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 88,39 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,85 - 2,72 (m, 2H), 2,10 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H). ESI-MSm/z347,23 (M+1)+
Etapa 3: cis-N1-metil-N1-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)cidobutano-1,3-diamina.
Se tomó (c/s-3-(metN(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ádobutil)carbamato de terc-butilo (410 mg, 1,168 mmol) en metanol (6 ml). Se añadió una disolución de HCl (6 ml de 4 M, 24,00 mmol) en dioxano y la reacción se calentó a 50 °C. La reacción se evaporó a vacío y el residuo resultante se trituró con heptanos, después se filtró para proporcionar un sólido blanco (430 mg, rendimiento cuantitativo) como el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)88,45 -8,33 (m, 1H), 8,30 -8,12 (m, 1H), 4,77 (tt, J = 9,6, 7,4 Hz, 1H), 3,61 -3,54 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,83 -2,70 (m, 2H), 2,43 (dt, J = 12,3, 8,9 Hz, 2H). ESI-MS 246,95 (M+1)+.
B-199. teans-N1-Metil-N1-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)ciclobutano-1,3-diamina
El compuesto se preparó de una manera similar a B-198. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,39 (s, 1H), 8,24 (dt, J = 4,3, 2,1 Hz, 1H), 5,40 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 - 3,83 (m, 1H), 3,22 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,93 - 2,78 (m, 2H), 2,55 (ddt, J = 11,8, 5,1,2,9 Hz, 2H). ESI-MSm/z247,13 (M+1) .
B-200. Clorhidrato de (S)-(1-((1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
Etapa 1. (S)-(1-(3,5-Difluorofenil)pirrolidin-2-il)metanol.
A una mezcla de [(2S)-pirrolidin-2-il]metanol (600 mg, 5,9 mmol) y 1,3,5-trifluorobenceno (1,02 g, 7,7 mmol) en DMSO (0,5 ml) se le añadió fluoruro de cesio (1,17 g, 7,7 mmol). La reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 48 horas. Se añadió agua (75 ml) a la mezcla de reacción seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 40 ml) y salmuera (1 x 40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar 1,3 g (100 % de rendimiento) del compuesto del título que se usó en las etapas. e Sm S(M+1) = 214,01.
Etapa 2. (S)-(1-(3,5-Difluorofenil)pirrolidin-2-il)metil 4-metilbencenosulfonato.
A una disolución de (S)-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)metanol (1,1 g, 5,16 mmol) y trietilamina (1,1 g, 10,87 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (1,1 g, 5,77 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas. Se añadió dietil éter (100 ml) a la mezcla y se agitó. Se formó un precipitado que se filtró y se enjuagó con dietil éter (50 ml). El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar 1,8 g (100 % de rendimiento) del producto del título que se usó sin purificación adicional en la etapa 3. ESMS(M+1)= 368,32.
Etapa 3. (S)-((1-((1-(3,5-Difluorofenil)pirrolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de tere-butilo.
Se añadió hidruro de sodio (92 mg. 2,29 mmol) a una disolución de N-(1H-pirazol-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo (376 mg, 1,91 mmol) en DMF (4 ml) y se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota 4-metilbencenosulfonato de (S)-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)metilo (771 mg, 2,1 mmol) en 2 ml de DMF y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (75 ml) a la mezcla de reacción seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 40 ml) y salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente del 0-100%de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el producto del título, peso 555 mg (74 % de rendimiento). ESMS(M+1)= 393,43.
Etapa 4. Clorhidrato de (S)-(1-((1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina.
A una mezcla de (S)-((1-((1 -(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-M)metil)carbamato de terc-butilo (555 mg, 1,414 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió una disolución 1 M de HCl (10 ml, 10 mmol) en dietil éter. La reacción se agitó durante 2 horas y se añadieron 5 ml adicionales de HCl 4 M (20 mmol) en dioxano. La reacción se agitó durante la noche y luego se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título, 104 mg (22 % de rendimiento). ESMS(M+1)= 293,44.
B-201: Clorhidrato de trans-3-((3,4-difluorobencil)oxi)ciclobutan-1-amina.
Etapa 1. (trans-3-((3,4-Difluorobencil)oxi)ciclobutil)carbamato de terc-butilo.
Se añadió hidruro de sodio (329 mg, 8,23 mmol) a una disolución enfriada (0 °C) de (trans-3-hidroxiciclobutil)carbamato de terc-butilo (1,4 g, 7,48 mmol) y bromuro de 3,4-difluorobencilo (1,01 g, 7,48 mmol) en DMF (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió agua a la reacción y el precipitado blanco resultante se recogió por filtración a vacío, se lavó bien con agua, y se secó a vacío para proporcionar el producto del título, 2,01 g (89 % de rendimiento). ESMS(M+1)= 314,21.
Etapa 2. Clorhidrato de trans-3-((3,4-difluorobencil)oxi)ciclobutan-1-amina
El compuesto se preparó por desprotección de (trans-3-((3,4-difluorobencil)oxi)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (2,01 g, 6,415 mmol) disolviendo en 20 ml de HCl 4 M (80,00 mmol) en dioxano. La reacción se agitó durante 2 horas, después se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de la sal de clorhidrato, peso 1,45 g (90,51 % de rendimiento). ESMS(M+1) = 214,16.
B-202 y B-203 se prepararon de manera similar al procedimiento descrito para B-201:
B-202 Clorhidrato de trans-3-((3,4,5-trifluorobencil)oxi)ciclobutan-1-amina.
ESMS(M+1)= 232,22.
B-203 Clorhidrato de cis-3-metil-3-((3,4,5-trifluorobencil)oxi)ciclobutan-1-amina.
ESMS(M+1) = 246,18.
B-205. Clorhidrato de (1S,3R)-N1-metil-N1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1, 3-diamina
Etapa 1: terc-butilo ((1R,3R)-3-(metil(4-(trifluorometil)fenil)amino)-ciclopentil)carbamato y terc-butilo ((1R,3S)-3-(metil(4-(trifluorometil)-fenil)amino)ciclopentil)-carbamato.
Se añadió ácido acético (8 ml) a una mezcla de (R)-(3-oxociclopentil)carbamato de terc-butilo (773 mg, 3,880 mmol) y N-metil-4-(trifluorometil)anilina (710 mg, 4,06 mmol) en metanol (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió trietilsilano (1,25 ml, 7,83 mmol) a la mezcla seguido de la adición de cloruro de indio (III) (260 mg, 1,17 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente del 0-100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar una mezcla del producto como diastereómeros (726 mg, 52 % de rendimiento). Los diasteómeros se separaron por SFC (columna OJ-H, 20 x 250 mm; 10 % de metanol (amoniaco 5 mM)/90 % de CO<2>, isocrática, 80 ml/min) para proporcionar: ((1R,3R)-3-(Metil(4-(trifluorometil)fenil)amino)ciclopentil)-carbamato de terc-butilo
(296 mg): SFC Rt 0,646 min. 1H-RMN (400 MHz, CDCls)<8>7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,44 (dt, J = 16,3, 8,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 358,1868, encontrado 359,25 (M+1) ; [a] = 43,3 ° (c=1,0, metanol). ((1R,3S)-3-(Metil(4-(trifluorometil)fenil)amino)ciclopentil)-carbamato de terc-butilo
(312 mg): SFC Rt 0,79 min. 1H-RMN (400 MHz, CDCls)<8>7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,58 (s, 1H), 4,28 (dq, J = 15,9, 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,47 - 2,31 (m, 1H), 2,18 -2,05 (m, 1H), 1,96 (dt, J = 14,5, 8,1 Hz, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 1H), 1,56 (ddd, J = 18,3, 9,3, 6,2 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). ESI-MSm/zcalc. 358,1868, encontrado 359,25 (M+1) ; [a] = -46 ° (c=1,0, metanol).
Etapa 2: B-204. Clorhidrato de (1R,3R)-N1-metil-N1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1,3-diamina
El compuesto se preparó por desprotección de ((1R,3R)-3-(metil(4-(trifluorometil)fenil)amino)ciclopentil)-carbamato de terc-butilo (296 mg) en metanol (6 ml) y HCl 4 M en dioxano (6 ml). La evaporación de la reacción proporcionó el producto del título en forma de una sal de clorhidrato (290 mg). 1H-RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>4,68 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,36 (d, J = 46,8 Hz, 2H), 2,11 (t, J = 39,1 Hz, 3H), 1,81 (s, 1H); ESI-MSm/zcalc. 258,13437, encontrado 259,2 (M+1) .
B-205. Clorhidrato de (1S,3R)-N1-metil-N1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1,3-diamina
El compuesto se preparó mediante el mismo procedimiento para proporcionar producto en forma de la sal de HCl (320 mg). 1H-RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,64 - 4,42 (m, 1H), 3,87 - 3,71 (m, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,52 (s, 1H), 2,16 (ddd, J = 60,7, 30,2, 11,4 Hz, 5H). ESI-MSm/zcalc.
258.13437, encontrado 259,2 (M+1) ;
B-206. Clorhidrato de (1R,3S)-N1-metil-N1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1,3-diamina
El compuesto se preparó de la misma manera que B-204 y B-205 para proporcionar el producto. 1H-RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,19 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 43,6 Hz, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 1H), 3,38 (d, J = 17,7 Hz, 3H), 2,53 (s, 1H), 2,33 - 2,01 (m, 5H). ESI-MSm/zcalc. 258,13437, encontrado 259,2 (M+1) ;
B-207. Clorhidrato de (1S,3S)-N1-metil-N1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1,3-diamina
El compuesto se preparó de la misma manera que B-204 y B-205 para proporcionar el producto. 1H-RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,77 - 4,65 (m, 1H), 4,02 - 3,86 (m, 1H), 3,36 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 2,65 -2,35 (m, 2H), 2,24 (dd, J = 62,9, 22,4 Hz, 3H), 1,83 (ddt, J = 13,3, 11,1,7,8 Hz, 1H). ESI-MSm/zcalc.
258.13437, encontrado 259,2 (M+1) .
B-208. Sal de ácido trifluoroacetatico de (1-((6-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina El compuesto se preparó de la misma manera que se indicó para el producto intermedio B-81. ESI-MS m/z247,13 (M+1) .
B-209. e/s-N1-(5-(Trifluorometil)pirazin-2-il)ciclobutano-1,3-diamina.
Una disolución 4 M de HCl (22 ml, 88 mmol) en dioxano a una disolución de (cis-3-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)cidobutil)carbamato de terc-butilo (véase el producto para B-198, etapa 1; 2 g, 5,89 mmol) en metanol (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se evaporó a vacío y el sólido resultante se trituró con dietil éter, se filtró y se secó en un horno de vacío a 50 °C para proporcionar el producto del título (1,98 g, 90 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)S 8,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 4,43 -4,19 (m, 1H), 3,83 -3,69 (m, 1H), 2,97 (dtd, J = 10,1, 7,3, 2,9 Hz, 2H), 2,39 (qt, J = 8,9, 2,5 Hz, 2H). ESI-MSm/zcalc. 232,09358, encontrado 233,13 (M+1) .
B-210. Clorhidrato de e/s-3-((5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutan-1-amina
El compuesto se preparó en 2 etapas de la misma manera que B-197 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CD<3>OD)<8>7,77 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,29 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (p, J = 8,2 Hz, 1H), 2,79 - 2,55 (m, 1H), 2,53 - 2,37 (m, 2H), 1,99 (ddd, J = 19,0, 9,5, 2,7 Hz, 2H). ESI-MSm/zencontrado 220,2 (M+1) .
B-211. Clorhidrato de N-((cis-3-aminociclobutil)metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina
El compuesto estaba en dos etapas de la misma manera que B-197 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,25 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 0H), 3,66 (s, 2H), 3,55 - 3,47 (m, 2H), 2,50 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H). ESI-MSm/zcalc. 246,10924, encontrado 247,18 (M+1)+.
B-212. Clorhidrato de (1S,3R)-N1-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)ciclopentano-1,3-diamina
El compuesto se preparó de una manera similar a B-197 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,26 (p, J = 1,4 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,78 - 3,66 (m, 1H), 2,71 (dt, J = 14,3, 7,5 Hz, 1H), 2,20 (dddt, J = 11,2, 9,2, 5,7, 3,3 Hz, 2H), 1,93 (tdd, J = 10,5, 8,0, 5,1 Hz, 2H), 1,75 (dt, J= 13,5, 7,8 Hz, 1H).
B-213. (1S,3SJ-3-(((2-(Trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)metil)ciclobutan-1-amina
Etapa 1: ((1s,3s)-3-(((2-(Trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)metil)-ciclobutil)carbamatodetere-butilo
A cis-N-[3-(hidroximetil)cidobutil]carbamato de terc-butilo (5,8 g, 28,8 mmol) y trifenilfosfano (9,1 g, 34,7 mmol) en THF (80 ml) a temperatura ambiente se le añadió dietilazodicarboxilato (15,8 ml de 40 % p/p, 34,69 mmol), seguido de 2-(trifluorometil)pirimidin-5-ol (5,0 g, 30,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el THF, se añadieron 100 ml de diclorometano, se lavó con NaOH 2 N dos veces. La fase orgánica se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/heptanos para proporcionar 8,17 gramos del producto deseado: 1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 88,51 (s, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,11 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,67 -2,41 (m, 3H), 1,84 - 1,74 (m, 1H).
Etapa 2: (1S,3S)-3-(((2-(Trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)metil)ciclobutan-1-amina
A W-[3-[[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]oximetil]ciclobutil]carbamato de terc-butilo, 3, (8,17 g, 23,51 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (27 ml de disolución 4 M, 108 mmol) en dioxano a temperatura ambiente. Se agitó a 50 °C durante 30 minutos. Los compuestos orgánicos se evaporaron y el residuo resultante se lavó con éterheptano para proporcionar 6,5 g del producto deseado como sal de HCl: 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,61 (s, 2H), 4,20 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,73 (tt, J = 8,7, 7,6 Hz, 1H), 2,77 - 2,60 (m, 1H), 2,57 - 2,40 (m, 2H), 2,24 - 1,94 (m, 2H); ESI-MSm/zcalc. 247,09, encontrado 248,17 (M+1)+; Tiempo de retención: 0,58 minutos.
Ejemplo 2. Preparación de los compuestos de la invención
2A. Preparación de los compuestos de la tabla 4
Tabla 4.
A. Procedimiento general para el método A:
Compuesto 46: (7S)-2-(((1-(3,5-Difluoro-4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron (7S)-2-doro-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (9,4 g, 41,5 mmol) y clorhidrato de (1-(3,5-difluoro-4-metoxi-5-metilbencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina (13,8 g, 42,3 mmol) en 170 ml de t-butanol y se desgasificaron con nitrógeno. Se añadió T-butóxido de sodio (13,94 g, 145 mmol) a la mezcla seguido de la adición de t-BuXPhos paladio (II)-cloruro de fenetilamina (también conocido como tBuXPhos Pd Gen 1) (570 mg, 0,83 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno durante 5 minutos, después se calentó hasta 50 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío y se añadió agua (200 ml) al residuo y se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (330 g de SiO) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-20 % en diclorometano. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar un sólido de color verde. El sólido verde se disolvió en diclorometano (100 ml) y se agitaron 4,5 g de resina Biotage MP-TMT a temperatura ambiente durante 16 horas (para retirar el Pd). El disolvente se filtró a través de Florosil y Celita para obtener una disolución incolora transparente. El filtrado se evaporó a vacío para proporcionar una espuma blanca. Se añadió heptano al residuo y se agitó durante 1 hora. El material resultante se recogió por filtración a vacío y se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 20 horas para proporcionar el producto del título, peso 15 g (80,7 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)8 9,82 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,40 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,06 - 6,87 (m, 2H), 6,60 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,00 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,88 (t, J = 0,9 Hz, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,18 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); F19 RMN d -128,50, -128,53 ppm; ESMS(M+1)= 444,28. p. f. = 136-138 °C. h PlC quiral (columna AD-H; 40 % de isopropanol/60 % de hexano/0,1 % de dietilamina) Rt= 8,906 min. (98 % de ee); [a]o = 44,02° (c=1, metanol).
B. Procedimiento general para el método B:
Compuesto 1: (7S)-2-(((1-(4-Fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron (7S)-2-cloro-4,5,7,8-tetrametil-7H-pteridin-6-ona (90 g, 373,9 mmol) y clorhidrato de (1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina (108,4 g, 448,7 mmol) en n-butanol (1,35 l) y se calentaron a reflujo durante 20 horas bajo nitrógeno. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo resultante se tomó en bicarbonato de sodio saturado (1 l) y se extrajo con acetato de etilo (1,5 l). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 l). Los extractos se combinaron, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SO<2>) eluyendo con un gradiente del 0-100 % de acetona en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a vacío. Se añadió terc-butil metil éter (500 ml) y heptano (200 ml) al material evaporado. El producto del título se obtuvo por filtración a vacío posterior seguido de lavado con t-butil metil éter, a continuación, se secó en un horno de vacío a 50 °C durante la noche, peso 59 g (38,1 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CD<3>OD) 87,60 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 2H), 7,03 (t, J =<8 , 8>Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H); F19 RMN d 118,04 ppm; ESMS(M+1)= 410,36 min. HPLC quiral (IA columna; 40 % de etanol/60 % de hexano, isocrática), Rt= 12,775 min.; [a]o = 20,2° (c=1, metanol).
Compuesto 53 : (7S)-2-(((1-bencil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción del producto intermedio A-2 y clorhidrato de (1-bencil-1H-pirazol-4-il)metanamina para proporcionar el compuesto del título; Rendimiento del 41 % ; 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,85 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 3H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,18 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=378,34.
Compuesto 27: (7S)-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-35 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; Rendimiento del 78 %: 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 87,44 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 2H), 6,94 (t, J =<8 , 6>Hz, 2H), 5,13 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 27,5 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,05 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,29 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); ESMS (M+H) = 396,14.
Compuesto 4: (7S)-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; Rendimiento del<6 8 , 8>%; 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 88,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,81 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=396,32; HPLC quiral (columna AD-H; 40 % de isopropanol/60 % de hexanos(0,1 % de dietilamina, isocrática): Rt 7,018 min.(98%de ee); [a]D20 44,8° (c=1, metanol).
Compuesto 41: (7S)-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; Rendimiento del 62 % 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 87,63 - 7,48 (m, 3H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 7,09 - 6,97 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,48 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,23 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=382,31.
Compuesto 22: (7S)-8-etil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,7-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-24 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; Rendimiento del 62 % 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,45 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 7,02 -6,89 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,93 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,09 (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), 3,93 (dq, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,01 (tt, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16 -1,06 (m, 3H); ESMS (M+H)=410,23.
Compuesto 19: (7S)-5,7-Dietil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-8-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-43 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 1 H-RMN (300 MHz, CDCh) 8 d 7,51 (s, 2H), 7,34 (d, J =0,8 Hz, 1H),7,23 - 7,11 (m, 2H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,90 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 6,0, 3,7 Hz, 1H), 3,97 (dq, J = 14,3, 7,2 Hz, 1H), 3,77 (dq, J = 14,2, 7,1 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,95 (dtt, J = 15,0, 7,5, 3,7 Hz, 1H), 1,79 (dqd, J = 14,7, 7,4, 5,9 Hz, 1H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 424,23.
Compuesto 32: (7S)-7-etil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-18 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 46 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 87,44 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 7,00 - 6,89 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,44 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,13 (dd, J = 7,6, 3,4 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,81 (dtt, J = 15,1, 7,5, 3,8 Hz, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 1H), 1,25 (t, J = 6,5 Hz, 6H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 438,32.
Compuesto 52: (7S)-7-etil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-19 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 47 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,52 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 6,98 -6,88 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,01 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,54 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,24 - 4,08 (m, 1H), 3,93 - 3,76 (m, 1H), 3,68 (dq, J = 14,2, 7,1 Hz, 1H), 2,62 (s, 1H), 1,29 - 1,07 (m, 12H); ESMS(M+1)= 438,32
Compuesto 24: (7S)-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,8-dimetil-7-propil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-50 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,10 - 6,97 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,19 (dd, J = 5,7, 4,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,90 - 1,70 (m, 2H), 1,18 (dtt, J = 9,1, 7,3, 6,0 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 424,23
Compuesto 26: (7S)-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,8-dimetil-7-(prop-2-yn-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-10 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 5 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,76 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 2H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,62 -4,49 (m, 3H), 3,28 (d, J = 7,8 Hz, 6H), 3,05 (ddd, J = 17,7, 4,8, 2,7 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 17,7, 2,8 Hz, 1H); ESMS(M+1)= 420,22
Compuesto 20: (7S)-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-((R)-1-metoxietil)-5,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-20 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,78 - 7,66 (m, 2H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,42 - 7,21 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,44 - 4,22 (m, 1H), 3,90 - 3,66 (m, 1H), 3,29 - 3,14 (m, 9H), 1,32 -1,13 (m, 3H); ESMS(M+1)=440,21.
Compuesto 30: (7S)-5,8-dietil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-22 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 44 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 87,48 (s, 1H), 7,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,15 -7,06 (m, 2H), 6,99 -6,88 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,95 (dd, J = 17,0, 3,5 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,19 - 3,60 (m, 4H), 3,14 - 2,92 (m, 1H), 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,14 (dt, J = 14,2, 5,4 Hz, 6H); ESMS (M+H)=424,27.
Compuesto 11: (7S)-2-(((1-(4-Fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-(2-hidroxietil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-25 y B-2 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,77 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,13 (m, 3H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,63-4,41 (m, 3H), 3,81 - 3,68 (m, 2H), 2,45 - 2,01 (m, 2H); ESMS(M+1)= 398,24.
Compuesto 38: (7S)-5,8-dietil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-(2-hidroxietil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-26 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 14 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,84 (s, 1H), 7,70 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,11 -6,99 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,66 -4,34 (m, 5H), 4,22 -3,77 (m, 4H), 2,52 -2,26 (m, 2H), 1,32 -1,12 (m, 6H); ESMS (M+H)=454,43.
Compuesto 34: (7S)-5,7,8-trietil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-30 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 43 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 88,31 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 5,2 Hz, 2H), 7,21 -7,08 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 4,63 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,99 (dt, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 3,82 (tq, J = 14,0, 6,9 Hz, 2H), 3,52 (dq, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 3,31 (dt, J = 3,3, 1,6 Hz, 1H), 2,16 -1,92 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,20 (m, 6H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 452,27. Compuesto 221: 2'-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4',8'-dimetil-5',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclopropano-1,7'-pteridin]-6'-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-16 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 17 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,67 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,61 d 1,37 (m, 4H); ESMS(M+H)= 408,42.
Compuesto 222: 2'-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4'-metil-5',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclopropano-1,7'-pteridin]-6'-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-53 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 23 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 88,02 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 8,7, 5,9 Hz, 2H), 7,06 - 6,92 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,45 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 2H), 1,03 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H); ESMS (M+1)= 394,38.
Compuesto 223: 2'-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4',5',8'-trimetil-5',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclopropano-1,7'-pteridin]-6'-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-33 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 32 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,78 (s. a., 1H), 7,97 (s. a., 1H), 7,78 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,40 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,40 (s. a., 1H), 3,23 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,52 - 1,43 (m, 2H), 1,34 - 1,26 (m, 2H); ESMS (M+H)=422,18.
Compuesto 227: 2'-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5',8'-dimetil-5',8'-dihidro-6'H-espiro[cidopropano-1,7'-pteridin]-6'-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-36 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 25 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)8 8,13 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,47 - 7,30 (m, 3H), 7,21 -6,99 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,96 (d, J = 10,3 Hz, 3H), 1,63 - 1,54 (m, 4H); ESMS (M+H)=408,2.
Compuesto 232: 5',8'-dietil-2'-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclopropano-1,7'-pteridin]-6'-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-37 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 79 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 88,26 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,19 - 7,08 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,85 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,39 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,65 -1,44 (m, 4H), 1,20 (q, J = 7,5 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS (M+H)=436,25.
Compuesto 228: 2'-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5',8'-dimetil-5',8'-dihidro-6'H-espiro[oxetano-3,7'-pteridin]-6'-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-52 y B-2 para proporcionar el compuesto del título, 40 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 87,44 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 2H), 7,03 -6,88 (m, 2H), 5,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,76 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,23 (s, 3H); ESMS (M+1)= 424,23.
Compuesto 224: 2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,7,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-14 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 27 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 88,09 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,11 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 1,68 (d, J = 14,7 Hz, 6H); ESMS (M+H)=409,89.
Compuesto 225: 2-(((1-(4-Fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,7,7-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-54 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 55 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,99 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5, 5,3 Hz, 2H), 7,08 (td, J = 8,7, 4,7 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,56 (s, 6H); ESMS (M+1)= 395,89.
Compuesto 230: 5,8-dietil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,7-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-15 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 61 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 88,43 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,63 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,88 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,18 (dt, J = 9,4, 7,1 Hz, 6H); ESMS (M+H)=438,27.
Compuesto 9: (7S)-7-etil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-8-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-41 y B-2 para proporcionar el compuesto del título; 61 % de rendimiento. 1 H-RMN (300 MHz, CDCla) 87,65 (s, 1H), 7,48 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,25 -7,15 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,30 (dd, J = 5,3, 3,4 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,10 - 1,85 (m, 2H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESMS (M+H)=396,18. SFC analítica (columna AD-H; 45 % de Metanol (0,2 % de dietilamina)/55 % de CO2; isocrática): Rt 6,12 min. (99 % de ee); [a]o = 26,7° (c=1, DMSO).
Compuesto 2: (7S)-7-etil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-32 y B-2 para proporcionar el producto del título; 44 %. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 6,99 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,09 (s, 1H), 4,39 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,16 (dq, J = 14,7, 7,4 Hz, 1H), 1,72 (tt, J = 12,4, 6,2 Hz, 1H), 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ESMS (M+H)=424,27.
Compuesto 3: (7R)-7-etil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-31 y B-2 para proporcionar el producto del título; 45 %. 1H-RMN (300 MHz, CDCI<3>)<8>7,53 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (dd,J= 8,4, 5,4Hz, 2H), 7,02 (t,J= 8,6 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,96 (d,J= 22,6 Hz, 1H), 4,41 (d,J= 5,6 Hz,2H), 3,28 (s, 3H), 3,01 (d,J= 7,4 Hz, 3H), 2,19 (td,J= 14,7, 7,4 Hz, 1H), 1,76 (dq,J=14,5, 7,3 Hz, 1H), 0,80 (t,J= 7,3 Hz, 3H); ESMS (M+H)=424,32.
Compuesto 234: (7R)-5,7,8-trietil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
El compuesto se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente usando los productos intermedios A-28 y B-2. 1H-RMN (300 MHz, CDCla)<8>7,44 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,17 -7,07 (m, 2H), 7,03 -6,88 (m, 2H), 5,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,76 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,23 (s, 3H); ESMS (M+1)= 424,23.
Compuesto 69: (7S)-2-(((1-(3-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-3 para proporcionar el producto del título; 76 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>8,16 (s, 1H), 7,55 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,24 (m, 3H), 7,07 - 6,93 (m, 2H), 6,92 - 6,82 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,85 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=396,23; [a]D<20>+45,0° (c=1, metanol).
Compuesto 55: (7S)-4-((4-(((4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-8 para proporcionar el producto del título; 49 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>7,77 (s, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=403,18. [a]D = 14,2° (c=1, DMSO).
Compuesto 382: (7S)-2-(((1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-4 para proporcionar el producto del título como una mezcla de diastereómeros. Los diastereómeros se separaron mediante cromatografía SFC (columna Whelk-O2, 10 x 250 mm; 40 % de MeOH(0,2 % de Et<2>N), 60 % de CO<2>, isocrática; 15 ml/min) y se asignaron como diastereómero A (Rt 5,337 min) y B (Rt 7,164 min) Compuesto 71: (7S)-2-(((1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,76 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5.62 -5,50 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,33 (dd, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,88 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,55 (d, J=6,9Hz, 3H); ESMS (M+H)=410,27. cromatografía SFC analítica (columna Whelk-O2, 4,6 x 100 mm; 40 % de MeOH(0,2 % de Et<2>N), 60 % de CO<2>, isocrática; 5ml/min): Rt 5,053 min. ( 97,4 % de).
Compuesto 72: (7S)-2-(((1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,76 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5.62 - 5,50 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,33 (dd, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,88 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)=410,31. cromatografía SFC analítica (columna Whelk-O2, 4,6 x 100 mm; 40 % de MeOH(0,2 % de Et<2>N), 60 % de CO<2>, isocrática; 5ml/min): Rt 6,505 min. ( 99,2 % de).
Compuesto 149: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-5 para proporcionar el producto del título; 48 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>8,14 (s, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 3H), 7,40 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=446,17.
Compuesto 147: (7S)-7,8-dimetil-2-(((1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-5 para proporcionar el producto del título; 48%de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCI<3>)<8>7,55 - 7,46 (m, 3H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 4,38 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,96 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 432,35.
Compuesto 45: (7S)-7,8-dimetil-2-(((1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B<- 6>para proporcionar el producto del título; 48 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>7,63 - 7,35 (m, 7H), 5,33 (s, 2H), 4,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 432,27.
Compuesto 49: (7S)-5,8-dietil-7-(2-hidroxietil)-2-(((1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-26 y B<- 6>para proporcionar el producto del título; 14 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>7,66 - 7,35 (m, 7H), 5,34 (s, 2H), 4,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 9,0, 4,1 Hz, 1H), 4,07 (ddt, J = 39,0, 14,3, 7,1 Hz, 2H), 3,84 - 3,61 (m, 3H), 3,11 (dt, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H), 2,13 (dt, J = 8,3, 4,5 Hz, 1H), 1,82 (tt, J = 9,2, 4,7 Hz, 1H), 1,24 (td, J = 7,1, 6,0 Hz,<6>H); ESMS (M+H)= 504,28.
Compuesto 47: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B<- 6>para proporcionar el producto del título; 65 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>7,61 7,32 (m,<6>H), 5,33 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,45 - 3,70 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,41 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); ESMS (M+H)=446,28; [a]D<20>+49,2° (c=1,metanol).
Compuesto<6 8>: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(2-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-7 para proporcionar el producto del título; 48 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 - 7,37 (m, 3H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,41 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); ESMS (M+H)=446,24.
Compuesto 78: (7S)-2-(((1-(2-isopropilbencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-9 para proporcionar el producto del título; 45 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>7,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 7,13 - 7,03 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,38 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,07 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,16 (p, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,19 - 1,10 (m,<6>H); ESMS (M+H)=420,33.
Compuesto 79: (7S)-2-(((1-(2-isopropilbencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-9 para proporcionar el producto del título; 48 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,27 - 7,03 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 4,40 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,06 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,16 (p, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,14 (d, J =<6 , 8>Hz,<6>H); ESMS (M+H)= 406,23.
Compuesto 80: (7S)-2-(((1-(3-isopropilbencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-10 para proporcionar el producto del título; 62 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>7,57 (d, J = 18,7 Hz, 2H), 7,38 - 7,15 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,81 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,90 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,41 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz,<6>H); ESMS (M+H)=420,28.
Compuesto 81: (7S)-2-(((1-(3-isopropilbencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-10 para proporcionar el producto del título; 60 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>7,55 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,33 - 6,98 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,08 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,89 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 6H); ESMS (M+H)= 406,32.
Compuesto 14: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-23 para proporcionar el producto del título; 31 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)8 7,73 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 2H), 6,86 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,34 -4,16 (m, 2H), 4.02 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=446,31;
[a]D20 23,4 ° (c=1, metanol).
Compuesto 122: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-23 para proporcionar el producto del título; 44 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 88,72 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,79 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,90 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=432,15.
Compuesto 42: (7S)-7,8-dimetil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-23 para proporcionar el producto del título; 65 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, Metanold4) 87,66 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 8,5, 6,6 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,38 (d, J= 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=418,29; [a]D20 39,2° (c=1,04, DMSO).
Compuesto 229: 5,7,7,8-tetrametil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-14 y B-23 para proporcionar el producto del título; 91 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,77 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,19 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,57 (s, 6H); ESMS (M+H)=446,4.
Compuesto 15: (7S)-7-Etil-5,8-dimetil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-42 y B-23 para proporcionar el producto del título. 1 H-RMN (300 MHz, CDCla) 81H) 87,65 (s, 1H), 7,44 (s,1H) 7,28 (s, 1H), 6,92 -6,68 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,29 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 1H), 3,12 (s, 4H), 3,11 (s, 4H), 1,91 (pd, J = 7,3, 4,4 Hz, 2H), 0,64 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 446,19.
Compuesto 36: (7S)-7-etil-8-isopropil-5-metil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-18 y B-23 para proporcionar el producto del título; 38 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 87,46 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,76 -6,67 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,45 (dt, J = 13,1, 6,5 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,14 (dd, J = 7,6, 3,4 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,90 - 1,74 (m, 1H), 1,73 -1,54 (m, 1H), 1,31 -1,21 (m, 6H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 474,28.
Compuesto 33: (7S)-7-etil-5-metil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-8-(2,2,2-trifluoroetil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-45 y B-23 para proporcionar el producto del título; 30,4 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,98 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,04 (td, J = 7,9, 5,0 Hz, 2H), 5,38 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 5,16 -5.02 (m, 1H), 4,71 - 4,50 (m, 2H), 4,17 (dt, J = 17,4, 8,6 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 1,1 Hz, 5H), 2,10 - 1,90 (m, 3H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 514,12.
Compuesto 51: (7S)-5-etil-8-isopropil-7-metil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-19 y B-23 para proporcionar el producto del título; 80 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 87,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,76 -6,67 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,00 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,54 (dq, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,87 (dq, J = 14,3, 7,1 Hz, 1H), 3,77 -3,58 (m, 1H), 1,19 (m, 12H); ESMS (M+H)= 474,37.
Compuesto 31: (7S)-5,8-dietil-7-metil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-22 y B-23 para proporcionar el producto del título; 75 % de rendimiento. 1HRMN (300 MHz, CDCl3) 87,49 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,77 -6,67 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,97 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,00 - 3,62 (m, 3H), 3,04 (dq, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,14 (dd, J = 13,5, 7,1 Hz, 6H); ESMS (M+H)=460,28.
Compuesto 231: 5,8-dietil-7,7-dimetil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-15 y B-23 para proporcionar el producto del título; 42 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 86,69 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 8,2, 6,8 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,63 (dq, J = 27,4, 6,7 Hz, 4H), 0,44 (d, J = 4,4 Hz, 6H), 0,02 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 6H); ESMS (M+H)=474,24.
Compuesto 35: (7S)-5,7,8-trietil-7-metil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-30 y B-23 para proporcionar el producto del título; 62 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 88,31 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 13,3, 5,9 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H), 4,65 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,02 (dt, J = 14,3, 7,1 Hz, 1H), 3,96 - 3,77 (m, 2H), 3,56 (dq, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 2,15 - 1,90 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 0,76 (d, J = 7,4 Hz, 3H); ESMS (M+H)=488,28.
Compuesto 235: (7R)-5,7,8-trietil-7-metil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Este compuesto se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente usando los productos intermedios A-28 y B-28. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 86,73 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,78 (dd, J = 8,5, 5,3 Hz, 2H), 5,45 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,96 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 2,41 -2,24 (m, 1H), 2,20 -2,01 (m, 2H), 1,82 (dq, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 1,61 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H), 1,04 (s, 1H), 0,61 (s, 2H), 0,47 - 0,16 (m, 2H); ESMS (M+1)= 452,31.
Compuesto 39: (7S)-7-(2-Hidroxietil)-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-25 y B-23 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,79 (s, 1H), 7,59 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,64 -4,43 (m, 3H), 3,74 (dd, J = 6,8, 5,5 Hz, 2H), 2,31 -2,00 (m, 2H); ESMS(M+1)= 434,14.
Compuesto 37: (7S)-5,8-dietil-7-(2-hidroxietil)-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-26 y B-23 para proporcionar el producto del título; 4 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,76 (s, 1H), 7,54 (d, J = 14,2 Hz, 1,5H), 7,42 (s, 0,5H), 7,03 - 6,91 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,67 - 4,39 (m, 4H), 4,24 -3,77 (m, 4H), 3,75 - 3,36 (m, 2H), 2,53 -2,21 (m, 2H), 1,32 -1,12 (m, 6H; ESMS (M+H)=490,26.
Compuesto 233: 5',8'-dietil-2'-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclopropano-1,7'-pteridin]-6'-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-37 y B-23 para proporcionar el producto del título; 46 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 88,13 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,14 -7,06 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,85 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,48 -3,36 (77m, 2H), 1,65 -1,52 (m, 2H), 1,53 - 1,42 (m, 2H), 1,24 -1,16 (m, 3H), 1,16 -1,06 (m, 3H); ESMS (M+H)=472,21.
Compuesto 23: (7S)-5,8-dimetil-7-propil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-50 y B-23 para proporcionar el producto del título; 45 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,71 - 7,64 (m, 1H), 77,52 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 8,5, 6,6 Hz, 2H), 5,30 - 5,23 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,19 (dd, J = 5,8, 4,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 1,90 - 1,70 (m, 2H), 1,30 - 1,09 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 460,19 .
Compuesto 25: (7S)-5,8-dimetil-7-(prop-2-yn-1-il)-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-10 y B-23 para proporcionar el producto del título; 5 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,81 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,63 -7,56 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 2H), 5,30 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 4,62 -4,49 (m, 3H), 3,29 (d, J = 1,5 Hz, 6H), 3,06 (ddd, J = 17,6, 4,8, 2,7 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 18,0, 2,9 Hz, 1H); ESMS (M+H)=456,19.
Compuesto 21: (7S)-7-((R)-1-metoxietil)-5,8-dimetil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-20 y B-23 para proporcionar el producto del título; 6 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,78 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,03 -6,91 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,39 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,93 - 3,75 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,28 - 3,22 (m, 6H), 1,24 (dd, J = 23,0, 6,5 Hz, 3H); ESMS (M+H)=476,17.
Compuesto 140: (7S)-2-(((1-(3,4-difluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-11 para proporcionar el producto del título; 72 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 88,41 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,21 - 6,88 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 4,85 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=414,12.
Compuesto 28: (7S)-2-(((1-(3,4-difluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-11 para proporcionar el producto del título; 4 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,80 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,31 - 7,01 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS (M+H)=428,23.
Compuesto 141: (7S)-2-(((1-(3,4-difluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-11 para proporcionar el producto del título; 45 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,57 (s, 1H), 7,41 (d, J = 19,3 Hz, 2H), 7,20 -6,90 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 400,12.
Compuesto 29: (7S)-2-(((1-(2,4-difluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-12 para proporcionar el producto del título; 4 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,76 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,29 (td, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 7,07 - 6,89 (m, 3H), 5,35 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,38 - 4,22 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS (M+H)=428,23.
Compuesto 65: (7S)-2-(((1-(2-cloro-4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-13 para proporcionar el producto del título; 6 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,55 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,09 -6,89 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,80 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=430,21.
Compuesto 66: (7S)-2-(((1-(4-fluoro-2-metilbencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-14 para proporcionar el producto del título; 55 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,75 (s, 1H), 7,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,09 - 6,82 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 4,78 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,23 (d, J = 16,9 Hz, 6H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=410,23.
Compuesto 67: (7S)-2-(((1-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-15 para proporcionar el producto del título; 76 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,57 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,18 (td, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,63 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=464,2.
Compuesto 17: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-(((1-(2,3,4-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-22 para proporcionar el producto del título; 53 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 813,14 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,32 (dddd, J = 10,2, 9,3, 7,3, 2,1 Hz, 1H), 7,20 - 6,98 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=446,3.
Compuesto 16: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-(((1-(2,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-24 para proporcionar el producto del título; 53 % de rendimiento 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,53 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,03 - 6,86 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=446,3. Columna Chiralpak IB (25 % de etanol/75 % de hexano): Rt 10,838 min.; 96,2% de ee. [a]D20+15,2° (c=1, metanol).
Compuesto 18: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-(((1-(2,4,6-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-80 para proporcionar el producto del título; 35 % de rendimiento 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,72 (s, 1H), 7,50 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 9,0, 7,8, 4,7 Hz, 2H), 5,36 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,38 -4,19 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS (M+H)=446,15.
Compuesto 146: (7S)-2-(((1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-17 para proporcionar el producto del título; 52 % de rendimiento 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 88,02 (s, 1H), 7,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,38 -7,31 (m, 1H), 7,02 -6,87 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=426,32
Compuesto 75: (7S)-2-(((1-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-16 para proporcionar el producto del título; 84 % de rendimiento 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 87,88 (s, 1H), 7,45 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 11,0, 8,2, 0,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 6,67 (ddd, J = 8,4, 4,2, 2,1 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,34 (dd, J = 5,5, 1,3 Hz, 2H), 4,06 - 3,94 (m, 1H), 3,77 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,96 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,32 (dd, J = 6,8, 0,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=426,18.
Compuesto 148: (7S)-2-(((1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-17 para proporcionar el producto del título; 34 % de rendimiento 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7,03 - 6,86 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 411,98.
Compuesto 181: (7S)-2-(((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-19 para proporcionar el producto del título; 31 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,50 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,84 - 6,67 (m, 3H), 5,96 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 422,18.
Compuesto 83: (7S)-2-(((1-(4-fluoro-2-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-1 para proporcionar el producto del título; 84 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,79 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 6,70 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,18 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (s, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=426,3.
Compuesto 84: (7S)-2-(((1-(4-fluoro-2-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-1 para proporcionar el producto del título; 30 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, Metanold4) 88,36 (s, 2H), 7,48 (dt, J = 22,5, 11,3 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 9,7, 7,4, 2,4 Hz, 1H), 6,80 - 6,69 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,62 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,35 - 3,31 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 440,26.
Compuesto 87: (7S)-2-(((1-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se disolvió (7S)-2-(((1-(4-fluoro-2-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (compuesto 83; 350 mg, 0,765 mmol) en 20 ml de diclorometano. Se añadió una disolución 1 M de tribromuro de boro (4,6 ml, 4,6 mmol) a la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de metanol seguido de evaporación de la mezcla de reacción a vacío. El producto en bruto resultante se purificó por HPLC preparativa (columna C18; 10-100 % de acetonitrilo/agua (0,1 % de TFA)). Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título, peso 249 mg (71% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,35 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H), 6,76 - 6,56 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,33 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=412,21.
Compuesto 44: (7S)-2-(((1-(3,5-difluoro-4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-20 para proporcionar el producto del título; 27 % de rendimiento 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,74 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,39 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=430,24.
Compuesto 48: (7S)-2-(((1-(3,5-difluoro-4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,8-dietil-7-(2-hidroxietil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-26 y B-20 para proporcionar el producto del título; 18 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 87,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,75 (dq, J = 8,2, 0,6 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,52 -4,32 (m, 3H), 4,27 -3,95 (m, 4H), 3,87 -3,61 (m, 2H), 3,18 (ddt, J = 14,1, 11,3, 7,1 Hz, 1H), 2,30 -2,10 (m, 1H), 1,88 (ddt, J = 14,2, 9,5, 4,7 Hz, 1H), 1,34 -1,18 (m, 8H); ESMS (M+H)=502,3.
Compuesto 88: (7S)-2-(((1-(2,4-difluoro-3-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-21 para proporcionar el producto del título; 75 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>) 89,33 (s.a., 1H), 7,50 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,92 -6,70 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,47 -4,34 (m, 2H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,99 (q, J = 1,2 Hz, 3H), 3,10 - 2,95 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,46 - 1,30 (m, 3H); ESMS (M+H)=444,28.
Compuesto 63: (7S)-5-fluoro-2-((4-(((4,5,7,8-tetrametil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-18 para proporcionar el producto del título; 27 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,55 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,44 - 7,26 (m, 3H), 5,45 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 4,88 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 5,8, 1,7 Hz, 2H), 4,08 - 3,94 (m, 1H), 3,31 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,02 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,36 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,21 (dd, J = 6,9, 1,6 Hz, 3H); ESMS (M+H)=435,37.
Compuesto 64: (7S)-5-fluoro-2-((4-(((4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-18 para proporcionar el producto del título; 27 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,59 - 7,50 (m, 3H), 7,39 (dt, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 5,44 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 4,83 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=421,3.
Compuesto 8: (7S)-2-(((1-(4-fluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-25 para proporcionar el producto del título; 13 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,53 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,07 - 6,96 (m, 2H), 6,95 - 6,82 (m, 2H), 4,43 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,32 (tdd, J = 6,9, 4,4, 3,1 Hz, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS (M+H)=424,3.
Compuesto 6: (7S)-2-(((1-(4-fluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-25 para proporcionar el producto del título; 13 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,52 (s, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,06 - 6,95 (m, 2H), 6,94 - 6,81 (m, 2H), 4,41 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,39 - 4,24 (m, 3H), 3,24 (d, J = 19,9 Hz, 3H), 3,08 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,30 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 1,55 (dd, J = 8,1, 7,0 Hz, 3H); ESMS (M+H)=410,3.
Compuesto 13: (7S)-2-(((1-(4-fluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-(2-hidroxietil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermediosA-25 y B-25 para proporcionar el producto del título. ESMS(M+1)= 412,24 .
Compuesto 123: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(3,4,5-trifluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-28 para proporcionar el producto del título; 6 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,89 (s, 1H), 7,44 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,3, 6,5 Hz, 2H), 4,70 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 5,8, 2,7 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 16,7 Hz, 5H), 2,14 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=446,2.
Compuesto 103: (7S)-2-(((1-(2-(4-fluorofenoxi)etil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-33 para proporcionar el producto del título; 57 % de rendimiento. 1H-RMN(300 MHz, CDCh): ppm 2,05 - 2,16 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,26 - 2,38 (m, 1 H), 2,77 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,04 - 3,22 (m, 1 H), 3,29 - 3,80 (m, 4 H), 4,43 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,81 - 5,03 (m, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 5,57 (s, 1 H), 6,97 - 7,06 (m, 2 H), 7,13 - 7,20 (m, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H); ESMS (M+H)= 396,2.
Compuesto 109: (7S)-2-(((1-(2-(4-fluorofenoxi)etil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-33 para proporcionar el producto del título; 34 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,58 - 7,50 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,01 -6,88 (m, 2H), 6,83 -6,72 (m, 2H), 4,45 (ddd, J = 5,8, 4,6, 1,4 Hz, 4H), 4,29 (dd, J = 5,6, 4,9 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 412,26.
Compuesto 104: (7S)-2-(((1-(3-(4-fluorofenil)propil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-32 para proporcionar el producto del título; 50 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,51 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,07 (m, 2H), 7,05 -6,92 (m, 2H), 4,88 -4,79 (m, 1H), 4,48 -4,39 (m, 2H), 4,08 (td, J = 7,0, 2,4 Hz, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 8,5, 6,7 Hz, 2H), 2,27 - 2,09 (m, 5H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ; ESMS (M+H)= 424,2.
Compuesto 110: (7S)-2-(((1-(3-(4-fluorofenil)propil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-32 para proporcionar el producto del título; 49 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,18 - 7,07 (m, 2H), 7,03 - 6,91 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 5,7, 2,7 Hz, 2H), 4,07 (td, J = 6,9, 4,5 Hz, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 8,5, 6,7 Hz, 2H), 2,25 - 2,08 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=410,27.
Compuesto 105: (7S)-2-(((1-(3,4-difluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-26 para proporcionar el producto del título; 52 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,77 (s, 1H), 7,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,17 -6,95 (m, 2H), 6,90 -6,67 (m, 2H), 4,81 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,16 -4,02 (m, 1H), 3,09 (d, J = 18,5 Hz, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ; ESMS (M+H)=428,24.
Compuesto 111: (7S)-2-(((1-(3,4-difluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-26 para proporcionar el producto del título; 55 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,02 (dt, J = 10,3, 8,3 Hz, 1H), 6,90 -6,72 (m, 2H), 4,40 (dd, J = 5,8, 3,5 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 414,24.
Compuesto 119: (7S)-2-(((1-(2,4-difluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-27 para proporcionar el producto del título; 26 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,53 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,96 - 6,64 (m, 3H), 4,40 (dd, J = 5,9, 3,4 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 18,1 Hz, 5H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 414,19.
Compuesto 106: (7S)-2-(((1-(2,4-difluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-27 para proporcionar el producto del título; 38 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,51 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,96 - 6,65 (m, 4H), 4,75 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,42 - 4,23 (m, 4H), 4,16 -4,03 (m, 2H), 3,21 - 3,10 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 428,24.
Compuesto 121: (7S)-2-(((1-(4-etoxifenetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-31 para proporcionar el producto del título; 37 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,41 (dd, J = 5,7, 1,8 Hz, 2H), 4,31 -4,19 (m, 2H), 4,05 (dq, J = 27,2, 6,9 Hz, 3H), 3,09 (s, 5H), 1,51 -1,35 (m, 6H); ESMS (M+H)= 422,25.
Comp. 108: (7S)-2-(((1-(4-etoxifenetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-31 para proporcionar el producto del título; 55 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,76 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 -6,93 (m, 2H), 6,85 -6,76 (m, 2H), 4,79 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,05 (dq, J = 21,0, 6,9 Hz, 3H), 3,07 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 2,23 (s, 3H), 1,48 - 1,36 (m, 6H); ESMS (M+H)= 436,29.
Compuesto 120: (7S)-2-(((1-(3,5-difluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-30 para proporcionar el producto del título; 8 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 6,72 - 6,53 (m, 3H), 4,46 - 4,36 (m, 2H), 4,29 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,20 - 3,05 (m, 5H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 414,19.
Compuesto 107: (7S)-2-(((1-(3,5-difluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-30 para proporcionar el producto del título; 6,4 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 87,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,74 -6,53 (m, 3H), 4,81 (s, 1H), 4,44 -4,23 (m, 4H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=428,24.
Compuesto 112: (7S)-2-(((trans-1-(3-(4-fluorofenil)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-34 para proporcionar el producto del título; 80 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,71 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 7,11 -6,99 (m, 2H), 5,01 -4,89 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,08 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,81 - 3,63 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,93 (ddd, J = 13,0, 6,5, 3,0 Hz, 2H), 2,71 - 2,56 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1.33 (d, J= 6,8 Hz, 4H); ESMS (M+H)=436,25.
Compuesto 137: (7S)-2-(((1-(3-(4-fluorofenil)ciclopentil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-51 para proporcionar el producto del título, 82 % de rendimiento. ESMS (M+1)= 450,17.
Compuesto 113: (7S)-2-(((1-(2-ciclohexiletil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-35 para proporcionar el producto del título; 94 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,84 (s, 0H), 7,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,47 -4,36 (m, 2H), 4,17 -4,04 (m, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,24 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,79 - 1,59 (m, 7H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,23 (ddd, J = 22,4, 7,7, 3,9 Hz, 3H), 1,06 -0,82 (m, 3H); ESMS (M+H)=398,26.
Compuesto 115: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-36 para proporcionar el producto del título; 21 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 88,61 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,89 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,03 (dt, J = 8,8, 7,0 Hz, 3H), 3,93 - 3,72 (m, 2H), 3,28 (td, J = 11,6, 2,0 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,73 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 2H), 1.33 Compuesto 58 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,20 (t, J= 5,3 Hz, 3H); ESMS (M+H)=400,15.
Compuesto 58: (7S)-2-(((1-((4,4-difluorociclohexil)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-37 para proporcionar el producto del título; 15 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 87,39 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,41 (dd, J = 12,9, 6,5 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,22 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,16 -2,04 (m, 3H), 1,98 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 1,84 - 1,57 (m, 4H), 1,48 - 1,36 (m, 3H); ESMS (M+H)=420,33.
Compuesto 5: (7S)-2-(((1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-38 para proporcionar el producto del título; 29 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,69 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,79 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,11 - 1,72 (m, 6H), 1,58 - 1,49 (m, 3H); ESMS (M+H)= 356,3.
Compuesto 7: (7S)-2-(((1-(cidobutilmetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-38 para proporcionar el producto del título; 25 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)8 7,66 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,86 -2,70 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,11 - 1,71 (m, 6H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 370,34.
Compuesto 61: (7S)-2-(((1-((3,3-difluorociclobutil)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general AB por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-39 para proporcionar el producto del título; 13 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,80 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 6,0, 2,1 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,58 (dddd, J = 17,9, 9,3, 4,8, 1,8 Hz, 2H), 2,46 - 2,26 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=392,25.
Compuesto 133: (7S)-2-(((1-(2-ciclopentiletil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-40 para proporcionar el producto del título; 42 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,55 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,13 - 4,02 (m, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,88 - 1,43 (m, 9H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 - 1,02 (m, 2H); ESMS (M+H)=384,25.
Compuesto 134: (7S)-2-(((1-(biciclo[2,2.1]heptan-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-43 para proporcionar el producto del título como una mezcla de diastereómeros; 22 % de rendimiento.1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,56 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,18 -4,02 (m, 2H), 3,86 (qd, J = 13,7, 7,9 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,47 - 2,31 (m, 1H), 2,19 (s, 4H), 1,95 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 1,80 - 1,46 (m, 3H), 1,36 (t, J = 8,4 Hz, 6H), 1,20 (ddd, J = 23,4, 14,1,4,7 Hz, 2H), 0,78 (ddd, J = 12,3, 5,4, 2,1 Hz, 1H); ESMS (M+H)=396,27. Los diastereómeros se separaron inicialmente mediante SFC (columna: Chiralpak AD-H, 10 x 250 mm[ 30 % de MeOH (0,2 % de dietilamina)/70 % de CO<2>, isocrática; 10 ml/min). para proporcionar pico C y D y una mezcla de picos A y B. La estereoquímica se asignó arbitrariamente.
Compuesto 150
Pico C: Tiempo de retención: 1,193 min (99 % de); peso 17 mg 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,55 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,07 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,48 -2,29 (m, 1H), 2,18 (s, 4H), 1,97 (s, 1H), 1,80 -1,47 (m, 3H), 1,46 -1,15 (m, 8H), 0,78 (ddd, J = 12,3, 5,4, 2,2 Hz, 1H). ESMS(M+1)= 396,21
Compuesto 151
Pico D: Tiempo de retención: 1,375 min (99,2 % de) 23 mg 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,55 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,07 (dd, J = 7,5, 3,0 Hz, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,47 - 2,29 (m, 1H), 2,19 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,97 (s, 1H), 1,63 (dtdd, J = 23,1, 15,7, 7,7, 3,5 Hz, 3H), 1,44 - 1,09 (m, 8H), 0,78 (ddd, J = 12,3, 5,5, 2,1 Hz, 1H). ESMS(M+1)= 396,32
Compuestos 156 y 157
(Picos A y B) se separaron mediante HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H; 20 % 1:1 MeOH:EtOH/80 % de hexanos (<0 , 2>% de d Ea ), isocrática, 20 ml/min).
Compuesto 156
Pico A: Tiempo de retención: 11,38 minutos (100 % de)9,3 mg; ESMS(M+1)= 396,36.
Compuesto 157
Pico B: Tiempo de retención: 13,89 min (96,4 % de) 8,0 mg ESMS(M+1)= 396,32
Compuesto 114: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((S)-2-metilbutil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-42 para proporcionar el producto del título; 18%de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCI<3>)<8>7,96 (s, 1H), 7,49 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 13,6, 6,6 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 13,6, 7,8 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,07 - 1,87 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,41 -1,03 (m, 2H), 0,99 - 0,88 (m, 3H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 358,23.
Compuesto 118: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-65 para proporcionar el producto del título; 56 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)<8>7,64 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,45 -4,25 (m, 3H), 4,14 -3,93 (m, 3H), 3,62 -3,44 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (ddd, J = 12,2, 10,6, 3,9 Hz, 4H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=372,23.
Compuesto 126: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((6-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-3-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-149 para proporcionar el producto del título; 8 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)<8>8,07 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,62 - 7,45 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,49 (s, 1H),4,57 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 1,0 Hz,2H), 3,57 (s, 1H), 3,05 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8Hz, 3H); ESMS (M+H)= 462,24.
Compuesto 91: (7S)-2-(((1-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-45 para proporcionar el producto del título; 18 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)<8>9,85 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 8,9, 5,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,33 (m, 3H), 6,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,25 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 424,24. HPLC quiral 95,5 % de ee.
Compuesto 116: (7S)-2-(((1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-44 para proporcionar el producto del título; 53 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, Metanold4)<8>8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 6,3, 2,3 Hz, 2H), 5,52 (dd, J = 9,6, 5,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,34 -4,24 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 16,7, 7,3 Hz, 2H), 3,46 -3,34 (m, 2H), 3,13 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2.30 (dd, J = 7,9, 3,7 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 6,2 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 404,2.
Compuesto 117: (7S)-2-(((1-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-46 para proporcionar el producto del título; 61 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, Metanold4)<8>7,61 (dd, J = 12,0, 6,1 Hz, 1H), 7,61 -7,52 (m, 1H), 7,37 -7,21 (m, 1H), 7,03 -6,89 (m, 1H), 6,77 -6,61 (m, 1H), 5,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,25 (dt, J = 15,2, 7,4 Hz, 1H), 3,37 - 3,26 (m, 1H), 3,24 - 3,15 (m, 3H), 3,17 -3,01 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 14,0, 6,3 Hz, 1H), 2,67 (ddd, J = 16,7, 10,5, 5,9 Hz, 1H), 2,39 (dt, J = 21,8, 7,9 Hz, 1H), 2.31 - 2,25 (m, 3H), 1,55 - 1,45 (m, 3H) ; ESMS(M+1)= 422,2.
Compuesto 97: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-47 para proporcionar el producto del título; 61 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)<8>8,27 (s, 1H), 8,13 -7,91 (m, 2H), 7,82 - 7,50 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,08 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (d, J = 19,0 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 432,17. 95 % de ee.
Compuesto 98: (7S)-2-(((1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-48 para proporcionar el producto del título; 61 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)<8>7,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84 - 7,61 (m, 2H), 7,33 -6,90 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,08 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 400,32. 95 % de ee.
Compuesto 76: (7S)-2-(((1-(3,4-dimetoxibencil)-1H-pirazol-3-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-49 para proporcionar el producto del título; 20 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 89,20 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 - 6,63 (m, 2H), 6,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5.01 -4,86 (m, 1H), 4,55 (dd, J = 5,9, 2,4 Hz, 2H), 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 438,25.
Compuesto 154 y compuesto 155: (7S)-2-(((1-((1R,2R)-2-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-2-(((1-((1S,2S)-2-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4.7.8- trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Los compuestos se prepararon mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción del producto intermedio A-2 y (1-((cis)-2-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1H-pirazol-4-il)metanamina para proporcionar los productos del título como una mezcla diastereomérica (Compuesto 144). Los diastereómeros se separaron mediante SFC (Columna: columna AD-H, 20 x 250 mm; 35 % de IPA(0,2 % de dietilamina), 65 % de CO<2>, isocrática) para proporcionar diastereómero A y B:
Diastereómero A: Tiempo de retención: 1,023 min.; 97,4 % de ee; 121 mg; 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 89,07 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 7,09 -6,98 (m, 2H), 6,91 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,89 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,40 -4,27 (m, 2H), 3,97 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,58 (dt, J = 7,6, 3,9 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,48 (ddd, J = 9,7, 6,6, 3,2 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,77 -1,64 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 422,29.
Diastereómero B: Tiempo de retención: 1,214 min.; 96,2 % de ee; 126 mg; 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 89,41 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 8,0, 5,5 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,39 -4,25 (m, 2H), 3,97 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,56 (dt, J = 7,6, 3,6 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,47 (ddd, J = 9,7, 6,6, 3,3 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,70 (dt, J = 10,0, 5.2 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,7 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 422,29.
Compuesto 152 y compuesto 153: (7S)-2-(((1-((1R,2R)-2-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4.5.7.8- tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-2-(((1-((1S,2S)-2-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción del producto intermedio A-3 y (1-((cis)-2-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1H-pirazol-4-il)metanamina para proporcionar los productos del título como una mezcla diastereomérica (Compuesto 145). Los diastereómeros se separaron mediante SFC (columna: columna AD-H, 10 * 250 mm; 40 % de MeOH(0,2 % de dietilamina), 60 % de CO<2>, isocrática) para proporcionar diastereómero A y B:
Diastereómero A: Tiempo de retención: 0,919 min.; 99 % de ee; 51 mg; 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 87,41 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 10,3, 3,4 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 12,2, 5,0 Hz, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,33 (dd, J = 14,9, 5,9 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,58 (dt, J = 7,6, 3,8 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,56 - 2,45 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,72 (dt, J = 10,1, 5,2 Hz, 1H), 1,39 - 1,29 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 436,29.
Diastereómero B: Tiempo de retención: 11,118 min.; 99 % de ee; 52 mg; 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 87,41 (s, 2H), 7,10 - 6,97 (m, 2H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 2H), 3,92 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,58 (dt, J = 7,6, 3,9 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,49 (tt, J = 15,5, 7,7 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (d, J = 25,6 Hz, 1H), 1,72 (dt, J = 6,0, 5,2 Hz, 1H), 1,40 - 1,29 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 436,29.
Compuesto 89 y compuesto 90: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((S)-2-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((R)-2-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Los compuestos se prepararon mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción del producto intermedio A-2 y B-95 para proporcionar los productos del título como una mezcla de diastereómeros (Compuesto 85). Los diastereómeros se separaron mediante HPLC quiral (columna Chiralpak AD-H; 30 % 1:1 MeOH:EtOH/Hexanos 0,2 % de DEA).
Diastereómero A: Tiempo de retención: 13,37 min; peso 55,5 mg; 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,42 (s, 1H), 7,28 - 7,04 (m, 6H), 4,28 (s, 2H), 4,19 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 1H); ESMS(M+1)= 406,22
Diastereómero B: Tiempo de retención: 18,23 min.; peso 52,6 mg; 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,42 (s, 1H), 7,28 - 7,05 (m, 6H), 4,28 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,19 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 406,22.
Compuesto 95 y compuesto 96: (7S)-2-(((1-((S)-2-(4-fluorofenil)propil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-2-(((1-((R)-2-(4-fluorofenil)propil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Los compuestos se prepararon mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción del producto intermedio A-2 y B-96 para proporcionar los productos del título como una mezcla de diastereómeros (Compuesto 86). Los diastereómeros se separaron mediante HPLC quiral (Chiralpak AD-H 30 % 1:1 MeOH:EtOH/Hexanos 0,2 % de DEA) para proporcionar:
Diastereómero A: Tiempo de retención: 14,96 min.; 99 % de ee; peso 20 mg; 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,97 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,25 -7,08 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 12,1, 5,3 Hz, 2H), 4,56 -4,24 (m, 5H), 3,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1.54 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 424,23.
Diastereómero B: Tiempo de retención: 18,04 min.; 99 % de ee; peso 20 mg; 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,97 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,25 -7,08 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 12,1, 5,3 Hz, 2H), 4,56 -4,24 (m, 5H), 3,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1.54 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 424,23.
Compuesto 92: (7S)-2-(((1-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-50 para proporcionar el producto del título; 92 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,42 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,42 -4,26 (m, 3H), 4,23 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 4,4 Hz, 6H); ESMS(M+1)= 438,23.
Compuesto 101 y compuesto 102: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((R)-1-fenilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((S)-1-fenilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Los compuestos se prepararon mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción del producto intermedio A-2 y B-97 para proporcionar los productos del título como una mezcla de los diastereómeros (Compuesto 93). Los diastereómeros se separaron mediante HPLC quiral (Chiralpak OJ-H; 30 % 1:1 MeOH:EtOH(0,2 % de DEA)/70 % de hexanos para proporcionar:
Diastereómero A: RT = 7,55 min; peso 164,9 mg; 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,86 (s, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 2H), 6,97 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 11,8, 5,5 Hz, 3H), 2,31 (s, 2H), 1,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 2H). ESMS(M+1)= 406,22.
Diastereómero B: RT = 13,30 min.; peso 141,7 mg; 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,11 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,25 - 7,07 (m, 3H), 7,01 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,32 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,26 - 3,04 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 406,22.
Compuesto 99: (7S)-4,7,8-Trimetil-2-(((1-(piperidina-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
A una disolución de (7S)-4-(4-(((4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de isopropilo (88 mg, 0,193 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C se le añadió una disolución 1 M de BBr<3>(1 ml, 0,964 mmol) en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se extinguió con metanol (2 ml) y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (columna C-18 de 125 g; gradiente del 5-95 % de ACN/agua 0,1 % de TFA) para proporcionar el producto del título (52 mg, 58 %). 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,73 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,57 -4,43 (m, 3H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 13,3, 3,2 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,19 (td, J= 13,0, 4,6 Hz, 2H), 2,34 -2,16 (m, 7H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 371,24.
Los siguientes compuestos (compuestos 124 y 125) se prepararon mediante el procedimiento general proporcionado.
A una suspensión de (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (compuesto 99; 60 mg, 0,162 mmol) y DIPEA (85 ul, 0,486 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió el cloruro de ácido apropiado (0,162 mmol). La disolución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, después se extinguió con agua (2 ml). La capa orgánica se separó y el disolvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (columna C18; gradiente del 5-95 % de ACN/agua 0,1 % de TFA). La fracción deseada se evaporó y el material purificado se disolvió en 1 ml de metanol y se hizo pasar a través de un cartucho de resina PL-HCO3 para proporcionar el producto deseado.
Compuesto 124: (7S)-4,7,8-Trimetil-2-(((1-(1-(3,4,5-trifluorobenzoil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se obtuvo a partir de la reacción de (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y cloruro de 3,4,5-trifluorobenzoilo para proporcionar 15 mg del producto del título.<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,65 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 7,7, 6,6 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 4,68 (s.a., 1H), 4,51 -4.33 (m, 3H), 4,07 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,77 (s.a., 1H), 3,07 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,13 - 1,92 (m, 4H); ESMS(M+1)= 529,16.
Compuesto 125: (7S)-2-(((1-(1-(4-Fluorobenzoil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se obtuvo a partir de la reacción de (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y cloruro de 4-fluorobenzoilo para proporcionar 6,6 mg del producto del título.<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,66 (s, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 3H), 7,20 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,53 - 4,33 (m, 4H), 4,07 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,85 (s.a., 1H), 3,07 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (s, 4H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 493,24.
Compuesto 130: (7S)-2-(((1-(1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
A una suspensión de (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (compuesto 99; 100 mg, 0,270 mg) y 1-bromo-4-fluorobenceno (57,0 mg, 0,324 mmol) en t-butanol (3 ml) a TA se le añadió NaOtBu (540 ml, 2 M en THF, 1,08 mmol). La disolución se desgasificó durante 10 min con N<2>y t-BuXPhos paladaciclo (19 mg, 0,027 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 16 horas. La disolución enfriada se diluyó con DMSO (1 ml) y se filtró a través de Florisil y se purificó por cromatografía en columna (columna C-18; gradiente del 5-95 % de ACN/agua 0,1 % de TFA). La fracción deseada se evaporó a vacío, disuelto en metanol y se convirtió en base libre a través de un cartucho de resina PL-HCO<3>MP, y se evaporó para proporcionar el producto deseado (2,1 mg, 1,6 %) como un vidrio transparente.<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,48 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 9,1,5,1 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,20 -3,03 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,76 -2,62 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,90 - 1,72 (m, 3H), 1.33 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 465,24.
Compuesto 179: (7S)-2-(((1-(1-(3,5-difluorofenil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
En un tubo sellado se colocó 1,3,5-trifluorobenceno (compuesto 99; 325 mg, 2,45 mmol), se añadió a una disolución de (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (140 mg, 0,3779 mmol) en DMSO (1 ml) y trietilamina (0,5 ml) y se calentó a 70 °C durante 20 horas. Reacción incompleta, de modo que se calentó a 170 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 75 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente del 0-10 % de metanol (0,1 % de amoniaco) en diclorometano para proporcionar el producto del título, peso 68 mg (35 % de rendimiento).<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,65 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,53 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,27 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,45 -4,19 (m, 3H), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,95 (dd, J = 17,9, 7,0 Hz, 2H), 2,65 (d, J = 1,0 Hz, 5H), 2,26 - 1,96 (m, 6H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 483,44. HPLC quiral (columna quiral PAK IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de metanol/0,1 % de dietilamina): Rt = 9,473 minutos; 97 % de ee.
Compuesto 131 y 132: (7S)-2-[[1-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-etil]pirazol-4-il]metilamino]-4,7,8-trimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona y (7S)-2-[[1-[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-etil]pirazol-4-il]metilamino]-4,7,8-trimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona.
Se añadió borohidruro de sodio (36 mg, 0,9446 mmol) a una disolución de (7S)-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-etil]pirazol-4-il]metilamino]-4,7,8-trimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (200 mg, 0,4723 mmol) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 horas seguido de la adición de 2 ml de acetona para interrumpir la reacción. El disolvente se eliminó a vacío y la cuajada resultante se recogió en 5 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de metanol al 0-20 % en diclorometano. Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para proporcionar 135 mg (62 % de rendimiento) de los productos del título en forma de una mezcla de diastereómeros (compuesto 100). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,83 (s, 1H), 7,47 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,09 (td, J = 9,0, 0,9 Hz, 2H), 6,53 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,89 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,07 (m, 4H), 4,05 -3,91 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 426,36.
Los diastereómeros se separaron por HPLC quiral (columna OJ-H, 20x250 mm; 70 % de hexanos/15 % de metanol/15 % de etanol/0,2 % de dietilamina, isocrática; caudal de 20 ml/min) para proporcionar 18 mg de cada diastereómero:
Diastereómero A: Rt 8,897 min.; 90,8 % de ee
Diastereómero B: Rt 11,245 min.; 86 % de ee.
Compuesto 128: (7S)-2-(((1-(2-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
A una disolución de (7S)-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]pirazol-4-il]metilamino]-4,7,8-trimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (125 mg, 0,29 mmol) en THF seco se añadió MeMgBr (405,5 mg, 393,7 |al de 3 M, 1,18 mmol) a -78 °C. La reacción se agitó a -78 °C durante 2 horas. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La reacción se extinguió con un cloruro de amonio saturado y se extrajo con diclorometano. Los extractos se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto y el material de partida sin reaccionar no eran separables, por lo que el producto en crudo se recogió en metanol y se añadieron 0,3 ml de hidrazina a la disolución y se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó a vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 0-20 % en diclorometano. Las fracciones deseadas se evaporaron para proporcionar el producto deseado, peso 6,9 mg (5% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,48 (s, 1H), 7,79 (sa, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,48 (sa, 1H), 4,39 -4,30 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 1,1 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 440,32.
Compuesto 50: (7S)-2-(((1-(3,5-Difluoro-4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomó (7S)-2-(((1-(3,5-difluoro-4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (34 mg, 0,07781 mmol) en 10 ml de diclorometano. Se añadió una disolución 1 M de tribromuro de boro (400 ul; 0,4 mmol) en diclorometano a la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió metanol a la mezcla para extinguir la reacción. El disolvente se evaporó a vacío para proporcionar un residuo que se disolvió en DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo/agua/TFA). Las fracciones deseadas se neutralizaron haciéndolas pasar a través de un cartucho PL-HCO3 MPSPE. La evaporación del disolvente proporcionó 14 mg del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,64 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,83 - 6,74 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 416,26.
Compuesto 73 y 74: (7S)-2-(((1-(4-fluorobencil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-2-(((1-(4-fluorobencil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Los compuestos se prepararon mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción del producto intermedio A-2 y B-98 para proporcionar los productos del título como una mezcla de los regioisómeros. La mezcla fue inseparable mediante cromatografía en columna. Los regioisómeros se separaron mediante SFC(columna: AD-H, 110 x 250 mm; 40 % de Metanol(0,2 % de dietilamina/60 % de CO<2>) para proporcionar cada regioisómero individual. Pico A: Rt 0,783 minutos. Principal, (93 mg, 46 % de rendimiento) 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 88,91 - 8,32 (m, 1H), 7,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,11 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 9,6, 7,6 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,69 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 410,16.
Pico B: Rt 1,595 minutos. Menor, (53 mg, 26 % de rendimiento) 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 88,97 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,14 -6,91 (m, 4H), 5,23 (s, 2H), 4,81 -4,61 (m, 1H), 4,34 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 449,32.
2B. Preparación de los compuestos de la tabla 5
Tabla 5.
Compuesto 138: (7S)-2-(((1-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-85 para proporcionar el producto del título, 48%de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)S 7,58 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,07 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=397,15. HPLC quiral( columna ChiralPAK IC; 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos, isocrática) Rt 13,781 min.; 98 % de ee.
Compuesto 139: (7S)-2-(((1-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-86 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)S 7,49 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,06 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=396,16. HPLC quiral( columna ChiralPAK IC; 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos, isocrática) Rt 15,157 min.; 97 % de ee.
Compuesto 158: (7S)-2-(((1-((3-etil-5-metilisoxazol-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-87 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,54 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,07 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,47 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7,6 Hz, 3H); ESMS (M+H)=411,29.
Compuesto 159: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-88 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,69 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,54 - 4,41 (m, 2H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS (M+H)= 450,22.
Compuesto 160: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-89 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,81 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,68 - 6,51 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,30 - 4,12 (m, 2H), 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 450,17; HPLC quiral( columna ChiralPAK IC; 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos, isocrática) Rt 7,083 min.; 97 % de ee. [a]D20 48,2° (c=0,71, 1:1 metanol/diclorometano). Compuesto 189: (7S)-2-(((1-((1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona.
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-90 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 88,11 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,46 - 4,36 (m, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 464,26. HPLC quiral( columna ChiralPAK IC; 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos, isocrática) Rt 6,691 min.; 92 % de ee.
Compuesto 190: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona.
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-91 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)8 8,05 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS (M+H)= 450,26. HPLC quiral( columna ChiralPAK IC; 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos, isocrática) Rt 8,817 min.; 95,6 % de ee.
Compuesto 191: (7S)-2-(((1-((1-etil-1H-imidazol-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-92 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 88,38 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,98 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,34 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,04 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,97 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 396,3. HPLC quiral( columna ChiralPAK IC; 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos, isocrática) Rt 17,014 min.; 99 % de ee.
Compuesto 192: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-93 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,64 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 6,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,07 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 436,29. HPLC quiral( columna ChiralPAK IC; 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos, isocrática) Rt 6,85 min.; 91,6 % de ee.
Compuesto 193: (7S)-2-(((1-((2,5-dimetiloxazol-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-94 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,58 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,06 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 397,31. HPLC quiral( columna ChiralPAK IC; 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos, isocrática) Rt 11,821 min.; 92 % de ee.
Compuesto 40 R6= CH3: (7S)-2-(((5-(4-Fluorofenil)furan-2-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción del producto intermedio A-2 y (5-(4-fluorofenil)furan-2-il)metanamina para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,71 - 7,59 (m, 2H), 7,16 - 7,03 (m, 2H), 6,63 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,33 (dt, J = 3,3, 0,8 Hz, 1H), 4,63 - 4,56 (m, 2H), 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 382,31.
Compuesto 43 R6= H: (7S)-2-(((5-(4-fluorofenil)furan-2-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción del producto intermedio A-1 y (5-(4-fluorofenil)furan-2-il)metanamina para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,68 -7,56 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,13 - 7,00 (m, 2H), 6,51 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,36 - 6,28 (m, 1H), 4,69 - 4,60 (m, 2H), 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 368,26.
Compuesto 59: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((4-fenilthiazol-2-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción del producto intermedio A-2 y (4-fenilthiazol-2-il)metanamina para proporcionar el producto del título. ESMS(M+1)= 381,33.
Compuesto 60: (S)-4,7,8-trimetil-2-(((2-(piperidin-1-il)piridin-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción del producto intermedio A-2 y (2-(piperidin-1-il)piridin-4-il)metanamina para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanold4) 87,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,94 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,28 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 3,14 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,76 (s, 6H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 382,32.
Compuesto 62: (S)-4,7,8-trimetil-2-(((2-morpholinopiridin-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción del producto intermedio A-2 y (2-morpholinopiridin-4-il)metanamina para proporcionar el producto del título. ESMS(M+1)= 384,39.
2C. Preparación de los compuestos de la tabla 6.
Tabla 6.
Compuesto 161: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(5-metil-2-(trifluorometM)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-M)metM)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-153 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 88,77 - 8,67 (m, 2H), 7,85 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,79 (t, J = 0,8 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 448,19.
Compuesto 162: (7S)-2-(((1-((5-fluoropirimidin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-151 para proporcionar el producto del título.. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 88,60 (d, J = 0,5 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 2H), 5,53 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 398,26.
Compuesto 163: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-152 para proporcionar el producto del título.. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 88,54 (s, 2H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 393,89.
Compuesto 164: (7S)-7,8-dimetil-2-(((1 -(5-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-153 para proporcionar el producto del título.. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 88,75 - 8,65 (m, 2H), 7,84 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,56 - 4,49 (m, 2H), 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,77 (t, J= 0,8 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 434,27.
Compuesto 165: (7S)-2-(((1-((5-fluoropirimidin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-151 para proporcionar el producto del título.. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 88,63 - 8,56 (m, 2H), 7,66 - 7,53 (m, 3H), 5,54 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 384,21.
Compuesto 166: (7S)-7,8-dimetil-2-(((1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-152 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 88,57 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,62 -7,50 (m, 2H), 5,28 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 380,25.
2D. Preparación de los compuestos de la tabla7
Tabla 7.
Compuesto 136: (7S)-4,7,8-T rimetil-2-(((1 -((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Una mezcla de (7S)-2-cloro-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (A-2; 40 g, 176,5 mmol), clorhidrato de (1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina (B-52; 78,4 g, 212 mmol), y terc-butóxido de sodio (59,4 g, 618 mmol) se recogió en terc-butanol (640 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió tBuXPhos Pd Gen 1(2,42 g, 3,53 mmol) a la mezcla y se observó una exotermia (la temperatura aumentó hasta 48 °C). La temperatura de reacción se mantuvo a 50 °C durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo resultante se tomó en agua (1 litro) y se extrajo con diclorometano (2 x 600 ml). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se añadió Celita (110 g) al filtrado y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo sólido se cargó en seco sobre 1,5 kg de gel de sílice y se eluyeron con un gradiente de metanol al 0-20 % en diclorometano. Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para proporcionar una espuma verde. El producto de espuma se disolvió en 600 ml de diclorometano y se añadieron 35 g de resina Biotage Mp-TMT y se agitó durante la noche. El disolvente se filtró a través de un lecho de Florisil y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a vacío. Se añadió heptano (800 ml) al material resultante y se agitó durante 30 minutos seguido de filtración a vacío y posterior lavado con heptano. El material lavado con heptano se secó luego en un horno de vacío a 55 °C para proporcionar el producto del título, 64 g (80,4 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCh)88,61 (s, 1H), 7,68 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,48 - 4,38 (m, 2H), 4,09 (q, J = 6,8Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 447,3; HPLC quiral (columna ChiralPAK IC; 20 % de MeOH/30 % de EtOH /50 % de hexanos (0,1 % de dietilamina), isocrática) Rt 7,548 (98,6 % de ee). [a]D = 45,5° (c=1, metanol); p. f. = 175-176 °C.
Compuesto 177: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-52 para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento, 20 %. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,66 - 8,60 (m, 1H), 7,97 - 7,81 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,83 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,25 (dd, J = 6,0, 2,3 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 461,43; HPLC quiral (columna ChiralPAK IC; 20 % de MeOH/30 % de EtOH /50 % de hexanos (0,1 % de dietilamina), isocrática) Rt 10,137 min. (99 % de ee).
Compuesto 77: (7S)-2-(((1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,5,7-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-53 para proporcionar el compuesto del título; 88 mg, rendimiento 38,31 %; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 88,90 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,7, 7,6, 2,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,06 -4,89 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 2H), 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,17 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 397,11. HPLC quiral (columna ChiralPAK IC; 20 % de MeOH/30 % de EtOH/50 % de hexanos (0,1 % de dietilamina), isocrática) Rt 3,751 min. (98 % de ee). [a]D = 47,0° (c=0,97, metanol).
Compuesto 82: (7S)-2-(((1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-53 para proporcionar el compuesto del título; Rendimiento, 58,05 %; 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 88,23 - 8,07 (m, 1H), 7,67 (td, J = 7,9, 2,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 8,4, 3,0 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 411,27; HPLC quiral (columna ChiralPAK IC; 20 % de MeOH/30 % de EtOH /50 % de hexanos (0,1 % de dietilamina), isocrática) Rt 16,201 min (65 % de ee).
Compuesto 94: (7S)-2-(((1-((6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el procedimiento general A a través de la reacción de A-2 y B-54 para proporcionar el compuesto del título; Rendimiento 32 %; 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 87,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,99 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 411,32.
Compuesto 129: (7S)-2-(((1-((6-isopropoxipiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió hidruro de sodio (12,48 mg, 0,5200 mmol) a una disolución de (S)-2-(((1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-177-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (44 mg, 0,1040 mmol) en isopropanol (1,5 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 3 horas. La reacción se extinguió con disolución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (SO<2>) (eluyendo con un gradiente de metanol al 0-6% en diclorometano para proporcionar el producto deseado. Rendimiento 87,2%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 87,97 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,46 -7,39 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 5,20 (dt, J = 12,4, 6,1 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,92 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 451,35.
Los siguientes tres compuestos, Compuesto 135, 167, y 168, se prepararon por el procedimiento general como se informó para el compuesto 129.
Compuesto 135: (7S)-2-(((1-((6-isopropoxipiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el procedimiento informado para el compuesto 129 a través de la reacción de (7S)-2-(((1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona e isopropanol para proporcionar el compuesto del título; Rendimiento, 93 %; 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 89,01 (s, 1H), 8,09 - 7,97 (m, 1H), 7,50 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 5,28 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,92 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 6H). ESMS(M+1)= 437,25.
Compuesto 167: (7S)-2-(((1-((6-(terc-butoxi)-4-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el procedimiento informado para el compuesto 129 a través de la reacción de tbutanol y (S)-2-(((1-((6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin6(5H)-ona para proporcionar el compuesto del título; Rendimiento, 0,7 %. 1H-RMN (300 MHz, CDCI<3>)<8>7,88 (s, 1H), 7,49 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 6,53 - 6,44 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 465,44.
Compuesto 168: (7S)-2-(((1-((6-isopropoxi-4-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el procedimiento informado para el compuesto 129 a través de la reacción de isopropanol y (7S)-2-(((1-((6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (Compuesto 94) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento, 1,4 %. 1H-RMN (300 MHz, CDCla)<8>8,92 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,46 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 6,54 - 6,42 (m, 1H), 5,26 -5,18 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,38 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 5H). ESMS(M+1)= 451,44.
Compuesto 10: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((6-(metilamino)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (Método D).
A una disolución de (7S)-2-[[1-[(6-fluoro-3-piridil)metil]pirazol-4-il]metilamino]-4,7,8-trimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (100 mg, 0,2486 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió metilamina (68,26 |il de 4,37 M, 0,2983 mmol), la mezcla se calentó en un recipiente sellado durante el fin de semana. La CLEM indicó la finalización de la reacción. Después de la retirada del disolvente, el material bruto se purificó en cromatografía C18 de fase inversa (ACN/H<2>O 0-50% en 20 cv) para dar el producto deseado. Rendimiento 60 %. 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>8,03 - 7,90 (m, 1H), 7,83 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 7,03 (h, J = 7,3, 6,7 Hz, 1H), 5,38 - 5,18 (m, 2H), 4,53 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 4,31 (tt, J = 6,8, 3,4 Hz, 1H), 3,03 (q, J = 6,9 Hz, 3H), 2,30 (q, J = 6,6 Hz, 3H), 1,61 -1,40 (m, 3H). ESI-MSm/zcalc. 407,44, encontrado 408,35.
Compuesto 173: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-55 para proporcionar el compuesto del título; Rendimiento 82,5 %. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)<8>10,17 (s,1H), 8,36 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,30 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 393,31.
Compuesto 174 y compuesto 175: (7S)-4,7,8-Trimetil-2-(((1-((S)-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-4,7,8-Trimetil-2-(((1-((R)-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Los compuestos se prepararon mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-150 para proporcionar una mezcla de diastereómeros (Compuesto 172); 64 % de rendimiento. Los diastereómeros se separaron mediante SFC (IC Columna, 10 x 250 mm; 40 % de etanol(0,2 % de dietilamina)/60 % de CO2, Isocrática; 10 ml/min) para proporcionar el diastereómero A y el diastereómero B.
Diastereómero A: HPLC quiral(columna Chiral PAK IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina): Rt= 6,81 min.; 99 % de ee. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)<8>9,81 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 6,58 (sa, 1H), 5,77 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,82 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 461,48.
Diastereómero B: HPLC quiral(columna Chiral PAK IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina): Rt= 7,17 min.; 99 % de ee. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)<8>9,87 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 6,68 (sa, 1H), 5,78 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,82 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 461,48.
Compuesto 176: (7S)-5-((4-(((4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil)picolinonitrilo
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-56 para proporcionar el compuesto del título; 15 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)<8>9,79 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,56 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,22 (dd, J = 6,2, 1,5 Hz, 2H), 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 404,3.
Compuesto 178: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((2-metilpiridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción del producto intermedio A-2 y clorhidrato de (1-((2-metilpiridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina para proporcionar el compuesto del título; 43 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)88,62 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 393,30.
Compuesto 180: (7S)-2-(((1-((2-fluoropiridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-58 para proporcionar el compuesto del título; 14 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 88,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,03 -6,92 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,15 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 397,26.
Compuesto 182: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((4-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-59 para proporcionar el compuesto del título; 51 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 88,79 - 8,70 (m, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,48 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 447,18.
Compuesto 183: (7S))-4,7,8-trimetil-2-(((1-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-60 para proporcionar el compuesto del título; 56 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 88,64 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 3H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,51 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 447,15.
Compuesto 184: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-61 para proporcionar el compuesto del título; 41 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, Metanold4) 87,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 447,28.
Compuesto 187: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((3-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-62 para proporcionar el compuesto del título; 48 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, Metanold4) 88,86 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 447,32. HPLC quiral (Chiralpak AD-H; 50 % (1:1 MeOH-EtOH)/50 % Heptano (0,2 % de dietilamina): 70 % de ee.
Compuesto 188: (S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-63 para proporcionar el compuesto del título; 17 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 89,47 (s, 1H), 7,55 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,11 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,57 -4,29 (m, 2H), 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 461,43. HPLC quiral(columna Chiral PAK IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina): Rt= 7,998min., (97 % de ee).
Compuesto 194: (7S)-2-(((1-((6-cloropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Etapa 1: N-(2-(((1-((6-doropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-metil-L-alaninato de metilo
Una mezcla de productos intermedios A-40 (N-(2-doro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-metil-l-alaninato de metilo; 400 mg, 1,39 mmol) y el producto intermedio B-67 (clorhidrato de (1-((6-cloropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina; 482 mg, 1,45 mmol) en N-metilpirrolidin-2-ona (5 ml) y trietilamina (1 ml, 7 mmol) y se calentó a 60 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo dando como resultado un precipitado amarillo. El precipitado se recogió por filtración a vacío, después se purificó por cromatografía en columna (SO<2>) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-8% en diclorometano. Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título, peso 312 mg (46,8 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3)8 8,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,45 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,40 (dt, J = 14,2, 8,4 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7,4 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 475,35.
Etapa 2: (7S)-2-(((1-((6-cloropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió platino sobre carbono (30 mg) a una disolución de N-(2-(((1-((6-cloropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-metil-l-alaninato de metilo (150 mg, 0,31 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se colocó en hidrógeno a 50 psi durante 16 horas. La reacción se filtró a través de Celita y Florisil y se enjuagó bien con diclorometano. El disolvente se evaporó a vacío y el producto en bruto se purificó cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 0-10% de metanol en diclorometano. Las fracciones deseadas se evaporaron para proporcionar el producto del título, 47 mg (35 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 89,21 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,38 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,00 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 5,8, 1,6 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 413,46. HPLC quiral (columna ChiralPAK IC; 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexano): Rt 15,484 minutos; (95 % de ee).
Compuesto 195: (7S)-7,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-52 para proporcionar el compuesto del título; 15 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, Metanold4) 88,53 (s, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,10 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3,05 (s, 1H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 1H). ESMS(M+1)= 433,28. HPLC quiral(columna Chiral PAK IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina): Rt 16,928 min. (97,8 % de ee).
Compuesto 196: (7S)-2-(((1-((6-(dimetilamino)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
(7S)-2-(((1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (200 mg, 0,4972 mmol) y W,A/-dimetilamina (75,55 |il, 0,5966 mmol) en metanol y se calentaron a 70 °C en un tubo sellado durante 16 horas. La reacción se evaporó a vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SO<2>) eluyendo con gradiente de metanol al 0-20% en diclorometano. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título, peso 144 mg (67% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 810,05 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,05 (s. a., 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,24 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,98 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H), ESMS(M+1)= 422,4.
Compuesto 197: (7S)-2-(((1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-64 para proporcionar el compuesto del título; 40 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 88,46 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,98 (s, 1H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 409,34.
Compuesto 198: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
N-(2-(((1-((6-cloropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-metil-l-alaninato de metilo (véase el compuesto 194, etapa 1; 75 mg, 0,13 mmol) y paladio al 10 %/carbono (13 mg) en metanol (5 ml) y se hidrogenó en hidrógeno a 50 psi durante 16 horas. La reacción se filtró a través de Celita y el filtrado se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto del título, 16 mg en peso (33 % de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) 88,81 - 8,67 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,61 - 7,44 (m, 1H), 5,49 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30 -4.09 (m, 1H), 3,20 - 3,05 (m, 3H), 2,30 - 2,04 (m, 3H), 1,54 -1,32 (m, 3H); ESMS(M+1)= 379,39.
Compuesto 199: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-66 para proporcionar el compuesto del título; 69 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)8 9,83 (s, 1H), 8,46 - 8,36 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,41 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,22 (dd, J = 6,1, 1,9 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 11,0, 7,0 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,41 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 461,39.
Compuesto 185: (7S)-2-(((1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método general B por medio de reacción del producto intermedio A-2 y clorhidrato de [1-[(2-cloro-4-piridil)metil]pirazol-4-il]metanamina para proporcionar el compuesto del título; 58 % de rendimiento.
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,29 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,51 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 413,25.
Compuesto 200: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-68 para proporcionar el compuesto del título; 27 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, Metanold4) 88,82 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,07 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 447,28.
Compuesto 201: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-69 para proporcionar el compuesto del título; 11 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, Metanold4) 88,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64 -7,55 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,28 (s, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 2H). ESMS(M+1)= 447,28.
Compuesto 12: (7S)-2-(((1-((2-(dimetilamino)piridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método general B a través de la reacción de A-2 y diclorhidrato de 4-((4-(aminometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-N,N-dimetilpiridin-2-amina para proporcionar el compuesto del título; 46 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,61 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 3,25 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 422,39.
Compuesto 202: (7S)-2-(((1-((2-hidroxipiridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método general por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y clorhidrato de (1-((2-metoxi-4-piridil)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina. En las condiciones de la reacción, el grupo metoxi se perdió para proporcionar el compuesto del título; 52 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, Metanold4) 87,79 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 6,8, 1,4 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,25 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,30 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,26 - 3,22 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,58 - 1,49 (m, 3H); ESMS(M+1)= 395,35.
Compuesto 203: (7S)-2-(((1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método general A a través de la reacción de A-2 y clorhidrato de (1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina para proporcionar el compuesto del título; 21 % de rendimiento.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 88,55 (s, 1H), 8,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,55 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,83 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 409,28.
Compuesto 204: (7S)-4-((4-(((4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil)picolinonitrilo
El compuesto se preparó mediante el método general B a través de la reacción de A-2 y clorhidrato de 4-((4-(aminometil)-1H-pirazol-1-il)metil)picolinonitrilo para proporcionar el compuesto del título; 34 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)88,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,56 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 404,17.
Compuesto 206: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-70 para proporcionar el compuesto del título; 21 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 88,85 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 1H), 7,45 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,45 (dd, J = 5,8, 1,8 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,06 (s, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 447,43.
Compuesto 207: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-71 para proporcionar el compuesto del título; 49 % de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, Metanold4) 88,62 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,33 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS= 447,28. HPLC quiral (Chiralpak AD-H; 50 % (Metanol:etanol/50 % Heptano): 99,3 % de ee.
Compuesto 210: (7S)-2-(((1-((4-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-72 para proporcionar el compuesto del título; 22 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 88,08 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,47 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 477,42. HPLC quiral (Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina). Rt= 8,40 min.; 97,5 % de ee.
Compuesto 211: (7S)-2-(((1-((6-(terc-butil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-73 para proporcionar el compuesto del título; 89 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,82 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,77 - 7,65 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 4,1, 3,6, 0,9 Hz, 2H), 6,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,21 (s, 1H), 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,27 (s, 9H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 435,45. HPLC quiral (Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina). Rt= 8,59 min.; 97,9 % de ee.
Compuesto 209: (7S)-2-(((1-((5-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-74 para proporcionar el compuesto del título; 29 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 89,14 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,31 -7,04 (m, 1H), 5,26 (d, J = 21,4 Hz, 2H), 4,95 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 2H), 3,98 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 465,35. HPLC quiral (Chiralpak iC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina). Rt= 5,59min.; 95 % de ee.
Compuesto 218: (7S)-2-(((1-((2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-75 para proporcionar el compuesto del título; 18 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,70 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,24 - 3,90 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 477,33. HPLC quiral (Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina). Rt= 5,59min.; 95,9 % de ee.
Compuesto 215: (7S)-2-(((1-((6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-76 para proporcionar el compuesto del título; 78 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 88,28 - 8,18 (m, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,48 - 4,35 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 477,37.
Compuesto 213: (7S)-2-(((1-((5-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-77 para proporcionar el compuesto del título; 44 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 88,12 - 7,97 (m, 1H), 7,80 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,60 - 5,33 (m, 2H), 4,58 -4,31 (m, 2H), 4,15 (tdd, J = 6,8, 6,3, 5,6, 2,2 Hz, 1H), 4,06 - 3,77 (m, 3H), 3,12 (dt, J = 3,6, 1,7 Hz, 3H), 2,26 (dd, J = 2,5, 1,1 Hz, 3H), 1,51 - 1,19 (m, 3H); ESMS(M+1)= 477,28. HPLC quiral (Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina). Rt= 5,59min.; 92 % de ee.
Compuesto 208: (7S)-2-(((1-((5-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-78 para proporcionar el compuesto del título; 12 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 88,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,13 (ddt, J = 8,9, 2,6, 1,2 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 4,84 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,41 - 4,29 (m, 2H), 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 397,32.
Compuesto 205: (7S)-2-(((1-((6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-79 para proporcionar el compuesto del título; 16 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 87,96 (s, 1H), 7,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 6,79 (dt, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,90 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,92 (s, 1H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 425,41. HPLC quiral (Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina). Rt= 5,59min.; 80 % de ee.
Compuesto 385: (7S)-8-isopropil-4,7-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-4 y B-52 para proporcionar el compuesto del título; 69 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 813,06 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 -7,77 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,61 -4,38 (m, 3H), 4,31 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,46 - 1,15 (m, 9H); ESMS(M+1)= 475,24. HPLC quiral (Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina). Rt= 6,045 min.; 95,7 % de ee.
Compuesto 220: (7S)-4,8-dimetil-7-propil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-7 y B-52 para proporcionar el producto del título como una mezcla de enantiómeros que se separaron mediante SFC (Columna AD-H, 10 x 250 mm; 30 % de etanol(0,2 % de dietilamina)/70 % de CO2, isocrática) para proporcionar el producto del título (Pico A: Rt= 0,739 min.; 99,6 % de ee). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,87 (s, 1H), 8,71 - 8,54 (m, 1H), 7,87 (td, J = 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,59 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 6,8, 4,0 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,81 - 1,48 (m, 2H), 1,29 - 1,10 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 475,3.
Compuesto 383: (7S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-9 y B-52 para proporcionar el compuesto del título; 66 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 88,60 (s, 1H), 8,54 (s.a., 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,49 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7,0 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 475,25. HPLC quiral (Chiralpak IC, 4,6 x 250mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina). Rt= 6,125 min.; (95 % de ee).
Compuesto 384: (7S)-2-(((1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-9 y B-53 para proporcionar el compuesto del título; 16 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)8 8,14 - 8,04 (m, 1H), 7,92 - 7,77 (m, 2H), 7,62 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,09 -6,99 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,36 - 2,29 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,09 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 425,32. HPLC quiral (Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina). Rt= 9,887 min. (98,4 % de ee); [a]D = 89,1° (c=1, metanol).
Compuesto 400: (7S)-4,7-dimetil-8-(metil-d3)-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-38 y B-52 para proporcionar el compuesto del título; 84 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 88,83 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,53 (m, 2H), 7,53 - 7,41 (m, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,44 - 4,24 (m, 2H), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 450,26. HPLC quiral (Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm ; 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexano(0,1 % de dietilamina); Rt 7,88 min. (97 % de ee).
Compuesto 386: (7S)-7-Ciclopropil-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A a través de la reacción de A6 y B-52 para proporcionar el compuesto del título; 46 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,86 (s, 1H), 8,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,87 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,24 (dd, J = 6,0, 3,1 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 0,95 - 0,72 (m, 1H), 0,60 - 0,26 (m, 4H); ESMS(M+1)= 473,32.
Compuesto 387: (7S)-4,7,8-Trimetil-2-(((1-((2-(prop-1-en-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A a través de la reacción de A-2 y B-81 para proporcionar el compuesto del título; 71 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,24 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 2H), 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (t, J = 1,2 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 487,23.
Compuesto 388: (7S)-2-(((1-((2-isopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona.
A una disolución (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((2-(prop-1-en-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (220 mg, 0,44 mmol) en 20 ml de metanol se añadió 10% de Pd/C (100 mg). La reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se filtró a través de Celita y el filtrado se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de metanol al 0-20% en diclorometano. Las fracciones deseadas se evaporaron para proporcionar el producto, peso 204 mg (90 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,80 (s, 1H), 7,69 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,23 (dd, J = 6,1, 2,6 Hz, 2H), 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,40 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H). ESMS(M+1)= 489,25.
Compuesto 238: 4,7,7,8-Tetrametil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general B por medio de reacción de los productos intermedios A-11 y B-52 para proporcionar el compuesto del título; 12,6 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 88,60 (s, 1H), 7,68 (t, J = 1,5 Hz, 2H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,54 (s, 6H); ESMS(M+1)= 461,32.
Compuesto 237: 5,7,7,8-Tetrametil-2-(((1-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-14 y B-61 para proporcionar el compuesto del título; 25 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 88,79 - 8,71 (m, 1H), 8,31 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,63 -7,48 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,50 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,60 (s, 6H). ESMS(M+1)= 461,18.
Compuesto 236: 5,7,7,8-Tetrametil-2-(((1-((4-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-14 y B-59 para proporcionar el compuesto del título; 35 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 88,64 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 3H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,53 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 12,2 Hz, 6H), 1,66 (d, J = 0,9 Hz, 6H). ESMS(M+1)= 461,18.
Compuesto 186: (7S)-7-etil-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-8 y B-52 para proporcionar el compuesto del título; 80 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,87 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,85 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,55 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 461,48. HPLC quiral (Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina). Rt= 7,095 min.; 95,1 % de ee.
Compuesto 392: (7S)-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,60 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H); F19 RMN d 118,04 ppm; ESMS(M+1)= 410,36 min. HPLC quiral (IA columna; 40 % de etanol/60 % de hexano, isocrática), Rt= 12,775 min.(98 % de ee) [a]D = 20,2° (c=1, metanol).
Compuesto 390: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-83 para proporcionar el compuesto del título; 88 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,84 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,97 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 477,28. HPLC quiral (Chiralpak IC, 4,6 x 250mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina). Rt= 6,773 min.; 95,1 % de ee.
Compuesto 394: (7S)-7-Etil-2-(((1-((6-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-8 y B-84 para proporcionar el compuesto del título; 59 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 87,55 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,25 (d, J= 16,2 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 6,4, 3,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,01 - 1,66 (m, 1H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 441,3. HPLC quiral (Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina). Rt= 11,614 min.; 96,7 % de ee.
Compuesto 391: (S)-7-ciclopropil-2-(((1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-6 y B-53 para proporcionar el compuesto del título; 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 88,84 (s, 1H), 8,11 (dt, J = 2,6, 0,9 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,3, 7,6, 2,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 1H), 6,98 - 6,84 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,44 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,38 -1,13 (m, 1H), 1,07 - 0,90 (m, 1H), 0,76 - 0,63 (m, 1H), 0,63 - 0,38 (m, 2H); ESMS(M+1)= 423,34.
Compuesto 389: (7S)-7-Etil-2-(((1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-8 y B-53 para proporcionar el compuesto del título; 13 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 88,99 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,82 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,92 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,98 - 1,79 (m, 1H), 1,79 - 1,64 (m, 1H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 411,31. HPLC quiral (Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm; 50%de hexano/30%de etanol/20%de Metanol/0,1%de dietilamina). Rt= 11,481 min.; 93,7%de ee.
Compuesto 395: (7S)-8-Etil-4,7-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-44 y B-52 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,53 (s, 1H), 7,87 - 7,61 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,22 - 3,85 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,42 - 0,98 (m, 6H). ESMS(M+1)= 461,52. HPLC quiral (Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm; 50 % de hexano/30 % de etanol/20 % de Metanol/0,1 % de dietilamina) Rt 6,831 min.; 98 % de ee.
Compuesto 396: (7S)-7-Ciclopropil-4,8-dimetil-2-(((1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-6 y B-89 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,82 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,59 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,22 (dd, J = 6,0,3,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,39 - 3,26 (d, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,01 - 0,73 (m, 1H), 0,64 - 0,23 (m, 4H). ESMS(M+1)= 476,55. SFC analítica (columna AD-H , 4,6 x 100 mm; 40 % de isopropanol (5 mM de amoniaco)/60 % de CO<2>, isocrática) Rt 1,061 min. (98 % de ee);
[a]D = 54,7° (C=1, metanol).
Compuesto 397: (7S)-7-Isopropil-4,8-dimetil-2-(((1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante general método de procedimiento A mediante reacción de productos intermedios A-9 y B-89 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 88,97 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,88 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,14 (s, 4H), 0,98 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 478,57. HPLC quiral (columna ChiralPAK IC; 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos, isocrática) Rt 5,24 min., 98 % de ee.
Compuesto 398: 4’,8’-dimetil-2’-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[ciclobutano-1,7’-pteridin]-6’-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-17 y B-52 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 88,45 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,75 - 2,27 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,95 (q, J = 9,3, 8,8 Hz, 0H), 1,87 - 1,67 (m, 1H). ESMS(M+1)= 473,27.
Compuesto 239: 4’,8’-dimetil-2’-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5’,8’-dihidro-6’H-espiro[ciclopropano-1,7’-pteridin]-6’-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-16 y B-52 para proporcionar el producto del título, 53 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 88,28 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 13,5, 5,8 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,64 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,00 (dq, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H), 3,91 - 3,75 (m, 2H), 3,56 (dq, J = 14,0, 6,9 Hz, 1H), 2,20 - 1,91 (m, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 0,77 (t, J= 7,3 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 459,41.
Compuesto 212: (7S)-2-(((3,5-Dimetil-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A a través de la reacción de A-2 y B-82 para proporcionar el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 88,52 - 8,45 (m, 1H), 7,73 - 7,54 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,06 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (d, J = 5,1 Hz, 6H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 475,39.
Compuesto 216 y Compuesto 217: (7S)-4,7,8-Trimetil-2-(((S)-1-(1 -((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metM)-1H-pirazol-4-il)etil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-4,7,8-Trimetil-2-(((R)-1-(1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Los compuestos se prepararon mediante el método de procedimiento general A a través de la reacción de A-2 y B-99 para proporcionar una mezcla de diastereómeros (Compuesto 214). El par de diastereómeros se separaron mediante SFC (columna AD-H, 10x250mm; 40 % de EtOH(0,2 % de dietilamina), 60 % de CO2):
Diastereómero A: SFC(Rt 0,627 min.; 99,2 % de ee); 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)S 9,81 (s, 1H), 8,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,95 - 7,79 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,01 (q, J = 7,3, 6,8 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 461,34.
Diastereómero B: SFC (Rt 0,814 min.; 99,4 % de ee); 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,80 (s, 1H), 8,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,97 - 7,80 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,17 -4,91 (m, 1H), 3,98 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 461,39.
Compuesto 403: (7S)-4,7,8-Trimetil-2-(metil((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Una disolución de (7S)-2-cloro-4,7,8-trimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (A-2; 696,2 mg, 3,010 mmol) y N-metil-1-[1-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazol-4-il]metanamina (ácido trifluoroacético (2)) (B-154;5 g, 3,010 mmol) en n-BuOH (10,44 ml) se calentó en microondas a 165 °C durante 30 min. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución saturada de NaHCO3, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de diclorometano a MeOH al 20 %/DCM. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron para proporcionar el producto del título, peso 624 mg, 52,2 % de rendimiento) 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,84 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,06 - 7,72 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,73 - 4,40 (m, 2H), 4,02 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,97 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS (M+1) = 461,34; HPLC quiral (columna ChiralPAK IC; 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos, isocrática)Rt 5,410 min. (87 % de ee).
2E. Preparación de los compuestos de la tabla 8
Compuesto 246: (7S)-4,7,8-TimetN-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona. Se tomaron (7S)-2-cloro-4,7,8-trimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (A-2) (2,492 g, 10,99 mmol), clorhidrato de 3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclobutanamina (B-101) (2,899 g, 11,43 mmol) y t-BuXPhos paladio (II)-cloruro de fenetilamina (377,3 mg, 0,5495 mmol) en tBuOH (40 ml) y se desgasificaron burbujeando nitrógeno. Se añadió t-butóxido de sodio (19 ml de 2 M, 38 mmol)) a la reacción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (100 ml) a la reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de metanol del 0 al 20 % en diclorometano. Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío y se convirtieron en una sal de clorhidrato. Peso 3,9 g. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)89,84 (s, 1H), 6,93 -6,81 (m, 2H), 6,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,39 (dd, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 4,00 (q, J =6,8 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,43 - 2,27 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 408,3. HPLC quiral (IC columna; 10 % de Metanol/10 % de etanol/80 % de hexano (0,1 % de dietilamina): Rt 10,023 min., 96 % de ee. [a] = 57,2(c = 0,5, metanol).
Tabla 8.
Compuesto 242: (7S)-2-((trans3-(4-fluorofenoxi)cidobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-100 para proporcionar el producto del título, 138 mg (59 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)8 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 -6,73 (m, 2H), 4,87 (dd, J = 10,4, 6,1 Hz, 1H), 4,68 -4,50 (m, 1H), 4,32 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,73 - 2,53 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 246: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-101 para proporcionar el producto del título, 22,2 g ( 90,7 % de rendimiento); 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)8 9,82 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 10,0, 6,0 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,91 -4,74 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 13,1, 6,5 Hz, 1H), 4,00 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,47 -2,23 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS= 408,3 (M+1); 96 % de ee (Columna: iC columna; 10 % de MeOH-10 % de EtOH/80 % de hexanos-0,1 % de dietilamina)
Compuesto 248: (7S)-2-((trans3-(3,4-difluorofenoxi)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-102 para proporcionar el producto del título,65 mg (63 % de rendimiento); 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 87,17 (dd, J = 19,5, 9,2 Hz, 1H), 6,78 (ddd, J = 12,3, 6,6, 2,9 Hz, 1H), 6,69 - 6,53 (m, 1H), 4,69 - 4,50 (m, 1H), 4,32 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,76 - 2,51 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,53 (t, J = 9,2 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 390,29.
Compuesto 262: (7S)-2-((trans-3-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-103 para proporcionar el producto del título, 91 mg (27,6 % de rendimiento) 1H-RMN (300 MHz, Metanold4) 88,68 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,79 - 4,63 (m, 1H), 4,38 - 4,25 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,78 (s, 4H), 2,37 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,54 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 3H). ESMS (M+H)=373,23.
Compuesto 276: (7S)-2-((trans-3-((5-fluoropirimidin-2-il)oxi)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-155 para proporcionar el producto del título, 4,5 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 88,30 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 5,30 - 5,16 (m, 1H), 4,89 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,60 -4,46 (m, 1H), 4,00 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,58 (ddtd, J = 9,5, 7,9, 4,0, 1,6 Hz, 2H), 2,44 - 2,29 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS (M+1)= 374,26.
Compuesto 287: (7S)-2-((trans-3-(3,5-difluoro-4-metoxifenoxi)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-104 para proporcionar el producto del título, 219 mg (84 % de rendimiento); 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 89,57 (s, 1H), 6,36 -6,15 (m, 2H), 5,15 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,64 (ddd, J = 10,7, 7,0, 4,0 Hz, 1H), 4,52 -4,34 (m, 1H), 3,98 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,93 (d, J = 12,3 Hz, 3H), 2,50 (ddd, J = 12,4, 6,7, 3,7 Hz, 2H), 2,41 -2,21 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 420,22.
Compuesto 291: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((trans3-(2,3,4-trifluorofenoxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A de reacción de productos intermedios A-2 y B-106 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 89,03 (s, 1H), 6,76 (tdd, J = 9,7, 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,51 - 6,30 (m, 1H), 4,97 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,83 - 4,67 (m, 1H), 4,58 - 4,39 (m, 1H), 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,65 -2,47 (m, 2H), 2,41 -2,26 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 408,21.
Compuesto 292: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((trans3-(2,4,5-trifluorofenoxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-107 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,17 (td, J = 10,6, 7,6 Hz, 1H), 6,90 (dt, J= 11,9, 7,8 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,90 - 4,84 (m, 1H), 4,66 - 4,47 (m, 1H), 4,07 (dt, J = 10,6, 4,8 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,67 - 2,35 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,32 (t, J = 5,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 408,42.
Compuesto 295: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-(2,4-drifluorofenoxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-108 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 88,37 (s, 1H), 6,94 - 6,81 (m, 1H), 6,82 -6,66 (m, 2H), 5,01 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,92 -4,76 (m, 1H), 4,67 -4,49 (m, 1H), 4,16 -4,00 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,77 - 2,56 (m, 2H), 2,41 (ddd, J= 13,9, 6,2, 4,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 390,15.
Compuesto 315: (7S)-4,7,8-tr¡met¡l-2-((trans-3-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona
El compuesto se preparó med¡ante el método de proced¡m¡ento A por med¡o de reacc¡ón de los productos ¡ntermed¡os A-2 y B-110 para proporc¡onar el producto del título. 345 mg (55 % de rend¡m¡ento); 1H-RMN (400 MHz, Metanold4)8 9,00 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 5,39 - 5,27 (m, 1H), 4,79 -4,66 (m, 1H), 4,33 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,91 -2,65 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 423,17.
Compuesto 324: (7S)-4,7,8-tr¡met¡l-2-((trans-3-((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona
El compuesto se preparó med¡ante el método de proced¡m¡ento A por med¡o de reacc¡ón de los productos ¡ntermed¡os A-2 y B-112 para proporc¡onar el producto del título. 664 mg( 68 % de rend¡m¡ento); 1H-RMN (400 MHz, Metanold4) 88,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 5,19 - 5,06 (m, 1H), 4,73 -4,60 (m, 1H), 4,34 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,85 -2,60 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 423,24 .
Compuesto 326: (7S)-4,7,8-tr¡met¡l-2-((trans-3-(4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)-c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona
El compuesto se preparó med¡ante el método de proced¡m¡ento A por med¡o de reacc¡ón de los productos ¡ntermed¡os A-2 y B-113 para proporc¡onar el producto del título. 309 mg (61 % de rend¡m¡ento); 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 88,50 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,78 - 4,69 (m, 1H), 4,46 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 4,03 - 3,91 (m, 1H), 2,54 (ddd, J = 13,7, 7,2, 3,3 Hz, 2H), 2,39 -2,28 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,79 (s, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 438,28.
Compuesto 333: (7S)-4,7,8-tr¡met¡l-2-((trans-3-((2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)ox¡)c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona
El compuesto se preparó med¡ante el método de proced¡m¡ento A por med¡o de reacc¡ón de los productos ¡ntermed¡os A-2 y B-115 para proporc¡onar el producto del título. 234 mg( 99 % de rend¡m¡ento); 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 88,97 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,63 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,28 -4,11 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,67 (s, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 424,23.
Compuesto 335: (7S)-4,7,8-tr¡met¡l-2-((trans-3-((2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡)c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona
El compuesto se preparó med¡ante el método de proced¡m¡ento A por med¡o de reacc¡ón de los productos ¡ntermed¡os A-2 y B-116 para proporc¡onar el producto del título. 314 mg (91 % de rend¡m¡ento); 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 89,26 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,97 - 4,86 (m, 1H), 4,63 - 4,44 (m, 1H), 4,06 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 2,64 (ddt, J = 14,0, 7,2, 3,4 Hz, 2H), 2,47 (dt, J = 31,8, 12,1 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 423,24.
Compuesto 339: (7S)-4,7,8-tr¡met¡l-2-((trans-3-(p-tol¡lox¡)c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona
El compuesto se preparó med¡ante el método de proced¡m¡ento B por med¡o de reacc¡ón del producto ¡ntermed¡o A-2 y B-117 para proporc¡onar el producto del título. 204 mg ( 64 % de rend¡m¡ento); 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,57 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,57 (dd, J = 10,6, 4,7 Hz, 4H), 2,28 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 368,38.
Compuesto 340: (7S)-4,7,8-tr¡met¡l-2-((trans-3-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona
El compuesto se preparó med¡ante el método de proced¡m¡ento B por med¡o de reacc¡ón de los productos ¡ntermed¡os A-2 y B-118 para proporc¡onar el producto del título. 141 mg (66 % de rend¡m¡ento); 1H-RMN (400 MHz, Metanold4) 87,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,04 - 4,90 (m, 1H), 4,61 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 2,64 (ddd, J = 6,4, 4,1, 1,5 Hz, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 422,53.
Compuesto 342: (7S)-2-((trans-3-(4-metox¡fenox¡)c¡clobut¡l)am¡no)-4,7,8-tr¡met¡l-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona
El compuesto se preparó med¡ante el método de proced¡m¡ento B por med¡o de reacc¡ón de los productos ¡ntermed¡os A-2 y B-119 para proporc¡onar el producto del título. 131 mg (64 % de rend¡m¡ento); 1H-RMN (400 MHz, Metanold4) 86,78 (dd, J = 29,6, 7,8 Hz, 4H), 4,57 (s, 1H), 4,27 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,71 -2,38 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,3 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 384,37.
Compuesto 344: (7S)-2-((trans-3-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-120 para proporcionar el producto del título. 112 mg (59 % de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, Metanold4)<8>6,87 - 6,67 (m, 2H), 6,57 (ddd, J = 8,8, 8,3, 2,9 Hz, 1H), 4,87 - 4,84 (m, 1H), 4,66 - 4,52 (m, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,70 -2,57 (m, 2H), 2,51 (ddd, J = 18,7, 12,5, 7,2 Hz, 2H), 2,30 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 402,3.
Compuesto 347: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-121 para proporcionar el producto del título. 170 mg (81 % de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, CDCl<3 ) 8>9,57 (s, 1H), 7,65 -7,56 (m, 1H), 7,16 (ddd, J = 8,9, 3,0, 1,6 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,88 -4,74 (m, 1H), 4,74 -4,57 (m, 2H), 4,59 -4,47 (m, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 1H), 3,01 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,70 -2,49 (m, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2,24 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,40 -1,31 (m, 3H); ESMS (M+H)= 453,27.
Compuesto 350: (7S)-2-((trans-3-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción del producto intermedio A-2 yclorhidrato de tmns-3-(3-fluom-4-metoxifenoxi)ddobutan-1-amina(Pharmablock) para proporcionar el producto del título, 127 mg (75 % de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,06 - 6,94 (m, 1H), 6,68 -6,60 (m, 1H), 6,56 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,6 Hz, 1H), 4,62 -4,52 (m, 1H), 4,33 -4,24 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,62 -2,49 (m, 4H), 2,30 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 1,55 - 1,48 (m, 3H); ESMS (M+H)= 402,23.
Compuesto 352: (7S)-2-((trans-3-(3,4-dimetoxifenoxi)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-122 para proporcionar el producto del título. 2,69 g (97 % de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6)<8>12,76 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,37 (d, J = 48,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,39 -6,19 (m, 1H), 4,87 - 4,71 (m, 1H), 4,62 - 4,41 (m, 1H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 15,7 Hz, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,15 (d, J = 14,3 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,39 (t, J= 7,1 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 414,28.
Compuesto 354: (7S)-2-((trans-3-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-123 para proporcionar el producto del título. 185 mg (83 % de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, Metanold4)<8>6,86 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,72 (dt, J = 20,4, 10,2 Hz, 1H), 6,63 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,5 Hz, 1H), 4,88 -4,83 (m, 1H), 4,65 - 4,56 (m, 1H), 4,28 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,67 - 2,58 (m, 2H), 2,57 - 2,44 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 402,26.
Compuesto 357: (7S)-2-((trans-3-((6-fluoropiridin-3-il)oxi)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-124 para proporcionar el producto del título. 124 mg (45 % de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, Metanold4)<8>7,73 (dd, J = 3,0, 1,6 Hz, 1H), 7,49 -7,39 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 4,98 -4,88 (m, 1H), 4,61 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,35 - 4,23 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,67 - 2,56 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,51 (d, 7,0 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 373,31.
Compuesto 359: (7S)-2-((trans-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)ciclobutil) amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-125 para proporcionar el producto del título. 171 mg (53 % de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, Metanold4)<8>7,30 (td, J = 9,0, 1,0 Hz, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 6,75 - 6,65 (m, 1H), 4,97 -4,85 (m, 1H), 4,66 -4,55 (m, 1H), 4,34 -4,24 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,62 (dt, J = 6,4, 5,1 Hz, 4H), 2,30 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 1,52 (dd, J = 6,9, 3,6 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 456,31.
Compuesto 361: (7S)-2-((trans-3-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)oxi)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se preparó mediante reacción de productos intermedios A-2 y B-126 para proporcionar el producto del título, 161 mg (64 % de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,77 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 7,28 (T, J = 73,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,97 -4,88 (m, 1H), 4,59 (dt, J = 14,4, 7,1 Hz, 1H), 4,33 -4,23 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,81 -2,50 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 421,18.
Compuesto 370: (7S)-2-((trans-3-(4-fluoro-3-metoxifenoxi)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-127 para proporcionar el producto del título. 161 mg (70%de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, Metanold4)S6,96 (dd, J = 11,2, 8,9 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 7,2, 2,9 Hz, 1H), 6,30 (dt, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 13,8, 7,2 Hz, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,61 - 2,54 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 402,36.
Compuesto 303: (7S)-2-((trans-3-((4-fluorofenil)tio)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-109 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,39 - 7,29 (m, 2H), 7,12 - 7,02 (m, 2H), 4,60 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,96 - 3,82 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,67 - 2,52 (m, 2H), 2,41 (ddd, J = 11,9, 7,9, 3,7 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 388,17.
Compuesto 317: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-((4-(trifluorometil)fenil)tio)-ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-111 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 87,88 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,67 - 4,57 (m, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 1H), 3,93 - 3,83 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,54 - 2,35 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 438,2.
Compuesto 329: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-((3,4,5-trifluorofenil)tio)-ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-114 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,10 - 6,92 (m, 2H), 4,68 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,82 - 2,63 (m, 2H), 2,52 - 2,35 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 424,23.
Compuesto 349: (7S)-2-((trans-3-(3,5-Difluoro-4-hidroxifenoxi)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió una disolución 1 M de tribromuro de boro (1,9 ml, 1,9 mmol) al compuesto 287 (105 mg, 0,24 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió metanol a la mezcla, después se evaporó en vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 5,5 mg del producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 86,50 - 6,37 (m, 2H), 4,80 - 4,72 (m, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 1H), 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,64 - 2,45 (m, 4H), 2,33 - 2,28 (m, 3H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 406,18.
F. Preparación de los compuestos de la tabla 9A
Compuesto 253: (7S)-4,5,7,8-Tetrametil-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Se tomó (7S)-2-cloro-4,5,7,8-tetrametil-7H-pteridin-6-ona (A-3) (2,15 g, 8,94 mmol) y clorhidrato de trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)cidobutan-1-amina (B-101) (2,25 g, 8,89 mmol) en 20 ml de n-butanol y se calentó a reflujo durante 20 horas. La reacción se evaporó a vacío para dar el residuo en bruto. El crudo se disolvió en diclorometano (un material floculante visto en la disolución) y se filtró sobre un tapón de gel de sílice eluyendo con metanol al 3 % en diclorometano. El filtrado se evaporó a vacío para proporcionar un aceite que se convirtió en una espuma crujiente, peso 2,1 g. 1H (CDCla, 300 MHz)86,44-6,38 (m, 2H), 5,37 (s a, 1H), 4,76-4,54 (m, 1H), 4,58-4,54 (m, 1H), 4,0 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,64-2,55 (m, 2 H), 2,49-2,37 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H). HPLC quiral (columna ChiralPak IB; 25 % de EtOH/hexanos; isocrática): Rt 10,283 min.(94 % de ee).
Tabla 9A.
Compuesto 353: (7S)-2-((trans-3-(3,4-dimetoxifenoxi)ciclobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-122 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 86,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 4,84 - 4,79 (m, 1H), 4,60 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,64 - 2,53 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 428,31.
Compuesto 343: (7S)-2-((trans-3-(4-metoxifenoxi)cidobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-119 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 86,86 - 6,80 (m, 2H), 6,78 - 6,72 (m, 2H), 4,84 - 4,76 (m, 1H), 4,60 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,34 - 3,31 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,54 (tdd, J = 8,7, 7,9, 3,3 Hz, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 398,37.
Compuesto 355: (7S)-2-((trans-3-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)ciclobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-123 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 86,85 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J= 12,9, 2,9 Hz, 1H), 6,66 -6,52 (m, 1H), 4,66 - 4,52 (m, 1H), 4,27 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,34 - 3,31 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,66 - 2,49 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)=416,36.
Compuesto 351: (7S)-2-((trans-3-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)ciclobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de producto intermedio A-3 y clorhidrato de (trans)-3-(4-fluoro-3-metoxifenoxi)cyc1obutan-1-amina para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 86,98 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,68 -6,60 (m, 1H), 6,61 -6,48 (m, 1H), 4,83 -4,77 (m, 1H), 4,59 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,34 - 3,31 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,58 (dt, J = 8,3, 4,9 Hz, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 416,29.
Compuesto 338: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((trans-3-(p-toliloxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-117 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,11 -7,00 (m, 2H), 6,77 -6,64 (m, 2H), 4,60 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,33 - 3,31 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,63 - 2,51 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,36 (t, J = 5,9 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 382,38.
Compuesto 358: (7S)-2-((trans3-((6-fluoropiridin-3-il)oxi)ciclobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-124 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,73 (dd, J = 2,8, 1,7 Hz, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 4,98 - 4,92 (m, 1H), 4,64 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,73 - 2,57 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 387,32.
Compuesto 345: (7S)-2-((trans-3-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)ciclobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-120 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 86,84 - 6,67 (m, 2H), 6,57 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 4,68 - 4,55 (m, 1H), 4,34 -4,22 (m, 1H), 3,83 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 3,34 - 3,30 (m, 3H), 3,23 (s, 2H), 2,71 - 2,50 (m, 4H), 2,48 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 416,29.
Compuesto 346: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((tra n s-3-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-121 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,76 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,63 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,36 - 3,32 (m, 3H), 3,23 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,71 - 2,53 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ; ESMS(M+H)=467,33.
Compuesto 250: (7S)-2-((trans-3-(4-fluorofenoxi)cidobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-109 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,07 - 6,95 (m, 2H), 6,88 - 6,77 (m, 2H), 4,95 - 4,83 (m, 1H), 4,70 - 4,57 (m, 1H), 4,32 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,37 - 3,33 (m, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,72 - 2,56 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 386,33.
Compuesto 274: (S)-2-((trans-3-((5-fluoropirimidin-2-il)oxi)ciclobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-155 para proporcionar el producto del título, 5,2 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 88,39 (s, 2H), 5,31 (dq, J = 7,5, 4,2, 3,7 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4,64 (q, J = 7,5, 7,0 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,75 - 2,59 (m, 2H), 2,55 - 2,40 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 388,36.
Compuesto 314 (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((trans-3-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-110 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,96 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 5,36 -5,22 (m, 1H), 4,78 -4,68 (m, 1H), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,87 - 2,68 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 437,17.
Compuesto 325: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((trans-3-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-113 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 4,99 - 4,87 (m, 1H), 4,70 - 4,56 (m, 1H), 4,36 -4,25 (m, 1H), 3,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,76 -2,55 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 452,28.
Compuesto 362: (7S)-2-((trans-3-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)oxi)ciclobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-126 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol) 87,78 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 77,7, 69,1,67,0 Hz, 2H), 6,91 (dt, J = 8,9, 1.4 Hz, 1H), 4,97 - 4,90 (m, 1H), 4,70 - 4,54 (m, 1H), 4,34 - 4,21 (m, 1H), 3,34 - 3,29 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,70 - 2,55 (m, 4H), 2,48 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 2H); ESMS(M+H)=435,21.
Compuesto 373: (7S)-2-((trans-3-(4-fluoro-3-metoxifenoxi)ciclobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-127 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 86,94 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,65 - 6,49 (m, 1H), 6,30 (dd, J = 6,1, 2,4 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 35,2 Hz, 4H), 4,85 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,56 (d, J = 19,1 Hz, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,38 (d, J = 5,5 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 416,31.
Compuesto 337: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((trans-3-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-116 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,51 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 5,11 (ddd, J = 23,4, 13,9, 11,1 Hz, 2H), 4,67 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,37 - 3,32 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,82 - 2,67 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,50 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 1,38 (dd, J = 6,9, 3,2 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 437,33.
Compuesto 334: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((tra n s-3-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-115 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)88,55 (s, 2H), 5,17 (p, J = 5,2 Hz, 1H), 4,69 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,78 - 2,67 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)=438,28.
Compuesto 323: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((trans-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-112 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,37 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 1H), 5,21 -5,10 (m, 1H), 4,76 -4,61 (m, 1H), 4,38 -4,26 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,86 -2,61 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 437,29.
Compuesto 341: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((trans-3-(4-(trifluorometil)fenoxi)-ciclobutil)-amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-118 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,98 (p, J = 5,2 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,66 -2,59 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 436,33.
Compuesto 360: (7S)-2-((trans3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)ciclobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-125 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,31 (td, J = 9,0, 1,0 Hz, 1H), 6,88 -6,77 (m, 1H), 6,73 (tdd, J = 9,1, 2,9, 1,6 Hz, 1H), 4,91 (p, J = 5,1 Hz, 1H), 4,69 - 4,54 (m, 1H), 4,34 - 4,24 (m, 1H), 3,33 - 3,31 (m, 3H), 3,31 (dd, J = 3,3, 1,6 Hz, 3H), 3,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,70 - 2,57 (m, 4H), 2,48 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 1,37 (dd, J = 7,0, 2,8 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 470,32.
Compuesto 296: (7S)-2-((trans-3-(2,4-difluorofenoxi)ciclobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-108 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,10 - 6,77 (m, 3H), 4,91 (td, J = 6,5, 3,2 Hz, 1H), 4,72 - 4,53 (m, 1H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,74 - 2,52 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 404,2.
Compuesto 252: (7S)-2-((trans-3-(3,4-difluorofenoxi)ciclobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-102 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,17 (dd, J = 19,5, 9,3 Hz, 1H), 6,85 -6,70 (m, 1H), 6,67 -6,57 (m, 1H), 4,94 - 4,83 (m, 1H), 4,66 - 4,53 (m, 1H), 4,32 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,37 - 3,33 (m, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,71 - 2,57 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 404,38.
Compuesto 253: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclobutil)-amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-101 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 87,01 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,93 - 6,78 (m, 2H), 4,84 (dt, J = 6,7, 3,2 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,8, 6,9 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,49 -2,31 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 422,22.
Compuesto 293: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((trans-3-(2,3,4-trifluorofenoxi)ciclobutil)-amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-106 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,08 -6,91 (m, 1H), 6,79 -6,66 (m, 1H), 4,95 (dt, J = 10,9, 5,4 Hz, 1H), 4,71 -4,57 (m, 1H), 4,35 -4,22 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,75 -2,56 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 422,2.
Compuesto 294: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((trans-3-(2,4,5-trifluorofenoxi)-ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-107 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,26 - 7,09 (m, 1H), 6,94 (dt, J = 11,8, 7,8 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 10,3, 5,4 Hz, 1H), 4,72 -4,55 (m, 1H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,36 - 3,32 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,72 -2,57 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 422,2.
Compuesto 307: (7S)-2-((trans-3-((4-fluorofenil)tio)ciclobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-109 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,43 - 7,26 (m, 2H), 7,14 - 7,00 (m, 2H), 4,62 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,98 - 3,80 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,62 (ddd, J = 23,7, 13,4, 8,3 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,45 -2,34 (m, 2H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 402,17.
Compuesto 320: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((trans-3-((4(trifluorometil)fenil)tio)-ciclobutil)-amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-111 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 61,3 Hz, 3H), 4,72 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 4,34 -4,21 (m, 1H), 4,17 -4,01 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,85 -2,69 (m, 2H), 2,52 -2,47 (m, 4H), 2,47 - 2,38 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 452,2.
Compuesto 330: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((trans-3-((3,4,5-trifluorofenil)tio)-ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de productos intermedios A-3 y B-114 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,10 -6,95 (m, 2H), 4,71 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 4,39 -4,26 (m, 1H), 4,14 -3,98 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,88 - 2,68 (m, 2H), 2,52 (d, J = 11,4 Hz, 3H), 2,50 - 2,38 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 438,23.
2G. Preparación de los compuestos de la tabla 9B
Procedimiento general para compuestos preparados en la tabla 9B:
Se tomaron el compuesto 246 (115 mg, 0,28 mmol), un haluro de alquilo (0,31 mmol) y carbonato de potasio (150 mg, 1,08 mmol) en DMF (5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió TFA (125 |l, 1,622 mmol). Purificación por MPLC inversa: columna C18 de 100 g, eluyendo con el 10-100 % de acetonitrilo en agua (0,1 % de TFA), las fracciones deseadas se combinaron y se secaron para proporcionar un producto. El producto recuperado se neutralizó haciéndolo pasar a través del producto desde el cartucho PL-HCO3 MPSPE (500 mg/6 ml de capacidad de tubo 0,9 mmol) para proporcionar el producto deseado.
Tabla 9B.
Compuesto 312: (7S)-5-etil-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)-ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, CDCls) 86,48 - 6,36 (m, 2H), 4,76 (tt, J = 7,0, 3,9 Hz, 1H), 4,57 (td, J = 8,0, 5,8 Hz, 1H), 4,21 (dq, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,70 - 2,54 (m, 2H), 2,47 (td, J = 6,3, 3,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,25 - 1,07 (m, 6H); ESMS (M+H)= 436,13.
Compuesto 381: (7S)-5-(2-fluoroetil)-4,7,8-trimetil-2-((tra n s-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)-ddobutN)-amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3)8 6,42 (ddt, J = 9,6, 5,7, 1,0 Hz, 2H), 5,09 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,81 -4,42 (m, 5H), 4,09 -3,76 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,70 - 2,40 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 454,09.
Compuesto 313: (7S)-4,7,8-trimetil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ddobutN)-amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 86,43 (ddt, J = 9,5, 5,7, 1,0 Hz, 2H), 5,19 (dq, J = 15,6, 9,1 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,76 (tt, J = 7,1, 3,8 Hz, 1H), 4,58 (td, J = 8,1, 5,7 Hz, 2H), 4,24 - 4,02 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,63 (dddd, J = 12,4, 7,9, 3,9, 2,0 Hz, 2H), 2,53 - 2,39 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 490,19.
Compuesto 327: (7S)-4,7,8-trimetil-5-(metil-d3)-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)-ddobutN)-amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 86,46 -6,37 (m, 2H), 4,76 (tt, J = 7,0, 3,8 Hz, 1H), 4,57 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,11 -4,00 (m, 1H), 3,06 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,61 (td, J = 8,7, 4,3 Hz, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,41 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,26 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 425,24.
Compuesto 328: (7S)-5-(etil-d5)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-(3,4,5-tnfluorofenoxi)-ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 86,46 - 6,37 (m, 2H), 4,77 (dq, J = 6,8, 3,5 Hz, 1H), 4,58 (td, J = 8,0, 5,8 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,69 - 2,56 (m, 2H), 2,55 - 2,42 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 441,22.
2I. Preparación de los compuestos de la tabla 10
Tabla 10.
Compuesto 243: (7S)-2-((cis-3-(4-fluorofenoxi)cidobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-128 para proporcionar el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,00 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 2H), 4,57 -4,41 (m, 1H), 4,38 -4,13 (m, 2H), 3,26 (d, J = 11,7 Hz, 3H), 3,05 (dd, J = 6,7, 4,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (dd, J = 18,8, 8,5 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 372,28.
Compuesto 247: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((cis-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-129 para proporcionar el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>6,73 -6,56 (m, 2H), 4,51 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 16,0, 8,1 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,12 -2,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (dt, J = 12,3, 8,5 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,60 - 0,58 (m, 1H); ESMS(M+1)= 408,29.
Compuesto 304: (7S)-2-((cis-3-((4-fluorofenil)tio)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-130 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,41 - 7,23 (m, 2H), 7,05 (t, J =<8 , 6>Hz, 2H), 4,46 -4,22 (m, 2H), 3,63 (d, J = 11,9 Hz, 3H), 3,62 -3,46 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,99 -2,78 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,11 (dd, J = 20,3, 9,2 Hz, 2H), 1,52 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 305: (7S)-2-((cis-3-((4-fluorofenil)tio)ciclobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-130 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,35 (dd, J = 8,5, 5,3 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,48 - 4,33 (m, 1H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,70 - 3,49 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,98 -2,82 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,21 -2,04 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 321: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((cis-3-((4-(trifluorometil)fenil)tio)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-131 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCh)<8>8,12 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 4,05 - 3,94 (m, 1H), 3,61 - 3,43 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,96 -2,89 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,02 - 1,89 (m, 4H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 322: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((cis-3-((4-(trifluorometil)fenil)tio)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-131 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,93 (s, 4H), 4,47 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,88 - 3,71 (m, 1H), 3,35 - 3,31 (m, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,11 -2,94 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,28 -2,12 (m, 2H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 332: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((cis-3-((3,4,5-trifluorofenil)tio)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-132 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,12 - 7,00 (m, 2H), 4,49 - 4,36 (m, 1H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,00 (dt, J = 11,3, 7,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (dd, J = 20,2, 9,1 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 331: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((cis-3-((3,4,5-trifluorofenil)tio)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-132 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,05 (dd, J = 7,8, 6,7 Hz, 2H), 4,57 - 4,42 (m, 1H), 4,40 - 4,26 (m, 1H), 3,87 - 3,69 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,27 (d, J = 12,2 Hz, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,29 - 2,12 (m, 2H), 1,40 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 336: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((cis-3-((4-(trifluorometoxi)fenil)tio)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-133 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCh)<8>9,70 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 11,7, 4,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,43 - 4,27 (m, 1H), 4,02 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,55 - 3,39 (m, 1H), 2,97 (d, J = 23,2 Hz, 3H), 2,90 (tt, J = 27,9, 13,9 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,95 (dd, J = 20,7, 9,3 Hz, 2H), 1,36 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 348: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((cis-3-((4-(trifluorometoxi)fenil)tio)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-133 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,45 - 7,28 (m, 2H), 7,26 - 7,11 (m, 2H), 4,47 - 4,34 (m, 1H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,69 (tt, J = 9,3, 7,4 Hz, 1H), 3,33 - 3,31 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,05 - 2,86 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,24 - 2,06 (m, 2H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
2J. Preparación de los compuestos de la tabla 11:
Los compuestos se prepararon de manera similar a para los compuestos de la tabla 10 anterior.
Tabla 11.
Compuesto 240: (7S)-2-((trans-3-(4-fluorofenoxi)ciclobutil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción del producto intermedio A-1 y B-100 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300<m>H<z>, Metanol-d4)<8>7,24 (s, 1H), 7,06 - 6,94 (m, 2H), 6,87 -6,75 (m, 2H), 4,87 - 4,78 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,33 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 12,1,6,5 Hz, 4H), 1,56 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 358,28.
Compuesto 241: (7S)-2-((cis-3-(4-fluorofenoxi)ciclobutil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción del producto intermedio A-1 y B-128 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 m Hz , Metanol-d4)<8>7,23 (s, 1H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 9,1,4,3 Hz, 2H), 4,50 (p, J =<6 , 8>Hz, 1H), 4,34 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,25 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 3,04 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,19 (dd, J = 19,0, 8,7 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 358,29.
Compuesto 249: (7S)-7,8-d¡met¡l-2-((trans-3-(3,4,5-tr¡fluorofenox¡)ddobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona El compuesto se preparó med¡ante el método de proced¡m¡ento B por med¡o de reacdón del producto ¡ntermed¡o A-1 y B-101 para proporc¡onar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, EtOD<) 8>7,23 (s, 1H), 6,70 - 6,54 (m, 2H), 4,85 (dd, J = 8,7, 3,5 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,34 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,61 (dd, J = 6,9, 5,4 Hz, 4H), 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 394,29.
Compuesto 251: (7S)-4,7,8-tr¡met¡l-2-((trans-3-( 3,4-d¡fluorofenox¡)c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona El compuesto se preparó med¡ante el método de proced¡m¡ento B por med¡o de reacc¡ón del producto ¡ntermed¡o A-1 y B-102 para proporc¡onar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,23 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 19,4, 9,3 Hz, 1H), 6,76 (ddd, J = 12,3,<6>,<6>, 2,8 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 6,4, 2,6 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 22,0 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,60 (t, J = 5,9 Hz, 4H), 1,57 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); ESMS(M+1)= 376,24.
2K. Preparación de los compuestos de la tabla 12
Tabla 12.
Compuesto 257: (7S)-4,7,8-Tr¡met¡l-2-((c/s-3-((3,4,5-tr¡fluorofenox¡)met¡l)ddobut¡l)-am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona
El compuesto se preparó med¡ante el método de proced¡m¡ento general A por med¡o de reacc¡ón de los productos intermedios A-2 y B-134 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>6,72 (dt, J = 13,5, 6,7 Hz, 2H), 4,46 - 4,37 (m, 1H), 4,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,66 - 2,45 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,09 -1,91 (m, 2H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 422,29.
Compuesto 271: (7S)-2-((c/s-3-((3,4-difluorofenoxi)metil)cidobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-138 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,25 - 7,05 (m, 1H), 6,93 - 6,79 (m, 1H), 6,77 - 6,61 (m, 1H), 4,47 - 4,33 (m, 1H), 4,28 (dd, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,68 - 2,43 (m, 3H), 2,32 (d, J = 16,1 Hz, 3H), 2,05 - 1,88 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6,0 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 404,29.
Compuesto 261: (7S)-2-((c/s-3-((4-fluorofenoxi)metil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-135 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>5,51 - 5,30 (m, 4H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 2,76 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,14 - 0,92 (m, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,54 - 0,39 (m, 2H), -0,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 386,33.
Compuesto 277: 5-fluoro-2-((c/s-3-(((7S)-4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)metoxi)benzonitrilo
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-140 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8 8 , 66>(s, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 9,0, 4,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,49 - 4,30 (m, 1H), 4,08 (dt, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,79 - 2,42 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,95 - 1,74 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 411,31.
Compuesto 263: (7S)-2-((cis-3-(((5-fluoropiridin-3-il)oxi)metil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-136 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8 8 , 66>(s, 2H), 8,30 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 25,4 Hz, 1H), 4,32 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,35 (s, 4H), 2,10 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto 270: (7S)-2-((c/s-3-(((6-fluoropiridin-3-il)oxi)metil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-137 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,82 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,45 (m, 1H), 6,98 (dd, J =<8>,<8>, 2,6 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 15,4, 7,7 Hz, 1H), 4,35 - 4,20 (m, 1H), 4,03 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,72 -2,47 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,99 (dd, J = 17,5, 9,0 Hz, 2H), 1,52 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); ESMS(M+1)= 387,36.
Compuesto 275: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((c/s-3-((5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-139 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>9,62 (s, 1H), 7,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,28 (dt, J = 14,8, 7,4 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,98 (dd, J = 16,7, 10,0 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2. 62 -2,38 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,72 - 1,50 (m, 2H), 1,32 (t, J = 9,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 410,27.
2L. Preparac/ón de los compuestos de la tabla 13
Compuesto 284: (7S)-2-((cis-3-((3,5-difluoro-4-metoxifenoxi)metil)cidobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Etapa 1: (7S)-2-((cis-3-(Hidroximetil)cidobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron (7S)-2-doro-4,7,8-trimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (2,96 g, 13,05 mmol), clorhidrato de cis-3-aminocidobutil)metanol (1,796 g, 13,05 mmol) y tBuXPhos paladaciclo (358,5 mg, 0,5220 mmol) en t-butanol (50 ml) y se desgasificaron. Se añadió una disolución 2 M de t-butóxido de sodio (23 ml, 45,70 mmol) a la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua a la mezcla de reacción. Las capas orgánicas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SO<2>) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-20 % en diclorometano para proporcionar 1,07 g (25 % de rendimiento) del producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCla<) 8>9,30 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 5,04 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,39 - 4,24 (m, 1H), 4,05 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,87 - 2,57 (m, 2H), 2,59 - 2,40 (m, 3H), 2,23 (s, 4H), 1,79 - 1,58 (m, 2H), 1,38 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H). ESMS(M+1)= 292,24.
Etapa 2: (7S)-2-((cis-3-((3,5-Difluoro-4-metoxifenoxi)metil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomó una mezcla de (7S)-2-((cis-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (160 mg, 0,5 mmol), 3,5-difluoro-4-metoxifenol (166 mg, 1,04 mmol) y trifenilfosfina 272 mg, 1,04 mmol) en 5 ml de THF. Se añadió dietilazodicarboxilato (1,038 mmol) a la mezcla gota a gota, después se calentó hasta 50 °C durante 12 horas. La reacción se evaporó a vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (C18 MPLC;<0 - 1 0 0>% de acetonitrilo/agua(<0 , 1>% de TFA)). Las fracciones deseadas se liofilizaron para proporcionar 45 mg (18 % de rendimiento) del producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8 6 , 66>- 6,50 (m, 2H), 4,46 - 4,34 (m, 1H), 4,28 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,22 (d, J = 12,4 Hz, 3H), 2,63 - 2,43 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,96 (dd, J = 17,7, 9,0 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 434,26.
Tabla 13.
Los compuestos 282, 281, 285, 258, 367, 369, 366, 365, 364, 363, 356, 283, 280 y 279 se prepararon de una manera similar por reacción de o bien (7S)-2-((trans-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona o bien (7S)-2-((czs-3-(hidroximetil)cidobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (véase el compuesto 284, etapa 1) y un derivado de fenol o pirazol como se indica en el procedimiento para el compuesto 284.
Compuesto 282: (7S)-2-((c/s-3-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)cidobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de (7S)-2-((c/s-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y 2-cloro-4-fluorofenol para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)8 7,17 (dd, J = 8,2, 2,8 Hz, 1H), 7,09 - 6,92 (m, 2H), 4,43 -4,33 (m, 1H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 10,9 Hz, 3H), 2,66 - 2,51 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 - 1,96 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 420,18.
Compuesto 281: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((c/s-3-((2,3,4-trifluorofenoxi)metil)cidobutil)-amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de (7S)-2-((c/s-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y 2,3,4-trifluorofenol para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)<8>7,08 - 6,94 (m, 1H), 6,95 - 6,80 (m, 1H), 4,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,68 - 2,51 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 422,2.
Compuesto 285: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((c/s-3-((2,4,5-trifluorofenoxi)metil)ciclobutil)-amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de (7S)-2-((c/s-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y 2,4,5-trifluorofenol para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)<8>7,14 (ddt, J = 15,6, 12,0, 7,8 Hz, 2H), 4,47 -4,34 (m, 1H), 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,70 - 2,43 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,06 - 1,88 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 422,37.
Compuesto 258: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((frans-3-((3,4,5-trifluorofenoxi)metil)-ddobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de (7S)-2-((frans-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y 3,4,5-trifluorofenol para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)<8>6,72 (dt, J = 13,5, 6,7 Hz, 2H), 4,46 -4,37 (m, 1H), 4,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,66 - 2,45 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,09 -1,91 (m, 2H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 422,34
Compuesto 367: (7S)-2-((c/s-3-(((6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)oxi)metil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de (7S)-2-((c/s-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y 3-hidroxi-5-fluoro-6-cloropiridina para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCla)<8>9,04 (s, 1H), 7,86 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,39 - 4,23 (m, 1H), 4,05 - 3,92 (m, 1H), 3,90 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 12,5 Hz, 3H), 2,60 - 2,48 (m, 2H), 2,48 - 2,34 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,80 - 1,62 (m, 2H), 1,31 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H). ESMS(M+1)= 421,26.
Compuesto 369: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(( frans-3-(((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de (7S)-2-((frans-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y 2-hidroxi-4-trifluorometilpiridina para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>8,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,57 (p, J = 7,8 Hz, 1H), 4,48 (d, J =<6 , 8>Hz, 2H), 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,78 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 2,42 (ddd, J= 11,9, 9,1, 5,1 Hz, 2H), 2,36 - 2,31 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 437,29.
Compuesto 366: (7S)-2-((c/s-3-(((5-cloropiridin-3-il)oxi)metil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
El compuesto se preparó mediante reacción de (7S)-2-((cis-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y 3-hidroxi-5-cloropiridina para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>8,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,57 (p, J = 7,8 Hz, 1H), 4,48 (d, J =<6 , 8>Hz, 2H), 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,78 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 2,42 (ddd, J = 11,9, 9,1, 5,1 Hz, 2H), 2,36 - 2,31 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 403,25.
Compuesto 365: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((c/s-3-(((6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de (7S)-2-((cis-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y 6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-ol para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,60 - 7,45 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,48 -4,15 (m, 4H), 3,25 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 2,73 -2,52 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,10 - 1,90 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 451,29.
Compuesto 364: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((c/s-3-(((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de (7S)-2-((cis-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8dihidropteridin-6(5H)-ona y 6-(trifluorometil)piridin-3-ol para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCla)<8>9,17 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,50 (t, J = 14,0 Hz, 1H), 7,24 -7,11 (m, 1H), 4,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,38 -4,23 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 16,4, 5,4 Hz, 3H), 2,95 (d, J = 13,4 Hz, 3H), 2,67 -2,31 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,71 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 437,29.
Compuesto 363: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((c/s-3-(((5-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de(7S)-2-((cis-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y 5-(trifluorometil)piridin-3-ol para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>8,56 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (d, J = 24,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,27 (t, J = 14,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,04 (s, 2H), 1,53 (d, J = 5,1 Hz, 3H) . ESMS(M+1)= 437,29.
Compuesto 356: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((c/s-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de (7S)-2-((c/s-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y 5-(trifluorometil)piridin-2-ol para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>8,47 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,46 -4,40 (m, 1H), 4,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,63 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 437,29.
Compuesto 283: (7S)-2-((c/s-3-((3-etynilfenoxi)metil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de (7S)-2-((c/s-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y 3-etinilfenol para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 14,8, 6,9 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,45 (s, 1H), 3,22 (d, J = 13,4 Hz, 3H), 2,63 - 2,50 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,98 (dd, J= 17,1,<8 , 6>Hz, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 392,18.
Compuesto 280: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((c/s-3-((3,4,5-trimetoxifenoxi)metil)-ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de (7S)-2-((cis-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y 3,4,5-timetoxifenol para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)<8>6,22 (s, 2H), 4,45 - 4,33 (m, 1H), 4,28 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,80 (s,<6>H), 3,68 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,68 -2,46 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,98 (dd, J = 17,0, 8,0 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 458,17.
Compuesto 279. (7S)-2-((c/s-3-((4-fluoro-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción (7S)-2-((cis-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y 4-fluoro-1H-pirazol para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)<8>7,63 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,38 - 4,22 (m, 3H), 4,19 - 4,14 (m, 1H), 4,11 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,61 -2,39 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,96 - 1,73 (m, 3H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 360,17.
Compuesto 286: (7S)-2-((c/s-3-(((4-fluorobencil)oxi)metil)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-157 para proporcionar el producto del título, 21,5 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDC<13>)<8>7,49 (s, 1H), 7,37 -7,24 (m, 2H), 7,11 -6,98 (m, 2H), 4,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 4,07 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,44 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,55 (qd, J = 7,5, 3,8 Hz, 2H), 2,37 -2,24 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,64 (dt, J = 16,3, 5,3 Hz, 2H), 1,40 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); ESMS (M+1)= 400,28.
Compuesto 288: (7S)-2-((c/s-3-(((4-fluorobencil)oxi)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-157 para proporcionar el producto del título, 55 % de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDC<13>)<8>7,43 - 7,25 (m, 5H), 7,10 - 6,98 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,29 (q, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 4,09 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,64 - 2,49 (m, 2H), 2,41 - 2,24 (m, 1H), 1,71 (p, J = 8,9 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 386,41.
Tabla 14.
Compuesto 254: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-((3,4,5-trifluorobencil)oxi)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-202 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDC<13>)<8>7,05 - 6,91 (m, 2H), 4,56 - 4,42 (m, 1H), 4,40 -4,31 (m, 3H), 4,31 -4,16 (m, 2H), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,56 -2,40 (m, 2H), 2,33 -2,13 (m, 5H), 2,13 -1,98 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 422,34.
Compuesto 255: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((trans-3-((3,4,5-trifluorobencil)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-202 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>7,05 - 6,93 (m, 2H), 4,91 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,57 - 4,44 (m, 1H), 4,40 - 4,31 (m, 2H), 4,24 (ddd, J =<6>,<8>, 5,7, 3,4 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,56 - 2,41 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,22 (ddt, J = 12,8, 7,1, 3,8 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 436,34.
Compuesto 256: (7S)-7,8-dimetil-2-((trans-3-((3,4,5-trifluorobencil)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-202 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDC13)<8>7,39 (s, 1H), 7,06 - 6,94 (m, 2H), 4,55 -4,41 (m, 1H), 4,41 -4,20 (m, 3H), 4,11 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,56 -2,39 (m, 2H), 2,40 -2,23 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 408,3.
Compuesto 265: (7S)-2-((trans-3-((3,4-difluorobencil)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-201 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDC13)<8>7,38 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,01 (m, 3H), 4,48 (td, J = 7,9, 5,8 Hz, 1H), 4,46 -4,36 (m, 2H), 4,29 (ddd, J =<8>,<6>, 6,9, 4,5 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,55 - 2,40 (m, 2H), 2,39 - 2,24 (m, 2H), 1,48 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); ESMS(M+1)= 390,29.
Compuesto 289: (S)-7,8-dimetil-2-((cis-3-metil-3-((3,4,5-trifluorobencil)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-1 y B-203 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDC<13>)<8>7,32 (s, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 2H), 4,25 (dd, J = 13,2, 1,1 Hz, 3H), 4,01 (q, J = 8,9, 7,9 Hz, 2H), 3,64 -3,56 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,97 -2,80 (m, 1H), 2,43 (tt, J = 9,3, 2,8 Hz, 2H), 2,26 (ddt, J = 9,1, 7,1, 2,3 Hz, 1H), 2,06 (q, J = 9,4 Hz, 2H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,37 (t, J = 3,5 Hz, 5H), 1,28 (d, J = 0,9 Hz, 1H); ESMS(M+1)= 422,37.
Compuesto 264: (7S)-2-((trans-3-((3,4-difluorobencil)oxi)ciclobutil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-201 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDC13)<8>7,82 (s, 1H), 7,24 - 7,02 (m, 3H), 4,88 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,55 -4,33 (m, 3H), 4,31 -4,17 (m, 1H), 4,08 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,57 - 2,40 (m, 2H), 2,33 - 1,96 (m, 5H), 1,41 (dd, J =<6>,<8>, 1,0 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 404,33.
Compuesto 266: (7S)-2-((trans-3-((3,4-difluorobencil)oxi)-ciclobutil)amino)-4,5,7,8-tetrametil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-201 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3)<8>7,27 - 7,03 (m, 3H), 4,51 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,43 -4,18 (m, 3H), 4,01 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,55 -2,41 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 - 2,16 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 418,39.
Compuesto 290: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((cis-3-metil-3-((3,4,5-trifluorobencil)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-203 para proporcionar el producto del título. ESMS(M+1)= 436,41.
Compuesto 376 y 377: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)ciclopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1S,3S)-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)ciclopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Los compuestos se prepararon mediante el método de procedimiento B a través de la reacción de A-2 y B-142 para proporcionar el producto del título como una mezcla de diastereómeros trans (Compuesto 375). Los diastereómeros trans se separaron mediante SFC (Columna: Chiralpak IB, 10 x 250 mm; 20 % de Metanol(0,2 % de dietilamina)/80 % de CO<2>, isocrática, caudal:<10>ml/min) para proporcionar los diastereómeros individuales que se asignaron arbitrariamente:
Pico A: Rt 0,604 min.<( 88>% de ee); 1H-RMN (300 MHz, CDC1s)88,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 1H), 4,94 (tt, J = 5,8, 2,7 Hz, 1H), 4,79 (d, J =<6 , 6>Hz, 1H), 4,48 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 4,06 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,47 - 2,26 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,01 -1,84 (m, 2H), 1,70 - 1,55 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 437,29.
Pico B: Rt 0,963 min. (89,2 % de ee) 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 88,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 1H), 4,94 (dq, J = 5,9, 2,9 Hz, 1H), 4,78 (d, J =<6 , 6>Hz, 1H), 4,48 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 4,06 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,48 - 2,20 (m,<6>H), 2,03 - 1,85 (m, 2H), 1,62 (ddd, J = 13,4, 7,4, 4,3 Hz, 1H), 1,39 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H). ESMS(M+1)= 437,29.
Compuesto 259: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(( cis-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción del producto intermedio A-2 y B-143 para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros trans, 46 % de rendimiento.
1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 86,85 - 6,71 (m, 2H), 4,57 - 4,45 (m, 1H), 4,32 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,60 -2,42 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28 -2,15 (m, 1H), 2,11 -2,00 (m, 2H), 1,98 - 1,82 (m, 2H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 260: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción del producto intermedio A-2 y B-141 para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros trans, 55 % de rendimiento. El diastereómero se separó mediante HPLC quiral (Chiralpak SI columna, 4,6 x 250 mm; 15 % de etanol/ 15 % de metanol/ 70 % de hexanos (0,2 % de dietilamina), isocrática) para proporcionar cada diastereómero trans individual:
Compuesto 267: (S)-4,7,8-trimetil-2-(((1R,3R)-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Pico A: Rt 6,57 min.; 99 % de ee. 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 89,14 (s, 1H), 6,48 - 6,26 (m, 2H), 4,71 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,65 (td, J = 5,9, 2,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,30 (m, 1H), 4,02 (dq, J = 17,9, 6,9 Hz, 1H), 2,37 - 2,20 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2.14 -2,04 (m, 1H), 1,88 - 1,68 (m, 2H), 1,59 - 1,39 (m, 1H), 1,31 (dd, J =<6>,<8>, 2,3 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 422,34.
Compuesto 268: (S)-4,7,8-trimetil-2-(((1S,3S)-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Pico B: Rt 10,219 min.; 99 % de ee. 1H-RMN (300 MHz, CDC<13>) 89,04 (s, 1H), 6,49 - 6,29 (m, 2H), 4,71 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 4,65 (td, J = 5,9, 2,8 Hz, 1H), 4,49 -4,25 (m, 1H), 4,13 -3,90 (m, 2H), 2,23 (ddd, J = 15,1, 10,6, 5,2 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 2,11 (dd, J = 14,6, 6,3 Hz, 1H), 1,89 - 1,68 (m, 2H), 1,59 - 1,42 (m, 1H), 1,32 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); ESMS(M+1)= 422,38.
Compuesto 269: (7S)-4,5,7,8-tetrametil-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción de los productos intermedios A-3 y B-141 para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros trans. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>6,77 - 6,65 (m, 2H), 4,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,61 - 4,48 (m, 1H), 4,32 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,42 -2,20 (m, 4H), 2,06 (ddd, J = 20,5, 13,7,<6 , 8>Hz, 1H), 1,97 - 1,65 (m, 2H), 1,39 (dd, J = 6,9, 1,3 Hz, 3H); ES<m>S(M+1)= 404,29. Los diastereómeros se separaron mediante SFC (AD-H, 4,6 x 100 mm columna, 10 % de metanol(0,2 % de dietilamina)/90 % de CO<2>, Isocrática) para proporcionar cada diastereómeros trans individuales.
Compuesto 272: (S)-4,5,7,8-tetrametil-2-(((1R,3R)-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Pico A: Rt 0,488 min.; 99,2 % de. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3)<8>6,54 - 6,39 (m, 2H), 4,80 - 4,65 (m, 2H), 4,45 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 4,00 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,44 - 2,10 (m,<6>H), 1,95 - 1,76 (m, 2H), 1,57 (ddd, J = 10,8, 7,7, 5,9 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 436,31.
Compuesto 273: (S)-4,5,7,8-tetrametil-2-(((1S,3S)-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Pico B: Rt 0,553 min.; 96,8 % de. 1H-RMN (300 MHz, CDCla)<8>6,49 -6,30 (m, 2H), 4,66 (ddd, J = 20,7, 15,2, 10,6 Hz, 2H), 4,46 - 4,28 (m, 1H), 3,93 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,25 - 1,99 (m, 4H), 1,79 (ddd, J = 21,3, 8,4, 4,2 Hz, 2H), 1,59 -1,41 (m, 1H), 1,11 (d,J=6,6Hz,3H); ESMS(M+1)= 436,29.
Compuesto 57: (7S)-2-(((6-((4-fluorobencil)oxi)piridin-3-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento general A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-144 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl<3>)<8>8,19 - 8,07 (m, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 1H), 7,43 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 9,0 Hz, 2H),<6 , 8 6>- 6,65 (m, 1H), 5,32 (q, J = 3,9, 2,9 Hz, 2H), 4,49 (q, J =<6>,<8>, 3,6 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 2,30 - 2,11 (m, 3H), 1,39 (dd, J = 7,5, 3,7 Hz, 3H). ESMS(M+1)= 423,26.
Compuesto 70: (S)-2-(((5-((4-fluorobencil)oxi)piridin-2-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B a través de una reacción con producto intermedio A-2 y B-145 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>9,09 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 2,9, 0,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 2H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 7,19 (dd, J =<8>,<6>, 2,8 Hz, 1H), 7,07 (t, J =<8 , 6>Hz, 2H), 5,62 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,65 (dd, J = 5,8, 4,1 Hz, 2H), 4,04 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,38 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); ESMS(M+1)= 423,12.
Compuesto 54: (7S)-2-(((6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante reacción de producto intermedio A-2 y (6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metanamina a través del procedimiento del método B para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>8,44 (s, 1H), 8,37 -8,16 (m, 1H), 7,27 (dt, J = 15,3, 8,1 Hz, 4H), 7,17 -6,98 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,63 - 1,39 (m, 3H); ESMS(M+1)= 409,13.
Compuesto 56: (7S)-2-(((6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de producto intermedio A-1 y (6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metanamina a través del método de procedimiento B para proporcionar el producto del título. 1 H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,32 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 395,22.
Compuesto 143: (S)-4,7,8-trimetil-2-(((6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-148 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>8,95 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,08 - 7,89 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,05 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,31 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); ESMS(M+1)= 433,35 Compuesto 371: (7S)-2-(((S)-1 -bencilpirrolidin-3-il)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción del producto intermedio A-2 y (S)-1-bencilpirrolidin-3-amina para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,40 - 7,16 (m, 5H), 4,50 - 4,39 (m, 1H), 4,06 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 9,8, 7,0 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 14,8, 8,7 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 15,7, 8,2 Hz, 1H), 2,47 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1H), 2,32 (ddd, J = 14,0,<8>,<6>, 5,7 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,67 (ddd, J = 13,4, 8,3, 5,8 Hz, 1H), 1,31 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); ESMS(M+1)= 367,33.
Compuesto 372: (7S)-2-(((R)-1-bencilpirrolidin-3-il)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción del producto intermedio A-2 y (R)-1-bencilpirrolidin-3-amina para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,38 - 7,20 (m, 5H), 4,44 (ddt, J = 10,0, 6,9, 5,1 Hz, 1H), 4,05 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,93 (dd, J = 9,9, 7,0 Hz, 1H), 2,78 -2,68 (m, 1H), 2,57 (dd, J = 15,4, 8,3 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 9,9, 5,0 Hz, 1H), 2,38 -2,26 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,68 (ddd, J = 13,3, 8,2, 6,1 Hz, 1H), 1,32 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H). ESMS(M+1)= 367,33.
Compuesto 374: (7S)-2-(((S)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-3-il)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción del producto intermedio A-2 y (S)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-3-amina para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)<8>7,35 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,13 - 3,99 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,02 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,91 (s, 1H), 2,71 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,60 -2,37 (m, 2H), 2,27 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,67 (s, 1H), 1,31 (dd, J =<6>,<6>, 1,7 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 385,27.
Compuesto 278: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((2-(fenoximetil)ciclopropil)-amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción del producto intermedio A-2 y 2-(fenoximetil)cyc1opropan-1-amina para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,37 - 7,20 (m, 2H), 6,97 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,89 - 3,74 (m, 1H), 3,24 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,86 - 2,73 (m, 1H), 2,34 (s, 2H), 1,53 (dd, J = 6,9, 1,2 Hz, 3H), 1,06 (dd, J = 13,1,5,3 Hz, 2H); ESMS(M+1)= 354,37.
2N. Preparación de los compuestos 401, 402, 404- 408
Compuesto 405: (7S)-N-((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)-N-(4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-<2>-il)acetamida
A una disolución de (7R)-4,7,8-trimetil-2-[[1-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazol-4-il]metilamino]-5,7-dihidropteridin-<6>-ona (250 mg, 0,5600 mmol) en THF anhidro (3,750 ml) se le añadió acetato de acetilo (87 mg, 80 |al, 0,8400 mmol) y DIEA (217 mg, 290 |al, 1,680 mmol), la mezcla se selló en un tubo de microondas y se calentó a 100 °C durante 24 h en un baño de calentamiento. El disolvente se eliminó por evaporación, el residuo se purificó por columna de gel de sílice (40 g) en ISCO eluyendo con DCM, MeOH al 20 %/Dc M. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron. El material resultante se secó a 50 °C a vacío durante la noche. HPLC quiral (columna: ChiralPak IC, ), ee>99,9 % (206,0 mg, 74,55 % de rendimiento) 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,30 (s, 1H),<8 , 66>- 8,52 (m, 1H), 7,94 - 7,77 (m, 2H), 7,74 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,93 - 4,80 (m, 2H), 4,17 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,26 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H). ESMS (M+1) 489,3.
Compuesto 408: Isobutirato de 1-((((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)((7S)-4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)carbamoil)oxi)etilo
A una disolución de (7S)-4,7,8-trimetil-2-[[1-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazol-4-il]metilamino]-5,7-dihidropteridin-<6>-ona (200 mg, 0,4480 mmol) en THF anhidro (2 ml) se le añadió 2-metilpropanoato de 1-(4-nitrofenoxi)carboniloxietilo (161,4 mg, 0,5376 mmol) y DIEA (2 eq.); la mezcla se selló en un tubo de microondas y se calentó en un baño de calentamiento a 110 °C durante 24 h. La UPLC mostró que se encontró el Mw deseado, se evaporó el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 20 % en diclorometano. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, el producto puro se secó a vacío durante una noche para proporcionar el producto del título (232,5 mg, 0,3816 mmol, 85,16 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,97 - 7,72 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 6,74 (qd, J = 5,5, 1,6 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,87 - 4,61 (m, 2H), 4,16 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,51 -2,39 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,39 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,31 - 1,21 (m, 3H), 1,09 - 0,96 (m,<6>H). ESMS (M+1)= 605,41.
Procedimientos generales para la preparación de los compuestos 406 y 402
(7S)-(2-oxo-2-(((1-((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)(4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-<2>-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo
A la disolución de (S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona<( 180>mg, 0,4032 mmol) y DIPEA (140 |l, 0,8038 mmol) en THF se le añadió 2-(tercbutoxicarbonilamino)acetato de (4-nitrofenilo) y DIPEA (140 |l, 0,8038 mmol). Después de microondas a 130 °C durante 2 h, la CLEM indicó el producto deseado. Después de la concentración, el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto (185 mg, 0,3037 mmol, 75,32 %) 1H-RMN (300 MHz, CDC1s)88,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,76 - 7,61 (m, 2H), 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,50 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 5,10 (s, 2H), 4,57 - 4,34 (m, 2H), 4,19 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H). ESMS (M+1) = 604,37.
Compuesto 406: (7S)-2-Amino-N-((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)-N-(4,7,8-trimetil-6-oxo-5.6.7.8- tetrahidropteridin-2-il)acetamida
A una disolución de (S)-(2-oxo-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)(4,7,8-trimetil-6-oxo-5.6.7.8- tetrahidropteridin-2-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo (173 mg, 0,2840 mmol) en MeOH (0,5 ml) se le añadió HCl (1 ml de 4 M, 4,000 mmol) en dioxano (1 ml). La reacción se agitó durante 1 h a TA. La CLEM indicó la finalización de la reacción. Se eliminó el disolvente, el producto se trituró con éter (160 mg, 0,2740 mmol, 96,47 %). 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>8,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,57 - 5,35 (m, 3H), 5,16 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 18,0 Hz, 3H), 3,64 (q, J = 1,2 Hz, 2H), 3,19 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 2,51 - 2,34 (m, 3H), 1,52 (t, J = 6,7 Hz, 3H). ESMS (M+1) = 504,38.
Compuesto 402: (S)-2-Amino-3-metil-N-((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)-N-((S)-4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)butanamida
Preparado de una manera similar a la descrita anteriormente para dar el producto de sal de HCl. (41 mg, 0,06629 mmol, 67,94 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>8,49 - 8,32 (m, 1H), 7,81 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,19 - 5,00 (m, 3H), 4,25 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,14 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,04 (dt, J = 12,7, 7,0 Hz, 1H), 1,42 (dd, J = 6,9, 4,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,77 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H). ESMS (M+1) = 546,25.
Compuesto 407: (7S)-((1-((6-(T rifluorometM)piridin-3-il)metil)- 1H-pirazol-4-il)metil)(4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-<2>-il)carbamato de metilo
A 0 °C, se añadió carbonocloridato de metilo (158,8 mg, 129,8 |l, 1,680 mmol) gota a gota a la disolución de (S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (500 mg, 1,120 mmol) y DIPEA (361,9 mg, 487,7 |l, 2,800 mmol) en THF. Después de agitar durante el fin de semana y la reacción se completó. Después de la concentración, el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto (10 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDC<13>)<8>8,83 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,75 - 7,60 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,33 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,04 - 4,72 (m, 2H), 4,16 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS (M+1) = 505,33.
Compuestos 401 y 404
Estos compuestos se prepararon de un modo similar al descrito anteriormente para los compuestos 402, 406, 407 y 408
Compuesto 401: (7S)-3-ciclohexil-1-((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)-1-(4,7,8-trimetil-6-oxo-5.6.7.8- tetrahidropteridin-2-il)urea.
1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>8,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,87 -7,67 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,19 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,79 - 3,62 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,95 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,84 - 1,68 (m, 2H), 1,61 (s, 2H), 1,54 - 1,20 (m,<6>H); ESMS (M+1)= 572,32.
Compuesto 404: (7S)-6-acetamido-2-amino-N-((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)-N-((S)-4.7.8- trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)hexanamida.
1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>8,38 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,72 -4,45 (m, 1H), 4,33 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,15 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 3,09 (s, 2H), 2,41 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,10 - 1,87 (m, 3H), 1,88 - 1,59 (m, 2H), 1,50 (dd, J = 6,9, 2,8 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 22,9 Hz, 4H); ESMS (M+1)= 617,51.
2O. Preparación de los compuestos 297, 299, 300, 301,302, 306, 308, 309, 316, 318, y 319
Compuestos 308 y 309: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((3S,5S)-5-((3,4,5-trifluorofenoxi)metil)tetrahidrofuran-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((3R,5R)-5-((3,4,5-trifluorofenoxi)metil)-tetrahidrofuran-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Estos compuestos se prepararon en 3 etapas.
Etapa 1: (7S)-2-((cis -5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)tetrahidrofuran-3-il)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
A una mezcla de (7S)-2-doro-4,7,8-trimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (191,1 mg, 0,8429 mmol), (cis)-5-[[tercbutil(difenil)silil]oximetil]tetrahidrofuran-3-amina (333 mg, 0,8429 mmol) y tBuXPhos Pd G1 (23 mg, 0,03349 mmol) en tBuOH (5 ml) se le añadió t-butóxido de sodio (1,1 ml de 2 M, 2,11 mmol)) bajo nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua (50 ml) a la reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10-100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se evaporaron para dar el producto del título como una mezcla de isómeros cis, peso 282 mg (61 % de rendimiento). 1H-RMN (400 Mh z , CDC13)S 7,61 - 7,53 (m, 4H), 7,35 - 7,20 (m,<6>H), 4,81 (t, J =<6 , 8>Hz, 1H), 4,47 - 4,36 (m, 1H), 3,99 - 3,82 (m, 3H), 3,67 - 3,53 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,25 (dt, J = 12,9, 7,7 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 1,68 - 1,56 (m, 1H), 1,25 (dd, J = 6,9, 1,4 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H). ESMS (M+1) = 546,31.
Etapa 2: (7S)-2-((cis-5-(Hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
A una disolución de (7S)-2-((cis-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)tetrahidrofuran-3-il)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (279 mg, 0,5045 mmol) en THF (<6>ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (757,4 | l de 1 M, 0,7574 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se evaporó a vacío y se añadieron 20 ml de salmuera al residuo seguido de extracción con acetato de etilo (2 x 30 ml) y diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente del<0 - 10>% de metanol en diclorometano. Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para dar el producto del título como una mezcla de isómeros cis, peso 234 mg (92 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDC13)S 5,65 (s, 1H), 4,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,15 - 4,09 (m, 3H), 4,04 (dt, J = 7,1,3,5 Hz, 1H), 3,93 (ddd, J = 9,2, 5,2, 4,1 Hz, 1H), 3,86 - 3,74 (m, 3H), 3,59 (dd, J = 11,8, 4,7 Hz, 1H), 3,42 - 3,34 (m, 9H), 3,03 (s, 3H), 2,45 -2,30 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,75 - 1,62 (m, 10H), 1,38 (dd, J =<6>,<8>, 0,7 Hz, 4H), 1,27 (dt, J = 14,3, 7,1 Hz, 9H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 13H). ESMS (M+1) = 308,0.
Etapa 3: (Compuestos 308 y 309). (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((3S,5S)-5-((3,4,5-trifluorofenoxi)metil)tetrahidrofuran-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((3R,5R)-5-((3,4,5-trifluorofenoxi)metil)tetrahidrofuran-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
A una disolución de los diastereómeros cis (7S)-2-[[(cis)-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]amino]-4,7,8-trimetil-5,7-dihidropteridin-<6>-ona (150 mg, 0,3 mmol), 3,4,5-trifluorofenol (133 mg, 0,9 mmol) y trifenilfosfina (196 mg, 0,75 mmol) en THF (4 ml) a temperatura ambiente se le añadió azodicarboxilato de dietilo (340 |il, 0,75 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 12 horas. La reacción se evaporó a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto del título, peso 74 mg (48 % de rendimiento); ESMS (M+1) = 438,19.
Los diastereómeros cis se separaron por SFC (columna: Chiralpak IC, 10 x 250 mm; 40 % de metanol (0,2 % de dietilamina)/60 % de CO<2>, isocrática,<10>ml/min) y los isómeros cis asignados arbitrariamente.
Pico A: Rt 2,867 min. (99 % de ee); 1H-RMN (300 MHz, CDC13)8 7,88 (s, 1H), 6,71 - 6,52 (m, 2H), 5,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 7,2, 3,4 Hz, 1H), 4,39 -4,22 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 12,7, 5,6 Hz, 1H), 3,92 - 3,74 (m, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,51 - 2,33 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,76 (ddd, J = 9,6, 5,3, 3,8 Hz, 1H), 1,35 (t, J = 8,5 Hz, 3H). ESMS (M+1) = 438,14.
Pico B: Rt 3,773 min. (99 % de ee); 1H-RMN (300 MHz, CDCl3)<8>8,00 (s, 1H), 6,70 - 6,51 (m, 2H), 5,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,53 (ddt, J = 11,7, 7,9, 3,8 Hz, 1H), 4,38 -4,19 (m, 1H), 4,10 -4,01 (m, 1H), 3,88 (ddd, J = 6,9, 5,2, 1,8 Hz, 2H), 3,81 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,75 (ddd, J = 13,2, 5,4, 4,0 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS (M+1) = 438,19.
Compuesto 306: (7S)-4,7,8-trimetil-2-((c/s-5-((5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-tetrahidrofuran-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,15 ml, 0,32 mmol) gota a gota a una disolución de (7S)-2-[[(cis)-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]amino]-4,7,8-trimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (80 mg, 0,16 mmol), 3-(trifluorometil)-1H-pirazol (65 mg, 0,48 mmol) y trifenilfosfina (84 mg, 0,32 mmol) en THF (2 ml). La reacción se agitó a 50 °C durante 12 horas, después se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (columna C18) para dar el producto del título como una mezcla de diastereómeros cis, peso 26 mg. 1H-RMN (300 MHz, Metanold4)<8>7,80 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,55 -4,47 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 8,4, 3,8 Hz, 2H), 4,36 -4,23 (m, 2H), 4,01 - 3,91 (m, 1H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,52 (dt, J = 7,0, 5,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,90 - 1,68 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 426,26.
Compuestos 301 y 302: (7S)-4,7,8-Trimetil-2-(((3R,5S)-5-((3,4,5-trifluorofenoxi)metil)tetrahidrofuran-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((3R,5S)-5-((3,4,5-trifluorofenoxi)metil)tetrahidrofuran-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Estos compuestos se prepararon en 3 etapas por el mismo método descrito para los compuestos 308 y 309 por reacción de A-2 y (trans)-5-[[terc-butil(difenil)silil]-oximetil]tetrahidrofuran-3-amina como los reactivos iniciales para proporcionar una mezcla de isómeros trans (compuesto 299) que se separaron por SFC (columna: Chiralpak IC, 10 x 250 mm; 40 % de etanol (0,2 % de dietilamina)/60 % de CO<2>, isocrática, 10 ml/min) para proporcionar los isómeros trans que se asignaron arbitrariamente.
Pico A: Rt 0,570 min. (99 % de ee); 1H-RMN (400 MHz, CDCls)<8>8,09 (s, 1H), 6,55 - 6,41 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,57 -4,45 (m, 1H), 4,38 (dt, J = 7,9, 5,8 Hz, 1H), 4,13 (dd, J= 9,1,5,5 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,88 (ddd, J = 15,4, 9,8, 4,7 Hz, 2H), 3,65 (dd, J = 9,1,4,0 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,08 - 1,95 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS (M+1) = 438,19.
Pico B: Rt 0,856 min. (99 % de ee); 1H-RMN (400 MHz, CDCls)<8>9,18 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,55 -6,40 (m, 2H), 4,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,47 -4,35 (m, 1H), 4,21 -4,10 (m, 1H), 4,08 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 10,0, 3,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 9,9, 5,2 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 - 2,02 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS (M+1) = 438,23.
Compuesto 297: (7S)-2-((frans-4-(4-fluorofenoxi)tetrahidrofuran-3-il)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A<- 2>y B-156 para proporcionar el producto del título como una mezcla de isómeros trans,<10>% de rendimiento.<1>H-RMN - 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>6,98 (ddd, J = 13,7, 9,2, 3,4 Hz, 5H), 4,96 -4,86 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,33 - 4,15 (m, 3H), 4,01 - 3,78 (m, 2H), 3,05 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,50 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 388,22.
Compuesto 300, 316, 318, y 319: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(frans-(5-((5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)tetrahidrofuran-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-4,7,8-trimetil-2-((frans-5-((3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)tetrahidrofuran-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante reacción de (7S)-2-((frans-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y 3-(trifluorometil)-1H-pirazol en las condiciones de Mitsunobu ejecutadas para el compuesto 306 para proporcionar una mezcla de diastereómeros trans así como regioisómeros (Compuesto 300) basándose en la 1H-RMN. La mezcla se separó mediante SFC (Columna Chiralpak IC (50 % de CO2/50 % de Metanol(0,2 % de dietilamina), isocrática); 12 ml/min para proporcionar
Pico A (Compuesto 318):
Rt 5,33 min. (>99 % de ee); 1H-RMN (400 MHz, CDC13)8 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,46 (d,J =2,1 Hz, 1H), 4,81 (s,1H), 4,49 - 4,27 (m, 3H), 4,18 (dd,J= 14,2, 5,9 Hz, 1H), 4,03 - 3,93 (m, 2H), 3,59 (dd,J= 9,1, 3,9 Hz, 1H), 2,96 (d,J= 8,9 Hz, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,88 (dt, J= 31,8, 13,1 Hz, 1H), 1,33(d,J=<6 , 8>Hz, 3H); ESMS (M+1)= 426,18.
Pico B (Compuesto 319):
Rt 7,15 min. (>99 % de ee); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)<8>7,46 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,57 - 4,38 (m, 3H), 4,25 (ddd, J = 19,1, 14,1,6,0 Hz, 3H), 3,61 (dd, J = 9,3, 3,9 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 2,11 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ; ESMS (M+1)= 426,14.
Pico C y D (Compuesto 316):
Rt 9,95 min. (2 picos observados, no separables); 1H-RMN (400 MHz, CDC<13>)<8>7,73 (s, 1H), 7,49 (d,J= 15,1 Hz, 1H), 6,51 (d,J= 36,2 Hz,1H), 4,76 (s, 1H), 4,61 -4,41 (m, 1H), 4,45 -4,26 (m, 3H), 4,19 (td,J= 13,1, 5,0 Hz, 1H), 3,68 -3,51 (m, 1H), 2,95 (d,J= 4,7 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,98 -1,83 (m, 3H), 1,32 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H); ESMS (M+1)= 426,18.
2P. Preparación del compuestos.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente para los compuestos de las tablas 1-14.
Compuesto 127: (7S)-2-(((1-((R)-1-(4,4-difluorociclohexil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-160 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,69 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,37 (s, 3H), 4,07 (q, J =<6 , 8>Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,05 - 2,82 (m, 3H), 2,71 (td, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 2,49 - 2,23 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15 -1,49 (m, 11H), 1,33 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); ESMS(M+1)= 475,3.
Compuesto 142: (7S)-2-(((1-((S)-1-(4,4-difluorociclohexil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-161 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,69 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,51 - 4,21 (m,2H), 4,07 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,39 - 3,21 (m, 2H), 3,12 - 2,77 (m,<6>H), 2,69 (td, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 2,50 -2,23 (m, 2H), 2,22 - 1,48 (m, 12H),1,33 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H). ESMS(M+1)= 475,24.
Compuesto 169: (7S)-2-(((6-((1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il)oxi)piridin-3-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios B-147 y A-2 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>8,14 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J =8,5 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,50 (d, J = 27,5Hz, 3H), 4,06 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,48 -3,32 (m, 5H), 3,04 (s, 3H),2,47 -2,06 (m, 5H), 1,33 (d, J = 6,5 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 478,45.
Compuesto 170: (7S)-2-(((1-((R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-163 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,53 (d, J = 35,2 Hz, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,57 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,83 - 3,39 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,46 (d, J = 34.0 Hz, 2H), 2,16 (s, 2H), 1,31 (s, 3H); ESMS(M+1)= 451,48.
Compuesto 171: (7S)-2-(((1-((S)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-162 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,53 (d, J = 35,2 Hz, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,57 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,83 - 3,39 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,46 (d, J = 34.0 Hz, 2H), 2,16 (s, 2H), 1,31 (s, 3H); ESMS(M+1)= 451,48.
Compuesto 219: (7S)-2-(((1-(((S)-1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-M)metM)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción del producto intermedio A-2 y B-200 para proporcionar el producto del título, 50mg ( 22,6 % de rendimiento) del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)87,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,40 (ddd, J = 11,3,<6>,<6>, 2,1 Hz, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,58 -4,30 (m, 4H), 3,75 - 3,43 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,42 - 2,03 (m, 4H), 1,97 - 1,48 (m,<6>H). ESMS(M+1)= 483,44.
Compuesto 244: (7S)-2-((1-bencilazetidin-3-il)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción del producto intermedio A- 2 y 1-bencil-3-aminoazetidine para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDC<13>)<8>7,41 - 7,24 (m, 5H), 4,52 - 4,42 (m, 1H), 4,07 - 3,96 (m, 1H), 3,94 - 3,72 (m, 4H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 3,12 - 3,07 (m, 3H), 2,91 - 2,79 (m, 2H), 2,28 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 2H), 1,43 (dd, J = 6,9, 3,9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 353,33.
Compuesto 245: (7S)-2-((1-bencilazetidin-3-il)amino)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento B por medio de reacción del producto intermedio A-1 y 1-bencil-3-aminoazetidine para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>7,44 - 7,21 (m,<6>H), 4,46 (ddd, J = 11,1, 7,6, 4,8 Hz, 1H), 4,10 - 3,79 (m, 4H), 3,68 - 3,47 (m, 1H), 3,47 -3,23 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,99 -2,88 (m, 2H), 1,48 (dq, J = 6,5, 3,7 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 339,33.
Compuesto 298: 3,4,5-trifluoro-N-(c/s-3-(((S)-4,7,8-tnmetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclopentil)benzamida
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-159 para proporcionar el producto del título. ESMS (M+1)= 449,28.
Compuestos 310 y 311: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1S,3S)-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1R,3R)-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método de procedimiento A por medio de reacción de los productos intermedios A-2 y B-158 para proporcionar los productos del título como una mezcla de diastereómeros trans. Los diastereómeros se separaron mediante HPLC quiral (columna Chiralpak AD-H; 85 %hexanos/7,5 % de etanol/7,5 % de Metanol(0,2 % de dietilamina), isocrática, 20 ml/min) y se asignaron arbitrariamente como Pico A y B.
Pico A: Rt 6,486 min. (>99 % de ee); 1H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)<8>8,60 (s, 1H), 7,48 (dq, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 6,55 -6,47 (m, 1H), 4,94 - 4,70 (m, 2H), 4,57 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,62 - 2,31 (m, 3H), 2,28 -2,05 (m, 5H), 1,65 (dddd, J = 13,8, 9,0, 5,7, 2,4 Hz, 1H), 1,41 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H); ESMS (M+1)= 410,18.
Pico B: Rt 10,216 min. (>99 % de ee); 1H-RMN (300 MHz, CDC1<3>)<8>8,45 (s, 1H), 7,49 (dq, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 4,87 (dt, J = 12,9,<6 , 6>Hz, 2H), 4,63 -4,50 (m, 1H), 4,08 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,63 -2,30 (m, 3H), 2,28 -2,11 (m,<6>H), 1,72 - 1,57 (m, 1H), 1,41 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H). ESMS (M+1)= 410,18 Preparación del compuesto 409. (7S)-2-(((1-((6-cloropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Etapa A: N-(2-doro-6-Metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-metil-L-valinato de metilo.
Un matraz con 2,4-dicloro-6-metil-5-nitropirimidina (10 g, 48,1 mmol), clorhidrato de metil-L-valinato de metilo (9,61 g, 53 mmol) y bicarbonato de sodio (20,2 g, 240,4 mmol) en ciclohexano (100 ml) se equipó con una trampa Dean Stark y se calentó a reflujo. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de Celita caliente. El filtrado se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título, peso 15,5 g que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (300 MHz, CDCla)<8>4,99 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,45 -2,23 (m, 1H), 1,10 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 317,04.
Etapa B: N-(2-(((1 -((6-Cloropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-metil-L-valinato de metilo.
Se tomaron N-(2-cloro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-metil-L-valinato de metilo (12 g, 37,9 mmol), (1-((6-cloropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina (B-67; 16,54 g, 49,3 mmol) y bicarbonato de sodio (9,88 g, 118 mmol) en 120 ml de tetrahidrofurano y se sometieron a reflujo durante<6>horas. La reacción se filtró a través de Celita y el filtrado se evaporó a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El producto en bruto se filtró a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones recogidas se evaporaron a vacío para proporcionar 19 g del producto del título en forma de un aceite de color amarillo. ESMS (M+1) = 503,23.
Etapa C: Clorhidrato de (S)-2-(((1-((6-cloropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se disolvió N-(2-(((1-((6-cloropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-metil-L-valinato de metilo (19 g, 37,9 mmol) en 200 ml de metanol y Pt al 5 %/C (1,5 g, 0,384 mmol) a la disolución y la mezcla se colocó en el agitador Parr bajo 58 psi de hidrógeno. Después de 5 horas, la reacción se filtró a través de Celita y el filtrado incoloro se evaporó a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, 330 g) eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 20 % en diclorometano. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron para proporcionar el producto como una espuma blanca, peso 13 g (77 % de rendimiento). El producto se disolvió en 100 ml de metanol y se trató con HCl 1 N en dietil éter (36 ml) y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se retiró a vacío y la espuma resultante se trituró con 150 ml de t-butilmetil éter y se agitó durante 30 minutos. El material resultante se recogió por filtración a vacío y la torta del filtro se secó a 50 °C durante la noche para proporcionar el producto del título, peso 13 g. [a] d =+60,0° (c=1,0, MeOH). HPLC quiral (columna Chiralpak IC, 20 % de MeOH/30 % de EtOH/50 % de hexanos (0,1 % de dietilamina), isocrática): Rt 10,646 minutos (>98 % de ee). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>12,78 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,49 - 4,34 (m, 2H), 4,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,35 - 2,10 (m, 4H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS (M+1)= 441,26.
2Q. Preparaciones de compuestos
La tabla 15 proporciona ciertos compuestos preparados por el procedimiento del método A por reacción del producto intermedio A-n.° y B-52 (véase el procedimiento para el compuesto 46), y también se proporcionan datos de 1H-RMN para determinados compuestos.
Tabla 15
Compuesto 436. (7S)-7-(terc-butil)-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)S 8,67 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,20 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,62 (s, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 0,92 (s, 9H).
Compuesto 495. (S)-4,8-dimetil-7-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6 ) 8>10,04 (s, 1H), 8,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 -7,78 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,40 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 - 2,70 (m, 1H), 2,13 (s, 3H).
Compuesto 498. (S)-7-((R)-1-metoxietN)-4,8-dimetN-2-(((1-((6-(tnfluorometN)piridin-3-N)metN)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,90 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,76 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,24 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz, 1H), 3,47 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Compuesto 563. (S)-7-isobutil-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,61 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,75 -7,62 (m, 2H), 7,57 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,50 -7,38 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,91 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 7,4, 5,9 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,80 (dp, J = 12,9,<6 , 6>Hz, 1H), 1,61 (ddd, J = 7,9, 5,6, 1,4 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,94 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H).
Compuesto 589. (S)-7-(2-metoxietil)-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>9,10 (s, 1H), 8,62 -8,54 (m, 1H), 7,71 -7,61 (m, 1H), 7,55 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 7,3, 4,2 Hz, 1H), 3,42 (ddd, J = 7,6, 5,6, 3,6 Hz, 1H), 3,21 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,24 (s, 2H), 2,26 - 2,05 (m, 1H), 2,07 - 1,87 (m, 0H).
Compuesto 590. (S)-7-(terc-butoximetN)-4,8-dimetN-2-(((1-((6-(tnfluorometN)piridin-3-N)metN)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8 8 , 6 6>-8,47 (m, 2H), 7,66 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,93 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 3,2, 2,0 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,04 (d, J = 1,1 Hz, 9H).
Compuesto 604. (S)-7-(hidroximetil)-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,53 (s, 1H), 7,85 -7,75 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,06 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 3,99 -3,81 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Compuesto 600. 4',8'-dimetil-2'-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5',8'-dihidro-6'H-espiro[oxetano-3,7'-pteridin]-6'-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d)<8>8,67 - 8,50 (m, 2H), 7,83 - 7,63 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,30 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,92 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 4,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Compuesto 601. 3,3-difluoro-4',8'-dimetil-2'-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)amino)-5',8'-dihidro-6'H-espiro[cidobutano-1,7'-pteridin]-6'-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,96 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,74 -7,64 (m, 2H), 7,57 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,97 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,62 - 3,38 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,19 - 3,03 (m, 1H), 2,28 (s, 3H).
Compuesto 661. 7-(1-metoxiciclobutil)-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona 1
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO)<8>9,91 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,85 (dt, J = 8,1, 7,0 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,20 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 5H), 2,01 -1,91 (m, 1H), 1,77 - 1,63 (m, 1H), 1,55 (dt, J = 9,1, 8,0 Hz, 1H).
Compuesto 665. 7-(1-metoxicidopropN)-4,8-dimetN-2-(((1-((6-(tnfluorometN)piridin-3-N)metN)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d<) 8>8,61 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 3,17 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,24 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,13 - 0,87 (m, 3H), 0,86 - 0,72 (m, 1H)
Compuesto 726. (S)-7-(2-hidroxipropan-2-il)-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,84 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,24 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,19 - 3,09 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,16 (d, J = 16,2 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 23,9 Hz, 3H).
Compuesto 742. (S)-7-((S)-1-(terc-butoxi)etil)-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,61 (s, 1H), 7,75 - 7,61 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 - 3,43 (m, 2H), 3,33 - 3,13 (m, 3H), 2,20 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,36 - 1,20 (m, 3H), 1,15 -0,96 (m, 9H).
Compuesto 744. (S)-7-((R)-1-hidroxietN)-4,8-dimetN-2-(((1-((6-(tnfluorometN)piridin-3-N)metN)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,59 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,21 (dt, J = 12,5, 3,4 Hz, 2H), 3,46 - 3,39 (m, 3H), 2,33 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto 703. 7-(metoximetil)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,80 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,89 -7,80 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,45 (d, J = 22,5 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 1H), 3,55 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,97 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 3H), 1,32 (s, 3H).
Compuesto 707. 7-(metoximetil)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,86 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,86 (dt, J = 9,8, 8,1 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,24 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,00 (d, J = 15,7 Hz, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
Compuesto 662. 4',8'-dimetil-2'-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,5,5',8'-tetrahidro-2H,6'H-espiro[furan-3,7'-pteridin]-6'-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d)<8>8,44 (s, 1H), 7,52 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 8,5, 3,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 0H), 3,73 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 3,29 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,45 (ddd, J = 13,4, 7,6, 3,4 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,02 (dt, J = 37,1, 7,1 Hz, 2H).
Compuesto 663. 4',8'-dimetil-2'-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,5,5',8'-tetrahidro-2H,6'H-espiro[furan-3,7'-pteridin]-6'-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d)<8>8,60 (s, 1H), 7,68 (t, J = 1,9 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,86 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,32 -4,05 (m, 3H), 3,91 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,62 (ddd, J = 13,5, 7,7, 3,6 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 1,34 -1,21 (m, 2H).
Compuesto 497. (7S)-7-etil-8-isopropil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Compuesto 497. (7S)-7-etil-8-isopropil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Se preparó mediante el procedimiento general para el método A (véase el compuesto 46) por medio de reacción del producto intermedio A-76 y B-52 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,33 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,96 - 7,81 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,43 - 4,20 (m, 3H), 4,11 (dd, J = 6,7, 2,9 Hz, 1H), 1,88 - 1,54 (m, 2H), 1,34 -1,17 (m,<6>H), 0,78 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc.
474,21033, encontrado 475,37 (M+1) ;473,37 (M-1)+; [a]D=+136,56 ° (c=1,0, MeOH). HPLC quiral (IC columna, 2 x 250 mm; 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos (0,1 % de dietilamina)): Rt 8,2 min. (97 % de ee).
Ejemplo 2R
Tabla 16 muestra determinados compuestos preparados mediante el método A mediante reacción del producto intermedio A-n.° y B-89 (véase el procedimiento para el compuesto 46). También se proporcionan datos de 1H-RMN para determinados compuestos.
Tabla 16
Compuesto 656. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-2-(((1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>7,52 (s, 1H), 7,47 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,32 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 4,41 - 4,20 (m, 2H), 3,84 (d, J = 27,0 Hz, 4H), 3,47 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,07 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,22 (dd, J = 6,3, 3,6 Hz, 3H).
Compuesto<6 6 6>.7-(1-metoxiciclopropil)-4,8-dimetil-2-(((1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,13 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,32 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 4,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,52 - 4,35 (m, 2H), 3,87 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 3,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,41 -1,17 (m, 2H), 1,10 -0,85 (m, 2H).
Compuesto 670. 7-(1-metoxiddobutil)-4,8-dimetil-2-(((1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) d9,92 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,21 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,06 (s, 2H), 2,21 (s, 1H), 2,10 (s, 4H), 1,96 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 1,70 (dd, J = 10,0, 4,6 Hz, 1H), 1,62 - 1,44 (m, 1H).
Compuesto 678. (S)-7-(2-metoxietil)-4,8-dimetil-2-(((1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4>)<8>7,62 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,57 - 5,30 (m, 3H), 4,83 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 4,16 (dd, J= 6,1,4,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,14 - 2,99 (m,<6>H), 2,21 - 1,89 (m, 5H).
Compuesto 704. 7-(metoximetil)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>-d<6>)<8>9,88 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,59 (s, 2H), 5,45 (s,2H), 4,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 3,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,40 - 1,29 (m, 3H).
Compuesto 709. 7-(metoximetil)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,79 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,21 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Ejemplo 2S
Tabla 17 muestra determinados compuestos preparados mediante el procedimiento del método A mediante reacción del producto intermedio A-n.° y B- 39 (véase el procedimiento para el compuesto 46). También se proporcionan datos de 1H-RMN para determinados compuestos.
Tabla 17
Compuesto 728. (S)-2-(((1-((3,3-difluorociclobutil)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, M etano l^)<8>7,59 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,19 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,04 -3,87 (m, 1H), 3,69 - 3,45 (m, 1H), 2,60 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,35 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,24 -2,06 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto 727. (S)-2-(((1-((3,3-difluorociclobutil)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, M etano l^)<8>7,58 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,19 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 3,96 -3,85 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,72 - 2,47 (m, 3H), 2,46 - 2,08 (m,<6>H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 2T
La tabla 18 proporciona determinados compuestos que se prepararon mediante el procedimiento del método A mediante reacción de productos intermedios A-n.° y B-n.° (Véase el procedimiento para el compuesto 46). También se proporcionan datos de 1H-RMN para determinados compuestos.
Tabla 18
__________ ___________
Compuesto 417. (7S)-2-(((1-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-etil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d<) 8>8,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,61-7,19 (t, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,82 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 6,4, 3,7 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,96 (dtd, J = 15,2, 7,6, 3,9 Hz, 1H), 1,83 (dt, J = 14,3, 7,1 Hz, 1H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Compuesto 421. (7S)-7-cidopropil-2-(((1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,84 (s, 1H), 8,11 (dt, J = 2,6, 0,9 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,3, 7,6, 2,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 1H), 6,98 - 6,84 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,44 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,38 - 1,13 (m, 1H), 1,07 - 0,90 (m, 1H), 0,76 - 0,63 (m, 1H), 0,63 -0,38 (m, 2H)
Compuesto 422. (7S)-2-(((1-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,36 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (d, J = 21,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,91 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,33 -2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,07 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 3H), 0,97 -0,89 (m, 4H).
Compuesto 423. (7S)-2-(((1-((6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d<) 8>7,97 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),6,70 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,81 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,38 -2,27 (m, 3H), 2,26 -2,19 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,99 - 0,81 (m, 3H).
Compuesto 425. (7S)-2-(((1-((5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 9,7, 1,9 Hz, 1H), 5,95 - 5,52 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,45 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,52 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 2,38 -2,26 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,09 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 427. (7S)-7-etil-8-metil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,65 - 8,54 (m, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,13 (dd, J = 6,0, 3,4 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,13 -1,78 (m, 2H), 0,89 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Compuesto 429. (7S)-7-isopropil-2-(((1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,02 -7,95 (m, 1H), 7,42 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J =<8>,<6>, 2,5 Hz, 1H), 7,31 -7,23 (m, 1H), 6,63 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 -3,75 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,16 (s, 4H), 0,99 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 433. (7S)-7-etil-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,89 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,96 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 6,5, 3,7 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,89 - 1,59 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Compuesto 435. (7S)-7-ddopropN-4,8-dimetN-2-(((1-((6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)pindin-3-N)metN)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,81 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 7,38 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,96 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 4,22 (dd, J = 6,1, 3,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,6 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 0,83 (ddt, J = 12,9, 8,0, 3,9 Hz, 1H), 0,63 - 0,25 (m, 4H).
Compuesto 437. (7S)-7-(terc-butil)-2-(((1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 - 7,59 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 8,4, 3,0 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,01 (s, 9H).
Compuesto 439. (S)-7-(2-hidroxietil)-4-metil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,90 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 - 7,83 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6.94 (sa, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,61 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,11 -3,98 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,93 - 1,85 (m, 2H).
Compuesto 440. (7S)-7-(2-hidroxietil)-4-metil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,86 (s, 1H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 6,4, 3,7 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 - 1,94 (m, 2H), 1,91 - 1,80 (m, 1H), 1,01 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 0,90 (td, J = 7,3, 2,2 Hz, 4H).
Compuesto 441. (7S)-7-cidopropil-2-(((1-((6-cidopropilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d<) 8>8,39 - 8,27 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,49 -4,34 (m, 2H), 3,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,10 -1,96 (m, 1H), 1,07 - 0,94 (m, 5H), 0,78 - 0,44 (m, 3H).
Compuesto 442. (7S)-2-(((1-((6-cidopropilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,11 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,04 (s, 1H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,21 (m, 4H), 2,12 - 1,94 (m, 1H), 1,07 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05 - 0,97 (m, 4H), 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 444. (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,34 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,76 (sa, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,38 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,23 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,21 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 447. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((1-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,11 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 5,7 Hz, 3H).
Compuesto 448. (S)-2-(((1-((2-(dimetilamino)piridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,11 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,81 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,06 (s, 7H), 2,63 (s, 5H), 2,30 -2,21 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,07 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 -0,91 (m, 3H).
Compuesto 449. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-(((1-(3,4,5-tnfluorobendl)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4>)<8>7,85 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,21 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Compuesto 450. (S)-2-(((1-(3,5-difluoro-4-metoxibendl)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4>)<8>7,83 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,21 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto 454. (S)-2-(((1-((5-fluoropindin-2-N)metN)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,10 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,71 -7,60 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,30 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,77 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 455. (S)-7-ddopropN-4,8-dimetN-2-(((1-((2-(trifluorometN)piridin-4-N)metN)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,24 -1,00 (m, 1H), 0,83 -0,51 (m, 3H).
Compuesto 456. (S)-7-ddopropN-4,8-dimetN-2-(((1-(3,4,5-tnfluorobendl)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4>) 87,79 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,07 - 6,87 (m, 2H), 5,30 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,22 - 1,02 (m, 1H), 0,83 - 0,53 (m, 3H).
Compuesto 457. (S)-7-cidopropil-2-(((1-(3,5-difluoro-4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4 ) 8>7,76 (s, 1H), 7,58 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,93 -6,75 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,92 (t, J = 1,0 Hz, 3H), 3,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,19 - 1,01 (m, 0H), 0,84 - 0,48 (m, 3H).
Compuesto 466. (S)-7-cidopropil-2-(((1-((2-(dimetilamino)piridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, M etano l^)<8>7,90 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,12 (s, 1H), 0,81 - 0,54 (m, 5H).
Compuesto 467. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-(((1-(4-(tnfluorometoxi)bendl)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,14 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (s, 4H), 5,31 (s, 2H), 4,30 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,16 (s, 4H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 468. (S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,87 (s, 1H), 9,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,44 (dd, J =<8>,<6>, 2,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,77 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,20 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 469. (S)-2-(((1-((6-(terc-butil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,50 - 8,42 (m, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,24 (td, J = 7,0, 4,5 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 470. (S)-2-(5-((4-(((7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil)piridin-<2>-il)-<2>-metilpropanonitrilo
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,73 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,71 -7,52 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,12 (s, 4H), 2,22 (s, 5H), 1,75 (s,<6>H), 1,07 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 479. (S)-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,83 (s, 1H), 7,68 -7,60 (m, 1H), 7,37 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,31 -7,22 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,48 (t, J= 6,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,21 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 -3,77 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 480. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(prop-1-en-2-il)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,82 - 5,72 (m, 1H), 5,24 (p, J = 1,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,03 (s, 2H), 2,12 (d, J = 1,5 Hz, 4H), 0,99 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 0,87 - 0,81 (m, 3H)
Compuesto 492. (S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)propil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,09 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,1,2,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,28 (dd, J = 5,8, 1,9 Hz, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,65 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,13 -1,95 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 500. (S)-2-(((1-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>9,27 (s, 1H), 8,56 - 8,47 (m, 1H), 7,72 -7,57 (m, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,61 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,43 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2.25 (s, 4H), 1,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 501. (S)-7-cidopropil-2-(((1-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>9,24 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,46 -7,32 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,37 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,93 (s, 1H), 4,19 (dd, J = 5,7, 1,7 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,74 (dtd, J = 13,1, 8,4, 5,1 Hz, 1H), 0,52 -0,13 (m, 4H).
Compuesto 510. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, M etano l^)<8>8,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,89 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,15 (s, 4H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 511. (S)-2-(((1-((6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,52 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,85 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,33 -2,23 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (t, J = 18,6 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (s, 3H). [
Compuesto 516. (S)-7-etil-4,8-dimetil-2-(((1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>7,42 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,65 (dq, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 6,27 (dq, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,04 -4,90 (m, 1H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,95 - 1,67 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Compuesto 518. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>9,42 (s, 1H), 7,51 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,73 (td, J = 3,2, 1,5 Hz, 1H), 6,35 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,42 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 2,23 (d, J = 0,9 Hz, 4H), 1,06 (dd, J =<6>,<6>, 2,8 Hz, 3H), 1,01 - 0,77 (m, 3H).
Compuesto 565. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,21 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,86 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,40 - 1,27 (m, 7H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto 658. (S)-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,76 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,30 -7,25 (m, 2H), 7,20 -7,12 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,47 -4,33 (m, 2H), 4,30 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,71 (qd, J = 6,5, 4,0 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3.10 (qd, J = 7,3, 4,8 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,21 -1,15 (m, 4H).
Compuesto 659. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>7,77 (s, 1H), 7,05-6,89 (m, 2H), 5,32 (d, J=14,7 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,23 (d, J=3,9 Hz, 1H), 3,89 (d, J=19,8 Hz, 1H), 3,78 (d, J=8,2 Hz, 2H), 2,38 (2, 5 H), 1,28 (d, J=6,5 Hz,<6>H).
Compuesto<6 6 8>. 7-(1-metoxicidobutil)-4,8-dimetil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,91 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 8,7,<6 , 8>Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4,29 - 4,12 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,12 (d, J = 12,7 Hz, 5H), 1,97 (dd, J = 19,0, 9,2 Hz, 1H), 1,68 (ddd, J = 20,4, 9,4, 5,5 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 9,1, 8,0 Hz, 1H).
Compuesto 729. (S)-7-(2-hidroxipropan-2-il)-4,8-dimetil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6 ) 8>9,87 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,7,<6 , 8>Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,25 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,20 - 3,07 (m, 4H), 2,14 (d, J = 32,3 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
Compuesto 741. (S)-7-(terc-butoximetil)-4,8-dimetil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,03 (d, J = 106,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,32 (s, 1H),<6 , 8 6>-6,54 (m, 2H), 5,42 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,37 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 3,14 - 2,94 (m, 3H), 2,22 -2,03 (m, 3H), 1,07 -0,87 (m, 9H).
Compuesto 746. (S)-7-((S)-1-(terc-butoxi)etil)-2-(((1-(3,5-difluoro-4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d)<8>7,52 (d, J = 14,9 Hz, 2H), 6,80 - 6,69 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,49 (dd, J = 5,4, 2,8 Hz, 2H), 4,12 (pd, J = 7,4, 6,4, 4,2 Hz, 1H), 4,02 -3,95 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H).
Compuesto 747. (S)-7-((S)-1-(terc-butoxi)etil)-4,8-dimetil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, CDCla)<8>7,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,82 -6,70 (m, 2H), 5,16 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,05 (tt, J = 6,9, 3,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H).
Ejemplo 2U
La tabla 19 proporciona determinados compuestos que se prepararon mediante el procedimiento del método B mediante reacción de productos intermedios A-n.° y B-n.° (Véase el procedimiento para el compuesto 1). También se proporcionan datos de 1H-RMN para determinados compuestos.
Tabla 19
Compuesto 414. (7S)-2-(((1-((6-doropindin-3-N)metN)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-7-isopropN-4,8-di<iT i>etN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6 ) 8>12,73 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,35 -2,12 (m, 4H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 415. (7S)-2-(((1-((5-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,96 (t, J = 2,3 Hz, 1H),<8 , 68>(d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,59 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,46 - 2,34 (m, 0H), 2,33 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 418. (7S)-2-(((1-((2-doro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,85 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,54 -7,43 (m, 2H), 6,65 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,24 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Compuesto 424. (7S)-2-(((1-((6-doro-5-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d<) 8>8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,82 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,24 (td, J = 6,9, 4,4 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,64 (s,<6>H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 426. (7S)-2-(((1-((6-doro-5-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-etil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,16 -8,05 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,84 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 6,4, 3,7 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (dqd, J = 15,3, 7,8, 4,0 Hz, 1H), 1,83 (dt, J = 14,3, 7,1 Hz, 1H), 0,93 - 0,86 (m, 3H).
Compuesto 431. (7S)-5-((4-(((7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil)picolinonitrilo
<1>H-RMN (300 MHz, M etano l^)<8>8,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,96 -7,75 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,43 -2,29 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 432. (7S)-2-(((1-((6-doropiridin-3-N)metN)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-7-etN-4,8-dimetN-7,8-dihidroptendin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,83 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,21 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99 (dd, J =<6>,<6>, 3,8 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,89 - 1,53 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
Compuesto 434. (7S)-2-(((1-((6-doropindin-3-N)metN)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-7-ddopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,17 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,55 -7,42 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 4,33 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,09 - 0,86 (m, 1H), 0,68 - 0,32 (m, 4H).
Compuesto 438. (7S)-7-(terc-butN)-2-(((1-((6-doropiridin-3-N)metN)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,60 (s, 1H), 8,26 - 8,16 (m, 1H), 7,46 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,88 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,61 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 0,92 (s, 9H).
Compuesto 443. (7S)-7-(2-hidroxietil)-4,5,8-trimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 Hz, Cloroformo-d)<8>7,45 (s, 1H), 6,94 (sa, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,60 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,1, 2,3 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 7,7, 5,8 Hz, 1H), 3,43 - 3,31 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,79 - 1,32 (m, 2H).
Compuesto 445. (7S)-2-(((1-((6-doropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-(2-hidroxietil)-4,5,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,64 -4,54 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 6,0, 2,3 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 7,7, 5,8 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,76 - 1,38 (m, 2H).
Compuesto 446. (7S)-2-(((1-((2-doropiridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona 1
<1>H-RMN (300 MHz, CDCl3)<8>8,35 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,06 (dq, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 6,97 (ddt, J = 5,1, 1,5, 0,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,86 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,25 (qd, J = 7,0, 4,4 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,31 - 1,17 (m, 1H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Compuesto 608. (S)-2-(((1-((2-doropiridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-cidopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d<) 8>8,35 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,89 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,56 - 4,35 (m, 2H), 3,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,09 - 0,94 (m, 1H), 0,77 - 0,43 (m, 4H).
Compuesto 499. (S)-2-(((1-((6-doropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,89 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 - 7,62 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,47 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto 491. (S)-2-(((1-((2-dorothiazol-5-N)metN)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,39 (s, 1H), 7,91 (br, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,27-2,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 0,99 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 517. (S)-7-isopropil-2-(((1-((2-isopropiloxazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>9,30 (s, 1H), 7,49 -7,37 (m, 2H), 7,35 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 4,88 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,02 - 2,87 (m, 1H), 2,15 (s, 4H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz,<6>H), 0,98 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 513. (S)-7-etil-2-(((1-((2-isopropNoxazol-5-N)metN)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,11 -6,99 (m, 2H), 4,23 -4,16 (m, 1H), 4,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,09 -3,97 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,88 -2,77 (m, 2H), 2,40 -2,31 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,13 -1,99 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,07 - 0,97 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 550. (S)-2-(((1 -((6-cloropiridin-3-M)metil)-1H-pirazol-4-M)metM)amino)-7-isobutil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,37 (s, 1H), 8,34 - 8,25 (m, 1H), 7,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,88 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,50 - 4,37 (m, 2H), 4,01 (dd, J = 7,6, 5,8 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,88 - 1,72 (m, 1H), 1,60 (ddd, J = 8,1, 5,6, 1,9 Hz, 2H), 0,96 (dd, J = 17,4, 6,5 Hz,<6>H)
Ejemplo 2V
Los ejemplos en la tabla 20 se prepararon mediante el procedimiento del método A mediante reacción de productos intermedios A-9 y B-n.° (Véase el procedimiento para el compuesto 46)
Tabla 20
Compuesto 488. (S)-2-(((1-(3,5-difluoro-4-metoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6 ) 8>10,56 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,12 - 6,98 (m, 2H), 5,39 - 5,27 (m, 2H), 4,65 - 4,51 (m, 2H), 4,11 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,26 -2,16 (m, 4H), 0,99 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,74 (t, J = 12,3 Hz, 3H).
Compuesto 489. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((1-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,56 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,43 -7,33 (m, 4H), 5,41 (s, 2H), 4,64 -4,47 (m, 2H), 4,12 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 22,2 Hz, 3H), 2,29 - 2,21 (m, 3H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,75 (dd, J = 19,6,<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 490. (S)-7-isopropN-4,8-dimetil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencN)-1H-1,2,4-triazol-3-N)metN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,62 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,61 -4,52 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 10,1,6,9 Hz, 3H), 3,06 (s, 1H), 3,02 (s, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,24 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H), 1,02 -0,99 (m, 3H), 0,78 (dd, J = 16,0, 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 2W
La tabla 21 proporciona determinados compuestos que se prepararon mediante el procedimiento del método A mediante reacción de productos intermedios A-9 y B-n.° (Véase el procedimiento para el compuesto 46). También se proporcionan datos de 1H-RMN para determinados compuestos.
Tabla 21
Compuesto 451. (S)-2-(((1-(3,5-difluoro-4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1HRMN(400 MHz, DMSO-d6) 810,57 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,20 - 7,00 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 4,71 -4,48 (m, 2H), 4,14 (t, J = 17,3 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 27,8 Hz, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,31 - 2,13 (m, 4H), 1,05 (t, J = 31,1 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 452. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6 ) 8>10,57 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5,<6 , 8>Hz, 2H), 5,56 (d, J = 19,2 Hz, 2H),<4 , 7 7>-<4 , 4 6>(m, 2H), 4,12 (t, J = 27,2 Hz, 2H), 3,36 -2,92 (m, 4H), 2,37 -1,91 (m, 4H), 1,05 (t, J = 31,4 Hz, 3H), 0,76 (t, J = 9,4 Hz, 2H).
Ejemplo 2X
La tabla 22 proporciona determinados compuestos que se prepararon mediante el procedimiento del método A mediante reacción de productos intermedios A-9 y B-n.° (Véase el procedimiento para el compuesto 46). También se proporcionan datos de 1H-RMN para determinados compuestos.
Tabla 22
Compuesto 453. (S)-2-(((2,5-dimetil-1 -(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-3-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4>)<8>7,91 - 7,75 (m, 2H), 7,48 -7,32 (m, 2H), 5,94 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,16 (s, 4H), 2,01 (d, J = 7,9 Hz,<6>H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 508. (S)-2-(((1-(4-fluorobencil)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4>)<8>7,11 -6,69 (m, 4H), 5,83 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 4,28 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,35 - 3,32 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,35 - 1,98 (m, 9H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Esquema para síntesis del compuesto 430.
Compuesto 430. (7S)-2-(((1-((6-fluoro-2-isopropilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó en dos etapas.
Etapa 1. (7S)-2-(((1-((6-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Este compuesto se preparó mediante el procedimiento general (Método B; véase el compuesto 46) a través de la reacción de A-9 y B-208 para proporcionar el producto del título que se usó sin purificación adicional. ESIMSm/z465,39(M+1)+.
Etapa 2. (7S)-2-(((1 -((6-Fluoro-2-isopropilpiridin-3-M)metM)-1H-pirazol-4-M)metil)(metM)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
En un matraz se colocó el producto de la etapa 1 (95 mg, 0,186 mmol) y Pd al 10 %/C (50 mg) en 10 ml de metanol y se cargaron con un globo de hidrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 40 g) eluyendo con un gradiente del 0-20 % de metanol en diclorometano. Las fracciones deseadas se recogieron para proporcionar el producto del título (52 mg, 57 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,84 (s, 1H), 7,67 - 7,51 (m, 2H), 7,38 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,3, 3,5 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,21 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,49 - 3,19 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,04 (d, J =<6 , 6>Hz,<6>H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 466,2605, encontrado 467,51 (M+1) ; [a]D =<8 6 .86>(c=1, MeOH). HP<l>C quiral (columna ChiralPAK IC, 5 x 250 mm; 50 % de hexanos/30 % de etanol/20 % de Metanol (0,1 % de dietilamina) Rt 6,202 min (96 % de ee).
Ejemplo 2Y
Esquema general y procedimiento para los ejemplos en la tabla 23:
Etapa 1: (S)-3-((2-Isopropil-1,5-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se tomaron (7S)-2-cloro-7-isopropil-4,8-dimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (<6 , 6>g, 25,91 mmol) y 3-aminoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,9 g, 28,45 mmol) en t-butanol (70 ml) y THF (65 ml). Se añadió terc-butóxido de sodio (12,5 g, 130 mmol) a la disolución y la mezcla se desgasificó durante 20 min. burbujeando nitrógeno en la disolución. Se añadió tButilXPhos paladaciclo (Gen 1; 900 mg, 1,3 mmol) a la mezcla y se calentó durante 1,5 horas a 50 °C. La reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo 3 x 100 ml). La capa orgánica se recogió combinada y se añadió eliminador de Pd (2 g) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. El material resultante se trituró con diclorometano al 5 %/metil t-butil éter (25 ml), se filtró y se secó a vacío a 40 °C para proporcionar el producto del título (9,7 g, 95 % de rendimiento).<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>4,56 (tt, J = 7,6, 5,5 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 13,4, 8,1 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J =<8>,<6>, 5,4 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,21 (tt, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESMS (M+1)= 391,26.
Etapa 2: (S)-7-(Azetidin-3-ilamino)-2-isopropil-1,5-dimetil-1,4-dihidropirido[3,4-b] pirazin-3(2H)-ona
Se disolvió (S)-3-((2-isopropil-1,5-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (7,36 g, 18,42 mmol) en 20 ml de diclorometano. Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La reacción se concentró para dar un residuo que se disolvió en diclorometano (30 ml) y se trituró mediante la adición lenta de dietil éter. El precipitado se recogió por filtración y se secó en un horno de vacío a 50 °C para proporcionar el producto de título como una sal de TFA (9 g, 98 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>5,01 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 4,46 -4,31 (m, 2H), 4,19 (ddd, J = 16,9, 10,2, 5,6 Hz, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,40 - 2,24 (m, 4H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc.
290,18552, encontrado 291,26 (M+1)+.
Etapa 3: Procedimiento para la formación de derivados de amida en la tabla a continuación.
A una disolución de (7S)-2-(azetidin-3-ilamino)-7-isopropil-4,8-dimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (sal de bis TFA) (50 mg, 0,1 mmol), el ácido carboxílico (0,1 mmol) y HATU (55 mg, 0,15 mmol) en NMP (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió DIPEA (67 ml, 0,4 mmol). La reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó hasta 2 ml de volumen total con<d>M<s>O y se sometió a purificación automatizada (método Ortho 2). El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar la amida.
La tabla 23 proporciona ciertos compuestos que se prepararon mediante el procedimiento general indicado anteriormente. También se proporcionan datos de<1>H-R<m>N para ciertos compuestos.
Tabla 23
Compuesto 496. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(3,4,5-trifluorobenzoil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,47 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 2H), 4,76 - 4,62 (m, 2H), 4,55 - 4,42 (m, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 1H), 4,17 -4,06 (m, 1H), 3,92 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,28 -2,17 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,02 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 542. (S)-2-((1-(3,5-difluoro-4-metoxibenzoil)azetidin-3-il)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)87,37 - 7,25 (m, 2H), 4,74 -4,61 (m, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 543. (S)-2-((1-(4,4-difluoroddohexano-1-carboml)azetidin-3-N)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>4,66 (ddd, J = 12,9, 7,6, 5,3 Hz, 1H), 4,57 (td, J = 8,3, 4,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 4,18 (td, J = 8,9, 5,3 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 10,3, 5,4 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,43 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 9,8, 9,3, 4,9 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,93 - 1,66 (m,<6>H), 1,05 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 544. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(2-(3,4,5-trifluorofenil)acetil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,11 -7,01 (m, 2H), 4,67 (dq, J = 7,3, 5,4 Hz, 1H), 4,58 (td, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 4,36 - 4,27 (m, 1H), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 4,02 - 3,92 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,14 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,24 (tdd, J = 6,9, 5,7, 1,9 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,05 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 545. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(6-(trifluorometil)nicotinoil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>8,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,83 -4,63 (m,<6>H), 4,59 -4,51 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 14,0,<8 , 8>Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 10,7, 5,3 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,32 -2,21 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 548. (S)-2-((1-(4-fluorobenzoil)azetidin-3-il)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,72 (dd, J =<8>,<6>, 5,5 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,77 - 4,58 (m, 2H), 4,55 -4.41 (m, 1H), 4,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 10,4, 4,8 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,28 -2,19 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 549. (S)-2-((1-(6-doronicotinoil)azetidin-3-il)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8 8 , 66>(d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,80 -4,63 (m, 2H), 4,51 (dd, J = 14,5,<8 , 6>Hz, 1H), 4,44 -4,29 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 10,5, 4,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,30 -2,21 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 594. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)acetil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,99 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,94 (d,J=8,3 Hz, 1H), 7,85 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,10 (d,J=7,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,06 -2,95 (m, 3H), 2,12 (s, 4H), 0,95 (d,J=6,9 Hz, 3H), 0,76 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 595. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,99 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,11 -4,92 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4.41 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 4,16 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,89 (dd,J= 15,7, 4,6 Hz, 2H), 3,02 (m, 3H), 2,13 (s, 4H), 0,95 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H), 0,77 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 596. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,93 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,04 (t,J=5,8 Hz, 1H), 4,67 -4,49 (m, 2H), 4,36 -4,14 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,05 -3,96 (m, 1H), 3,87 (d,J=4,3 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 0,94 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d,J=6,8 Hz, 3H).
Compuesto 597. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbonil)azetidin-3-il)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6 ) 8>9,95 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,72 (t,J = 7,8 Hz,1H), 4,56 (d,J = 5,5 Hz,1H), 4,45 - 4,19 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,98 - 3,81 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,12 (s, 4H), 0,94 (d,J= 4,7 Hz, 3H), 0,77 (d,J= 6,7 Hz, 3H).
Compuesto 605. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(oxazole-4-carbonil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,93 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,08 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 4,71 (dd,J= 11,9, 5.0 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,29 (ddd,J= 29,4, 15,3, 8,7 Hz, 2H), 4,04 - 3,80 (m, 2H), 3,00 (d,J= 7,0 Hz, 3H), 2,11 (s, 4H), 0,94 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 0,76 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 606. (S)-2-((1-(2-(3,3-difluorocidobutN)acetN)azetidin-3-N)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,92 (s, 1H), 6,99 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 4,54 - 4,38 (m, 1H), 4,33 (td, J = 7,9, 3,3 Hz, 1H), 4,04 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,97 -3,81 (m, 2H), 3,81 -3,66 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,77 -2,58 (m, 2H), 2,46 -2,16 (m, 5H), 2,16 - 2,03 (m, 4H), 0,93 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,75 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 607. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((1-(6-(trifluorometoxi)mcotinoN)azetidin-3-N)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,92 (s, 1H), 8,61 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,23 (dd,J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,58 (dd,J= 19,2, 11,1 Hz, 2H), 4,31 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 4,25 -4,14 (m, 1H), 4,01 (dd,J= 10,0, 5.1 Hz, 1H), 3,87 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,11 (d,J= 12,7 Hz, 4H), 0,93 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H), 0,75 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 609. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbonil)azetidin-3-il)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,92 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,49 (dd,J= 16,4, 8,5 Hz, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,08 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 3,99 - 3,82 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,12 (d,J= 11,6 Hz, 4H), 0,94 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,75 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 610. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(2-metiloxazole-4-carbonil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,92 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,06 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 4,69 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 4,63 -4,44 (m, 1H), 4,37 -4,13 (m, 2H), 3,89 (dd,J= 14,6, 5,2 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,12 (d,J= 11,1 Hz, 4H), 0,94 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H), 0,76 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 611. (7S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(tetrahidro-2H-piran-2-carbonil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,91 (s, 1H), 7,01 (dd,J= 10,8, 5,2 Hz, 1H), 4,55 -4,33 (m, 2H), 4,16 -3,96 (m, 2H), 3,87 (d,J= 4,2 Hz, 2H), 3,79 - 3,66 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,10 (s, 4H), 1,76 (s, 1H), 1,64 (d,J=<6 , 6>Hz, 1H), 1,47 (d,J= 8,9 Hz, 3H), 0,93 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,75 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 612. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(2-(2-(trifluorometil)fenoxi)acetil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,92 (s, 1H), 7,61 (t,J= 8,2 Hz, 2H), 7,18 -6,96 (m, 3H), 4,77 (s, 2H), 4,58 -4,38 (m, 2H), 4,15 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 4,02 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 3,85 (dd,J= 13,8, 4,7 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,11 (d,J= 11,9 Hz, 4H), 0,93 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H), 0,75 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 613. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(2-(trifluorometil)thiazole-4-carbonil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,92 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,05 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 4,82 - 4,66 (m, 1H), 4,54 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 4,44 -4,25 (m, 2H), 3,97 (dd,J= 14,7, 9,6 Hz, 1H), 3,86 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 3,00 (d,J= 4,3 Hz, 3H), 2,22 - 1,97 (m, 4H), 0,93 (d,J= 6,3 Hz, 3H), 0,81 - 0,68 (m, 3H).
Compuesto 614. (S)-2-((1-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-carbonil)azetidin-3-il)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6 ) 8>9,92 (s, 1H), 8,33 (d,J = 2,4 Hz,1H), 7,87 (t,J = 58,9 Hz,2H), 7,07 (d,J = 5,5 Hz,1H), 6,85 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 4,70 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,64 -4,46 (m, 1H), 4,43 -4,19 (m, 2H), 4,02 -3,81 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,22 - 2,00 (m, 4H), 0,94 (dd,J=<6>,<8>, 2,1 Hz, 3H), 0,76 (d,J= 6,1 Hz, 3H).
Compuesto 615. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((1-(6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)mcotmoN)azetidin-3-N)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,92 (s, 1H), 8,48 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 8,03 (dd,J=<8>,<6>, 2,3 Hz, 2H), 7,11 - 6,95 (m, 3H), 5,05 (dd,J= 18,1, 9,0 Hz, 2H), 4,58 (d,J= 9,0 Hz, 3H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,04 -3,94 (m, 2H), 3,87 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 3,00 (d,J= 3,9 Hz, 4H), 2,11 (d,J= 12,9 Hz, 4H), 0,93 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,75 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 616. (S)-2-((1-(2-(2,4-difluorofenil)acetil)azetidin-3-il)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,92 (s, 1H), 7,33 (dd,J= 15,5, 8,5 Hz, 1H), 7,19 (td,J= 10,1,2,5 Hz, 1H), 7,03 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,59 - 4,33 (m, 2H), 4,16 - 3,97 (m, 2H), 3,93 - 3,70 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,12 (d,J= 12,1 Hz, 4H), 0,94 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,76 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 617. (S)-2-((1-(1,2,5-oxadiazole-3-carbonil)azetidin-3-il)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,93 (s, 1H), 7,05 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 4,63 -4,44 (m, 2H), 4,22 (dt,J= 12,8, 8,3 Hz, 2H), 3,89 (dd,J= 10,2, 4,8 Hz, 2H), 3,00 (d,J= 4,2 Hz, 3H), 2,12 (d,J= 13,0 Hz, 4H), 0,93 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,75 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 618. (S)-2-((1-(2-(4-fluorofenil)acetil)azetidin-3-il)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,92 (s, 1H), 7,26 (dd,J=8,3, 5,8 Hz, 2H), 7,11 (t,J=<8 , 8>Hz, 2H), 7,02 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 4,44 (ddd,J= 15,3, 12,1,<6 , 6>Hz, 2H), 4,14 - 3,93 (m, 2H), 3,87 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,77 (td,J= 9,4, 5,3 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,00 (d,J= 2,5 Hz, 3H), 2,12 (d,J= 15,1 Hz, 4H), 0,94 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,75 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 619. (S)-7-isopropN-2-((1-(5-isopropiNsoxazole-3-carboml)azetidin-3-N)amino)-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,93 (s, 1H), 7,07 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,72 - 4,49 (m, 2H), 4,37 - 4,22 (m, 2H), 4,04 - 3,83 (m, 2H), 3,14 (td,J= 14,0, 7,1 Hz, 1H), 3,00 (d,J= 5,0 Hz, 3H), 2,11 (s, 4H), 1,26 (d,J= 6,9 Hz,<6>H), 0,94 (dd, J =<6>,<8>, 2,0 Hz, 3H), 0,76 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 620. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(3-metilisoxazole-5-carbonil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,93 (s, 1H), 7,08 (d,J=6,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,69 (dd,J= 11,1, 5,3 Hz, 1H), 4,64 - 4,52 (m, 1H), 4,31 (dd,J= 16,7, 9,1 Hz, 2H), 3,96 (dd,J= 10,1, 5,1 Hz, 1H), 3,87 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 4H), 0,94 (d,J= 5,8 Hz, 3H), 0,76 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H).
Compuesto 621. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((1-(5-(tnfluorometN)furan-2-carboml)azetidin-3-N)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,04 (s, 1H), 7,41 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 3,2 Hz, 2H), 4,71 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,45 -4,24 (m, 2H), 4,08 - 3,85 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,12 (d,J= 11,6 Hz, 4H), 0,94 (d,J= 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H).
Compuesto 622. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(4-(trifluorometil)benzoil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,05 (s, 1H), 7,83 (s, 3H), 7,27 (s, 1H), 4,65 - 4,46 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,92 (d,J=3,4 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,13 (s, 4H), 0,94 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 623. (7S)-2-((1-(2-(biddo[2,2.1]heptan-2-N)acetN)azetidm-3-N)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,00 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,46 (d,J =5,7 Hz, 1H), 4,32 (td,J =7,9, 3,6 Hz, 1H), 4,05 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,01 -3,86 (m, 2H), 3,82 -3,69 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,13 (d,J= 10,8 Hz, 5H), 2,07 - 1,69 (m, 5H), 1,52 - 1,24 (m, 4H), 1,21 - 0,87 (m, 7H), 0,75 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 626. (S)-2-((1-(2-(3,4-difluorofenil)acetil)azetidin-3-il)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,92 (s, 1H), 7,32 (ddd,J= 16,5, 15,8, 10,1 Hz, 2H), 7,13 -6,98 (m, 2H), 4,57 -4,37 (m, 2H), 4,15 - 3,94 (m, 2H), 3,87 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,78 (td,J= 9,5, 5,1 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,00 (t,J= 2,6 Hz, 3H), 2,24 - 1,96 (m, 4H), 0,94 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,76 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 627. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-((R)-2-fenilpropanoil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,90 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,16 (m, 4H), 6,97 (dd,J= 19,8, 5,8 Hz, 1H), 4,54 -4,37 (m, 1H), 4,35 (dd,J= 13,0,<6 , 6>Hz, 1H), 4,07 (t,J= 6,7 Hz, 1H), 4,03 - 3,91 (m, 1H), 3,90 - 3,60 (m, 3H), 2,97 (d,J= 18,1 Hz, 3H), 2,08 (d,J= 6,7 Hz, 4H), 1,26 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,93 (dd,J= 6,7, 4,2 Hz, 3H), 0,74 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Compuesto 628. (S)-2-((1-(2-(2,5-dimetNthiazol-4-N)acetN)azetidin-3-N)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,93 (s, 1H), 7,04 (d,J= 3,9 Hz, 1H), 4,42 (ddd,J= 13,0, 9,7, 5,6 Hz, 2H), 4,12 -3,92 (m, 2H), 3,88 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 3,76 (dd,J= 15,6, 6,4 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (d,J= 12,8 Hz, 4H), 0,94 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,76 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 629. (S)-2-((1-(2-(3,5-difluorofenil)acetil)azetidin-3-il)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,92 (s, 1H), 7,23 - 6,82 (m, 3H), 4,57 - 4,35 (m, 2H), 4,18 - 3,98 (m, 2H), 3,80 (ddd,J= 18,1, 14,3, 4,8 Hz, 2H), 3,00 (d,J= 5,8 Hz, 3H), 2,24 - 1,98 (m, 4H), 0,93 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,76 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 630. (S)-2-((1-(2-dorothiazole-4-carboml)azetidin-3-N)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidroptendin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,96 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,72 (t,J=<8 , 6>Hz, 1H), 4,63 -4,49 (m, 1H), 4,44 -4,20 (m, 2H), 4,02 -3,83 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,13 (d,J= 9,7 Hz, 4H), 0,94 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 0,76 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 631. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(pirazina-2-carbonil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,92 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,79 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 8,70 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,79 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,64 - 4,48 (m, 1H), 4,48 -4,24 (m, 2H), 4,08 - 3,95 (m, 1H), 3,87 (d,J= 4.4 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,11 (s, 4H), 0,93 (dd,J=<6>,<8>, 2,4 Hz, 3H), 0,76 (d,J= 5,8 Hz, 3H).
Compuesto 632. (S)-2-((1-(2-(2,3-difluorofenil)acetil)azetidin-3-il)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,93 (s, 1H), 7,31 (dd,J= 16,2, 8,2 Hz, 1H), 7,22 - 6,96 (m, 2H), 4,45 (dd,J= 11,0, 7.4 Hz, 2H), 4,17 - 3,98 (m, 2H), 3,89 - 3,74 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,12 (d,J= 12,0 Hz, 4H), 0,94 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,76 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 633. (S)-2-((1-(2-dorothiazole-5-carboml)azetidin-3-N)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidroptendin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,93 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,71 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,30 (d,J= 9,0 Hz, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,87 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,12 (d,J= 10,2 Hz, 4H), 0,93 (d,J= 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 634. (S)-7-isopropil-2-((1-((R)-2-metoxi-2-fenilacetil)azetidin-3-il)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,91 (s, 1H), 7,45 - 7,23 (m, 4H), 7,02 (dd,J= 8,9, 6,0 Hz, 1H), 4,79 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 4,59 -4,33 (m, 2H), 4,21 - 3,99 (m, 2H), 3,99 - 3,73 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,98 (d,J =10,0 Hz, 3H), 2,09 (d,J = 2.8Hz, 4H), 0,93 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H), 0,75 (dd,J=<6>,<8>, 2,4 Hz, 3H).
Compuesto 635. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(3-(trifluorometil)benzoil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6 ) 8>9,92 (s, 1H), 7,90 (t,J= 8,2 Hz, 2H), 7,70 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,87 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 3,00 (d,J= 3,2 Hz, 3H), 2,11 (d,J= 11,8 Hz, 4H), 0,93 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H), 0,75 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 636. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((1-((R)-tetrahidrofuran-2-carboml)azetidin-3-N)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,91 (s, 1H), 7,00 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 4,44 (dd,J= 17,0, 8,1 Hz, 2H), 4,31 (dd,J= 13,0, 5,7 Hz, 1H), 4,07 (dd,J= 19,7, 12,9 Hz, 2H), 3,87 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,82 - 3,61 (m, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,22 -1,68 (m, 9H), 0,93 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,75 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 637. (7S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((1-(5-metNtetrahidrofuran-2-carboml)azetidin-3-N)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,97 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,26 (dd,J= 13,1, 6,2 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,99 - 3,85 (m, 2H), 3,77 (dd,J= 9,7, 5,2 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,23 -1,81 (m,<8>H), 1,39 (ddd,J= 20,4, 15,1, 8,5 Hz, 1H), 1,25 - 1,07 (m, 3H), 0,94 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,76 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 638. (7S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((1-(2-metNtetrahidrofuran-2-carboml)azetidin-3-N)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,96 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,64 -4,40 (m, 2H), 4,12 (ddd,J= 26,6, 13,0, 7,1 Hz, 2H), 3,95 - 3,58 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,29 (dd,J= 11,8, 5,2 Hz, 1H), 2,13 (d,J= 13,2 Hz, 4H), 1,91 -1,67 (m, 2H), 1,67 -1,53 (m, 1H), 1,29 (d,J= 3,1 Hz, 3H), 0,94 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,76 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 639. (7S)-2-((1-(biddo[2,2.1]heptano-2-carboml)azetidin-3-N)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,95 (s, 1H), 7,05 (d,J= 17,3 Hz, 1H), 4,57 -4,27 (m, 2H), 4,17 -3,64 (m, 5H), 3,02 (d,J= 2,4 Hz, 3H), 2,66 (t,J= 11,8 Hz, 1H), 2,44 - 2,34 (m, 1H), 2,14 (d,J=22,1 Hz, 5H), 1,69 - 1,08 (m, 9H), 0,94 (d,J=6,9 Hz, 3H), 0,76 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 640. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(pirimidine-2-carbonil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,92 (s, 1H), 8,92 (dd,J= 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (td,J= 4,9, 1,3 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 4,56 (dt,J= 12,4,<6 , 6>Hz, 2H), 4,37 -4,15 (m, 2H), 4,04 - 3,93 (m, 1H), 3,87 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,12 (d,J= 11,6 Hz, 4H), 0,93 (d,J= 6,2 Hz, 3H), 0,75 (d,J= 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 641. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-((S)-2-fenilpropanoil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 -7,14 (m, 4H), 7,02 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 4,54 -4,38 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 13,2, 6,5 Hz, 1H), 4,04 (dt, J = 17,6, 9,2 Hz, 2H), 3,84 (ddd, J = 15,3, 8,9, 5,1 Hz, 2H), 3,68 (dt, J = 13,8, 6,1 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 12,2 Hz, 3H), 2,09 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 1,26 (dd, J = 6,9, 2,3 Hz, 3H), 0,93 (dd, J =<6>,<8>, 3,1 Hz, 3H), 0,75 (dd, J = 6,7, 4,3 Hz, 3H).
Compuesto 642. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((1-((S)-tetrahidrofuran-2-carboml)azetidin-3-N)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,95 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,45 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 4,30 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,20 -4,03 (m, 2H), 3,88 (d,J= 3,7 Hz, 1H), 3,83 - 3,63 (m, 2H), 3,01 (d,J= 10,2 Hz, 3H), 2,22 - 1,68 (m,<8>H), 0,94 (d,J= 6.9 Hz, 3H), 0,76 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
Compuesto 699. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((1-(3-(trifluorometN)biddo[1,1.1]pentane-1-carboml)azetidin-3-N)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona 1
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>4,70 -4,60 (m, 2H), 4,37 -4,23 (m, 2H), 4,03 -3,94 (m, 1H), 3,92 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,29 (s,<6>H), 2,21 (dd, J = 11,6,<6 , 8>Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 1H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 592. (7S)-2-((1-((4-Fluorofenil)sulfonil)azetidin-3-il)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomó (7S)-7-(azetidin-3-ilamino)-2-isopropil-1,5-dimetil-1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona (preparada en la etapa 2 del esquema para la tabla H) (200 mg, 0,495 mmol) en diclorometano (4 ml) y dMospropiletilamina (0,35 |il, 1,98 mmol). Se añadió cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (106 mg, 0,545 mmol) se añadió a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con 5 ml de bicarbonato de sodio saturado y se agitó durante 30 min. Las capas se separaron con un cartucho separador de fases y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SO<2>, 80 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-20 % en diclorometano. Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título (124 mg, 56 % de rendimiento).<1>H-RMN (400 MHz, metanol-d4)<8>7,98 - 7,88 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,51 - 4,37 (m, 1H), 4,09 (td, J = 7,6, 4,3 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 14,6, 6,4 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,24 -2,12 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 448,16928, encontrado 449,29 (M+1)+.
Compuesto 564. (7S)-3-((7-Isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)-N-(3,4,5-trifluorofenil)azetidin-<1>-carboxamida.
Se añadió 1,2,3-trifluoro-5-isocianatobenceno (38 mg, 0,22 mmol) a una disolución de (7S)-7-(azetidin-3-ilamino)-2-isopropil-1,5-dimetil-1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona (82 mg, 0,158 mmol) y diisopropiletilamina (0,14 |il, 0,79 mmol) en NMP (2 ml). La reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La reacción se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (columna C18; 10-90 % de acetonitrilo/agua (HCl). La fracción relevante se evaporó para proporcionar el producto del título como la sal de clorhidrato (27 mg, 29 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4)<8>7,21 (dddd, J = 10,2, 9,1, 3,9, 2,3 Hz, 2H), 4,82 -4,68 (m, 1H), 4,40 -4,04 (m, 1H), 3,53 -3,34 (m, 1H), 3,31 -3,27 (m, 3H), 3,23 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,33 - 2,24 (m, 3H), 1,14 - 0,77 (m,<6>H). ESI-MSm/zcalc. 463,19437, encontrado 464,24 (M+1)+.
Ejemplo 2Z
Esquema de reacción para ejemplos en la tabla 24.
Los siguientes ejemplos de la tabla 24 se prepararon a partir de diversos productos intermedios A-n.° mediante el procedimiento general indicado para la tabla 23.
Tabla 24
Compuesto 568. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-2-((1-(3,4,5-trifluorobenzoil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)87,52 - 7,41 (m, 2H), 4,76 - 4,60 (m, 2H), 4,54 - 4,41 (m, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 4,19 -4,06 (m, 1H), 3,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto 675. 7-(1-metoxiciclobutil)-4,8-dimetil-2-((1-(3,4,5-trifluorobenzoil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,00 (s, 1H), 7,65 - 7,37 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,71 - 4,47 (m, 2H), 4,42 -4,12 (m, 3H), 4,02 (dt, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 14,3 Hz,<6>H), 2,28 -2,19 (m, 1H), 2,19 -2,07 (m, 5H), 2,04 - 1,84 (m, 1H), 1,70 (ddd, J = 15,0, 9,6, 5,2 Hz, 1H), 1,64 - 1,45 (m, 1H).
Compuesto 721. 7-(metoximetil)-4,7,8-trimetil-2-((1-(3,4,5-trifluorobenzoil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona 1
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,50 (s, 2H), 7,69 -7,38 (m, 4H), 4,68 (s, 5H), 4,34 (d, J = 23,6 Hz, 5H), 4,09 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,67 (s, 4H), 3,22 (s,<6>H), 3,11 (s,<6>H), 2,25 (s,<6>H), 1,46 (s,<6>H), 8,36 -7,85 (m, 1H).
Compuesto 722. 7-(metoximetil)-4,7,8-trimetil-2-((1-(3,4,5-trifluorobenzoil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6 ) 8>3,22 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,72 - 3,60 (m, 2H), 10,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69 - 7,21 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,36 (s, 2H).
Compuesto 739. (S)-7-etil-4,8-dimetil-2-((1-(3,4,5-trifluorobenzoil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,51 - 7,41 (m, 2H), 4,76 -4,59 (m, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,18 - 4,00 (m, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,17 (s, 2H), 1,99 - 1,74 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Compuesto 740. (S)-4,7,8-trimetil-2-((1-(3,4,5-trifluorobenzoil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,53 - 7,42 (m, 2H), 4,75 -4,59 (m, 2H), 4,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,18 - 4,00 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
(7S)-7-Isopropil-4,8-dimetil-2-(((S)-1-(3,4,5-trifluorobenzoil)pirrolidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó a través del mismo procedimiento de etapa general 3 registrado para los ejemplos de la tabla H para proporcionar el compuesto del título.<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,37 (dt, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 4,63 -4,53 (m, 0,5H), 4,49 - 4,40 (m, 0,5H), 3,96 (dd, J = 21,8, 4,3 Hz, 1,5H), 3,81 (ddd, J = 28,9, 12,9,<6 , 6>Hz, 1H), 3,66 (dt, J = 11,7, 4,8 Hz, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 0,5H), 3,19 (s, 1,5H), 3,09 (s, 1,5H), 2,19 (d, J = 19,8 Hz, 5H), 2,13 -1,95 (m, 1H), 1,03 (dd, J = 24,9, 7,0 Hz, 3H), 0,86 (dd, J = 22,6, 6,9 Hz, 3H); ESI-MSm/z463,29 (M+1)+.
(7S)-7-Isopropil-4,8-dimetil-2-(((R)-1-(3,4,5-trifluorobenzoil)pirrolidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Este compuesto se preparó a través del mismo procedimiento de etapa general 3 registrado para los ejemplos de la tabla H para proporcionar el compuesto del título.<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,36 (dt, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 4,62 - 4,51 (m, 0,5H), 4,48 - 4,40 (m, 0,5H), 4,00 - 3,75 (m, 2,5H), 3,71 - 3,50 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 10,8, 5,0 Hz, 0,5H), 3,18 (s, 1,5H), 3,07 (s, 1,5H), 2,38 - 2,12 (m, 5H), 2,11 - 1,95 (m, 1H), 1,03 (dd, J = 10,3, 7,0 Hz, 3H), 0,86 (dd, J = 11,6, 6,9 Hz, 3H); ESI-MSm/z463,24 (M+1)+.
Ejemplo 2AA
Esquema general y procedimiento para los ejemplos en la tabla 25:
Procedimiento general para los ejemplos en la tabla 25:
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (184 mg, 0,87 mmol) a una disolución de (7S)-2-(azetidin-3-ilamino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona trifluoroacético (300 mg, 0,579 mmol), 3,4,5-trifluorobenzaldehído (102 mg, 0,64 mmol) y ácido acético (65 |il, 1,157 mmol) en diclorometano (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio saturado (3 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 10 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para proporcionar el producto en bruto. El producto se purificó por cromatografía de fase inversa (C18, columna de 100 g) eluyendo con el 5-90 % de acetonitrilo/agua (0,1 % de TFA). Las fracciones deseadas se evaporaron y neutralizaron para proporcionar el producto deseado.
Los siguientes ejemplos de la tabla 25 se prepararon mediante el procedimiento general descrito anteriormente.
Tabla 25
Compuesto 591. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(3,4,5-trifluorobencil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona 1
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)87,15 - 7,04 (m, 2H), 4,58 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 11,6, 5,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,14 -3,03 (m, 5H), 2,28 -2,16 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,02 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 603. (S)-2-((1-(4-fluoro-2-metoxibencil)azetidin-3-il)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,81 -6,71 (m, 1H), 6,63 (td, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 4,53 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,13 -3,02 (m, 5H), 2,20 (dt, J = 6,9, 5,6 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Compuesto 649. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1 -((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)88,65 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,59 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,76 (ddd, J = 9,8, 5,1, 2,5 Hz, 2H), 3,14 -3,05 (m, 5H), 2,25 -2,16 (m, 1H), 2,15 (s, 4H), 1,02 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Compuesto 650. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((1-(4-(trifluorometil)bencil)azetidin-3-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,59 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,82 - 3,69 (m, 4H), 3,17 - 2,98 (m, 5H), 2,29 - 2,09 (m, 5H), 1,02 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 2BB
Esquema general y procedimiento para los ejemplos en la tabla 26:
Procedimiento general para los ejemplos en la tabla 26.
Etapa 1: (7S)-2-((cis-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomó una mezcla de (S)-2-cloro-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (5 g, 19,5 mmol), clorhidrato de cis-(3-aminociclobutil)metanol (2,95 g, 21,4 mmol) y terc-butóxido de sodio (8,07 g, 84 mmol) en t-butanol (80 ml) y dioxano (75 ml) y se agitó durante 20 min hasta que se disolvió la mayoría de los sólidos. La mezcla se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tBuXPhos paladaciclo (Gen 1) (260 mg, 0,4 mmol) a la mezcla, después se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. La reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo resultante se recogió en 100 ml de agua y se extrajo con diclorometano (2 x 80 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto se purificó por cromatografía en columna (columna de 120 g de SO<2>) eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 20 %. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron para proporcionar un sólido de color verde claro, 3,5 g. El sólido se disolvió en diclorometano (30 ml), resina MP-TMP añadida (1,5 g) y se agitó durante 12 horas. Esto se filtró a través de Celita y el filtrado se evaporó a vacío. El sólido resultante se lavó con heptanos y se filtró para proporcionar 3,4 g (55 % de rendimiento) del producto como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>5,55 (s, 1H), 4,32 (dd, J = 15,7, 8,1 Hz, 1H), 3,97 -3,85 (m, 1H), 3,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,62 -2,44 (m, 2H), 2,31 -2,15 (m, 4H), 1,81 -1,62 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MSm/z320,09 (M+1) ; [ a] D =+258,98 (c=1,0, CHCl3) a 22,3 °C.
Etapa 2: Procedimiento general.
Se tomó una mezcla de (7S)-2-((cis-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona<(1>equiv.), trifenilfosfina (<2 , 1>equiv.) y el heterociclo (derivado de hidroxiheterociclo, pirazol o imidazol;<1 , 6>equiv.) en THF (25 vol equiv.). Se añadió dietilazodicarboxilato (2,1 equiv.) a la mezcla gota a gota a temperatura ambiente, después se calentó hasta 50 °C durante 2 horas. Los productos en bruto se purificaron por HPLC preparativa en fase inversa (columna C18) eluyendo con acetonitrilo/agua al 10-95 % (HCl 0,5 mM) para proporcionar los productos descritos en la tabla 26.
Tabla 26
Compuesto 551. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-(((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)metil)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>8,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 4,53 - 4,33 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 4,2, 2,2 Hz, 3H), 3,35 - 3,30 (m, 1H), 3,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,71 - 2,56 (m, 3H), 2,34 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 2,14 - 1,98 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Compuesto 570. (S)-2-((ds-3-(((6-doropiridin-3-N)oxi)metN)ddobutil)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,09 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J =<8>,<8>, 3,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 4,50 - 4,32 (m, 1H), 4,08 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,71 - 2,53 (m, 3H), 2,36 (dd, J = 7,0, 3,1 Hz, 0H), 2,32 (s, 3H), 2,08 - 1,94 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 571. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((ds-3-(((6-metNpiridin-3-il)oxi)metN)ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,46 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,64 (tt, J = 6,2, 1,4 Hz, 2H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,14 - 1,92 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 572. 5-((ds-3-(((S)-7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-N)amino)ddobutN)metoxi)picolinomtrilo
<1>H-RMN (400 MHz, M etano l^)<8>8,39 (dd, J = 2,9, 0,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 0,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 4,48 - 4,35 (m, 1H), 4,15 (t, J = 4,7 Hz, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,65 - 2,57 (m, 3H), 2,35 (dd, J = 7,0, 3,9 Hz, 0H), 2,31 (s, 3H), 2,11 - 1,94 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 573. (S)-7-isopropN-2-((ds-3-(((6-metoxipiridin-3-N)oxi)metN)ddobutil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, M etanol^) 87,95 (dd, J = 3,2, 0,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,3, 3,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,3, 0,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,36 (m, 1H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,69 -2,56 (m, 2H), 2,35 (dt, J = 7,0, 3,5 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,03 (dtd, J = 10,3, 8,9, 7,2 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 574. (S)-2-((ds-3-(((6-fluoropiridin-3-N)oxi)metN)ddobutN)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4 ) 8>7,88 - 7,74 (m, 1H), 7,55 (ddd, J = 9,0, 6,4, 3,2 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 8,9, 3,1, 0,5 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,67 -2,57 (m, 2H), 2,39 -2,33 (m, 0H), 2,30 (s, 3H), 2,08 - 1,95 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 575. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((ds-3-(((1-metN-5-(tnfluorometN)-1H-pirazol-4-il)oxi)metil)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, M etano l^)<8>7,39 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 1H), 4,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,89 (q, J = 0,9 Hz, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,61 -2,49 (m, 2H), 2,40 -2,33 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,96 (dtd, J = 10,7, 3,8, 1,7 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Compuesto 580. (S)-2-((ds-3-((benzo[d][1,3]dioxol-5-Noxi)metN)ddobutN)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d)<8>8,62 (s, 1H), 6,67 - 6,54 (m, 1H), 6,46 - 6,37 (m, 1H), 6,24 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,36 -4,22 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 6,2, 5,1 Hz, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,59 -2,42 (m, 2H), 2,44 - 2,29 (m, 1H), 2,22 - 2,13 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,72 - 1,59 (m, 2H), 0,98 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 581. (S)-2-((ds-3-((3-ddopropN-5-(trifluorometN)-1H-pirazoM-N)metN)ddobutN)amino)-7-isopropN-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d)<8>6,30 (2s, 1H), 4,39 -4,24 (m, 3H), 4,19 (dd, J =<6>,<8>, 4,4 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,59 -2,48 (m, 1H), 2,34 (dt, J = 7,0, 3,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,98 - 1,83 (m, 2H), 1,29 (q, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97 - 0,91 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,80 - 0,63 (m, 2H).
Compuesto 582. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((ds-3-((3-metN-5-(tnfluorometN)-1H-pirazoM-N)metN)ddobutN)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>6,57,6,31 (2s, 1H), 4,34 -4,28 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 10,1, 6,4 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,59 - 2,48 (2s, 3H), 2,31 - 2,23 (m, 4H), 1,96 - 1,80 (m, 2H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 583. (S)-2-((ds-3-((3-doro-1H-pirazoM-N)metN)ddobutN)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 3,27 - 3,17 (m, 3H), 2,59 - 2,47 (m, 2H), 2,38 - 2,32 (m, 1H), 2,29 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 1,93 - 1,79 (m, 1H), 1,10 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 3H), 0,92 - 0,80 (m, 3H).
Compuesto 584. (S)-2-((ds-3-((3-amino-5-(tnfluorometN)-1H-pirazol-1-N)metN)ddobutN)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>6,84 (s, 1H), 4,39 (d, J = 8,0 Hz, 0H), 4,35 (s, 1H), 4,14 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 2,69 -2,50 (m, 3H), 2,41 -2,32 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,04 -1,91 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 3H).
Compuesto 585. (S)-2-((ds-3-((5-amino-3-(tnfluorometN)-1H-pirazol-1-N)metN)ddobutN)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>4,30 (dt, J = 15,7, 8,2 Hz, 1H), 4,18 -4,10 (m, 1H), 4,04 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,64 -2,43 (m, 1H), 2,34 (dq, J = 10,2, 3,5 Hz, 0H), 2,28 (s, 2H), 1,95 - 1,78 (m, 2H), 1,10 (dd, J = 7,1, 1.9 Hz, 3H), 0,88 (dd, J = 7,1,2,1 Hz, 3H).
Compuesto 598. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-(((6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)oxi)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>) 88,08 - 7,85 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,50 -4,30 (m, 1H), 4,15 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,73 - 2,52 (m, 2H), 2,36 (td, J = 7,0, 3,9 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,02 (ddd, J = 9,8, 5,8, 3,5 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 679. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-((5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)S 9,42 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 4,48 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 4,15 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,67 (d, J = 13,6 Hz, 3H), 2,31 (s, 4H), 2,03 (dt, J = 13,9, 8,1 Hz, 2H), 1,11 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Compuesto 680. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-((4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>9,31 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,42 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,65 (dddd, J = 20,3, 18,3, 10,0, 4,2 Hz, 2H), 2,32 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,08 -I , 93 (m, 1H), 1,38 -1,21 (m, 3H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (dd, J = 6,9, 1,6 Hz, 3H).
Compuesto 690. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-((3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>7,58 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 4,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,32 (s ,3H), 3,25 (s, 3H), 2,61 - 2,50 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 7,0, 3,8 Hz, 0H), 2,29 (s, 3H), 1,92 (dtd, J = 11,4, 9,0, 6,3 Hz, 2H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 693. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((ds-3-(((1-metiMH-pirazol-5-N)oxi)metN)ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>7,57 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 5,86 (dq, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,17 -4,14 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,80 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,65 -2,50 (m, 3H), 2,35 (ddd, J = 14,6, 7,3, 4,2 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,07 - 1,85 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 694. 3-fluoro-5-((ds-3-(((S)-7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)metoxi)picolinonitrilo
<1>H-RMN (400 MHz, M etano l^)<8>8,27 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 6,3, 4,3 Hz, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,69 - 2,55 (m, 4H), 2,34 (td, J = 7,0, 3,9 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,02 (q, J = 7,5, 6,2 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 695. 5-cloro-2-((cis-3-(((S)-7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazole-4-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)<8>4,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,78 - 2,67 (m, 1H), 2,59 (dddd, J = 11,5, 6,1, 4,8, 2,1 Hz, 2H), 2,39 - 2,33 (m, 0H), 2,30 (s, 3H), 1,95 (dtd, J = I I , 8, 9,2, 6,3 Hz, 2H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 696. (S)-2-((cis-3-(((6-acetilpiridin-3-il)oxi)metil)ciclobutil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 9,1,2,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,53 - 4,43 (m, 1H), 4,28 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 11,6, 4,3 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,64 (q, J = 5,5, 4,2 Hz, 4H), 2,35 (dd, J = 7,0, 3,9 Hz, 0H), 2,31 (s, 3H), 2,06 (ddt, J = 14,7, 8,2, 3,5 Hz, 2H), 1,67 (s, 2H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 2CC
Esquema general y procedimiento para los ejemplos en la tabla 27:
Procedimiento general para los ejemplos en la tabla 27:
Compuesto 646
Una mezcla de (7S)-2-cloro-7-etil-4,8-dimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (81 mg, 0,34 mmol), clorhidrato de 3-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]oximetil]cidobutanamina (79 mg, 0,28 mmol) y TFA (40 ^l, 0,56 mmol) en n-BuOH (1 ml) se calentó a 150 °C durante 90 minutos usando el reactor de microondas. La reacción se evaporó a vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa eluyendo con un gradiente del 5-90 % de acetonitrilo/agua (HCl 5 mM). La evaporación de las fracciones deseadas proporcionó el producto en forma de la sal de HCl (56 mg, 41 % de rendimiento).<1>H-RMN (400 MHz, M etano l^)<8>8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J =<8>,<8>, 2,8 Hz, 1H), 4,49 - 4,36 (m, 1H), 4,32 (dd, J = 5,8, 3,4 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,71 - 2,52 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,10 - 1,90 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESI-MSm/z451,22 (M+1)+.
Ejemplos preparados mediante el procedimiento general descrito anteriormente por medio de reacción del producto intermedio A-n.° y B-195 se proporcionan en la tabla 27.
Tabla 27
Compuesto 646. (S)-7-etil-4,8-dimetil-2-((cis-3-(((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J =<8>,<8>, 2,8 Hz, 1H), 4,49 - 4,36 (m, 1H), 4,32 (dd, J = 5,8, 3,4 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,71 - 2,52 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,10 - 1,90 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Compuesto 643. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-2-((cis-3-(((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d)<8>9,49 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J =<8>,<6>, 2,8 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,49 - 4,30 (m, 1H), 4,01 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,53 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,61 (ddd, J = 11,7, 9 ,1 ,<6 , 8>Hz, 2H), 2,49 (tdd, J = 9,2, 6,9, 4,5 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,77 (qd, J = 9,1,4,1 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto 671. 7-(1-metoxiciclobutil)-4,8-dimetil-2-((trans-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,90 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,31 -4,17 (m, 2H), 4,11 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,40 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,29 -2,19 (m, 1H), 2,17 -2,05 (m, 5H), 1,98 (dd, J = 18,9, 9,0 Hz, 1H), 1,86 - 1,63 (m, 3H), 1,63 - 1,50 (m, 1H).
Compuesto 750. (1 s,3s)-3-(((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)metil)cidobutan-1-amina
<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)<8>8,61 (s, 2H), 4,20 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,73 (tt, J = 8,7, 7,6 Hz, 1H), 2,77 - 2,60 (m, 1H), 2,57 - 2,40 (m, 2H), 2,24 - 1,94 (m, 2H); ESI-MS m/z calc. 247,09, encontrado 248,17 (M+1)+; Tiempo de retención: 0,58 minutos.
Ejemplo 2DD
Esquema general y procedimiento para los ejemplos en la tabla 28:
Procedimiento general para los ejemplos en la tabla 28:
Los ejemplos en la tabla 28 se prepararon mediante el mismo procedimiento descrito para la tabla 27 mediante la reacción de un producto intermedio A-n.° y el producto intermedio B-211
Tabla 28
Compuesto 714. (S)-4,7,8-trimetil-2-((cis-3-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, M etano l^)<8>8,25 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,54 (d, J =<6 , 8>Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,69 - 2,57 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,91 (qt, J = 9,3, 2,1 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Compuesto 713. (S)-7-etil-4,8-dimetil-2-((cis-3-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,23 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,39 -4,26 (m, 2H), 3,52 (d, J =<6 , 8>Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,68 - 2,53 (m, 2H), 2,44 (tt, J = 9,4, 7,1 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,89 (ddt, J = 11,2,<6>,<8>, 4,6 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Compuesto 712. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-2-((cis-3-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona 1
<1>H-RMN (400 MHz, M etano l^)<8>8,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 4,39 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,78 (tt, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J =<6 , 8>Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,72 - 2,58 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,92 (dq, J = 11,4,<8 , 8>Hz, 2H), 1,28 (d, J = 6,5 Hz, 3H)
Compuesto 711. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)S 8,23 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,69 - 2,57 (m, 2H), 2,52 - 2,44 (m, 1H), 2,34 (dt, J = 7,0, 3,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,89 (dtd, J = 11,7, 9,3, 6,0 Hz, 2H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 2EE
Esquema general y procedimiento para los ejemplos en la tabla 29:
Procedimiento general para los ejemplos en la tabla 29:
(S)-2-((cis-3-(Hidroximetil)ciclobutil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomaron una mezcla de (S)-2-cloro-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (1,17 g, 4,55 mmol), clorhidrato de cis-3-((5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutan-1-amina (1,16 g, 21,4 mmol) y una disolución 2 M de terc-butóxido de sodio (8,07 g, 84 mmol) en<t>H<f>en t-butanol (35 ml) y se agitaron durante 20 min hasta que se disolvió la mayoría de los sólidos. La mezcla se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tBuXPhos paladaciclo (Gen 1) (150 mg, 0,22 mmol) a la mezcla, después se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. La reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo resultante se recogió en 100 ml de agua y se extrajo con diclorometano (2 x 80 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto se purificó por cromatografía en columna (columna de 120 g de SiO2) eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 20 %. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron, 3,5 g. El material resultante se disolvió en diclorometano (30 ml), resina MP-TMP añadida (1,5 g) y se agitó durante 12 horas. Esto se filtró a través de Celita y el filtrado se evaporó a vacío. El material resultante se lavó con heptanos y se filtró para proporcionar 3,4 g (55 % de rendimiento) del producto.
La tabla 29 proporciona ejemplos preparados por el procedimiento general descrito anteriormente mediante la reacción del producto intermedio A-n.° y B-139.
Tabla 29
Compuesto 512. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-((5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3)88,87 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,41 -4,27 (m, 1H), 4,21 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,67 -2,43 (m, 3H), 2,28 -2,22 (m, 1H), 2,21 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,79 - 1,55 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 593. (S)-7-etil-4,8-dimetil-2-((cis-3-((5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d)<8>9,31 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 6,5, 3,7 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,55 (p, J = 7,8 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (ddp, J = 11,1, 7,4, 3,7 Hz, 1H), 1,83 (dt, J = 14,2, 7,1 Hz, 1H), 1,65 (tdd, J = 11,8, 9,0, 5,1 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Compuesto 588. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-2-((cis-3-((5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)cidobutil)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d)<8>9,11 (s, 1H), 7,39 (dt, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,31 (dq, J = 11,0, 7,7, 7,1 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,12 (qd, J = 7,1, 0,9 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 6,1, 1,0 Hz, 1H), 3,63 -3,51 (m, 1H), 3,28 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,17 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,66 -2,46 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,75 -1,59 (m, 2H), 1,27 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 1H), 1,25 -1,11 (m, 3H).
Compuesto 676. 7-(1-metoxiciclopropil)-4,8-dimetil-2-((cis-3-((5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutil)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>7,41 (s, 1H), 6,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,43 -4,28 (m, 1H), 4,22 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,79 - 3,59 (m, 1H), 3,23 - 3,18 (m, 3H), 3,17 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,68 - 2,44 (m, 3H), 2,22 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 1,77 - 1,55 (m, 3H), 1,41 - 1,10 (m, 4H), 0,84 - 0,64 (m, 1H).
Compuesto 723. (S)-7-(terc-butoximetil)-4,8-dimetil-2-((cis-3-((5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutil)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>8,01 (s, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,30 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,58 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 2,17 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,05 (s, 10H).
Compuesto 743. (S)-7-(hidroximetil)-4,8-dimetil-2-(((1s,3R)-3-((5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)cidobutil)amino)-7.8- dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4>)<8>7,76 (s, 1H), 6,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,17 (m, 2H), 4,11 -3,85 (m, 2H), 3,81 - 3,51 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,71 -2,40 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,89 (q, J = 10,8, 9,1 Hz, 2H).
Ejemplo 2FF
Esquema general y procedimiento para ejemplos en la tabla 30:
Procedimiento general para ejemplos en la tabla 30:
Los ejemplos en la tabla 30 se prepararon mediante el mismo procedimiento que se informó para la tabla 29 por medio de reacción del producto intermedio A-n.° y B-210.
Tabla 30
Compuesto 690. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-((3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, M etano l^)<8>7,58 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 4,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,32 (s ,3H), 3,25 (s, 3H), 2,61 - 2,50 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 7,0, 3,8 Hz, 0H), 2,29 (s, 3H), 1,92 (dtd, J = 11,4, 9,0, 6,3 Hz, 2H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 691. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-2-((cis-3-((3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, M etano l^)<8>7,58 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,32 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H), 4,21 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,88 - 3,73 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 2,62 - 2,47 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,33 - 1,28 (m, 3H)
Compuesto 692. (S)-7-etil-4,8-dimetil-2-((cis-3-((3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, M etano l^)<8>7,90 - 7,49 (m, 1H),<6 , 6 6>(dd, J = 62,4, 2,2 Hz, 1H), 4,40 - 4,18 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,73 - 2,46 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,15 - 1,84 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Compuesto 698. (S)-4,7,8-trimetil-2-((cis-3-((3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>7,82 - 7,50 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 61,9, 2,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,23 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,69 -2,44 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,90 (dddd, J = 18,0, 11,4, 5,2, 2,0 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 2GG
Esquema general y procedimiento para ejemplos en la tabla 31:
Procedimiento general para ejemplos en la tabla 31:
Los ejemplos en la tabla 31 se prepararon mediante el mismo procedimiento que se informó para la tabla 28 por medio de reacción del producto intermedio A-n.° y B-197b.
Tabla 31
Compuesto 730. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((trans-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)S 7,67 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,17 (td, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 4,79 -4,67 (m, 0H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,04 (dtt, J = 11,0, 5,7, 2,8 Hz, 2H), 2,83 - 2,69 (m, 2H), 2,42 - 2,34 (m, 0H), 2,32 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 731. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-2-((trans-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>7,71 -7,62 (m, 1H), 6,80 -6,70 (m, 1H), 5,19 (tt, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 4,80 -4,72 (m, 0H), 4,23 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,79 (dt, J =<6>,<6>, 3,3 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,05 (ddt, J = 8,4, 5,3, 3,2 Hz, 1H), 2,83 - 2,71 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 2HH
Esquema general y procedimiento para ejemplos en la tabla 32:
Etapa 1. (cis-3-(((7S)-7-Isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)carbamato de tercbutilo.
Se añadió una disolución en THF de terc-butóxido de sodio (disolución 2 M; 17 ml, 33,4 mmol) a una mezcla de (7S)-2-cloro-7-isopropil-4,8-dimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (2,446 g, 9,507 mmol), (trans-3-aminociclobutilo)carbamato de terc-butilo (1,773 g, 9,517 mmol) y tBuXPhoS (Gen 1; 261,4 mg, 0,3806 mmol) en 40 ml de terc-butanol bajo nitrógeno. La reacción se agitó durante 30 min a 50 °C. La reacción se extinguió con cloruro de amonio enfriado con hielo (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se agitó con resina eliminadora de TMT para eliminar el Pd, se filtró y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 10 %. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título (2,5 g, 64,9 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)87,96 (s, 1H), 4,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,23 - 3,96 (m, 2H), 3,89 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,86 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,29 - 2,21 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 1H), 1,83 - 1,60 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,28 (dd, J = 7,5, 6,7 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ESI-MSm/z405,35 (M+1).
Etapa 2. Diclorhidrato de (7S)-2-((cis-3-aminociclobutil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se disolvió (trans-3-(((7S)-7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (2,17 g, 5,36 mmol) en metanol (30 ml). Se añadió una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno (11 ml, 44 mmol) en dioxano a la disolución y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 30 minutos. La reacción se evaporó a vacío y el sólido resultante se lavó con heptanos, se filtró y se secó a vacío a 50 °C para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco, 2,31 g (rendimiento cuantitativo). 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 84,43 -4,26 (m, 1H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,58 (ddd, J = 22,7, 16,2, 7,5 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,98 -2,81 (m, 2H), 2,38 -2,31 (m, 1H), 2,30 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 2,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MSm/z305,22 (M+1)+.
Etapa 3. Procedimiento general.
Se tomó una mezcla de clorhidrato de (7S)-2-((trans-3-aminociclobutil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (1 equiv.), un anillo aromático o heteroaromático sustituido con halógeno (1,1 equiv.) y diisopropiletilamina (5 equiv) en 2 ml de isopropanol y se calentó en un tubo de microondas durante 1 hora a 250 °C. La reacción se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía en columna prep. (C18) eluyendo con del 0 al 100 % de acetonitrilo/agua (modificador de TFA).
Los ejemplos preparados mediante el procedimiento general descrito anteriormente mediante la reacción del producto intermedio A-1 (R<3>=Me) o A-9 (R<3>= iPr) se proporcionan en la tabla 32.
Tabla 32
Compuesto 485. (S)-4,7,8-trimetN-2-((ds-3-((3,4,5-trifluorofenN)amino)ddobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)S 6,40 -6,26 (m, 2H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 16,1,8,1 Hz, 1H), 3,72 -3,59 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,95 (dq, J = 10,7, 7,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,96 (dd, J = 19,6, 8,9 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 527. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)88,57 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,37 - 4,19 (m, 2H), 4,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 3,05 - 2,83 (m, 2H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 2,34 - 2,28 (m, 3H), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 528. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,69 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,42 (dd, J = 22,5, 14,8 Hz, 1H), 4,37 -4,22 (m, 1H), 4,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,00 (dt, J = 12,3, 6,3 Hz, 2H), 2,35 (ddd, J = 12,3, 6,2, 3,1 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 -2,15 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 532. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((ds-3-((6-(tnfluorometN)pindin-2-N)amino)ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,19 (dt, J = 12,0, 5,3 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,04 - 2,84 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,08 -1,90 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 534. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((ds-3-((5-(tnfluorometN)pindin-2-N)amino)ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,26 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 9,5, 1,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,42 -4,29 (m, 1H), 4,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,11 (td, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 3,19 - 3,03 (m, 2H), 2,35 (ddd, J = 13,4, 6,7, 3,6 Hz, 1H), 2,32 -2,29 (m, 3H), 2,29 -2,18 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 536. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((ds-3-((3,4,5-tnfluorobendl)amino)ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,49 - 7,36 (m, 2H), 4,40 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,69 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,98 -2,84 (m, 2H), 2,51 -2,42 (m, 2H), 2,38 -2,33 (m, 1H), 2,31 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 539. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((ds-3-((2-(tnfluorometN)pirimidin-4-N)ammo)ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,16 (s, 1H), 6,79 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,29 (dd, J = 16,0, 8,1 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,41 -2,32 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,17 (dd, J = 17,0, 8,3 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 552. (S)-4,7,8-tnmetN-2-((ds-3-((6-(tnfluorometN)pirimidin-4-N)amino)ddobutN)amino)-7,8-dihidroptendin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,64 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,52 - 4,35 (m, 1H), 4,35 -4,29 (m, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,99 (dt, J = 11,0, 6,8 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (dd, J = 19,0, 9,2 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 556. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((ds-3-((6-(tnfluorometN)piridazin-3-N)ammo)ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,34 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 14,9, 7,5 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,17 -3,01 (m, 2H), 2,42 -2,34 (m, 1H), 2,32 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,28 -2,15 (m, 2H), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 561. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((ds-3-((4-(tnfluorometN)pindin-2-N)amino)ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,08 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 6,8, 1,5 Hz, 1H), 4,46 - 4,31 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 10,4, 4,6 Hz, 1H), 4,14 - 4,03 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,20 - 3,03 (m, 2H), 2,39 (ddd, J = 10,1, 9,0, 3,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 -2,18 (m, 1H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 562. (S)-4,7,8-tnmetN-2-((ds-3-((5-(tnfluorometN)pindin-2-N)amino)ddobutN)amino)-7,8-dihidroptendin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,26 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 4,40 -4,26 (m, 2H), 4,14 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 3,14 -2,98 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 -2,14 (m, 2H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 569. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((ds-3-((1-metN-3-(trifluorometN)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)amino)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4 ) 8>4,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,00 (tt, J = 8,9, 7,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,95 (tdd, J = 7,2, 5,7, 4,1 Hz, 2H), 2,35 (dd, J = 7,2, 4,1 Hz, 0H), 2,30 (s, 3H), 2,20 - 2,01 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 576. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-((5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)amino)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, M etano l^)<8>8,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,99 - 7,84 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 9,9, 0,7 Hz, 1H), 4,40 -4,25 (m, 1H), 4,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,04 (ddd, J = 8,7, 7,1, 1,5 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,13 -2,97 (m, 2H), 2,41 -2,33 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (ddd, J = 11,8, 6,0, 2,8 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 577. (S)-4,7,8-tnmetN-2-((ds-3-((5-(tnfluorometoxi)pmdin-2-N)amino)ddobutN)amino)-7,8-dihidroptendin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,99 -7,82 (m, 1H), 7,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,35 -4,24 (m, 2H), 4,11 -4,01 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,08 (dt, J= 11,2, 6,9 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,26 -2,15 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 586. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((ds-3-((6-(tnfluorometN)pindin-3-N)amino)ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 6,99 (dd, J =<8>,<6>, 2,7 Hz, 1H), 4,23 (tt, J = 9,0, 7,3 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,69 (tt, J = 8,5, 7,0 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,00 - 2,84 (m, 2H), 2,22 (qd, J = 7,0, 4,5 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,84 (dddd, J = 11,7, 10,3,<8>,<8>, 4,4 Hz, 1H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 602. 5-((cis-3-(((S)-7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)amino)pirazina-<2>-carbonitrilo
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,32 -4,19 (m, 2H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,03 -2,90 (m, 2H), 2,35 (dd, J = 7,0, 3,8 Hz, 0H), 2,31 (s, 3H), 2,19 -1,95 (m, 1H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 715. 5-fluoro-6-((cis-3-(((S)-7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)amino)nicotinonitrilo
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,9, 3,0 Hz, 1H), 4,35 -4,18 (m, 2H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,94 (dt, J = 12,6,<6 , 6>Hz, 2H), 2,37 (s, 0H), 2,30 (s, 3H), 2,17 -2,04 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 716. 6-((ds-3-(((S)-7-isopropN-4,8-dimetN-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidroptendin-2-N)ammo)ddobutN)ammo)mcotmomtrilo
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,40 -4,28 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 6,7, 2,6 Hz, 1H), 4,14 -4,04 (m, 1H), 3,12 -3,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 -2,19 (m, 1H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 717. 2-((cis-3-(((S)-7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-N)ammo)ddobutN)amino)pinmidine-5-carbomtnlo
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 4,37 -4,18 (m, 2H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,97 -2,84 (m, 2H), 2,34 (td, J = 7,0, 3,9 Hz, 0H), 2,30 (s, 3H), 2,16 -2,05 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 732. (S)-2-((cis-3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)ciclobutil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>7,99 - 7,93 (m, 2H), 7,15 -7,08 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,64 -3,54 (m, 1H), 3,27 (d, J = 1,4 Hz, 5H), 3,16 -3,00 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,11 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 2,3 Hz, 3H).
Compuesto 733. (S)-7-isopropil-2-((cis-3-((5-metoxipiridin-2-il)amino)cidobutil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4 ) 8>7,78 - 7,62 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 37,2, 2,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 19,0, 9,7 Hz, 0H), 4,44 -4,22 (m, 1H), 4,16 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 3,98 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,93 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,30 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,11 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H), 0,88 (d, J = 2,0 Hz, 3H)
Compuesto 734. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,57 (s, 2H), 4,37 - 4,19 (m, 2H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,02 - 2,89 (m, 2H), 2,42 -2,32 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,21 -2,06 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Ejemplo 2II
Esquema general y procedimiento para ejemplos en la tabla 33:
Método A
Amida
Método B
Amidas, Carbamatos
(Cloruros de acilo)
Método C
Ureas
Método D
Formación de amida (métodos A-D).
Método A.
Se añadió diisopropiletilamina (4 equiv.) a una disolución de diclorhidrato de (7S)-2-((cis-3-aminociclobutil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (1 equiv.), derivado de ácido carboxílico (1,5 equiv.) y HATU (1,5 equiv.) en NMP (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente. La reacción se purificó por cromatografía inversa (C18) eluyendo con acetonitrilo/agua (modificador de TFA).
Método B.
Se añadió un derivado de cloruro de ácido o cloroformiato (1,3 equiv.) a una disolución de clorhidrato de (7S)-2-((cis-3-aminociclobutil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (1 equiv.) en piridina (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía inversa (C18) eluyendo con acetonitrilo/agua (modificador de TFA).
Método C.
Se añadió una disolución de fosgeno (15 % p/p, 800 |il) en tolueno a una mezcla de diclorhidrato de (7S)-2-((cis-3-aminociclobutil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,89 mmol) en diclorometano (4 ml) y la reacción se agitó durante 30 min. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar el derivado de isocianato en bruto. La amina (3 equiv.) se añadió a una disolución del isocianato (1 equiv.) y diisopropiletilamina (7 equiv.) en diclorometano (3 ml) y se calentó a 50 °C durante la noche. La reacción se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) eluyendo con acetonitrilo/agua (0,5% de TFA).
Método D.
Se añadió 1-fluoro-4-isocianatobenceno (35 |il, 0,31 mmol) a una disolución de diclorhidrato de (7S)-2-((cis-3-aminociclobutil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (91 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (175 |il, 1,02 mmol) en isopropanol (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) eluyendo con acetonitrilo/agua (0,5% de TFA). Para proporcionar 67 mg del producto deseado.
Los ejemplos de la tabla 33 se prepararon por el procedimiento general descrito anteriormente por reacción de (7S)-2-((cis-3-aminociclobutil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (R<3>= iPr) o (7S)-2-((cis-3-aminociclobutil)amino)-7-metil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (R<3>=CH<3>) y uno de los siguientes: cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo, cloroformiato o isocianato.
Tabla 33
Compuesto 475. 3,4,5-trifluoro-N-(cis-3-(((S)-4,7,8-trimetN-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)cidobutil)benzamida
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,78 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,59 (m, 2H), 4,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,27 - 4,16 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,97 - 2,79 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,25 - 2,11 (m, 2H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 514. N-(ds-3-(((S)-7-isopropN-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-N)amino)ddobutN)-2-(3,4,5-trifluorofenil)acetamida
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,11 - 6,99 (m, 2H), 4,23 - 4,16 (m, 1H), 4,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,88 - 2,77 (m, 2H), 2,40 - 2,31 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,13 - 1,99 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,07 - 0,97 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 553.
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,79 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 15,9, 8,1 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,07 (dd, J= 9,0, 7,5 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,92 - 2,76 (m, 2H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,17 - 1,97 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 559. N-(ds-3-(((S)-7-isopropN-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-N)amino)ddobutN)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,61 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,04 (td, J = 9,1,4,5 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,94 - 2,69 (m, 2H), 2,43 - 2,30 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,12 - 1,94 (m, 2H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 481. 3,4,5-trifluoro-N-(cis-3-(((S)-4,7,8-trimetN-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-N)amino)ddobutil)bencenesulfonamida
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,74 - 7,50 (m, 2H), 4,27 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,13 - 3,99 (m, 1H), 3,68 - 3,52 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,73 - 2,56 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,96 - 1,81 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 458. 1-(4-fluorofenN)-3-(ds-3-(((S)-4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-N)amino)ddobutN)urea
1H-RMN (Metanol-d4) 87,41 - 7,27 (m, 2H), 6,98 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,04 - 3,90 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,84 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3H)
Compuesto 460. 1-(2,3,4-trifluorofenN)-3-(ds-3-(((S)-4,7,8-trimetN-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-N)amino)ddobutil)urea
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,66 (dddd, J = 9,4, 8,1,5,2, 2,6 Hz, 1H), 7,03 (tdd, J = 10,3, 8,2, 2,4 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,22 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,92 - 2,78 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,09 - 1,93 (m, 2H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 462. 1-(6-doropindin-3-N)-3-(ds-3-(((S)-4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidroptendin-2-il)amino)cidobutil)urea
1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4)88,50 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,41 -3,93 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 2,66 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,03 (s, 2H), 1,52 (s, 3H).
Compuesto 464. (cis-3-(((S)-4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)cidobutil)carbamato de 4-fluorofenilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,66 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,38 (s, 3H), 8,18 (s, 1H), 4,66 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 472. 1-(3,4,5-tnfluorofeml)-3-(ds-3-(((S)-4,7,8-tnmetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidroptendin-2-N)amino)ddobutN)urea
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,24 - 7,10 (m, 2H), 4,37 -4,21 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 3,99 (dt, J = 16,4, 4,5 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,85 (ddd, J = 14,6, 7,1, 3,8 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,02 (dt, J = 16,9, 5,1 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 484. (cis-3-(((S)-4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)carbamato de 3,4,5-trifluorofenilo
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,08 -6,79 (m, 2H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,23 -4,04 (m, 1H), 3,99 -3,77 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,85 (dt, J = 11,1, 7,1 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (dd, J = 19,6, 9,0 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Compuesto 473. 1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-3-(cis-3-(((S)-4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)urea
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,14 - 8,04 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4,24 -4,12 (m, 1H), 4,11 -3,95 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,92 -2,79 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,07 (dtd, J = 10,4, 9,1, 1,4 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 477. 1-(2,4,5-tnfluorofeml)-3-(ds-3-(((S)-4,7,8-tnmetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)urea
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,08 - 7,87 (m, 1H), 7,17 (td, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,22 -4.10 (m, 1H), 4,08 - 3,89 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,92 - 2,77 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,10 - 1,94 (m, 2H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 525. 4,4-difluoro-N-(ds-3-(((S)-7-isopropil-4,8-dimetN-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidroptendin-2-il)amino)ciclobutil)piperidine-1-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 84,37 -4,27 (m, 1H), 4,20 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,03 -3,89 (m, 1H), 3,77 -3,68 (m, 4H), 3,51 (dd, J = 14,3, 8,5 Hz, 4H), 3,26 (s, 3H), 2,92 -2,76 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,34 (dtd, J = 10,8, 6,9, 3,5 Hz, 1H), 2,21 - 2,05 (m, 6H), 1,93 (ddd, J = 19,6, 13,6, 5,8 Hz, 4H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (dd, J = 6,8, 4,0 Hz, 3H).
Compuesto 526. 1-(4,4-difluorociclohexil)-3-(cis-3-(((S)-7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)urea
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 84,30 -4,21 (m, 1H), 4,14 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 3,92 (dt, J = 14,9, 6,2 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,02 -2,88 (m, 2H), 1,92 (ddd, J = 14,3, 9,9, 6,9 Hz, 9H), 1,72 -1,58 (m, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 2H), 1,09 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (dd, J = 14,9, 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 538. 1-(4,4-difluorociclohexil)-3-(cis-3-(((S)-7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)-1-metilurea
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 84,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,04 - 3,91 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,89 - 2,77 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,41 - 2,31 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,05 (dddd, J = 13,1, 9,2, 7,9, 5,0 Hz, 4H), 1,94 -1,71 (m, 4H), 1,65 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 2JJ
Se prepararon (trans-3-(((7S)-7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)carbamato de terc-butilo y (trans-3-(((7S)-7-metil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)cidobutil)carbamato de terc-butilo y se desprotegieron a diclorhidrato de (7S)-2-((trans-3-aminociclobutil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y diclorhidrato de (7S)-2-((trans-3-aminociclobutil)amino)-7-metil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona mediante el mismo procedimiento descrito para el esquema y la tabla 32.
Los ejemplos en tabla 34 se prepararon mediante los mismos procedimientos descritos para la tabla 33.
Tabla 34
Compuesto 476. 3,4,5-trifluoro-N-(trans-3-(((S)-4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)cidobutil)benzamida
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,87 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,76 - 7,60 (m, 2H), 4,65 - 4,48 (m, 2H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,65 - 2,48 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 515. N-(trans-3-(((S)-7-isopropN-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-N)amino)ddobutN)-2-(3,4,5-trifluorofenil)acetamida
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,15 - 6,99 (m, 2H), 4,50 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 1H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,53 -2,40 (m, 4H), 2,37 -2,31 (m, 1H), 2,31 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 1,15 - 1,06 (m, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 554. N-(trans-3-(((S)-7-isopropN-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-N)amino)ddobutN)-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamida
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,80 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,52 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 4,45 -4,35 (m, 1H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,50 (dd, J = 11,4, 6,1 Hz, 4H), 2,36 (ddd, J = 10,0, 8,8, 5,0 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 560. N-(trans-3-(((S)-7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)cidobutil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)88,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,56 -<4 , 44>(m, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 4,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,76 - 3,63 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,47 (dd, J= 10,3,<6 , 6>Hz, 4H), 2,40 -2,31 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,78 - 1,54 (m, 2H), 1,09 (dd, J= 10,6, 5,1 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,7 Hz, 3H). Compuesto 482. 3,4,5-tnfluoro-N-(trans-3-(((S)-4,7,8-tnmetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidroptendin-2-il)amino)cidobutil)bencenesulfonamida
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,70 - 7,54 (m, 2H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 4,28 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,95 (p, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,32 (td, J =<6>,<8>, 2,6 Hz, 4H), 2,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Compuesto 459. 1-(4-fluorofeml)-3-(trans-3-(((S)-4,7,8-tnmetN-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidroptendin-2-N)amino)ddobutN)urea
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 812,66 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,38 (s, 3H), 8,18 (s, 1H), 4,66 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,30 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,73 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 461. 1-(2,3,4-tnfluorofeml)-3-(trans-3-(((S)-4,7,8-tnmetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidroptendin-2-N)amino)ddobutN)urea
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,66 (dddd, J = 9,4, 8,1, 5,2, 2,6 Hz, 1H), 7,03 (tdd, J = 10,2, 8,2, 2,4 Hz, 1H), 4,52 -4,42 (m, 1H), 4,40 -4,17 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,53 -2,39 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 463. 1-(6-doropindin-3-N)-3-(trans-3-(((S)-4,7,8-tnmetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidroptendin-2-N)amino)ddobutN)urea
<1>H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,53 - 4,40 (m, 1H), 4,33 (dq, J = 17,6, 6,9 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,47 (t, J = 6,7 Hz, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 465. (trans-3-(((S)-4,7,8-tnmetN-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidroptendin-2-il)ammo)ddobutN)carbamato de 4-fluorofenilo
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 812,66 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,38 (s, 3H), 8,18 (s, 1H), 4,66 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,30 (q, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,73 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 474. 1-(3,4,5-tnfluorofeml)-3-(trans-3-(((S)-4,7,8-tnmetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidroptendin-2-N)amino)ddobutil)urea
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,27 - 7,11 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,31 (dt, J = 20,7, 7,1 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,46 (dd, J = 11,4, 4,4 Hz, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 483. (trans-3-(((S)-4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)carbamato de 3,4,5-trifluorofenilo
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,07 -6,89 (m, 2H), 4,48 (dd, J = 12,4, 6,7 Hz, 1H), 4,35 -4,28 (m, 1H), 4,27 -4,19 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,59 - 2,41 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 471. 1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-3-(trans-3-(((S)-4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)urea
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,17 - 8,02 (m, 1H), 7,69 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 4,48 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 1H), 4,34 - 4,23 (m, 1H), 3,25 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,49 (t, J =<6 , 8>Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 478. 1-(2,4,5-trifluorofenil)-3-(trans-3-(((S)-4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)urea 1
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,15 - 7,91 (m, 1H), 7,18 (td, J = 10,6, 7,3 Hz, 1H), 4,56 -4,39 (m, 1H), 4,40 -4,24 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,58 - 2,36 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 523. 4,4-difluoro-N-(trans-3-(((S)-7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)cidobutil)piperidine-1-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)84,40 (s, 1H), 4,31 (dd, J = 14,5, 6,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,57 -3,47 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 2,65 (s, 2H), 2,50 -2,39 (m, 4H), 2,35 -2,31 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,94 (ddd, J = 19,6, 13,7, 5,8 Hz, 4H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 524. 1-(4,4-difluorociclohexil)-3-(trans-3-(((S)-7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-N)amino)ddobutN)urea
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 84,39 (s, 1H), 4 ,32-4 ,22 (m, 1H), 4,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,46 - 2,32 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,00 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 1,86 (ddd, J = 28,9, 12,5, 4,0 Hz, 4H), 1,62 - 1,37 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 537. 1-(4,4-difluorociclohexil)-3-(trans-3-(((S)-7-isopropil-4,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)ciclobutil)-1-metilurea
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 84,45 -4,32 (m, 2H), 4,17 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,25 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,45 (dddd, J = 13,9, 11,3, 7,6, 3,3 Hz, 4H), 2,36 -2,31 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,17 -2,05 (m, 2H), 2,01 -1,91 (m, 1H), 1,89 - 1,74 (m, 3H), 1,67 (s, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 2KK
Esquema general y procedimiento para preparación de ejemplos en la tabla 35
Procedimiento general.
Se tomó una mezcla de diclorhidrato de (7S)-2-((trans-3-aminociclobutil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (1 equiv.), un anillo aromático o heteroaromático sustituido con halógeno (1,1 equiv.) y diisopropiletilamina (5 equiv) en 2 ml de isopropanol y se calentó en un tubo de microondas durante 1 hora a 150 °C. La reacción se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía en columna prep. (C18) eluyendo con del 0 al 100 % de acetonitrilo/agua (modificador de TFA).
Tabla 35
Compuesto 486. (S)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-((3,4,5-trifluorofenil)amino)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)86,37 -6,28 (m, 2H), 4,61 -4,49 (m, 1H), 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,02 -3,92 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,58 - 2,36 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 529. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((trans-3-((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,56 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 12,0, 6,1 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,58 (dd, J= 11,4, 6,3 Hz, 4H), 2,38 -2,34 (m, 1H), 2,32 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 530. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((trans-3-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,61 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,62 (dt, J= 13,9, 7,5 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,71 -2,45 (m, 4H), 2,36 (ddd, J = 8,5, 8,1, 4,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 531. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((trans-3-((6-(tnfluorometN)pindin-2-N)amino)ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 12,3, 6,7 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,57 -2,44 (m, 4H), 2,39 -2,32 (m, 1H), 2,30 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 533. (S)-7-isopropN-4,8-dimetN-2-((trans-3-((5-(tnfluorometN)pindin-2-N)amino)ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,25 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,77 -4,62 (m, 1H), 4,49 -4,36 (m, 1H), 4,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,75 (td, J= 14,0, 7,5 Hz, 2H), 2,65 (ddt, J= 11,9, 7,8, 3,8 Hz, 2H), 2,36 (dt, J = 5,1, 3,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 535. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((trans-3-((3,4,5-trifluorobendl)amino)ddobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,50 - 7,34 (m, 2H), 4,79 - 4,67 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,85 - 2,76 (m, 2H), 2,67 - 2,59 (m, 2H), 2,37 - 2,32 (m, 1H), 2,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 540. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((trans-3-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)ddobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,18 (s, 1H), 6,87 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,70 - 2,53 (m, 4H), 2,38 - 2,32 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 555. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((trans-3-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)ddobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,69 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 4,53 -4,39 (m, 1H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,87 - 2,58 (m, 4H), 2,37 (ddd, J = 11,2, 9,3, 6,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 558. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((trans-3-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ddobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,25 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 4,54 -4,41 (m, 1H), 4,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,72 -2,51 (m, 4H), 2,40 -2,34 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Compuesto 579. (S)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>) 88,40 - 8,18 (m, 1H), 8,16 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,48 (dtd, J = 7,2, 3,4, 1,8 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,75 - 2,49 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H) Compuesto 587. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((trans-3-((6-(trifluorometN)piridin-3-N)amino)ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>) 87,98 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,69 -2,41 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 2LL
Esquema general y procedimiento para preparación de ejemplos en la tabla 36
Procedimiento general para ejemplos en la tabla 36
Los compuestos se prepararon por medio de reacción del producto intermedio A-n.° (1 equiv) y clorhidrato detrans-N1-metil-N1-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)ddobutano-1,3-diamina (B-199) (1,2 equiv) a través del procedimiento descrito para los ejemplos en la tabla 27 para proporcionar los productos deseados.
Tabla 36
Compuesto 655. (7S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((trans-3-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d)S 8,90 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,16 -4,94 (m, 2H), 4,35 (td, J = 8,1,4,2 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,64 (dtd, J = 11,9, 7,5, 3,7 Hz, 2H), 2,43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Compuesto 681. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-2-((trans-3-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>) 88,37 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 8,27 - 8,15 (m, 1H), 5,28 - 5,14 (m, 1H), 4,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,80 (qd, J = 6,5, 3,9 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,88 - 2,67 (m, 2H), 2,53 (dq, J = 10,1,6,4, 5,3 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Compuesto 682. (S)-7-etil-4,8-dimetil-2-((trans-3-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, M etano l^) 88,37 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,23 (p, J = 8,2 Hz, 1H), 4,43 (ddt, J = 16,9, 8,5, 4,2 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 5,8, 3,4 Hz, 1H), 3,24 (2s, 6H), 2,90 - 2,76 (m, 2H), 2,54 (tt, J = 7,9, 3,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,05 (tdd, J = 21,1, 10,7, 5,3 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Compuesto 683. (S)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, M etano l^) 88,36 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,23 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,42 (td, J = 8,4, 7,7, 4.1 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,87 - 2,74 (m, 2H), 2,54 (tt, J = 8,5, 3,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 2MM
Esquema general y procedimiento para preparación de ejemplos en la tabla 37
Procedimiento general para ejemplos en la tabla 37
Los compuestos se prepararon por medio de reacción del producto intermedio A-n.° (1 equiv) y clorhidrato de cis-N1-metil-N1-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)ddobutano-1,3-diamina (B-198) (1,2 equiv) a través del procedimiento descrito para los ejemplos en la tabla 27 para proporcionar los productos deseados.
Tabla 37
Compuesto 652. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d)S 9,28 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,52 (tt, J = 9,5, 7,2 Hz, 1H), 4,21 (dtd, J = 8,9, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,86 (dtt, J = 11,7, 5,7, 1,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (dtd, J = 11,5, 9,3, 2,1 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 653. (S)-4,7,8-trimetil-2-((cis-3-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 88,40 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,54 (tt, J = 9,6, 7,2 Hz, 1H), 4,31 -4,17 (m, 1H), 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (dt, J = 11,5, 6,9 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16 - 2,04 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Compuesto 651. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-2-((cis-3-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 88,96 (s, 1H), 8,47 -8,31 (m, 1H), 8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4.54 (tt, J = 9,6, 7,2 Hz, 1H), 4,22 (dtd, J = 8,9, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,58 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,92 -2,83 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (dtd, J = 13,1, 10,8, 10,1,2,9 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto 654. (7S)-7-etil-4,8-dimetil-2-((ds-3-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ddobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 88,44 -8,34 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4.54 (tt, J = 9,5, 7,2 Hz, 1H), 4,34 -4,19 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,92 -2,79 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,17 - 1,77 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Ejemplo 2NN
Procedimiento general para ejemplos en la tabla 38
Los compuestos se prepararon por medio de reacción del producto intermedio A-n.° (1 equiv) y clorhidrato de cis-N1-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)ciclobutano-1,3-diamina, B-209 (1,2 equiv) a través del procedimiento descrito para los ejemplos en la tabla L para proporcionar los productos deseados.
Tabla 38
Compuesto 557. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)S 8,27 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,33 - 4,18 (m, 2H), 4,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,03 - 2,85 (m, 2H), 2,38 - 2,31 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,16 - 2,00 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 578. (S)-4,7,8-trimetil-2-((cis-3-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>) 88,31 (s, 1H), 8,28 -8,13 (m, 1H), 4,41 - 4,26 (m, 2H), 4,20 (tt, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,10 -2,91 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (dtt, J = 10,6, 7,1, 1,8 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 647. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-2-((cis-3-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>) 88,35 -8,20 (m, 1H), 8,04 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,23 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,79 (tt, J = 6,5, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,99 (dddd, J = 12,8, 7,0, 5,7, 1,7 Hz, 2H), 2,31 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 2,21 - 2,04 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H)
Compuesto 648. (S)-7-etil-4,8-dimetil-2-((cis-3-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>) 88,28 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 5,7, 3,4 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 8,7, 7,3 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,97 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,11 - 1,99 (m, 1H), 0,86 (dd, J = 7,5, 3,2 Hz, 3H).
Compuesto 672. 7-(1-metoxiciclobutil)-4,8-dimetil-2-((cis-3-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,91 (s, 1H), 6,94 - 6,79 (m, 2H), 6,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,84 (td, J = 6,6, 3,3 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,06 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,40 (dd, J = 13,8, 9,7 Hz, 1H), 2,37 -2,28 (m, 2H), 2,23 (dd, J = 9,0, 3,5 Hz, 1H), 2,18 -2,05 (m, 5H), 1,98 (dd, J = 18,6, 8,9 Hz, 1H), 1,70 (ddd, J = 20,2, 10,2, 4,7 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 9,0, 7,9 Hz, 1H).
Ejemplo 2OO
Procedimiento general para ejemplos en la tabla 39
Los compuestos se prepararon por medio de reacción del producto intermedio A-n.° (1 equiv) y clorhidrato de cis-N1-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)ddobutano-1,3-diamina, B-212 (1,2 equiv) a través del procedimiento descrito para los ejemplos en la tabla L para proporcionar los productos deseados.
Compuesto 738. (S)-7-etN-4,8-dimetil-2-(((1R,3S)-3-((5-(trifluorometN)pirazin-2-il)amino)ddopentN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, M etano l^) 88,29 - 8,22 (m, 1H), 8,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,51 - 4,42 (m, 1H), 4,33 (dt, J = 6,4, 3,3 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,69 (dt, J= 14,2, 7,4 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,23 -2,18 (m, 1H), 2,12 -2,00 (m, 2H), 1,92 -1,86 (m, 2H), 1,71 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 0,91 - 0,83 (m, 3H).
Compuesto 737. (S)-4,7,8-trimetN-2-(((1R,3S)-3-((5-(trifluorometN)pirazin-2-il)amino)ddopentN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, M etano l^) 88,28 - 8,21 (m, 1H), 8,18 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,44 (qd, J = 6,9, 4,3 Hz, 1H), 4,36 -4,25 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (td, J = 6,6, 4,4 Hz, 2H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,75 -1,67 (m, 1H), 1,53 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 3H).
Compuesto 736. (S)-7-((R)-1-metoxietN)-4,8-dimetN-2-(((1R,3S)-3-((5-(trifluorometN)pirazin-2-N)amino)ddopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, M etano l^) 88,31 - 8,22 (m, 1H), 8,11 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,46 - 4,41 (m, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 4,23 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,79 (qd, J = 6,4, 3,9 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,74 - 2,64 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 -2,16 (m, 2H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,68 (dt, J = 13,7, 7,1 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Compuesto 735. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((1R,3S)-3-((5-(trifluorometN)pirazin-2-il)amino)ddopentN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>) 88,24 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,44 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 4,36 - 4,29 (m, 1H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,69 (dt, J = 13,4, 7,4 Hz, 1H), 2,35 (ddd, J = 10,9, 7,0, 3,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 -2,16 (m, 2H), 1,96 - 1,84 (m, 2H), 1,72 (dt, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 2PP
Esquema general y procedimiento para preparación de ejemplos en la tabla 40
Procedimiento general para ejemplos en la tabla 40:
Los compuestos de la tabla 40 se prepararon mediante el procedimiento del método A (véase el compuesto 46) por medio de reacción de los productos intermedios A-n.° y B-101.
Tabla 40
Compuesto 745. (S)-7-((S)-1-(terc-butoxi)etil)-4,8-dimetil-2-(((1r,3S)-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 86,43 (dd, J = 9,2, 5,7 Hz, 2H), 4,79 (p, J = 5,2 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,21 -4,07 (m, 3H), 4,04 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,61 (s, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H).
Compuesto 720. 7-(metoximetil)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,80 (s, 1H), 6,90 - 6,77 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,83 (td, J = 6,8, 3,5 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 45,4, 10,0 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,47 -2,01 (m, 7H), 1,33 (s, 3H), 1,29 - 1,15 (m, 3H).
Compuesto 719. 7-(metoximetil)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ddobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6)S 9,80 (s, 1H), 6,91 -6,77 (m, 2H), 6,66 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,84 (td, J =6,7, 3,4 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,20 (s,3H), 2,96 (s, 3H), 2,47 -2,29 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,27 -1,12 (m, 3H).
Compuesto 677. (S)-7-(hidroximetil)-4,8-dimetil-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 86,96 -6,75 (m, 2H), 6,62 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 11,8, 6,9 Hz, 2H), 3,17 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,47 - 2,22 (m, 4H), 2,08 (d, J = 1,7 Hz, 3H).
Compuesto 674. (S)-7-(terc-butoximetil)-4,8-dimetil-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ddobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,93 (s, 1H), 6,41 (dd, J = 9,4, 5,6 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,75 (tt, J = 7,4, 4,0 Hz, 1H), 4,55 (ddd, J = 13,5, 6,7, 3,8 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 3,1 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,59 (ddt, J = 15,3, 7,3, 3,4 Hz, 2H), 2,42 (dt, J = 13,3, 6,3 Hz, 2H), 2,21 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 3,3 Hz, 9H). Compuesto 667. 7-(1-metoxiddobutil)-4,8-dimetN-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,91 (s, 1H), 6,94 - 6,79 (m, 2H), 6,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,84 (td, J = 6,6, 3,3 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,06 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,40 (dd, J = 13,8, 9,7 Hz, 1H), 2,37 -2,28 (m, 2H), 2,23 (dd, J = 9,0, 3,5 Hz, 1H), 2,18 -2,05 (m, 5H), 1,98 (dd, J = 18,6, 8,9 Hz, 1H), 1,70 (ddd, J = 20,2, 10,2, 4,7 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 9,0, 7,9 Hz, 1H).
Compuesto 599. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetN-2-((trans-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ddobutN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 89,25 (s, 1H), 6,48 -6,24 (m, 2H), 5,11 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,74 (tt, J = 7,1,4,0 Hz, 1H), 4,56 (td, J = 8,1, 5,7 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,57 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,59 (ddt, J = 12,4, 8,4, 4,2 Hz, 2H), 2,51 - 2,39 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,25 (dd, J = 12,1,4,0 Hz, 6H).
Ejemplo 2QQ
Esquema general y procedimiento para preparación de ejemplos en la tabla 41
Procedimiento para los ejemplos en la tabla 41 se prepararon mediante el procedimiento del método A (véase el compuesto 46) por medio de reacción de los productos intermedios A-n.° y B-112.
Tabla 41
Compuesto 748. (7S)-4,5,7,8-tetramet¡l-2-((frans-3-((6-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)ddobut¡l)am¡no)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)88,37 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,61 -7,50 (m, 1H), 5,21 -5,10 (m, 1H), 4,76 - 4,61 (m, 1H), 4,38 - 4,26 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,86 - 2,61 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 725. (S)-7-(terc-butox¡met¡l)-4,8-d¡met¡l-2-((frans-3-((6-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)ddobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona
1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 5,20 - 5,00 (m, 1H), 4,95 (tt, J = 7,0, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 12,0, 6,1 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 2,75 -2,57 (m, 2H), 2,57 -2,36 (m, 3H), 2,21 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 4,3 Hz, 9H).
Compuesto 669. 7-(1-metox¡ddobut¡l)-4,8-d¡met¡l-2-((trans-3-(((6-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)met¡l)ddobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,92 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,52 -4,37 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,44 -2,34 (m, 1H), 2,22 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,18 -2,06 (m, 5H), 1,99 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,79 - 1,62 (m, 1H), 1,61 -1,45 (m, 1H).
Compuesto 685. (S)-7-¡soprop¡l-4,8-d¡met¡l-2-((trans-3-((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,92 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,52 -4,37 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,44 -2,34 (m, 1H), 2,22 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,18 -2,06 (m, 5H), 1,99 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,79 - 1,62 (m, 1H), 1,61 -1,45 (m, 1H).
Compuesto 684. (S)-7-((R)-1-metox¡et¡l)-4,8-d¡met¡l-2-((trans-3-((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona
1H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4>) 88,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 5,13 - 5,01 (m, 1H), 4,68 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 3,9, 2,0 Hz, 1H), 3,79 (qd, J = 6,5, 3,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,70 (dq, J = 7,4, 4,2 Hz, 4H), 2,33 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,29 (dd, J = 6,5, 2,1 Hz, 3H)
Compuesto 686. (S)-7-et¡l-4,8-d¡met¡l-2-((trans-3-((6-(tnfluoromet¡l)pmd¡n-3-¡l)ox¡)ddobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡droptend¡n-6(5H)-ona
1H-RMN (300 MHz, Metanol-d<4>) 88,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,80 -7,70 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 5,09 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,72 -4,60 (m, 1H), 4,41 -4,24 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,79 -2,59 (m, 4H), 2,33 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,15 - 1,84 (m, 2H), 0,93 - 0,79 (m, 3H).
Compuesto 724. 7-(metox¡met¡l)-4,7,8-tr¡met¡l-2-((trans-3-((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,82 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,53 - 4,24 (m, 1H), 3,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,93 (d, J = 31,5 Hz, 3H), 2,45 - 2,31 (m, 1H), 2,09 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 36,9 Hz, 2H).
Ejemplo 2RR
Esquema general y procedimiento para preparación de ejemplos en la tabla 42
Los ejemplos en la tabla 42 se prepararon mediante el procedimiento del método A (véase el compuesto 46) por medio de reacción de los productos intermedios A-n.° y B-1l5.
Tabla 42
Compuesto 645. (S)-7-etil-4,8-dimetil-2-((trans-3-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Metanol-d<4>)S 8,55 (s, 2H), 5,17 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 5,8, 3,4 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,73 (dp, J = 7,3, 2,2 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,13 -1,93 (m, 2H), 0,86 (td, J = 7,4, 2,9 Hz, 3H). Compuesto 644. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((cis-3-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, M etano l^) 88,56 (s, 2H), 5,18 (td, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 4,68 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,74 (qd, J = 7,0, 6,4, 2,3 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H) Compuesto 657. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-2-((trans-3-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
<1>H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 89,75 (s, 2H), 8,40 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,02 (tt, J = 7,0, 3,8 Hz, 1H), 4,63 (ddt, J = 14,0, 7,9, 6,0 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,68 - 3,56 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,72 - 2,52 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto 718. 7-(1-metoxicidobutil)-4,8-dimetil-2-((trans-3-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,92 (s, 2H), 8,66 (s, 4H), 6,74 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,28 -2,18 (m, 2H), 3,06 (s, 6H), 2,10 (s, 11H), 1,98 (s, 2H), 1,75 - 1,61 (m, 1H), 1,55 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 1,27 - 1,22 (m, 2H), 1,21 -1,10 (m, 4H).
Compuesto 710. 7-(metoximetil)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,83 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,21 - 5,04 (m, 1H), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
Compuesto 706. 7-(metoximetil)-4,7,8-trimetil-2-((trans-3-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)cidobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,79 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,21 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Ejemplo 2SS
Los siguientes compuestos en la tabla 43 se prepararon mediante reacción de productos intermedios A-9 y producto intermedio B-n.° a través del procedimiento del método A.
Tabla 43
Compuesto 502. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((1S,3R)-3-(metil(4-(trifluorometil)fenil)amino)ciclopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,81 (s, 4H), 4,46 (dq, J = 16,1, 8,1 Hz, 2H), 4,15 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 3,34 -3,28 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,50 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,32 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,23 - 1,89 (m, 5H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 503. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((1S,3S)-3-(metil(4-(trifluorometil)fenil)amino)ciclopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,99 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,72 -4,53 (m, 2H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 33,32 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,56 - 2,32 (m, 3H), 2,31 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 2,22 - 2,00 (m, 2H), 1,77 (ddt, J = 13,0, 10,1, 7,5 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 504. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((1R,3R)-3-(metil(4-(trifluorometil)fenil)amino)cidopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4)87,78 (t, J = 10,6 Hz, 4H), 4,68 -4,54 (m, 2H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,45 -2,33 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,08 - 1,87 (m, 2H), 1,78 (ddt, J = 13,1, 10,0, 7,5 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 505. (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((1R,3S)-3-(metil(4-(trifluorometil)fenil)amino)cidopentil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,82 (s, 4H), 4,53 -4,35 (m, 2H), 4,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 4,3 Hz, 6H), 2,49 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,24 - 1,90 (m, 5H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 2TT
Los siguientes compuestos de la tabla 44 se prepararon mediante reacción de productos intermedios A-67 y producto intermedio B-n.° a través del procedimiento del método A.
Tabla 44
Compuesto 687. 4',8'-dimetil-2'-((cis-3-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclobutil)amino)-4,5,5',8'-tetrahidro-2H,6'H-espiro[furan-3,7'-pteridin]-6'-ona
1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 88,36 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 5,19 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 2H), 4,22 - 4,13 (m, 3H), 3,91 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 3,14 (s, 4H), 3,04 (dtd, J = 9,8, 7,2, 2,9 Hz, 2H), 2,62 (ddd, J = 13,5, 7,7, 3,5 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,85 (qd, J = 8,8, 2,8 Hz, 2H).
Compuesto 688. 4',8'-dimetil-2'-((trans-3-((5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutil)amino)-4,5,5',8'-tetrahidro-2H,6'H-espiro[furan-3,7'-pteridin]-6'-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,75 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 4H), 4,22 -4,14 (m, 2H), 3,87 - 3,76 (m, 1H), 3,25 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,56 - 2,49 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,88 (qd, J = 8,9, 2,6 Hz, 2H).
Compuesto 689. 4’,8’-dimetil-2’-((frans-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)ddobutil)amino)-4,5,5’,8’-tetrahidro-2H,6’H-espiro[furan-3,7'-pteridin] -6’-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,30 -4,12 (m, 4H), 3,83 (td, J = 9,3, 7,3 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 4H), 2,62 - 2,58 (m, 0H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,32 (s, 3H).
Compuesto 697. 4’,8’-dimetil-2’-((cis-3-(((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)metil)cidobutil)amino)-4,5,5’,8’-tetrahidro-2H,6’H-espiro[furan-3,7’-pteridin]-6’-ona
1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 3,8, 2,7 Hz, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 3H), 3,84 (td, J = 9,2, 7,3 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,67 -2,58 (m, 4H), 2,45 - 2,37 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,04 (qd, J = 7,9, 7,4, 3,8 Hz, 2H).
Ejemplo 2UU
Compuesto 506 y 507. (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((trans)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclo-butil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((cis)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclo-butil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona. Compuesto 503 y compuesto 504 se prepararon mediante reacción de producto intermedio A-2 (220 mg, 0,975 mmol) y clorhidrato de 3-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclobutan-1-amina (261 mg, 0,975 mmol) mediante el procedimiento del método B (véase el compuesto 1) que proporcionó una mezcla de los isómeros cis:trans. Los isómeros se separaron mediante SfC (columna OJ-H, 20 x 250 mm; 20 % de Metanol (5mM de amoniaco)/ 80 % de CO2, Isocrática; 80 ml/min): Pico A Rt 0,506 min y Pico B (cis) Rt 0,653 min.
Compuesto 506: Pico A (isómero trans), 37 mg; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 88,33 (s, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,21 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,58 - 4,43 (m, 1H), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,73 - 3,58 (m, 1H), 3,06 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,59 (dddd, J = 10,9, 7,8, 6,1, 3,2 Hz, 2H), 2,50 - 2,35 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 421,17255, encontrado 422,28 (M+1) ;
Compuesto 507: Pico B (isómero cis), 89 mg; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 89,34 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,51 -4,31 (m, 1H), 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,33 -3,17 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,96 -2,76 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,01 (td, J = 11,7, 2,5 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 421,17255, encontrado 422,28 (M+1)
Ejemplo 2VV
Compuesto 673. (7S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-((trans-3-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método A (Compuesto 46) procedimiento mediante reacción de productos intermedios A-9 y B-197a para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 88,43 (s, 1H), 7,43 (q, J = 1,1 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,99 -4,77 (m, 2H), 4,51 (tt, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,96 - 2,81 (m, 2H), 2,50 (ddd, J = 13,4, 8,6, 4,9 Hz, 2H), 2,19 - 2,13 (m, 1H), 2,13 (t, J = 1,4 Hz, 3H), 1,04 - 0,91 (m, 3H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 423,19943, encontrado 424,3 (M+1) ; [a] = 67,3 ° (c=1,0, DMSO).
Ejemplo 2WW
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el mismo procedimiento descrito para el compuesto 409 mediante el mismo esquema:
Compuesto 567 (R=CF3). (7S)-7-ciclobutil-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,61 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 2H), 7,57 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,87 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,57 - 4,35 (m, 2H), 3,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,67 (h, J = 8,0 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,05 (qd, J = 8,9, 3,3 Hz, 3H), 1,99 - 1,60 (m, 3H). ESI-MSm/z487,23 (M+1) ; HPLC quiral (Columna ChiralPAK IC; Método: 20%de Metanol/30 % de etanol/50%de hexanos): Rt (95 % de ee); [ a] = 62,4 ° (c=1,0, CHCI<3>) a 22,7 °C
Compuesto 566 (R=Cl). (7S)-2-(((1-((6-doropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-cidobutil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 2,9 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (s, 0H), 5,27 (s, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,65 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,14 - 1,99 (m, 3H), 1,99 - 1,74 (m, 3H). ESI-MSm/z453,41 (M+1) ; HPLC quiral (Columna ChiralPAK IC; Método: 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos): Rt (98 % de ee); [a] = 133,76 ° (c=1,0, CHCls) a 22,7 °C.
Compuesto 660 (R<3>=iPr). (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((1s,3R)-3-((3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método B (Compuesto 1) procedimiento mediante reacción de A-9 y B-173 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 84,38 (p, J = 8,2 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,79 - 2,64 (m, 2H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,34 (dt, J = 6,9, 3,5 Hz, 0H), 2,30 (s, 3H), 1,93 (dtd, J = 10,9, 9,0, 5,9 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESI-MSm/zcalc.439,19437, encontrado 440,33.
Compuesto 664 (R<3>= -(R)-CH(OCH<3>)CH<3>. (S)-7-((R)-1-metoxietil)-4,8-dimetil-2-(((1s,3R)-3-((3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método B (Compuesto 1) procedimiento mediante reacción de A-59 y B-173 para proporcionar el producto del título.1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) 84,40 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,79 (qd, J = 6,4, 3,7 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,23 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,71 (tt, J = 7,5, 3,8 Hz, 2H), 2,60 (dt, J = 9,3, 7,4 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,01 -1,90 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,5 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 455,18927, encontrado 456,27. [a] = 36,0 ° (c=1,0, DMSO) a 23 °C.
Compuesto 428. (S)-4,7,8-trimetil-2-(((1 -((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el método A (Compuesto 46) procedimiento mediante reacción de productos intermedios A-1 y B-180 para proporcionar el producto del título. 1 H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,57 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 12,1,7,0 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (d, J = 15,5 Hz, 0H), 5,61 (d, J = 28,3 Hz, 2H), 4,65 (q, J = 16,0 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H ) , 3,09 (d, J = 18,5 Hz, 3H), 2,20 (d, J = 22,5 Hz, 3H ) , 1,43 (dd, J = 40,0, 6,9 Hz, 3H); ESI-MSm/z447,29.
Compuesto 413. (7S)-2-(((1-((2-Acetil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se tomó una mezcla de clorhidrato de 1-(3-((4-(aminometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)etan-1-ona (814 mg, 2,432 mmol), (7S)-2-doro-4,7,8-trimetN-5,7-dihidropteridin-6-ona (500 mg, 2,206 mmol) y NaOtBu (742,0 mg, 7,721 mmol) en t-butanol (10 ml) y se calentó hasta 35 °C. La reacción se purgó burbujeando nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió tBuXPhosPd paladaciclo (Gen 1; 31 mg, 0,04514 mmol) a la reacción. La reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min, después se calentó a 50 °C durante 45 minutos. El t-butanol se eliminó a vacío y los residuos se disolvieron en diclorometano (20 ml) más algo de metanol y se filtró a través de celita. El filtrado se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2; 40 g) eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 20 % en diclorometano. Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para proporcionar el producto (500 mg, 45 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 87,78 - 7,67 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,88 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,56 - 4,39 (m, 2H), 4,10 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MSm/z489,14 (M+1; [a]D=+43,71°, 9,7 mg en 1 ml de MeOH, temp=20,6 °C.
Compuesto 419 y Compuesto 420. (7S)-2-(((1-((2-((S)-1-Hidroxietil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-2-(((1-((2-((R)-1-hidroxietil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se disolvió (7S)-2-(((1 -((2-acetil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (310 mg, 0,6219 mmol) en metanol (10 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió borohidruro de sodio (25 mg, 0,6608 mmol) y se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar un residuo que se disolvió en agua y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2; 12 g) eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 20 %. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar 230 mg de producto deseado como una mezcla de enantiómeros. Los enantiómeros se separaron por SFC (columna AD-H; 20 % de isopropanol/80 % de CO2 (amoniaco 5 mM), isocrática) para proporcionar los enantiómeros A y B.
Enantiómero A: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 87,94 (s, 1H), 7,57 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 7,48 - 7,35 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,14 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,55 - 4,35 (m, 2H), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,50 - 1,32 (m, 6H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 1H). ESI-MSm/z491,26 (M+1); [ a] d =48,3 °, 10 mg en 1 ml de MeOH, temp = 19,5 °C
Enantiómero B: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 87,63 (s, 1H), 7,58 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,14 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,52 - 4,35 (m, 2H), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,43 (dd, J = 8,9, 6,7 Hz, 6H). ESI-MSm/z491,26 (M+1) ; [a ]<d>=37,38 °, 10 mg en 1 ml de MeOH, temp = 21,2 °C.
Compuesto 416. (7S)-2-(((1-((2-(2-Hidroxipropan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Se disolvió (7S)-2-(((1 -((2-acetil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8dihidropteridin-6(5H)-ona (184 mg, 0,3692 mmol) en THF (5 ml) y se enfrió hasta -78 °C bajo N2. Se añadió cloruro de metilmagnesio (400 |il de 3 M, 1,200 mmol) a la disolución gota a gota. Después de la adición, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de una disolución de cloruro de amonio, después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2; 12 g) eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 20 %. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron para proporcionar el producto deseado (102 mg, 46 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO) 812,64 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,03 - 7,82 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,21 - 3,07 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MSm/z505,3 (M+1); [a]<d>=+13,2 °, c=1,0, MeOH.
Compuesto 412. (S)-2-(((3-bromo-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto se preparó mediante el procedimiento del método B (Compuesto 1) mediante reacción de productos intermedios A-1 y B-164 para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,89 (s, 1H), 8,66 - 8,49 (m, 1H), 7,87 - 7,55 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,20 (m, 2H), 4,04 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 524,08954, encontrado 525,36 (M+1) . HpLC quiral (columna ChiralPAK IC; 20 % de Metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos) Rt 6,241 min. (98 % de ee). [a] d =+13,2 °, c=0,585, CHCl3.
Ejemplo 2XX
*** Síntesis del radioligando usado en el ensayo de desplazamiento de unión a WFS1 (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-ilo-3-tritio)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (1,0 mg) a un recipiente de reacción de tritio, seguido de una disolución de (S)-2-(((3-bromo-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (1,0 mg) en DMF (0,3 ml) y DIEA (0,1 ml). El recipiente se unió a la línea de Tritio y se presurizó a 0,5 atm con gas tritio a -200 °C. La disolución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se enfrió hasta -200 °C y se eliminó el exceso de gas. El matraz de reacción se enjuagó con 4 x 5 ml de CH3OH pasando cada uno de los lavados de metanol a través de una almohadilla de celita. Los lavados de metanol combinados se eliminaron a vacío. Rendimiento bruto: 30 mCi. El material se purificó por HPLC de fase inversa semiprep. La fase móvil se eliminó a vacío y el producto se redisolvió en etanol absoluto. Rendimiento: 15 mCi, pureza >99 %. Se determinó que la actividad específica era 19,9 Ciimmol por espec. de masas.
Ejemplo 2YY
Etapa 1: 2-((Dimetilamino)metileno)cidopentano-1,3-diona.
Se tomaron ciclopentano-1,3-diona (10 g, 101,9 mmol) y 1,1-d¡metox¡-W,A/-d¡met¡l-metanamina (16 g, 134,3 mmol) en diclorometano (90 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se evaporó a vacío y el residuo se trituró con ciclohexano (2x25 ml) para proporcionar un sólido de color amarillo pálido del producto deseado (18 g).
<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d<) 8>7,44 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,50 (s, 4H). ESI-MSm/zcalc. 153,07898, encontrado 154,11 (M+1).
Etapa 2: 2-(((Tos¡lmet¡l)am¡no)met¡len)c¡clopentano-1,3-d¡ona.
Se tomaron 2-((d¡met¡lam¡no)met¡len)c¡clopentano-1,3-d¡ona (18 g, 110%) y 4-metilbencenosulfonohidrazida (19,93 g, 107,0 mmol) en metanol y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo que se lavó con hexanos y se filtró para proporcionar el producto deseado (25,5 g, 82 %).<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,47 (s, 1H), 2,40 (s, 3H). ESI-MSm/zcalc.
294,0674, encontrado 295,12 (M+1) .
Etapa 3: 5,6-D¡h¡droc¡clopenta[c]p¡razol-4(1H)-ona.
Una mezcla de 2-(((tos¡lmet¡l)am¡no)met¡len)c¡clopentano-1,3-d¡ona (5 g, 2 mmol), HCl (20 ml, 37 % acuoso) y n-BuOH (40 ml) se agitó a 110 °C durante 12 h. La mezcla de reacción negra se concentró a vacío para proporcionar el producto en bruto oscuro que se purificó por MPLC (SiO2; 40 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10 % en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo (1,2 g, 48 %).<1>H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)<8>7,78 (s, 1H), 3,06 (d, J = 0,9 Hz, 4H). ESI-MSm/zcalc. 122,04801, encontrado 123,06 (M+1)+.
Etapa 4: 1-((6-(Tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-5,6-d¡h¡droc¡clopenta[c]p¡razol-4(1H)-ona y 2-((6-(trifluorometilpaladl)piridin-3-il)metil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(2H)-ona.
Se tomaron 5,6-d¡h¡droc¡clopenta[c]p¡razol-4(1H)-ona (1,15 g, 9,357 mmol), 5-(clorometN)-2-(tnfluorometN)pmdma (2,1 g, 10,74 mmol) y K<2>CO<3>(2,5 g, 31,2 mmol) en acetonitrilo (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10%en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título (como una mezcla de regioisómeros) en forma de un sólido cristalino de color amarillo (2,56 g, 96 %). 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)88,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 -7,75 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,10 - 3,01 (m, 2H), 3,00 -2,93 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 281,0776, encontrado 282,2 (M+1) .
Etapa 5: 1-((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-ol y 2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-ol.
La mezcla de regioisómeros de la etapa 4 (1 g, 3,556 mmol) se disolvió en metanol. Se añadió borohidruro de sodio (134,5 mg, 142,3 |il, 3,556 mmol) a la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2; 40 g) eluyendo con un gradiente del 0-100 % de acetato de etilo en hexanos seguido del 2-5 % de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron para proporcionar el producto del título (como una mezcla de regioisómeros) como un sólido marrón claro (0,76 g, 75 %). La 1H-RMN mostró dos isómeros, pero la CLEM solo mostró un pico. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 88,51 (dd, J = 5,0,2,0 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J = 6,3, 4,3, 2,3 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 5,16 - 4,99 (m, 1H), 2,85 (dddd, J = 13,7, 10,8, 5,9, 2,0 Hz, 1H), 2,79 -2,64 (m, 1H), 2,63 -2,40 (m, 1H), 2,40 -2,18 (m, 1H), 2,17 -2,00 (m, 1H). ESI-MSm/zcalc. 283,09326, encontrado 284,13 (M+1)+; tiempo de retención: 0,66 minutos.
Etapa 6: 4-Azido-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol y 4-azido-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol.
El producto de la etapa 5 (0,76 g, 2,683 mmol) se tomó en THF (10 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron DBU (490 |il, 3,277 mmol) y DPPA (886,1 mg, 693,9 |il, 3,220 mmol) a la disolución y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se evaporó a vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (SiO2; 12 g) eluyendo con un gradiente del 0-8 % de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron a vacío para dar el producto deseado (como una mezcla de regioisómeros) como un líquido amarillo claro (650 mg, 78%). La 1H-R<m>N muestra una mezcla de regioisómeros. 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,73 -8,58 (m, 1H), 7,80 -7,64 (m, 2H), 7,44 (d, J = 21,8 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 18,6 Hz, 2H), 4,81 (ddd, J = 17,4, 6,6, 2,6 Hz, 1H), 3,05 -2,89 (m, 1H), 2,89 -2,39 (m, 3H). ESI-MSm/zcalc. 308,09973, encontrado 309,13 (M+1) ; Tiempo de retención: 0,83 minutos
Etapa 7: 1-((6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-amina y 2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-amina.
Se añadió agua (1 ml, 55,5 mmol) a una disolución de los dos regioisómeros de la etapa 6 (4-azido-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol y 4-azido-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol) (0,650 g, 2,11 mmol) y trifenilfosfina (0,98 g, 3,736 mmol) en THF (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en HCl 2 N (5 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa acuosa se basificó con hidróxido de sodio 2 N y se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto como una mezcla de regioisómeros como un aceite amarillo claro (591 mg, 99 %). 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,62 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,79 -7,60 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (s, 0H), 5,32 (d, J = 16,5 Hz, 2H), 4,46 - 4,27 (m, 1H), 3,06 - 2,44 (m, 3H), 2,30 - 1,96 (m, 1H). ESI-MSm/zcalc. 282,10922, encontrado 282,92 (M+1)+.
Etapa 8:
Los siguientes productos finales se prepararon para dar el compuesto 519, 520, 521, 522. Estos compuestos se prepararon por reacción de (7S)-2-cloro-7-isopropil-4,8-dimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (A-3; 250 mg, 0,9815 mmol) y la mezcla de los regioisómeros de la etapa 7 (1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-amina y 2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-amina (305 mg, 1,081 mmol) mediante el procedimiento del método A para dar el producto como una mezcla de enantiómeros de cada regioisómero (130 mg, 26 %)
La HPLC quiral mostró cuatro picos: Enantiómeros R y S de cada regioisómero y cada isómero con enantiómeros R, S. HPLC quiral (columna quiral PAK IC; método del 20 % de metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos, isocrática; en 25 min.). Los cuatro isómeros se separaron por cromatografía SFC (columna IA, 10 x 250 mm; 30 % de etanol (amoniaco 5 mM)/70 % de CO2, isocrática, 15 ml/min) Los picos A y B son pares de diastereómeros de un regioisómero. Los picos C y D son otro par de diastereómeros del otro regioisómero. Esto se determinó mediante 1H-RMN basado en el desplazamiento de protones del pirazol: desplazamiento de protones de campo superior (7,2 ppm) para los picos A y B; desplazamiento de protones de pirazol de campo inferior (7,4 ppm) para los picos C y D.
Compuesto 519 (isómero A) y compuesto 520 (isómero B).
(S)-7-Isopropil-4,8-dimetil-2-(((S)-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1,4,5,6-tetrahidrocidopenta[c]pirazol-4-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((R)-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1.4.5.6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Compuesto 519 (Isómero A):
Isómero A (26 mg, 20 %) 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,69 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 - 7,52 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,81 (ddt, J = 14,9, 8,1, 3,7 Hz, 2H), 2,64 (ddd, J = 15,0, 9,4, 5,9 Hz, 1H), 2,27 -2,03 (m, 6H), 0,99 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,83 - 0,59 (m, 4H). ESI-MSm/zcalc. 500,22598, encontrado 501,54 (M+1) . HPLC quiral (columna Chiral PAK IC; 20 % de Metanol / 30 % de etanol / 50 % de hexanos, isocrática, 25 min): Rt 6,934 min (98 % de ee); [ a] = 28,5° (c= 0,5, CHCl3) a 22,2°C.
Compuesto 520 (Isómero B):
Isómero B (28,5 mg, 22 %) 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,99 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,68 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,32 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 3,91 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,91 (tdd, J = 12,5, 8,7, 4,9 Hz, 2H), 2,73 (dt, J = 14,9, 8,5 Hz, 1H), 2,40 -2,07 (m, 5H), 1,27 (s, 1H), 1,21 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 7H), 0,94 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 500,22598, encontrado 501,36 (M+1)+. HPLC quiral (columna Chiral P<a>K IC; 20 % de Metanol / 30 % de etanol / 50 % de hexanos, isocrática, 25 min): Rt 6,45 min (98 % de ee); [ a] = 135,1° (c= 0,5, CHCl3) a 22,2°C.
Compuesto 521 (Isómero C) y Compuesto 522(Isómero D).
(S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((S)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((R)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2.4.5.6- tetrahidrociclopenta[c] pirazol-4-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Compuesto 521 (Isómero C) :
Isómero C (7S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-[[2-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]metil]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]pirazol-4-il]amino]-5,7-dihidropteridin-6-ona (24,5 mg, 19 %) 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,78 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,88 - 7,58 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,26 (s, 1H), 4,34 - 4,09 (m, 1H), 3,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,01 (p, J = 7,3, 6,7 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 14,5, 8,4, 5,1 Hz, 1H), 2,55 (ddd, J = 14,8, 8,6, 4,7 Hz, 1H), 2,41 (tt, J = 8,9, 4,0 Hz, 1H), 2,23 (s, 4H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 500,22598, encontrado 501,27 (M+1) ; HPLC quiral (columna Chiral PAK IC; 20 % de Metanol / 30 % de etanol / 50 % de hexanos, isocrática, 25 min): Rt 7,436 min (98 % de ee); [ a] = 31° (c= 0,5, CHCl3) a 22,2°C.
Compuesto 522 (Isómero D),
Isómero D (7S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-[[2-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]metil]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]pirazol-4-il]amino]-5,7-dihidropteridin-6-ona (31 mg, 24 %) 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,81 -7,57 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 5,39 -5,22 (m, 5H), 4,32 -4,11 (m, 1H), 3,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,03 (qd, J = 8,3, 5,1 Hz, 1H), 2,74 (ddd, J = 14,2, 8,7, 4,9 Hz, 1H), 2,55 (ddd, J= 14,9, 8,7, 5,0 Hz, 1H), 2,39 (ddt, J = 13,7, 9,2, 4,7 Hz, 1H), 2,21 (s, 4H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 500,22598, encontrado 501,27 (M+1) ; HPlC quiral (columna Chiral pAk IC; 20 % de Metanol / 30 % de etanol / 50 % de hexanos, isocrática, 25 min): Rt 7,407 min (98 % de ee); [ a] = 114,1° (c= 0,5, CHCl3) a 22,2°C.
Ejemplo 2ZZ
Compuestos 546, 547, 624, y 625
Estos compuestos se prepararon por reacción de A-2 (390 mg, 1,72 mmol) y una mezcla de regioisómeros (1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1,4,5,6-tetrahidrocidopenta[c]pirazol-4-amina y 2-((6-(trifluorometM)piridin-3-il)metil)-2,4,5,6-tetrahidrocidopenta[c]pirazol-4-amina (585 mg, 2,073 mmol) mediante el procedimiento del método A indicado para el compuesto 46.
El producto era una mezcla de 2 regioisómeros cada uno como un par de diastereómeros. HPLC quiral (columna quiral PAK IC; 20 % de metanol/30 % de etanol/50 % de hexanos, isocrática, 25 min).
La mezcla se separó por SFC (columna IA, 20 x 250 mm; 30 % de etanol (0,2 % de dietilamina)/70 % de CO2, isocrática, 80 ml/min) para proporcionar una mezcla inseparable de picos A y B y separación limpia del pico C y pico D. Los picos A y B se sometieron a HPLC quiral preparativa (columna IC, 20 x 250 mm; 70 % de hexanos/30 % de etanol/metanol (0,2 % de dietilamina, isocrática, 20 ml/min) para proporcionar una separación limpia del pico A y B. Isómero A y B: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((S)-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((R)-1 -((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c] pirazol-4-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
(Isómero A; Compuesto 624) :
Isómero A: 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)88,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (qd, J = 8,8, 8,1, 2,2 Hz, 3H), 7,23 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,33 - 5,26 (m, 1H), 4,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,02 - 2,83 (m, 2H), 2,74 (ddd, J = 15,2, 9,3, 6,1 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 8,4, 5,3 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 472,1947, encontrado 473,12 (M+1) . HPLC quiral (columna AD-H, 70 % de hexanos / 15 % de Metanol / 15 % de etanol (0,2 % de dietilamina)): Rt 6,754 min. (98 % de ee).
(Isómero B; Compuesto 625):
Isómero B: 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,61 (s, 1H), 7,79 - 7,62 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 5,33 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 4,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,98 -2,86 (m, 1H), 2,91 -2,65 (m, 2H), 2,34 -2,16 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 472,1947, encontrado 473,07 (M+1)+. HPLC quiral (columna Ad -H, 70 % de hexanos / 15 % de Metanol / 15 % de etanol (0,2 % de dietilamina)): Rt 7,103 min (98 % de ee).
Isómero C y D: (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((S)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona y (7S)-4,7,8-trimetil-2-(((R)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c] pirazol-4-il)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
(Isómero C; Compuesto 546):
Isómero C: 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)89,31 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78 -7,48 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5,23 - 5,10 (m, 2H), 4,96 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,98 (s, 4H), 2,67 (ddd, J = 14,1, 8,6, 5,0 Hz, 1H), 2,49 (ddd, J = 15,4, 8,8, 5,0 Hz, 1H), 2,31 (dq, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 472,1947, encontrado 473,36 (M+1) . HPLC quiral(columna Chiral PAK IC, 20 % de Metanol / 30 % de etanol / 50 % de hexanos; 20 min, Isocrática): Rt 9,265 min (95 % de ee). [ a] = 14,8° (c=0,5), CHCI3 a 20,8 °C.
(Isómero D; Compuesto 547).
Isómero D: 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 89,21 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,52 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5,18 (dt, J = 7,4, 3,9 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 - 2,87 (m, 4H), 2,76 - 2,57 (m, 1H), 2,49 (ddd, J = 15,4, 8,7, 5,2 Hz, 1H), 2,30 (ddt, J = 13,4, 9,1, 4,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 472,1947, encontrado 473,36 (M+1)+. HPLC quiral(columna Chiral PAK IC, 20 % de Metanol / 30 % de etanol / 50 % de hexanos; 20 min, Isocrática): Rt 9,973 min (95 % de ee). [ a] = 86,6 ° (c=0,5, CHCl3) a 22,2 °C.
Ejemplo 2AAA
Esquema para la preparación de compuesto 494.
<EI3N, c tO h>snC!2, Etanol
Etapa 2 Etapa 3
Compuesto 494. (7S)-7,8-Dimetil-4-(metil-d3)-2-(((1 -((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Etapa 1: (S)-6-((1-(terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)(metil)amino)-2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-carboxilato de etilo.
Se tomaron 4-2,6-dicloro-5-nitro-pirimidin-4-carboxilato de etilo ((5 g, 18,8 mmol) y clorhidrato de metil-L-alaninato de terc-butilo (4,05 g, 20,67 mmol) en etanol al 95 % (50 ml) y trietilamina (2,6 ml, 18,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título (5,5 g, 75,3 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 84,87 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: (S)-6-((1-(terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)(metil)amino)-5-nitro-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)pirimidin-4-carboxilato de etilo.
Se añadió clorhidrato de (1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina (935 mg, 3,2 mmol) a una disolución de (7S)-6-((1-(terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)(metil)amino)-2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-carboxilato de etilo (1 g, 2,57 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 7,8 mmol) en etanol (40 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,56 g, 99,6 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, Cloroformod) 88,63 (s, 1H), 7,69 (t, J = 1,3 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,50 -4,35 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H). ESI-MS m/z 609,5 (M+1)+.
Etapa 3: (S)-7,8-Dimetil-6-oxo-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropteridin-4-carboxilato de etilo.
Se añadió cloruro de estaño (II) (1,6 g, 8,44 mmol) a una disolución de (7S)-6-((1-(terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)(metil)amino)-5-nitro-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)pirimidin-4-carboxilato de etilo en etanol (40 ml) y se calentó a reflujo. Después de 1 hora, se añadió un cloruro de estaño (II) adicional (1 g) a la reacción y se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se evaporó a vacío y el residuo se recogió en agua y se basificó con hidróxido de sodio 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SO<2>; 40 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10 % en diclorometano. La evaporación de las fracciones relevantes proporcionó el producto del título como un sólido amarillo (0,93 g, 72 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,61 - 7,49 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,03 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 504,1845, encontrado 505,33 (M+1) . [ a] = 58,8 ° (c=1,0, CHCl3) a 22,5 °C. HPLC quiral (columna ChiralPAK IC; 20 % de Metanol/ 30 % de etanol/ 50 % de hexanos, Isocrática, 25 min.) Rt 25,869 min. (96,6 %ee).
Etapa 4: Compuesto 493. (7S)-4-(Hidroximetil-d2)-7,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió gota a gota una disolución 0,7 M de deuteruro de diisobutilaluminio (4 ml, 2,8 mmol) en tolueno a una disolución de (S)-7,8-dimetil-6-oxo-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropteridin-4-carboxilato de etilo (410 mg, 0,81 mmol) en t Hf (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió lentamente agua (1 ml) a la reacción. Se añadió acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se filtró a través de Celita. El filtrado se evaporó a vacío para proporcionar un sólido de color amarillo que se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10 % en diclorometano. La evaporación de las fracciones deseadas proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (350 mg, 91 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,74 - 7,59 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,11 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 464,18652, encontrado 464,52 (M+1)+; [ a] = 50,72 ° (c=0,75, acetona) a 23 °C.
Etapa 5: (7S)-4-(Bromometil-d2)-7,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió HBr (5 ml del 33 % p/p) a una disolución de (7S)-4-(hidroximetil-d2)-7,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (500 mg, 0,99 mmol) en ácido acético (2 ml) y se calentó a 110 °C durante 1 hora. La reacción se evaporó a vacío para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido oscuro (188 mg) que se usó inmediatamente en la etapa 6.
Etapa 6: Compuesto 494. (7S)-7,8-Dimetil-4-(metil-d3)-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se añadió borodeuteruro de sodio (12 mg, 0,29 mmol) a una disolución de (7S)-4-(bromometil-d2)-7,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (75 mg) en DMSO-d6 (3 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material de reacción en bruto se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa (C18; 10-95 % de acetonitrilo en agua, HCl 0,5 mM) para proporcionar el producto. El compuesto se neutralizó disolviendo en diclorometano y filtrando a través de un cartucho de PL-HCO3 y el filtrado se evaporó para dar el producto del título (17,5 mg, 28 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 -7,71 (m, 2H), 7,57 -7,49 (m, 1H), 7,42 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,49 -4,31 (m, 2H), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,43 - 1,31 (m, 3H). ESI-MSm/zcalc. 449,19788, encontrado 449,41 (M+1)+. HPLC quiral (columna ChiralPAK IC; 20 % de Metanol/ 30 % de etanol/ 50 % de hexanos): Rt 7,885 min. (82 % de ee).
Ejemplo 2BBB
Compuesto 487 (7S)-4-(Hidroximetil)-7,8-dimetil-2-(((1 -((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metM)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Una disolución 2 M de hidruro de litio y aluminio (300 ml, 0,6 mmol) en THF se añadió gota a gota a una disolución de (S)-7,8-dimetil-6-oxo-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropteridin-4-carboxilato de etilo (véase el compuesto 494, etapa 3; 252 mg, 0,5 mmol) en 5 ml de THF y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante la adición de agua gota a gota (1 ml). Se añadió acetato de etilo (10 ml) a la mezcla seguido de filtración a través de celita. El filtrado se evaporó a vacío para proporcionar un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (SO<2>; 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10 % en diclorometano. Las fracciones relevantes se evaporaron para proporcionar el producto del título (152 mg (65 % de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4/CDCl3) 88,71 (s, 1H), 8,01 - 7,87 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,86 -4,67 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,26 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,55 (t, J= 1,1 Hz, 1H), 3,24 (t, J= 1,0 Hz, 3H), 1,58 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 462,17395, encontrado 463,37 (M+1) ; [ a] =36,7 ° (c=1,0, THF) a 22,7°C. HPLC quiral (columna AD-H, 6 x 250 mm; 50 % de isopropanol (0,2 % de dietilamina)/50 % de hexanos, Isocrática; 1 ml/min) Rt 6,611 min. (95 % de ee).
Ejemplo 2CCC
Compuesto 410. (7S)-2-(((1-(4-Fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4-(hidroximetil)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Etapa 1: (S)-6-((1-(terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)(metil)amino)-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5-nitropirimidin-4-carboxilato de etilo.
Se añadió (1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metanamina (2,64 g, 12,86 mmol) a una disolución de (7S)-6-((1-(tercbutoxi)-1-oxopropan-2-il)(metil)amino)-2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-carboxilato de etilo (2,5 g, 6,43 mmol) y trietilamina (2,7 ml, 19,3 mmol) en etanol (100 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título que se usó inmediatamente sin purificación.
Etapa 2: (S)-2-(((1-(4-Fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-4-carboxilato de etilo.
Se colocó (S)-6-((1-(terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)(metil)amino)-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5-nitropirimidin-4-carboxilato de etilo (3,5 g, 6,63 mmol) en una botella Parr y se disolvió en etanol (50 ml) y acetato de etilo (25 ml). Se colocó Pd al 10 %/C (300 mg) en la disolución y se colocó en el agitador Parr y se cargó con 50 psi de hidrógeno durante 20 horas. La reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SO<2>) eluyendo con metanol al 0-20 % en diclorometano. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron para proporcionar 633 mg (21 % de rendimiento) del producto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,67 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32 -7,21 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,30 (m, 6H). ESI-MSm/zcalc.
453,19247, encontrado 454,3 (M+1) .
Etapa 3: Compuesto 410. (7S)-2-(((1-(4-Fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4-(hidroximetil)-7,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Una disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio (1,5 ml, 1,5 mmol) en THF se añadió gota a gota a una disolución de (S)-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-4-carboxilato de etilo (700 mg, 1,45 mmol) en THF (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de metanol y agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, 12 g) eluyendo con un gradiente del 0-20 % de metanol en diclorometano. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título (208,0 mg, 33 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89,68 (br, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,51 (br, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,26 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), ESI-MS m/z calc. 411,18192, encontrado 412,14 (M+1) .
Ejemplo 2DDD: Síntesis del compuesto 136B (isómero R del compuesto 136): (7R)-4,7,8-trimetil-2-[[1-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazol-4-il]metilamino]-5,7-dihidropteridin-6-ona
Compuesto 136B se realizó con la misma ruta que el compuesto 136 pero con el correspondiente R material de partida A-2. (13,3 g, 84 %) 1H-RMN (300 MHz, DMSO)89,83 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,94 - 7,79 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 2EEE: Síntesis del compuesto 1B (isómero R del compuesto 1): (7R)-2-[[1-[(4-fluorofenil)metil]pirazol-4-il] metilamino]-4,5,7,8-tetrametil-7H-pteridin-6-ona
El compuesto 1B se separó de la mezcla racémica en la preparación del compuesto 1 anterior usando separación de SFC. 1H-RMN (300 MHz, MeOD)87,66 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,24 (dd, J= 8,6, 5,4 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 12,1, 5,4 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,18 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 2FFF: Síntesis del compuesto 42B (isómero R del compuesto 42): (R)-7,8-dimetil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)ammo)-7,8-dihidropteridm-6(5H)-ona
El compuesto 42B se separó de la mezcla racémica en la preparación del compuesto 42 anterior usando separación de SFC. 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 87,49 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,72 (dd, J= 7,8, 6,3 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,38 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,97 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 2GGG: Síntesis del compuesto 46B (isómero R del compuesto 46): (R)-2-(((1-(3,5-difluoro-4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona
El compuesto 46B se separó de la mezcla racémica en la preparación del compuesto 46 anterior usando separación de SFC. 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 87,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 6,73 (dt, J = 8,4, 0,8 Hz, 2H), 5,31 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,89 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,15 - 3,94 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 2HHH: Síntesis del compuesto 405B (isómero R del compuesto 405): N-[[1-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazol-4-il]metil]-N-[(7R)-4,7,8-trimetil-6-oxo-5,7-dihidropteridin-2-il]acetamida
El compuesto 405B se preparó a partir de compuesto 136B. A una disolución de (7R)-4,7,8-trimetil-2-[[1-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazol-4-il]metilamino]-5,7-dihidropteridin-6-ona (250 mg, 0,560 mmol) en THF anhidro (3,7 ml) se le añadió acetato de acetilo (aproximadamente 87 mg, 80,06 |il, 0,84 mmol) y DIEA (aproximadamente 217 mg, 293 |il, 1,68 mmol), la mezcla se selló en un tubo de microondas y se calentó a 100 °C durante 24 h. El disolvente se eliminó por evaporación, el residuo se purificó por columna de gel de sílice (40 g) en ISCO eluyendo con DCM, MeOH al 20 %/DCM. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron. El sólido blanquecino se secó a 50 °C a vacío durante una noche (206 mg, 75 %). Primer pico de elución de SFC: 20 % de MeOH: 30 % de EtOH: 50 % de hexanos (ChiralPac IC)
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,30 (s, 1H), 8,66 -8,52 (m, 1H), 7,94 - 7,77 (m, 2H), 7,74 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,93 - 4,80 (m, 2H), 4,17 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 2III: Síntesis de otros compuestos de la tabla 46
Los compuestos de la tabla 46 descritos en el presente documento se prepararon de una manera similar a la descrita anteriormente para otros compuestos que tienen estereoquímica R en el carbono al que se unen R3 y R4 (por ejemplo, usando un(os) producto(s) intermedio(s) de isómero R respectivo(s) o por separación quiral (por ejemplo, separación SFC)).
Compuesto 9B. (R)-7-etil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-8-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona/ 1H-RMN (300 MHz, MeOD)8 7,66 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 12,1, 5,4 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,18 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H). [3], 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) ? 7,57 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,23 -7,12 (m, 2H), 7,05 -6,92 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H). M+1 410,215.
Compuesto 14B. (R)-4,5,7,8-tetrametil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
M+1 446,19.
Compuesto 19B. (R)-5,7-dietil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-8-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
M+1 424,23.
Compuesto 22B. (R)-8-etil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,7-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 87,63 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,35 - 4,14 (m, 3H), 3,97 - 3,80 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,13 -3,01 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H). [2], 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 87,45 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,16 -7,09 (m, 2H), 7,02 -6,89 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,93 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,09 (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), 3,93 (dq, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,01 (tt, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16 - 1,06 (m, 3H). M+1 410,3.
Compuesto 23B. (R)-5,8-dimetil-7-propil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,67 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,56 -7,48 (m, 2H), 6,98 -6,86 (m, 2H), 5,26 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,19 (dd, J = 5,8, 4,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 1,89 - 1,71 (m, 2H), 1,35 - 1,09 (m, 2H), 0,87 (t, J= 7,3 Hz, 3H). M+1 460,19.
Compuesto 24B. (R)-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,8-dimetil-7-propil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,65 - 7,58 (m, 1H), 7,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 2H), 7,10 -6,97 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,25 -4,15 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,20 (s, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H). [2], 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,53 -7,44 (m, 2H), 7,28 -7,17 (m, 2H), 7,10 -6,97 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,19 (dd, J = 5,7, 4,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,90 -1,70 (m, 2H), 1,18 (dtt, J = 9,1, 7,3, 6,0 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M+1 424,275.
Compuesto 27B. (R)-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5,7,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 87,45 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,17 -7,05 (m, 2H), 7,02 -6,86 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,39 -4,30 (m, 2H), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,27 (d, J = 7,7 Hz, 3H). M+1 396,14. Compuesto 30B. (R)-5,8-dietil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 87,48 (s, 1H), 7,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 6,99 - 6,88 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,95 (dd, J = 17,0, 3,5 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,19 -3,60 (m, 4H), 3,14 -2,92 (m, 1H), 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,14 (dt, J = 14,2, 5,4 Hz, 6H). M+1 424,27.
Compuesto 31B. (R)-5,8-dietil-7-metil-2-(((1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 87,49 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,77 -6,67 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,97 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,00 - 3,62 (m, 3H), 3,04 (dq, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,14 (dd, J = 13,5, 7,1 Hz, 6H). M+1 460,28.
Compuesto 32B. (R)-7-etil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3)87,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,17 - 7,05 (m, 2H), 7,01 - 6,86 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,65 (d, J = 33,9 Hz, 1H), 4,51 -4,39 (m, 1H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,15 (dt, J = 11,3, 5,7 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,85 (dqd, J = 15,0, 7,6, 3,4 Hz, 1H), 1,74 - 1,53 (m, 1H), 1,33 - 1,20 (m, 6H), 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H). [2], 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 87,44 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,17 -7,09 (m, 2H), 7,00 -6,89 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,44 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,13 (dd, J = 7,6, 3,4 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,81 (dtt, J = 15,1, 7,5, 3,8 Hz, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 1H), 1,25 (t, J= 6,5 Hz, 6H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 4H). M+1 438,345
Compuesto 36B. (R)-7-etN-8-isopropN-5-metN-2-(((1-(3,4,5-tnfluorobendl)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 87,46 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,76 -6,69 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,46 (dd, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,14 (dd, J = 7,6, 3,4 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,82 (tdd, J = 15,1, 7,6, 3,4 Hz, 1H), 1,72 - 1,56 (m, 1H), 1,26 (t, J = 6,5 Hz, 6H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H). M+1 474,24
Compuesto 51B. (R)-5-etN-8-isopropN-7-metN-2-(((1-(3,4,5-tnfluorobendl)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 87,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,76 - 6,67 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,00 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,54 (dq, J= 13,2, 6,6 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,87 (dq, J = 14,3, 7,1 Hz, 1H), 3,77 - 3,58 (m, 1H), 1,19 (m, 12H). M+1 474,34.
Compuesto 52B. (R)-5-etil-2-(((1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-8-isopropil-7-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 87,52 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,15 -7,06 (m, 2H), 6,98 -6,88 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,01 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,54 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,24 - 4,08 (m, 1H), 3,93 - 3,76 (m, 1H), 3,68 (dq, J = 14,2, 7,1 Hz, 1H), 2,62 (s, 1H), 1,29 - 1,07 (m, 12H). M+1 438,32.
Compuesto 186B. (R)-7-etil-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,94 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,87 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,24 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 6,5, 3,7 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,86 -1,61 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M+1 461,47.
Compuesto 177B. (R)-4,5,7,8-tetrametil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,63 (s, 1H), 7,95 - 7,82 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,25 (dd, J = 5,8, 2,9 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H). [3], 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,63 (s, 1H), 7,95 - 7,82 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,87 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,25 (dd, J = 6,0, 2,7 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,04 (d, J = 5,8 Hz, 3H). M+1 461,315.
Compuesto 187B. (R)-4,7,8-trimetil-2-(((1-((3-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
M+1 447,28.
Compuesto 220B. (R)-4,8-dimetil-7-propil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,87 (s, 1H), 8,70 - 8,54 (m, 1H), 7,86 (qd, J = 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,59 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 6,8, 4,0 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,83 - 1,48 (m, 2H), 1,27 - 1,05 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M+1 447,28.
Compuesto 386B. (R)-7-ddopropN-4,8-dimetN-2-(((1-((6-(tnfluorometN)piridin-3-N)metN)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,87 (sa, 1H), 8,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,96 -7,81 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,67 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,24 (dd, J = 5,8, 3,1 Hz, 2H), 3,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 0,83 (m, 1H), 0,62 - 0,27 (m, 4H). M+1473,23.
Compuesto 396B. (R)-7-cidopropil-4,8-dimetil-2-(((1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)89,82 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,61 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,22 (dd, J = 6,0, 3,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,32 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 0,83 (ddt, J = 13,2, 8,1, 4,0 Hz, 1H), 0,63 - 0,27 (m, 4H). M+1 476,55.
Compuesto 421B. (R)-7-cidopropil-2-(((1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,84 (s, 1H), 8,11 (dt, J = 2,6, 0,9 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,3, 7,6, 2,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 1H), 6,98 - 6,84 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,44 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,38 - 1,13 (m, 1H), 1,07 - 0,90 (m, 1H), 0,76 - 0,63 (m, 1H), 0,63 - 0,38 (m, 2H). M+1 423,29.
Compuesto 422B. (R)-2-(((1-((6-(difluorometoxi)pmdin-3-N)metN)-1H-pirazol-4-N)metN)amino)-7-isopropN-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 88,36 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (d, J = 21,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,91 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,33 -2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,07 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 3H), 0,97 -0,89 (m, 4H). M+1 473,41.
Compuesto 423B. (R)-2-(((1-((6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-isopropil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 87,97 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),6,70 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,81 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,38 -2,27 (m, 3H), 2,26 -2,19 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,99 - 0,81 (m, 3H). M+1 439,37.
Compuesto 445B. (R)-2-(((1-((6-doropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-(2-hidroxietil)-4,5,8-trimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,32 (s, 2H),4,64 -4,55 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 2H), 4,05 (dd, J = 7,7, 5,8 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,79 - 1,38 (m, 2H). M+1 457,1.
Compuesto 495B. (R)-4,8-dimetil-7-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,04 (s, 1H), 8,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 -7,79 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,40 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,13 (s, 3H). M+1 515,28.
Compuesto 497B. (R)-7-etil-8-isopropil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, DMSO) 810,26 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,94 - 7,78 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,42 -4,29 (m, 1H), 4,26 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 7,1, 3,2 Hz, 1H), 1,85 - 1,53 (m, 2H), 1,26 (dd, J = 6,8, 3,6 Hz, 6H), 0,78 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M+1 475,37.
Compuesto 589B. (R)-7-(2-metoxietil)-4,8-dimetil-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 89,13 (s, 1H), 8,68 -8,50 (m, 1H), 7,65 (t, J = 1,2 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,92 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,15 (dd, J = 7,2, 4,2 Hz, 1H), 3,50 - 3,29 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 -1,79 (m, 2H). M+1 491,07.
Compuesto 678B. (R)-7-(2-metoxietil)-4,8-dimetil-2-(((1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.1
1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 87,62 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,83 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 4,16 (dd, J = 6,6, 4,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,07 (d, J = 14,6 Hz, 6H), 2,22 - 1,89 (m, 5H). M+1 494,04.
Compuesto 204B. (R)-4-((4-(((4,7,8-trimetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil)picolinonitrilo.
1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)S 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,47 - 4,31 (m, 2H), 4,00 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H). M+1 404,36.
Compuesto 677B. (R)-7-(hidroximetil)-4,8-dimetil-2-(((1r,3R)-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
M+1 424,14.
Ejemplo 2JJJ: Síntesis de 4,8-dimetil-7-metilen-2-(((1-((6-(trifluorometil)piridm-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)ammo)-7,8-dihidropteridm-6(5H)-ona
(Compuesto 749)
Un matraz secado al horno se cargó con (7S)-7-(hidroximetil)-4,8-dimetil-2-[[1-[[6-(trifluorometil)-3-piridiil]metilamino]-5,7-dihidropteridin-6-ona (25 mg, 0,05360 mmol) disuelta en diclorometano (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se añadieron 55 mg (0,08178 mmol) de sulfurano de Martin (difenil-bis[2,2,2-trifluoro-1-fenil-1-(trifluorometil)etoxi]-A,4}-sulfano). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción todavía estaba turbia. Se añadieron otros 0,5 eq, de reactivo de sulfurano, y la disolución se volvió lentamente transparente y azul. Después de 30 minutos, se volvió amarillo. La CLEM indicó que se había realizado al 80 %. Se añadieron otros 0,5 eq. de sulfurano. La reacción se agitó durante 20 minutos y se volvió de nuevo amarilla. El producto en bruto se cargó directamente en una columna de gel de sílice (MeOH/DcM 0-50 %) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCls/Metanol-^) 88,26 (s, 1H), 7,47 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). ESI-MS m/z 444,1634, encontrado 445,36 (M+1)+;443,46 (M-1)+; Tiempo de retención: 0,69 minutos.
Ejemplo 2KKK: Síntesis de (S)-2-(((1-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-4-il)metil)ammo)-7-etil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (compuesto 795)
Formación de (S)-2-cloro-7-etil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (5)
Una suspensión de 2,4-dicloro-6-metil-5-nitro-pirimidina (26,0 g, 125,0 mmol), (2S)-2-(metilamino)butanoato de metilo (sal HCl) (23,1 g, 137,5 mmol) y NaHCO3 (52,5 g, 625,0 mmol) en ciclohexano (400 ml) se equipó con una trampa de Dean-Stark. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, (4 ml de agua acumulada en la trampa de DS). La CLEM mostró el producto deseado. Se filtró en caliente esta disolución a través de Celita y se lavó la torta con ciclohexano caliente. El filtrado se concentró a vacío. 1H-RMN muestra el producto 3 deseado puro, con aproximadamente el 5 % de regioisómero no deseado (razón 19:1) para proporcionar 37 gramos del producto deseado como un aceite amarillo.
El aceite se disolvió en 300 ml de THF, y se añadió platino (6,5 g del 3% p/p, 0,9996 mmol). La mezcla se colocó en un agitador parr y se mezcló durante la noche a 50 psi de hidrógeno. La CLEM todavía muestra algo de producto intermedio de hidroxi. A la mezcla se le añadió bis[(E)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]-oxovanadio (aproximadamente 3,314 g, 12,50 mmol) y la mezcla se volvió a colocar en un agitador parr y se agitó a 50 psi durante 2 horas más. El catalizador se separó por filtración y el filtrado resultante se concentró a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo (200 ml) y se filtró a través de un lecho de florisil. El tapón se eluyó con EtOAc al 50 %/diclorometano. El filtrado se concentró a vacío hasta un sólido que contenía impurezas negras. La mezcla se diluyó con TBME 500 ml y se agitó durante 1 hora, se filtró y se lavó con TBME dos veces para proporcionar 23 gramos de producto en forma de un sólido de color blanco: [a] d = 47,1°, 100 mg en 10 ml de CHCh, temp 20,9 °C; 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO)8 10,41 (s, 1H), 4,21 (dd, J = 6,1, 3,8 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,93 - 1,66 (m, 2H), 0,75 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-MS m/z calc.
240,08, encontrado 241,17 (M+1)+;239,17 (M-1)- ; Tiempo de retención: 0,6 minutos.
Formación de 1-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (6)
Etapa 1: A una disolución de 1H-pirazol-4-carbonitrilo (10,0 g, 107,4 mmol) en diclorometano (80 ml) se le añadió piridina (17,4 ml, 215,1 mmol). La mezcla se enfrió (0 °C). Una mezcla separada de trifluorometanosulfonato de trifluorometilsulfonilo (20 ml, 118,9 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió lentamente a la primera mezcla, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla se extinguió con disolución acuosa saturada de NH<4>Cl (100 ml). Se dividieron las capas y se lavó la capa orgánica con NaHCO<3>sat, agua, salmuera (100 ml cada uno), se secaron, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió agua (50 ml) al residuo y se agitó durante 60 minutos. Se filtró el sólido resultante y se secó durante la noche a vacío para proporcionar 18,5 gramos del producto deseado: 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 88,60 - 8,41 (m, 1H), 8,14 (s, 1H); e S i-m Sm/zcalc. 224,98198, Tiempo de retención: minutos.
Etapa 2: A una disolución de 3,3-difluorociclobutanol (1,06 g, 9,81 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió Cs<2>CO<3>(3,5 g, 10,74 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C. Una disolución del producto intermedio anterior - 1-(trifluorometilsulfonil)pirazol-4-carbonitrilo (2,0 g, 8,9 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió lentamente a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se filtraron los sólidos y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se repartió el residuo entre diclorometano y agua (30 ml cada uno). Se dividieron las capas y se lavó la orgánica con salmuera, se secó, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Isco 80 g de gradiente de oro del 0-100% de EtOAc/heptanos) el producto eluye a aproximadamente el 35-40 % de EA/Hep y solo es visible bajo toda la longitud de onda para proporcionar 1,38 gramos del producto deseado: 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 87,90 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,88 - 4,66 (m, 1H), 3,42 - 3,08 (m, 4H).
Formación de (1-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-4-il)metanamina (7)
A una disolución de 1-(3,3-difluorociclobutil)pirazol-4-carbonitrilo, 6, (4,4 g, 22,82 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió amoniaco 7 N en metanol (30 ml). Se lavó níquel Raney (750 mg, 12,78 mmol) con agua (~4 x 10 ml) que se añadió a la mezcla de reacción. Se colocó en el agitador Parr y se presurizó a 50 psi de hidrógeno y se dejó reaccionar durante 4 horas. Se filtró a través de Celita y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se desprendió de dietil éter (3 x 100 ml) y se colocó a vacío durante la noche para proporcionar 4,6 gramos del producto deseado: 1H-RMN (400 MHz, CDCl<3>) 57,52 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,67 (dq, J = 14,6, 7,3 Hz, 1H), 4,09 - 3,63 (m, 2H), 3,38 - 2,95 (m, 4H); ESI-MSm/zcalc. 187,09, encontrado 188,12 (M+1)+; tiempo de retención: 0,51 minutos. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Formación de (S)-2-(((1-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-7-etil-4,8-dimetil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (I-795)
A (7S)-2-cloro-7-etil-4,8-dimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona, 5, (1,94 g, 8,05 mmol), [1-(3,3-difluorociclobutil)pirazol-4-il]metanamina, 7, (1,51 g, 8,05 mmol), (tBuXPhos Pd G1) (200 mg, 0,29 mmol) en tBuOH (50,77 ml) bajo nitrógeno se le añadió NaOtBu (aproximadamente 15,1 ml de 2 M, 30,18 mmol). La mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con disolución acuosa saturada de NH<4>Cl y se extrajo con diclorometano (3x), se secó, se agitó con resina TMP. La disolución se evaporó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 20 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar 3,05 g de producto deseado: [a]D = 34,31 (c 0,51, MeOH); [a]D = 34,31 (c 0,51, MeOH); 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 88,15 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,72 - 4,55 (m, 1H), 4,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 6,5, 3,7 Hz, 1H), 3,36 - 3,08 (m, 7H), 3,08 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,09 -1,91 (m, 1H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-MSm/zcalc. 391,19, encontrado 392,23 (M+1)+; Tiempo de retención: 0,69 minutos; HPLC quiral de ee > 99,5 %.
Ejemplo 2LLL: Síntesis de (S)-7-isopropil-4,8-dimetil-2-(((1s,3R)-3-(((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)metil)ciclobutil)amino)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (compuesto 1417)
Formación de (S)-2-doro-7-isopropil-4,8-dimetN-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (1)
A un matraz de fondo redondo de 2 l se le añadió 2,4-didoro-6-metN-5-nitro-pirimidina (55,0 g, 256,5 mmol), NaHCO<3>(108,4 g, 1,290 mol) y ciclohexano (600 ml). Se dejó agitar para disolver la pirimidina (5 min), después se añadió (2S)-3-metil-2-(metilamino)butanoato de metilo (sal de clorhidrato) (49,0 g, 256,2 mmol). El matraz estaba equipado con una trampa Dean-Stark y la reacción se calentó hasta 110 °C. La CL-EM (UPLC_CSH_C18_5to95_ACN_TFA_1p4min) mostró reacción completa después de 2,5 h. La mezcla se agitó durante otros 30 min, se filtró la reacción caliente a través de Celita y se lavó el sólido con 1 l de ciclohexano caliente. Se concentró la mezcla hasta un aceite amarillo. La 1H-RMN mostró pureza. En una botella Parr de 2 l se añadió platino (13,34 g del 3% p/p, 2,051 mmol). Se disolvió aceite en THF (550 ml) y se añadió a una botella Parr bajo N2. La botella se colocó en un agitador Parr bajo 50 psi de H2. El agitador Parr se rellenó varias veces a 50 psi. Dejar ir durante la noche. La CL-EM mostró una pequeña cantidad de producto intermedio desdorado. Se añadió bis[(E)-1-metil-3-oxobut-1-enoxi]-oxo-vanadio (1,36 g, 5,129 mmol) y se colocó la botella en el agitador Parr bajo 50 psi de H2. El agitador Parr se rellenó a 50 psi tres veces. Después de 5 h, no hay más consumo de H2. Se filtró rxn a través de Florisil y se eluyó con EtOAc/DCM (1:1) hasta que no se detectó más material por UV (-4 l). Filtrado concentrado. Sólido de color amarillo. Se agitó el sólido resultante con MTBE (1 l) durante 2 h. Se filtró y se lavó sólido blanco con MTBE (2x250 ml). Secado a vacío en un embudo.
Rotación óptica: CHCl3, 100 mg/10 ml de HCl conc., [a]D = 118,12°, temp. = 22,8 °C. HPLC quiral: Columna AD-H, 4,6 mm x250 mm, gradiente isocrática de EtOH al 40 %/hex, 20 min de ejecución, >99 % de ee. (7S)-2-cloro-7-isopropil-4,8-dimetil-5,7-dihidropteridin-6-ona (57,75 g, 88 %). 1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d)S 9,32 (s, 1H), 3,96 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,32 - 2,18 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 254,09, encontrado 255,12 (M+1)+; Tiempo de retención: 0,63 minutos.
Formación de ((1s,3s)-3-(((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)metil)-ciclobutil)carbamato de tere-butilo (3)
A e/s-N-[3-(hidroximetil)ciclobutil]carbamato de tere-butilo (5,8 g, 28,82 mmol) y trifenilfosfano (9,1 g, 34,7 mmol) en THF (80 ml) a temperatura ambiente se le añadió (NE)-N-etoxicarboniliminocarbamato de etilo (15,8 ml de 40% p/p, 34,69 mmol), seguido de 2-(trifluorometil)pirimidin-5-ol (5 g, 30,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó el THF, se añadieron 100 ml de DCM, se lavó con NaOH 2 N dos veces. La fase orgánica se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/heptanos para proporcionar 8,17 gramos del producto deseado: 1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 88,51 (s, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,11 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,67 - 2,41 (m, 3H), 1,84 - 1,74 (m, 1H).
Formación de (1s,3s)-3-(((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)oxi)metil)ciclobutan-1-amina (4)
A N-[3-[[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]oximetil]ciclobutil]carbamato de tere-butilo, 3, (8,17 g, 23,51 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (27 ml de disolución 4 M, 108,0 mmol) en dioxano a temperatura ambiente. Se agitó a 50 °C durante 30 minutos. Los compuestos orgánicos se evaporaron y el residuo resultante se lavó con éter-heptano para proporcionar 6,5 g del producto deseado como sal de HCl: 1H-RMN (300 MHz, Metanol-d4) 88,61 (s, 2H), 4,20 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,73 (tt, J = 8,7, 7,6 Hz, 1H), 2,77 - 2,60 (m, 1H), 2,57 - 2,40 (m, 2H), 2,24 - 1,94 (m, 2H); ESI-MSm/zcalc. 247,09, encontrado 248,17 (m 1)+; Tiempo de retención: 0,58 minutos.
Formación de (S)-7-¡soprop¡l-4,8-d¡met¡l-2-(((1s,3R)-3-(((2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)ox¡)met¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡dropter¡d¡n-6(5H)-ona (I-1417)
A (7S)-2-cloro-7-¡soprop¡l-4,8-d¡met¡l-5,7-d¡h¡dropter¡d¡n-6-ona, 1, (1,43 g, 5,56 mmol), 3-[[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]ox¡met¡l]c¡dobutanam¡na, 4, (Sal de clorhidrato) (1,57 g, 5,52 mmol), (tBuXPhos Pd G1) (200 mg, 0,29l3 mmol) en ‘BuOH (30 ml) en una atmósfera de n¡trógeno se le añad¡ó NaOtBu (12,5 ml de 2 M, 25,00 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 20 m¡nutos, después se d¡luyó en 80 ml de d¡soluc¡ón acuosa saturada de NH<4>CL La mezcla se extrajo con d¡clorometano (3 x 60 ml), se secó, se ag¡tó con res¡na TMP. La fase orgán¡ca se concentró a vacío y se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (grad¡ente del 0 al 20 % de MeOH/DCM) para proporc¡onar 2,62 gramos del producto deseado: [«]□ = 39,69 (c 1,04, MeOH);<1>H-RMN (400 MHz, CDCla<) 8>8,52 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 4,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 16,3,<8 , 8>Hz, 1H), 4,14 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,74 -2,60 (m, 2H), 2,62 -2,50 (m, 1H), 2,32 -2,20 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,94 - 1,75 (m, 2H), 1,30 (s, 2H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Es I-MSm/zcalc. 465,21, encontrado 466,27 (M+<1>)+; T¡empo de retenc¡ón: 0,79 m¡nutos.
Ejemplo 3: Ensayo de inhibición de PLK1
Los compuestos se cr¡baron por su capac¡dad para ¡nh¡b¡r Plk1 usando un ensayo de ¡ncorporac¡ón de fosfato rad¡act¡vo. Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 25 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM, NaCl 25 mM y DTT 2 mM. Las concentrac¡ones finales de sustrato fueron [y-33P]ATP 20 |iM (35 mC¡ de 33P ATP/mmol de ATP, Perk¡n Elmer / S¡gma Chem¡cals) y proteína Sam<6 8>9 uM. Los ensayos se llevaron a cabo a temperatura amb¡ente en presenc¡a de Plk1 15 nM. Se preparó una d¡soluc¡ón tampón de reserva de ensayo que contenía todos los react¡vos enumerados anter¡ormente, con la excepc¡ón de ATP y el compuesto de prueba de ¡nterés. Se colocaron 0,75 |il de reserva de DMSO que cont¡ene d¡luc¡ones en ser¡e del compuesto de prueba (normalmente a part¡r de una concentrac¡ón f¡nal de 10 |iM con d¡luc¡ones en ser¡e de 2 veces - concentrac¡ón f¡nal de DMSO del 1,5 %) en una placa de 384 poc¡llos segu¡do de la ad¡c¡ón de 25 |il de [y-33P]ATP (concentrac¡ón f¡nal 20 |iM). La reacc¡ón se ¡n¡c¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de 25 |il de la d¡soluc¡ón tampón de reserva de ensayo.
La reacc¡ón se detuvo después de 45 m¡nutos med¡ante la ad¡c¡ón de 25 |il de ác¡do tr¡cloroacét¡co (TCA) al 30 % que contenía ATP frío 10 mM. Toda la reacc¡ón ext¡ngu¡da se transf¡r¡ó a una placa de filtro de f¡bra de v¡dr¡o de 384 poc¡llos (M¡ll¡pore, n.° de cat. MZFBN0W50). La placa se lavó con 3 x TCA al 5 %. Después del secado, se añad¡eron 40 |il de cóctel de centelleo líqu¡do Ult¡ma Gold (Perk¡n Elmer) al poc¡llo antes del recuento de centelleo en un ¡nstrumento TopCount de Perk¡nElmer.
Después de el¡m¡nar los valores med¡os de fondo para todos los puntos de datos, se calcularon los datos de K¡(app) a part¡r del anál¡s¡s de regres¡ón no l¡neal de los datos de veloc¡dad ¡n¡c¡al usando el paquete de software Pr¡sm (GraphPad Pr¡sm, Software GraphPad, San D¡ego Cal¡forn¡a, EE.UU.). Los datos se resumen en la tabla 45.
Ejemplo 4: Ensayo de indicador de Colo 205
Los compuestos de la ¡nvenc¡ón descr¡tos en el presente documento se selecc¡onaron usando el proced¡m¡ento de ensayo para la act¡v¡dad de transcr¡pc¡ón del ¡nd¡cador med¡ada por p-caten¡na-TCF que se descr¡be a cont¡nuac¡ón.
En células con señal¡zac¡ón WNT act¡vada, se ha encontrado que la ¡nducc¡ón de estrés del ER por el mecan¡smo de estos compuestos da como resultado una reducc¡ón ráp¡da en la act¡v¡dad de este gen ¡nd¡cador y que la act¡v¡dad en el ensayo se correlac¡ona con la act¡v¡dad de estos compuestos como ¡nductores del estrés del ER y la UPR, y todas las demás med¡das de act¡v¡dad específ¡ca de estos compuestos, ¡ncluyendo la l¡berac¡ón de calc¡o, v¡ab¡l¡dad y desplazamiento de la vers¡ón rad¡omarcada de estos compuestos desde su s¡t¡o de un¡ón específ¡ca en las células.
Se generaron líneas celulares ¡nd¡cadoras transfectando de manera estable células de líneas celulares de cáncer (por ejemplo, cáncer de colon) con un constructo ¡nd¡cador de plásm¡do (de SAB¡osc¡ences, una empresa QIAGEN) que ¡ncluye el promotor TCF/LEF que d¡r¡ge la expres¡ón del gen de luc¡ferasa de luc¡érnaga. Se prepararon constructos ¡nd¡cadores TCF/LEF en los que el promotor TCF/LEF, un promotor con un número ópt¡mo de s¡t¡os de un¡ón a TCF/LEF d¡señado por SAB¡osce¡nces, se un¡ó aguas arr¡ba del gen de luc¡ferasa de luc¡érnaga. Este constructo tamb¡én podría ¡nclu¡r un gen de res¡stenc¡a a purom¡c¡na como marcador selecc¡onable. Este constructo tamb¡én podría usarse para transfectar de manera estable células Colo 205, una línea celular de cáncer de colon que t¡ene un gen APC mutado que provoca una p-caten¡na const¡tut¡vamente act¡va. Se generó una línea celular de control usando otro constructo de plásm¡do que contenía el gen de luc¡ferasa bajo el control de un promotor basal de CMV que no se act¡va por p-caten¡na.
Se sembraron células cult¡vadas Colo 205 con un constructo ¡nd¡cador transfectado de manera estable en placas a aprox¡madamente<1 0 .0 0 0>células por poc¡llo en placas de 384 poc¡llos múlt¡ples durante ve¡nt¡cuatro horas. Entonces se añad¡eron los compuestos de prueba a los poc¡llos en d¡luc¡ones en ser¡e de<2>veces usando una concentrac¡ón máx¡ma de ve¡nte m¡cromolar. Una ser¡e de poc¡llos de control para cada t¡po de célula rec¡b¡ó solo d¡solvente compuesto. C¡nco horas después de la ad¡c¡ón del compuesto, se anal¡zó la act¡v¡dad ¡nd¡cadora para luc¡ferasa, med¡ante la ad¡c¡ón del react¡vo de lum¡n¡scenc¡a SteadyGlo (Promega). La act¡v¡dad de lum¡n¡scenc¡a ¡nd¡cadora se m¡d¡ó usando un lector de placas Pherastar (BMG Labtech). Las lecturas se normal¡zaron a las células tratadas solo con DMSO, y luego se usaron las actividades normalizadas en los cálculos de CI<50>. Los datos del ensayo del indicador Colo 205 se resumen en la tabla 45: A < 0,3 |iM; 0,3 |iM < B < 1,0 |iM; 1,0 |iM < C < 5,0 |iM; D > 5,0 |iM.
Tabla 45: Datos del ensayo del indicador PLK1 y Colo 205
Ejemplo 5
También se han obtenido datos de ensayo del indicador de Colo 205 para ciertos isómeros R de fórmula (I) en donde R4 es -H o -D, y en donde el carbono al que están unidos R3 y R4 (carbono C2 de fórmula (X)) tiene estereoquímica R; tales compuestos epiméricos se representan usando el sufijo “B” unido al compuesto descrito en el presente documento que tiene la estereoquímica S en el carbono al que se unen R3 y R4:
Estos datos de ensayo para los estereoisómeros R se resumen en la tabla 46 a continuación, donde A < 0,3 |aM; 0,3 |aM < B < 1,0 |aM; 1,0 |aM < C < 5,0 |aM; D > 5,0 |aM.
Tabla 46: Datos del ensayo del indicador de Colo 205
Ejemplo6:Ensayo de indicador de XBP1 HepG2
Se transdujeron células de hepatoma HepG2 con un retrovirus que codifica el ADNc para XBP1 no empalmado ni empalmado (u), que contiene un intrón no procesado, fusionado al ADNc para luciferasa de luciérnaga. Tras la inducción de estrés del ER, el intrón no procesado de XBP1(u) se corta y empalma por la endonucleasa IRE1 alfa activa. El/los XBP1 empalmado(s) resultante(s) está(n) ahora en marco con la luciferasa, lo que provoca la producción de la proteína luciferasa activa, dando como resultado bioluminiscencia
Se sembraron en placa células HepG2 XBP1(u)-Luc con células cultivadas Colo 205 con un constructo indicador transfectado de manera estable a aproximadamente 30.000 células por pocillo en placas de 96 pocillos de múltiples pocillos durante veinticuatro horas. A continuación, los compuestos de prueba se añadieron a los pocillos en diluciones en serie de 3 veces usando una concentración máxima de veintisiete micromolar. Una serie de pocillos de control para cada tipo de célula recibió solo disolvente de compuesto. Seis horas después de la adición del compuesto, se analizó la actividad indicadora para luciferasa, mediante la adición del reactivo de luminiscencia SteadyGlo (Promega). La actividad de luminiscencia del indicador se midió usando un lector de placas Pherastar (BMG Labtech). Las lecturas se normalizaron a células tratadas solo con DMSO, y luego se usaron las actividades normalizadas en los cálculos de CI<50>. Los datos del ensayo del indicador XBP1 de HepG2 se resumen en tabla 47: A < 0,6 |iM; 0,6 |iM < B < 2,0 |iM; 2,0 |iM < C < 10,0 |iM; D > 10,0 |iM.
Tabla 47
A Escala para los datos del ensayo de flu jo de calcio: A < 0,6 |iM; 0,6 |iM < B < 2,0 |iM; 2,0 |iM < C < 10,0 |iM; D > 10,0 |iM,
B Escala para los datos del ensayo de desplazamiento de radioligando: A < 0,06 |iM; 0,06 |iM < B < 0,6 |iM; 0,6 |iM < C < 3,0 |iM; D > 3,0 |iM,
C Escala para los datos del indicador XBP1 de HepG2: A < 0,6 |iM; 0,6 |iM < B < 2,0 |iM; 2,0 |iM < C < 10,0 |iM; D > 10,0 |iM,
D Escala para el vector vacío Hek293 y datos celulares de sobreexpresión de WFS1: A < 0,06 |iM; 0,06 |iM < B < 0,6 |iM; 0,6 |iM < C < 3,0 |iM; D > 3,0 |iM,
E Escapa para los datos de celulares de inactivación de WFS1 y HepG2 original: A < 0,5 |iM; 0,5 |iM < B < 2,0 |iM; 2,0 |iM < C < 10,0 |iM; D > 10,0 |iM,
Ejemplo 7: Ensayo de flu jo de calcio
Los compuestos descritos en el presente documento indujeron estrés del ER al provocar flujo de calcio intracelular. El flujo de calcio se midió en células Colo-205 usando el kit de ensayo FLIPR® Calcium 5 según el protocolo del fabricante (Molecular Devices, n.° de cat. R8186) en un sistema FLIPR3 (Molecular Devices). El flujo de calcio se mide durante 36 minutos. Los datos del ensayo de flujo de calcio de Colo-205 se resumen en la tabla 47: A < 0,6 |iM; 0,6 |iM < B < 2,0 |iM; 2,0 |iM < C < 10,0 |iM; D > 10,0 |iM.
Ejemplo 8: Protocolo de extracción de membrana
Los sedimentos celulares se resuspendieron en un volumen celular empaquetado 15 veces en tampón de lisis hipotónico a 4 °C (HEPES 10 mM, pH 7,5 que contiene 1X inhibidor de proteasa, EDTA 0,5 mM y DTT 2 mM). Las células resuspendidas se homogeneizaron con 6-8 golpes en un homogeneizador Dounce mantenido en hielo. Los lisados se centrifugaron a 500 X G durante 15 minutos a 4 °C sin freno para desacelerar el rotor. Después de la centrifugación, retirar el sobrenadante a un tubo nuevo y colocarlo en hielo (sobrenadante 1). Repetir las etapas anteriores en el sedimento celular lisado usando 0,5 el volumen original de tampón de lisis hipotónico y retirar el sobrenadante 500 X G (sobrenadante 2) y combinar con el sobrenadante 1. Transferir los sobrenadantes combinados a un tubo de ultracentrífuga de 45-Ti y centrifugar a 100.000 X G durante 30 minutos. Después de la ultracentrifugación, retirar cuidadosamente el sobrenadante y desechar. Resuspender el sedimento de 100.000 X G en tampón de resuspensión frío (HEPES 10 mM, pH 7,5, NaCl 300 mM que contiene inhibidor de proteasa 1X, 1X EDTA y DTT 2 mM). Centrifugar la muestra a 500 X G durante 10 minutos sin freno y retirar cualquier turbidez, material floculante. Resuspender el sedimento en tampón de resuspensión a aproximadamente 2 mg/ml de concentración de proteína para su uso en el ensayo de unión a radioligando e inmunotransferencia.
Ejemplo 9: Ensayo de desplazamiento de radioligando.
Se demostró que el compuesto 136 radiomarcado (compuesto 136 tritiado) se une específicamente a extractos de membrana celular que sobreexpresan WFS1. Las afinidades de unión de los compuestos se determinaron midiendo el desplazamiento competitivo de una sonda del compuesto 136 tritiada de membranas HEK293 purificadas que sobreexpresan WFS-1. Los datos para el ensayo de desplazamiento de radioligando se resumen en la tabla 47: A < 0,06 |iM; 0,06 |iM < B < 0,6 |iM; 0,6 |iM < C < 3,0 |iM; D > 3,0 |iM.
El ensayo se realizó en un volumen de ensayo de 50 |il que contenía una concentración final de HEPES 20 mM, pH 7,5, NaCl 300 mM, DTT 1 mM, DMSO al 0,5 %, 0,15 |ig/ml de membrana purificada, y sonda del compuesto 136 tritiada en Kd. La Kd de la sonda se determinó valorando la sonda tritiada en las condiciones de ensayo convencionales más y menos exceso de sonda no marcada y ajustando los datos resultantes a un modelo de “unión a un sitio total e inespecífica” en Graphpad Prism, versión 6.0, San Diego, CA, EE.UU. Inicialmente, se dispensaron 0,25 |il de compuesto disuelto en DMSO a concentraciones variables a una placa de 384 pocillos. Tanto la membrana como la sonda se prepararon a 2x su concentración final en tampón de ensayo 1x como se describió anteriormente. Se añadieron 25 |il de membrana a los pocillos y se incubaron durante 10 minutos. Luego se añadieron 25 |il de sonda diluida a los pocillos. El ensayo se incubó durante 90 minutos a temperatura ambiente. El volumen de ensayo completo se transfirió luego a placas Millipore GF/B de 384 pocillos pretratadas con 15 |il de PEI al 0,5 %. Las placas de filtro se lavaron 3x con 75 |il de TRIS 25 mM, pH 7,5, BSA al 0,1% y luego se secaron durante la noche. Después de la adición de 45 |il de centelleador UltimaGold, las muestras se contaron en un instrumento Topcount de Perkin Elmer. La radiactividad restante es una medida de la sonda unida. A partir de la sonda unida frente a la concentración de la curva de titulación del compuesto, se determina la CI<50>ajustando los datos a un modelo de CI<50>de 3 parámetros convencional usando Graphpad Prism, versión 6,0, San Diego, CA, EE.UU, o usando el analizador GeneData, Basilea, Suiza.
Ejemplo 10. Estudios de inactivación, atenuación génica y sobreexpresión de WFS1
10A. Materiales y experimentos
Creación de células que sobreexpresan de manera estable WFS1
El ADNc de WFS1 se amplifica a partir del clon RC202901 (Origene Technologies) con los cebadores 5'-TCC GCG GCC CCA AGC TTA TCG CCA TGG ACT CCA ACA CTG C-3', 5'-GAT GGG CCC AGA TCT CGA GTC AGG CCG CCG ACA GGA ATG-3' y se clonó en un vector de expresión retroviral de mamífero pCLPCX usando Infusión HD (CLONTECH) en sitios Hind3-Xho1 usando procedimientos convencionales. El clon resultante se identifica como pCLPCX_WFS1.
Se siembran en placa células HEK293 (ATCC, n.° de catálogo CRL-1573) en placas de 10 cm (Corning, n.° de producto 430167) en 10 ml de medio de cultivo celular DMEM completo [DMEM (Life Technologies, n.° de producto 11960-051) complementado con FBS al 10 % (Hyclone, n.° de catálogo SH30071.03), antimicótico/antibiótico (Life Technologies, n.° de producto 15240-062) y Glutamax (Life Technologies, n.° de producto 35050-061)] a 3x106 células por placa. Se deja que las células se unan y crezcan durante la noche a 37 °C en CO<2>al 5 % humidificado. Las células se cotransfectan con pVSV-G, pCMv-Gag/Pol y pCLPCX_WFS1 usando Fugene 6 (Promega, n.° de catálogo E2691) según el protocolo del fabricante. Por separado, las células se cotransfectan con pVSV-G, pCMV-Gag/Pol y pCLPCX para producir retrovirus de control. Los medios de cultivo celular que contienen retrovirus (sobrenadante viral) se recogen a las 48 y 72 horas después de la transfección, se filtran a través de un filtro de 0,4 uM y se almacenan a -80 °C.
Se siembran en placa células HEK293 en placas de 6 pocillos (Corning, n.° de producto 3516) en 2 ml de medio de cultivo celular DMEM completo a 1 x 105 células por pocillo y se dejan unir y crecer durante la noche a 37 °C en un 5 % de CO<2>. Al día siguiente, los medios se reemplazan con sobrenadante viral al que se le añaden 10 |ig/ml de Polibreno ® (Santa Cruz Biotech, n.° de catálogo sc-134220). El sobrenadante viral se reemplaza 24 horas después con medio DMEM completo. Las células transducidas se seleccionan en medio de cultivo celular DMEM completo que contiene 1 microgramo/ml de puromicina (Life Technologies, n.° de catálogo A1113803).
Creación de células con inactivación estable de WFS1
Se siembran en placa células Colo-205 (ATCC, n.° de catálogo CCL-222), HepG2 (ATCC, n.° de catálogo HB-8065), CFPAC1 (ATCC, n.° de catálogo CRL-1918) o DU4475 (ATCC, n.° de catálogo HTB-123) en placas en 10 ml de medio de cultivo celular DMEM completo [DMEM (Life Technologies, n.° de producto 11960-051) complementado con FBS al 10 % (Hyclone, n.° de catálogo SH30071.03), antimicótico/antibiótico (Life Technologies, n.° de producto 15240 062) y Glutamax (Life Technologies, n.° de producto 35050-061)] a 3x106 células por placa de cultivo celular de 10 cm (Corning, n.° de producto 430167). Se deja que las células se unan y crezcan durante la noche a 37 °C en CO2 al 5 % humidificado. Las células se transducen mediante la adición de 1 x 106 unidades infecciosas de lentivirus que codifican ARNhc de WFS1 (Santa Cruz Biotech, n.° de catálogo sc-61804-V) o un ARNhc de control sin direccionamiento (Santa Cruz Biotech, n.° de catálogo sc-108080) y 10 ug/ml de Polybrene® (Santa Cruz Biotech, n.° de catálogo sc-134220) a los medios de cultivo celular. Después de 48 horas, las células transducidas se seleccionan mediante la adición de 1 microgramo/ml de puromicina (Life Technologies, Life Technologies), n.° de catálogo A1113803) a los medios de cultivo celular.
Creación de células con WFS1 inactivado por CRISPR/Cas9
Se empleó una estrategia de escisión doble para eliminar fragmentos grandes del locus WFS1. Los sitios diana adecuados en el exón 8 de WFS1 se seleccionaron en primer lugar usando el software de diseño CRISPR para clasificar los sitios diana adecuados y predecir computacionalmente los sitios fuera de diana para cada diana prevista. Se identifican seis secuencias de a RN guía superiores y se cribaron para la actividad usando el kit de detección de mutaciones Surveyor (Integrated DNA Technologies). A continuación, los 2 mejores ARN guía se clonaron en vectores de nucleasa GeneArt OFP CRISPR (Thermofisher, n.° de cat. A21174) por separado y se cotransfectaron en células HepG2 usando nucleofección (4D Nucleofector X, Lonza). Las células se clasificaron por FACS 48 horas después para enriquecer la población celular positiva para OFP. La población celular positiva para OFP se sembró en placa en placas de 96 pocillos a 0,5-5 células/pocillo para aislar líneas celulares clonales. Después de permitir que las células se expandan durante 2-3 semanas, las placas se inspeccionaron para detectar la presencia de colonias. Cuando las colonias se volvieron más del 70 % confluentes, se disociaron con tripsina y se expandieron adicionalmente. Los clones celulares con doble escisión homocigótica del exón 8 de WFS1 se detectaron con PCR y se confirmaron con secuenciación de ADN.
Determinación de los niveles de proteína WFS1 celular
Los lisados celulares se preparan mediante lisis celular completa con tampón de lisis frío (Tris-HCl 20 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, Na2EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, Triton al 1 %, pirofosfato de sodio 2,5 mM, beta-glicerofosfato 1 mM, Na3VO4 1 mM, 1 |ig/ml de leupeptina, SDS al 0,05%) o por extracción de membrana usando el kit de extracción de proteína de membrana Mem-PERTM Plus (Life Technologies, n.° de catálogo 89842). El contenido de proteína de los lisados celulares se determina usando el ensayo BCA (Life Technologies n.° de cat. 23225). Se cargan veinte microgramos de proteína en geles Nupage 3-8 % TA (Life Technologies, n.° de catálogo EA0375BOX) y se someten a electroforesis en tampón de ejecución Tris-Acetato SDS (Life Technologies, n.° de catálogo LA0041) aproximadamente 1,5 horas. La proteína se transfiere a membranas de nitrocelulosa mediante transferencia húmeda en tampón de transferencia de Tris-glicina (Life Technologies, n.° de catálogo LC3675) que contiene SDS al 0,2 % y metanol al 10 %. Las membranas de nitrocelulosa se bloquearon en tampón de bloqueo Odyssey® (Li-Cor Bioscience, n.° de catálogo 927-40000) durante al menos 1 hora. Se detectó proteína Wfs1 (es decir, wolframina) mediante inmunotransferencia con anticuerpo anti-WFS1 (Abcam, n.° de catálogo ab176909) diluido en tampón de bloqueo Odyssey durante la noche a 4 °C. Las membranas se lavaron 3 veces en TBST (Tris 50 mM, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05%) a temperatura ambiente y después se inmunotransfirieron con anticuerpo anti-conejo conjugado con IRDye 800 (Li-Cor Bioscience n.° de catálogo 926-32211) durante 1 hora a temperatura ambiente mientras se balanceaba suavemente. Se tomaron imágenes de las membranas en el sistema de obtención de imágenes CLx ODYSSEY® (Li-Cor Bioscience). La wolframina tiene un kDa predicho de ~110 kD.
Determinación de los efectos del compuesto sobre la viabilidad celular in vitro
Células HEK293 que contienen vector pCLPCX vacío (HEK293 vacío), células HEK293 que sobreexpresan de manera estable WFS1 (<h>E<k>293 WFS1), HepG2 y células HepG2 donde la WFS1 se agotó a través de células CRISPR/Cas9 (HepG2 WFS1 KO) se sembraron en placa en placas negras de 96 pocillos (Corning, n.° de producto 3904) en 100 microlitros de medio de cultivo celular DMEM completo [DMEM (Life Technologies, n.° de producto 11960-051) complementado con FBS al 10 % (Hyclone, n.° de catálogo SH30071.03), antimicótico/antibiótico (Life Technologies, n.° de producto 15240-062) y Glutamax (Life Technologies, n.° de producto 35050-061)] a 1.000 (HEK293) o 5.000 (HepG2) células por pocillo. Se permitió que las células se unieran y crecieran durante la noche, después de lo cual se añaden los compuestos a diversas concentraciones. La viabilidad celular se evaluó 96 horas después de la adición del compuesto con reactivo CellTiter-Glo (Promega, n.° de catálogo G7570) de acuerdo con el protocolo y la medición del fabricante en un lector de placas de luminiscencia Pherastar (BMG Labtech).
10B. Resultados y consideraciones
La inactivación de WFS1 por CRISPR/Cas9 bloquea la capacidad de los compuestos para provocar flujo de calcio, inducir marcadores de estrés del ER, inducir cambios globales en la expresión génica e inhibir la viabilidad celular.
Se usó CRISPR/Cas9 para crear células HepG2 con una deleción del gen WFS1. En comparación con las células HepG2 originales (figura 2, carril 1), células HepG2 sometidas a deleción del gen WFS1 (figura 2, carril 2) tienen una ausencia completa de expresión de proteína WFS1. La figura 2 también muestra la presencia de formas monoméricas y multiméricas de WFS1, todas las cuales están ausentes en las células con el gen de WFS1 delecionado. No hubo diferencia en los niveles de proteína tubulina entre las células con inactivación de WFS1 hepG2 y hepG2 originales (figura 2, carriles 1 y 2, respectivamente).
Los compuestos descritos en el presente documento mostraron inducción de flujo de calcio, como se muestra en la figura 5A y se ejemplifica por inducción de luciferasa en células HepG2 que contienen un indicador XBP1-Luc (tabla 47). Con el fin de determinar si la WFS1 está implicada en el flujo de calcio inducido por compuestos, se sometieron células HepG2 originales y células HepG2 con inactivación génica de WFS1 mediada por CRISPR/Cas9 (KO) a concentraciones crecientes del compuesto 136 y se midieron los niveles de calcio intracelular después de 30 minutos de adición del compuesto. El agotamiento de WFS1 de las células HepG2 eliminó completamente la capacidad del compuesto 136 para inducir flujo de calcio en comparación con las células HepG2 originales (figura 5A), lo que sugiere que el nivel de expresión de WFS1 está relacionado con la capacidad de los compuestos para inducir flujo de calcio.
Además, para determinar si WFS1 está implicada en el estrés del ER inducido por compuestos, se expusieron células HepG2 originales y células HepG2 con inactivación de WFS1 mediada por CRlSPR/Cas9 (KO) al compuesto 136 o tapsigargina durante 6 horas, tiempo después del cual se prepararon lisados celulares y se sometieron a inmunotransferencia. La figura 6 muestra que el agotamiento de WFS1 previene la inducción de las proteínas marcadoras de estrés del ER XBP1 y ATF4 por el compuesto 136. Por el contrario, el agotamiento de WFS1 tuvo un efecto mucho menor sobre las XBP1 y ATF4 inducidas por tapsigargina (thaps). Estos resultados indican además que el nivel de expresión de WFS1 está relacionado con la capacidad de los compuestos para inducir flujo de calcio. Además, el agotamiento de WFS1 de células HepG2 evitó que el compuesto 136 provocara cambios en la expresión génica global después de 6 horas de exposición (figura 7). Por el contrario, el agotamiento de WFS1 no tuvo efecto sobre los cambios inducidos por la tapsigargina en la expresión génica global (figura 7).
Para determinar el efecto del agotamiento de WFS1 sobre la inhibición mediada por el compuesto de la viabilidad celular, se expusieron células HepG2 originales y células HepG2 donde se delecionó WFS1 por CRISPR/Cas9 a concentraciones crecientes del compuesto 136 o el compuesto 253 durante 96 horas, tiempo después del cual se determinó la viabilidad usando el reactivo Cell Titer Glo (Promega). El agotamiento de WFS1 de células HepG2 dio como resultado un desplazamiento de más de 100 veces en CI<50>para el compuesto 136 y un desplazamiento de más de 5 veces en CI<50>para el compuesto 253, lo que sugiere que se requiere WFS1 para que los compuestos descritos en el presente documento inhiban la viabilidad celular (tabla 47 y tabla 48). Las CI<50>para la viabilidad de células tanto HepG2 originales como con WFS1 inactivada se resumen en la tabla 47: A < 0,5 |iM; 0,5 |iM < B < 2,0 |iM; 2,0 |iM < C < 10,0 |iM; D > 10,0 |iM.
Tabla 48.
Para determinar el efecto de la sobreexpresión de WFS1 sobre los efectos mediados por el compuesto sobre el flujo de calcio y la viabilidad celular, se transdujeron células Hek293 con un vector retroviral vacío o un vector retroviral que expresa ADNc de WFS1 de longitud completa. Las células Hek293 transducidas con el retrovirus que codifica WFS1 expresaron más de 100 veces la cantidad de proteína WFS1 que las células Hek293 del vector vacío (figura 3). El efecto de la sobreexpresión de WFS1 sobre la inducción del flujo de calcio inducido por el compuesto 136 se muestra en la figura 5B. La sobreexpresión de WFS1 dio como resultado una reducción de aproximadamente 10 veces en la CE50 del compuesto 136, lo que sugiere que WFS1 está implicado en el mecanismo de acción para los compuestos descritos en el presente documento.
Además, el efecto de la sobreexpresión de WFS1 cobre la inhibición de la viabilidad celular por los compuestos 136 y 253 se muestra en la tabla 49 (a continuación). La sobreexpresión de WFS1 en células Hek293 da como resultado una reducción de más de 1000 veces en la CI<50>de ambos compuestos, lo que sugiere que WFS1 solo es suficiente para conferir sensibilidad de las células que no responden a los compuestos descritos en el presente documento. Las CI<50>para la viabilidad tanto del vector vacío Hek293 como de las células que sobreexpresan WFS1 se resumen en la tabla 47: A < 0,06 |iM; 0,06 |iM < B < 0,6 |iM; 0,6 |iM < C < 3,0 |iM; D > 3,0 |iM.
Tabla 49.
La desactivación de WFS1 por iARN redujo la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad del indicador TCF/LEF y la viabilidad celular
La transducción de HepG2 (figura 4), DU4475 (figura 4) y células Colo-205 (no mostradas) con un lentivirus que codifica un ARNhc dirigido a WFS1 dio como resultado una reducción de más del 75 % de los niveles de proteína WFS1 en comparación con las células transducidas con lentivirus que codifican un ARNhc de control no dirigido según lo determinado por inmunotransferencia (figura 4). La inactivación estable de los niveles de proteína WFS1 en células DU4475 y Colo-205 que contenían el indicador TC-Luc dio como resultado un aumento de 5 a 7 veces en la CI<50>para el compuesto 253 y el compuesto 136 en el bloqueo de la actividad del indicador TCF en comparación con las células de control (tabla 50). Además, la desactivación de los niveles de proteína WFS1 en DU4475, Colo-205 y células HepG2 dio como resultado un aumento de más de 50 veces en la CI<50>para el compuesto 253 y el compuesto 136 en la reducción de la viabilidad celular en comparación con las células de control (tabla 51). Estos resultados sugieren que WFS1 está implicada en la inhibición de la actividad del indicador TCF y la viabilidad de los compuestos sometidos a prueba.
Tabla 50: La expresión de ARNhc que se dirige a WFS1 reduce la capacidad del compuesto 253 y el compuesto 136 para inhibir la actividad del indicador TCF.
Tabla 51: La expresión de ARNhc que se dirige a WFS1 reduce la capacidad del compuesto 253 y el compuesto 136 para inhibir la viabilidad celular.
La capacidad de unión del compuesto 136 a extractos de membrana celular se correlaciona con los niveles de proteína WFS1.
La afinidad de unión del compuesto 136 radiomarcado a las membranas celulares derivadas de células que expresan diferentes niveles de WFS1 como se determina por inmunotransferencia se muestra en la figura 8. Como muestra la figura, el Bmáx (pg/mol) del compuesto 136 se correlaciona con el nivel de proteína WFS1 en la membrana celular. Esta correlación es consistente con el compuesto 136 y los compuestos descritos en el presente documento que se unen directamente a WFS1 o un complejo asociado a WFS1 o un complejo proteico en estrecha estequiometría con WFS1.
Ejem plo 11. Inhibición in vivo de la actividad del indicador TCF/LEF en tum ores
Determinación de los efectos del compuesto sobre la actividad del indicador TCF/LEF en tumores in vivo
Se expandieron células tumorales Colo205-TCF/LEF-Luciferasa (Luc) en medio de cultivo celular DMEM completo [DMEM (Life Technologies, n.° de producto 11960-051) complementado con FBS al 10 % (Hyclone, n.° de catálogo SH30071.03), antimicótico/antibiótico (Life Technologies, n.° de producto 15240-062) y Glutamax (Life Technologies, n.° de producto 35050-061)] con 1 ug/ml de puromicina. Después de alcanzar la confluencia/alta densidad, las células unidas de manera floja en los medios se transfirieron desde el matraz a tubos cónicos de 50 ml. Las células tumorales adheridas al plástico se separaron con tripsina y se combinaron con células en los tubos cónicos. Las células tumorales se trituraron, se contaron y sedimentaron por centrifugación. Los sedimentos celulares se resuspendieron en solución salina inyectable al 0,9 % (6 x 10A7 células/ml). Se inyectó un volumen de 50 ul (3x10A6 células) por vía subcutánea en los flancos de ratones nu/nu hembra de 4-6 semanas de edad (Charles River Laboratories). Aproximadamente 13 16 días después de la implantación, se seleccionaron tumores entre 200-500 mmA3 (basándose en mediciones de calibre y aplicando la fórmula volumen = anchura x longitud x 0,54) y se aleatorizaron en grupos de n=4. A los ratones se les dosificó por sonda oral compuesto disuelto en EtOH:DMSO:PEG-400:H2O 1:3:5:1 a una velocidad de 10 ml/kg 0 EtOH:DMSO:PEG-400:H2O 1:3:5:1 solo (control de vehículo). Los tumores se recogieron de ratones sacrificados por inhalación de CO<2>y se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido. Los tumores se almacenaron en un congelador a -80 grados C hasta que se procesaron.
Los tumores se descongelaron en hielo y se homogeneizaron en tampón de lisis frío (Tris-HCl 20 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, Na2EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, Triton al 1 %, pirofosfato de sodio 2,5 mM, beta-glicerofosfato 1 mM, Na3VO4 1 mM, 1 |ig/ml de leupeptina, SDS al 0,05%) usando un sistema triturador de tejido cerrado (Fisher Scientific, n.° de cat. 02-542-09) en hielo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Para 100 mg de tumor, se usaron 500 ul de tampón de lisis. El lisado tumoral se transfirió a un tubo de microcentrífuga previamente enfriado y se centrifugó a 10.000 x g durante 10 minutos a 4 grados C. El sobrenadante se transfirió a un nuevo tubo de microcentrífuga preenfriado y se usó inmediatamente para el análisis del contenido de proteínas y la actividad luciferasa.
El contenido de proteína del sobrenadante de lisado tumoral se determinó usando el ensayo BCA (Life Technologies n.° de cat. 23225). La actividad luciferasa del sobrenadante de lisado tumoral se determinó mediante la adición de reactivo de luminiscencia Steady-Glo (Promega, n.° de cat. E2550) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y la medición en un lector de placas de luminiscencia Pherastar (BMG Labtech). La actividad luciferasa se normalizó al contenido de proteína.
La inhibiciónin vivode la actividad del indicador TCF/LEF en tumores Colo-205 se resume en la tabla 53.
Tabla 53: Inhibiciónin vivode la actividad del indicador TCF/LEF en tumores Colo-205.
Ejem plo 12. Eficacia in vivo
Ratones hembra inmunodeficientes (Charles River, 4-6 semanas de edad) se anestesiaron con ketamina-xilazina (140 mg/kg-14 mg/kg ip) y se afeitaron. Se aplicó ungüento para los ojos de Puralube a los ojos para evitar la desecación de las córneas. Se aplicó Betadine y etanol al 70% a la ubicación afeitada para esterilizar la piel en la ubicación de la incisión. Los animales se colocaron en una cabina de bioseguridad durante la duración de la cirugía. Usando tijeras, se realizó una incisión de 8 a 10 mm en el flanco lateral de la piel. Se colocó un fragmento tumoral que pesaba entre 50 y 150 mg debajo de la piel en el sitio de incisión usando pinzas, y se usaron grapas para cerrar la incisión. Las grapas se retiraron de 5 a 7 días después de la cirugía. Comenzando aproximadamente dos semanas después de la implantación, se pesaron los animales, y los tumores se midieron usando un calibrador dos veces por semana. El volumen tumoral se calculó usando la fórmula: volumen = longitud x anchuraA2 x 0,52.
La administración del compuesto comenzó cuando los xenoinjertos alcanzaron aproximadamente 100-300 mm3 y continuó hasta que los xenoinjertos de control alcanzaron el 10 % del peso corporal del animal. Los compuestos de prueba se administraron por vía oral por sonda gástrica. El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (% TGI) se calculó en el día de tratamiento indicado. El porcentaje de TGI se define como: [1 -(del T/del C)]x100 %, donde del T es el volumen promedio final menos inicial del grupo tratado, y del C es el volumen promedio final menos inicial del grupo de control. La tabla 54 muestra eficacias de múltiples compuestos de prueba contra la línea de adenocarcinoma de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) OD33966 en ratones nu/nu. Los compuestos sometidos a prueba se administraron por vía oral. El control del vehículo consistió en el metilcelulosa al 0,5 %/laurilsulfato de sodio al 0,1 % o captisol al 20 %. Los volúmenes tumorales se determinaron mediante medición de calibre dos veces por semana.
Tabla 54. Eficaciain vivopara el xenoinjerto OD33966 derivado de paciente con NSCLC
* [1-(del T/del C)]x100 %
La tabla 55 muestra la eficacia del compuesto 136 contra diversos modelos de xenoinjerto tumoral. Como se muestra en la tabla 55, el compuesto 136 inhibe el crecimiento de xenoinjertos tumorales derivados de múltiples tipos de cáncer. Los tumores se injertaron en ratones SCID o desnudos. El compuesto 136 se administró por vía oral una vez al día (QD) a 100 mg/kg. El control del vehículo consistió en metilcelulosa al 0,5 %/lauril sulfato de sodio al 0,1 %. Los volúmenes tumorales se determinaron mediante medición de calibre dos veces por semana. TGI: inhibición del crecimiento tumoral al final del tratamiento. CR: regresión completa (la respuesta mayoritaria en el tratamiento es que los tumores se vuelven indetectables), PR: regresión parcial (la respuesta mayoritaria en el tratamiento es que los tumores se contraen en al menos un 33 %).
Tabla 55. Eficaciain vivodel compuesto 136 en diversos xenoinjertos tumorales
Ejemplo 13. Evaluación de la respuesta de monoterapia en múltiples paneles de líneas celulares de cáncer
Este estudio se realizó para identificar marcadores de expresión génica candidatos que pudieran predecir la respuestain vitroal compuesto 136.
Tabla 56. Abreviaturas
Abreviatura Término
AML Leucemia mieloide aguda
ATPlite Adenosina trifosfato luciferasa
BH Benjamini-Hochberg
ADN Ácido desoxirribonucleico
FDR Tasa de falsos descubrimientos
GI Inhibición del crecimiento
NSCLC Cáncer de pulmón de células no pequeñas
CORID ID de respondedor de oncología
Materiales
Tabla 57: Lista de líneas celulares de cáncer de vejiga
LINEA CELULAR TIPO DE TUMOR
5637 Vejiga
T-24 Vejiga
RT4 Vejiga
RT-112 Vejiga
J82 Vejiga
SCaBER Vejiga
HT-1197 Vejiga
SW780 Vejiga
UM-UC-3 Vejiga
TCCSUP Vejiga
Tabla 58: Lista de 428 líneas de células cancerosas
LÍNEA c e l u l a r TIPO DE TUMOR
22RV1 próstata
5637 vejiga
59M ovario
769-P riñón
786-0 riñón
A101D piel
A2058 piel
A253 cabeza/cuello
A2780 ovario
A3/KAW DLBCL
A375 piel
A4-Fuk DLBCL
A498 riñón
A549 NSCLC
A673 hueso
A704 riñón
ACC-MESO-1 mesotelioma
ACHN riñón
AGS gástrico
AN3-CA endometrio
AsPC-1 páncreas
AU565 mama
BEN NSCLC BICR 16 cabeza/cuello
BICR 22 cabeza/cuello
BICR 31 cabeza/cuello
BICR 56 cabeza/cuello
BT-20 mama
BT-474 mama
BT-549 mama
BxPC-3 páncreas
C2BBe1 colorrectal
C32 piel
C3A hígado
CA46 linterna de burkitt
Caki-1 riñón
CAKI-2 riñón
CAL-120 mama
CAL-12T NSCLC
CAL-148 mama
CAL-27 cabeza/cuello
CAL-54 riñón
CAL-85-1 mama
Calu-1 NSCLC
Calu-3 Calu-6
CAMA-1 mama
Caov-3 ovario
Caov-4 ovario
CAPAN-2 páncreas
CCK-81 colorrectal
CCRF-CEM ALL de células T
CEM-C1 ALL de células T
CESS AML CFPAC-1 páncreas
ChaGo-K-1 NSCLC
CHL-1 piel
CHP-126 neuroblastoma
CHP-212 neuroblastoma
CJM piel
CL-11 colorrectal
CL-34 colorrectal
CL-40 colorrectal
COLO-201 colorrectal
COLO-205 colorrectal
COLO-320 colorrectal
COLO-320-DM colorrectal
COLO-320-HSR colorrectal
COLO-668 SCLC
COLO-677 mieloma múltiple
COLO-678 colorrectal
COLO-679 piel
COLO-684 endometrio
COLO-699 piel
COLO-741 colorrectal
COLO-783 piel
COLO-792 piel
COLO-800 piel
COLO-818 piel
COLO-829 piel
COLO-849 piel
COLO-858 piel COR-L105 NSCLC
COR-L23 NSCLC
COV362 ovario
COV644 ovario
CW-2 colorrectal
Daoy meduloblastoma
Daudi linfoma de burkitt
DB DLBCL DBTRG-05MG glioma
Detroit562 cabeza/cuello
DK-MG glioma
DLD-1 colorrectal
DMS-114 SCLC
DMS-273 SCLC
DU-145 próstata
DU-4475 mama
DV-90 NSCLC
EBC-1 NSCLC
EC-GI-10 esofágico
ECC10 gástrico
EFO-21 ovario
EFO-27 ovario
EPLC-272H NSCLC
FaDu cabeza/cuello
FTC-238 tiroides
G-361 piel
G-401 tejido blando
G-402 tejido blando
GA-10 linfoma de burkitt
GCIY gástrico
GSS gástrico
H4 glioma
H9 linfoma cutáneo de células T
HARA NSCLC HCC1438 NSCLC
HCC2157 mama
HCT-116 colorrectal
HCT-15 colorrectal
HEC-1 endometrio
HEC-1-A endometrio
HEC-1-B endometrio
HEC-151 endometrio
HEC-251 endometrio
HEC-265 endometrio
HEC-50B endometrio
HEC-59 endometrio
HEL 92.1.7 AML
Hep 3B 2.1-7 hígado
Hep G2 hígado
Hey-A8 ovario
HGC-27 gástrico
HH linfoma cutáneo de células T
HL-60 AML
HLC-1 NSCLC
HLE hígado
HLF hígado
HMC-1-8 NSCLC
HMCB piel
HOP-62 NSCLC
HPAF-II páncreas
HRT-18G colorrectal
Hs 294T piel
Hs 739.T mama
Hs 746T gástrico
Hs 852.T piel
HSC-2 cabeza/cuello
HSC-3 cabeza/cuello
HSC-4 cabeza/cuello
HT-144 piel
HT-29 colorrectal
HuCCTI conducto biliar
HuH-1 hígado
HuH-28 conducto biliar
HUH-6-clone5 hígado
HuH-7 hígado
HuNSI mieloma múltiple
HuP-T3 páncreas
HUTU-80 gástrico
IA-LM NSCLC
IGR-1 piel
IGR-37 piel
IGR-39 piel
IGROV-1 ovario
IM-95 gástrico
INA-6 mieloma múltiple
Ishikawa endometrio
IST-MES1 mesotelioma
IST-MES2 mesotelioma
IST-SL2 SCLC
Ki-JK ALCL
JAR endometrio
Jeko-1 linfoma de células del manto
JHH-1 hígado
JHH-2 hígado
JHH-5 hígado
JHH-6 hígado
JHH-7 hígado
JHOC-5 ovario
JHOS-2 ovario
JHUEM-1 endometrio
KNS-62 NSCLC
JHCTEM-2 endometrio
KNS-81 glioma
JHCTEM-3 endometrio
JHUEM-7 endometrio
JIMT-1 mama
JL-1 mesotelioma
JM1 linfoma de células B
JU77 mesotelioma
JVM-2 linfoma de células del manto
K-562 CML
KASUMI-1 AML
KATO III gástrico
KE-39 gástrico
KE-97 mieloma
KELLY neuroblastoma
KG-1 AML99
KLE endometrio
KLM-1 páncreas
KMM-1 mieloma
KMS-11 mieloma
KMS-20 mieloma
KMS-34 mieloma
KP-2 páncreas
KP-3 páncreas
KP-4 páncreas
KP-N-SI9s neuroblastoma
KS-1 glioma
KYM-1 tejido blando
KYSE-180 esofágico
KYSE-30 esofágico
KYSE-510 esofágico
KYSE-70 esofágico
Li-7 hígado
LK-2 NSCLC
LMSU gástrico
LO68 mesotelioma
LOU-NH91 NSCLC
LoVo colorrectal
LS-123 colorrectal
LS-411N colorrectal
LS-513 colorrectal
LU-134-A SCLC
LU-135 SCLC
LU-65 NSCLC
LU-99 NSCLC
LUDLU-1 NSCLC
LXF-289 NSCLC
MC116 linfoma de células B
MCAS ovario
MCF7 mama
MDA-MB-175-VII mama
MDA-MB-231 mama
MDA-MB-361 mama
MDA-MB-435S piel
MDA-MB-436 mama
MDA-MB-453 mama
MDA-MB-468 mama
MEL-JUSO piel
MES-SA endometrio
MeWo piel
MFE-280 endometrio
MFE-296 endometrio
MG-63 hueso
MIA PaCa-2 páncreas
Mino linfoma de células del manto
MKN1 gástrico
MKN45 gástrico
MKN7 gástrico
MKN74 gástrico
MM.1S mieloma múlti le
MPP-89 mesotelioma
MSTO-211H mesotelioma
MV-4-11 AML
Namalwa linfoma de burkitt
NB1 neuroblastoma
NCC-StC-K140 gástrico
NCI-H292 NSCLC
NCI-H322 NSCLC
NCI-H345 SCLC
NCI-H446 SCLC
NCI-H747 colorrectal
NCI-H929 mieloma múltiple
NCI-SNU-1 gástrico
NH<- 6>neuroblastoma
NU-DHL-1-epst DLBCL
NUGC-3 gástrico
NUGC-4 gástrico
OAW-42 ovario
OC-316 ovario
OCUM-1 gástrico
ONS-76 meduloblastoma
OV56 ovario
OV90 ovario
OVCAR-3 ovario
OVCAR-4 ovario
OVCAR<- 8>ovario
OVCAR-5 ovario
OVISE ovario
OVSAHO ovario
OVTOKO ovario
PA-1 ovario
PANC-08-13 páncreas
Pane 02.03 páncreas
Pane 02.13 páncreas
Pane 03.27 páncreas
Pane 04.03 páncreas
Pane 05.04 páncreas
PC-3 próstata
PCM<6>mieloma múltiple
PK-45H páncreas
PLC/PRF/5 hígado
PSN1 páncreas
Raji linfoma de burkitt
RCM-1 colorrectal
REC-1 linfoma de células del manto
REH ALL de células B
RERF-GC-1B gástrico
RERF-LC-Ad2 NSCLC
RERF-LC-AI NSCLC
RERF-LC-MS NSCLC
RH-41 tejido blando
RKO colorrectal
RL linfoma de células B no Hodgkins
RL95-2 endometrio
RPMI-7951 piel
RPMI-8226 mieloma múltiple
RS4-11 ALL de células B
RT4 vejiga
RVH-421 piel
SBC-5 SCLC
SC-1 linfoma de células B no Hodgkins
SCC-15 cabeza/cuello
SF126 glioma
SH-10-TC gástrico
SH-4 piel
SHP-77 SCLC
SJSA-1 hueso
SK-BR-3 mama
SK-HEP-1 hígado
SK-LU-1 NSCLC
SK-MEL-1 piel
SK-MEL-24 piel
SK-MEL-28 piel
SK-MEL-3 piel
SK-MEL-30 piel
SK-MEL-31 piel
SK-MEL-5 piel
SK-MES-1 NSCLC
SK-N-AS neuroblastoma
SK-N-BE-2 neuroblastoma
SK-N-DZ neuroblastoma
SK-N-FI neuroblastoma
SK-OV-3 ovario
SNB-75 glioma
SNG-II endometrio
SNG-M endometrio
SNU-1197 colorrectal
SNU-16 gástrico
SNU-175 colorrectal
SNU-182 hígado
SNU-283 colorrectal
SNU-308 conducto biliar
SNU-324 páncreas
SNU-387 hígado
SNU-3986 hígado
SNU-407 colorrectal
SNU-423 hígado
SNU-449 hígado
SNU-478 conducto biliar
SNU-620 gástrico
SNU-685 endometrio
SNU<- 8>ovario
SNU-81 colorrectal
SNU-878 hígado
SNU-C2B colorrectal
SNU-C4 colorrectal
SNU-CS colorrectal
SU-DHL-1-epst ALCL
SU-DHL-10-epst DLBCL
SU-DHL-16-epst linfoma de células B no Hodgkins
SU-DHL-2-epst linfoma de células B
SU-DHL-5-epst DLBCL
SU-DHL-7-epst DLBCL
SU-DHL-<8>-epst DLBCL
SU.<8 6 .8 6> páncreas
SUIT-2 páncreas
SUM159PT mama
SUP-B15 ALL de células B
SUP-T1 ALL de células T
SW1088 glioma
SW1116 colorrectal
SW1271 SCLC
SW1417 colorrectal
SW1573 NSCLC
SW1990 páncreas
SW48 colorrectal
SW480 colorrectal
SW579 tiroides
SW620 colorrectal
SW756 endometrio
SW837 colorrectal
SW900 NSCLC
SW948 colorrectal
T-24 vejiga
T3M-10 NSCLC
T3M-4 páncreas
T47D mama
TCCSUP vejiga
TE-10 esofágico
TE-11 esofágico
TE-14 esofágico
TE-159.T tejido blando
TE-4 esofágico
TE-5 esofágico
TE<- 6>esofágico
TE<- 8>esofágico
TE-9 esofágico
TEN endometrio
Toledo DLBCL
TOV-21G ovario
U-2-OS hueso
U-87 MG glioma
U266B1 mieloma múltiple
UWB1.289 ovario
VMRC-LCD NSCLC
WM-115 piel
WM-266-4 piel
WSU-FSCCL linfoma de células B no Hodgkins
YD-10B cabeza/cuello
YD-38 cabeza/cuello
YH-13 glioma
YMB-1 mama
Métodos de cultivo celular
Las células se retiraron del almacenamiento de nitrógeno líquido, se descongelaron y se expandieron en medios de crecimiento apropiados. Una vez expandidas, las células se sembraron en placas tratadas de cultivo tisular de 384 pocillos a 500 células por pocillo. Después de 24 horas, las células se trataron durante 0 horas o se trataron durante 96 horas con el compuesto 136 (a las concentraciones de 100 nM y 2 uM). Al final de 0 horas o 96 horas, el estado celular se analizó usando ATPLite (Perkin Elmer) para evaluar la respuesta biológica de las células a combinaciones de fármacos.
Inhibición del crecimiento
En este estudio, se usó la inhibición del crecimiento (GI) como criterio de valoración principal. La monitorización de ATP se realizó usando ATPLite, que permite la monitorización de efectos citocidas, citostáticos y proliferativos de fármacos sobre las células.
a. Análisis de expresión génica univariante
Se emprendieron análisis del nivel de expresión del transcrito y las correlaciones del valor de sinergia de manera no sesgada y sesgada. El curso no sesgado implicó elegir cualquier gen con valores de p inferiores a 0,06 o 0,1 después de la corrección de múltiples pruebas. Se añadieron otros genes de manera sesgada, teniendo en cuenta la función biológica y la relación con las rutas relevantes.
I.Resultados
La asociación entre la expresión génica de WFS-1 y la respuesta al compuesto 136
La relación entre la expresión del gen WFS1 y la respuesta al compuesto 136 se evaluó en un panel de 9 líneas celulares de cáncer de vejiga (tabla 57). La respuesta al compuesto 136 se asoció con la respuesta (figura 9) y la asociación fue estadísticamente significativa (Spearman rho 0,68, valor de p 0,048).
Además, la relación entre la respuesta al compuesto 136 y la respuesta se evaluó adicionalmente en un panel de 428 líneas celulares de cáncer (tabla 58). Como se esperaba, la expresión génica de WFS1 estaba asociada con la respuesta al compuesto 136 a 2 |iM (figura 10) y esta asociación fue estadísticamente significativa (Spearman rho 0,42, valor de p 0,0056).
Finalmente, se realizó un estudioin vivopara evaluar la relación entre la expresión de WFS1 en xenoinjertos derivados de pacientes (PDX). Para hacer esto, los 10 modelos de PDX pulmonar con la mayor expresión génica de WFS1 y los 10 modelos de PDX pulmonar con la menor expresión génica de WFS1 se seleccionaron del compendio Oncotest. Hubo una fuerte asociación entre la expresión génica de WFS1 y la respuesta al compuesto 136 en modelos de PDX (figura<1 1>).
Conclusiones
WFS1 fue predictivo de la respuesta al compuesto 136 como agente único en líneas celulares de cáncer y en xenoinjertos derivados de pacientes. La relación de expresión de WFS1/respuesta al compuesto se mantuvo en los experimentos usando sistemas modelo PDX.
Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, resultará evidente para los expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que pueden hacerse ciertos cambios y modificaciones a la misma sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Como se usa en el presente documento, todas las abreviaturas, símbolos y convenciones son consecuentes con los utilizados en la bibliografía científica contemporánea. Véase, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed.The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors,2a ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuesto de fórmula IV':
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A se selecciona de un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, indanilo, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene<1 - 2>heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de<8 - 12>miembros que tiene<1 - 2>heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo carbocíclico bicíclico con puente saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; L es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo C<1-6>bivalente lineal o ramificada saturada o insaturada en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -Cy-, -O-, -C(R)<2>-, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CR(OR)-, -C(D)<2>-, -C(F)<2>-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, o -Si(R)<2>-, en donde -Cy- es un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, ciclopropilenilo, ciclobutilenilo, ciclopentilenilo, ciclohexilenilo, furilenilo, tetrahidrofurilenilo, azetidilenilo, pirrolidilenilo, piperidilenilo, triazolilenilo, pirrolilenilo, pirazolilenilo, piridilenilo, 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilenilo o tiazolilenilo; R2 es RD, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C<1-6>, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R3 es hidrógeno, RD o un grupo alifático C<1-6>opcionalmente sustituido; cada uno de R6 es independientemente halógeno, -CN, -NO<2>, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR<2>, -NR<2>, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)<2>R, -OR, -P(O)R<2>, -SR, -SF<5>, -S(CF<3>)a, -S(O)R, -S(O)<2>R, -S(O)(NH)R, -C(=NR)-OR, -O-C(=NR)-R, o R; o dos grupos R6 se toman opcionalmente juntos para formar =O; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C<1>-6, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o de heteroarilo de 4-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos, además del nitrógeno, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con<1 - 2>grupos oxo; RD es un grupo alifático C<1-4>en donde uno o más hidrógenos se reemplazan por deuterio; y n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el anillo A es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros; o: en donde el anillo A es fenilo; o: en donde el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene<1 - 2>heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o: en donde el anillo A es un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o: en donde el anillo A es
    3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada bivalente lineal o ramificada C<1-6>en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -Cy-, -O-, -C(R)<2>-, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CR(OR)-, -C(D)<2>-, -C(F)<2>-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)S(O)<2>-, -S(O)<2>N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>- o -Si(R)<2>-; o: en donde L es un enlace covalente. 4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde L es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada bivalente lineal o ramificada C<1-6>en donde de una a tres unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -Cy-, -O-, -C(R)<2>-,-CH(R)-, -CH(OR)-, -CR(OR)-, -C(D)<2>-, -C(F)<2>-, -N(R)-, -N(R)C(O)-,-C(O)N(R)-, -C(O)-, -OC(O)- o -C(O)O-; y/o en donde -Cy- es un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de ciclopropilenilo, ciclobutilenilo, ciclopentilenilo o ciclohexilenilo; y/o: en donde -Cy- es un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de furilenilo, triazolilenilo, pirrolilenilo, pirazolilenilo, piridilenilo o tiazolilenilo. 5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R<2>es RD; o: en donde R<2>es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido; o: en donde R<2>es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido; o en donde R<2>es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o; o: en donde R<2>es un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o: en donde R<2>es alifático C<1-6>sustituido con 1-3 halógenos, -OH, -OCH<3>o -OC(CH<3>)<3>; o: en donde R<2>es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros sustituido con 1-3 halógenos, -OH, -OCH<3>o -OC(CH<3>)<3>; o: en donde R<2>es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene<1 - 2>heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, sustituido con<1> 3 halógenos, -OH, -OCH<3>o -OC(CH<3>)<3>; o: en donde R<2>es alifático C<1-6>no sustituido. <6>. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R<3>es hidrógeno o un grupo alifático C<1-6>opcionalmente sustituido; o: en donde R3 es alifático C <1-6>sustituido con . u -OCH3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde cada uno de R6 es independientemente halógeno, -CN, -NO<2>, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR<2>, -NR<2>, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)<2>R, -OR, -P(O)R<2>, -SR, -S(O)R, -S(O)<2>R, -S(O)(NH)R o R; o: en donde uno o más R6 es -NR<2>; opcionalmente: (a) en donde cada R del grupo -NR<2>es alifático C<1-6>opcionalmente sustituido independientemente; o: (b) en donde cada R del grupo -NR<2>es independientemente
    en donde uno o más R6 es -C(=NR)-OR, preferiblemente -C(=NH)-OC(CH<3>)<3>; o: en donde uno o más R6 es -NO<2>; o: en donde uno o más R6 es alifático C<1-6>sustituido con 1-5 halógeno u -OH; o: en donde uno o más R6 es -C(O)-R; opcionalmente: en donde el uno o más R6 es -C(O)-CH<2>OCH<2>CF<3>o -C(O)-CH<2>CH<2>OCH<2>CF<3>. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde n es 1, 2, 3, 4 o 5; y/o: en donde R3 es metilo. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, de una de las fórmulas VI'-a, VI'-b, VI'-c o VI'-d:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en donde: R2 es alifático C<1-6>no sustituido, o RD;
    en donde n''' es 0, 1, 2 o 3. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde R<2>es -CH<3>, en donde uno o más hidrógenos se reemplazan opcionalmente por deuterio. 11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, en donde
    12. El compuesto según la reivindicación 10 o la reivindicación 11, de una de las fórmulas VIII'-a, VIII'-b o VIII'-c:
    VIII’-c o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de la siguiente tabla:
    ���
    ���
    ���
    Ĵ65
    Ĵ66
    ���
    ���
    ���
    Ĵ75
    Ĵ76
    Ĵ77
    ���
    ���
    Ĵ85
    Ĵ86
    Ĵ87
    Ĵ88
    ���
    Ĵ95
    Ĵ96
    Ĵ97
    Ĵ98
    Ĵ99
    14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde L se selecciona del siguiente grupo:
    Composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en un método para tratar un trastorno proliferativo celular en un paciente que comprende administrar a dicho paciente dicho compuesto o composición; opcionalmente: dicho uso en un método que comprende además determinar el nivel de expresión de wolframina (WFS1); y/o: en donde el trastorno proliferativo celular es cáncer; y/o: en donde el trastorno proliferativo celular se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), mieloma, carcinoma hepatocelular (HCC), cáncer de mama y melanoma. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un método para inducir estrés del ER en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente dicho compuesto o composición; o: para su uso en un método para inducir la respuesta de proteína desplegada (UPR); o: para su uso en un método para provocar la liberación de calcio desde el retículo endoplásmico (ER) a través de un supuesto canal de Ca2+ conocido como wolframina (WFS1).
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