JP7479293B2 - プテリジノン化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
環Aは、3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、インダニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する8~12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、5~8員の飽和もしくは部分不飽和の架橋二環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロ芳香環から選択され;
Lは、共有結合またはC 1~6 の二価の直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の1~3個のメチレン単位は、独立して、-Cy-、-O-、-C(R) 2 -、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D) 2 -、-C(F) 2 -、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O) 2 -、-S(O) 2 N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、または-Si(R) 2 -で必要に応じて置き換えられており、-Cy-は、フェニレニル、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、シクロペンチレニル、シクロヘキシレニル、フリレニル、テトラヒドロフリレニル、アゼチジレニル、ピロリジレニル、ピペリジレニル、トリアゾリレニル、ピロリレニル、ピラゾリレニル、ピリジレニル、2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾリレニル、またはチアゾリルエニルから選択される必要に応じて置換された二価の基であり;
R 1 は、水素、R D であるか、あるいはC 1~3 脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R 2 およびR 2’ の各々は独立して、水素、R D であるか、あるいはC 1~6 脂肪族、3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であるか;あるいは
R 2 およびR 2’ は必要に応じて一緒になって、=CH 2 または=CH-(C 1~3 脂肪族)を形成するか;あるいは
R 2 およびR 2’ は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~6員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環を形成し;
R 3 は、水素、R D 、または必要に応じて置換されたC 1~6 脂肪族基であるか;あるいは
R 2 およびR 3 は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、R 3 が結合している窒素原子、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~2個の追加のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5~8員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成するか;あるいは
R 2 、R 2’ 、およびR 3 は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、R 3 が結合している窒素原子、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~2個の追加のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5~8員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し;
R 4 は、水素、R D 、-CD 2 OH、または必要に応じて置換されたC 1~3 脂肪族基であり;
R 5 は、水素、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、必要に応じて置換された3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、またはC 1~3 脂肪族基であり;
R 6 の各々は独立して、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-NR 2 、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRS(O) 2 R、-OR、-P(O)R 2 、-SR、-SF 5 、-S(CF 3 ) 5 、-S(O)R、-S(O) 2 R、-S(O)(NH)R、-C(=NR)-OR、-O-C(=NR)-R、またはRであるか;あるいは
2個のR 6 基は必要に応じて一緒になって、=Oを形成し;
各Rは独立して、水素であるか、あるいはC 1~6 脂肪族、3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する、1~2個のオキソ基で必要に応じて置換された4~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し;
R D は、C 1~4 脂肪族基であり、ここで1つまたは複数の水素は、重水素によって置き換えられており;
Xは、NまたはCHであり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
ただし前記化合物は、
ではない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
環Aが、3~8員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
環Aが、フェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
環Aが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
環Aが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロ芳香環である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
環Aが、
である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
Lが、C 1~6 の二価の直鎖状または分岐状の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の1~3個のメチレン単位は、独立して、-Cy-、-O-、-C(R) 2 -、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D) 2 -、-C(F) 2 -、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O) 2 -、-S(O) 2 N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、または-Si(R) 2 -で必要に応じて置き換えられている、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
Lが、共有結合である、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が、水素、R D 、または必要に応じて置換されたC 1~3 脂肪族基である、項目1~8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
R 1 が、1~3個のハロゲン、-OH、-OCH 3 、または-C(O)N(CH 3 ) 2 によって必要に応じて置換されたC 1~3 脂肪族である、項目1~9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
R 1 が、
である、項目1~10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R 2 およびR 2’ の各々が独立して、水素、R D であるか、あるいはC 1~6 脂肪族、3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基である、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R 2 およびR 2’ が、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~6員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環を形成する、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
R 2 およびR 2’ が、それらの間にある原子と一緒になって、必要に応じて置換された3~6員の飽和または部分不飽和のスピロ環式炭素環式環を形成する、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R 2 およびR 2’ が、それらの間にある原子と一緒になって、1~3個のハロゲンによって置換された3~6員の飽和または部分不飽和のスピロ環式炭素環式環を形成する、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R 2 およびR 2’ が、一緒になって、=CHCH 3 を形成する、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
R 2 が、1~3個のハロゲン、-OH、-OCH 3 、または-OC(CH 3 ) 3 によって置換されたC 1~6 脂肪族である、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
R 2 が、1~3個のハロゲン、-OH、-OCH 3 、または-OC(CH 3 ) 3 によって置換された3~8員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
R 2 が、1~3個のハロゲン、-OH、-OCH 3 、または-OC(CH 3 ) 3 によって置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
R 2 が、非置換C 1~6 脂肪族である、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
R 3 が、水素または必要に応じて置換されたC 1~6 脂肪族基である、項目1~20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
R 3 が、
または-OCH 3 によって置換されたC 1~6 脂肪族である、項目1~20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
R 4 が、水素、R D 、または必要に応じて置換されたC 1~3 脂肪族基である、項目1~22のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
R 5 が、水素、-C(O)R、-C(O)OR、またはC 1~3 脂肪族基である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
R 5 が、3~8員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R 5 が、
である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
R 6 の各々が独立して、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-NR 2 、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRS(O) 2 R、-OR、-P(O)R 2 、-SR、-S(O)R、-S(O) 2 R、-S(O)(NH)R、またはRである、項目1~26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
1つまたは複数のR 6 が、-NR 2 である、項目1~27のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
前記-NR 2 基の各Rが独立して、必要に応じて置換されたC 1~6 脂肪族である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
前記-NR 2 基の各Rが独立して、
である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
1つまたは複数のR 6 が、-C(=NR)-ORである、項目1~30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
前記1つまたは複数のR 6 が、-C(=NH)-OC(CH 3 ) 3 である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
1つまたは複数のR 6 が、-NO 2 である、項目1~32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
1つまたは複数のR 6 が、1~5個のハロゲンまたは-OHによって置換されたC 1~6 脂肪族である、項目1~33のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
1つまたは複数のR 6 が、-C(O)-Rである、項目1~34のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
前記1つまたは複数のR 6 が、-C(O)-CH 2 OCH 2 CF 3 または-C(O)-CH 2 CH 2 OCH 2 CF 3 である、項目35に記載の化合物。
(項目37)
Xが、Nである、項目1~36のいずれか1項に記載の化合物。
(項目38)
nが、1、2、3、4または5である、項目1~37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
Xが、Nであり、R 3 が、メチルであり、R 4 が、メチルであり、R 5 が、水素である、項目1~38のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
式VI-a、VI-b、VI-cまたはVI-d:
のうちの1つの、項目1~39のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目41)
式VI’-a、VI’-b、VI’-cまたはVI’-d:
のうちの1つの、項目1~40のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目42)
R 2 が、非置換C 1~6 脂肪族またはR D であり;
が、
であり、R 6 の1つが、-CF 3 であり;n’が、1、2、3、または4であり;n’’が、1、2、または3であるか;
あるいは
が、
であり、n’’’が、0、1、2、または3である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R 2 が、-CH 3 であり、ここで1つまたは複数の水素は、重水素によって必要に応じて置き換えられている、項目41または42に記載の化合物。
(項目44)
R 2 が、-CH 2 CH 3 であり、ここで1つまたは複数の水素は、重水素によって必要に応じて置き換えられている、項目41または42に記載の化合物。
(項目45)
R 2 が、-CH(CH 3 ) 2 であり、ここで1つまたは複数の水素は、重水素によって必要に応じて置き換えられている、項目41または42に記載の化合物。
(項目46)
が、
である、項目41~45のいずれか1項に記載の化合物。
(項目47)
が、
である、項目41~45のいずれか1項に記載の化合物。
(項目48)
が、
である、項目41~45のいずれか1項に記載の化合物。
(項目49)
式VIII’-a、VIII’-bまたはVIII’-c:
のうちの1つの、項目41~48のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目50)
表A~Cに示される化合物から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目51)
項目1~50のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
(項目52)
患者における細胞増殖性障害を処置するための方法であって、前記患者に項目1~50のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目53)
Wolframin(WFS1)発現レベルを決定するステップをさらに含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記細胞増殖性障害が、がんである、項目52または53に記載の方法。
(項目55)
前記細胞増殖性障害が、非小細胞肺がん(NSCLC)、骨髄腫、肝細胞癌(HCC)、乳がん、および黒色腫から選択される、項目52~54のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
ERストレスの誘導をそれを必要とする患者において行うための方法であって、前記患者に、項目1~52のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目57)
小胞体ストレス応答(UPR)の誘導をそれを必要とする患者において行うための方法であって、前記患者に、項目1~52のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目58)
Wolframin(WFS1)として公知の推定Ca 2+ チャネルを介した小胞体(ER)からのカルシウムの放出をそれを必要とする患者において引き起こすための方法であって、前記患者に、項目1~52のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目59)
細胞増殖性障害の処置において使用するための、項目1~52のいずれか1項に記載の化合物。
1.本発明のある特定の実施形態の概説
本発明の化合物またはその塩は、複数の細胞株由来および患者由来の異種移植モデルにおいて明白な有効性を示すことが見出された。例えば、本発明の化合物またはその塩は、非小細胞肺がん(NSCLC)、骨髄腫、肝細胞癌(HCC)、乳がん、および黒色腫のモデルにおいて完全な永続的退縮をもたらすことが見出された。本発明の化合物は、特にWolframin(WFS1)が過剰発現している細胞の細胞生存能の阻害を増強することも見出された。いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、本発明の化合物は、Wolframin(WFS1)として公知の推定Ca2+チャネルを介して小胞体(ER)からカルシウムの放出を引き起こし、それによって、ERストレスおよび「小胞体ストレス応答(unfolded protein response)」(UPR)を誘導し、細胞死をもたらすと考えられる。
環Aは、3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、インダニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する8~12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、5~8員の飽和もしくは部分不飽和の架橋二環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロ芳香環から選択され;
Lは、共有結合またはC1~6の二価の直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の1~3個のメチレン単位は、独立して、-Cy-、-O-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2-、-C(F)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-Si(R)2-で必要に応じて置き換えられており、-Cy-は、フェニレニル、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、シクロペンチレニル、シクロヘキシレニル、フリレニル、テトラヒドロフリレニル、アゼチジレニル、ピロリジレニル、ピペリジレニル、トリアゾリレニル、ピロリレニル、ピラゾリレニル、ピリジレニル、2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾリレニル、またはチアゾリルエニルから選択される必要に応じて置換された二価の基であり;
R1は、水素、RDであるか、あるいはC1~3脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R2およびR2’の各々は独立して、水素、RDであるか、あるいはC1~6脂肪族、3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であるか;あるいは
R2およびR2’は必要に応じて一緒になって、=CH2または=CH-(C1~3脂肪族)を形成するか;あるいは
R2およびR2’は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~6員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環を形成し;
R3は、水素、RD、または必要に応じて置換されたC1~6脂肪族基であるか;あるいは
R2およびR3は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、R3が結合している窒素原子、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~2個の追加のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5~8員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成するか;あるいは
R2、R2’、およびR3は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、R3が結合している窒素原子、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~2個の追加のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5~8員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し;
R4は、水素、RD、-CD2OH、または必要に応じて置換されたC1~3脂肪族基であり;
R5は、水素、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、必要に応じて置換された3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、またはC1~3脂肪族基であり;
R6の各々は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRS(O)2R、-OR、-P(O)R2、-SR、-SF5、-S(CF3)5、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(NH)R、-C(=NR)-OR、-O-C(=NR)-R、またはRであるか;あるいは
2個のR6基は必要に応じて一緒になって、=Oを形成し;
各Rは独立して、水素であるか、あるいはC1~6脂肪族、3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する、1~2個のオキソ基で必要に応じて置換された4~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し;
RDは、C1~4脂肪族基であり、ここで1つまたは複数の水素は、重水素によって置き換えられており;
Xは、NまたはCHであり;
nは、0、1、2、3、4または5である。
本発明の化合物は、本明細書において一般に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、部分クラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、元素周期表CAS版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、編:Smith,M.B.およびMarch, J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。
3.例示的な実施形態の説明
環Aは、3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、インダニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する8~12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、5~8員の飽和もしくは部分不飽和の架橋二環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロ芳香環から選択され;
Lは、共有結合またはC1~6の二価の直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の1~3個のメチレン単位は、独立して、-Cy-、-O-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2-、-C(F)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-Si(R)2-で必要に応じて置き換えられており、-Cy-は、フェニレニル、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、シクロペンチレニル、シクロヘキシレニル、フリレニル、テトラヒドロフリレニル、アゼチジレニル、ピロリジレニル、ピペリジレニル、トリアゾリレニル、ピロリレニル、ピラゾリレニル、ピリジレニル、2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾリレニル、またはチアゾリルエニルから選択される必要に応じて置換された二価の基であり;
R1は、水素、RDであるか、あるいはC1~3脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R2およびR2’の各々は独立して、水素、RDであるか、あるいはC1~6脂肪族、3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であるか;あるいは
R2およびR2’は必要に応じて一緒になって、=CH2または=CH-(C1~3脂肪族)を形成するか;あるいは
R2およびR2’は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~6員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環を形成し;
R3は、水素、RD、または必要に応じて置換されたC1~6脂肪族基であるか;あるいは
R2およびR3は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、R3が結合している窒素原子、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~2個の追加のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5~8員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成するか;あるいは
R2、R2’、およびR3は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、R3が結合している窒素原子、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~2個の追加のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5~8員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し;
R4は、水素、RD、-CD2OH、または必要に応じて置換されたC1~3脂肪族基であり;
R5は、水素、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、必要に応じて置換された3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、またはC1~3脂肪族基であり;
R6の各々は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRS(O)2R、-OR、-P(O)R2、-SR、-SF5、-S(CF3)5、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(NH)R、-C(=NR)-OR、-O-C(=NR)-R、またはRであるか;あるいは
2個のR6基は必要に応じて一緒になって、=Oを形成し;
各Rは独立して、水素であるか、あるいはC1~6脂肪族、3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する、1~2個のオキソ基で必要に応じて置換された4~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し;
RDは、C1~4脂肪族基であり、ここで1つまたは複数の水素は、重水素によって置き換えられており;
Xは、NまたはCHであり;
nは、0、1、2、3、4または5である。
R2およびR2’は必要に応じて一緒になって、=CH2または=CH-(C1~3脂肪族)を形成するか;あるいは
R2およびR2’は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~6員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環を形成する。
R2は、非置換C1~6脂肪族またはRDであり、
あるいは
R6およびRDの各々は、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
R2は、非置換C1~6脂肪族またはRDであり、
nは、式VIII’-aおよびVIII’-bにおいて0、1、2、3、または4であり、式VIII’-cにおいて0、1、2、または3であり、
R6およびRDの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
このようなエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステルおよびスルホン酸エステルが含まれる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、p-クロロフェノキシ酢酸エステル、3-フェニルプロピオン酸エステル、4-オキソペンタン酸エステル、4,4-(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル(トリメチルアセチル)、クロトン酸エステル、4-メトキシ-クロトン酸エステル、安息香酸エステル、p-ベニル安息香酸エステル(p-benylbenzoate)、2,4,6-トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル(メチル、9-フルオレニルメチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(フェニルスルホニル)エチル、ビニル、アリルおよびp-ニトロベンジルなど)が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、トリチル、t-ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、(2-メトキシエトキシ)メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ-(トリメチルシリル)エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、p-メトキシベンジル(MPM)、3,4-ジメトキシベンジル、O-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、ならびに2-および4-ピコリルが含まれる。
5.使用、製剤化および投与
対象のがん細胞または腫瘍におけるwolfram症候群1遺伝子(WFS1)またはWFS1によってコードされたタンパク質の発現レベルを測定するステップと、
WFS1またはWFS1によってコードされたタンパク質の前記発現レベルが、同じがんを有する対象由来の参照値を超える場合、小胞体(ER)ストレスおよび/もしくは小胞体ストレス応答(UPR)のwolframin依存性モジュレーター、またはERにおけるもしくはER内のカルシウムフラックスのwolframin依存性モジュレーターを、対象に投与するステップと
を含む、方法を提供する。
薬学的に受容可能な組成物
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
細胞増殖性障害
がんには、一実施形態では、非限定的に、白血病(例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病)、真性多血症、リンパ腫(例えば、ホジキン病または非ホジキン病)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病および固形腫瘍(肉腫および癌腫など)(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑液膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫(GBM、神経膠芽腫としても公知)、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫)である。
追加の治療剤の共投与
追加の共投与治療剤-標的治療剤および免疫調節薬
追加の共投与される治療剤-免疫刺激薬
バイオマーカー
(実施例1)
中間体の調製
略語の一覧表
Ac アセチル
AcOH 酢酸
Ac2O 無水酢酸
aq 水溶液
ATP アデノシン三リン酸
BF3・OEt2 三ふっ化ホウ素ジエチルエーテル
Bn ベンジル
Br2 臭素
ACN、CH3CN アセトニトリル
CD3OD メタノール-d4
CDCl3 クロロホルム-d
COD 1,5-シクロオクタジエン
Conc. 濃
Cs2CO3 炭酸セシウム
CuI ヨウ化銅(I)
CuSO4 硫酸銅(II)
CV カラム体積
CA 市販されている
℃ 摂氏度
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM 塩化メチレンまたはジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
Equiv 当量
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル),N,N,N”,N”-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
h 時間
HCl 塩酸
Hex ヘキサン
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
M モル濃度
MHz メガヘルツ
mg ミリグラム
mL ミリリットル
mM ミリモル濃度
MeOH メタノール
MeONa ナトリウムメトキシド
min分
MS 質量分析計
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
μM マイクロモル濃度
N 規定(モル)濃度
1H NMR プロトン核磁気共鳴
NMO N-メチルモルホリン-N-オキシド
ON 終夜
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd/C 炭素担持パラジウム
Pd(OH)2 ジヒドロキシパラジウム
t-butylX-phos 2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
psi ポンド毎平方インチ
Py ピリジン
r.b.f.(rbf) 丸底フラスコ
RT(rtまたはr.t.) 室温
S-Phos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDMSOTf tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
TBS tert-ブチルジメチルシリル
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
TMSI トリメチルシリルヨージド
TMSN3 トリメチルシリルアジド
TMSOTf トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
TPAP 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
A.ジヒドロプテリジン-オン中間体調製:
A-2.(7S)-2-クロロ-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
A-3.(7S)-2-クロロ-4,5,7,8-テトラメチル-7H-プテリジン-6-オン。
A-4.(7S)-2-クロロ-8-イソプロピル-4,7-ジメチル-5,7-ジヒドロプテリジン-6-オン
ステップ2:(7S)-2-クロロ-8-イソプロピル-4,7-ジメチル-5,7-ジヒドロプテリジン-6-オン
A-5.2-クロロ-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
A-6.(7S)-2-クロロ-7-シクロプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
ステップ1:メチル(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-2-シクロプロピルアセテート。
ステップ2:メチル(S)-2-アミノ-2-シクロプロピルアセテート塩酸塩。
ステップ3:メチル2-((2-クロロ-6-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-シクロプロピルアセテート。
ステップ4:(7S)-2-クロロ-7-シクロプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
22.9 D = - 5 1 . 2 3 ( c=1, DMSO).
ステップ1:(7S)-2-クロロ-7-(プロパ-2-イン-1-イル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
ステップ2:(7S)-2-クロロ-5,8-ジメチル-7-(プロパ-2-イン-1-イル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
ステップ1:メチル2-[(2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)アミノ]-2-メチル-プロパノエート。
ステップ2:2-クロロ-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
ステップ1:エチル1-(メチルアミノ)シクロプロパン-1-カルボキシレート
ステップ2:エチル1-((2-クロロ-6-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシレート。
ステップ3:2’-クロロ-4’,8’-ジメチル-5’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロプロパン-1,7’-プテリジン]-6’-オン
ステップ1:1-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]シクロブタンカルボン酸。
ステップ2:メチル1-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート。
ステップ3:メチル1-(メチルアミノ)シクロブタンカルボキシレート塩酸塩。
ステップ4:メチル1-[(2-クロロ-6-メチル-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]シクロブタンカルボキシレート。
ステップ5:2-クロロ-4,8-ジメチル-スピロ[5H-プテリジン-7,1’-シクロブタン]-6-オン。
ステップ1:(7S)-2-クロロ-7-エチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
ステップ2:(7S)-2-クロロ-7-エチル-5-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
ステップ3:(7S)-2-クロロ-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
ステップ1:(7S)-2-クロロ-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
ステップ2:(7S)-2-クロロ-5-エチル-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
ステップ3:(7S)-2-クロロ-5-エチル-8-イソプロピル-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
ステップ1:(7S)-2-クロロ-7-((R)-1-メトキシエチル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
ステップ2:(7S)-2-クロロ-7-((R)-1-メトキシエチル)-5,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
ステップ1:エチル1-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシレート
ステップ2:2’-クロロ-5’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロプロパン-1,7’-プテリジン]-6’-オン(A-53)
ステップ3:2’-クロロ-5’,8’-ジエチル-5’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロプロパン-1,7’-プテリジン]-6’-オン。
ステップ1:N-((ベンジルオキシ)カルボニル)-N-(メチル-d3)-L-アラニン
ステップ2:
ステップ3:(S)-2-クロロ-4,7-ジメチル-8-(メチル-d3)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
ステップ1.メチルN-(2-クロロ-6-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-エチル-L-アラニネート
ステップ2.(7S)-2-クロロ-8-エチル-4,7-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
ステップ1:メチル(S)-2-((2-クロロ-6-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート
22.9 D = 68.9 ° (c=1, CHCl3) .
D =+32.14° (c=1.0, CHCl3), 温度23.2℃ .
ステップ1.メチル(S)-2-((2-クロロ-6-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート。
ステップ2.(7S)-2-クロロ-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
D = +32.14° (c=1.0, CHCl3),23.2℃. キラルHPLC (ChiralPAK IC カラム; 20%メタノール/30%エタノール/ 50%ヘキサン; 20分) Rt 4.56分(95% ee).
D =+10.5° (c=1.0; CHCl3)、24℃.
D = +34.32°, 温度= 22.8° C (c=1, MeOH). Chiral SFC (Cellulose-2, 4.6 x 100mM; 40%エタノール(5mM アンモニア)/60% CO2; アイソクラチック, 1ml/min) Rt 0.826分( 99.8%ee).
D = -23.7 °, 温度= 23.7° C (c=1, MeOH). Chiral SFC (Cellulose-2, 4.6 x 100mM; 40%エタノール(5mM アンモニア)/60% CO2; アイソクラチック, 1ml/min) Rt 0.996分( 94.6%ee).
ステップ1:メチルO-(tert-ブチル)-N-(2-クロロ-6-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-メチル-L-アロトレオニネート。
ステップ2:(S)-7-((S)-1-(tert-ブトキシ)エチル)-2-クロロ-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
= 6 0.44°(c=0.5, CHCl3)、24.2℃. キラルHPLC: Chiralpak IC カラム (20%メタノール/30%エタノール/50%ヘキサン) >95% ee.
D = + 207.58° (c=1.0, CHCl3).
A.側鎖アミン中間体の調製
スキームA:
ステップ1:エチル1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート。
ステップ2:(1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール。
ステップ3:4-(アジドメチル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール。
ステップ4:(1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン。
スキームB:
ステップ1:tert-ブチル((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップ2:(1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン。
スキームC:
ステップ1:1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル。
ステップ2:(1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン。
スキームD:
ステップ1:(EおよびZ)-2-(4-(ジメチルアミノ)-2-オキソブタ-3-エン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
ステップ2:2-((1-(3,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン。
ステップ3:(1-(3,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-2.(1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-3.(1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-4.(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン。
B-5.(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-6.(1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-7.(1-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-8.4-((4-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩。
B-9.(1-(2-イソプロピルベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-10.(1-(3-イソプロピルベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-11.(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-12.(1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-13.(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-14.(1-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-15.(1-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-16.(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-17.(1-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-18.2-((4-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-5-フルオロベンゾニトリル塩酸塩。
B-19.(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-20.(1-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-21.(1-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-22.(1-(2,3,4-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-23.(1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-24.(1-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-25.(1-(4-フルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-26.(1-(3,4-ジフルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-28.(1-(3,4,5-トリフルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-29.(1-(2,4,6-トリフルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-30.(1-(3,5-ジフルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-31.(1-(4-エトキシフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-32.(1-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-33.(1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-34.(1-((trans)-3-(4-フルオロフェニル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
ESMS(M+1)=245.9
B-35.(1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-36.(1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-37.(1-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-38.(1-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-39.(1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-40.(1-(2-シクロペンチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-41.(1-(2-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-42.(S)-(1-(2-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-43.(1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-44.(1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-45.2-(4-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オン塩酸塩。
B-46.(1-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-47.(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-48.(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-49.(1-(3,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-50.(1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン。
ステップ1:3-(4-フルオロフェニル)シクロペンタン-1-オン。
ステップ2:3-(4-フルオロフェニル)シクロペンタン-1-オール。
ステップ3:エチル1-(3-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート。
ステップ4:(1-(3-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール、
ステップ5:4-(アジドメチル)-1-(3-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール。
ステップ6:(1-(3-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン。
B-52.(1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
ステップ1:tert-ブチル((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップ2:(1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-53.(1-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-54.(1-((6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-55.(1-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-56.5-((4-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピコリノニトリル塩酸塩。
B-57.(1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタン-d2-アミン。
ステップ1.1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル。
ステップ2.(1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタン-d2-アミン。
B-58.(1-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-59.(1-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-60.(1-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-61.(1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-62.(1-((3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-63.(1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-64.(1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-65.(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン。
B-66.(1-((5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-67.(1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-68.(1-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-69.(1-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-70.(1-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-71.(1-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-72.(1-((4-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-73.(1-((6-(tert-ブチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-74.(1-((5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-75.(1-((2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-76.(1-((6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-77.(1-((5-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-78.(1-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-79.(1-((6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-80.(1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
ステップ1:(2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノール
ステップ2:3-(クロロメチル)-2-イソプロペニル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン
ステップ3:tert-ブチル((1-((2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップ4:(1-((2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン。
B-82.(3,5-ジメチル-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-83.(1-((6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミントリフルオロ酢酸。
B-84.(1-((6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-85.(1-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-86.(1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-87.(1-((3-エチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-88.(1-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-89.(1-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-90.(1-((1-エチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-91.(1-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-92.(1-((1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-93.(1-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-94.(1-((2,5-ジメチルオキサゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-95 (1-(2-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-96.(1-(2-(4-フルオロフェニル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-97.(1-(1-フェニルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
スキームE
ステップ1:1-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルおよび1-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
ステップ2:tert-ブチル((1-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメートおよびtert-ブチル((1-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップ3:(1-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩および(1-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
ステップ1.1-(1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)エタン-1-オン。
ステップ2.1-(1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)エタン-1-オール。
ステップ3.5-((4-(1-アジドエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン。
ステップ4.1-(1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)エタン-1-アミン塩酸塩。
スキームF
B-101.trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブタン-1-アミン塩酸塩。
ステップ1:tert-ブチルtrans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)カルバメート。
ステップ2:trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブタン-1-アミン塩酸塩。
ステップ1:tert-ブチル((trans)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロペンチル)カルバメート。
ステップ2:trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロペンタン-1-アミン塩酸塩。
ステップ1:6-((4-フルオロベンジル)オキシ)ニコチノニトリル。
ステップ2:tert-ブチル((6-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)メチル)カルバメート。
ステップ3:(6-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩。
スキームI
ステップ1:1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-オール。
ステップ2:6-((1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ニコチノニトリル。
ステップ3:(6-((1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン。
B-146.(6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン
ステップ1:6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル。
ステップ2:(6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン。
スキームJ
ステップ1:1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-オール。
ステップ2:6-((1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ニコチノニトリル。
ステップ3:(6-((1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン。
ステップ1.6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル。
ステップ2.(6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン。
ステップ1.6-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ニコチノニトリル。
ステップ2.5-(アミノメチル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン。
ステップA:tert-ブチル((1-(5-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップB:(1-(5-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
ステップ1:tert-ブチルメチル((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップ2:N-メチル-1-(1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミントリフルオロ酢酸塩。
ステップ1:tert-ブチル(trans-3-((5-フルオロピリミジン-2-イル)オキシ)シクロブチル)カルバメート。
ステップ2:trans-3-((5-フルオロピリミジン-2-イル)オキシ)シクロブタン-1-アミン塩酸塩。
ステップ1:tert-ブチル(trans-4-(4-フルオロフェノキシ)テトラヒドロフラン-3-イル)カルバメート。
ステップ2:trans-4-(4-フルオロフェノキシ)テトラヒドロフラン-3-アミン。
ステップ1:tert-ブチル(cis-3-(((4-フルオロベンジル)オキシ)メチル)シクロブチル)カルバメート。
ステップ2:cis-3-(((4-フルオロベンジル)オキシ)メチル)シクロブタン-1-アミン塩酸塩。
ステップ1:tert-ブチルcis-(3-(3,4,5-トリフルオロベンズアミド)シクロペンチル)カルバメート。
ステップ2:cis-N-(3-アミノシクロペンチル)-3,4,5-トリフルオロベンズアミド。
ステップ1:ベンジル(R)-3-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート。
ステップ2:tert-ブチル(R)-((1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップ3.tert-ブチル(R)-((1-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップ4:(R)-(1-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン二塩酸塩。
B-161.(S)-(1-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン二塩酸塩
B-162.(S)-(1-(1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
ステップ1:ベンジル(S)-3-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート。
ステップ2:tert-ブチル(S)-((1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップ3.tert-ブチル(S)-((1-(1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップ4:(S)-(1-(1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
B-163.(R)-(1-(1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩
B-165に関するスキーム:
ステップ1:エチル3-ブロモ-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート。
ステップ2:(3-ブロモ-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール
ステップ3:5-((4-(アジドメチル)-3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン。
ステップ4:(3-ブロモ-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン。
ステップ1:tert-ブチル(cis-3-(2-((((Z)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチリデン)アミノ)オキシ)-2-オキソエチル)シクロブチル)カルバメート。
ステップ2:tert-ブチル(cis-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)シクロブチル)カルバメート。
ステップ3:cis-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)シクロブタン-1-アミン塩酸塩。
ステップA.tert-ブチル((1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップB.(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミントリフルオロアセテート。
ステップA.tert-ブチル((1-((6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップB.(1-((6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミントリフルオロ酢酸アセテート
ステップA.1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
ステップB.tert-ブチル((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップC.(1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)メタンアミン
ステップ1:1-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル。
ステップ2:(1-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン。
ステップ1:tert-ブチル((1-((2-アセチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップ2:1-(3-((4-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン塩酸塩。
ステップ1:tert-ブチル((trans-4-(((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロヘキシル)メチル)カルバメート。
ステップ2:(trans-4-(((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロヘキシル)メタンアミン二塩酸塩。
ステップ1:1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル。
ステップ2:tert-ブチル((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップ3:(1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)メタンアミン。
ステップ1:tert-ブチル(cis-3-(((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)-シクロブチル)カルバメート。
ステップ2:cis-3-(((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブタン-1-アミン。
ステップ1:tert-ブチル(trans-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)シクロブチル)-カルバメート。
ステップ2:trans-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)シクロブタン-1-アミン。
B-197b.trans-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-アミン塩酸塩。
ステップ1:tert-ブチル(trans-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)カルバメートおよびtert-ブチル(trans-3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)カルバメート。
ステップ2:
B-197a.trans-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-アミン塩酸塩。
B-197b.trans-3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-アミン塩酸塩。
ステップ1:tert-ブチル(cis-3-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート。
ステップ2:tert-ブチル(cis-3-(メチル(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート。
ステップ3:cis-N1-メチル-N1-(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン。
ステップ1.(S)-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-イル)メタノール。
ステップ2.(S)-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート。
ステップ3.tert-ブチル(S)-((1-((1-(3,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート。
ステップ4.(S)-(1-((1-(3,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩。
ステップ1.tert-ブチル(trans-3-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)シクロブチル)カルバメート。
ステップ2.trans-3-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)シクロブタン-1-アミン塩酸塩
B-201にて記載した手順と同様の方法でB-202およびB-203を調製した:
B-202 trans-3-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)シクロブタン-1-アミン塩酸塩。
B-203 cis-3-メチル-3-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)シクロブタン-1-アミン塩酸塩。
B-205.(1S,3R)-N1-メチル-N1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタン-1,3-ジアミン塩酸塩
ステップ1:tert-ブチル((1R,3R)-3-(メチル(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-シクロペンチル)カルバメートおよびtert-ブチル((1R,3S)-3-(メチル(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)アミノ)シクロペンチル)-カルバメート。
tert-ブチル((1R,3R)-3-(メチル(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)シクロペンチル)-カルバメート
= 43.3 ° (c=1.0, メタノール).
tert-ブチル((1R,3S)-3-(メチル(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)シクロペンチル)-カルバメート
= -46 ° (c=1.0, メタノール).
ステップ2:B-204.(1R,3R)-N1-メチル-N1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタン-1,3-ジアミン塩酸塩
B-205.(1S,3R)-N1-メチル-N1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタン-1,3-ジアミン塩酸塩
B-206.(1R,3S)-N1-メチル-N1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタン-1,3-ジアミン塩酸塩
B-207.(1S,3S)-N1-メチル-N1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタン-1,3-ジアミン塩酸塩
ステップ2:(1S,3S)-3-(((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)シクロブタン-1-アミン
(実施例2)
本発明の化合物の調製
2A.表4の化合物の調製
化合物46:(7S)-2-(((1-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
B.方法Bに対する一般的手順:
化合物1:(7S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物53:(7S)-2-(((1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物27:(7S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物4:(7S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物41:(7S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物22:(7S)-8-エチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5,7-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物19:(7S)-5,7-ジエチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-8-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物32:(7S)-7-エチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物52:(7S)-7-エチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物24:(7S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5,8-ジメチル-7-プロピル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物26:(7S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5,8-ジメチル-7-(プロパ-2-イン-1-イル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物20:(7S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-((R)-1-メトキシエチル)-5,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物30:(7S)-5,8-ジエチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物11:(7S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物38:(7S)-5,8-ジエチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物34:(7S)-5,7,8-トリエチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物221:2’-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4’,8’-ジメチル-5’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロプロパン-1,7’-プテリジン]-6’-オン
化合物222:2’-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4’-メチル-5’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロプロパン-1,7’-プテリジン]-6’-オン
化合物223:2’-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4’,5’,8’-トリメチル-5’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロプロパン-1,7’-プテリジン]-6’-オン
化合物227:2’-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5’,8’-ジメチル-5’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロプロパン-1,7’-プテリジン]-6’-オン
化合物232:5’,8’-ジエチル-2’-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロプロパン-1,7’-プテリジン]-6’-オン
化合物228:2’-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5’,8’-ジメチル-5’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[オキセタン-3,7’-プテリジン]-6’-オン
化合物224:2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5,7,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物225:2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5,7,7-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物230:5,8-ジエチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物9:(7S)-7-エチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-8-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物2:(7S)-7-エチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物3:(7R)-7-エチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物234:(7R)-5,7,8-トリエチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物69:(7S)-2-(((1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物55:(7S)-4-((4-(((4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
化合物382:(7S)-2-(((1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物71:(7S)-2-(((1-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物72:(7S)-2-(((1-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物149:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物147:(7S)-7,8-ジメチル-2-(((1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物45:(7S)-7,8-ジメチル-2-(((1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物49:(7S)-5,8-ジエチル-7-(2-ヒドロキシエチル)-2-(((1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物47:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物68:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物78:(7S)-2-(((1-(2-イソプロピルベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物79:(7S)-2-(((1-(2-イソプロピルベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物80:(7S)-2-(((1-(3-イソプロピルベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物81:(7S)-2-(((1-(3-イソプロピルベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物14:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物122:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物42:(7S)-7,8-ジメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物229:5,7,7,8-テトラメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物15:(7S)-7-エチル-5,8-ジメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物36:(7S)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物33:(7S)-7-エチル-5-メチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物51:(7S)-5-エチル-8-イソプロピル-7-メチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物31:(7S)-5,8-ジエチル-7-メチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物231:5,8-ジエチル-7,7-ジメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物35:(7S)-5,7,8-トリエチル-7-メチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物235:(7R)-5,7,8-トリエチル-7-メチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物39:(7S)-7-(2-ヒドロキシエチル)-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物37:(7S)-5,8-ジエチル-7-(2-ヒドロキシエチル)-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物233:5’,8’-ジエチル-2’-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロプロパン-1,7’-プテリジン]-6’-オン
化合物23:(7S)-5,8-ジメチル-7-プロピル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物25:(7S)-5,8-ジメチル-7-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物21:(7S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-5,8-ジメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物140:(7S)-2-(((1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物28:(7S)-2-(((1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物141:(7S)-2-(((1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物29:(7S)-2-(((1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物65:(7S)-2-(((1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物66:(7S)-2-(((1-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物67:(7S)-2-(((1-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物17:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-(((1-(2,3,4-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物16:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-(((1-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物18:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-(((1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物146:(7S)-2-(((1-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物75:(7S)-2-(((1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物148:(7S)-2-(((1-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物181:(7S)-2-(((1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物83:(7S)-2-(((1-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物84:(7S)-2-(((1-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物87:(7S)-2-(((1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物44:(7S)-2-(((1-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物48:(7S)-2-(((1-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5,8-ジエチル-7-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物88:(7S)-2-(((1-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物63:(7S)-5-フルオロ-2-((4-(((4,5,7,8-テトラメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
化合物64:(7S)-5-フルオロ-2-((4-(((4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
化合物8:(7S)-2-(((1-(4-フルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物6:(7S)-2-(((1-(4-フルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物13:(7S)-2-(((1-(4-フルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物123:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物103:(7S)-2-(((1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物109:(7S)-2-(((1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物104:(7S)-2-(((1-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物110:(7S)-2-(((1-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物105:(7S)-2-(((1-(3,4-ジフルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物111:(7S)-2-(((1-(3,4-ジフルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物119:(7S)-2-(((1-(2,4-ジフルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物106:(7S)-2-(((1-(2,4-ジフルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物121:(7S)-2-(((1-(4-エトキシフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物108:(7S)-2-(((1-(4-エトキシフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物120:(7S)-2-(((1-(3,5-ジフルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物107:(7S)-2-(((1-(3,5-ジフルオロフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物112:(7S)-2-(((trans-1-(3-(4-フルオロフェニル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物137:(7S)-2-(((1-(3-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物113:(7S)-2-(((1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物115:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物58:(7S)-2-(((1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物5:(7S)-2-(((1-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物7:(7S)-2-(((1-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物61:(7S)-2-(((1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物133:(7S)-2-(((1-(2-シクロペンチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物134:(7S)-2-(((1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物150
化合物151
化合物156および157
化合物156
化合物157
化合物114:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((S)-2-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物118:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物126:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((6-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物91:(7S)-2-(((1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物116:(7S)-2-(((1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物117:(7S)-2-(((1-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物97:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物98:(7S)-2-(((1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物76:(7S)-2-(((1-(3,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物154および化合物155:(7S)-2-(((1-((1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンおよび(7S)-2-(((1-((1S,2S)-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物152および化合物153:(7S)-2-(((1-((1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンおよび(7S)-2-(((1-((1S,2S)-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物89および化合物90:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((S)-2-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンおよび(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((R)-2-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物95および化合物96:(7S)-2-(((1-((S)-2-(4-フルオロフェニル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンおよび(7S)-2-(((1-((R)-2-(4-フルオロフェニル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物92:(7S)-2-(((1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物101および化合物102:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((R)-1-フェニルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンおよび(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((S)-1-フェニルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
イソプロピル(7S)-4-(4-(((4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(88mg、0.193mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、0℃でBBr3のジクロロメタン中1M溶液(1mL、0.964mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温し、16時間撹拌した。反応物をメタノール(2mL)でクエンチし、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(C-18カラム125g;濃度勾配5~95%ACN/水0.1%TFA)により精製して、表題生成物(52mg、58%)を得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 3H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (td, J = 13.0, 4.6 Hz, 2H), 2.34 - 2.16 (m, 7H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 371.24.
以下の化合物(化合物124および125)を、提供された一般的手順によって調製した。
化合物124:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-(1-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物125:(7S)-2-(((1-(1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物130:(7S)-2-(((1-(1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物179:(7S)-2-(((1-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物73および74:(7S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンおよび(7S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
2B.表5の化合物の調製
化合物139:(7S)-2-(((1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物158:(7S)-2-(((1-((3-エチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物159:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物160:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物189:(7S)-2-(((1-((1-エチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物190:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物191:(7S)-2-(((1-((1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物192:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物193:(7S)-2-(((1-((2,5-ジメチルオキサゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物43 R6=H:(7S)-2-(((5-(4-フルオロフェニル)フラン-2-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物59:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((4-フェニルチアゾール-2-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物60:(S)-4,7,8-トリメチル-2-(((2-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物62:(S)-4,7,8-トリメチル-2-(((2-モルホリノピリジン-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
2C.表6の化合物の調製。
化合物162:(7S)-2-(((1-((5-フルオロピリミジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物163:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物164:(7S)-7,8-ジメチル-2-(((1-(5-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物165:(7S)-2-(((1-((5-フルオロピリミジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物166:(7S)-7,8-ジメチル-2-(((1-((2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
2D.表7の化合物の調製
化合物177:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物77:(7S)-2-(((1-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,7-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物82:(7S)-2-(((1-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物94:(7S)-2-(((1-((6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物129:(7S)-2-(((1-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物135:(7S)-2-(((1-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物167:(7S)-2-(((1-((6-(tert-ブトキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物168:(7S)-2-(((1-((6-イソプロポキシ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物10:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(方法D)。
化合物173:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物174および化合物175:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((S)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンおよび(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物176:(7S)-5-((4-(((4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピコリノニトリル
化合物178:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((2-メチルピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物180:(7S)-2-(((1-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物182:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物183:(7S))-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物184:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物187:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物188:(S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物194:(7S)-2-(((1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
ステップ1:メチルN-(2-(((1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-6-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-メチル-L-アラニネート
ステップ2:(7S)-2-(((1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物195:(7S)-7,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物196:(7S)-2-(((1-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物197:(7S)-2-(((1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物198:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物199:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物185:(7S)-2-(((1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物200:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物201:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物12:(7S)-2-(((1-((2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物202:(7S)-2-(((1-((2-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物203:(7S)-2-(((1-((2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物204:(7S)-4-((4-(((4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピコリノニトリル
化合物206:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物207:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物210:(7S)-2-(((1-((4-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物211:(7S)-2-(((1-((6-(tert-ブチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物209:(7S)-2-(((1-((5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物218:(7S)-2-(((1-((2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物215:(7S)-2-(((1-((6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物213:(7S)-2-(((1-((5-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物208:(7S)-2-(((1-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物205:(7S)-2-(((1-((6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物385:(7S)-8-イソプロピル-4,7-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物220:(7S)-4,8-ジメチル-7-プロピル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物383:(7S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物384:(7S)-2-(((1-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物400:(7S)-4,7-ジメチル-8-(メチル-d3)-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物386:(7S)-7-シクロプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物387:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物388:(7S)-2-(((1-((2-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物238:4,7,7,8-テトラメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物237:5,7,7,8-テトラメチル-2-(((1-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物236:5,7,7,8-テトラメチル-2-(((1-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物186:(7S)-7-エチル-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物392:(7S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物390:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物394:(7S)-7-エチル-2-(((1-((6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物391:(S)-7-シクロプロピル-2-(((1-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物389:(7S)-7-エチル-2-(((1-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物395:(7S)-8-エチル-4,7-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物396:(7S)-7-シクロプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物397:(7S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物398:4’,8’-ジメチル-2’-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロブタン-1,7’-プテリジン]-6’-オン
化合物239:4’,8’-ジメチル-2’-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロプロパン-1,7’-プテリジン]-6’-オン
2E.表8の化合物の調製
化合物246:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物246:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物248:(7S)-2-((trans3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物262:(7S)-2-((trans-3-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物276:(7S)-2-((trans-3-((5-フルオロピリミジン-2-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物287:(7S)-2-((trans-3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物291:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans3-(2,3,4-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物292:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans3-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物295:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-(2,4-ドリフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物315:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物324:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物326:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物333:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物335:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物339:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-(p-トリルオキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物340:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物342:(7S)-2-((trans-3-(4-メトキシフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物344:(7S)-2-((trans-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物347:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-((6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物350:(7S)-2-((trans-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物352:(7S)-2-((trans-3-(3,4-ジメトキシフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物354:(7S)-2-((trans-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物357:(7S)-2-((trans-3-((6-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物359:(7S)-2-((trans-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物361:(7S)-2-((trans-3-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物370:(7S)-2-((trans-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物303:(7S)-2-((trans-3-((4-フルオロフェニル)チオ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物317:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)-シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物329:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-((3,4,5-トリフルオロフェニル)チオ)-シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
2F.表9Aの化合物の調製
化合物343:(7S)-2-((trans-3-(4-メトキシフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物355:(7S)-2-((trans-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物351:(7S)-2-((trans-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物338:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-(p-トリルオキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物358:(7S)-2-((trans-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物345:(7S)-2-((trans-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物346:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-((6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物250:(7S)-2-((trans-3-(4-フルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物274:(S)-2-((trans-3-((5-フルオロピリミジン-2-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物314(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物325:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物362:(7S)-2-((trans-3-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物373:(7S)-2-((trans-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物337:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物334:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物323:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物341:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-シクロブチル)-アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物360:(7S)-2-((trans-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物296:(7S)-2-((trans-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物252:(7S)-2-((trans-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物253:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)-アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物293:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-(2,3,4-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)-アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物294:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)-シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物307:(7S)-2-((trans-3-((4-フルオロフェニル)チオ)シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物320:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-((4(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)-シクロブチル)-アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物330:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-((3,4,5-トリフルオロフェニル)チオ)-シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
2G.表9Bの化合物の調製
表9B中で調製した化合物に関する一般的手順:
化合物381:(7S)-5-(2-フルオロエチル)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-シクロブチル)-アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物313:(7S)-4,7,8-トリメチル-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)-アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物327:(7S)-4,7,8-トリメチル-5-(メチル-d3)-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-シクロブチル)-アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物328:(7S)-5-(エチル-d5)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
2I.表10の化合物の調製
化合物247:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物304:(7S)-2-((cis-3-((4-フルオロフェニル)チオ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物305:(7S)-2-((cis-3-((4-フルオロフェニル)チオ)シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物321:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物322:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((cis-3-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物332:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-((3,4,5-トリフルオロフェニル)チオ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物331:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((cis-3-((3,4,5-トリフルオロフェニル)チオ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物336:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チオ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物348:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((cis-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チオ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
2J.表11の化合物の調製:
化合物241:(7S)-2-((cis-3-(4-フルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物249:(7S)-7,8-ジメチル-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物251:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
2K.表12の化合物の調製
化合物271:(7S)-2-((cis-3-((3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物261:(7S)-2-((cis-3-((4-フルオロフェノキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物277:5-フルオロ-2-((cis-3-(((7S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)メトキシ)ベンゾニトリル
化合物263:(7S)-2-((cis-3-(((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物270:(7S)-2-((cis-3-(((6-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物275:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
2L.表13の化合物の調製
ステップ1:(7S)-2-((cis-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
ステップ2:(7S)-2-((cis-3-((3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェノキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物282:(7S)-2-((cis-3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物281:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-((2,3,4-トリフルオロフェノキシ)メチル)シクロブチル)-アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物285:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-((2,4,5-トリフルオロフェノキシ)メチル)シクロブチル)-アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物258:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-((3,4,5-トリフルオロフェノキシ)メチル)-シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物367:(7S)-2-((cis-3-(((6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物369:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-(((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物366:(7S)-2-((cis-3-(((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物365:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-(((6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物364:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-(((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物363:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-(((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物356:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-(((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物283:(7S)-2-((cis-3-((3-エチニルフェノキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物280:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-((3,4,5-トリメトキシフェノキシ)メチル)-シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物279.(7S)-2-((cis-3-((4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物286:(7S)-2-((cis-3-(((4-フルオロベンジル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物288:(7S)-2-((cis-3-(((4-フルオロベンジル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
2M.表14の化合物の調製
化合物255:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物256:(7S)-7,8-ジメチル-2-((trans-3-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物265:(7S)-2-((trans-3-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物289:(S)-7,8-ジメチル-2-((cis-3-メチル-3-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物264:(7S)-2-((trans-3-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物266:(7S)-2-((trans-3-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-シクロブチル)アミノ)-4,5,7,8-テトラメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物290:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-メチル-3-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンおよび(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1S,3S)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物259:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物260:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物267:(S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1R,3R)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物268:(S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1S,3S)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物269:(7S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物272:(S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-(((1R,3R)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物273:(S)-4,5,7,8-テトラメチル-2-(((1S,3S)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物143:(S)-4,7,8-トリメチル-2-(((6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物371:(7S)-2-(((S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物372:(7S)-2-(((R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物374:(7S)-2-(((S)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物278:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-((2-(フェノキシメチル)シクロプロピル)-アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
2N.化合物401、402、404~408の調製
化合物406および402の調製に関する一般的手順
化合物401および404
化合物401:(7S)-3-シクロヘキシル-1-((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1-(4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)尿素。
化合物404:(7S)-6-アセトアミド-2-アミノ-N-((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-N-((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)ヘキサンアミド。
2O.化合物297、299、300、301、302、306、308、309、316、318および319の調製
化合物297:(7S)-2-((trans-4-(4-フルオロフェノキシ)テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
ピークA(化合物318):
9.1, 3.9 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (dt, J = 31.8, 13.1 Hz, 1H), 1.33(d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 426.18.
ピークB(化合物319):
ESMS(M+1)=426.14。
ピークCおよびD(化合物316):
2P.化合物の調製。
化合物127:(7S)-2-(((1-((R)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物142:(7S)-2-(((1-((S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物169:(7S)-2-(((6-((1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物170:(7S)-2-(((1-((R)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物171:(7S)-2-(((1-((S)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物219:(7S)-2-(((1-(((S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物244:(7S)-2-((1-ベンジルアゼチジン-3-イル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物245:(7S)-2-((1-ベンジルアゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物298:3,4,5-トリフルオロ-N-(cis-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロペンチル)ベンズアミド
化合物409.(7S)-2-(((1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンの調製。
ステップB:メチルN-(2-(((1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-6-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-メチル-L-バリネート。
ステップC:(S)-2-(((1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン塩酸塩。
2Q.化合物の調製
**同様の方法で化合物742を脱保護化することにより、化合物744を調製した。
化合物436.(7S)-7-(tert-ブチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物495.(S)-4,8-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物498.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物563.(S)-7-イソブチル-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物589.(S)-7-(2-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物590.(S)-7-(tert-ブトキシメチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物604.(S)-7-(ヒドロキシメチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物600.4’,8’-ジメチル-2’-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[オキセタン-3,7’-プテリジン]-6’-オン
化合物601.3,3-ジフルオロ-4’,8’-ジメチル-2’-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)アミノ)-5’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロブタン-1,7’-プテリジン]-6’-オン
化合物661.7-(1-メトキシシクロブチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物665.7-(1-メトキシシクロプロピル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物726.(S)-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物742.(S)-7-((S)-1-(tert-ブトキシ)エチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物744.(S)-7-((R)-1-ヒドロキシエチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物703.7-(メトキシメチル)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物707.7-(メトキシメチル)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物662.4’,8’-ジメチル-2’-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,5’,8’-テトラヒドロ-2H,6’H-スピロ[フラン-3,7’-プテリジン]-6’-オン
化合物663.4’,8’-ジメチル-2’-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,5,5’,8’-テトラヒドロ-2H,6’H-スピロ[フラン-3,7’-プテリジン]-6’-オン
化合物497.(7S)-7-エチル-8-イソプロピル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2R)
化合物666.7-(1-メトキシシクロプロピル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物670.7-(1-メトキシシクロブチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物678.(S)-7-(2-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物704.7-(メトキシメチル)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物709.7-(メトキシメチル)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2S)
化合物727.(S)-2-(((1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2T)
化合物421.(7S)-7-シクロプロピル-2-(((1-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物422.(7S)-2-(((1-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物423.(7S)-2-(((1-((6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物425.(7S)-2-(((1-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物427.(7S)-7-エチル-8-メチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物429.(7S)-7-イソプロピル-2-(((1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物433.(7S)-7-エチル-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物435.(7S)-7-シクロプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物437.(7S)-7-(tert-ブチル)-2-(((1-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物439.(S)-7-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物440.(7S)-7-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物441.(7S)-7-シクロプロピル-2-(((1-((6-シクロプロピルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物442.(7S)-2-(((1-((6-シクロプロピルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物444.(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
4.23 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
化合物447.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物448.(S)-2-(((1-((2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物449.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物450.(S)-2-(((1-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物454.(S)-2-(((1-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物455.(S)-7-シクロプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物456.(S)-7-シクロプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物457.(S)-7-シクロプロピル-2-(((1-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物466.(S)-7-シクロプロピル-2-(((1-((2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物467.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物468.(S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
6.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
化合物469.(S)-2-(((1-((6-(tert-ブチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物470.(S)-2-(5-((4-(((7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル
化合物479.(S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
6.48 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
化合物480.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物492.(S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-(3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物500.(S)-2-(((1-((6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物501.(S)-7-シクロプロピル-2-(((1-((6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物510.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物511.(S)-2-(((1-((6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物516.(S)-7-エチル-4,8-ジメチル-2-(((1-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物518.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物565.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物658.(S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物659.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物668.7-(1-メトキシシクロブチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物729.(S)-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4,8-ジメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物741.(S)-7-(tert-ブトキシメチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物746.(S)-7-((S)-1-(tert-ブトキシ)エチル)-2-(((1-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物747.(S)-7-((S)-1-(tert-ブトキシ)エチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2U)
化合物415.(7S)-2-(((1-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物418.(7S)-2-(((1-((2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物424.(7S)-2-(((1-((6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物426.(7S)-2-(((1-((6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-エチル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物431.(7S)-5-((4-(((7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピコリノニトリル
化合物432.(7S)-2-(((1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-エチル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物434.(7S)-2-(((1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-シクロプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物438.(7S)-7-(tert-ブチル)-2-(((1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物443.(7S)-7-(2-ヒドロキシエチル)-4,5,8-トリメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物445.(7S)-2-(((1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-(2-ヒドロキシエチル)-4,5,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物446.(7S)-2-(((1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物608.(S)-2-(((1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-シクロプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物499.(S)-2-(((1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物491.(S)-2-(((1-((2-クロロチアゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
4.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.27-2.10 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
化合物517.(S)-7-イソプロピル-2-(((1-((2-イソプロピルオキサゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物513.(S)-7-エチル-2-(((1-((2-イソプロピルオキサゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物550.(S)-2-(((1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソブチル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2V)
化合物489.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物490.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2W)
化合物452.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2X)
化合物508.(S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物430の合成に関するスキーム。
ステップ1.(7S)-2-(((1-((6-フルオロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
ステップ2.(7S)-2-(((1-((6-フルオロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
(実施例2Y)
表23中の実施例に関する一般的スキームおよび手順:
ステップ2:(S)-7-(アゼチジン-3-イルアミノ)-2-イソプロピル-1,5-ジメチル-1,4-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3(2H)-オン
ステップ3:下記表におけるアミド誘導体の生成手順。
化合物542.(S)-2-((1-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物543.(S)-2-((1-(4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物544.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アセチル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物545.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(6-(トリフルオロメチル)ニコチノイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物548.(S)-2-((1-(4-フルオロベンゾイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物549.(S)-2-((1-(6-クロロニコチノイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物594.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アセチル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物595.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物596.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物597.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物605.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(オキサゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物606.(S)-2-((1-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)アセチル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物607.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(6-(トリフルオロメトキシ)ニコチノイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物609.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物610.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(2-メチルオキサゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物611.(7S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物612.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(2-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセチル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物613.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物614.(S)-2-((1-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物615.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチノイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物616.(S)-2-((1-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセチル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物617.(S)-2-((1-(1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物618.(S)-2-((1-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物619.(S)-7-イソプロピル-2-((1-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物620.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(3-メチルイソオキサゾール-5-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物621.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(5-(トリフルオロメチル)フラン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物622.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物623.(7S)-2-((1-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセチル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物626.(S)-2-((1-(2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセチル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物627.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-((R)-2-フェニルプロパノイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物628.(S)-2-((1-(2-(2,5-ジメチルチアゾール-4-イル)アセチル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物629.(S)-2-((1-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物630.(S)-2-((1-(2-クロロチアゾール-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物631.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(ピラジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物632.(S)-2-((1-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物633.(S)-2-((1-(2-クロロチアゾール-5-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物634.(S)-7-イソプロピル-2-((1-((R)-2-メトキシ-2-フェニルアセチル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物635.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物636.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-((R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物637.(7S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(5-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物638.(7S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物639.(7S)-2-((1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物640.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(ピリミジン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物641.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-((S)-2-フェニルプロパノイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物642.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-((S)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物699.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物592.(7S)-2-((1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物564.(7S)-3-((7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド。
(実施例2Z)
表24中の実施例に関する反応スキーム。
化合物675.7-(1-メトキシシクロブチル)-4,8-ジメチル-2-((1-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物721.7-(メトキシメチル)-4,7,8-トリメチル-2-((1-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物722.7-(メトキシメチル)-4,7,8-トリメチル-2-((1-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物739.(S)-7-エチル-4,8-ジメチル-2-((1-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物740.(S)-4,7,8-トリメチル-2-((1-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物509.
化合物541
(実施例2AA)
表25中の実施例に関する一般的スキームおよび手順:
表25中の実施例に関する一般的手順:
化合物603.(S)-2-((1-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物649.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物650.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2BB)
表26中の実施例に関する一般的スキームおよび手順:
表26中の実施例に関する一般的手順。
D =+258.98 (c=1.0, CHCl3)、22 .3℃.
ステップ2:一般的手順。
化合物570.(S)-2-((cis-3-(((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物571.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-(((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物572.5-((cis-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)メトキシ)ピコリノニトリル
化合物573.(S)-7-イソプロピル-2-((cis-3-(((6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物574.(S)-2-((cis-3-(((6-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物575.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-(((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物580.(S)-2-((cis-3-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物581.(S)-2-((cis-3-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物582.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物583.(S)-2-((cis-3-((3-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物584.(S)-2-((cis-3-((3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物585.(S)-2-((cis-3-((5-アミノ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物598.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-(((6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物679.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物680.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物690.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物693.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-(((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物694.3-フルオロ-5-((cis-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)メトキシ)ピコリノニトリル
化合物695.5-クロロ-2-((cis-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボニトリル
化合物696.(S)-2-((cis-3-(((6-アセチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2CC)
表27中の実施例に関する一般的スキームおよび手順:
化合物646
化合物643.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-((cis-3-(((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物671.7-(1-メトキシシクロブチル)-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73 (tt, J = 8.7, 7.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.24 - 1.94 (m, 2H); ESI-MS m/z 計算値247.09、実測値248.17 (M+1)+; 保持時間:0.58分
(実施例2DD)
表28中の実施例に関する一般的スキームおよび手順:
化合物713.(S)-7-エチル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-(((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物712.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-((cis-3-(((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物711.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-(((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2EE)
表29中の実施例に関する一般的スキームおよび手順:
表29中の実施例に関する一般的手順:
化合物512.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物593.(S)-7-エチル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物588.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物676.7-(1-メトキシシクロプロピル)-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物723.(S)-7-(tert-ブトキシメチル)-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物743.(S)-7-(ヒドロキシメチル)-4,8-ジメチル-2-(((1s,3R)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2FF)
表30中の実施例に関する一般的スキームおよび手順:
化合物691.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物692.(S)-7-エチル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物698.(S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-((3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2GG)
表31中の実施例に関する一般的スキームおよび手順:
表31中の実施例に関する一般的手順:
化合物731.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-((trans-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2HH)
表32中の実施例に関する一般的スキームおよび手順:
ステップ2.(7S)-2-((cis-3-アミノシクロブチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン二塩酸塩。
ステップ3.一般的手順。
化合物527.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物528.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物532.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物534.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物536.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((3,4,5-トリフルオロベンジル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物539.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物552.(S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物556.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物561.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物562.(S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物569.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物576.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物577.(S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物586.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物602.5-((cis-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル
化合物715.5-フルオロ-6-((cis-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)ニコチノニトリル
化合物716.6-((cis-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)ニコチノニトリル
化合物717.2-((cis-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
化合物732.(S)-2-((cis-3-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物733.(S)-7-イソプロピル-2-((cis-3-((5-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物734.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2II)
表33中の実施例に関する一般的スキームおよび手順:
方法A。
方法B。
方法C。
方法D。
化合物514.N-(cis-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アセトアミド
化合物553.
化合物559.N-(cis-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アセトアミド
化合物481.3,4,5-トリフルオロ-N-(cis-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド
化合物458.1-(4-フルオロフェニル)-3-(cis-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)尿素
化合物460.1-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-3-(cis-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)尿素
化合物462.1-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-(cis-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)尿素
化合物464.4-フルオロフェニル (cis-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート
化合物472.1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3-(cis-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)尿素
化合物484.3,4,5-トリフルオロフェニル (cis-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート
化合物473.1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3-(cis-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)尿素
化合物477.1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-(cis-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)尿素
化合物525.4,4-ジフルオロ-N-(cis-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)ピペリジン-1-カルボキサミド
化合物526.1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-(cis-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)尿素
化合物538.1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-(cis-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)-1-メチル尿素
(実施例2JJ)
表34中の実施例に関する一般的スキームおよび手順:
化合物515.N-(trans-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アセトアミド
化合物554.N-(trans-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
化合物560.N-(trans-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アセトアミド
化合物482.3,4,5-トリフルオロ-N-(trans-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド
化合物459.1-(4-フルオロフェニル)-3-(trans-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)尿素
化合物461.1-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-3-(trans-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)尿素
化合物463.1-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-(trans-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)尿素
化合物465.4-フルオロフェニル (trans-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート
化合物474.1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3-(trans-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)尿素
化合物483.3,4,5-トリフルオロフェニル (trans-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート
化合物471.1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3-(trans-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)尿素
化合物478.1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-(trans-3-(((S)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)尿素
化合物523.4,4-ジフルオロ-N-(trans-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)ピペリジン-1-カルボキサミド
化合物524.1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-(trans-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)尿素
化合物537.1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-(trans-3-(((S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)-1-メチル尿素
(実施例2KK)
表35における実施例の調製の一般的スキームおよび手順
化合物529.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物530.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物531.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物533.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物535.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((3,4,5-トリフルオロベンジル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物540.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物555.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物558.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物579.(S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物587.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2LL)
表36における実施例の調製に関する一般的スキームおよび手順
化合物681.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-((trans-3-(メチル(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物682.(S)-7-エチル-4,8-ジメチル-2-((trans-3-(メチル(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物683.(S)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-(メチル(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2MM)
表37における実施例の調製の一般的スキームおよび手順
化合物653.(S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-(メチル(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物651.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-((cis-3-(メチル(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物654.(7S)-7-エチル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-(メチル(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2NN)
表38中の実施例に関する一般的手順
化合物578.(S)-4,7,8-トリメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物647.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物648.(S)-7-エチル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物672.7-(1-メトキシシクロブチル)-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2OO)
表39中の実施例に関する一般的手順
化合物737.(S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1R,3S)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物736.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-(((1R,3S)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物735.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1R,3S)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2PP)
表40における実施例の調製に関する一般的スキームおよび手順
化合物720.7-(メトキシメチル)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物719.7-(メトキシメチル)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物677.(S)-7-(ヒドロキシメチル)-4,8-ジメチル-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物674.(S)-7-(tert-ブトキシメチル)-4,8-ジメチル-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物667.7-(1-メトキシシクロブチル)-4,8-ジメチル-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物599.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-((trans-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2QQ)
表41における実施例の調製に関する一般的スキームおよび手順
化合物725.(S)-7-(tert-ブトキシメチル)-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物669.7-(1-メトキシシクロブチル)-4,8-ジメチル-2-((trans-3-(((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物685.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物684.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物686.(S)-7-エチル-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物724.7-(メトキシメチル)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2RR)
表42における実施例の調製に関する一般的スキームおよび手順
化合物644.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-((cis-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物657.(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物718.7-(1-メトキシシクロブチル)-4,8-ジメチル-2-((trans-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物710.7-(メトキシメチル)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物706.7-(メトキシメチル)-4,7,8-トリメチル-2-((trans-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2SS)
化合物503.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1S,3S)-3-(メチル(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物504.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1R,3R)-3-(メチル(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物505.(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1R,3S)-3-(メチル(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(実施例2TT)
化合物688.4’,8’-ジメチル-2’-((trans-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-4,5,5’,8’-テトラヒドロ-2H,6’H-スピロ[フラン-3,7’-プテリジン]-6’-オン
化合物697.4’,8’-ジメチル-2’-((cis-3-(((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-4,5,5’,8’-テトラヒドロ-2H,6’H-スピロ[フラン-3,7’-プテリジン]-6’-オン
(実施例2UU)
(実施例2VV)
= 67.3 ° (c=1.0, DMSO).
(実施例2WW)
= 62.4 ° (c=1.0, CHCl3)、22.7℃
化合物566 (R=Cl)。(7S)-2-(((1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-シクロブチル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
= 133.76 ° (c=1.0, CHCl3)、22.7℃.
化合物664 (R3=-(R)-CH(OCH3)CH3).(S)-7-((R)-1-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-(((1s,3R)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
= 36.0 ° (c=1.0, DMSO)、23℃.
化合物428.(S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
D =48.3 °,1mLのMeOH中10mg、温度= 19.5℃
D =37.38 °,1mLのMeOH中10mg、温度= 21.2℃.
化合物416.(7S)-2-(((1-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
D =+13.2 °, c=1.0, MeOH.
化合物412.(S)-2-(((3-ブロモ-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
D =+13.2 °, c=0.585, CHCl3.
(実施例2XX)
***WFS1結合変位アッセイにて使用した放射リガンドの合成
(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル-3-トリチオ)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
(実施例2YY)
ステップ2:2-(((トシルメチル)アミノ)メチレン)シクロペンタン-1,3-ジオン。
ステップ3:5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4(1H)-オン。
ステップ4:1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4(1H)-オンおよび2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4(2H)-オン。
ステップ5:1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-オールおよび2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-オール。
ステップ6:4-アジド-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾールおよび4-アジド-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール。
ステップ7:1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-アミンおよび2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-アミン。
ステップ8:
化合物519(異性体A)および化合物520(異性体B)。
(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((S)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンおよび(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((R)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物519(異性体A):
キラルHPLC(Chiral PAK ICカラム; 20%メタノール / 30%エタノール / 50%ヘキサン、アイソクラチック, 25分): Rt 6.934分(98% ee); [ α]
= 28.5° (c= 0.5, CHCl3)、22.2℃.
化合物520(異性体B):
キラルHPLC(Chiral PAK ICカラム; 20%メタノール / 30%エタノール / 50%ヘキサン、アイソクラチック, 25分): Rt 6.45分(98% ee); [ α]
= 135.1° (c= 0.5, CHCl3)、22.2℃.
化合物521(異性体C)および化合物522(異性体D)。
(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((S)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンおよび(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((R)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
化合物521(異性体C):
= 31° (c= 0.5, CHCl3)、22.2℃.
化合物522(異性体D)、
= 114.1° (c= 0.5, CHCl3)、22.2℃.
(実施例2ZZ)
異性体AおよびB:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((S)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンおよび(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((R)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
(異性体A;化合物624):
(異性体B;化合物625):
異性体CおよびD:(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((S)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンおよび(7S)-4,7,8-トリメチル-2-(((R)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
(異性体C;化合物546):
= 14 .8° (c=0.5), CHCl3、20.8℃.
(異性体D;化合物547)。
= 86.6 ° (c=0.5, CHCl3)、22.2℃.
(実施例2AAA)
化合物494の調製のためのスキーム。
ステップ1:エチル(S)-6-((1-(tert-ブトキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)アミノ)-2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-カルボキシレート。
ステップ2:エチル(S)-6-((1-(tert-ブトキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)アミノ)-5-ニトロ-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシレート。
ステップ3:エチル(S)-7,8-ジメチル-6-オキソ-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-カルボキシレート。
= 58.8 ° (c=1.0, CHCl3)、22.5℃. キラルHPLC(ChiralPAK ICカラム; 20%メタノール/ 30%エタノール/ 50%ヘキサン、アイソクラチック, 25分) Rt25.869分(96.6%ee).
ステップ4:化合物493.(7S)-4-(ヒドロキシメチル-d2)-7,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
= 50.72 ° (c=0.75、アセトン)、23℃.
ステップ5:(7S)-4-(ブロモメチル-d2)-7,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
ステップ6:化合物494.(7S)-7,8-ジメチル-4-(メチル-d3)-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
(実施例2BBB)
=36.7 ° (c=1.0, THF)、22.7℃. キラルHPLC(AD-Hカラム, 6 x 250mM; 50%イソプロパノール(0.2%ジエチルアミン)/50%ヘキサン、アイソクラチック; 1ml/min) Rt 6.611分(95% ee).
(実施例2CCC)
ステップ1:エチル(S)-6-((1-(tert-ブトキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)アミノ)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシレート。
ステップ2:エチル(S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-カルボキシレート。
ステップ3:化合物410.(7S)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4-(ヒドロキシメチル)-7,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
(実施例2DDD)
化合物136B(化合物136のR-異性体):(7R)-4,7,8-トリメチル-2-[[1-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]メチル]ピラゾール-4-イル]メチルアミノ]-5,7-ジヒドロプテリジン-6-オンの合成
(実施例2EEE)
化合物1B(化合物1のR-異性体):(7R)-2-[[1-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]メチルアミノ]-4,5,7,8-テトラメチル-7H-プテリジン-6-オンの合成
(実施例2FFF)
化合物42B(化合物42のR-異性体):(R)-7,8-ジメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンの合成
(実施例2GGG)
化合物46B(化合物46のR-異性体):(R)-2-(((1-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンの合成
(実施例2HHH)
化合物405B(化合物405のR-異性体):N-[[1-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]メチル]ピラゾール-4-イル]メチル]-N-[(7R)-4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,7-ジヒドロプテリジン-2-イル]アセトアミドの合成
(実施例2III)
表46の他の化合物の合成
化合物9B.(R)-7-エチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-8-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン/
化合物14B.(R)-4,5,7,8-テトラメチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物19B.(R)-5,7-ジエチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-8-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物22B.(R)-8-エチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5,7-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物23B.(R)-5,8-ジメチル-7-プロピル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物24B.(R)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5,8-ジメチル-7-プロピル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物27B.(R)-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-5,7,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物30B.(R)-5,8-ジエチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物31B.(R)-5,8-ジエチル-7-メチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物32B.(R)-7-エチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物36B.(R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物51B.(R)-5-エチル-8-イソプロピル-7-メチル-2-(((1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物52B.(R)-5-エチル-2-(((1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-8-イソプロピル-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物186B.(R)-7-エチル-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物177B.(R)-4,5,7,8-テトラメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物187B.(R)-4,7,8-トリメチル-2-(((1-((3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物220B.(R)-4,8-ジメチル-7-プロピル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物386B.(R)-7-シクロプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物396B.(R)-7-シクロプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物421B.(R)-7-シクロプロピル-2-(((1-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物422B.(R)-2-(((1-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物423B.(R)-2-(((1-((6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物445B.(R)-2-(((1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-(2-ヒドロキシエチル)-4,5,8-トリメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物495B.(R)-4,8-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物497B.(R)-7-エチル-8-イソプロピル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物589B.(R)-7-(2-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物678B.(R)-7-(2-メトキシエチル)-4,8-ジメチル-2-(((1-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
化合物204B.(R)-4-((4-(((4,7,8-トリメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピコリノニトリル.
化合物677B.(R)-7-(ヒドロキシメチル)-4,8-ジメチル-2-(((1r,3R)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン。
(実施例2JJJ)
4,8-ジメチル-7-メチレン-2-(((1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(化合物749)の合成
(実施例2KKK)
(S)-2-(((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-エチル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(化合物795)の合成
1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(6)の生成
(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン(7)の生成
(S)-2-(((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-7-エチル-4,8-ジメチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(I-795)の生成
(実施例2LLL)
(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1s,3R)-3-(((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(化合物1417)の合成
tert-ブチル((1s,3s)-3-(((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-シクロブチル)カルバメート(3)の生成
(1s,3s)-3-(((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)シクロブタン-1-アミン(4)の生成
(S)-7-イソプロピル-4,8-ジメチル-2-(((1s,3R)-3-(((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(I-1417)の生成
(実施例3)
PLK1阻害アッセイ
(実施例4)
Colo 205レポーターアッセイ
HepG2 XBP1レポーターアッセイ
B放射性リガンド置換えアッセイのデータのスケール: A<0.06μM、0.06μM≦B<0.6μM、0.6μM≦C<3.0μM、D≧3.0μM。
C HepG2 XBP1レポーターデータのスケール: A<0.6μM、0.6μM≦B<2.0μM、2.0μM≦C<10.0μM、D≧10.0μM。
D Hek293空ベクターおよびWFS1過剰発現細胞データのスケール: A<0.06μM、0.06μM≦B<0.6μM、0.6μM≦C<3.0μM、D≧3.0μM。
E HepG2親およびWFS1ノックアウト細胞データのスケール: A<0.5μM、0.5μM≦B<2.0μM、2.0μM≦C<10.0μM、D≧10.0μM。
(実施例7)
カルシウムフラックスアッセイ
(実施例8)
膜抽出プロトコール
(実施例9)
放射性リガンド置換えアッセイ
(実施例10)
WFS1ノックアウト、ノックダウン、および過剰発現の研究
10A.材料および実験
WFS1を安定に過剰発現する細胞の作製
WFS1が安定にノックダウンされた細胞の作製
CRISPR/Cas9によってWFS1がノックアウトされた細胞の作製
細胞のWFS1タンパク質レベルの決定
in vitro細胞生存能に対する化合物の効果の決定
10B.結果および議論
CRISPR/Cas9によるWFS1のノックアウトは、化合物がカルシウムフラックスを引き起こし、ERストレスマーカーを誘導し、全体的な遺伝子発現変化を誘導し、細胞生存能を阻害する能力を遮断する。
(実施例11)
腫瘍におけるTCF/LEFレポーター活性のin vivo阻害
in vivo腫瘍TCF/LEFレポーター活性に対する化合物の効果の決定
がん細胞株の複数パネルにおける単剤治療応答アセスメント
成長阻害
a.単変量遺伝子発現分析
I.結果
WFS1遺伝子発現と化合物136への応答との間の関連
結論
Claims (59)
- 式IV’:
環Aは、3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、インダニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する8~12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、5~8員の飽和もしくは部分不飽和の架橋二環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロ芳香環から選択され;
Lは、共有結合またはC1~6の二価の直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の1~3個のメチレン単位は、独立して、置き換えられていないかまたは-Cy-、-O-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2-、-C(F)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-C(O)
-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-Si(R)2-で置き換えられており、-Cy-は、フェニレニル、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、シクロペンチレニル、シクロヘキシレニル、フリレニル、テトラヒドロフリレニル、アゼチジレニル、ピロリジレニル、ピペリジレニル、トリアゾリレニル、ピロリレニル、ピラゾリレニル、ピリジレニル、2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾリレニル、またはチアゾリルエニルから選択される、置換されていないかまたは置換された二価の基であり;
R2は、RDであるか、あるいはC1~6脂肪族、3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、置換されたかまたは置換されていない基であり;
R3は、水素、RD、または置換されたかまたは置換されていないC1~6脂肪族基であり;
R6の各々は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRS(O)2R、-OR、-P(O)R2、-SR、-SF5、-S(CF3)5、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(NH)R、-C(=NR)-OR、-O-C(=NR)-R、またはRであるか;あるいは
2個のR6基は一緒になって、=Oを形成し;
各Rは独立して、水素であるか、あるいはC1~6脂肪族、3~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、置換されたかまたは置換されていない基であり;あるいは
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する、置換されていないかまたは1~2個のオキソ基で置換された4~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し;
RDは、C1~4脂肪族基であり、ここで1つまたは複数の水素は、重水素によって置き換えられており;
nは、0、1、2、3、4または5である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 環Aが、3~8員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 環Aが、フェニルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 環Aが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 環Aが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロ芳香環である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Lが、C1~6の二価の直鎖状または分岐状の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の1~3個のメチレン単位は、独立して、置き換えられていないか、または-Cy-、-O-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2-、-C(F)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-Si(R)2-で置き換えられている、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Lが、共有結合である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Lが、C1~6の二価の直鎖状または分岐状の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の1~3個のメチレン単位は、独立して、置き換えられていないかまたは-Cy-、-O-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2-、-C(F)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、または-C(O)O-で置き換えられている、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- -Cy-が、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、シクロペンチレニル、またはシクロヘキシレニルから選択される置換されていないかまたは置換された二価の基である、請求項1~7および9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- -Cy-が、フリレニル、トリアゾリレニル、ピロリレニル、ピラゾリレニル、ピリジレニル、またはチアゾリルエニルから選択される置換されていないかまたは置換された二価の基である、請求項1~7および9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、RDである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、置換されていないかまたは置換されたC1~6脂肪族である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、置換されていないかまたは置換された3~8員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、置換されていないかまたは置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、置換されていないかまたは置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式複素環式環である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、1~3個のハロゲン、-OH、-OCH3、または-OC(CH3)3によって置換されたC1~6脂肪族である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、1~3個のハロゲン、-OH、-OCH3、または-OC(CH3)3によって置換された3~8員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、1~3個のハロゲン、-OH、-OCH3、または-OC(CH3)3によって置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、非置換C1~6脂肪族である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3が、水素または置換されていないかまたは置換されたC1~6脂肪族基である、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3が、下式で表される基
- R6の各々が独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRS(O)2R、-OR、-P(O)R2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(NH)R、またはRである、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 1つまたは複数のR6が、-NR2である、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 前記-NR2基の各Rが独立して、置換されていないかまたは置換されたC1~6脂肪族である、請求項24に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 1つまたは複数のR6が、-C(=NR)-ORである、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 前記1つまたは複数のR6が、-C(=NH)-OC(CH3)3である、請求項27に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 1つまたは複数のR6が、-NO2である、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 1つまたは複数のR6が、1~5個のハロゲンまたは-OHによって置換されたC1~6脂肪族である、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 1つまたは複数のR6が、-C(O)-Rである、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 前記1つまたは複数のR6が、-C(O)-CH2OCH2CF3または-C(O)-CH2CH2OCH2CF3である、請求項31に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- nが、1、2、3、4または5である、請求項1~32のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3が、メチルである、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、-CH3であり、ここで1つまたは複数の水素は、置き換えられていないかまたは重水素によって置き換えられている、請求項35または36に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、-CH2CH3であり、ここで1つまたは複数の水素は、置き換えられていないかまたは重水素によって置き換えられている、請求項35または36に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、-CH(CH3)2であり、ここで1つまたは複数の水素は、置き換えられていないかまたは重水素によって置き換えられている、請求項35または36に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 以下
- Lが、下式で表される基
- Lが、下式で表される基
- Lが、下式で表される基
- Lが、下式で表される基
- Lが、下式で表される基
- Lが、下式で表される基
- Lが、下式で表される基
- 請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
- 細胞増殖性障害を処置する方法における使用のための、請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
- 前記方法が、Wolframin(WFS1)発現レベルを決定するステップをさらに含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記細胞増殖性障害が、がんである、請求項53または54に記載の組成物。
- 前記細胞増殖性障害が、非小細胞肺がん(NSCLC)、骨髄腫、肝細胞癌(HCC)、乳がん、および黒色腫から選択される、請求項53~55のいずれか1項に記載の組成物。
- ERストレスの誘導のための、請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
- 小胞体ストレス応答(UPR)の誘導のための、請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
- Wolframin(WFS1)として公知の推定Ca2+チャネルを介した小胞体(ER)からのカルシウムの放出の誘導のための、請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
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