JP2008503515A - 新規2−ベンジルアミノジヒドロプテリジノン、それらを製造する方法及び薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
プテリジノン誘導体は、当該技術分野において増殖抑制作用を有する活性物質として知られる。WO 01/019825及びWO 03/020722には、腫瘍疾患を治療するためにプテリジノン誘導体を使用することが記載されている。
腫瘍細胞は、全体的に又は部分的に、体による調節及びコントロールを回避すること及び未調節成長を特徴とする。これは、一方で、コントロールプロテイン、例えば、Rb、p16、p21及びp53の損失に基づき、また、細胞周期のいわゆるアクセルレーター、サイクリン依存キナーゼ(CDK)の活性に基づく。
また、プロテインキナーゼオーロラBが、有糸分裂へ入る間本質的な機能を有するとして説明されている。オーロラBは、Ser10でヒストンH3をリン酸化し及び従って、染色体凝縮を開始する(Hsuら、2000, Cell 102: 279-91)。G2/M期における特定の細胞周期停止は、しかしながら、また、例えば、特定のホスファターゼ、例えば、Cdc25Cの抑制により誘発され得る(Russell及びNurse 1986, Cell 45: 145-53)。障害のあるCdc25遺伝子を有する酵母は、G2期で停止するが、Cdc25の過剰発現により、有糸分裂へ入ることが早められる(Russell及びNurse 1987, Cell 49: 559-67)。更に、G2/M期における停止は、あるモータータンパク、いわゆるキネシン、例えば、Eg5の抑制により(Mayerら, 1999, Science 286: 971-4)、又は微小管を安定化する又は不安定化する薬剤(例えば、コルヒチン、タクソール、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン)により(Schiff及びHorwitz 1980, Proc Natl Acad Sci USA 77: 1561-5)誘発され得る。
多くのタイプの腫瘍の抵抗性は、腫瘍と戦うための新規医薬組成物の開発を必要とする。
本発明の目的は、増殖抑制作用を有する新規化合物を提供することである。
驚くべきことに、一般式(I)(式中、R1〜R7、R10及びR11は、後述する意味を有する)の化合物が、特定の細胞周期キナーゼ、特には、ポロ様キナーゼの抑制剤として機能することを見い出した。該化合物は、増殖抑制作用を有し、プログラム細胞死が停止細胞において開始される前に細胞周期の有糸分裂期における細胞を停止する。従って、本発明の化合物を使用して、例えば、特定の細胞周期キナーゼの活性と関連することを特徴とする疾患及び過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療することができる。
本発明は、従って、一般式(I)の化合物、或いはそれらの互変体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物、又はそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物若しくは水和物に関する:
又は
水素、ハロゲン、COXR8、CON(R8)2、COR8及びXR8より選ばれる基を示し、
又は
R1及びR2は、一緒になって、1〜2個のヘテロ原子を含んでいても良い2〜5員のアルキルブリッジを示し、
R3は、水素又は置換されていてもよいC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルケニル、C7-12ポリシクロアルキル、C7-12ポリシクロアルケニル及びC5-12スピロシクロアルキルより選ばれる基を示し、又は
R1及びR3又はR2及びR3は、一緒になって、1〜2個のヘテロ原子を含んでいても良い飽和又は不飽和C3-4アルキルブリッジを示し、
R4は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを示し、
R5は、水素、CHO、XH、−X−C1-2アルキル及び置換されていてもよいC1-3アルキル基より選ばれる基を示し、
R6は、水素、NH2、XH、ハロゲン及び場合により一以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-3アルキル基より選ばれる基を示し、
R7は、水素又は−CO−C1-4アルキル、−CO−NH−C1-4アルキル、−CO−X−C1-4アルキルを示し、及び
Xは、互いに独立して、O又はSを示し、
R8は、互いに独立して、水素又は置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ベンジル及びフェニルより選ばれる基を示し、
R10及びR11は、互いに独立して、水素又は置換されていてもよいC1-4アルキルより選ばれる基を示し、
又はR10及びR11は、一緒になって、2〜5員のアルキルブリッジを示す)。
R5が、メチルを示し、及び
R6及びR7が、水素を示し、
R10及びR11が、互いに独立して、水素又はメチルを示し、
又は
R10及びR11が、一緒になって、シクロプロピルを示す、
式(I)の化合物である。
また、好ましいものは、R3〜R7、R10及びR11が、上で定義した通りであり、及び
R1、R2が、同一であっても異なっていてもよく、水素又は置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルより選ばれる基を示し、
又は
R1及びR2が、一緒になって、2〜5員のアルキルブリッジを示す、
式(I)の化合物である。
及び
R3が、水素であるか又は置換されていてもよいC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル及びC6-14アリールより選ばれる基、又は場合により置換及び/又はブリッジされていてもよいC3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルケニル、C7-12ポリシクロアルキル、C7-12ポリシクロアルケニル及びC5-12スピロシクロアルキルより選ばれる基を含む、
式(I)の化合物である。
また、特に好ましいものは、R1〜R3、R5〜R7、R10及びR11が、上記の意味を有し、
R4が、一般式:
R9が、同一であっても異なっていてもよく、置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、−O−C1-6アルキル、−O−C2-6アルケニル、−O−C2-6アルキニル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−シクロアルキル、及び−O−ヘテロシクロアルキルより選ばれる基又は
水素、−CONH2、−COOR8、−OCON(R8)2、−N(R8)2、−NHCOR8、−NHCON(R8)2、−NO2、CF3、ハロゲン、−O−C1-6アルキル−Q1、−CONR8−C1-10アルキル−Q1、−CONR8−C2-10アルケニル−Q1、−CONR8−Q2、ハロゲン、OH、−SO2R8、−SO2N(R8)2、−COR8、−COOR8、−N(R8)2、−NHCOR8、−CONR8OC1-10アルキル−Q1及びCONR8O−Q2より選ばれる基を示し、
R8が、互いに独立して、水素又は置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル及びフェニルより選ばれる基を示し、
Q1が、水素、−NHCOR8、又は置換されていてもよいNH−アリール、−NH−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基より選ばれる基を示し、
Q2が、水素又は置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール及びC3-8シクロアルキル基より選ばれる基を示し、
及び
nが、0、1、2、3、4又は5を示す、
式(I)の化合物である。
R1、R2が、同一であっても異なっていてもよく、水素又はメチル、エチル、プロピル、アリル及びプロパルギルより選ばれる基を示し、
又は
R1及びR2が、一緒になって、シクロプロピルを表し、
R3が、水素を示すか、又は置換されていてもよいC1-6アルキル又は場合により置換及び/又はブリッジされていてもよいC3-12シクロアルキルを示し、及び
R10及びR11が、水素を示す、
式(I)の化合物である。
最も好ましいものは、Q1、Q2、n、R1〜R4、R6〜R8、R10及びR11が、上記の意味を有し、
及び
R9が、同一であっても異なっていてもよく、水素又はハロゲン、(C1-6アルキル)2N、CF3、NH2SO2、−CONH−C6-14アリール、−CONH−C1-4アルキル−C6-14アリール及び−O−C1-4アルキルより選ばれる基を示す、
式(I)の化合物である。
上記アルキル基において、一以上の水素原子が、他の基により置換されていてもよい。例えば、これらのアルキル基は、メチル、塩素又はフッ素、好ましくはフッ素により置換されていてもよい。アルキル基の全ての水素原子が、場合により置換されいてもよい。
用語、アルケニル基(他の基の一部であるものを含む)は、2〜10個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子、最も好ましくは2〜3個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を示し、ただし、それらは、少なくとも1つの二重結合を有する。例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンチルなど:が挙げられる。他に記載のない限り、上述の用語プロペニル、ブテニルなどはまた、全ての起こり得る異性体を含む。例えば、用語、ブテニルは、1−ブテニル、2−ブテニル、1−メチル−1−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル及び1−エチル−1−エテニルを含む。
上述のアルケニル基において、他に記載のない限り、一以上の水素原子は、場合により、他の基により置換されていてもよい。例えば、これらのアルケニル基は、メチル、塩素、又はフッ素、好ましくはフッ素により置換され得る。アルケニル基の全ての水素原子はまた、置換されていてもよい。
用語アルキニル基(他の基の一部であるものを含む)は、2〜10個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を示し、ただし、それらは、少なくとも1つの3重結合、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど、好ましくはエチニル、又はプロピニルを有する。
上述のアルキニル基において、他に記載のない限り、一以上の水素原子は、場合により、他の基により置換されていてもよい。例えば、これらのアルキニル基は、メチル、塩素又はフッ素、好ましくはフッ素により置換され得る。アルキニル基の全ての水素原子はまた、置換されていてもよい。
シクロアルケニル基の例は、少なくとも1つの二重結合を有する3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニル、好ましくはシクロプロペニル、シクロペンテンチル、又はシクロヘキセニルであるが、上述のシクロアルケニル基の各々はまた、場合により、一以上の置換基を有していてもよい。
“=O”は、二重結合により結合される酸素原子を示す。
ポリシクロアルキル基の例は、置換されていてもよい、ビ-、トリ−テトラ−又はペンタ環シクロアルキル基、例えばピナン、2,2,2−オクタン、2,2,1−ヘプタン又はアダマンタンである。ポリシクロアルケニル基の例は、場合により、ブリッジ及び/又は置換されていてもよい、8員環ビ−、トリ−テトラ−又はペンタ環シクロアルキル基、好ましくはビシクロアルケニル、又はトリシクロアルケニル基,それらが、少なくとも1つの二重結合を含む場合、例えばノルボルネンである。
スピロアルキル基の例は、置換されていてもよいスピロ環C5−C12アルキル基である。
用語、ハロゲンは、通常、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特に好ましくは塩素を示す。
本発明による化合物は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ化合物の混合物の形態において、互変体の形態において、溶媒和物の形態において、好ましくはそれらの水和物の形態において及びまた、遊離塩基又は薬理学的に許容可能な酸を有する対応する酸付加塩、例えばハロゲン化水素酸を有する酸付加塩、例えば塩化水素酸又は臭化水素酸、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、オキシニ酢酸又はメタンスルホン酸の形態において存在し得る。
C3-8−ヘテロシクロアルキル、−X−アリール、−X−ヘテロアリール、−X−シクロアルキル、−X−ヘテロシクロアルキル、−NR8−アリール、−NR8−ヘテロアリール、−NR8−シクロアルキル、及び−NR8−ヘテロシクロアルキルから選択される基、
又は水素、ハロゲン、COZR8、CON(R8)2、COR8及びXR8、好ましくは水素から選択される基であり得る。
好ましくは、置換基R1は、エチル又は水素、特に好ましくは水素を示す。
置換基R2は、置換されていてもよいC1-10−アルキル、好ましくはC1-4−アルキル、特に好ましくはメチル、エチル又はプロピル、C2-10−アルケニル、好ましくはアリル、C2-10−アルキニル、好ましくはプロパルギル、アリール、ヘテロアリール、C3-8−シクロアルキル
C3-8−ヘテロシクロアルキル、−X−アリール、−X−ヘテロアリール、−X−シクロアルキル、−X−ヘテロシクロアルキル、−NR8−アリール、−NR8−ヘテロアリール、−NR8−シクロアルキル、及び−NR8−ヘテロシクロアルキルから選択される基、
又は水素、ハロゲン、COXR8、CON(R8)2、COR8及びXR8、好ましくは水素から選択される基を表し得る。
置換基R1及びR2は、ともに、2〜5員アルキルブリッジ、好ましくは2員アルキルブリッジ(1〜2個のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素、好ましくは酸素又は窒素を含み得る)を示し得る。
置換基R3は、水素又は、置換されていてもよいC1-12−アルキル、好ましくはC1-6−アルキル、C2-12−アルケニル、C2-12−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−C3-12−シクロアルキル、C3-12−シクロアルケニル、C7-12−ポリシクロアルキル、C7-12−ポリシクロアルケニル及びC5-12−スピロシクロアルキルから選択される基を示し得、又はR1及びR3又はR2及びR3は、ともに、1〜2個のヘテロ原子を含んでいても良い、飽和又は不飽和C3-4−アルキルブリッジを示す。
好ましくは、置換基R3は、C1-6−アルキル又は−C3-12−シクロアルキル、特に好ましくはメチル又はシクロペンチルを示す。
置換基R4は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、好ましくは一般式の基を表し得る。
置換基R5は、水素、ハロゲン、CHO、XH、−X−C1-2−アルキル及び置換されていてもよいC1-3アルキル基、好ましくはメチルから選択される基を表し得る。
好ましくは、置換基R5は、メチルを示す。
置換基R6は、水素、NH2、XH、ハロゲン及び場合により一以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-3アルキル基を表し得る。
好ましくは、置換基R6は、水素を示し得る。
置換基R7は、水素、−CO−X−C1-4−アルキル、好ましくは−CO−O−メチル又は−CO−O−エチル、−CO−NH−C1-4−アルキル、好ましくは−CO−NH−メチル又はCO−NH−エチル、又は−CO−C1-4−アルキル、好ましくは−CO−メチルを表し得る。好ましくは、置換基R7は、水素を示す。
Xは、互いに独立して、酸素又は硫黄、好ましくは、酸素を示し得る。
置換基R8は、互いに独立して、水素又は置換されていてもよいC1-4−アルキル、好ましくはメチル又はエチル、C2-4−アルケニル、C2-4−アルキニル、ベンジル及びフェニルから選択される基を示し得る。好ましくは、置換基R8は、メチル、フェニル又はベンジルを示す。
O−エチル、−O−C2-6−アルケニル、−O−C2-6−アルキニル、−O−C3-6−ヘテロシクロアルキル、好ましくはピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペリジニル、C3-6−シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、アリール、好ましくはフェニル、又はナフタレニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジニル又はピリミジニル、−O−アリール、好ましくは−O−フェニル、O−ヘテロアリール、好ましくはo−ピリジニル又はO−ピリミジニル、−O−シクロアルキル、好ましくはO−シクロペンチル、又はO−シクロヘキシル、及び−O−ヘテロシクロアルキル、好ましくは−O−モルホリニル、−O−ピペリジニル、−O−ピロリジニル、又は−O−ピペラジニルから選択される基、又は
水素、−CONH2、−COOR8、−OCON(R8)2、−N(R8)2、−NHCOR8、−NHCON(R8)2、−NO2、CF3、ハロゲン、−O−C1-6−アルキル−Q1、−CONR8−C1-10−アルキル−Q1、−CONR8−C2-10−アルケニル−Q1、−CONR8−Q2、ハロゲン、OH、−SO2R8、−SO2N(R8)2、−COR8、−COOR8、−N(R8)2、−NHCOR8、−CONR8OC1-10−アルキル−Q1及び−CONR8O−Q2から選択される基を示し得る。
置換基R10及びR11は、互いに独立して、水素又は置換されていてもよいC1−C4−アルキル、好ましくは水素又はメチルを示し得、又は
R10及びR11は、ともに、2−5員アルキルブリッジ、好ましくは2員アルキルブリッジを示し得る。
特に好ましくは、置換基R10及びR11は、水素を示す。
Q1は、水素、−NHCOR8又は置換されていてもよいNH−アリール、−NH−ヘテロアリール、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基から選択される基を表し得る。
Q2は、水素又は置換されていてもよいアリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール及びC3-8−シクロアルキル基から選択される基を表し得る。
R1及びR9の定義において言及されるすべての基は、場合により、分岐及び/又は置換されていてもよい。
一般式(I)の化合物を、以下の合成方法により製造し得るが、一般式(A1)、(A2)及び(I)の置換基は、上に記載されるようなものである。この方法は、それらの目的にそれを制限することなく、本発明を説明するとして理解されるべきである。
以下の2−クロロージヒドロプテリジノンを合成において使用した:
0.5gの化合物1を、2.5mLのスルホラン中の1.15gの4−アミノメチル−N−ベンジルベンズアミドと一緒に、30分間160℃で攪拌した。反応溶液を冷却した後、20mLのメタノールで希釈し、沈殿物をろ過し、メタノールで再び洗浄し及び乾燥した。生成物は、m.p.162℃の470mgの軽質茶色結晶であった。
実施例10
0.2gの化合物1を、1mLのスルホラン中、0.4gの4−アミノメチルベンゼンスルホンアミド×HCl及び0.34mLの30%のナトリウムメトキシド溶液と共に、160℃で2時間攪拌した。冷却後、メタノール及びエーテルで希釈し、沈殿物からろ過し、母液を蒸発し、残渣を塩化メチレン及び2N塩酸で抽出した。黄色沈殿物を塩化メチレン相から結晶化し、これをろ過及び乾燥した。生成物は、m.p.248℃の40mgの黄色結晶であった。
実施例11
0.1gの化合物2を、168μLのベンジルアミンと一緒に、溶剤不存在下で160℃で1時間及び45分間融解した。冷却後、残渣を、少量のジクロロメタン及びメタノールで溶解し及びエタノールと一緒にした。得られた沈殿物をろ過し、母液を蒸発し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供した。溶離剤は、ジクロロメタン:メタノール:水性アンモニア溶液を比95:5:0.5で使用した。次いで、生成物を含む留分を一緒にし、水分を蒸発とばした。残渣を酢酸エチル中に溶解し、エーテルHCl及び石油エーテルと一緒にし、沈殿物をろ過した。生成物は、軽質茶色吸湿性固体の0.08gであった。
0.1gの化合物2及び95μLの3−クロロベンジルアミンを、溶剤不存在下で160℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を、メタノール及びジクロロメタンで蒸解し及びエーテルと組み合わせた。沈殿物を、ろ過し及び母液を、実施例11において記載されるようにクロマトグラフィーにより精製した。製品留分を一緒にし、水分を飛ばした。次いで、生成物をアセトンに溶解させ、イソプロパノール中のシュウ酸溶液と一緒にし、沈殿物をろ過及び乾燥した。生成物は、m.p.171℃の72mgの白色固体であった。
実施例14
0.1gの化合物2及び100μLの3−メトキシベンジルアミンを、溶剤不存在下で160℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を、メタノール及びジクロロメタンに蒸解し、エーテルと一緒にした。沈殿物をろ過し、母液を実施例11に記載したようにクロマトグラフィーにより精製した。生成物留分を一緒にし、水分を飛ばした。次いで、生成物をアセトンに溶解させ、イソプロパノール中のシュウ酸溶液と一緒にし、沈殿物をろ過及び乾燥した。生成物は、m.p.175℃の97mgの白色固体であった。
表1記載の一般式(I)の化合物を、上記の方法と同じようにして製造した。
DNA染色次いでFACS分析により示されるように、本発明の化合物によりもたらされる増殖抑制は、細胞の停止により、特に細胞周期のG2/M相での細胞の停止により媒介される。細胞は、プログラム細胞死が開始される前に、使用される細胞次第で、細胞周期のこの相において時間の特定の長さの間、停止する。細胞周期のG2/M相における停止は、例えば特定細胞周期キナーゼの抑制により誘発される。それらの生物学的特性を考慮して、本発明による一般式Iの化合物、それらの異性体及びそれらの生理学的に許容可能な塩は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適切である。
そのような疾患として、例えば:ウィルス感染(例えばHIV及びカポシ肉腫);炎症性及び自己免疫疾患(例えば結腸炎、関節炎、アルツハイマー疾患、糸球体腎炎及び創傷治癒);細菌、菌及び/又は寄生虫感染;白血病、リンパ腫および固体腫瘍;皮膚疾患(例えば乾癬);骨疾患;循環器疾患(例えば再狭窄及び肥大)が挙げられる。それらはまた、放射線、UV治療及び/又は細胞増殖抑制治療(Davis et al.、2001)により引き起こされるそれらのDNAに対する損傷から、増殖性細胞(例えば髪、腸、血液及び前駆細胞)を保護するのに適している。
本発明の新規化合物は、上記疾患の保護、短期間又は長期間の治療のために、また、同一の兆候のために使用される他の活性物質、例えば細胞増抑制剤、ホルモン及び抗体と共に使用することができる。
本発明の化合物の活性を、培養ヒト腫瘍細胞でPLK1阻害アッセイにおいて、細胞傷害試験において及び/又は例えばHeLaS3細胞でFACS分析において、決定した。双方の試験方法において、化合物は、かなり良好な活性、すなわち例えば5μmol/L未満、通常1μmol/L未満のHeLaS3細胞傷害試験においてEC50値を、及び1μmol/L未満のPLK1阻害アッセイにおいて1C50値を示した。
酵素の製造:
N末端でGSTに結合する組み換えヒトPLK1酵素を、バキュロウィルスに感染した昆虫細胞(Sf21)から分離する。グルタチオンセファロースカラムで親和性クロマトグラフィーにより精製する。
200mlのSf-900 II 血清遊離昆虫細胞媒体(ライフテクノロジー)中の4×107Sf21細胞(Spodoptera frugiperda))を、スピナーフラスコにおいて播種する。27℃及び70rpmで72時間培養後、1×108Sf21細胞を、新しいシピナーフラスコ中の全ての180mlの媒体に播種する。更に24時間後、20mlの組み換えバキュロウィルス貯蔵懸濁物を添加し、27℃、70rpmで72時間細胞を培養する。収集する3時間前にオカダ酸を添加し(カル生化学、最終濃度0.1μM)、懸濁物を更に培養する。細胞数を決定し、細胞を遠心分離(5分間、4℃、800rpm)により除去し、1×PBS(8gのNaCl/l、0.2gのKCl/l、1.44gのNa2HPO4/l、0.24gのKH2PO4/l)で洗浄する。再び遠心分離にかけた後、ペレットを液体窒素で急速冷凍する。次いで、ペレットを急速解凍し、非常に冷たい溶解緩衝液(50mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、5μg/mlレウペプチン、5μg/mLアプロチニン、100μM NaF、100μM PMSF、10mM β-グリセロールホスフェート、0.1mM Na3VO4、30mM 4-ニトロフェニルホスフェート)中に再懸濁して、1×108細胞/17.5mlを得る。細胞を30分間氷で溶解する。遠心分離機(4000rpm、5分間)による細胞残屑の除去後、透明な浮遊物を、グルタチオンセファロースビーズ(50mlの浮遊物あたり、1mlの再懸濁及び洗浄したビーズ)と一緒にし、混合物を回転ボードに4℃で30分間培養する。次いで、ビーズを溶解緩衝液で洗浄し、組み替えタンパク質を、1mlの溶離バッファ/mlの再懸濁ビーズ(溶離緩衝液:100mMトリス/HCl pH=8.0、120mM NaCl、20mM還元グルタチオン(シグマG−4251)、10mM MgCl2、1mM DTT)を用いてビーズから溶離する。タンパク質濃度を、ブラッドフォードアッセイにより決定する。
以下の化合物を、96ウェル丸底皿(Greiner bio-one、PS Microtitre plate No.650101)のウェルにおいて一緒にする:
6%のDMSO、0.5mg/mlカゼイン(シグマC−5890)、60mM β−グリセロホスフェート、25mM MOPS pH=7.0、5mM EGTA、15mM MgCl2、1mM DTTにおいて種々の濃度(例えば300μMで始め、及び1:3に希釈)において試験するための10μlの化合物
20μlの基質溶液(25mM MOPS pH=7.0、15mM MgCl2、1mM DTT、2.5mM EGTA、30mM β−グリセロホスフェート、0.25mg/mlカゼイン)
20μl酵素希釈(25mM MOPS pH=7.0、15mM MgCl2、1mM DTT1中の酵素ストックの1:100の希釈)
10μl ATP溶液(1.11×106Bq/mlガンマ−P33−ATPを有する45μM ATP)。
ATP溶液を添加することにより反応を開始し、穏やかに振動させながら(IKA Schuttler MTS2で650rpm)30℃で45分間反応を続ける。非常に冷たい5%TCAをウェルあたり125μl添加して反応を停止し、氷で少なくとも30分間培養する。沈殿物を、フィルタープレート上(96ウェルマイクロタイターフィルタープレート:ユニフィルター96、GF/B;Packard;No.6005177)に収集することにより移し、次いで、1%TCAで4回洗浄し、60℃で乾燥する。ウェルあたり、35μlのシンチレーション溶液(レディ−セイフ;Beckmann)を添加した後、プレートをガムテープでシールし、沈殿したP33の量をウォレスベータカウンター(Wallac Betacounter)を用いて測定する。
測定データを、スタンダードグラフパッドソフトウェア(satandard Graphpad software)(Levenburg-Marquard Algorhythmus)を用いて評価する。
培養ヒト腫瘍細胞の細胞毒性を測定するために、子宮頸がん腫瘍細胞株HeLa S3の細胞(アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)より得られる)を、ハム(Ham)のF12媒体(ライフテクノロジー)及び10%子牛胎児血清(生活技術)中で培養し、対数増殖期において収集する。次いで、HeLa S3細胞を、96ウェルプレート(コスター(Costar))においてウェルあたり1000細胞の密度で置き、培養器(37℃及び5%CO2)で一晩中培養するが、各プレート上6ウェルを媒体のみ(媒体コントロールとしての3ウェル、還元(reduced)アラマーブルー試薬(Alamarblue reagent)を用いる培養のための3ウェル)で満たす。活性物質は、種々の濃度(DMSOにおいて溶解される;DMSO最終濃度:0.1%)(三重測定として)で細胞に添加する。72時間培養後、20μlアラマーブルー試薬(アキューメッドインターナショナル(AccuMed international))を各ウェルに添加し、更に7時間細胞を培養する。コントロールとして、20μlの還元アルマルブルー試薬を、3ウェルに各々(30分間加圧滅菌されるアラマーブルー試薬)に添加する。7時間培養後、個々のウェルにおけるアルマーブルー試薬の色の変化を、パーキンエルマー蛍光分光光度計(励振530nm、発光590nm、スリット15、統合時間0.1)で測定する。反応するアルマーブルー試薬の量は、細胞の代謝性活性を示す。相対細胞活性は、コントロールのパーセンテージ(HeLa S3細胞、抑制剤なし)として計算し、細胞活性を50%(lC50)抑制する活性物質濃度を求める。値は、3つの個々の測定の平均から計算するが、ダミー値(媒体コントロール)により補正する。
プロピジウムヨウ化物(PI)は、化学量論的に二本鎖DNAに結合しているので、細胞DNA含量に基づいて、細胞周期のG1、S及びG2/M相における細胞の割合を決定するのに適切である。G0及びG1相における細胞は、2倍体DNA(2N)含量を有する一方、G2又は有糸分裂相における細胞は、4N DNA含量を有する。
例えばPl染色について、40,000HeLa S3細胞を、75cm2細胞培養フラスコ上に播種し、24時間後、0.1%DMSOを、コントロールとして添加するか又は基質を種々の濃度で(0.1%DMSO中)添加した。細胞を、2×PBSで洗浄し、次いでトリプシン/EDTAを用いて分離する前に、物質又はDMSOを用いて24時間培養した。細胞を、遠心分離(1000rpm、5分間、4℃)にかけ、細胞を0.1mlのPBSに再懸濁する前に、細胞ペレットを2×PBSで洗浄した。次いで、細胞を、80%のエタノールを用いて4℃で16時間又は−20℃で2時間固定した。固定した細胞を、遠心分離(1000rpm、5分間、4℃)にかけ、PBSで洗浄し、次いで再び遠心分離にかけた。細胞ペレットを、PBS中の2mlの0.25%トリトンX−100中に再懸濁し、5mlのPBSを添加し、混合物を再び遠心分離にかける前に、5分間氷で培養した。細胞ペレットを、350μlのPlの染色溶液(0.1mg/mlのリボヌクレアーゼA(シグマ、No.R−4875)、1×PBS中の10μg/mlのプロジウムヨウ化物(シグマ、No.p−4864))中に再懸濁した。細胞をFACSスキャン用のサンプル測定容器内に移す前に、20分間暗所において染色緩衝液で培養した。ベクトンディキンソンFACS分析器(Becton Dickinson FACS Analyzer)において、アルゴンレーザー(500mW、発光488nm)、及びDNA細胞探求プログラム(BD)を用いて、DNA測定をした。対数Pl蛍光を、バンドパスフィルター(BP 585/42)を用いて決定した。個々の細胞周期相における細胞集団を、ベクトンディキンソン製モドフィットLTプログラム(ModFit LT Programme)を使用して計った。
一般式(I)の化合物は、それ自身で又は他の活性物質と共に、場合によりまた、他の薬理学的に活性な物質と併せて使用することができる。適切な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射(s.c., i.v., i.m.)及び注入用の溶液−エリキシル剤、エマルジョン又は分散性粉末が挙げられる。医薬的に活性な化合物の濃度は、全体として組成物の0.1〜90質量%、好ましくは0.5〜50質量%の範囲であるべきであり、即ちその量において、下に特定される投与量範囲を達成するのに十分である。特定される投与は、必要ならば1日に数回与えることができる。
適切な錠剤は、例えば既知の賦形剤を有する活性物質、例えば不活性希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、錠剤分解物質例えば、とうもろこしでんぷん又はアルギン酸、又は結合剤例えば、でんぷん又はゼラチン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は遅延放出のための薬剤例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又は酢酸ポリビニルを混合することにより得ることができる。錠剤はまたいくつかの層を含み得る。
本発明の活性物質又はそれらの組み合わせを含むシッロプ又はエリキシル剤は、更に、甘味料、例えばサッカリン、チクロ、グリセロール又は糖及びフレーバーエンハンサー、例えばフレーバリング(flavouring)、バニリン又はオレンジ抽出物を含み得る。それらはまた、サスペンションアジュバント又は増粘剤例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤例えば酸化エチレンを有する脂肪アルコールの縮合生成物、又は防腐剤例えばp−ヒドロキシベンゾエートを含み得る。
注射及び注入用の溶液は、例えば等張剤、防腐剤例えばp−ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加することにより、場合により、乳化剤及び/又は分散剤を用いて、通常の方法で製造されるが、水が希釈剤として使用される場合、例えば有機溶剤を、場合により溶媒剤又は溶解補助として使用されていてもよく、注射バイアル又はアンプル又は注入ボトル内に移すことができる。
適切な座薬は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば天然脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造することができる。
使用され得る賦形剤は、例えば水、医薬的に許容可能な有機溶剤例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(ラッカセイまたはゴマ油)、モノ−又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱油粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散ケイ酸及びシリケート)、糖(例えば甘藷糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、使用済みの亜硫酸塩溶液、メチルセルロース、でんぷん及びポリビニルピロリドン)及び潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
製剤を、通常の方法により、好ましくは経口又は経皮経路により、もっとも好ましくは経口経路により投与する。経口投与について、錠剤は、上記の担体は別として、もちろん、種々の添加剤、例えばでんぷん、好ましくはじゃがいもでんぷん、ゼラチンなどと一緒に、添加剤例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸ジカルシウムを含み得る。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクは、打錠工程のために同時に使用することができる。水性懸濁液の場合、活性物質は、上記の賦形剤に加えて、種々のフレーバーエンハンサー又は着色剤と組み合わせることができる。
静脈注射に用いる投与量は、1時間あたり1〜1000mg、好ましくは1時間あたり5〜500mgの間である。
しかしながら、時に、体重、投与経路、薬剤に対する個々の反応、その配合物の性質、及び薬剤が投与される時間又は間隔により、特定量から逸脱することが必要であり得る。従って、上に与えられる最小限の投与未満を使用することが十分であり得る場合がある一方、最大限の制限を、超えることができなければならない場合がある。大量を投与するとき、1日にわたり何回もの少量の投与塗布量内にそれらを分けることが望ましい。
以下の配合物の例により本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない:
A)
微細活性物質、ラクトース及びとうもろこしでんぷんの一部を一緒に混合する。混合物を篩にかけ、次いで、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練り、湿潤粒状にし、乾燥する。顆粒、残りのとうもろこしでんぷん及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して、適切な形及び大きさの錠剤を得る。
微細な活性物質、とうもろこしでんぷんの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩にかけ、残りのとうもろこしでんぷん及び水とともに混合し、顆粒を形成し、乾燥し、篩にかける。でんぷんグリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加及び混合し、混合物を圧縮して、適切な大きさの錠剤を形成する。
Claims (15)
- 一般式(I)の化合物、或いはそれらの互変体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物、又はそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物若しくは水和物。
又は
水素、ハロゲン、COXR8、CON(R8)2、COR8及びXR8より選ばれる基を示し、
又は
R1及びR2は、一緒になって、1〜2個のヘテロ原子を含んでいても良い2〜5員のアルキルブリッジを示し、
R3は、水素又は置換されていてもよいC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−C3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルケニル、C7-12ポリシクロアルキル、C7-12ポリシクロアルケニル及びC5-12スピロシクロアルキルより選ばれる基を示し、又は
R1及びR3又はR2及びR3は、一緒になって、1〜2個のヘテロ原子を含んでいても良い飽和又は不飽和C3-4アルキルブリッジを示し、
R4は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを示し、
R5は、水素、CHO、XH、−X−C1-2アルキル及び置換されていてもよいC1-3アルキル基より選ばれる基を示し、
R6は、水素、NH2、XH、ハロゲン及び場合により一以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-3アルキル基より選ばれる基を示し、
R7は、水素又は−CO−C1-4アルキル、−CO−NH−C1-4アルキル、−CO−X−C1-4アルキルを示し、及び
Xは、互いに独立して、O又はSを示し、
R8は、互いに独立して、水素又は置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ベンジル及びフェニルより選ばれる基を示し、
R10及びR11は、互いに独立して、水素又は置換されていてもよいC1-4アルキルより選ばれる基を示し、
又はR10及びR11は、一緒になって、2〜5員のアルキルブリッジを示す)。 - R1〜R4が、請求項1で定義したとおりであり、
R5が、メチルを示し、及び
R6及びR7が、水素を示し、
R10及びR11が、互いに独立して、水素又はメチルを示し、
又は
R10及びR11が、一緒になって、シクロプロピルを示す、
請求項1に記載の化合物。 - R3〜R7、R10及びR11が、請求項1又は2で定義したとおりであり、及び
R1、R2が、同一であっても異なっていてもよく、水素又は置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルより選ばれる基を示すか、
又は
R1及びR2が、一緒になって、2〜5員のアルキルブリッジを示す、
請求項1又は2に記載の化合物。 - R1、R3〜R7、R10及びR11が、請求項1〜3のいずれかで定義したとおりであり、
及び
R3が、水素であるか又は置換されていてもよいC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル及びC6-14アリールより選ばれる基、又は場合により置換及び/又はブリッジされていてもよいC3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルケニル、C7-12ポリシクロアルキル、C7-12ポリシクロアルケニル及びC5-12スピロシクロアルキルより選ばれる基を含む、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1〜R3、R5〜R7、R10及びR11が、請求項1〜4のいずれかで定義したとおりであり、
R4が、一般式:
R9が、同一であっても異なっていてもよく、置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、−O−C1-6アルキル、−O−C2-6アルケニル、−O−C2-6アルキニル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−シクロアルキル、及び−O−ヘテロシクロアルキルより選ばれる基又は
水素、−CONH2、−COOR8、−OCON(R8)2、−N(R8)2、−NHCOR8、−NHCON(R8)2、−NO2、CF3、ハロゲン、−O−C1-6アルキル−Q1、−CONR8−C1-10アルキル−Q1、−CONR8−C2-10アルケニル−Q1、−CONR8−Q2、ハロゲン、OH、−SO2R8、−SO2N(R8)2、−COR8、−COOR8、−N(R8)2、−NHCOR8、−CONR8OC1-10アルキル−Q1及びCONR8O−Q2より選ばれる基を示し、
R8が、互いに独立して、水素又は置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル及びフェニルより選ばれる基を示し、
Q1が、水素、−NHCOR8、又は置換されていてもよいNH−アリール、−NH−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基より選ばれる基を示し、
Q2が、水素又は置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール及びC3-8シクロアルキル基より選ばれる基を示し、
及び
nが、0、1、2、3、4又は5を示す、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - Q1、Q2、n、R4〜R8が、請求項1〜5のいずれかで定義したとおりであり、
同一であっても異なっていてもよいR1、R2が、水素又はメチル、エチル、プロピル、アリル及びプロパルギルより選ばれる基を示し、
又は
R1及びR2が、一緒になって、シクロプロピルを表し、
R3が、水素を示すか、又は置換されていてもよいC1-6アルキル又は場合により置換及び/又はブリッジされていてもよいC3-12シクロアルキルを示し、及び
R10及びR11が、水素を示す、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - Q1、Q2、n、R1〜R4、R6〜R8、R10及びR11が、請求項5又は6で定義したとおりであり、
及び
R9が、同一であっても異なっていてもよく、水素又はハロゲン、(C1-6アルキル)2N−、CF3、NH2SO2−、−CONH−C6-14アリール、−CONH−C1-4アルキル−C6-14アリール及び−O−C1-4アルキルより選ばれる基を示す、
請求項5又は6に記載の化合物。 - 医薬組成物として使用するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 増殖抑制作用を有する医薬組成物として使用するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 癌、細菌及びウイルス感染、炎症性及び自己免疫疾患、化学療法誘導性脱毛症及び粘膜炎、循環器疾患、腎臓病学的疾患、並びに慢性及び急性神経変性病より選ばれる疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物を製造するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- ポロ様キナーゼの抑制用医薬組成物を製造するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- ポロ様キナーゼがPLK1である請求項11に記載の使用。
- ポロ様キナーゼの過剰発現に基づく腫瘍性疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物を製造するための、式(I)の化合物の使用。
- 癌、細菌及びウイルス感染、炎症性及び自己免疫疾患、化学療法誘導性脱毛症及び粘膜炎、循環器疾患、腎臓病学的疾患、並びに慢性及び急性神経変性病より選ばれる疾患を治療及び/又は予防する方法であって、有効量の、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を患者に投与することを特徴とする方法。
- 場合により慣用の賦形剤及び/又は担体と共に、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の一以上を活性物質として含む医薬製剤。
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