ES2297724T3 - Nuevas 2-bencilaminodihidropteridinonas, procedimiento para su obtencion y su empleo como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
13) Empleo de un compuesto de fórmula (I) para la obtención de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades tumorales que se deben a la superexpresión de quinasas del tipo Polo. 14) Preparaciones farmacéuticas, que contienen como substancia activa uno o varios compuestos de fórmula general (I), según una de las reivindicaciones 1 a 7, eventualmente en combinación con substancias auxiliares y/o de carga habituales. ***** 29 - -
Description
Nuevas
2-bencilaminodihidropteridinonas, procedimiento para
su obtención y su empleo como medicamentos.
La presente invención se refiere a nuevas
2-bencilaminodihidropteridinonas de fórmula general
(I)
en donde los radicales R^{1} a
R^{7}, R^{10} y R^{11} tienen los significados citados en las
reivindicaciones y en la descripción, a sus isómeros, a los
procedimientos para la obtención de estas dihidropteridinonas, así
como a su empleo como
medicamentos.
Los derivados de la pteridinona son ya conocidos
en el estado actual de la técnica como substancias activas con
acción antiproliferativa. Las patentes WO 01/019825 y WO 03/020722
ya describen el empleo de los derivados de la pteridinona para el
tratamiento de enfermedades tumorales.
Las células tumorales suprimen parcial o
totalmente, la regulación y el control realizados por el organismo,
y se caracterizan por el incontrolado crecimiento de las mismas.
Esto se debe por una parte a la pérdida de proteínas de control,
como p. ej., Rb, p16, p21 y p53, así como también a la activación de
las llamadas aceleradoras del ciclo celular, las quinasas
dependientes de la ciclina (CDK).
Además, se describe también para la quinasa de
proteína, Aurora B, una función esencial al principio de la
mitosis. La Aurora B fosforila la histona H3 de la Ser10 e inicia
con ello la condensación de cromosomas (Hsu y al., 2000,
Cell 102:279-91). Sin embargo, puede
provocarse también una interrupción específica del ciclo celular en
la fase G2/M, p. ej., mediante la inhibición de la fosfatasa
específica como p. ej., la Cdc25C (Russell y Nurse 1986,
Cell 45:145-53). Levaduras con el gen
defecto Cdc25 se paralizan en la fase G2, cuando una superexpresión
del Cdc25 conduce a un comienzo prematuro de la fase de mitosis
(Russell y Nurse 1987, Cell 49:
559-67). Por lo demás puede producirse también una
paralización en la fase G2/M por inhibición de determinadas
proteínas motoras, las llamada quinesinas como p. ej., Eg5 (Mayer
et al., 1999, Science
286:971-4), ó por agentes estabilizantes o
desestabilizantes de los microtúbulos (p. ej., la colchicina, taxol,
etoposido, vinblastina, vincristina) (Schiff y Horwitz 1980,
Proc Natl Acad Sci USA 77:1561-5).
Junto a las quinasas dependientes de la ciclina
y a las quinasas Aurora, juegan además las llamadas quinasas del
tipo Polo, una pequeña familia de las serina/treonina quinasas, un
papel principal en la regulación del ciclo celular eucariótico.
Actualmente las quinasas del tipo Polo, PLK-1,
PLK-2, PLK-3 y PLK-4
están descritas en la Literatura. Particularmente para la
PLK-1 se ha mostrado un papel central en la
regulación de la fase de mitosis. La PLK-1 es la
responsable de la madurez de los centrosomas, de la activación de la
fosfatasa Cdc25C, así como de la activación del complejo
promocional de la anafase (Glover et al., 1998, Genes
Dev, 12:3777-87; Qian et al.,
2001, Mol Biol. Cell. 12:1791-9). La
inyección de anticuerpos de PLK-1 conduce a una
paralización de G2 en células no transformadas, mientras las células
tumorales se detienen en la fase de mitosis (Lane y Nigg 1996, J
Cell Biol. 135: 1701-13). La
superexpresión de PLK-1 pudo demostrarse en
diferentes clases de tumores, como el carcinoma pulmonar no de
células pequeñas, el carcinoma epitelial de placas, carcinoma de
mama y colorrectal (Wolf et al., 1997, Oncogene
14:543-549; Knecht et al. 1999,
Cancer Res. 59:2794-2797; Wolf et
al., 2000, Pathol. Res. Pract.
196:753-759; Takahashi et al., 2003,
Cancer Sci. 94: 148-52). A este
respecto, esta clase de proteínas constituye también un interesante
punto de ataque para la intervención terapéutica de enfermedades
proliferativas (Liu y Erikson 2003, Proc Natl Acad Sci USA
100: 5789-5794).
La resistencia de muchas clases de tumores exige
el descubrimiento de nuevos medicamentos para la lucha
antitumoral.
El objetivo de la presente invención es el de
poner a punto nuevos compuestos con acción antiproliferativa.
Sorprendentemente se descubrió que los
compuestos de fórmula general (I), en donde los radicales R^{1} a
R^{7}, R^{10} y R^{11}, tienen los significados que se
mencionan más adelante, actúan como inhibidores de quinasas
específicas del ciclo celular, en particular de las quinasas del
tipo Polo. Los citados compuestos muestran una acción
antiproliferativa, paralizando las células en la fase de mitosis del
ciclo celular antes de que de comienzo la muerte celular programada
de las células paralizadas. Con ello, los compuestos según la
invención pueden emplearse, por ejemplo, para tratamiento de
enfermedades que dependen de la actividad de el quinasas
específicas del ciclo celular, y que se caracterizan por una
excesiva o anormal proliferación celular.
La presente invención se refiere por lo tanto a
compuestos de fórmula general (I)
en donde R^{1}, R^{2} iguales o
diferentes, representan un radical escogido del grupo compuesto por
alquilo de 1 a 10 átomos de carbono eventualmente substituido,
alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos
de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de
carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
-X-arilo, -X-heteroarilo,
-X-cicloalquilo,
-X-heterocicloalquilo,
-NR^{8}-arilo,
-NR^{8}-heteroarilo,
-NR^{8}-cicloalquilo, y
-NR^{8}-heterocicloalquilo,
ó
un radical escogido del grupo compuesto por
hidrógeno, halógeno, COXR^{8}, CON(R^{8})_{2},
COR^{8} y XR^{8}, ó
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente, un
puente alquilo de 2 a 5 miembros, que puede contener de 1 a 2
heteroátomos,
R^{3} representa hidrógeno o un radical
escogido del grupo compuesto por alquilo de 1 a 12 átomos de carbono
eventualmente substituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilo, heteroarilo,
cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 12
átomos de carbono, policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono y espirocicloalquilo
de 5 a 12 átomos de carbono ó
R^{1} y R^{3} ó R^{2} y R^{3}
conjuntamente, significan un puente alquilo de 3 a 4 átomos de
carbono, saturado o sin saturar, el cual puede contener de 1 a 2
heteroátomos,
R^{4} representa arilo o heteroarilo
eventualmente substituido,
R^{5} representa un radical escogido del grupo
compuesto por hidrógeno, CHO, XH, -X-alquilo de 1 a
2 átomos de carbono, y un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono
eventualmente substituido,
R^{6} representa un radical escogido del grupo
compuesto por hidrógeno, NH_{2}, XH, halógeno y un grupo alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono eventualmente substituido con uno o
varios átomos de halógeno,
R^{7} representa hidrógeno o
-CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
-CO-NH-alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, -CO-X-alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, y
X representa cada vez independientemente entre
sí, O ó S,
R^{8} representa cada vez, independientemente
entre sí, hidrógeno o un radical escogido del grupo compuesto por
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono eventualmente substituido,
alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de
carbono, bencilo y fenilo,
R^{10} y R^{11} representan cada vez,
independientemente entre sí, hidrógeno o un radical escogido del
grupo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono eventualmente
substituido, ó
R^{10} y R^{11} representan conjuntamente un
puente alquilo de 2 a 5 miembros,
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, así
como eventualmente sus sales de adición ácida farmacológicamente
inócuas, sus solvatos o sus hidratos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos los compuestos de fórmula (I), en
donde
R^{1} a R^{4} tienen el significado
mencionado,
R^{5} significa metilo, y
R^{6} y R^{7} significan hidrógeno,
R^{10} y R^{11} significan cada vez,
independientemente entre sí, hidrógeno o metilo, ó
R^{10} y R^{11} conjuntamente significan
ciclopropilo,
\vskip1.000000\baselineskip
Además, son compuestos preferidos de la fórmula
(I), en donde
R^{3} a R^{7,} R^{10} y R^{11} tienen
los significados indicados más arriba, y
R^{1}, R^{2} iguales o diferentes,
significan hidrógeno o un radical escogido del grupo compuesto por
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituido,
alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de
carbono, ó
R^{1} y R^{2} juntamente, significan un
puente alquilo de 2 a 5 miembros,
\vskip1.000000\baselineskip
Son particularmente preferidos los compuestos de
fórmula (I), en donde
R^{1}, R^{3}, R^{4} a R^{7}, R^{10} y
R^{11} tienen los significados indicados más arriba y
R^{3} es igual a hidrógeno o un radical
escogido del grupo compuesto por alquilo de 1 a 12 átomos de carbono
eventualmente substituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono y arilo de 6 a 14 átomos de
carbono, ó
un radical escogido del grupo compuesto por
cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono eventualmente substituido
y/o puenteado, cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono,
policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, policicloalquenilo de
7 a 12 átomos de carbono y espirocicloalquilo de 5 a 12 átomos de
carbono
\vskip1.000000\baselineskip
Además, son particularmente preferidos los
compuestos de fórmula (I), en donde
R^{1} a R^{3}, R^{5} a R^{7}, R^{10} y
R^{11} tienen los significados indicados más arriba, y
R^{4} significa un radical de fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} igual o diferente, significa un radical
escogido del grupo compuesto por, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono eventualmente substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
-O-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
-O-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6
átomos de carbono, arilo, heteroarilo, -O-arilo,
-O-heteroarilo, -O-cicloalquilo, y
-O-heterocicloalquilo, ó un radical escogido del
grupo compuesto por, hidrógeno, -CONH_{2},
-COOR^{8},-OCON(R^{8})_{2},
-N(R^{8})_{2}, -NHCOR^{8},
-NHCON(R^{8})_{2}, -NO_{2}, CF_{3},
halógeno, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono-Q^{1}, -CONR^{8}-alquilo
de 1 a 10 átomos de carbono-Q^{1},
-CONR^{8}-alquenilo de 2 a 10 átomos de
carbono-Q^{1},
-CONR^{8}-Q^{2}, halógeno, OH,
-SO_{2}R^{8}, -SO_{2}N(R^{8})_{2},
-COR^{8}, -COOR^{8}, -N(R^{8})_{2},
-NHCOR^{8}, -CONR^{8}Oalquilo de 1 a 10 átomos de
carbono-Q^{1} y
CONR^{8}O-Q^{2},
R^{8} significa cada vez, independientemente
entre sí, hidrógeno o un radical escogido del grupo compuesto por,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono eventualmente substituido,
alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de
carbono y fenilo.
Q^{1} significa hidrógeno, -NHCOR^{8}, ó un
radical escogido del grupo compuesto por, -NH-arilo
eventualmente substituido, -NH-heteroarilo-,
arilo-, heteroarilo-, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-, y el
grupo heterocicloalquilo-,
Q^{2} significa hidrógeno o un radical
escogido del grupo compuesto por, arilo- eventualmente substituido,
heteroarilo- y el grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
y
n significa 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, se prefieren los compuestos de
fórmula (I), en donde Q^{1}, Q^{2}, n, R^{4} a R^{9},
tienen los significados indicados más arriba,
R^{1}, R^{2} iguales o diferentes,
significan hidrógeno o un radical escogido del grupo compuesto por,
metilo, etilo, propilo, alilo y propargilo ó
R^{1} y R^{2} conjuntamente significan
ciclopropilo,
R^{3} significa hidrógeno, o alquilo de 1 a 6
átomos de carbono eventualmente substituido o cicloalquilo de 3 a
12 átomos de carbono eventualmente substituido y/o puenteado, y
R^{10} y R^{11} significan hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Son muy preferidos los compuestos de fórmula (I)
en donde
Q^{1}, Q^{2}, n, R^{1} a R^{4}, R^{6}
a R^{8}, R^{10} y R^{11}, tienen los significados indicados
más arriba, y
R^{9} iguales o diferentes, significan
hidrógeno o un radical escogido del grupo compuesto por halógeno,
(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)_{2}N- CF_{3},
NH_{2}SO_{2}-,
-CONH-C_{6}-C_{14}-arilo,
-CONH- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- arilo de 6 a 14 átomos
de carbono y -O-alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención son compuestos de
fórmula (I) para emplear como medicamentos.
De especial importancia según la invención son
compuestos de fórmula (I) para emplear como medicamentos con acción
antiproliferativa.
Otro objeto de la invención es el empleo de un
compuesto de fórmula (I) para la elaboración de un medicamento para
el tratamiento y/o la prevención de enfermedades escogidas del grupo
compuesto por cáncer, infecciones bacterianas y víricas,
enfermedades inflamatorias y autoinmunológicas, alopecia inducida
por quimioterapia y mucositis, enfermedades cardiovasculares,
enfermedades nefrológicas, así como enfermedades neurodegenerativas
crónicas y agudas, de preferencia para el tratamiento del cáncer,
enfermedades inflamatorias y autoinmunológicas, preferidos en
particular para el tratamiento del cáncer y enfermedades
inflamatorias.
Otro objeto de la invención es el empleo de un
compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para
la inhibición de las quinasas tipo Polo, en particular la quinasa
tipo Polo, PLK-1.
Otro objeto de la invención es el empleo de un
compuesto de fórmula (I) para la obtención de un medicamento para
el tratamiento y/o prevención de enfermedades tumorales a
consecuencia de la superexpresión de las quinasas tipo Polo, en
particular la quinasa PLK-1.
Otro objeto de la invención es el método para el
tratamiento y/o prevención de enfermedades escogidas del grupo
compuesto por cáncer, infecciones bacterianas y víricas,
enfermedades inflamatorias y autoinmunológicas, alopecia inducida
por quimioterapia y mucositis, enfermedades cardiovasculares,
enfermedades nefrológicas así como enfermedades neurodegenerativas
crónicas y agudas, de preferencia para el tratamiento del cáncer,
enfermedades inflamatorias y autoinmunológicas, con particular
preferencia para el tratamiento del cáncer y enfermedades
inflamatorias, administrando a un paciente una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula (I).
Otro objeto de la invención son preparaciones
farmacéuticas que contienen como substancia activa uno o más
compuestos de fórmula general (I), eventualmente en combinación con
substancias auxiliares y/o substancias de carga.
Como grupos alquilo así como grupos alquilo que
son componentes de otros radicales, se mencionan grupos alquilo
ramificados y sin ramificar con 1 a 12 átomos de carbono, de
preferencia 1 a 6, particularmente preferidos de 1 a 4 átomos de
carbono, por ejemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo. Mientras no se
indique otra cosa, están comprendidos en las denominaciones citadas
precedentemente, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
nonilo, decilo y dodecilo, el conjunto de las formas isómeras
posibles. Por ejemplo la denominación propilo comprende los dos
radicales isómeros n-propilo e
iso-propilo, la denominación butilo comprende los
n-butilo, iso-butilo, sec.butilo y
terc.-butilo, la denominación pentilo comprende los
iso-pentilo, neopentilo, etc.
En los grupos alquilo citados precedentemente
pueden estar eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno
substituidos con otros radicales. Por ejemplo, estos grupos alquilo
pueden estar substituidos con metilo, cloro o flúor, de preferencia
flúor. Eventualmente pueden estar también substituidos todos los
átomos de hidrógeno del grupo alquilo.
Como puentes alquilo se mencionan, mientras no
se indique otra cosa, grupos alquilo ramificados y sin ramificar,
con 2 a 5 átomos de carbono, por ejemplo puentes de etileno,
propileno, isopropileno, n-butileno,
iso-butilo, sec-butilo y
terc.-butilo, etc. Particularmente preferidos son los puentes de
etileno, propileno y butileno. En los citados puentes alquilo
pueden eventualmente estar de 1 a 2 átomos de carbono substituidos
con uno o varios heteroátomos escogidos del grupo formado por
oxígeno, nitrógeno o azufre.
Como grupos alquenilo (también en tanto son
componentes de otros radicales) se toman en consideración los
grupos alquileno ramificados y sin ramificar, con 2 a 10 átomos de
carbono, de preferencia con 2-6 átomos de carbono,
con particular preferencia con 2-3 átomos de
carbono, en tanto tienen como mínimo un doble enlace. Por ejemplo,
pueden citarse: etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etc.
Mientras no se indique otra cosa están comprendidos en las
denominaciones citadas precedentemente, el propenilo, butenilo,
etc., y el conjunto de las formas isómeras posibles. Por ejemplo,
la denominación butenilo comprende el 1-butenilo,
2-butenilo,
1-metil-1-propenilo,
1-metil-2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
2-metil-2-propenilo
y
1-etil-1-etenilo.
En los grupos alquenilo precedentemente citados,
mientras no se diga otra cosa, pueden substituirse eventualmente
uno o varios átomos de hidrógeno, con otros radicales. Por ejemplo
estos grupos alquenilo pueden substituirse por metilo, cloro o
flúor, de preferencia, flúor. Eventualmente pueden también
substituirse todos los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo.
Como grupos alquinilo (también cuando son un
componente de otros radicales) se entienden los grupos alquinilo
ramificados y sin ramificar con 2 a 10 átomos de carbono, mientras
tengan por lo menos un enlace trivalente, por ejemplo etinilo,
propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, etc., de preferencia
etinilo o propinilo.
En los grupos alquinilo precedentemente citados,
mientras no se indique otra cosa, pueden substituirse eventualmente
uno o varios átomos de hidrógeno con otros radicales. Por ejemplo,
estos grupos alquinilo pueden ser substituidos con metilo, cloro o
flúor, de preferencia flúor. Eventualmente pueden también
substituirse todos los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo.
El término arilo representa un sistema anular
aromático con 6 a 14 átomos de carbono, de preferencia 6 ó 10
átomos de carbono, de preferencia fenilo, el cual mientras no se
indique otra cosa puede llevar por ejemplo uno o varios de los
siguientes substituyentes citados: OH, NO_{2}, CN, OMe,
-OCHF_{2}, -OCF_{3}, -NH_{2}, halógeno, de preferencia
flúor o cloro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia,
alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, con más preferencia alquilo de
1 a 3 átomos de carbono, con particular preferencia, metilo o
etilo, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, de
preferencia -O-metilo ó -O-etilo,
-COOH, -COO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de
preferencia -O-metilo ó -O-etilo ó
-CONH_{2}.
Como radicales heteroarilo, en los cuales están
substituidos hasta dos átomos de carbono mediante uno o dos átomos
de nitrógeno, pueden citarse por ejemplo, pirrol, pirazol, imidazol,
triazol, piridin, pirimidin, en donde cada uno de los anillos
heteroarilo citados precedentemente pueden eventualmente estar
anillados además en un anillo de benceno, de preferencia el
benzimidazol y en donde estos heterociclos en tanto no se indique
otra cosa, pueden llevar por ejemplo uno o más de los siguientes
substituyentes: F, Cl, Br, OH, OMe, metilo, etilo, CN, CONH_{2},
NH_{2}, fenilo eventualmente substituido, heteroarilo
eventualmente substituido, de preferencia piridilo eventualmente
substituido.
Como radicales cicloalquilo pueden citarse
radicales cicloalquilo con 3-12 átomos de carbono,
por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o ciclooctilo, de preferencia, ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo, en donde cada uno de los radicales
cicloalquilo precedentemente citados pueden llevar eventualmente
además, uno o varios substituyentes, por ejemplo, OH, NO_{2}, CN,
OMe, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -NH_{2} ó halógeno, de preferencia
flúor o cloro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia
alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, con particular preferencia metilo o etilo,
-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, de
preferencia -O-metilo ó -O-etilo,
-COOH, -COO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de
preferencia -COO-metilo ó -COO-etilo
ó -COHH_{2}. Substituyentes particularmente preferidos de los
radicales cicloalquilo son =O, OH, NH_{2}, metilo ó F.
Como radicales cicloalquenilo pueden citarse
radicales cicloalquilo con 3-12 átomos de carbono,
los cuales tienen por lo menos un doble enlace, por ejemplo,
ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o
ciclo-heptenilo, de preferencia ciclopropenilo,
ciclopentenilo o ciclohexenilo, en donde cada uno de los radicales
cicloalquenilo precedentemente citados puede llevar eventualmente
además uno o varios substituyentes.
"=O" significa un átomo de oxígeno unido
mediante un enlace doble.
Como radicales heterocicloalquilo, en tanto no
se indique otra cosa en las definiciones, pueden citarse
heterociclos de 3 a 12 miembros, de preferencia 5, 6 ó 7 miembros,
saturados o sin saturar, los cuales como heteroátomos pueden
contener nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, tetrahidrofurano,
\gamma-butirolactona,
\alpha-pirano, \gamma-pirano,
dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, dihidrotiofeno, tiolano,
ditiolano, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina,
imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperidina, piridazina,
pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina,
tiomorfolina, diazepan, oxazina, tetrahidrooxazinilo, isotiazol,
pirazolidina, de preferencia morfolina, pirrolidina, piperidina o
piperazina, en donde el heterociclo puede llevar eventualmente
substituyentes, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de
preferencia metilo, etilo o propilo.
Como radicales policicloalquilo pueden citarse
los radicales cicloalquilo bi-, tri-, tetra- ó pentacíclicos
eventualmente substituidos, por ejemplo pinano,
2,2,2-octano, 2,2,1-heptano o
adamantano. Como radicales policicloalquenilo pueden citarse
radicales cicloalquenilo de 8 miembros, bi-, tri-, tetra-, o
pentacíclicos eventualmente puenteados o/y substituidos, de
preferencia radicales bicicloalquenilo ó tricicloalquenilo, en tanto
presenten por lo menos un doble enlace, por ejemplo,
norborneno.
Como radicales espiroalquilo pueden citarse los
radicales alquilo espirocíclicos de 5 a 12 átomos de carbono
eventualmente substituidos.
Como halógeno puede citarse en general flúor,
cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor, cloro o bromo, con
particular preferencia, cloro.
Los compuestos de la invención pueden
encontrarse en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de
los enantiómeros individuales, diastereómeros o racematos, en forma
de tautómeros, en forma de sus solvatos, de preferencia en forma de
sus hidratos, así como en forma de bases libres o de las
correspondientes sales de adición ácida con ácidos
farmacológicamente inócuos, como por ejemplo sales de adición ácida,
con hidrácidos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, o
ácidos orgánicos como por ejemplo ácido oxálico, ácido fumárico,
ácido diglicólico o ácido metansulfónico.
El substituyente R^{1} puede significar un
radical escogido del grupo compuesto por alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono eventualmente substituido, de preferencia alquilo de 1 a
4 átomos de carbono, con particular preferencia, metilo, etilo o
propilo, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, de preferencia
alilo, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, de preferencia
propargilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de
carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
-X-arilo, -X-heteroarilo,
-X-cicloalquilo,
-X-heterocicloalquilo,
-NR^{8}-arilo,
-NR^{8}-heteroarilo,
-NR^{8}-cicloalquilo y
-NR^{8}-heterocicloalquilo,
o un radical escogido del grupo compuesto por
hidrógeno, halógeno, COXR^{8}, CON(R^{8})_{2},
COR^{8} y XR^{8}, de preferencia, hidrógeno.
De preferencia, el substituyente R^{1}
significa etilo o hidrógeno, con particular preferencia,
hidrógeno.
El substituyente R^{2} puede ser un radical
escogido del grupo compuesto por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono
eventualmente substituido, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, con particular preferencia, metilo, etilo o propilo,
alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, de preferencia alilo,
alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, de preferencia propargilo,
arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
-X-arilo, -X-heteroarilo,
-X-cicloalquilo,
-X-heterocicloalquilo,
-NR^{8}-arilo,
-NR^{8}-heteroarilo,
-NR^{8}-cicloalquilo y
-NR^{8}-heterocicloalquilo,
o un radical escogido del grupo compuesto por
hidrógeno, halógeno, COXR^{8}, CON(R^{8})_{2},
COR^{8} y XR^{8}, de preferencia, hidrógeno.
De preferencia, el substituyente R^{2}
significa etilo o hidrógeno, con particular preferencia, etilo.
Los substituyentes R^{1} y R^{2} pueden
significar conjuntamente un puente alquilo de 2 a 5 miembros, de
preferencia un puente alquilo de 2 miembros, el cual puede contener
de 1 a 2 heteroátomos, por ejemplo oxígeno, azufre o nitrógeno, de
preferencia oxígeno o nitrógeno.
El substituyente R^{3} puede significar
hidrógeno o un radical escogido del grupo compuesto por alquilo de
1 a 12 átomos de carbono eventualmente substituido, de preferencia
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de
carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilo, heteroarilo,
cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 12
átomos de carbono, policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono y espirocicloalquilo
de 5 a 12 átomos de carbono, ó
R^{1} y R^{3} ó R^{2} y R^{3}
conjuntamente pueden contener un puente alquilo de 3 a 4 átomos de
carbono saturado o sin saturar, el cual puede contener de 1 a 2
heteroátomos,
De preferencia el substituyente R_{3}
significa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a
12 átomos de carbono, con particular preferencia, metilo o
ciclopentilo.
El substituyente R^{4} puede significar arilo
eventualmente substituido o heteroarilo, de preferencia, un radical
de fórmula general
El subíndice n puede significar 0, 1, 2, 3, 4 ó
5, de preferencia 1 ó 2, con particular preferencia 1.
El substituyente R^{5} puede significar un
radical escogido del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, CHO,
XH, -X-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y un grupo
alquilo de 1 a 3 átomos de carbono eventualmente substituido, de
preferencia, metilo.
El substituyente R^{5} significa de
preferencia, metilo.
El substituyente R^{6} puede significar un
radical escogido del grupo compuesto por hidrógeno, NH_{2}, XH,
halógeno y un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono eventualmente
substituido con uno o varios átomos de halógeno.
De preferencia, el substituyente R^{6}
significa hidrógeno.
El substituyente R^{7} puede significar
hidrógeno, -CO-X-alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, de preferencia
-CO-O-metilo ó
-CO-O-etilo,
-CO-NH-alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, de preferencia
-CO-NH-metilo ó
-CO-NH-etilo ó
-CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de
preferencia -CO-metilo. De preferencia, el
substituyente R^{7} significa hidrógeno.
X puede significar cada vez, independientemente
entre sí, oxígeno o azufre, de preferencia oxígeno.
El substituyente R^{8} puede significar cada
vez, independientemente entre sí, hidrógeno o un radical escogido
del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
eventualmente substituido, de preferencia metilo o etilo, alquenilo
de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono,
bencilo y fenilo.
De preferencia, el substituyente R^{8}
significa metilo, fenilo o bencilo.
El substituyente R^{9} puede significar, igual
o diferente, un radical escogido del grupo compuesto por alquilo de
1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituido, de preferencia,
metilo, etilo o isopropilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
de preferencia alilo u homoalilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de
carbono, de preferencia propargilo, -O-alquilo de 1
a 6 átomos de carbono, de preferencia -O-metilo ó
-O-etilo, -O-alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, -O-alquinilo de 2 a 6 átomos de
carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, de
preferencia piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo,
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, de preferencia
ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, arilo, de preferencia,
fenilo, o naftalinilo, heteroarilo, de preferencia piridinilo o
pirimidinilo, -O-arilo, de preferencia
-O-fenilo, O-heteroarilo, de
preferencia O-piridinilo ó
O-pirimidinilo, -O-cicloalquilo, de
preferencia, O-ciclopentilo ó
O-ciclohexilo, y
-O-heterocicloalquilo de preferencia
-O-morfolinilo, -O-piperidinilo,
-O-pirrolidinilo, ó -O- piperazinilo, o
un radical escogido del grupo compuesto por
hidrógeno, -CONH_{2}, -COOR^{8},
-OCON(R^{8})_{2}, -N(R^{8})_{2},
-NHCOR^{8}, -NHCON(R^{8})_{2}, -NO_{2},
CF_{3}, halógeno, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono-Q^{1},
-CONR^{8}-alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono-Q^{1},
CONR^{8}-alquenilo de 2 a 10 átomos de
carbono-Q^{1},
-CONR^{8}-Q^{2}, halógeno, OH,
-SO_{2}R^{8}, -SO_{2}N(R^{8})_{2},
-COR^{8}, -COOR^{8}, -N(R^{8})_{2},
-NHCOR^{8}, -CONR^{8}O-alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono-Q^{1} y
-CONR^{8}O-Q^{2},
De preferencia, el substituyente R^{9}
significa -CONR^{8}-Q^{2} ó -CONR^{8}Oalquilo
de 1 a 10 átomos de carbono-Q^{1}.
Los substituyentes R^{10} y R^{11} pueden
significar cada vez, independientemente entre sí, hidrógeno o
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono eventualmente substituido, de
preferencia hidrógeno o metilo, ó
R^{10} y R^{11} pueden significar cada vez
conjuntamente, un puente alquilo de 2-5 miembros de
preferencia un puente alquilo de 2 miembros.
Con particular preferencia, los substituyentes
R^{10} y R^{11} significan hidrógeno.
Q^{1} puede significar hidrógeno, -NHCOR^{8}
ó un radical escogido del grupo compuesto por un
-NH-arilo, -NH-heteroarilo, arilo,
eventualmente substituidos, de preferencia un grupo fenilo,
heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y
heterocicloalquilo.
Q^{2} puede significar hidrógeno o un radical
escogido del grupo compuesto por un arilo eventualmente substituido,
de preferencia un grupo fenilo, heteroarilo y cicloalquilo de 3 a 8
átomos de carbono.
Todos los radicales citados en los significados
de R^{1} a R^{9} pueden ser eventualmente ramificados y/o
substituidos.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
obtenerse según los siguientes procedimientos de síntesis, en donde
los substituyentes de las fórmulas generales (A1), (A2) y (I) tienen
los significados antes citados. Este procedimiento debe entenderse
como una aclaración de la invención sin que ello signifique una
limitación del objetivo de la misma.
Un compuesto de fórmula (A1) se hace reaccionar
con una bencilamina (A2) eventualmente substituida para obtener el
compuesto de fórmula general (I). Los compuestos de fórmula (A1)
pueden obtenerse como se describe en la página 23 de la patente WO
2003020722. Análogamente al procedimiento allí descrito, se pueden
obtener también los compuestos enantiómeros (A1) referentes a la
estereoquímica en R1/R2. La
4-aminometil-N-bencilbenzamida
empleada puede obtenerse p. ej., según la literatura siguiente: H.
G. Kazmirowski, P. Neuland, H. Landmann, F. Markwardt
Pharmazie 1967, 22(9),
465-70.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los nuevos compuestos de fórmula general (I)
pueden representarse en analogía con los ejemplos siguientes.
Las siguientes
2-cloro-dihidropteridinonas se
emplearon en las síntesis siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
0,5 g de 1 se agitaron conjuntamente con 1,15 g
de
4-aminometil-N-bencilbenzamida
en 2,5 ml de Sulfolan durante 30 minutos a 160ºC. Después de
enfriar la solución de reacción, se diluyó con 20 ml de metanol y se
separó por filtración el precipitado formado, se lavó con metanol y
se secó. Se obtuvieron 470 mg de cristales de color pardo claro con
un p.f. de 162ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
0,2 g de 1 se agitaron con 0,4 g de
4-aminometil-benzolsulfonamida x HCl
y 0,34 ml de solución de metilato de sodio al 30% en 1 ml de
Sulfolan a 160ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se diluyó con
metanol y éter, se separó por filtración el precipitado formado,
las aguas madres se concentraron y el residuo se extrajo con
cloruro de metileno y ácido clorhídrico 2N. A partir de la fase del
cloruro de metileno se cristalizó un precipitado de color amarillo
el cual se separó por filtración y se secó. Se obtuvieron 40 mg de
cristales de color amarillo con un p.f. de 248ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
0,1 g de 2 se fundió conjuntamente con 168
\mul de bencilamina sin disolvente a 160ºC durante 1 hora
y 45 minutos. El residuo se disolvió después de enfriar, con poco
diclorometano y metanol y se mezcló con éter. El precipitado
resultante se separó por filtración y las aguas madres se
concentraron y se sometieron a una cromatografía sobre silicagel.
Como eluyente se empleó el diclorometano: metanol:solución acuosa de
amoníaco en la relación 95:5:0,5. A continuación se reunieron las
fracciones que contenían los productos y se concentraron. El
resíduo se disolvió en acetato de etilo, se mezcló con HCl en éter y
éter de petróleo y se separó el precipitado por filtración. Se
obtuvieron 0,08 g de un sólido higroscópico de color pardo
claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
0,1 g de 2 y 95 \mul de
3-clorobencilamina se calentaron sin disolvente
durante 2 horas a 160ºC. La mezcla de reacción enfriada se digirió
con metanol y diclorometano y se mezcló con éter. El precipitado se
separó por filtración y las aguas madres se reunieron y se
purificaron cromatográficamente como se ha descrito en el ejemplo
11. Las fracciones de productos se juntaron y concentraron. A
continuación, se disolvió el producto en acetona, se mezcló con una
solución de ácido oxálico en isopropanol y se separó el precipitado
por filtración y se secó. Se obtuvieron 72 mg de un sólido de color
blanco con un p.f. de 171ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
0,1 g de 2 y 100 \mul de
3-metoxibencilamina se calentaron sin disolvente
durante 2 horas a 160ºC. La mezcla de reacción enfriada se digirió
con metanol y diclorometano y se mezcló con éter. El precipitado se
separó por filtración y las aguas madres se purificaron
cromatográficamente como en el ejemplo 11. Las fracciones de los
productos se juntaron y concentraron. A continuación se disolvió el
producto en acetona, se mezcló con una solución de ácido oxálico en
isopropanol y el precipitado se separó por filtración y se secó. Se
obtuvieron 97 mg de un sólido de color blanco con un p.f. de
175ºC.
Análogamente a los procedimientos descritos
precedentemente, se obtuvieron entre otros los compuestos que
figuran en la tabla 1 de fórmula general (I).
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
Como se ha descubierto, los compuestos de
fórmula general (I) se caracterizan por sus múltiples posibilidades
de aplicación en el campo terapéutico. Deben destacarse aquellas
posibilidades de aplicación en las cuales juega un papel la
inhibición de quinasas específicas del ciclo celular, en particular
la acción inhibidora sobre la proliferación de células tumorales
humanas cultivadas, pero también sobre la proliferación de otras
células, como p. ej., las células endoteliales.
Como ha podido demostrarse por la tinción del
ADN y el subsiguiente análisis FACS, la inhibición de la
proliferación efectuada por los compuestos según la invención tiene
lugar mediante una paralización de las células principalmente en la
fase G2/M del ciclo celular. Las células se paralizan en función de
las células utilizadas, durante un determinado período de tiempo en
esta fase del ciclo celular antes de provocar la muerte celular
programada. Una paralización en la fase G2/M del ciclo celular se
induce p. ej., mediante la inhibición de las quinasas específicas
del ciclo celular. Debido a sus propiedades biológicas, los
compuestos según la invención de fórmula general I, sus isómeros y
sus sales fisiológicamente compatibles, son adecuados para el
tratamiento de enfermedades, que se caracterizan por una excesiva o
anómala proliferación celular.
A dichas enfermedades pertenecen por ejemplo:
las infecciones virales (p. ej., HIV y sarcoma de Kaposi);
inflamación y enfermedades autoinmunológicas (p. ej., colitis,
artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y curación de
heridas); infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias;
leucemias, linfomas y tumores sólidos; enfermedades de la piel (p.
ej., psoriasis); enfermedades óseas; enfermedades cardiovasculares
(p. ej., restenosis e hipertrofia). Además, son útiles como
protección de las células proliferativas (p. ej., células capilares,
intestinales, sanguíneas y progenitoras), contra daños al ADN por
irradiación, tratamiento con UV y/o tratamiento citostático (Davis
et al., 2001). Los nuevos compuestos pueden ser utilizados
para la prevención, tratamiento a corto y largo plazo de las
enfermedades citadas anteriormente, también en combinación con otras
substancias activas, que encuentran aplicación para las mismas
indicaciones, p. ej., citostáticos, hormonas o anticuerpos. La
acción de los compuestos según la invención, se determinó en el
ensayo de inhibición de la PLK1, en el ensayo de citotoxicidad en
células tumorales humanas cultivadas y/o en un análisis FACS, por
ejemplo en células HeLa S3. Los compuestos mostraron en ambos
métodos de ensayo una buena hasta muy buena efectividad, es decir,
por ejemplo, un valor EC_{50} en el ensayo de citotoxicidad de
HeLa S3 menor de 5 \mumoles/litro, por regla general menor de 1
\mumoles/litro y un valor IC_{50} en el ensayo de inhibición de
la PLK1 menor de 1 \mumoles/litro.
La enzima PLK1 recombinante humana, unida en su
extremo terminal N con GST, se aisla a partir de células de
insectos infectadas de Baculovirus (Sf21). La purificación tiene
lugar mediante cromatografía de afinidad en columna de glutatión
sefarosa.
4 x 10^{7} células Sf21 (Spodoptera
frugiperda) en 200 ml del medio para células de insectos, exento
de suero Sf-900 II (Life Technologies), se
diseminan en un frasco de centrifugadora. Después de 72 horas de
incubación a 27ºC y 70 rpm se siembran 1 x 10^{8} células Sf21
en un total de 180 ml de medio en un nuevo frasco de
centrifugadora. Después de otras 24 horas se añaden 20 ml de
suspensión stock de Baculovirus recombinante, y las células se
cultivan durante 72 horas a 27ºC a 70 rpm. 3 horas antes de la
recolección se añade ácido ocadaínico (Calbiochem, concentración
final 0,1 \muM) y la suspensión se incuba de nuevo. Se
determina el número de células, las células se separan por
centrifugación (5 minutos, 4ºC, 800 rpm) y se lavan 1x con PBS (8 g
de NaCl/litro, 0,2 g de KCl/litro. 1,44 g de
Na_{2}HPO_{4}/litro), 0,24 g de KH_{2}PO_{4}/litro).
Después de separar de nuevo por centrifugación, la bolita
sedimentada formada se congela mediante un shock con nitrógeno
líquido. A continuación se sumerge rápidamente la bolita de
sedimentación y se resuspende en tampón de lisis enfriado con hielo
(50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 5
\mug/ml de leupeptina, 5 \mug/ml de aprotinina, 100 \muM de
NaF, 100 \muM de PMSF, 10 mM de
\beta-glicerolfosfato, 0,1 mM de
Na_{3}VO_{4}, 30 mM de
4-nitrofenil-fosfato) para dar 1 x
10^{8} células/17,5 ml. Las células se lisan durante 30 minutos
con hielo. Después de separar los restos de células por
centrifugación (4000 rpm, 5 minutos) se mezcla el sobrenadante
transparente con perlas de sefarosa glutatión (1 ml de perlas
resupendidas y lavadas por 50 ml de sobrenadante) y se incuban
durante 30 minutos a 4ºC sobre una tabla en rotación. A
continuación se lavan las perlas con tampón de lisis y la proteína
recombinante se eluye de las perlas con 1 ml de tampón de
elución/ml de perlas resuspendidas (tampón de elución: 100 mM de
Tris/HCl pH=8,0, 120 mM de NaCl, 20 mM de glutatión reducido (Sigma
G-4251), 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT). La
concentración de proteína se determina mediante el ensayo
Bradford.
En una cubeta de una placa de 96 pocillos de
fondo redondo (Firma Greiner bio-one, placa de
microtitulación PS nº 650101), se añaden juntamente los siguientes
componentes:
10 \mul para el compuesto del ensayo en
concentración variable (p. ej., empezando por 300 \muM, y
dilución en 1:3) en 6% de DMSO, 0,5 mg/ml de caseína (Sigma
C-5890), 60 mM de
\beta-glicerofosfato, 25 mM de MOPS pH=7,0, 5 mM
de EGTA, 15 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT,
- 20 \mul de solución de substrato (25
mM de MOPS pH=7,0, 15 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 2,5 mM de
EGTA, 30 mM de \beta-glicerofosfato, 0,25 mg/ml de
caseína),
- 20 \mul de dilución de la enzima
(dilución 1:100 del stock de enzima en 25 mM de MOPS pH=7,0, 15 mM
de MgCl_{2}, 1 mM de DTT),
- 10 \mul de solución de ATP (45 \muM
de ATP con 1,11 x 10^{6} Bq/ml de
gamma-P33-ATP).
Mediante la adición de la solución de ATP, da
comienzo la reacción, y la misma continúa durante 45 minutos a 30ºC
con una ligera agitación (650 rpm en el agitador IKA MTS2). La
reacción se interrumpe mediante la adición de 125 \mul de
TCA al 5% enfriado con hielo, por cubeta, y se incuba por lo menos
durante 30 minutos sobre hielo. El precipitado se recoge y se
transfiere sobre placas filtrantes (placa filtrante de
microtitulación de 96 pocillos: UniFilter-96, GF/B;
de la Firma Packard; nº 6005177), a continuación se lava cuatro
veces con TCA al 1% y se seca a 60ºC. Después de la adición de 35
\mul de solución de centelleo (Ready-Safe;
Beckmann) por cubeta, la placa se cierra con cinta de sellado
hermético y la cantidad de P33 precipitada se mide con el contador
beta de Wallac.
Los datos de medición se evalúan con el programa
Standard Graphpad (algoritmo
Levenburg-Marquard).
Para la medición de la citotoxicidad en células
tumorales humanas cultivadas, se cultivaron células de la línea
HeLa S3 de células tumorales del carcinoma cervical (obtenidas en la
American Type Culture Collection ("Colección americana de tipos
de cultivos") (ATCC) en medio Ham F12 (Life Technologies) y 10%
de suero fetal bovino (Life Technologies), y se recolectaron en la
fase logarítmica de crecimiento. A continuación se incorporaron las
células HeLa S3 en placas de 96 pocillos (Costar) con una densidad
de 1000 células por pocillo y se incubaron durante la noche en una
incubadora (a 37ºC y 5% de CO_{2}) de forma que en cada placa
habían 6 pocillos llenos solamente con medio (3 pocillos como
control del medio, y 3 pocillos para incubar con reactivo Azul de
Alamar reducido). Las substancias activas se añadieron a las células
en diferentes concentraciones (disueltas en DMSO; concentración
final en DMSO: 0,1%)(cada vez como determinación triple). Después de
72 horas de incubación se añadieron a cada pocillo, 20 \mul de
reactivo Azul Alamar (AccuMed International), y las células se
incubaron durante 7 horas más. Para el control, se añadieron a cada
uno de los 3 pocillos, 20 \mul de Azul Alamar reducido (reactivo
Azul Alamar, esterilizado en autoclave durante 30 minutos). Después
de 7 horas de incubación se determinó la cantidad de color del
reactivo Azul Alamar en cada uno de los pocillos con un
espectrofotómetro de fluorescencia Perkin Elmer (excitación 530
nm, emisión 590 nm, rendijas 15, tiempo integrado 0,1). La cantidad
de reactivo Azul Alamar consumido representaba la actividad
metabólica de las células. La actividad celular relativa se calculó
en tanto por ciento del control (células HeLa S3 sin inhibidor) y se
dedujo la concentración de substancia activa que inhibe el 50% de
la actividad celular (IC_{50}). Los valores se calcularon a
partir del valor medio de tres determinaciones individuales, con la
corrección del valor en vacío (control del medio).
El yoduro de propidio (PI) se une
estequiométricamente al ADN de doble cadena, y por ello es adecuado
para determinar la cantidad de células en la fase G1, S y G2/M del
ciclo celular sobre la base del contenido celular de ADN. Las
células en la fase G0 y G1 tienen un contenido en ADN diploide (2N),
mientras que las células en la G2 ó mitosis tienen un contenido de
ADN 4N.
Para una coloración con PI se sembraron por
ejemplo 0,4 millones de células HeLa S3 sobre un frasco de cultivo
de células de 75 cm^{2}. Después de 24 horas, o bien se añadió
DMSO al 0,1% como control, o respectivamente se añadió la
substancia en diferentes concentraciones (en DMSO al 0,1%). Las
células se incubaron durante 24 horas con la substancia o
respectivamente con DMSO, antes de lavar las células 2x con PBS y a
continuación se separaron con tripsina/EDTA. Las células se
centrifugaron (1000 rpm, 5 minutos, 4ºC), y la bolita de células
sedimentadas se lavó 2x con PBS, antes de resuspender las células
en 0,1 ml de PBS. A continuación se fijaron las células
durante 16 horas a 4ºC ó alternativamente durante 2 horas a
-20ºC con etanol al 80%. Las células fijadas (10^{6} células) se
centrifugaron (1000 rpm, 5 minutos, 4ºC), se lavaron con PBS y a
continuación volvieron a centrifugarse. La bolita de células
sedimentadas se resuspendió en 2 ml de Triton
X-100 en 0,25% de PBS, y se incubó durante 5 minutos
sobre hielo, antes de añadir 5 ml de PBS y se centrifugó de nuevo.
La bolita de células sedimentadas se resuspendió en 350
\mul de solución colorante de PI (0,1 mg/ml de RNasa A,
10 \mug/ml de yoduro de propidio en 1x PBS). Las células se
incubaron durante 20 minutos en la oscuridad durante 20 minutos con
el tampón de color, antes de transferirlas al recipiente de
medición de muestras para el escáner FACS. La medición del ADN se
efectuó en un analizador FACS de Becton Dickinson, con un láser de
argón (500 mW, emisión 488 nm) y el programa DNA Cell Quest (BD).
La fluorescencia logarítmica del PI se determinó con un filtro
"band-pass" ("filtro de paso de banda")
(BP 585/42). La cuantificación de la población celular en las fases
individuales del ciclo celular se efectuó con el programa ModFit LT
de Becton Dickinson.
En correspondencia, se ensayaron los compuestos
según la invención sobre otras células tumorales. Por ejemplo,
estos compuestos son activos sobre carcinomas de diferentes tejidos
(p. ej., mama (MCF7); colon (HCT116), cabeza cuello (FaDu),
pulmones (NCl-H460), páncreas
(BxPC-3), próstata (DU145), sarcoma (p. ej.,
SK-UT-1B), leucemias y linfomas (p.
ej., HL-60; Jurkat, THP-1) y otros
tumores (p. ej., melanoma (BRO), glioma (U-87MG), y
podrían emplearse en dichas indicaciones. Esto cubre el amplio campo
de aplicación de los compuestos según la invención para el
tratamiento de diferentes tipos de tumores.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
encontrar aplicación solos o en combinación con otras substancias
activas según la invención, eventualmente también en combinación con
otras substancias activas farmacológicamente activas.
Formas adecuadas de aplicación son por ejemplo
los comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, - en particular
soluciones para inyección (s.c., i.v., i.m.) e infusiones -
jarabes, emulsiones o polvos dispersables. A este respecto la
cantidad del (de los) compuesto(s) farmacéuticamente
activo(s) debe estar en el margen de 0,1-90%
en peso, de preferencia, 0,5-50% en peso de la
composición total, es decir en cantidades que sean suficientes para
alcanzar el margen de dosificación más abajo indicado. Las dosis
citadas pueden administrarse en caso necesario, varias veces
diariamente.
Pueden obtenerse los correspondiente comprimidos
mezclando la o las substancias activas con productos auxiliares
conocidos, por ejemplo, productos de dilución inertes como el
carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes
disgregantes como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes
como almidones o gelatina, lubricantes como estearato de magnesio o
talco, y/o agentes para lograr el efecto "depot" (retardante),
como la carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, o
polivinilacetato. Los comprimidos pueden estar formados de varias
capas.
En correspondencia pueden obtenerse grageas
mediante el recubrimiento de núcleos obtenidos análogamente a los
comprimidos, con agentes empleados habitualmente en recubrimientos
de grageas, por ejemplo, collidón o goma laca, goma arábiga, talco,
dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto "depot"
(retardante) o para evitar las incompatibilidades, el núcleo puede
también estar compuesto de varias capas. De la misma manera, la
envoltura de la gragea para lograr el efecto "depot"
(retardante), puede estar compuesta de varias capas de manera que
pueden emplearse los productos auxiliares citados más arriba para
los comprimidos.
Los jarabes de las substancias activas según la
invención, o respectivamente combinaciones de substancias activas,
pueden contener todavía un agente edulcorante como sacarina,
ciclamato, glicerina o azúcar así como un agente para mejorar el
sabor, p. ej., aromatizantes como la vainillina o extracto de
naranja. Pueden contener además agentes auxiliares para la
suspensión o espesantes, como la carboximetilcelulosa de sodio,
humectantes por ejemplo productos de condensación de alcoholes
grasos con óxido de etileno, o substancias protectoras como el
p-hidroxibenzoato.
Las soluciones para inyección e infusión se
obtienen de manera habitual p. ej., con adición de productos
isotónicos, agentes conservantes como los
p-hidroxibenzoatos o estabilizadores, como las sales
alcalinas del ácido etilendiamintetraacético, eventualmente con el
empleo de agentes emulsionantes y/o agentes dispersantes en donde
por ejemplo en el empleo del agua como agente diluyente pueden
emplearse eventualmente disolventes orgánicos como agentes
solubilizantes o respectivamente agentes auxiliares de la solución,
y envasarse en frascos de inyección o ampollas o frascos de
infusión.
Las cápsulas que contienen una o varias
substancias activas o respectivamente combinaciones de substancias
activas, pueden obtenerse por ejemplo, mezclando las substancias
activas con cargas inertes, como lactosa o sorbita y encapsularse
en cápsulas de gelatina.
Pueden prepararse supositorios adecuados por
ejemplo mediante el mezclado con agentes de soporte previstos para
ello, como grasas neutrales o polietilenglicol o respectivamente sus
derivados.
Como substancias auxiliares pueden citarse por
ejemplo el agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inócuos,
como la parafina (p. ej., fracciones del petróleo), aceites de
origen vegetal (p. ej., aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes
mono o polifuncionales (p. ej., etanol o glicerina), substancias de
carga como p. ej., harina mineral (p. ej., caolín, arcilla, talco,
creta) harinas minerales sintéticas (p. ej., ácido silícico de alta
dispersión y silicatos), azúcar (p. ej., azúcar de caña, de leche y
de uva), agentes emulsionantes (p. ej., lignina, lejías sulfíticas,
metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes lubricantes
(p. ej., estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y
laurilsulfato de
sodio.
sodio.
La aplicación tiene lugar de forma habitual, de
preferencia por vía oral o transdérmica, con particular preferencia,
por vía oral. En el caso del empleo oral los comprimidos pueden
naturalmente contener además de los citadas substancias de carga,
también aditivos como p. ej., citrato de sodio, carbonato de calcio
y fosfato dicálcico juntamente con diferentes substancias de
suplemento como almidón, de preferencia almidón de patata, gelatina
y similares. Además, pueden emplearse conjuntamente, substancias
lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y
talco para el prensado de los comprimidos. En el caso de
suspensiones acuosas las substancias activas pueden mezclarse
además de las substancias auxiliares más arriba citadas, con
diferentes substancias para mejorar el sabor o substancias
colorantes. En el caso de la aplicación parenteral pueden emplearse
soluciones de substancias activas mediante el empleo de substancias
de carga líquidas adecuadas. La dosificación para la aplicación
intravenosa es de 1-1000 mg por hora, de preferencia
entre 5-500 mg por hora.
Sin embargo, puede ser necesario eventualmente,
variar las cantidades mencionadas, por ejemplo en función del peso
corporal o respectivamente de la clase de ruta de aplicación, del
comportamiento individual frente al medicamento, de la clase de
formulación y del momento o respectivamente intervalo en el cual se
efectúa la administración. De esta forma en algunos casos puede ser
suficiente administrar menos de la cantidad mínima antes citada,
mientras que en otros casos el límite superior mencionado debe ser
sobrepasado. En el caso de la aplicación de cantidades más grandes
es recomendable repartir éstas en varias tomas individuales durante
el día.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran
la presente invención sin que pretendan limitar su extensión:
\vskip1.000000\baselineskip
| por comprimido | |||
| Substancia activa | 100 mg | ||
| Lactosa | 140 mg | ||
| Almidón de maíz | 240 mg | ||
| Polivinilpirrolidona | 15 mg | ||
| Estearato de magnesio | 5 mg | ||
| \overline{500 \ mg} |
La substancia activa finamente molida, la
lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La
mezcla se tamiza, a continuación se humecta con una solución de
polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se
seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de
magnesio se tamiza y se mezcla entre sí. La mezcla se prensa en
comprimidos de forma y tamaño adecuados.
\vskip1.000000\baselineskip
| por comprimido | |||
| Substancia activa | 80 mg | ||
| Lactosa | 55 mg | ||
| Almidón de maíz | 190 mg | ||
| Celulosa microcristalina | 35 mg | ||
| Polivinilpirrolidona | 15 mg | ||
| Carboximetilalmidón de sodio | 23 mg | ||
| Estearato de magnesio | 2 mg | ||
| \overline{400 \ mg} |
La substancia activa finamente dividida, una
parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina
y la polivinilpirrolidona, se mezclan entre sí, se tamiza la mezcla
y se trabaja con el resto del almidón de maíz y agua para formar un
granulado, el cual se seca y se tamiza. A esto se añade el
carboximetilalmidón de sodio y el estearato de magnesio, se mezcla
y se prensa la mezcla en comprimidos del tamaño adecuado.
| Substancia activa | 50 mg | ||
| Cloruro de sodio | 50 mg | ||
| Agua para inyectables | 5 ml |
La substancia activa se disuelve en agua a su
propio pH ó eventualmente a pH 5,5-6,5 en agua y se
mezcla con cloruro de sodio como isotónico. La solución obtenida se
filtra exenta de pirógenos y el filtrado se envasa en ampollas en
condiciones asépticas, las cuales de esterilizan a continuación y se
cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de
substancia activa.
Claims (14)
1. Compuestos de fórmula general (I),
en
donde
R^{1}, R^{2} iguales o diferentes,
significan un radical escogido del grupo compuesto por alquilo de 1
a 10 átomos de carbono eventualmente substituido, alquenilo de 2 a
10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
-X-arilo, -X-heteroarilo,
-X-cicloalquilo,
-X-heterocicloalquilo,
-NR^{8}-arilo,
-NR^{8}-heteroarilo,
-NR^{8}-cicloalquilo, y
-NR^{8}-heterocicloalquilo, ó
un radical escogido del grupo compuesto por
hidrógeno, halógeno, COXR^{8}, CON(R^{8})_{2},
COR^{8} y XR^{8}, ó
R^{1} y R^{2} significan juntamente un
puente alquilo de 2 a 5 miembros, que puede contener de 1 a 2
heteroátomos,
R^{3} significa hidrógeno o un radical
escogido del grupo compuesto por alquilo de 1 a 12 átomos de carbono
eventualmente substituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilo, heteroarilo,
cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 12
átomos de carbono, policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono y espirocicloalquilo
de 5 a 12 átomos de carbono, ó
R^{1} y R^{3} ó R^{2} y R^{3}
conjuntamente, significan un puente alquilo de 3 a 4 átomos de
carbono, saturado o sin saturar, el cual puede contener de 1 a 2
heteroátomos,
R^{4} significa arilo o heteroarilo
eventualmente substituido,
R^{5} significa un radical escogido del grupo
compuesto por hidrógeno, CHO, XH, -X-alquilo de 1 a
2 átomos de carbono, y un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono
eventualmente substituido,
R^{6} significa un radical escogido del grupo
compuesto por hidrógeno, NH_{2}, XH, halógeno y un grupo alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono eventualmente substituido con uno o
varios átomos de halógeno,
R^{7} significa hidrógeno,
-CO-NH-alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, -CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ó
-CO-X-alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, y
X significa cada vez, independientemente entre
sí, O ó S,
R^{8} significa cada vez independientemente
entre sí, hidrógeno o un radical escogido del grupo compuesto por
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono eventualmente substituido,
alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de
carbono, bencilo y fenilo,
R^{10} y R^{11} significan cada vez,
independientemente entre sí, hidrógeno o un radical alquilo de 1 a
4 átomos de carbono eventualmente substituido, ó
R^{10} y R^{11} significan conjuntamente un
puente alquilo de 2-5 miembros,
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, así
como eventualmente sus sales de adición ácida farmacológicamente
inócuas, sus solvatos o sus hidratos.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
en donde
R^{1} a R^{4} tienen el significado
mencionado, y
R^{5} significa metilo,
R^{6} y R^{7} significan hidrógeno, y
R^{10} y R^{11} significan en cada caso,
independientemente entre sí, hidrógeno o metilo, ó
R^{10} y R^{11} conjuntamente significan
ciclopropilo.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó
2,
en donde
R^{3} a R^{7},R^{10} y R^{11} tienen el
significado indicado más arriba, y
R^{1}, R^{2} iguales o diferentes,
significan hidrógeno o un radical escogido del grupo compuesto por
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituido,
alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de
carbono, ó
R^{1} y R^{2} conjuntamente, significan un
puente alquilo de 2 a 5 miembros.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 3,
en donde
R^{1}, R^{3} a R^{7}, R^{10} y R^{11}
tienen el significado indicado más arriba y
R^{3} es igual a hidrógeno o un radical
escogido del grupo compuesto por alquilo de 1 a 12 átomos de carbono
eventualmente substituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono y arilo de 6 a 14 átomos de
carbono, ó
un radical escogido del grupo compuesto por
cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono eventualmente substituido
y/o puenteado, cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono,
policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, policicloalquenilo de
7 a 12 átomos de carbono y espirocicloalquilo de 5 a 12 átomos de
carbono.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 4,
en donde
R^{1} a R^{3}, R^{5} a R^{7}, R^{10} y
R^{11} tienen el significado indicado más arriba, y
R^{4} significa un radical de fórmula
general
R^{9} igual o diferente, significa un radical
escogido del grupo compuesto por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
eventualmente substituido, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de
1 a 6 átomos de carbono, -O-alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, -O-alquinilo de 2 a 6 átomos de
carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo
de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo,
-O-arilo, -O-heteroarilo,
-O-cicloalquilo, y
-O-heterocicloalquilo, ó
un radical escogido del grupo compuesto por
hidrógeno, -CONH_{2}, -COOR^{8},
-OCON(R^{8})_{2}, -N(R^{8})_{2},
-NHCOR^{8}, -NHCON(R^{8})_{2},
-NO_{2}, CF_{3}, halógeno, -O-alquilo de 1 a 6
átomos de carbono-Q^{1},
-CONR^{8}-alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono-Q^{1},
-CONR^{8}-alquenilo de 2 a 10 átomos de
carbono-Q^{1},
-CONR^{8}-Q^{2}, halógeno, OH, -SO_{2}R^{8},
-SO_{2}N(R^{8})_{2}, -COR^{8},
-COOR^{8}, -N(R^{8})_{2}, -NHCOR^{8},
-CONR^{8}Oalquilo de 1 a 10 átomos de
carbono-Q^{1} y
CONR^{8}O-Q^{2},
R^{8} significa en cada caso
independientemente entre sí, hidrógeno o un radical escogido del
grupo compuesto por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
eventualmente substituido, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y fenilo,
Q^{1} significa hidrógeno, -NHCOR^{8}, ó un
radical escogido del grupo compuesto por un
-NH-arilo eventualmente substituido,
-NH-heteroarilo-, arilo-, heteroarilo-, cicloalquilo
de 3 a 8 átomos de carbono-, y el grupo heterocicloal-
quilo-,
quilo-,
Q^{2} significa hidrógeno o un radical
escogido del grupo compuesto por arilo- eventualmente substituido,
heteroarilo- y el grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
y
n significa 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 5,
en donde
Q^{1}, Q^{2}, n, R^{4} a R^{9}, tienen
el significado indicado más arriba,
R^{1}, R^{2} iguales o diferentes,
significan hidrógeno o un radical escogido del grupo compuesto por
metilo, etilo, propilo, alilo y propargilo o
R^{1} y R^{2} conjuntamente significan
ciclopropilo,
R^{3} significa hidrógeno, o alquilo de 1 a 6
átomos de carbono eventualmente substituido, o cicloalquilo de 3 a
12 átomos de carbono eventualmente substituido y/o puenteado, y
R^{10} y R^{11} significan hidrógeno.
7. Compuestos según la reivindicación 5 ó 6,
en donde
Q^{1}, Q^{2}, n, R^{1} a R^{4}, R^{6}
a R^{8}, R^{10} y R^{11}, tienen el significado indicado más
arriba, y
R^{9} iguales o diferentes, significan
hidrógeno o un radical escogido del grupo compuesto por halógeno,
(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)_{2}N-, CF_{3},
NH_{2}SO_{2}-, -CONH-arilo de 6 a 14 átomos de
carbono, -CONH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
-arilo de 6 a 14 átomos de carbono y -O-alquilo de 1
a 4 átomos de carbono.
8. Compuesto de fórmula I según una de las
reivindicaciones 1 a 7, para su empleo como medicamento.
9. Compuesto de formula (I) según una de las
reivindicaciones 1 a 7, para su empleo como medicamento con acción
antiproliferativa.
10. Empleo de un compuesto de fórmula (I) según
una de las reivindicaciones 1 a 7, para la obtención de un
medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
escogidas del grupo formado por el cáncer, infecciones bacterianas
y víricas, enfermedades inflamatorias y autoinmunológicas, alopecia
inducida por quimioterapia y mucositis, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades nefrológicas, así como enfermedades
neurodegenerativas crónicas y agudas.
11. Empleo de un compuesto de fórmula (I) según
una de las reivindicaciones 1 a 7, para la obtención de un
medicamento para la inhibición de las quinasas del tipo Polo.
12. Empleo según la reivindicación 11,
caracterizado porque la quinasa del tipo Polo es la PLK1.
13. Empleo de un compuesto de fórmula (I) para
la obtención de un medicamento para el tratamiento y/o prevención
de enfermedades tumorales que se deben a la superexpresión de
quinasas del tipo Polo.
14. Preparaciones farmacéuticas, que contienen
como substancia activa uno o varios compuestos de fórmula general
(I), según una de las reivindicaciones 1 a 7, eventualmente en
combinación con substancias auxiliares y/o de carga habituales.
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