ES2268093T3 - Nuevas dihidropteridinonas, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general (I), (Ver fórmula) en los que R1 significa un radical seleccionado entre el conjunto que consta de hidrógeno, NH2, XH, halógeno y un grupo alquilo C1-C3 eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, R2 significa un radical seleccionado entre el conjunto que consta de hidrógeno, CHO, XH, -X-alquilo C1-C2 y un grupo alquilo C1-C3 eventualmente sustituido, R3 y R4 iguales o diferentes, significan un radical seleccionado entre el conjunto que consta de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, -X-arilo, -X-heteroarilo, -X-cicloalquilo, -NR8-arilo, -NR8-heteroarilo, -NR8-cicloalquilo, o -NR8-heterocicloalquilo, X-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo C3-C8, eventualmente sustituidos, o un radical seleccionado entre el conjunto que consta de hidrógeno, halógeno, COXR8, CON(R8)2, COR8 y XR8, o R3 y R4 significan en común un puente de alquilo de 2 a 5 miembros, que puede contener de 1 a 2 heteroátomos, R5 significa hidrógeno o un radical seleccionado entre el conjunto que consta de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-C6, eventualmente sustituidos, o R3 y R5 ó R4 y R5 significan en común un puente de alquilo C3-C4 saturado o insaturado, que puede contener de 1 a 2 heteroátomos, R6 significa arilo o heteroarilo, eventualmente sustituido, R7 significa hidrógeno o -CO-X-alquilo C1-C4, y los X en cada caso independientemente unos de otros, significan O ó S, los R8 en cada caso independientemente unos de otros, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre el conjunto que consta de alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 y fenilo, eventualmente sustituidos, en donde, si no se mencionó de otro modo, los sustituyentes de los grupos alquilo eventualmente sustituidos se eligen del grupo consistente en los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo, un radical elegido del grupo consistente en -CN, -OCOCH3, arilo, heteroarilo,heterocicloalquilo saturado o insaturado, un radical amina, un sistema de anillo bicíclico, saturado o insaturado, los sustituyentes de los grupos alquenilo eventualmente sustituidos se eligen del grupo consistente en los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo, los sustituyentes de los grupos alquinilo eventualmente sustituidos se eligen del grupo consistente en los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo, los sustituyentes de los grupos arilo eventualmente sustituidos se eligen del grupo consistente en -OH, -NO2, -CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, halógeno, -alquilo C1-C10, -O-alquilo C1-C3, -N-metil-tetrahidro-oxazinilo, -COOH, -COO-alquilo C1-C4, -CONH2, -CONH-alquilo C1-C10, -CONH-cicloalquilo C3C8, -CONH-heterocicloalquilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-arilo, -CONMealquilo C1-C3, bencimidazol o un radical de la fórmula (Ver fórmula)
Description
Nuevas dihidropteridinonas, procedimiento para
su preparación y su uso como medicamentos.
El presente invento se refiere a nuevas
dihidro-pteridinonas de la fórmula general (I)
teniendo los radicales X, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} los
significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria
descriptiva, a sus
isómeros,
a procedimientos para la preparación de estas
dihidro-pteridinonas
así como a su utilización como medicamentos.
Ciertos derivados de pteridinona se conocen por
el estado de la técnica como sustancias activas con efecto
antiproliferativo. El documento de solicitud de patente
internacional WO 01/019825 describe la utilización de derivados de
pteridinona para el tratamiento de enfermedades causadas por tumores
y virus.
La resistencia desarrollada por muchos tipos de
tumores exige el desarrollo de nuevos medicamentos destinados a
reprimir tumores.
Es la misión del presente invento poner a
disposición nuevos compuestos con efecto antiinflamatorio y
antiproliferativo.
Sorprendentemente, se encontró que los
compuestos de la fórmula general (I), en los que los radicales X y
R^{1} hasta R^{7} tienen los significados seguidamente
mencionados, actúan como agentes inhibidores de específicas cinasas
del ciclo celular. Por consiguiente, los compuestos conformes al
invento se pueden utilizar por ejemplo para el tratamiento de
enfermedades, que están en conexión con la actividad de específicas
cinasas del ciclo celular y se caracterizan por una proliferación
celular excesiva o anómala.
El presente invento se refiere por lo tanto a
compuestos de la fórmula general (I)
en los
que
R^{1} significa un radical seleccionado entre
el conjunto que consta de hidrógeno, NH_{2}, XH, halógeno y un
grupo alquilo C_{1}-C_{3} eventualmente
sustituido con uno o varios átomos de halógeno,
R^{2} significa un radical seleccionado entre
el conjunto que consta de hidrógeno, CHO, XH,
-X-alquilo C_{1}-C_{2} y un
grupo alquilo C_{1}-C_{3} eventualmente
sustituido,
\newpage
R^{3} y R^{4} iguales o diferentes,
significan un radical seleccionado entre el conjunto que consta de
alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -X-arilo,
-X-heteroarilo, -X-cicloalquilo,
-X-heterocicloalquilo,
-NR^{8}-arilo,
-NR^{8}-heteroarilo,
-NR^{8}-cicloalquilo, y
-NR^{8}-heterocicloalquilo, eventualmente
sustituidos, o
un radical seleccionado entre el conjunto que
consta de hidrógeno, halógeno, COXR^{8},
CON(R^{8})_{2}, COR^{8} y XR^{8}, o
R^{3} y R^{4} significan en común un puente
de alquilo de 2 a 5 miembros, que puede contener de 1 a 2
heteroátomos,
R^{5} significa hidrógeno o un radical
seleccionado entre el conjunto que consta de alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, arilo, heteroarilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, eventualmente sustituidos, o
R^{3} y R^{5} ó R^{4} y R^{5} significan
en común un puente de alquilo C_{3}-C_{4}
saturado o insaturado, que puede contener de 1 a 2 heteroátomos,
R^{6} significa arilo o heteroarilo,
eventualmente sustituido,
R^{7} significa hidrógeno o
-CO-X-alquilo
C_{1}-C_{4}, y
los X en cada caso independientemente unos de
otros, significan O ó S,
los R^{8} en cada caso independientemente
unos de otros, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre
el conjunto que consta de alquilo C_{1}-C_{4},
alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4} y fenilo,
eventualmente sustituidos, eventualmente en
forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente de sus
sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en
los que
X y R^{6} presentan los significados
indicados, y
R^{1} significa hidrógeno,
R^{2} significa un radical seleccionado entre
el conjunto que consta de uno de los grupos CHO, OH y CH_{3},
R^{3}, R^{4} iguales o diferentes,
significan un radical seleccionado entre el conjunto que consta de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, eventualmente sustituidos, o
R^{3} y R^{4} significan en común un puente
de alquilo C_{2}-C_{5},
R^{5} significa un radical seleccionado entre
el conjunto que consta de alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} y cicloalquenilo
C_{3}-C_{6} eventualmente sustituidos, o
R^{3} y R^{5} ó R^{4} y R^{5} significan
en común un puente de alquilo C_{3}-C_{4}
saturado o insaturado, que puede contener de 1 a 2 heteroátomos,
y
R^{7} significa hidrógeno, eventualmente en
forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente de sus sales
por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Se prefieren especialmente los compuestos de la
fórmula (I), en los que
R^{1}-R^{5}, R^{7},
R^{8} y X presentan los significados indicados y
R^{6} significa un radical de la fórmula
general
en el
que
n significa 1, 2, 3 ó 4,
\newpage
R^{9} significa un radical seleccionado entre
el conjunto que consta de alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -CONH-alquileno
C_{1}-C_{10}, -O-arilo,
-O-heteroarilo, -O-cicloalquilo,
-O-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilo y heterocicloalquilo, eventualmente sustituidos, o
significa un radical seleccionado entre el
conjunto que consta de -O-alquil
C_{1}-C_{6}-Q^{1},
-CONR^{8}-alquil
C_{1}-C_{10}-Q^{1},
-CONR^{8} -alquenil C_{2}-C_{10}-Q^{1}, -CONR^{8}-Q^{2}, halógeno, OH, -SO_{2}R^{8}, -SO_{2}N(R^{8})_{2}, -COR^{8}, -COOR^{8}, -N(R^{8})_{2}, -NHCOR^{8}, -CONR^{8}O-alquil C_{1}-C_{10}-Q^{1} y -CONR^{8}OQ^{2},
-CONR^{8} -alquenil C_{2}-C_{10}-Q^{1}, -CONR^{8}-Q^{2}, halógeno, OH, -SO_{2}R^{8}, -SO_{2}N(R^{8})_{2}, -COR^{8}, -COOR^{8}, -N(R^{8})_{2}, -NHCOR^{8}, -CONR^{8}O-alquil C_{1}-C_{10}-Q^{1} y -CONR^{8}OQ^{2},
Q^{1} significa hidrógeno, -NHCOR^{8}, o un
radical seleccionado entre el conjunto que consta de uno de los
grupos -NH-arilo, -NH-heteroarilo,
arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y
heterocicloalquilo, eventualmente sustituidos,
Q^{2} significa hidrógeno o un radical
seleccionado entre el conjunto que consta de uno de los grupos
arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} y alquil
C_{1}-C_{4}-cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, eventualmente sustituidos,
los R^{10} iguales o diferentes, significan un
radical seleccionado entre el conjunto que consta de alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} y alquinilo
C_{2}-C_{6}, -O-alquilo
C_{1}-C_{6}, -O-alquenilo
C_{2}-C_{6}, -O-alquinilo
C_{2}-C_{6}, heterocicloalquilo
C_{3}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, eventualmente sustituidos, o
un radical seleccionado entre el conjunto que
consta de hidrógeno, -CONH_{2}, -COOR^{8},
-OCON(R^{8})_{2}, -N(R^{8})_{2},
-NHCOR^{8}, -NHCON(R^{8})_{2}, -NO_{2} y
halógeno, o
radicales R^{9} y R^{10} contiguos
significan en común un puente de la fórmula general
Y significa O, S ó NR^{11},
m significa 0, 1 ó 2,
R^{11} significa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{2}, y
R^{12} significa hidrógeno o un radical
seleccionado entre el conjunto que consta de fenilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, alquil
C_{1}-C_{3}-fenilo, alquil
C_{1}-C_{3}-piridilo, alquil
C_{1}-C_{3}-pirazinilo, alquil
C_{1}-C_{3}-pirimidinilo y
alquil
C_{1}-C_{3}-piridazinilo,
R^{13} significa alquilo
C_{1}-C_{6}
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
así como eventualmente de sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente inocuas.
En particular, son preferidos los compuestos de
la fórmula (I), en los que
R^{3}-R^{6}, R^{8} y X
presentan los significados indicados y
R^{1} significa hidrógeno,
R^{2} significa CH_{3}, y
R^{7} significa hidrógeno,
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
así como eventualmente de sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente inocuas.
Un objeto adicional del invento lo constituyen
compuestos de la fórmula (I), en los que X y
R^{1}-R^{7} presentan los significados
indicados, para su utilización como medicamentos.
Conforme al invento tienen una importancia
especial los compuestos de la fórmula (I), en los que X y
R^{1}-R^{7} presentan los significados
indicados, para su utilización como medicamentos con un efecto
antiproliferativo.
Un objeto adicional del invento lo constituye la
utilización de un compuesto de la fórmula (I), en el que X y
R^{1}-R^{7} presentan los significados
indicados, para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento y/o a la prevención del cáncer, de infecciones, así como
de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.
Un objeto adicional del invento lo constituye un
método para el tratamiento y/o la prevención del cáncer, de
infecciones, así como de enfermedades inflamatorias y
autoinmunitarias, caracterizado porque a un paciente se le
administra una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), en
el que X y R^{1}-R^{7} presentan los
significados indicados.
Un objeto adicional del invento lo constituyen
formulaciones farmacéuticas, que como sustancia activa contienen uno
o varios compuestos de la fórmula general (I), en los que X y
R^{1}-R^{7} presentan los significados
indicados, o sus sales fisiológicamente compatibles, eventualmente
en combinación con sustancias auxiliares y/o de vehículo
usuales.
Un objeto adicional del invento lo constituye un
procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula
(I),
en el
que
R^{1}-R^{7} y X presentan
los significados precedentemente mencionados,
caracterizado porque un compuesto de la fórmula
general (II)
en el
que
R^{1}-R^{5} y X presentan
los significados precedentemente mencionados y L es un grupo
lábil,
se hace reaccionar con un compuesto
eventualmente sustituido de la fórmula general (III)
en la
que
R^{6} y R^{7} presentan los significados
precedentemente mencionados.
Un objeto adicional del invento lo constituye un
compuesto de la fórmula (II),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{1}-R^{5} y X presentan
los significados precedentemente mencionados. Los compuestos de la
fórmula (II) constituyen importantes productos intermedios para la
preparación de los compuestos conformes al invento de la fórmula
(I).
Un objeto adicional del invento lo constituye un
procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula
general (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{6} significa un radical de la fórmula
general,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} significa un radical
-CONH-alquileno C_{1}-C_{10}
eventualmente sustituido o
un radical seleccionado entre el conjunto que
consta de -CONR^{8}-alquil
C_{1}-C_{10}-Q^{1},
-CONR^{8}-alquenil
C_{2}-C_{10}-Q^{1},
-CONR^{8}-Q^{2} y -COOR^{8}, y
R^{1}-R^{5}, R^{7},
R^{10}, n y X presentan los significados precedentemente
mencionados, caracterizado porque un compuesto de la fórmula
(IA)
en el
que
R^{1} hasta R^{5}, R^{7} y R^{10}
presentan los significados precedentemente mencionados y
L significa un grupo lábil,
se hace reaccionar con una amina primaria o
secundaria para formar la correspondiente amida, o con un alcohol
para formar el correspondiente éster.
En calidad de grupos alquilo así como de grupos
alquilo, que son parte constituyente de otros radicales, se
mencionan grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 10
átomos de carbono, de modo preferido 1-6, de modo
especialmente preferido 1-4 átomos de carbono,
por ejemplo se mencionan: metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
Siempre y cuando que no se mencione otra cosa distinta, por las
denominaciones propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
nonilo y decilo precedentemente mencionadas se abarcan todas las
formas isómeras posibles. Por ejemplo, la denominación propilo
abarca los dos radicales isómeros n-propilo e
iso-propilo, la denominación butilo abarca
n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo y
terc.-butilo, la denominación pentilo abarca
iso-pentilo, neopentilo, etc.
En los grupos alquilo precedentemente
mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden
estar reemplazados por otros radicales. Por ejemplo, estos grupos
alquilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor,
cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes fluoro y cloro.
Es especialmente preferido el sustituyente cloro. Eventualmente
también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del
grupo alquilo.
Asimismo, en los grupos alquilo precedentemente
mencionados, siempre y cuando que no se describa otra cosa distinta,
eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar
sustituidos por ejemplo con un radical eventualmente sustituido, que
se selecciona entre el conjunto que consta de CN, OCOCH_{3},
arilo, de modo preferido fenilo, heteroarilo, de modo preferido
tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo,
heterocicloalquilo saturado o insaturado, de modo preferido
pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o
tetrahidro-oxazinilo, un radical amino, de modo
preferido metil-amino, bencil-amino,
fenil-amino o heteroaril-amino,
sistemas anulares bicíclicos saturados o insaturados, de modo
preferido bencimidazolilo y cicloalquilo, de modo preferido
ciclohexilo o ciclopropilo.
Como puentes de alquilo, siempre y cuando que no
se indique otra cosa distinta, se señalan grupos alquilo ramificados
y sin ramificar con 2 a 5 átomos de carbono, por ejemplo puentes de
propileno, isopropileno, n-butileno,
iso-butileno, sec.-butileno y terc.-butileno. Se
prefieren especialmente los puentes de propileno y butileno. En los
mencionados puentes de alquilo eventualmente de 1 a 2 átomos de C
pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomos,
seleccionados entre el conjunto formado por oxígeno, nitrógeno o
azufre.
Como grupos alquenilo (también si son parte
constituyente de otros radicales) se señalan grupos alquileno
ramificados y sin ramificar con 2 a 10 átomos de carbono, de modo
preferido 2-6 átomos de carbono, de modo
especialmente preferido 2-3 átomos de carbono,
siempre y cuando que éstos tengan por lo menos un doble enlace. Por
ejemplo se mencionan: etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etc.
Siempre y cuando que no se mencione otra cosa distinta, por las
denominaciones propenilo, butenilo, etc., precedentemente
mencionadas se abarcan todas las posibles formas isómeras. Por
ejemplo, la denominación de butileno abarca
n-butenilo,
1-metil-propenilo,
2-metil-propenilo,
1,1-dimetil-etenilo,
1,2-dimetil-etenilo, etc.
En los grupos alquenilo precedentemente
mencionados, siempre y cuando que no se describa otra cosa distinta,
eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar
reemplazados por otros radicales. Por ejemplo, estos grupos alquilo
pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro,
bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes fluoro y cloro. Es
especialmente preferido el sustituyente cloro. Pueden estar
reemplazados eventualmente también todos los átomos de hidrógeno del
grupo alquenilo.
Como grupos alquinilo (también si son parte
constituyente de otros radicales) se designan grupos alquinilo
ramificados y sin ramificar con 2 a 10 átomos de carbono, siempre y
cuando que tengan por lo menos un enlace triple, por ejemplo
etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, etc., de modo
preferido etinilo o propinilo.
En los grupos alquinilo precedentemente
mencionados, siempre y cuando que no se describa otra cosa distinta,
eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar
reemplazados por otros radicales. Por ejemplo, estos grupos alquilo
pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro,
bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes fluoro y cloro. Es
especialmente preferido el sustituyente cloro. Pueden estar
reemplazados eventualmente también todos los átomos de hidrógeno del
grupo alquinilo.
El concepto de arilo representa un sistema
anular aromático con 6 a 14 átomos de carbono, de modo preferido 6 ó
10 átomos de carbono, de modo preferido fenilo, que, siempre y
cuando que no se describa otra cosa distinta, puede llevar por
ejemplo uno o varios de los sustituyentes seguidamente mencionados:
OH, NO_{2}, CN, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -NH_{2}, halógeno, por
ejemplo fluoro, cloro, bromo o yodo, de modo preferido fluoro o
cloro, alquilo C_{1}-C_{10}, de modo preferido
alquilo C_{1}-C_{5}, de modo preferido alquilo
C_{1}-C_{3}, de modo especialmente preferido
metilo o etilo, -O-alquilo
C_{1}-C_{3}, de modo preferido
-O-metilo ó -O-etilo,
-N-metil-tetrahidro-oxazinilo,
-COOH, -COO-alquilo
C_{1}-C_{4}, de modo preferido
-COOCH_{2}CH_{3},
-COO-C(CH_{3})_{3} ó -COOCH_{3},
-CONH_{2}, -CONH-alquilo
C_{1}-C_{10}, pudiendo este alquilo estar
sustituido eventualmente de modo adicional,
-CONH-cicloalquilo C_{3}-C_{6}
eventualmente sustituido, de modo preferido
-CONH-ciclopentilo eventualmente sustituido,
-CONH-heterocicloalquilo eventualmente sustituido,
de modo preferido piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo,
-CONH-heteroarilo eventualmente sustituido, de modo
preferido -CONH-piridilo eventualmente sustituido,
-CONH-arilo eventualmente sustituido, de modo
preferido -CONH-fenilo eventualmente sustituido,
-CONMe-alquilo C_{1}-C_{3},
pudiendo este alquilo estar eventualmente sustituido de modo
adicional, de modo preferido
-CONMeCH_{2}-piridilo, bencimidazol o un radical
de la fórmula
Como anillos de heteroarilo mono- o
bi-cíclicos de 5-10 miembros, en los
que hasta tres átomos de C pueden estar reemplazados por uno o
varios heteroátomos seleccionados entre el conjunto formado por
oxígeno, nitrógeno o azufre, se mencionan por ejemplo furano,
tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina,
piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, oxazol, isoxazol,
tiazol, tiadiazol, oxadiazol, pudiendo cada uno de los heterociclos
precedentemente mencionados estar eventualmente condensado además
con un anillo de benceno, de modo preferido bencimidazol, y pudiendo
estos heterociclos, siempre y cuando que no se describa otra cosa
distinta, llevar por ejemplo uno o varios de los sustituyentes
seguidamente mencionados: OH, NO_{2}, CN, -OCHF_{2}, -OCF_{3},
-NH_{2}, halógeno, de modo preferido fluoro o cloro, alquilo
C_{1}-C_{10}, de modo más preferido alquilo
C_{1}-C_{5}, de modo aún más preferido alquilo
C_{1}-C_{3}, de modo especialmente preferido
metilo o etilo, -O-alquilo
C_{1}-C_{3}, de modo preferido
-O-metilo ó -O-etilo,
-metil-N-tetrahidro-oxazinilo,
-COOH, -COO-alquilo C_{1}-C_{4},
de modo preferido
-COO-C(CH_{3})_{3} ó -COOCH_{3},
-CONH_{2}, fenilo eventualmente sustituido, heteroarilo
eventualmente sustituido, de modo preferido piridilo o pirazinilo
eventualmente sustituido,
-CONH-alquilo
C_{1}-C_{10}, pudiendo este alquilo a su vez
estar eventualmente sustituido, -CONH-cicloalquilo
C_{3}-C_{6} eventualmente sustituido, de modo
preferido -CONH-ciclopentilo eventualmente
sustituido, -CONH-heteroarilo eventualmente
sustituido, de modo preferido -CONH-piridilo
eventualmente sustituido, -CONH-arilo eventualmente
sustituido, de modo preferido -CONH-fenilo
eventualmente sustituido, -CONMe-alquilo
C_{1}-C_{3}, pudiendo este alquilo a su vez
estar eventualmente sustituido, de modo preferido
-CONMeCH_{2}-piridilo, bencimidazol o un radical
de la fórmula
Como radicales cicloalquilo se señalan radicales
cicloalquilo saturados o insaturados con 3 - 8 átomos de carbono,
por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo,
ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo, de modo
preferido ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pudiendo cada
uno de los radicales cicloalquilo precedentemente mencionados llevar
eventualmente de modo adicional uno o varios sustituyentes, de modo
preferido =O, o estar condensado con un anillo de benceno.
"=O" significa un átomo de oxígeno unido a
través de un doble enlace.
Como radicales heterocicloalquilo, siempre y
cuando que no se describa otra cosa distinta en las definiciones, se
mencionan heterociclos saturados o insaturados de 5, 6 ó 7 miembros,
que como heteroátomos pueden contener nitrógeno, oxígeno o azufre,
por ejemplo tetrahidrofurano, tetrahidrofuranona,
\gamma-butirolactona,
\alpha-pirano, \gamma-pirano,
dioxolano, tetrahidropirano, dioxano,
dihidro-tiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina,
pirrolidina, pirazolina, piridazolina, imidazolina, imidazolidina,
tetrazol, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina,
triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepano, oxazina,
tetrahidro-oxazinilo, isotiazol, pirazolidina, de
modo preferido pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo
o tetrahidro-oxazinilo, pudiendo el heterociclo
estar eventualmente sustituido.
Como halógeno se señalan en términos generales
fluoro, cloro, bromo o yodo.
Como grupo lábil L se señala, de igual o
diferente modo, un grupo lábil tal como por ejemplo cloro, bromo,
yodo, metano-sulfonilo,
trifluorometano-sulfonilo o
p-tolueno-sulfonilo, de modo
preferido cloro.
Los compuestos conformes al invento se pueden
presentar en forma de los isómeros ópticos individuales, de mezclas
de los enantiómeros individuales, diastereoisómeros o racematos, en
forma de los tautómeros, así como en forma de las bases libres o de
las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos
farmacológicamente inocuos
- tales como por ejemplo sales por adición de ácidos con hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, o ácidos orgánicos tales como por ejemplo ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metano-sulfónico.
- tales como por ejemplo sales por adición de ácidos con hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, o ácidos orgánicos tales como por ejemplo ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metano-sulfónico.
El sustituyente R^{1} puede significar un
radical seleccionado entre el conjunto que consta de hidrógeno,
NH_{2}, XH, de modo preferido OH, halógeno, de modo preferido
fluoro o cloro y un grupo alquilo C_{1}-C_{3}
sustituido, de modo preferido metilo o etilo, eventualmente
sustituido con uno o varios, de modo preferido uno, dos o tres
átomos de halógeno, de modo preferido fluoro o cloro. En particular
de modo preferido el sustituyente R^{1} significa hidrógeno.
El sustituyente R^{2} puede significar un
radical seleccionado entre el conjunto que consta de hidrógeno,
CHO, XH, de modo preferido OH, -X-alquilo
C_{1}-C_{2}, de modo preferido
-O-CH_{3} ó -O-CH_{2}CH_{3}, y
un grupo alquilo C_{1}-C_{3} eventualmente
sustituido, constando el grupo alquilo de modo preferido de 1 a 2
átomos de carbono, de modo preferido en particular de un átomo de
carbono y pudiendo estar eventualmente sustituido, de modo
preferido con átomos de halógeno, de modo preferido en particular
con átomos de flúor. De modo más preferido en particular el
sustituyente R^{2} significa metilo.
Los sustituyentes R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y significar un radical seleccionado entre el
conjunto que consta de alquilo C_{1}-C_{10}
eventualmente sustituido, de modo preferido alquilo
C_{1}-C_{6}, de modo más preferido alquilo
C_{1}-C_{4}, de modo especialmente preferido
metilo, etilo o propilo, de modo preferido en particular metilo o
etilo, alquenilo C_{2}-C_{10}, de modo preferido
etenilo o propenilo, de modo más preferido etenilo, alquinilo
C_{2}-C_{10}, de modo preferido etinilo o
propinilo, arilo, de modo preferido fenilo eventualmente sustituido,
heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, de modo
preferido ciclopropilo y ciclobutilo, heterocicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -X-arilo,
-X-heteroarilo, -X-cicloalquilo,
-X-heterocicloalquilo,
-NR^{8}-arilo,
-NR^{8}-heteroarilo,
-NR^{8}-cicloalquilo y
-NR^{8}-heterocicloalquilo, o
un radical seleccionado entre el conjunto que
consta de hidrógeno, halógeno, COXR^{8},
CON(R^{8})_{2}, COR^{8} y XR^{8}, de modo
preferido hidrógeno.
Los radicales R^{3} y R^{4} pueden
significar en común un puente de alquilo de 2 a 5 miembros, de modo
preferido un puente de etileno, propileno o butileno, pudiendo el
puente de propileno o butileno contener de 1 a 2 heteroátomos, de
modo preferido oxígeno, nitrógeno o azufre, de modo especialmente
preferido un puente de etileno. De modo preferido en particular, el
sustituyente R^{3} significa metilo o etilo. El sustituyente
R^{4} significa de modo preferido en particular hidrógeno o
metilo. Son especialmente preferidos los compuestos en los que
R^{3} y R^{4} significan metilo. Todos los radicales mencionados
en los significados que se dan para R^{3} y R^{4} pueden estar
eventualmente sustituidos.
El radical R^{5} puede significar hidrógeno o
un radical seleccionado entre el conjunto que consta de alquilo
C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido, de modo
preferido alquil
C_{1}-C_{6}-arilo o alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo, de modo
preferido alquilo C_{1}-C_{6}, de modo
especialmente preferido alquilo C_{1}-C_{5}, de
modo preferido en particular propilo, butilo, pentilo, hexilo,
-CH_{2}-hexilo,
-(CH_{2})_{1-2}-propenilo
o (CH_{2})_{4}-OCOCH_{3}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, de modo preferido propenilo,
butenilo, pentenilo o hexenilo, de modo más preferido propenilo o
hexenilo, alquinilo C_{2}-C_{10}, de modo
preferido propinilo, butinilo o pentinilo, de modo más preferido
propinilo, arilo, de modo preferido fenilo, heteroarilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, de modo preferido
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo y
cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, de modo preferido
ciclohexenilo o ciclopentenilo,
o los sustituyentes R^{3} y R^{5} ó R^{4}
y R^{5} forman en común un puente de alquilo
C_{3}-C_{4} saturado o insaturado, que puede
contener de 1 a 2 heteroátomos, de modo preferido oxígeno, azufre o
nitrógeno.
Todos los radicales mencionados en el
significado dado para R^{5} pueden estar eventualmente
sustituidos.
El sustituyente R^{6} puede significar arilo,
o heteroarilo, eventualmente sustituido, de modo preferido arilo, de
modo más preferido fenilo.
De modo preferido en particular, el sustituyente
R^{6} significa un radical fenilo, que puede estar sustituido con
uno de los radicales R^{9} y R^{10} seguidamente descritos,
pudiendo el anillo de fenilo llevar uno de los radicales R^{9}, de
modo preferido en posición para, y uno, dos, tres o cuatro, de modo
preferido uno o dos, de los radicales R^{10}, de modo preferido en
posición orto o meta.
El sustituyente R^{7} puede significar
hidrógeno o -CO-X-alquilo
C_{1}-C_{4}, de modo preferido hidrógeno.
Los X significan en cada caso independientemente
uno de otro O ó S, de modo preferido O.
Los radicales R^{8} mencionados en las
definiciones de los sustituyentes R^{3} y R^{4} significan en
cada caso, independientemente unos de otros, hidrógeno o un radical
seleccionado entre el conjunto que consta de alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4} y fenilo, eventualmente sustituidos,
de modo preferido hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{2}.
El sustituyente R^{9} puede significar un
radical seleccionado entre el conjunto que consta de alquilo
C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido, de modo
preferido alquilo C_{1}-C_{4}, de modo más
preferido metilo, etilo o propilo, de modo especialmente preferido
metilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -CONH-alquileno
C_{1}-C_{10}, de modo preferido
-CONH-alquileno C_{1}-C_{3}, de
modo más preferido -CONH-alquileno
C_{1}-C_{2}, -O-arilo, de modo
preferido -O-arilo C_{6}-C_{10},
de modo especialmente preferido -O-fenilo,
-O-heteroarilo, -O-cicloalquilo, de
modo preferido -O-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, de modo especialmente preferido
-O-ciclopropilo,
-O-heterocicloalquilo, arilo, de modo preferido
arilo C_{6}-C_{10}, de modo preferido fenilo,
heteroarilo, cicloalquilo, de modo preferido cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, de modo especialmente preferido
ciclopropilo, y heterocicloalquilo, o un radical seleccionado entre
el conjunto que consta de -O-alquil
C_{1}-C_{6}-Q^{1},
-CONR^{8}-alquil
C_{1}-C_{10}-Q^{1},
-CONR^{8}-alquenil
C_{1}-C_{10}-Q^{1},
-CONR^{8}-Q^{2}, halógeno, por ejemplo fluoro,
cloro, bromo o yodo, OH, -SO_{2}R^{8},
-SO_{2}N(R^{8})_{2}, -COR^{8}, -COOR^{8},
-N(R^{8})_{2}, -NHCOR^{8},
-CONR^{8}-O-alquil
C_{1}-C_{10}-Q^{1} y
-CONR^{8}OQ^{2},
teniendo Q^{1} y Q^{2} los significados
precedentemente mencionados.
De modo preferido R^{9} significa uno de los
siguientes radicales
-CONH-alquilo
C_{1}-C_{10}, de modo preferido
-CONH-alquilo C_{1}-C_{3}, de
modo especialmente preferido -CONH-alquilo
C_{1}-C_{2}, pudiendo este alquilo estar a su
vez eventualmente sustituido con CN, arilo eventualmente sustituido,
de modo preferido fenilo eventualmente sustituido, heteroarilo, de
modo preferido tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo
o pirazinilo, heterocicloalquilo saturado o insaturado, de modo
preferido pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o
tetrahidro-oxazinilo, un radical amino, de modo
preferido metil-amino, bencil-amino,
fenil-amino o heteroaril-amino,
sistemas anulares bicíclicos saturados o insaturados, de modo
preferido bencimidazolilo y cicloalquilo, de modo preferido
ciclohexilo. Además, R^{9} significa de modo preferido
-CONH-heteroarilo, de modo más preferido
-CONH-piridilo, -CONH-cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, de modo preferido
-CONH-ciclopropilo,
-CONH-ciclobutilo o
-CONH-ciclopentilo, en
particular de modo preferido -CONH-ciclopropilo;
-CONH-heterocicloalquilo
C_{3}-C_{10},
-CONH-arilo C_{6}-C_{10}, de modo preferido -CONH-fenilo, -COO-alquilo C_{1}-C_{3}, de modo especialmente preferido
COOCH_{3}, COOH, halógeno, de modo preferido F o cloro, OH o un radical de la fórmula
-CONH-arilo C_{6}-C_{10}, de modo preferido -CONH-fenilo, -COO-alquilo C_{1}-C_{3}, de modo especialmente preferido
COOCH_{3}, COOH, halógeno, de modo preferido F o cloro, OH o un radical de la fórmula
Todos los radicales reseñados en la definición
de R^{9} pueden estar eventualmente sustituidos, de modo preferido
con uno o varios de los radicales que se seleccionan entre el
conjunto que consta de OH, OCH_{3}, Cl, F, CH_{3}, COOH,
CONHCH_{2}Ph y
CONHCH_{2}-pirazinil-CH_{3}.
Los sustituyentes R^{10} pueden ser en cada
caso iguales o diferentes y significan un radical seleccionado entre
el conjunto que consta de alquilo C_{1}-C_{6}
eventualmente sustituido, de modo preferido alquilo
C_{1}-C_{3}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, de modo preferido alquenilo
C_{2}-C_{3} y alquinilo
C_{2}-C_{6}, de modo preferido alquinilo
C_{2}-C_{3}, -O-alquilo
C_{1}-C_{6}, de modo preferido
-O-alquilo C_{1}-C_{3},
-O-alquenilo C_{2}-C_{6},
-O-alquinilo C_{2}-C_{6},
heterocicloalquilo C_{3}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, eventualmente sustituidos, o
un radical que se selecciona entre el conjunto
que consta de hidrógeno, -CONH_{2}, -COOR^{8},
-OCON(R^{8})_{2}, -N(R^{8})_{2},
-NHCOR^{8}, -NHCON(R^{8})_{2}, -NO_{2} y
halógeno, por ejemplo fluoro, cloro, bromo o yodo.
De modo preferido, el sustituyente R^{10}
significa hidrógeno, metilo, metoxi, fluoro o cloro, de modo
especialmente preferido hidrógeno o metoxi, en particular de modo
preferido metoxi.
Radicales R^{9} y R^{10} contiguos pueden
significar en común un puente de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
significando
Y O, S ó NR^{11}, de modo preferido
NR^{11},
m 0, 1 ó 2, de modo preferido 1,
R^{11} hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{2}, de modo preferido hidrógeno o
metilo, de modo especialmente preferido hidrógeno,
R^{12} hidrógeno o un radical seleccionado
entre el conjunto que consta de fenilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, alquil
C_{1}-C_{3}-fenilo, alquil
C_{1}-C_{3}-piridilo, alquil
C_{1}-C_{3}-pirazinilo, alquil
C_{1}-C_{3}-pirimidinilo y
alquil C_{1}-C_{3}-piridazinilo,
eventualmente sustituidos, de modo preferido fenilo, piridilo y
pirazinilo y
R^{13} alquilo
C_{1}-C_{6}, de modo preferido metilo o
etilo.
La preparación de los compuestos conformes al
invento se puede efectuar de acuerdo con los procedimientos de
síntesis A y B descritos seguidamente, teniendo los sustituyentes de
las fórmulas generales (A1) hasta (A6) los significados que se han
mencionado con anterioridad. Estos procedimientos han de entenderse
como una explicación del invento sin limitar al mismo a su
objeto.
Procedimiento
A
Etapa
1A
Un compuesto de la fórmula (A1) se hace
reaccionar con un compuesto de la fórmula (A2) para formar un
compuesto de la fórmula (A3) (Esquema 1A). Esta reacción se puede
llevar a cabo de acuerdo con los documentos WO 0043369 ó WO 0043372.
El compuesto (A1) es obtenible comercialmente, por ejemplo de la
entidad City Chemical LLC, 139, Allings Crossing Road, West Haven,
CT, 06516, EE.UU.. El compuesto (A2) se puede preparar de acuerdo
con prescripciones conocidas por la bibliografía:
(a) F. Effenberger, U. Burkhart,
J. Willfahrt, Liebigs Ann. Chem. 1986,
314-333;
b) T. Fukuyama, C.-K. Jow, M.
Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36,
6373-6374;
c) R. K. Olsen, J. Org. Chem.
1970, 35, 1912-915;
d) F.E. Dutton, B.H. Byung
Tetrahedron Lett. 1998, 30,
5313-5316;
e) J. M. Ranajuhi, M. M. Joullie
Synth. Commun. 1996, 26,
1379-1384).
\newpage
Esquema
1A
En la Etapa 1A, 1 equivalente del compuesto (A1)
y de 1 a 1,5 equivalentes, de modo preferido 1,1 equivalentes de una
base, de modo preferido carbonato de potasio,
hidrógeno-carbonato de potasio, carbonato de sodio o
hidrógeno-carbonato de sodio, carbonato de calcio,
de modo especialmente preferido carbonato de potasio, se agitan en
un agente diluyente inerte, por ejemplo acetona, acetona acuosa,
tetrahidrofurano, dietil-éter o dioxano, de modo preferido acetona o
dietil-éter, de modo especialmente preferido acetona.
A una temperatura de 0 a 15ºC, de modo preferido
de 5 a 10ºC, se añade gota a gota 1 equivalente de un aminoácido de
la fórmula (A2) disuelto en un disolvente orgánico, por ejemplo
acetona, tetrahidrofurano, dietil-éter o dioxano, de modo preferido
acetona. La mezcla de reacción se calienta mediando agitación a una
temperatura de 18ºC a 30ºC, de modo preferido a alrededor de 22ºC, y
a continuación se sigue agitando durante 10 a 24 horas adicionales,
de modo preferido alrededor de 12 horas. Después de ello el agente
diluyente se separa por destilación, el residuo se reúne con agua y
la mezcla se extrae con dos a tres veces más de un disolvente
orgánico, por ejemplo dietil-éter o acetato de etilo, de modo
preferido acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se
secan y el disolvente se separa por destilación. El residuo
(compuesto A3) se puede emplear en la Etapa 2 sin purificación
previa.
Etapa
2A
El Compuesto (A3) obtenido en la Etapa 1A se
reduce en el grupo nitro y se cicliza para dar el compuesto de la
fórmula (A4) (Esquema 2A).
Esquema
2A
En la Etapa 2A 1 equivalente del compuesto de
nitro (A3) se disuelve en un ácido, de modo preferido ácido acético
glacial, ácido fórmico o ácido clorhídrico, de modo preferido ácido
acético glacial, y se calienta a 50 hasta 70ºC, de modo preferido a
alrededor de 60ºC. A continuación se añade un agente de reducción,
por ejemplo zinc, estaño o hierro, de modo preferido polvo de
hierro, hasta la terminación de la reacción exotérmica y se agita
durante 0,2 a 2 horas, de modo preferido durante 0,5 horas, a 100
hasta 125ºC, de modo preferido a alrededor de 117ºC. Después de
haber enfriado a la temperatura ambiente, la sal de hierro se separa
por filtración y el disolvente se separa por destilación. El residuo
se recoge en disolvente o en una mezcla de disolventes, por ejemplo
acetato de etilo o una mezcla de diclorometano y metanol 9/1 y en
una solución semisaturada de NaCl, y se filtra por ejemplo a través
de tierra de infusorios (Kieselgur). La fase orgánica se seca y se
concentra. El residuo (compuesto (A4)) se puede purificar por
cromatografía o mediante cristalización o se puede emplear como
producto bruto en la Etapa 3A de la síntesis.
\newpage
Etapa
3A
El Compuesto (A4) obtenido en la Etapa 2A se
puede hacer reaccionar mediante sustitución electrófila de acuerdo
con el Esquema 3A para formar el compuesto de la fórmula (A5)
Esquema
3A
En la Etapa 3A, 1 equivalente de la amida de la
fórmula (A4) se disuelve en un disolvente orgánico, por ejemplo
dimetil-formamida o
dimetil-acetamida, de modo preferido
dimetil-acetamida y se enfría a aproximadamente -5
hasta 5ºC, de modo preferido a 0ºC.
A continuación se añaden de 0,9 a 1,3
equivalentes de hidruro de sodio y de 0,9 a 1,3 equivalentes de un
halogenuro de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo. La mezcla de
reacción se agita durante 0,1-3 horas, de modo
preferido durante aproximadamente 1 hora, a aproximadamente 0 hasta
10ºC, de modo preferido a aproximadamente 5ºC, y eventualmente se
puede dejar reposar durante otras 12 horas a este intervalo de
temperaturas. La mezcla de reacción se concentra y se extrae con
agua y con un disolvente orgánico, de modo preferido diclorometano o
acetato de etilo. Las fases orgánicas se concentran. El residuo
(compuesto (A5)) se puede purificar por cromatografía, de modo
preferido a través de gel de sílice.
Etapa
4A
La aminación del compuesto (A5) obtenido en la
Etapa 3A para dar el compuesto de la fórmula (A7) (Esquema 4A) se
puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos por la
bibliografía de las variantes 4.1 A (a) M.P.V. Boarland, J.F.W.
McOmie J. Chem. Soc. 1951, 1218-1221;
b) F.H.S. Curd, F.C. Rose J. Chem. Soc. 1946,
343-348; 4.2 A (a) Banks J. Am. Chem. Soc.
1944, 66, 131 b) Ghosh y Dolly J. Indian Chem. Soc.
1981, 58, 512-513.
Esquema
4A
Por ejemplo, en la variante 4.1 A, 1 equivalente
del compuesto (A5) y de 1 a 3 equivalentes, de modo preferido
alrededor de 2 equivalentes del compuesto (A6) se calientan a 100
hasta 220ºC, de modo preferido a aproximadamente 160ºC, sin ningún
disolvente o en un disolvente orgánico tal como por ejemplo
sulfolano, dimetil-formamida,
dimetil-acetamida, tolueno,
N-metil-pirrolidona,
dimetil-sulfóxido o dioxano, de modo preferido
sulfolano, en el transcurso de 0,1 a 4 horas, de modo preferido 1
hora. Después de haber enfriado, por adición de disolventes
orgánicos o mezclas de tales disolventes, por ejemplo una mezcla de
dietil-éter y metanol, acetato de etilo, cloruro de metileno o
dietil-éter, de modo preferido una mezcla de dietil-éter y metanol
9/1, el producto (A7) se cristaliza o se purifica por
cromatografía.
\newpage
Por ejemplo, en la variante 4.2 A, 1 equivalente
del compuesto (A5) y de 1 a 3 equivalentes del compuesto (A6) se
agitan con un ácido, por ejemplo con 1-10
equivalentes de ácido clorhídrico al 10-38% y/o con
un alcohol, por ejemplo etanol, propanol, butanol, de modo preferido
etanol, a reflujo durante 1 a 48 horas, de modo preferido alrededor
de 5 horas.
El producto (A7) precipitado se separa por
filtración y eventualmente se lava con agua, se seca y se cristaliza
a partir de un apropiado disolvente orgánico.
En el caso de que R^{6} tenga el significado
de un bencimidazol eventualmente sustituido, la preparación de los
compuestos (A6) se puede efectuar de acuerdo con métodos conocidos
por la bibliografía, por ejemplo de modo correspondiente al
siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, se agitan por ejemplo 33 mmol
del compuesto (Z1), 49 mmol del compuesto (Z2) y 49 mmol de
1-etoxicarbonil-2-etoxi-dihidro-quinolina
(EEDQ) en 50 ml de un disolvente orgánico, de modo preferido
dimetil-formamida, a aproximadamente 100 hasta
130ºC, de modo preferido a aproximadamente 115ºC, durante 1 a 4
horas, de modo preferido durante aproximadamente 3 horas. A
continuación, la solución de reacción enfriada se vierte en 50 hasta
400 ml, de modo preferido aproximadamente 200 ml, de una mezcla de
agua y acetato de etilo (relación de mezcladura aproximadamente
1:1). Los cristales de (Z3) resultantes se filtran con succión y se
lavan. A continuación se agitan 4,2 mmol del compuesto (Z3), junto
con 12,5 mmol de cloruro de estaño(II) y 30 mmol de carbonato
de potasio, en aproximadamente 50 ml de un agente diluyente
orgánico, de modo preferido acetato de etilo, a aproximadamente
22ºC, durante 4 a 48 horas, de modo preferido durante
aproximadamente 24 horas. Después de haber añadido 22 g de tierra de
infusorios se extrae con un agente diluyente orgánico o con una
mezcla de tales disolventes, de modo preferido con una mezcla de
diclorometano y metanol (9:1), los extractos reunidos se concentran
y el precipitado de (Z4) resultante o los cristales de (Z4)
resultantes se aíslan.
Etapa
5A
En el caso de que R^{9} posea el significado
de -CONR^{8}-alquil
C_{1}-C_{10}-Q^{1},
-CONH-alquileno C_{1}-C_{5} ó
CONR^{8}-Q^{2}, teniendo los sustituyentes los
significados precedentemente mencionados, la preparación de los
compuestos conformes al invento se puede efectuar de acuerdo con
métodos conocidos por la bibliografía, por ejemplo de modo
correspondiente al Esquema 5A.
El compuesto (A7') obtenido en la Etapa 4A se
puede hacer reaccionar ya sea por saponificación y subsiguiente
aminación para formar la amida de la fórmula general (A10) (Esquema
(5A), variante 5.1A), o bien por saponificación, con subsiguiente
transformación en el cloruro de ácido (A9) y posterior aminación
(Esquema (5A), variante 5.2A).
\newpage
Esquema
5A
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Variante 5.1
A
En la variante 5.1 A se calientan por ejemplo 20
mmol del éster (A7') en aproximadamente 100 ml de una base, de modo
preferido una solución 1 N de hidróxido de sodio o de hidróxido de
litio, y en aproximadamente 500 ml de un alcohol, por ejemplo con
etanol, dioxano o metanol, de modo preferido metanol, hasta la
conversión química completa del éster. A continuación, el alcohol se
separa por destilación. El residuo se recoge en aproximadamente 200
ml de agua y se acidifica mediando enfriamiento con un ácido, por
ejemplo ácido clorhídrico, de modo preferido con ácido clorhídrico 2
N. El producto (A8) se separa por filtración y se seca.
Por ejemplo, se disuelven aproximadamente 0,5
mmol del compuesto (A8), junto con aproximadamente 0,5 mmol de
O-benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
(TBTU) y aproximadamente 1,4 mmol de
diisopropil-etil-amina (DIPEA) en
aproximadamente 5 ml de un agente diluyente orgánico, por ejemplo
tetrahidrofurano, dimetil-formamida,
N-metil-pirrolidona,
dimetil-acetamida, de modo preferido
dimetil-formamida. Después de haber añadido
aproximadamente 0,75 mmol de una amina que forma el sustituyente
R^{9}, la mezcla de reacción se agita durante 0,1 a 24 horas, de
modo preferido aproximadamente 12 horas a 20ºC hasta 100ºC. A
través, por ejemplo, de una cristalización o purificación por
cromatografía se obtiene el producto de la fórmula (A10).
Variante 5.2
A
En la variante 5.2 A se agitan por ejemplo
aproximadamente 1 mmol del ácido (A8) en aproximadamente 2,7 ml de
cloruro de tionilo. La mezcla se calienta a 40ºC hasta 80ºC, de modo
preferido a aproximadamente 50ºC, y a temperatura constante se le
añaden a la mezcla de reacción, mediando agitación, de 2 a 10 gotas,
de modo preferido aproximadamente 3 gotas, de
dimetil-formamida. A continuación, se agita a 90ºC
hasta el final de la reacción. El cloruro de tionilo en exceso se
separa por destilación.
Aproximadamente 1 mmol del cloruro de ácido (A9)
resultante se disuelven en aproximadamente 30 ml de un agente
diluyente orgánico, por ejemplo diclorometano. Después de la adición
de una amina que forma el sustituyente R^{9} se agita a
aproximadamente 22ºC. El precipitado resultante se separa por
filtración y se lava con agua. El residuo remanente se lava con un
agente diluyente orgánico, por ejemplo metanol. Las aguas madres se
purifican, por ejemplo por cromatografía, y se concentran. Queda
remanente el producto (A10).
Procedimiento
B
Alternativamente a los procedimientos antes
descritos, se pueden efectuar como se representa en el Esquema B, de
acuerdo con métodos conocidos por la bibliografía a continuación de
la Etapa 1A, en primer lugar una aminación del compuesto (A3) y una
subsiguiente ciclización del producto (B1) para formar el compuesto
(B2). La sustitución ulterior del compuesto (B2) para formar el
compuesto (A7) se puede efectuar por ejemplo análogamente a la Etapa
3A.
Esquema
B
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Los nuevos compuestos de la fórmula general (I)
se pueden sintetizar por analogía a los siguientes Ejemplos de
síntesis. Estos Ejemplos han de entenderse no obstante solamente
como un modo de proceder ilustrativo para dar una explicación más
amplia del invento, sin limitar al mismo a su objeto.
\newpage
Ejemplo 63 y Ejemplo
109
Para la síntesis de los compuestos 63 y 109 se
prepara en primer lugar un compuesto intermedio 4
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como seguidamente se
describe.
38,9 ml (0,263 mol) del éster etílico de ácido
2-bromo-butírico y 36,4 g (0,263
mol) de carbonato de potasio se dispusieron previamente en 350 ml de
acetato de etilo, y a continuación se añadieron gota a gota con
rapidez 46,7 ml (0,402 mol) de isoamil-amina,
disueltos en 70 ml de acetato de etilo. Se hirvió a reflujo durante
20 h. La sal resultante se separó por filtración, el material
filtrado se concentró por evaporación, se mezcló con 50 ml de
tolueno y de nuevo se concentró por evaporación hasta sequedad.
Rendimiento: 54,3 g de un compuesto 1 (aceite de
color rojo).
54,3 g del compuesto 1, disueltos en 400 ml de
acetona, y 30,7 g (0,222 mol) de carbonato de potasio se enfriaron a
8ºC mediando agitación, se mezclaron con 43,1 g (0,222 mol) de
2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina
en 250 ml de acetona y a continuación se agitaron a TA (temperatura
ambiente) durante 24 h.
La suspensión resultante se concentró por
evaporación, el residuo se extrajo con agua y con acetato de etilo,
la fase orgánica se lavó con agua y con una solución de NaCl, se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró por evaporación hasta
sequedad.
Rendimiento: 87,3 g de un compuesto 2 (aceite de
color pardo).
44,1 g del compuesto 2 se disolvieron en 800 ml
de ácido acético glacial, se calentaron a 65ºC y se mezclaron en
porciones con 36 g de polvo de hierro. Después de ello, se agitó a
70ºC durante 3 h, el material precipitado se separó por filtración y
el material filtrado se concentró por evaporación.
El residuo se extendió sobre gel de sílice en
una mezcla de diclorometano y metanol 90:10, se concentró por
evaporación y se purificó mediante cromatografía en columna (agente
eluyente: mezcla de acetato de etilo y ciclohexano 1:1).
El residuo se precipitó a partir de una mezcla
de acetato de etilo y éter de petróleo.
Rendimiento: 16,1 g de un compuesto 3 (polvo de
color beige).
16,1 g del compuesto 3 se disolvieron en 75 ml
de dimetil-acetamida y se enfriaron a 5ºC mediando
agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadieron 2,51 g
(0,063 mol) de NaH, en forma de una dispersión al 60% en un aceite
mineral, subiendo la temperatura transitoriamente a 16ºC. Después de
30 min., se añadieron 3,94 ml (0,063 mol) de yoduro de metilo,
disueltos en 75 ml de dimetil-acetamida, y se
agitaron a 22ºC durante 24 h.
El disolvente se concentró por evaporación, se
mezcló con 200 ml de agua y el precipitado resultante se filtró con
succión, y a continuación se extrajo por agitación con éter de
petróleo.
Rendimiento: 15,1 g de un compuesto 4 (polvo de
color amarillo).
^{1}H-NMR (250 MHz): = 7,80
(1H, s), 4,35 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,14 (m, 1H),
1,81 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 3H), 0,90 (m, 6H), 0,70
(t, 3H).
2,5 g del compuesto 4, 1,43 g de ácido
4-amino-3-metoxi-benzoico,
1,25 ml de ácido clorhídrico concentrado, 150 ml de agua destilada y
37,5 ml de etanol se hirvieron a reflujo durante 10 h. El material
precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se extrajo
por agitación con metanol. A continuación, el material precipitado
se recristalizó con éter de petróleo y dimetil-éter.
Rendimiento: 1,6 g de un compuesto 5 (polvo de
color blanco).
0,2 g del compuesto 5, 5 ml de
bencil-amina, 0,16 g de TBTU y 0,17 g de DIPEA se
disolvieron en 2 ml de dimetil-formamida (DMF) y se
agitaron a la temperatura ambiente durante 48 h. A continuación, la
mezcla de reacción se recogió en cloruro de metileno, se lavó con
agua y la fase orgánica se concentró. Al añadir una mezcla de éter
de petróleo y acetato de etilo 9:1, el producto precipita en forma
de cristales de color beige claro.
Rendimiento: 0,18 g. Punto de fusión: 178ºC.
5 g de
2-amino-5-nitro-anilina,
6,03 g de ácido
4-piridil-carboxílico y 12,1 g de
EEDQ se disuelven en 50 ml de DMF y se agitan durante 1,75 h a
115ºC, luego el DMF se separa por destilación en vacío y la mezcla
de reacción se calienta a continuación a 180ºC durante 1 h. El
residuo se recoge en 30 ml de DMF, y se mezcla con 200 ml de agua y
100 ml de acetato de etilo. La papilla cristalina resultante se
separa por filtración y se lava con agua, acetato de etilo y
dietil-éter.
Rendimiento: 5,8 g de un compuesto 6.
2 g del compuesto 6 se mezclan con 0,2 g de Pd/C
al 5% en 30 ml de etanol, y se hidrogenan en presencia de hidrógeno.
A continuación se concentra y se cristaliza en etanol y tolueno.
Rendimiento: 1,75 g de un polvo de color blanco
de un compuesto 7.
0,2 g del compuesto 5, 0,28 g del compuesto 7,
0,001 g de terc.-butilato de sodio, 2,5 ml de
etilen-glicol-dimetil-éter, 0,006 g
de acetato de paladio(II) y 0,22 g de
2-(di-terc.-butil-fosfino)bifenilo
se disuelven en 1,5 ml de
N-metil-pirrolidona (NMP). Luego se
calienta a 160ºC durante 0,5 h. La mezcla de reacción se purifica a
continuación sobre 20 g de gel de sílice, y el producto se
cristaliza en dietil-éter, acetato de etilo y éter de petróleo.
Rendimiento: 0,04 g de cristales de color
amarillo. Punto de fusión:180ºC.
Ejemplos 218, 58 y
4
Para la síntesis de los compuestos 218, 58 y 4,
se prepara en primer lugar un compuesto intermedio 11
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como se describe en lo que
sigue.
55,8 g de DL-éster metílico de alanina x HCl se
disolvieron en 500 ml de metanol, luego se añadieron 76,1 ml de una
solución al 30% de metilato de sodio y la sal se separó por
filtración. Al material filtrado se le añadieron 37,8 g de
trimetil-acetaldehído, luego se dejó reposar durante
22 h. Después de ello se efectuó la adición de 9,5 g de Pd al 10%/C,
y se hidrogenó durante 3,1 h a 0,5 bar y 20ºC. La mezcla de reacción
se filtró con succión a través de tierra de infusorios y se
concentró por evaporación. El residuo se recogió en dietil-éter, las
sales se filtraron a través de tierra de infusorios y el material
filtrado se concentró por evaporación.
Rendimiento: 55,8 g de un compuesto 8 (líquido
transparente).
48,5 g de
2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina
se dispusieron previamente en 400 ml de dietil-éter, se añadieron
41,0 g de hidrógeno-carbonato de potasio en 400 ml
de agua, se enfrió a -5ºC. 43,3 g del compuesto 8 se disolvieron en
400 ml de dietil-éter y se añadieron gota a gota a -5ºC. Se agitó
durante 1 h a -5ºC y durante 2 h a 0ºC, a continuación se calentó a
la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se dejó reposar
durante 24 h. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró por evaporación hasta sequedad.
Rendimiento: 79,2 g de un compuesto 9 (resina de
color amarillo).
79,0 g del compuesto 9 se disolvieron en 1.000
ml de ácido acético glacial y se calentaron a 70ºC. Después de haber
retirado la fuente de calefacción, se añadieron en porciones 52 g de
hierro. La temperatura subió a aproximadamente 110ºC, y se agitó
durante 1 h a esta temperatura. La suspensión se filtró en caliente
y el material filtrado se concentró por evaporación.
El residuo se recogió en acetato de etilo y se
mezcló con 150 ml de HCl concentrado, la fase orgánica se separó y
la fase acuosa se extrajo múltiples veces con diclorometano. Las
fases orgánicas reunidas se concentraron por evaporación, se
extendieron sobre gel de sílice y se purificaron mediante
cromatografía en columna (agente eluyente: mezcla de éter de
petróleo y acetato de etilo 1:1).
Puesto que la sustancia aislada estaba todavía
grandemente impurificada, se purificó de nuevo a través de gel de
sílice. El compuesto deseado se separó por cristalización y los
cristales se filtraron con succión. Las aguas madres se concentraron
por evaporación y se recristalizaron en una mezcla de acetato de
etilo y dietil-éter.
Rendimiento: 17,63 g de un compuesto 10.
7,6 g del compuesto 10 y 6,4 ml de yoduro de
metilo se dispusieron previamente en 75 ml de
dimetil-acetamida (DMA) y se enfriaron a -15ºC. Se
añadieron en porciones 1,25 g de NaH, en forma de una dispersión al
60% en un aceite mineral, se agitó durante 30 min a -10 hasta -5ºC.
A continuación se añadieron 150 ml de una mezcla de hielo y agua,
los cristales se filtraron con succión, y se lavaron con agua y con
éter de petróleo. Los cristales se recogieron en diclorometano, se
filtraron a través de tierra de infusorios y el material filtrado se
concentró por evaporación hasta sequedad. Se recristalizó en éter de
petróleo.
Rendimiento: 6,3 g del compuesto 11 (cristales
de color beige).
^{1}H-NMR (250 MHz): = 7,73
(1H, s), 4,35 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,55 (d, 1H),
1,31 (d, 3H), 0,95 (s, 9H).
0,2 g del compuesto 11,
3,5-difluoro-4-hidroxi-anilina
y 0,75 ml de sulfolano se calentaron durante 15 min a 130ºC, durante
15 min a 140ºC y durante 10 min a 170ºC. A continuación se mezcló
con dietil-éter, la solución sobrenadante se separó por decantación
y el residuo se cristalizó en una mezcla de metanol y dietil-éter y
se recristalizó de nuevo en metanol.
Rendimiento: 0,15 g de cristales de color
blanco. Punto de fusión: >250ºC.
6,3 g del compuesto 11 se disolvieron en 25 ml
de sulfolano a 100ºC, luego se mezclaron con 4,0 g del éster etílico
de ácido 4-amino-benzoico y se
calentaron a 170ºC durante 1 h. A continuación la tanda se mezcló
con 50 ml de dietil-éter. Después de haberse iniciado la
cristalización, se añadieron 50 ml adicionales de dietil-éter y 50
ml de metanol. Los cristales se recristalizaron en metanol.
Rendimiento: 6,6 g de un compuesto 12 (cristales
de color amarillento), punto de fusión: a partir de 65ºC se inicia
una descomposición.
3,55 g del compuesto 12 se suspendieron en 250
ml de metanol y a 60ºC se mezclaron con 25 ml de una solución 4 N de
hidróxido de sodio. Después de 6 h se añadieron 15 ml de ácido
acético glacial, los cristales resultantes se separaron por
filtración y se lavaron con una mezcla de metanol y dietil-éter.
Rendimiento: 1,2 g de un compuesto 13 (cristales
de color blanco).
1,5 g del compuesto 13 se disolvieron en 7,5 ml
de cloruro de tionilo y se calentaron a 80ºC durante 1 h. Luego se
separó por destilación con respecto del cloruro de tionilo, el
residuo se mezcló agitando con dietil-éter, los cristales se
filtraron con succión y se lavaron con dietil-éter.
Rendimiento: 1,7 g de un compuesto 14 (cristales
de color amarillo).
\newpage
0,18 g de
3-amino-piridina se disolvieron en
10 ml de tetrahidrofurano (THF) y se mezclaron con 0,4 ml de
trietil-amina. A continuación, se añadieron 0,22 g
del compuesto 14 y se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h.
La tanda se concentró por evaporación hasta sequedad, se recogió en
acetato de etilo, se extrajo con agua, se concentró nuevamente por
evaporación y el producto se cristalizó en acetato de etilo.
Rendimiento: 0,07 g (cristales de color beige),
punto de fusión: 215-216ºC.
0,05 g del compuesto 13 se suspendieron en 10 ml
de diclorometano, y luego se mezclaron con 0,15 ml de DIPEA y 0,05 g
de TBTU. A continuación, la solución se agitó durante 30 min., y se
mezcló con 0,01 ml de
4-picolil-amina. Después de 18 h, la
tanda se mezcló con 20 ml de agua, la fase orgánica se separó y el
producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y a
continuación se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y
éter de petróleo.
Rendimiento: 0,044 g (cristales de color
blanco), punto de fusión: 238-240ºC.
Ejemplos 65 y
125
Para la síntesis de los compuestos 65 y 125, se
prepara en primer lugar un compuesto intermedio 18
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\vskip1.000000\baselineskip
tal como se describe a
continuación.
28,3 g de isobutil-amina, 36 g
del R,S-éster etílico de ácido
2-bromo-propiónico y 28 g de
carbonato de potasio se hirvieron a reflujo durante 6 h en 150 ml de
acetato de etilo. Después de haber enfriado, la sal se filtró con
succión, las aguas madres se concentraron por evaporación. El
residuo se mezcló con 100 ml de tolueno y se concentró por
evaporación hasta sequedad.
Rendimiento: 37,2 g de un compuesto 15 (aceite
de color amarillo).
38,4 g de
2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina
se dispusieron previamente en 300 ml de dietil-éter, se añadieron 30
g de hidrógeno-carbonato de potasio en 300 ml de
agua y se enfrió a 0ºC. 37,0 g del compuesto 15 se disolvieron en
300 ml de dietil-éter y se añadieron gota a gota a
0-3ºC. Después de 3 h las fases se separaron, la
fase orgánica se secó y se concentró por evaporación hasta
sequedad.
Rendimiento: 71,6 g de un compuesto 16.
40,0 g del compuesto 16 se disolvieron en 300 ml
de ácido acético glacial y se calentaron a 70ºC. Después de haber
retirado la fuente de calefacción, se añadieron en porciones 30 g de
hierro. La temperatura subió a 110ºC. La mezcla de reacción se
enfrió a 90ºC y se agitó a esta temperatura durante 20 min. A
continuación se filtró en caliente y el material filtrado se
concentró por evaporación. El residuo se agitó con 300 ml de agua y
con 300 ml de diclorometano y se filtró a través de tierra de
infusorios. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con
agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró por evaporación hasta
sequedad. Se extrajo por agitación a partir de éter de petróleo.
Rendimiento: 26,7 g de un compuesto 17.
15,0 g del compuesto 17 se dispusieron
previamente en 100 ml de DMA, se añadieron 4,13 ml de yoduro de
metilo y se enfriaron a 5ºC. 2,60 g de NaH se añadieron en porciones
como una dispersión al 60% en un aceite mineral. La temperatura
subió a 13ºC. Después de 30 min, se añadieron 300 ml de una mezcla
de hielo y agua, los cristales precipitados se filtraron con succión
y se lavaron con éter de petróleo.
Rendimiento: 13,9 g de un compuesto 18.
^{1}H-NMR (250 MHz): = 7,95
(1H, s), 4,30 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,95 (m, 1H),
2,05 (m, 1H), 1,30 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
2,1 g del compuesto 18 se mezclaron en 10 ml de
sulfolano con el éster etílico de ácido
4-amino-benzoico y se agitaron
durante 2 h a 160ºC. A continuación, se mezcló con dietil-éter y los
cristales precipitados se lavaron con dietil-éter.
Rendimiento 3,0 g de un compuesto 19.
3 g del compuesto 19 se mezclaron con 200 ml de
metanol y 25 ml de NaOH 4 N y se agitaron a 60ºC durante 4 h. A
continuación se mezcló con ácido acético glacial, los cristales
precipitados se separaron por filtración y se lavaron posteriormente
con dietil-éter.
Rendimiento: 2,3 g de un compuesto 20 (cristales
de color blanco).
0,1 g del compuesto 20 se suspendieron en 3 ml
de diclorometano y 3 ml de DMF, y a continuación se mezclaron con
0,13 g de DIPEA, 0,095 g de TBTU y 0,045 g de
hidroxi-benzotriazol (HOBt). A continuación, la
solución se agitó durante 30 min., y se mezcló con 0,035 g de
N-metil-3-picolil-amina.
Después de 0,5 h, la tanda se mezcló con agua y con 1 g de carbonato
de potasio, la fase acuosa se extrajo dos veces, cada vez con 50 ml
de acetato de etilo, y el producto se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice y a continuación se recristalizó en
una mezcla de etanol y acetona.
Rendimiento: 0,08 g.
3,7 g del compuesto 20, 3,8 g de TBTU, 1,6 g de
HOBt y 5 ml de DIPEA se disolvieron en 40 ml de DMF y se agitaron
durante 4 h a la temperatura ambiente. La tanda se concentró, se
recogió en 200 ml de acetato de etilo y se extrajo dos veces cada
vez con 5 ml de una solución al 5% de carbonato de potasio. La fase
orgánica se concentró, los cristales precipitados se separaron por
filtración y se lavaron con acetato de etilo y con dietil-éter.
Rendimiento: 1,65 g de un compuesto 21
(cristales de color amarillento).
0,486 g del compuesto 21 se hirvieron a reflujo
durante 0,5 h con 0,33 g de
1,2-fenilen-diamina en 10 ml de
tolueno, a continuación la tanda se concentró. El residuo se mezcló
con 100 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se extrajo dos
veces con agua. La fase orgánica se concentró, los cristales
precipitados se filtraron con succión y se lavaron con un poco de
acetato de etilo.
Rendimiento: 0,25 g de un compuesto 22
(cristales de color blanco).
0,22 g del compuesto 22 se agitaron en 20 g de
un ácido polifosfórico durante 0,5 h a 150ºC, luego se vertieron
sobre hielo y se mezclaron con amoníaco. A continuación se extrajo
dos veces cada vez con 100 ml de acetato de etilo, la fase orgánica
se lavó con agua y se concentró. El producto precipitado (en forma
de cristales) se filtró con succión y se lavó con acetato de etilo y
con dietil-éter.
Rendimiento: 0,115 g de cristales de color
amarillento, punto de fusión: 287ºC (con descomposición).
Para la síntesis del compuesto 171, se dispone
previamente un compuesto intermedio 27
\newpage
34,4 g de
N-isopentil-bencil-amina,
36,2 g del éster etílico de ácido
2-bromo-propiónico y 42,0 g de
carbonato de potasio se dispusieron previamente en 250 ml de DMF y
se agitaron durante 3 h a 110ºC. Después de haber enfriado, las
sales inorgánicas se separaron por filtración, y el material
filtrado se concentró por evaporación. El residuo se extrajo con
agua y dietil-éter, la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se
concentró por evaporación hasta sequedad.
Rendimiento: 55,5 g de un compuesto 23.
55,5 g del compuesto 23 se dispusieron
previamente en 600 ml de etanol, se hidrogenaron con 20 ml de HCl al
32% y 6 g de Pd al 10%/C a 20ºC y a 5 bar durante 20 min. A
continuación, se filtró a través de tierra de infusorios y se
concentró por evaporación. El residuo se mezcló con 400 ml de
dietil-éter, el precipitado se filtró con succión y se lavó con
dietil-éter.
Rendimiento: 23,5 g de un compuesto 24, punto de
fusión 105ºC.
23,5 g del compuesto 24 se disolvieron en 200 ml
de agua y se mezclaron con 20,0 g (0,103 mol) de
2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina
en 400 ml de dietil-éter. Después de haber enfriado la mezcla de
reacción a -10ºC, se añadieron en porciones 50,0 g (0,499 mol) de
carbonato de potasio. Se agitó durante 1 h a -5ºC y durante 1 h a
0ºC, luego se calentó a la temperatura ambiente. La fase de agua se
separó, la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró
por evaporación hasta sequedad.
Rendimiento: 36,9 g de un compuesto 25.
20,0 g del compuesto 25 se disolvieron en 280 ml
de ácido acético glacial y se calentaron a 70ºC. Después de haber
retirado la fuente de calefacción se añadieron 17 g de hierro. La
temperatura subió a 100ºC, y luego se agitó a esta temperatura
durante 30 min.
A continuación se filtró en caliente y el
material filtrado se concentró por evaporación. El residuo se mezcló
con 300 ml de diclorometano y 30 ml de HCl al 32%, las fases se
separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano, las fases
orgánicas reunidas se lavaron con agua y con una solución acuosa de
amoníaco, se secaron y se concentraron por evaporación hasta
sequedad. El residuo se extrajo por agitación con dietil-éter.
Rendimiento: 10,5 g de un compuesto 26, punto de fusión:
182º-185ºC.
2,7 g del compuesto 26 y 2,5 ml de yoduro de
metilo se dispusieron previamente en 27 ml de DMA y se enfriaron a
-10ºC. Se añadieron 0,45 g de NaH, en forma de una dispersión al 60%
en un aceite mineral, y se agitó durante 30 min a -5ºC. A
continuación se añadieron 10 g de hielo y 5 ml de HCl 2 N y se
concentró por evaporación. El residuo se extrajo con acetato de
etilo y con agua, la fase orgánica se secó, se concentró por
evaporación hasta sequedad y se filtró a través de gel de
sílice.
Rendimiento: 3,0 g del compuesto 27 (como un
aceite).
^{1}H-NMR (250 MHz): = 7,67
(1H, s), 4,32-4,07 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,08 (m,
1H), 1,70-1,50 (m, 3H), 1,42 (d, 3H), 0,95 (m,
6H).
0,28 g del compuesto 27, 0,9 ml de sulfolano y
0,22 g de bencil-amida de ácido
p-amino-benzoico se agitaron a 170ºC
durante 0,5 h, a continuación la tanda se mezcló con dietil-éter y
los cristales se separaron por filtración. El producto se
recristalizó en etanol. Rendimiento: 0,15 g, punto de fusión:
228-240ºC (cristales de color amarillento).
Análogamente al modo de proceder precedentemente
descrito se obtienen, entre otros, los compuestos de la fórmula (I)
que se exponen en la Tabla 1.
Las abreviaturas X_{2}, X_{3}, X_{4},
X_{5} y X_{6} utilizadas en la Tabla 1 representan en cada caso
una unión con una posición en la fórmula general que se expone en la
Tabla 1 en lugar de los correspondientes radicales R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6}.
Tal como se encontró, los compuestos de la
fórmula general (1) se distinguen por numerosas posibilidades de
aplicación en el sector terapéutico. Han de resaltarse las
posibilidades de aplicación, para las que desempeñan un cierto
cometido la inhibición de específicas cinasas del ciclo celular, en
particular el efecto inhibidor sobre la proliferación de células
tumorales humanas cultivadas, pero también sobre la proliferación de
otras células, tales como p.ej. células endoteliales. tal como se
pudo mostrar mediante un análisis FACS, la inhibición de la
proliferación, producida por los compuestos conformes al invento, es
mediada por una detención de las células sobre todo en la fase G2/M
del ciclo celular. Las células, dependiendo de cuáles sean las
células utilizadas, detienen durante un intervalo de tiempo
determinado en esta fase del ciclo celular, antes de que se inicie
la muerte celular programada. Una detención en la fase G2/M del
ciclo celular es provocada p.ej. por la inhibición de específicas
cinasas del ciclo celular. Estudios realizados en organismos de
modelo, tales como Schizosaccharomyces pombe o
Xenopus, o investigaciones en células humanas han puesto de
manifiesto, que la transición desde la fase G2 hacia la mitosis es
regulada por la cinasa CDK1/ciclina B (Nurse, 1990). Esta cinasa,
que también es denominada como "factor promotor de mitosis"
(MPF, de mitosis promoting factor), fosforila y regula con
ello un gran número de proteínas, tales como p.ej. laminas
nucleares, proteínas motrices similares a cinesina, condensinas y
proteínas de matriz de Golgi, que desempeñan un importante cometido
en el caso de la descomposición de la envoltura del núcleo, en la
separación de centrosomas, en la constitución del aparato de husillo
mitótico, en la condensación de cromosomas y en la descomposición
del aparato de Golgi (Nigg. E., 2001). Un linaje celular murino con
una mutante de cinasa CDK1 sensible a la temperatura, muestra
después de un aumento de la temperatura, una rápida descomposición
de la cinasa de CDK1 y una detención subsiguiente en la fase G2/M
(Th'ng y colaboradores, 1990). El tratamiento de células tumorales
humanas con agentes inhibidores contra CDK1/ciclina B, tales como
p.ej. butirolactona, conduce asimismo a una detención en la fase
G2/M y a una subsiguiente apoptosis (Nishio, y colaboradores,
1996). Una cinasa adicional, que desempeña un cometido en las fases
G2 y de mitosis es la cinasa 1 similar a Polo (Plk1, de
Polo-like Kinase 1), que es responsable de la
maduración de los centrosomas, de la activación de la fosfatasa
Cdc25C, así como de la activación del complejo promotor de la
anafase (Glover y colaboradores, 1998, Qian, y colaboradores, 2001).
La inyección de anticuerpos de Plk1 conduce a una detención de G2 en
células no transformadas, mientras que las células tumorales se
detienen en la fase de mitosis (Lane y Nigg, 1996). Además de ello,
se describió también para la cinasa de proteína aurora B una función
esencial al entrar en la mitosis. La aurora B fosforila a la histona
H3 junto a Ser11 e inicia con ello la condensación de cromosomas
(Hsu, J.Y. y colaboradores, 2000). Una específica detención del
ciclo celular en la fase G2/M se puede provocar también p.ej. por
inhibición de fosfatasas específicas, tales como p.ej. Cdc25C
(Russell y Nurse, 1986). Las levaduras con un gen cdc25 defectuoso
se detienen en la fase G2 mientras que una expresión excesiva de
cdc25 conduce a una entrada anticipada en la fase de mitosis
(Russell y Nurse, 1987). Una detención en la fase G2/M se puede
provocar también por inhibición de determinadas proteínas motrices,
las denominada cinesinas, tales como p.ej. Eg5 (Mayer y
colaboradores, 1999), o mediante agentes que estabilizan o
desestabilizan a los microtúbulos (p.ej. colquicina, taxol,
etoposido, vinblastina, vincristina) (Schiff y Horwitz, 1980).
Por causa de sus propiedades biológicas, los
compuestos conformes al invento de la fórmula general I, sus
isómeros y sus sales fisiológicamente compatibles, son apropiados
para el tratamiento de enfermedades, que se caracterizan por una
proliferación celular excesiva o anómala.
A tales enfermedades pertenecen por ejemplo:
Infecciones víricas (p.ej. causadas por un HIV y el sarcoma de
Kaposi); inflamación y enfermedades autoinmunitarias (p.ej. colitis,
artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y curación de
las heridas); infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias;
leucemias, linfomas y tumores sólidos; enfermedades cutáneas (p.ej.
psoriasis); enfermedades de los huesos; enfermedades
cardiovasculares (p.ej. reestenosis e hipertrofia). Además, los
compuestos son útiles como protección de células en proliferación
(p.ej. células de cabellos, intestinales, sangre y progenitoras)
contra un deterioro del ADN por irradiación, tratamiento con UV
(rayos ultravioletas) y/o un tratamiento citostático (Davis y
colaboradores, 2001).
Los nuevos compuestos se pueden utilizar para la
prevención, el tratamiento a corto plazo y a largo plazo de las
enfermedades precedentemente mencionadas, incluso en combinación con
otras sustancias activas, que encuentran utilización para las mismas
indicaciones, p.ej. agentes citostáticos.
El efecto de los compuestos conformes al invento
se determinó en el ensayo de la citotoxicidad en células tumorales
humanas cultivadas y/o en un análisis FACS, por ejemplo en células
HeLaS3. Los compuestos mostraron en ambos métodos de ensayo una
actividad desde buena hasta muy buena, es decir por ejemplo un valor
de EC_{50} (concentración eficaz del 50%) en un ensayo de
citotoxicidad con HeLaS3, menor que 5 \mumol, por regla general
menor que 1 \mumol.
Para la medición de la citotoxicidad en células
tumorales humanas cultivadas, se cultivaron células del linaje de
células tumorales de carcinoma cervical HeLaS3 (obtenidas de la
American Type Culture Collection (ATCC)) en el medio F12 de Ham
(Life Technologies) y suero de ternero fetal al 10% (Life
Technologies) y se cosecharon en la fase de crecimiento logarítmico.
A continuación las células HeLaS3 se introdujeron en placas de 96
pocillos (Costar) con una densidad de 1.000 células por pocillo, y
se incubaron durante una noche en una incubadora (a 37ºC y 5% de
CO_{2}), llenándose en cada una de las placas 6 pocillos solamente
con el medio (3 pocillos para el testigo con medio, 3 pocillos para
la incubación con AlamarBlue reducido). Las sustancias activas se
añadieron a las células en diferentes concentraciones (disueltas en
DMSO; concentración final: 1%) (en cada caso como determinación en
triplicado). Después de haber incubado durante 72 horas se añadieron
a cada pocillo 20 \mul de AlamarBlue (de AccuMed International), y
las células se incubaron durante 7 horas adicionales. Como testigo
se añadieron a 3 pocillos en cada caso 20 \mul de AlamarBlue
reducido (reactivo AlamarBlue que se había tratado en autoclave
durante 30 min). Después de haber incubado durante 7 h, el viraje
del color del reactivo AlamarBlue en los pocillos individuales se
determinó en un espectrofotómetro de fluorescencia Perkin Elmer
(excitación a 530 nm, emisión a 590 nm, rendijas (slits)15,
tiempo integrado 0,1). La cantidad del reactivo AlamarBlue
convertido representa la actividad metabólica de las células. La
actividad celular relativa se calculó en tantos por ciento del
testigo (células HeLaS3 sin inhibidor) y se dedujo la concentración
de sustancia activa que inhibe a la actividad celular en un 50%
(IC^{50}). Los valores se calcularon en este caso a partir
del valor medio de tres determinaciones individuales - mediando corrección del valor en vacío (testigo con medio).
del valor medio de tres determinaciones individuales - mediando corrección del valor en vacío (testigo con medio).
El yoduro de propidio (PI, de Propidium
lodid) se fija estequiométricamente a un ADN bicatenario y por
consiguiente es apropiado para determinar el tanto por ciento de
células en las fases G1, S y G2/M del ciclo celular sobre la base
del contenido en ADN celular. Las células en las fases G0 y G1
tienen un cierto contenido de ADN diploide (2 N), mientras que las
células en la fase G2 o de mitosis tienen un contenido de ADN 4 N.
Para una coloración con PI se sembraron por ejemplo 0,4 millones de
células HeLaS3 sobre un frasco de cultivo celular de 75 cm^{2},
después de 24 h o bien se añadió 1% de DMSO como testigo o la
sustancia se añadió en diferentes concentraciones (en DMSO al 1%).
Las células se incubaron con la sustancia o con DMSO durante 24 h,
antes de que estas células se lavasen con 2 x PBS (solución salina
tamponada con fosfato) y se desprendiesen con una mezcla de tripsina
y EDTA. Las células se centrifugaron (a 1.000 rpm, durante 5 min,. a
4ºC) y el sedimento celular se lavó 2 veces con PBS, antes de que
las células se volviesen a suspender en 0,1 ml de PBS. A
continuación, las células se fijaron con etanol al 80% durante 16
horas a 4ºC o alternativamente durante 2 horas a -20ºC. Las células
fijadas (10^{6} células)) se centrifugaron (a 1.000 rpm, durante
5 min, a 4ºC), se lavaron con PBS y a continuación se centrifugaron
nuevamente. El sedimento celular se volvió a suspender en 2 ml de
Triton X-100 en PBS al 0,25%, y se incubo sobre
hielo durante 5 min., antes de que se añadiesen 5 ml de PBS y se
centrifugase renovadamente. El sedimento celular se volvió a
suspender en 350 \mul de una solución de tinción con PI (0,1 mg/ml
de RNasa A, 10 \mug/ml de yoduro de propidio en 1 x PBS). Las
células se incubaron durante 20 min en la oscuridad con el tampón de
tinción antes de que se transfiriesen a recipientes para la medición
de muestras para el sistema de exploración FACS Scan. La medición
del ADN se efectuó en un analizador FACS de Becton Dickinson (BD),
con un láser de argón (500 mW, emisión a 488 nm), y con el programa
DNA Cell Quest (BD). La fluorescencia logarítmica de PI se determinó
con un filtro de paso de banda (BP 585/42). La cuantificación de las
poblaciones celulares en las fases individuales del ciclo celular se
efectuó con el programa ModFit LT de Becton Dickinson.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden
pasar a utilizarse a solas o en combinación con otras sustancias
activas conformes al invento, eventualmente también en combinación
con otras sustancias activas farmacológicamente. Formas de
administración apropiadas son por ejemplo las de tabletas, cápsulas,
supositorios, soluciones, - en particular soluciones para la
inyección (s.c. (subcutánea), i.v. (intravenosa), i.m.
(intramuscular) y la infusión - zumos, emulsiones o polvos
dispersables. En este caso la proporción del o los
compuesto(s) activo(s) farmacéuticamente debe estar
situada en cada caso en el intervalo de 0,1-90% en
peso, de modo preferido de 0,5-50% en peso de la
composición total, es decir en cantidades que son suficientes, para
conseguir el intervalo de dosificaciones seguidamente indicado. Las
dosis mencionadas, caso de que sea necesario, se pueden administrar
varias veces por día. Las tabletas correspondientes se pueden
obtener por ejemplo por mezclamiento de la o las sustancia(s)
activa(s) con sustancias auxiliares conocidas, por ejemplo
agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato
de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de
maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o
gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o
talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito (liberación
retardada), tales como carboximetil-celulosa,
acetato-ftalato de celulosa, o poli(acetato
de vinilo). Las tabletas pueden constar también de varias capas.
Correspondientemente, se pueden producir grageas
por recubrimiento de núcleos, preparados de manera análoga a las
tabletas, con agentes usualmente utilizados en revestimientos de
grageas, por ejemplo kollidon o goma laca, goma arábiga, talco,
dióxido de titanio o un azúcar. Para conseguir un efecto de depósito
o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede constar también de
varias capas. De igual manera, también la envoltura de las grageas,
con el fin de conseguir un efecto de liberación retardada, puede
constar de varias capas, pudiendo utilizarse las sustancias
auxiliares antes mencionadas con ocasión de las tabletas.
Los zumos de las sustancias activas o
combinaciones de sustancias activas conformes al invento pueden
contener adicionalmente todavía un agente edulcorante, tal como
sacarina, ciclamato, glicerol o un azúcar, así como un agente
mejorador del sabor, p.ej. sustancias aromatizantes, tales como
vainillina o extracto de naranja. Éstos pueden contener además de
ello agentes coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales
como carboximetil-celulosa de sodio, agentes
humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes
grasos con óxido de etileno, o sustancias de protección, tales como
p-hidroxi-benzoatos.
Las soluciones para inyección e infusión se
producen de un modo usual, p.ej. mediando adición de agentes
isotonizantes, agentes de conservación, tales como
p-hidroxi-benzoatos, o
estabilizadores, tales como sales de metales alcalinos del ácido
etilen-diamina-tetraacético,
eventualmente mediando utilización de agentes emulsionantes y/o
agentes dispersantes, pudiéndose emplear, por ejemplo en el caso de
utilizarse agua como agente de dilución, eventualmente disolventes
orgánicos como solubilizantes o disolventes auxiliares, y se envasan
en frascos para inyección o bien en ampollas o frascos para
infusión.
Las cápsulas que contienen una o varias
sustancias activas o combinaciones de sustancias activas, se pueden
producir por ejemplo mezclando las sustancias activas con vehículos
inertes, tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolas dentro de
cápsulas de gelatina.
Los supositorios apropiados se pueden producir
por ejemplo por mezclamiento con agentes de vehículo previstos para
ello, tales como grasas neutras o un
polietilen-glicol o bien sus derivados.
Como sustancias auxiliares se han de mencionar
por ejemplo agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos,
tales como parafinas (p.ej. fracciones del petróleo), aceites de
origen vegetal (p.ej. aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes
mono- o poli-funcionales (p.ej. etanol o glicerol),
sustancias de vehículo, tales como p.ej. polvos finos de piedras
naturales (p.ej. caolines, tierras arcillosas, talco, greda), polvos
finos de piedras sintéticas (p.ej. ácido silícico y silicatos muy
dispersos), azúcares (p.ej. azúcar de caña, lactosa y glucosa),
agentes emulsionantes (p.ej. lignina, lejías residuales del
procedimiento al sulfito, metil-celulosa, un
almidón y una poli(vinil-pirrolidona) y
agentes de deslizamiento (p.ej. estearato de magnesio, talco, ácido
esteárico y lauril-sulfato de sodio).
La aplicación se efectúa de un modo usual, de
modo preferido por vía oral o transdérmica, en particular de modo
preferido por vía oral. En el caso de la administración por vía
oral, las tabletas, evidentemente aparte de las sustancias de
vehículo mencionadas, pueden contener también aditivos, tales como
p.ej. citrato de sodio, carbonato de sodio y fosfato de dicalcio
juntamente con sustancias aditivas suplementarias diferentes tales
como almidones, de modo preferido almidón de patata, gelatinas y
sustancias similares. Además, se pueden utilizar conjuntamente
agentes de deslizamiento, tales como estearato de magnesio,
lauril-sulfato de sodio y talco, para la compresión
de tabletas. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias
activas, aparte de las sustancias auxiliares antes mencionadas, se
pueden mezclar con diferentes agentes mejoradores del sabor o
colorantes. Para el caso de la administración por vía parenteral se
pueden emplear soluciones de las sustancias activas mediando
utilización de materiales de vehículo líquidos apropiados. La
dosificación para la administración por vía intravenosa está situada
entre 1 y 1.000 mg por hora, de modo preferido entre 5 y 500 mg por
hora.
A pesar de todo, puede ser eventualmente
necesario apartarse de las cantidades mencionadas, y concretamente
dependiendo del peso corporal o del tipo de la vía de
administración, del comportamiento individual frente al medicamento,
del tipo de su formulación y del momento o intervalo de tiempo en el
que se efectúa la administración. Así, en algunos casos puede ser
suficiente contentarse con menos que la cantidad mínima antes
mencionada, mientras que en otros casos se debe sobrepasar el límite
antes mencionado. En el caso de la aplicación de cantidades
mayores, puede ser recomendable distribuir estas cantidades en
varias tomas individuales a lo largo del día.
Los siguientes Ejemplos de formulación ilustran
el presente invento, pero sin limitarlo en su extensión.
A) | Tabletas | por tableta |
Sustancia activa | 100 mg | |
Lactosa | 140 mg | |
Almidón de maíz | 240 mg | |
Poli(vinil-pirrolidona) | 15 mg | |
Estearato de magnesio | 5 mg | |
\overline{500 \ mg} |
La sustancia activa finamente molida, la lactosa
y una parte de almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se
tamiza, después de lo cual se humedece con una solución de
poli(vinil-pirrolidona) en agua, se amasa, se
granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de
maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La
mezcla se comprime para formar tabletas con una forma y un tamaño
apropiada/o.
B) | Tabletas | por tableta |
Sustancia activa | 80 mg | |
Lactosa | 55 mg | |
Almidón de maíz | 190 mg | |
Celulosa microcristalina | 35 mg | |
Poli(vinil-pirrolidona) | 15 mg | |
Carboximetil-almidón de sodio | 23 mg | |
Estearato de magnesio | 2 mg | |
\overline{400 \ mg} |
La sustancia activa finamente molida, una parte
del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la
poli(vinil-pirrolidona) se mezclan entre sí,
la mezcla se tamiza y se transforma con el resto del almidón de maíz
y con agua para formar un granulado, que se seca y se tamiza. A ello
se añade el carboximetil-almidón de sodio y el
estearato de magnesio, se mezcla y la mezcla se comprime para formar
tabletas con un tamaño apropiado.
C) | Solución para ampollas | |
Sustancia activa | 50 mg | |
Cloruro de sodio | 50 mg | |
Agua para inyectar | 5 ml |
La sustancia activa se disuelve en agua al pH
propio o eventualmente a un pH de 5,5-6,5 y se
mezcla con cloruro de sodio como agente isotonizante. La solución
obtenida se filtra hasta quedar exenta de pirógenos y el material
filtrado se envasa en condiciones asépticas dentro de ampollas, que
a continuación se esterilizan y se cierran por fusión a la llama.
Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de la sustancia
activa.
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula general (I),
en los
que
R^{1} significa un radical seleccionado entre
el conjunto que consta de hidrógeno, NH_{2}, XH, halógeno y un
grupo alquilo C_{1}-C_{3} eventualmente
sustituido con uno o varios átomos de halógeno,
R^{2} significa un radical seleccionado entre
el conjunto que consta de hidrógeno, CHO, XH,
-X-alquilo C_{1}-C_{2} y un
grupo alquilo C_{1}-C_{3} eventualmente
sustituido,
R^{3} y R^{4} iguales o diferentes,
significan un radical seleccionado entre el conjunto que consta de
alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -X-arilo,
-X-heteroarilo,
-X-cicloalquilo,
-NR^{8}-arilo, -NR^{8}-heteroarilo, -NR^{8}-cicloalquilo, o -NR^{8}-heterocicloalquilo, X-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo C_{3}-C_{8}, eventualmente sustituidos, o
-NR^{8}-arilo, -NR^{8}-heteroarilo, -NR^{8}-cicloalquilo, o -NR^{8}-heterocicloalquilo, X-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo C_{3}-C_{8}, eventualmente sustituidos, o
un radical seleccionado entre el conjunto que
consta de hidrógeno, halógeno, COXR^{8},
CON(R^{8})_{2}, COR^{8} y XR^{8}, o
R^{3} y R^{4} significan en común un puente
de alquilo de 2 a 5 miembros, que puede contener de 1 a 2
heteroátomos,
R^{5} significa hidrógeno o un radical
seleccionado entre el conjunto que consta de alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, arilo, heteroarilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, eventualmente sustituidos, o
R^{3} y R^{5} ó R^{4} y R^{5} significan
en común un puente de alquilo C_{3}-C_{4}
saturado o insaturado, que puede contener de 1 a 2 heteroátomos,
R^{6} significa arilo o heteroarilo,
eventualmente sustituido,
R^{7} significa hidrógeno o
-CO-X-alquilo
C_{1}-C_{4}, y
los X en cada caso independientemente unos de
otros, significan O ó S,
los R^{8} en cada caso independientemente
unos de otros, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre
el conjunto que consta de alquilo C_{1}-C_{4},
alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4} y fenilo, eventualmente
sustituidos,
en donde, si no se mencionó de otro modo,
- los sustituyentes de los grupos alquilo eventualmente sustituidos se eligen del grupo consistente en los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo, un radical elegido del grupo consistente en -CN, -OCOCH_{3}, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo saturado o insaturado, un radical amina, un sistema de anillo bicíclico, saturado o insaturado,
- los sustituyentes de los grupos alquenilo eventualmente sustituidos se eligen del grupo consistente en los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo,
- los sustituyentes de los grupos alquinilo eventualmente sustituidos se eligen del grupo consistente en los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo,
- los sustituyentes de los grupos arilo eventualmente sustituidos se eligen del grupo consistente en -OH, -NO_{2}, -CN, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -NH_{2}, halógeno, -alquilo C_{1}-C_{10}, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, -N-metil-tetrahidro-oxazinilo, -COOH, -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, -CONH_{2}, -CONH-alquilo C_{1}-C_{10}, -CONH-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CONH-heterocicloalquilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-arilo, -CONMealquilo C_{1}-C_{3}, bencimidazol o un radical de la fórmula
- los sustituyentes del grupo heteroarilo eventualmente sustituido se eligen del grupo consistente en -OH, -NO_{2}, -CN, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -NH_{2}, halógeno, -alquilo C_{1}-C_{10}, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, -N-metil-tetrahidro-oxazinilo, -COOH, -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, -CONH_{2}, fenilo, heteroarilo, -CONH-alquilo C_{1}-C_{10}, -CONH-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CONH-heteroarilo, -CONH-arilo, -CONMealquilo C_{1}-C_{3}, bencimidazol o un radical de la fórmula
- los sustituyentes del grupo cicloalquilo eventualmente sustituido se eligen del grupo consistente en uno o varios átomos de oxígeno enlazados a través de un doble enlace, en donde el grupo cicloalquilo puede estar condensado a un anillo de benceno,
y en donde, si no se mencionó de otro modo,
- por el término "arilo" mencionado precedentemente en las definiciones se ha de entender un sistema de anillo aromático con 6 a 14 átomos de carbono,
- por el término "heteroarilo" mencionado precedentemente en las definiciones se ha de entender un anillo de heteroarilo de 5 a 10 miembros, mono- o bicíclico, en el que hasta tres átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
- por el término "cicloalquilo" mencionado precedentemente en las definiciones se ha de entender un radical cicloalquilo, saturado o insaturado, con 3-8 átomos de carbono,
- por el término "heterocicloalquilo" mencionado precedentemente en las definiciones se ha de entender un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, que como heteroátomo puede contener nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada uno de los heterociclos precedentemente mencionados puede estar condensado, además, a un anillo de benceno,
eventualmente en forma de sus
tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y
sus mezclas, así como eventualmente de sus sales por adición de
ácidos farmacológicamente
inocuas.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
en los que
X y R^{6} presentan los significados
indicados, y
R^{1} significa hidrógeno,
R^{2} significa un radical seleccionado
entre el conjunto que consta de uno de los grupos CHO, OH y
CH_{3},
R^{3}, R^{4} iguales o diferentes,
significan un radical seleccionado entre el conjunto que consta de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, eventualmente sustituidos, o
R^{3} y R^{4} significan en común
un puente de alquilo C_{2}-C_{5},
R^{5} significa un radical seleccionado
entre el conjunto que consta de alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, eventualmente sustituidos, o
R^{3} y R^{5} ó R^{4} y R^{5} significan
en común un puente de alquilo C_{3}-C_{4}
saturado o insaturado, que puede contener de 1 a 2 heteroátomos,
y
R^{7} significa hidrógeno,
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
así como eventualmente de sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente inocuas.
3. Compuestos según la reivindicación 1
ó 2, en los que
R^{1}-R^{5}, R^{7},
R^{8} y X presentan los significados indicados y
R^{6} significa un radical de la
fórmula general
en el
que
n significa 1, 2, 3 ó 4,
R^{9} significa un radical seleccionado entre
el conjunto que consta de alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -CONH-alquileno
C_{1}-C_{10}, -O-arilo,
-O-heteroarilo, -O-cicloalquilo,
-O-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilo y heterocicloalquilo, eventualmente sustituidos, o
significa un radical seleccionado entre el
conjunto que consta de -O-alquil
C_{1}-C_{6}-Q^{1},
-CONR^{8}-alquil
C_{1}-C_{10}-Q^{1},
-CONR^{8} -alquenil C_{2}-C_{10}-Q^{1}, -CONR^{8}-Q^{2}, halógeno, OH, -SO_{2}R^{8}, -SO_{2}N(R^{8})_{2}, -COR^{8}, -COOR^{8}, -N(R^{8})_{2}, -NHCOR^{8}, -CONR^{8}O-alquil C_{1}-C_{10}-Q^{1} y -CONR^{8}OQ^{2},
-CONR^{8} -alquenil C_{2}-C_{10}-Q^{1}, -CONR^{8}-Q^{2}, halógeno, OH, -SO_{2}R^{8}, -SO_{2}N(R^{8})_{2}, -COR^{8}, -COOR^{8}, -N(R^{8})_{2}, -NHCOR^{8}, -CONR^{8}O-alquil C_{1}-C_{10}-Q^{1} y -CONR^{8}OQ^{2},
Q^{1} significa hidrógeno, -NHCOR^{8},
o un radical seleccionado entre el conjunto que consta de uno de
los grupos -NH-arilo,
-NH-heteroarilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} y heterocicloalquilo, eventualmente
sustituidos,
Q^{2} significa hidrógeno o un radical
seleccionado entre el conjunto que consta de uno de los grupos
arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} y alquil
C_{1}-C_{4}-cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, eventualmente sustituidos,
los R^{10} iguales o diferentes,
significan un radical seleccionado entre el conjunto que consta de
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} y alquinilo
C_{2}-C_{6}, -O-alquilo
C_{1}-C_{6}, -O-alquenilo
C_{2}-C_{6}, -O-alquinilo
C_{2}-C_{6}, heterocicloalquilo
C_{3}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, eventualmente sustituidos, o
un radical seleccionado entre el conjunto que
consta de hidrógeno, -CONH_{2}, -COOR^{8},
-OCON(R^{8})_{2}, -N(R^{8})_{2},
-NHCOR^{8}, -NHCON(R^{8})_{2}, -NO_{2} y
halógeno, o
radicales R^{9} y R^{10} contiguos
significan en común un puente de la fórmula general
Y significa O, S ó NR^{11},
m significa 0, 1 ó 2,
R^{11} significa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{2}, y
R^{12} significa hidrógeno o un radical
seleccionado entre el conjunto que consta de fenilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, alquil
C_{1}-C_{3}-fenilo, alquil
C_{1}-C_{3}-piridilo, alquil
C_{1}-C_{3}-pirazinilo, alquil
C_{1}-C_{3}-pirimidinilo y
alquil
C_{1}-C_{3}-piridazinilo,
R^{13} significa alquilo
C_{1}-C_{6}
\newpage
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
así como eventualmente de sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente inocuas.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 3, en los que
R^{3}-R^{6}, R^{8} y X
presentan los significados indicados y
R^{1} significa hidrógeno,
R^{2} significa CH_{3}, y
R^{7} significa hidrógeno,
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
así como eventualmente sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente inocuas.
5. Compuesto de la fórmula I según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para su utilización como medicamento.
6. Compuesto de la fórmula I según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para su utilización como medicamento con
efecto antiproliferativo.
7. Uso de un compuesto de la fórmula I para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la
prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y
autoinmunitarias.
8. Formulaciones farmacéuticas, que contienen
como sustancia activa uno o varios compuestos de la fórmula general
(I) según una de las reivindicaciones 1 a 4 o sus sales
fisiológicamente compatibles, eventualmente en combinación con las
sustancias auxiliares y/o de vehículo usuales.
9. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula general (I),
en el
que
R^{1}-R^{7} y X presentan
los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque un compuesto de la
fórmula general (II)
en el
que
R^{1}-R^{5} y X presentan
los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y L es un
grupo lábil,
\newpage
con un compuesto eventualmente sustituido de la
fórmula general (III)
en el
que
R^{6} y R^{7} presentan los significados
indicados en las reivindicaciones 1 a 4.
10. Compuesto de la fórmula (II),
en el
que
R^{1}-R^{5} y X presentan
los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4.
11. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula general (I),
en el
que
R^{6} significa un radical de la fórmula
general,
R^{9} significa un radical
-CONH-alquileno C_{1}-C_{10}
eventualmente sustituido o
\newpage
un radical seleccionado entre el conjunto que
consta de -CONR^{8}-alquil
C_{1}-C_{10}-Q^{1},
-CONR^{8}-alquenil
C_{2}-C_{10}-Q^{1},
-CONR^{8}-Q^{2} y -COOR^{8},
R^{1}-R^{5}, R^{7},
R^{10}, n y X presentan los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a 4,
y R^{8} presenta los significados indicados en
la reivindicación 1,
caracterizado porque un compuesto de la
fórmula general (IA)
en el
que
R^{1} hasta R^{5}, R^{7}, R^{10} y n
presentan los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4,
y
L significa un grupo lábil,
se hace reaccionar con una amina primaria o
secundaria para formar la correspondiente amida o con un alcohol
para formar el correspondiente éster.
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US7728134B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
US20060074088A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
US7759485B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
US20060035903A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
EP1632493A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1784406A1 (de) | 2004-08-27 | 2007-05-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
DE102004058337A1 (de) * | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
CA2617589A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases |
US7439358B2 (en) * | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
CA2652648C (en) | 2006-02-14 | 2016-10-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases |
EP2029599A1 (en) * | 2006-05-19 | 2009-03-04 | Astra Zeneca AB | Dihydropteridine compounds as anti proliferative agents |
TW200808325A (en) | 2006-07-06 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2008009909A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Astrazeneca Ab | Pteridimones as modulators of polo-like kinase |
WO2008040951A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Compounds |
EP2090577B1 (en) * | 2006-10-19 | 2017-04-05 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors |
EP1953163A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Pteridinone derivatives as PI3-kinases inhibitors |
MX2009010034A (es) | 2007-03-22 | 2009-10-12 | Hoffmann La Roche | Pirimidodiazepinas sustituidas utiles inhibidores de la plk1. |
WO2008157235A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-24 | University Of Virginia Patent Foundation | Rsk inhibitors as anti-septicemia agents |
US8329695B2 (en) | 2007-08-03 | 2012-12-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of the free base N-[trans-4-[4-(cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-4-[[(7r)-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-8-(1-methylethyl)-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-benzamide |
MX2010001677A (es) * | 2007-08-15 | 2010-03-11 | Vertex Pharma | Derivados de 4-(9-(3,3-difluorociclopentil)-5,7,7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5h-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-me toxibenzamida como inhibidores de las proteinas cinasas humanas plk1 a plk4 para el tratamiento de enfermedades proli |
GEP20125704B (en) | 2007-09-25 | 2012-12-10 | Takeda Pharmaceuticals Co | Plk kinase inhibitors |
EP2215091B1 (en) | 2007-12-04 | 2016-03-30 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
EP2262499B1 (en) | 2008-03-11 | 2016-12-21 | University Health Network | Mk-0557 for use in the treatment of cancer |
EP2100894A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-16 | 4Sc Ag | Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors |
EP2112152A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-28 | GPC Biotech AG | Dihydropteridinones as Plk Inhibitors |
GB0807452D0 (en) * | 2008-04-24 | 2008-05-28 | Chroma Therapeutics Ltd | PLK inhibitors |
US8093043B2 (en) | 2008-06-04 | 2012-01-10 | New York University | β-TrCP1, β-TrCP2 and RSK1 or RSK2 inhibitors and methods for sensitizing target cells to apoptosis |
EP2303889A1 (en) | 2008-06-18 | 2011-04-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Halo-substituted pyrimidodiazepines as plkl inhibitors |
US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
WO2010077613A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
PL2477987T3 (pl) | 2009-09-14 | 2018-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatory receptorów toll-podobnych |
CN102020643A (zh) | 2009-09-22 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2011036566A1 (en) * | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
EP2480553A2 (en) | 2009-09-25 | 2012-08-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
MX341704B (es) | 2009-10-26 | 2016-08-31 | Signal Pharm Llc | Métodos de síntesis y purificación de compuestos de heteroarilo. |
EP2325185A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-25 | GPC Biotech AG | Plk inhibitor |
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JP5841548B2 (ja) * | 2010-02-17 | 2016-01-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び使用 |
US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
TWI758746B (zh) | 2011-10-19 | 2022-03-21 | 美商標誌製藥公司 | 以tor激酶抑制劑治療癌症 |
WO2013075084A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
US9206128B2 (en) | 2011-11-18 | 2015-12-08 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
EA026390B1 (ru) | 2011-12-02 | 2017-04-28 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 7-(6-(2-ГИДРОКСИПРОПАН-2-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-1-((ТРАНС)-4-МЕТОКСИЦИКЛОГЕКСИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1Н)-ОНА, ИХ ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
AU2013216721B2 (en) | 2012-02-10 | 2017-09-28 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
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ES2742398T3 (es) | 2012-02-24 | 2020-02-14 | Signal Pharm Llc | Métodos para tratar el cáncer de pulmón no microcítico usando una terapia de combinación de inhibidores de TOR quinasa |
AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
CN105188704B (zh) | 2013-01-16 | 2017-09-19 | 西格诺药品有限公司 | 被取代的吡咯并嘧啶化合物、其组合物和使用其的治疗方法 |
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EP2970305B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-22 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
EA030808B1 (ru) | 2013-04-17 | 2018-09-28 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | ПРИМЕНЕНИЕ 1-ЭТИЛ-7-(2-МЕТИЛ-6-(1Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1Н)-ОНА В ЛЕЧЕНИИ МУЛЬТИФОРМНОЙ ГЛИОБЛАСТОМЫ |
BR112015026247B1 (pt) | 2013-04-17 | 2022-08-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Uso de compostos em combinação com um análogo de citidina, composição farmacêutica que os compreende, e kit |
KR20160002792A (ko) | 2013-04-17 | 2016-01-08 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 암 치료용 tor 키나제 억제제 및 n-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드를 포함하는 병용 요법 |
US9359364B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-06-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b] pyrazin-2(1H)-one |
EP2986322A1 (en) | 2013-04-17 | 2016-02-24 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer |
CN105377299B (zh) | 2013-04-17 | 2018-06-12 | 西格诺药品有限公司 | 用于治疗前列腺癌的包含二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂的组合疗法 |
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NZ629486A (en) | 2013-05-29 | 2017-11-24 | Signal Pharm Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use |
US20160176867A1 (en) * | 2013-07-09 | 2016-06-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Modified bet-protein-inhibiting dihydroquinoxalinones and dihydropyridopyrazinones |
RU2016105108A (ru) | 2013-07-25 | 2017-08-30 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Ингибиторы факторов транскрипции и их применение |
US20150031699A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
US9969716B2 (en) | 2013-08-15 | 2018-05-15 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
CN103664845B (zh) * | 2013-12-27 | 2016-02-10 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种Plk激酶抑制剂药物中间体7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸的制备方法 |
WO2015117087A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
US10150756B2 (en) | 2014-01-31 | 2018-12-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof |
WO2015160868A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy |
WO2015160880A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2015160882A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2YL) PYRIDIN-3-YL)-1-(TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3, 4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b] PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
WO2015193228A1 (de) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe |
WO2015193229A1 (de) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit meta-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe |
MA40238A (fr) | 2014-07-11 | 2017-05-17 | Gilead Sciences Inc | Modulateurs de récepteurs de type toll pour le traitement du vih |
US9623028B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-04-18 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof |
NZ629796A (en) | 2014-07-14 | 2015-12-24 | Signal Pharm Llc | Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use |
EP3177626A4 (en) | 2014-08-08 | 2017-12-27 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Diazepane derivatives and uses thereof |
US9738646B2 (en) | 2014-09-16 | 2017-08-22 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a toll-like receptor modulator |
EP3194402B1 (en) | 2014-09-16 | 2018-11-21 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing toll-like receptor modulators |
US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
JP6815318B2 (ja) * | 2014-12-23 | 2021-01-20 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法 |
US10702527B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
US10577350B2 (en) | 2015-08-28 | 2020-03-03 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide |
JP2018526421A (ja) | 2015-09-11 | 2018-09-13 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | シアノチエノトリアゾロジアゼピンおよびこれらの使用 |
PE20181086A1 (es) | 2015-09-11 | 2018-07-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Acetamida tienotrizolodiazepinas y usos de las mismas |
AU2016361478B2 (en) | 2015-11-25 | 2020-09-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof |
DE102017005091A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one |
DE102017005089A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one |
EP3529242A1 (en) | 2016-10-19 | 2019-08-28 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of inhibitors of ezh2 |
SG11201912403SA (en) | 2017-06-22 | 2020-01-30 | Celgene Corp | Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection |
WO2019126696A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Nek inhibitors and methods of use |
CA3097774A1 (en) * | 2018-04-24 | 2019-10-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pteridinone compounds and uses thereof |
CN108610343A (zh) * | 2018-06-12 | 2018-10-02 | 杨文思 | 一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂及其合成方法 |
EP3833353A4 (en) * | 2018-08-10 | 2022-08-24 | Yale University | SMALL MOLECULAR PI5P4K ALPHA/BETA INHIBITORS AND METHODS OF TREATMENT THEREOF |
CN111039944B (zh) * | 2018-10-12 | 2021-11-23 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | Mst1激酶抑制剂及其用途 |
CN113637017B (zh) * | 2021-08-12 | 2024-03-26 | 中国药科大学 | 含二氢喋呤结构的化合物及其制备方法与用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2645152B1 (fr) * | 1989-03-30 | 1991-05-31 | Lipha | 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant |
CA2029651C (en) * | 1989-11-17 | 2000-06-06 | David D. Davey | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
US5698556A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-16 | Chan; Carcy L. | Methotrexate analogs and methods of using same |
HUP0202713A3 (en) * | 1999-09-15 | 2005-02-28 | Warner Lambert Co | Pteridinones as kinase inhibitors |
WO2002076954A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
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