CN108610343A - 一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂N‑(5‑(1‑环丙基‑6‑((3‑氟苄基)胺基)‑2‑氧代‑1,4‑二氢喋啶‑3(2H)‑基)吡啶‑3‑基)丙烯酰胺及其合成工艺，本发明所用的合成条件和方法操作简单，原料廉价易购买，可以较大规模的制备表皮生长因子受体抑制剂N‑(5‑(1‑环丙基‑6‑((3‑氟苄基)胺基)‑2‑氧代‑1,4‑二氢喋啶‑3(2H)‑基)吡啶‑3‑基)丙烯酰胺，为后续的药学试验提供足够的N‑(5‑(1‑环丙基‑6‑((3‑氟苄基)胺基)‑2‑氧代‑1,4‑二氢喋啶‑3(2H)‑基)吡啶‑3‑基)丙烯酰胺。

Description

一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂及其合成方法
技术领域
本发明领域属于药物合成领域，具体涉及一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺及其合成工艺。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR；ErbB-1；人类中的HER1)是一种跨膜蛋白，它是细胞外蛋白质配体的表皮生长因子家族(EGF家族)成员的受体。EGFR(ErbB-1)，HER2/neu(ErbB-2)，Her3(ErbB-3)和Her2(ErbB-3)都是ErbB受体家族的成员，ErbB家族受体是四种密切相关的受体酪氨酸激酶的亚家族4(ErbB-4)。在许多癌症类型中，影响EGFR表达或活性的突变可能导致癌症。
EGFR和其他受体酪氨酸激酶在人体内的信号传导不足与阿尔茨海默病等疾病有关，而其信号的过度表达与各种类型肿瘤的发生有关。通过阻断受体细胞外结构域上的EGFR结合位点或通过抑制细胞内酪氨酸激酶活性来中断EGFR信号传导可阻止EGFR表达肿瘤的生长并改善患者状况。
作为一种跨膜蛋白，表皮生长因子受体(EGFR)通过与其特异性配体(包括表皮生长因子和转化生长因子α(TGFα))结合而被激活。ErbB2不具有已知的直接活化配体，并且可以组成性地处于活化状态或在与其他家族成员如EGFR异二聚化时变得有活性。在被其生长因子配体激活后，EGFR从非活性单体形式转变为活性同型二聚体。尽管有一些证据表明在配体结合之前也可能存在预先形成的无活性二聚体。除了形成同型二聚体在配体结合之后，EGFR可以与ErbB受体家族的另一成员(例如ErbB2/Her2/neu)配对以产生活化的异源二聚体。也有证据表明激活的EGFRs簇形成，尽管目前还不清楚这种聚集是否对激活本身是重要的，或者是在激活个体二聚体之后发生的。
EGFR二聚化可以刺激其内在的细胞内蛋白酪氨酸激酶活性。结果，在EGFR的C末端结构域中发生几个酪氨酸(Y)残基的自磷酸化。这种自磷酸化激活下游信号，启动几个信号转导级联，主要是MAPK，Akt和JNK通路，并导致DNA合成和细胞增殖。这种蛋白质会调节表型，如细胞迁移，粘附和增殖。受体的激活对于人体皮肤中的先天性免疫反应是重要的。EGFR的激酶结构域还可以交叉磷酸化与其聚集的其他受体的酪氨酸残基，并且可以以这种方式自身被激活。
EGFR过表达(称为上调)/扩增的突变与许多癌症有关，包括肺鳞状细胞癌(80％的病例)，肛门癌，成胶质细胞瘤(50％)和上皮细胞头颈部肿瘤(80-100％)。这些涉及EGFR的体细胞突变导致其不断激活，从而产生不受控制的细胞分裂。在胶质母细胞瘤中，经常观察到或多或少的EGFR特异性突变，称为EGFRvIII。EGFR或家族成员的突变，扩增或错误调控涉及约30％的所有上皮癌。同样，异常的EGFR信号传导与银屑病，湿疹和动脉粥样硬化有关，但是，所起的角色不明确。
鉴于表皮生长因子受体在癌症发生机制中的重要作用，寻找新的表皮生长因子受体抑制剂以遏制癌症的肆虐具有很大的医疗应用价值。
发明内容
本发明化合物N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺是一种表皮生长因子受体抑制剂，具有治疗癌症的潜在应用价值。为了能进一步展开对表皮生长因子受体抑制剂N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺后续的药学试验，本发明提供了一种能较大规模的制备表皮生长因子受体抑制剂N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，并且其纯度能满足后续试验的要求。
本发明采用如下的路线合成用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，所述工艺的路线如下；
3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2的合成条件为：
将3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1、环丙胺、碱B1和二甲基甲酰胺混合，加热至60-100℃下，搅拌8-14小时；降温至15–25℃条件下，向体系中加入冰水，搅拌2-5小时，过滤得到3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2。
碱B1选自碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钾或叔丁醇钾；优选的碱B1是碳酸钾、氢氧化钾或叔丁醇钾，最优选的碱B1是碳酸钾，其用量与3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1的摩尔用量比为1-5：1。
环丙胺用量与3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1的摩尔用量比为1-5：1；二甲基甲酰胺用量与3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1的体积用量比为1-20：1；冰水用量与3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1的体积用量比为1-20：1。
2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3的合成条件为：
将3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2、还原剂和四氢呋喃混合，降温至-60-0℃下，搅拌2-5小时；升温至室温，向体系中加入饱和氯化铵溶液，搅拌1-2小时；二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析得到2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3。
还原剂选自硼氢化钠、氢化锂铝、硼氢化钠与三氯化铝的组合物、硼氢化锂或二异丁基氢化铝；优选的还原剂是硼氢化钠、氢化锂铝或二异丁基氢化铝；最优选的还原剂是氢化锂铝，其用量与3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2的摩尔用量比为1-5：1。
四氢呋喃用量与3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2的体积用量比为1-20：1。
3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲醛4的合成条件为：
将2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3、氧化剂1和二氯甲烷混合，于室温条件下，搅拌12-15小时；过滤，滤液浓缩，柱层析得到3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲醛4。
氧化剂1选自Dess-Martin氧化剂、新制二氧化锰、PDC、PCC、间氯过氧苯甲酸或二氧化硒；优选的氧化剂1是Dess-Martin氧化剂、新制二氧化锰、PDC或PCC；最优选的氧化剂1是新制二氧化锰，其用量与2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3的摩尔用量比为1-5：1。
二氯甲烷用量与2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3的体积用量比为1-20：1。
N-(3-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)苯基)丙烯酰胺6的合成条件为：
将3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲醛4、N-(5-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺5、硼氢化钠、醋酸和四氢呋喃混合，于0-20℃条件下，搅拌8-10小时；向体系中加入食盐水，搅拌1-2小时，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，柱层析得到N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6。
N-(5-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺5用量与3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲醛4的摩尔用量比为1-3：1；硼氢化钠用量与3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲醛4的摩尔用量比为1-5：1；醋酸用量与3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲醛4的摩尔用量比为1-5：1；四氢呋喃用量与3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲醛4的体积用量比为1-10：1；
N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7的合成条件为：
将N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6、三光气、碱B2和四氢呋喃混合，于0-20℃条件下，搅拌10-14小时；向体系中加入自来水，搅拌1-2小时，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，柱层析得到N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7。
碱B2选自碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢化钠或DBU；优选的碱B2是三乙胺、二异丙基乙基胺或DBU，最优选的碱B2是三乙胺，其用量与N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6的摩尔用量比为1-5：1。
三光气用量与N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6的摩尔用量比为1-3：1；四氢呋喃用量与N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6的体积用量比为1-10：1。
N-(5-(1-环丙基-6-甲磺酰基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺8的合成条件为：
将N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7、氧化剂2和二氯甲烷混合，于0-20℃条件下，搅拌3-6小时；向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌1-2小时，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，柱层析得到N-(5-(1-环丙基-6-甲磺酰基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺8。
氧化剂2选自Dess-Martin氧化剂、新制二氧化锰、PDC、PCC、间氯过氧苯甲酸或二氧化硒；优选的氧化剂2是Dess-Martin氧化剂、新制二氧化锰或间氯过氧苯甲酸；最优选的氧化剂2是间氯过氧苯甲酸，其用量与N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7的摩尔用量比为1-5：1。
二氯甲烷用量与N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7的体积用量比为1-10：1。
N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成条件为：
将N-(5-(1-环丙基-6-甲磺酰基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺8、3-氟苄胺和二甲基甲酰胺混合，于0-20℃条件下，搅拌3-6小时；向体系中加入去离子水，搅拌1-2小时，乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，柱层析得到N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺。
其中3-氟苄胺用量与N-(5-(1-环丙基-6-甲磺酰基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺8的摩尔用量比为1-5：1；二甲基甲酰胺用量与N-(5-(1-环丙基-6-甲磺酰基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺8的体积用量比为1-10：1。
本发明所用的合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，可以较大规模的制备表皮生长因子受体抑制剂N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，为后续的药学试验提供足够的N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2的合成条件为：
将3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1(35.8g)、环丙胺(13.18g)、碳酸钾(44.65g)和二甲基甲酰胺(358mL)混合，加热至60-100℃下，搅拌8-14小时；降温至15–25℃条件下，向体系中加入冰水(700mL)，搅拌2-5小时，过滤得到3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2(34.9g,90％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝8.42(s,1H),7.56(brs,1H),4.23(q,2H),2.59(s,3H),2.29(m,1H),1.29(t,3H),0.85(m,2H),0.57(m,2H)；m/z(MS-ESI):254.47[M+1]+.
2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3的合成条件为：
将3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2(31.5g)、氢化锂铝(14.2g)和四氢呋喃(150mL)混合，降温至-60-0℃下，搅拌2-5小时；升温至室温，向体系中加入饱和氯化铵溶液，搅拌1-2小时；二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析得到2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3(19.4g，74％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.72(s,1H),7.58(brs,1H),5.38(brs,1H),4.74(s,2H),2.59(s,3H),2.28(m,1H),0.83(m,2H),0.56(m,2H)；m/z(MS-ESI):212.86[M+1]+.
3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲醛4的合成条件为：
将2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3(18.8g)、新制二氧化锰(11.6g)和二氯甲烷(100mL)混合，于室温条件下，搅拌12-15小时；过滤，滤液浓缩，柱层析得到3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲醛4(18.2g，98％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝9.64(s,1H),8.02(s,1H),7.61(brs,1H),2.58(s,3H),2.26(m,1H),0.84(m,2H),0.55(m,2H)；m/z(MS-ESI):210.29[M+1]+.
N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6的合成条件为：
将3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲醛4(17.7g)、N-(5-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺5(20.6g)、硼氢化钠(7.04g)、醋酸(7.62g)和四氢呋喃(95mL)混合，于0-20℃条件下，搅拌8-10小时；向体系中加入食盐水，搅拌1-2小时，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，柱层析得到N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6(25.2g,84％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝9.94(brs,1H),8.57(s,1H),7.84(s,1H),7.76(m,2H),7.58(brs,1H),6.48(m,1H),6.10(m,1H),5.75(m,1H),4.39(s,2H),2.54(s,3H),2.26(m,1H),0.84(m,2H),0.55(m,2H)；m/z(MS-ESI):357.92[M+1]+.
N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7的合成条件为：
将N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6(23.6g)、三光气(39.4g)、三乙胺(16.8g)和四氢呋喃(100mL)混合，于0-20℃条件下，搅拌10-14小时；向体系中加入自来水，搅拌1-2小时，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，柱层析得到N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7(17.4g,68％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝9.94(brs,1H),8.79(m,2H),8.32(s,1H),7.85(s,1H),7.75(m,2H),6.47(m,1H),6.12(m,1H),5.76(m,1H),4.47(s,2H),4.14(m,1H),2.56(s,3H),1.36(m,2H),1.04(m,2H)；m/z(MS-ESI):383.77[M+1]+.
N-(5-(1-环丙基-6-甲磺酰基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺8的合成条件为：
将N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7(14.8g)、间氯过氧苯甲酸(20.0g)和二氯甲烷(80mL)混合，于0-20℃条件下，搅拌3-6小时；向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌1-2小时，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，柱层析得到N-(5-(1-环丙基-6-甲磺酰基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺8(13.9g,86％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝9.94(brs,1H),8.77(m,2H),8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.75(m,2H),6.47(m,1H),6.12(m,1H),5.76(m,1H),4.47(s,2H),4.14(m,1H),3.42(s,3H),1.36(m,2H),1.04(m,2H)；m/z(MS-ESI):415.28[M+1]+.
N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成条件为：
将N-(5-(1-环丙基-6-甲磺酰基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺8(9.4g)、3-氟苄胺(8.52g)和二甲基甲酰胺(60mL)混合，于100-120℃条件下，搅拌3-6小时；向体系中加入去离子水，搅拌1-2小时，乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，柱层析得到N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(4.3g,41％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝9.94(brs,1H),8.77(m,2H),8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.75(m,2H),7.37(m,1H),7.06(m,3H),6.45(m,1H),6.11(m,1H),5.77(m,1H),4.46(s,2H),4.32(s,2H),4.15(m,1H),3.40(s,3H),1.35(m,2H),1.05(m,2H)；m/z(MS-ESI):460.18[M+1]+.
实施例2
本发明化合物的生物活性
一、实验材料
1、细胞株：人神经胶质细胞瘤细胞U251、人脑星形胶质母细胞瘤细胞U87、宫颈癌细胞Hela、人结肠癌细胞HCT-l16、人乳腺癌细胞系MCF-7、人脐静脉内皮细胞株HUVEC。
2、实验试剂：MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)、PBS缓冲液、DMEM培养基：Gibco，胎牛血清：四季青公司，DMSO：Sigma，胰蛋臼酶：Gibco。
3、实验仪器：细胞培养箱：日本三洋电器公司、酶标仪：MOLECULAR公司、光学显微镜：LEICA公司、超净工作台：北京伟达净化技术研究所。
二、试剂的配制：
(1)PBS溶液：NaCl 8g,KCl 0.2g,Na2HPO4·2H2O 3.62g,KH2PO4
0.24g,将上述混合物加入900ml蒸馏水溶解，调节pH值至7.0,蒸馏水定容至1000ml。
(2)MTT溶液：将MTT粉末溶于PBS溶液中(5mg/ml)，过滤除菌，4℃保存。
三、受试药品：N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、阿法替尼；
四、实验步骤
1.收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度为25000个/ml，每孔加入l00ul细胞悬液(每孔2500个细胞)。一般设6个复孔并设置对照孔。
2.细胞放入培养箱培养，待贴壁后第二天给药(通常前一天下午或晚上铺板，第2天上午给药)。
3.给药方法：先配好药，再拿出96孔板，弃去原有培养液，加入药物。药物用培养基配制，每个药物设置0ug/ml、2ug/ml、4ug/ml、6ug/ml、8ug/ml、l0ug/ml、20ug/ml、25ug/ml八个浓度梯度。
4.细胞放入培养箱培养72h。
5.药物作用结束后，匈孔加入20ul MTT(5mg/ml),培养3-4h。
6.终止培养，小心吸去孔内培养液。每孔加入150ul DMSO,37℃温箱孵育10分钟或摇床低速振荡10分钟。之后用酶标仪检测0D—490nm(也有测570nm的)各孔的吸光度值。
7.同时设置调零孔(无血清培养基，MTT,DMSO)，对照孔(细胞，最大浓度的药物溶解介质，无血清培养咭，MTT,DMSO)。
8.细胞活力(cell viability):
细胞活力(cell viability of control)＝(药物组A值-调零孔A值)/(对照孔A-调零孔A值)*100％。
五、实验结果
化合物对相应细胞的IC50值(μM)

Claims (10)

1.一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂，结构式如下：
2.一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂的合成方法，其特征在于所述工艺的路线如下：
3.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2的合成条件为：
将3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1、环丙胺、碱B1和二甲基甲酰胺混合，加热至60-100℃，搅拌8-14小时；降温至15–25℃条件下，向体系中加入冰水，搅拌2-5小时，过滤得到3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2；
其中碱B1选自碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钾或叔丁醇钾，其用量与3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1的摩尔用量比为1-5：1；
环丙胺用量与3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1的摩尔用量比为1-5：1；
二甲基甲酰胺用量与3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1的体积用量比为1-20：1；
冰水用量与3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1的体积用量比为1-20：1。
4.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3的合成条件为：
将3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2、还原剂和四氢呋喃混合，降温至-60-0℃下，搅拌2-5小时；升温至室温，向体系中加入饱和氯化铵溶液，搅拌1-2小时；二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析得到2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3；
其中还原剂选自硼氢化钠、氢化锂铝、硼氢化钠与三氯化铝的组合物、硼氢化锂或二异丁基氢化铝，其用量与3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2的摩尔用量比为1-5：1；
四氢呋喃用量与3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2的体积用量比为1-20：1。
5.如权利要求4所述的制备工艺，其特征在于还原剂选自硼氢化钠、氢化锂铝或二异丁基氢化铝。
6.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲醛4的合成条件为：
将2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3、氧化剂1和二氯甲烷混合，于室温条件下，搅拌12-15小时；过滤，滤液浓缩，柱层析得到3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲醛4；
其中氧化剂1选自Dess-Martin氧化剂、新制二氧化锰、PDC、PCC、间氯过氧苯甲酸或二氧化硒，其用量与2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3的摩尔用量比为1-5：1；
二氯甲烷用量与2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3的体积用量比为1-20：1。
7.如权利要求6所述的制备工艺，其特征在于氧化剂1选自Dess-Martin氧化剂、新制二氧化锰、PDC或PCC。
8.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述的N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7的合成条件为：
将N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6、三光气、碱B2和四氢呋喃混合，于0-20℃条件下，搅拌10-14小时；向体系中加入自来水，搅拌1-2小时，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，柱层析得到N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7；
其中碱B2选自碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢化钠或DBU，其用量与N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6的摩尔用量比为1-5：1；
三光气用量与N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6的摩尔用量比为1-3：1；
四氢呋喃用量与N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6的体积用量比为1-10：1。
9.如权利要求8所述的制备工艺，其特征在于碱B2是三乙胺、二异丙基乙基胺或DBU。
10.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于N-(5-(1-环丙基-6-甲磺酰基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺8的合成条件为：
将N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7、氧化剂2和二氯甲烷混合，于0-20℃条件下，搅拌3-6小时；向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌1-2小时，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，柱层析得到N-(5-(1-环丙基-6-甲磺酰基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺8；
其中氧化剂2选自Dess-Martin氧化剂、新制二氧化锰、PDC、PCC、间氯过氧苯甲酸或二氧化硒，其用量与N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7的摩尔用量比为1-5：1；
二氯甲烷用量与N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7的体积用量比为1-10：1；
所述的用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂为N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，其合成条件为：
将N-(5-(1-环丙基-6-甲磺酰基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺8、3-氟苄胺和二甲基甲酰胺混合，于0-20℃条件下，搅拌3-6小时；向体系中加入去离子水，搅拌1-2小时，乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，柱层析得到N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺；
其中3-氟苄胺用量与N-(5-(1-环丙基-6-甲磺酰基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺8的摩尔用量比为1-5：1；二甲基甲酰胺用量与N-(5-(1-环丙基-6-甲磺酰基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺8的体积用量比为1-10：1。
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