CN103168040A - 制备二氢喋啶酮的方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备通式(12)的二氢喋啶酮的改良方法及其中间体，其中基团R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求书以及说明书中给出的含义。

Description

制备二氢喋啶酮的方法及其中间体
本发明涉及制备通式(11)的二氢喋啶酮的方法及其相关中间体
其中基团R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求书以及说明书给出的含义，任选地为互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物，以及任选地它们的盐的形式。
背景技术
喋啶酮以及喋啶酮衍生物在现有技术中作为具有抗增殖活性的活性物质为人们所知，特别是通过抑制作为有丝分裂调节剂的polo样激酶(特别是当polo样激酶是PLK-1时)用于治疗包括异常细胞增殖的疾病，优选用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症以及自身免疫性疾病。
例如，WO01/019825A1公开了具体的喋啶酮，该喋啶酮被描述为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)以及生长因子介导的激酶的有效抑制剂，并用于治疗细胞增殖性疾病和紊乱，特别是肿瘤和病毒疾病。WO03/020711也公开了二氢喋啶酮衍生物在肿瘤疾病的治疗中的应用。此外，WO2006/018185A2涉及二氢喋啶酮在癌症的治疗中的应用。
另外一些制备吡啶酮的方法公开于现有技术中：
例如，WO2004/076454A1和WO2006/018220公开了具体的二氢喋啶酮及其制备方法和应用。然而，仍需要制备二氢喋啶酮的改进方法以克服上述不足。因此本发明的目的在于提供一种方法，根据该方法可以提供高产率和改进的高纯度的二氢喋啶酮，且可以容易地大规模进行。
发明详述
本发明涉及制备二氢喋啶酮的方法及其相关中间体。
根据本发明制备的通式(11)化合物如下所示：
Figure BDA00003040088800021
其中
R1和R2彼此独立地表示氢或C1-C6-烷基，
R3表示氢或选自C1-C6-烷基和C3-C8-环烷基的基团，
R4表示氢或选自-CN、羟基、C1-C6-烷基、C1-C5-烷氧基和C1-C6-烷硫基的基团，
R5表示C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基或C3-C8-环烷基，
任选地为互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物，以及任选地它们的盐的形式。
根据本发明的所述方法可提供一步法(步骤1、或步骤2或步骤3)或者可提供多步法中步骤的组合，所述方法步骤以及可根据本发明方法制备的化合物如下所示：
本发明涉及制备通式(5)化合物的方法(步骤1)
Figure BDA00003040088800031
其中
R5表示C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基或C3-C10-环烷基，
其特征在于
将通式(3)化合物与通式(4)化合物反应
Figure BDA00003040088800032
通式(3)中PG是保护基团
Figure BDA00003040088800033
通式(4)中
R5如上文中所定义，
该反应经烯胺中间体，其在如Ni、Pd、Pt的金属催化剂以及溶剂或溶剂混合物存在下氢化。优选催化剂为Pt/C和二氧化铂(PtO2)。更优选为二氧化铂(PtO2)。溶剂更优选非质子有机溶剂或醇或非质子有机溶剂与醇的混合物。特别地使用甲苯/乙醇混合物。
本发明还涉及制备通式(6)化合物的方法(步骤2)
Figure BDA00003040088800041
其中R5如上文中所定义，其特征在于
将通式(5)化合物中的保护基团PG使用裂解保护基团的对甲苯磺酸(TsOH)作为非亲核酸性反应物通过酸性水解脱
Figure BDA00003040088800042
其中
R5和PG如上文以及下文中所定义。
本发明还涉及制备通式(8)化合物的方法(步骤3)
Figure BDA00003040088800043
其中
R5如上文中所定义，
R4表示氢或选自-CN、羟基、C1-C6-烷基、C1-C5-烷氧基和C1-C6-烷硫基的基团，
其特征在于
将通式(7)化合物(任选地转化为酰卤化合物)与通式(6)胺化合物反应
Figure BDA00003040088800051
通式(7)中
R4如上文中所定义，
通式(6)中
R5如上文中所定义，
该反应使用碱金属或碱土金属氢氧化物，优选NaOH或KOH作为碱，以及质子溶剂，优选水。
本发明还涉及制备通式(11)化合物的方法(步骤1至步骤5)
Figure BDA00003040088800053
其中
R1至R5如上文中所定义，
包括下列步骤：
步骤1：将通式(3)化合物与通式(4)化合物反应，得到通式(5)化合物
Figure BDA00003040088800061
通式(3)中PG是保护基团
Figure BDA00003040088800062
通式(4)中
R5如上文中所定义，
该反应经烯胺中间体，其在金属催化剂，优选Pt催化剂和溶剂或溶剂混合物存在下氢化；
Figure BDA00003040088800063
通式(5)中R5和PG如上文以及下文中定义；
步骤2：将如上文中所定义的通式(5)化合物的保护基团PG通过使用裂解保护基团的对甲苯磺酸(TsOH)作为非亲核酸性反应物通过酸性水解脱除，得到通式(6)化合物
Figure BDA00003040088800071
通式(6)中R5如上文中所定义；
步骤3：将通式(7)化合物(任选地转化为酰卤化合物)与通式(6)胺化合物反应，得到通式(8)化合物
通式(7)中R4如上文中所定义，
Figure BDA00003040088800073
通式(6)中
R5如上文中所定义，
该反应使用碱金属或碱土金属氢氧化物，优选NaOH或KOH作为碱，以及质子溶剂，优选水，
Figure BDA00003040088800081
通式(8)中R4和R5如上文定义；
步骤4：将如上文所定义的通式(8)化合物氢化，得到通式(9)化合物
通式(9)中R4和R5如上文所定义；
步骤5：将如上文中所定义的通式(9)化合物，与通式(10)化合物反应，得到通式(11)化合物
Figure BDA00003040088800083
通式(10)中R1、R2和R3如上文中所定义并且A是离去基团，
Figure BDA00003040088800091
通式(11)中R1至R5如上文中所定义。
本发明还涉及制备通式(9)化合物的方法
Figure BDA00003040088800092
其中
R4和R5如上文中所定义，
其采用如上文中所定义的方法步骤1和/或方法步骤2和/或方法步骤3。
本发明还涉及制备通式(11)化合物的方法
Figure BDA00003040088800093
其中
R1至R5如上文中所定义，
其采用如上文中所定义的方法步骤1和/或方法步骤2和/或方法步骤3。
本发明还涉及使用通式(8)化合物或通式(9)化合物制备通式(11)化合物的方法
Figure BDA00003040088800101
其中
R1到R5如上文中所定义，
Figure BDA00003040088800102
其中
R4和R5如上文中所定义，
其中采用如上文中所定义的方法步骤1和/或方法步骤2和/或方法步骤3得到通式(8)化合物；
其中
R4和R5如上文中所定义，
其中采用如上文中所定义的方法步骤1和/或方法步骤2和/或方法步骤3得到通式(9)化合物。
本发明还涉及制备通式(9)化合物的方法(步骤4)
Figure BDA00003040088800112
其中R4和R5如上文中所定义，其特征在于
将通式(8)化合物氢化
Figure BDA00003040088800113
其中
R4和R5如上文中所定义，
其中采用如上文中所定义的方法步骤1和/或方法步骤2和/或方法步骤3得到通式(8)化合物。
本发明还涉及制备通式(11)化合物的方法(步骤5)
Figure BDA00003040088800121
其中
R1至R5如上文中所定义，
其中将通式(9)化合物与通式(10)化合物反应
Figure BDA00003040088800122
通式(9)中R4和R5如上文中所定义，
Figure BDA00003040088800123
通式(10)中R1、R2和R3如上文中所定义并且A是离去基团，
其中采用如上文中所定义的方法步骤1和/或方法步骤2和/或方法步骤3得到通式(9)化合物。
所用术语的定义
术语“烷基”，包括作为其他基团的一部分的烷基，表示含有1至12个碳原子，优选1至6个碳原子，最优选1至4个碳原子的支链和直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。除非另外提及，上述术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基包括所有可能的异构形式。例如，术语丙基包括两种异构基团正丙基和异丙基，术语丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，术语戊基包括异戊基、新戊基等。
在上述烷基中，一个或多个氢原子可以任选被其他基团取代。例如这些烷基可以被卤素，优选氟、氯和溴取代。烷基上所有的氢原子可以任选被取代。
“环烷基”的实例为含有3至8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选环丙基、环戊基或环己基，然而上述每个环烷基也可以任选携带一个或多个取代基，例如OH、NO2、CN、OMe、-OCHF2、-OCF3、-NH2或卤素，优选氟或氯、C1-C10-烷基，优选C1-C5-烷基，优选C1-C3-烷基，更优选甲基或乙基、-O-C1-C3-烷基，优选-O-甲基或-O-乙基、-COOH、-COO-C1-C4-烷基，优选-COO-甲基或-COO-乙基或-CONH2。所述环烷基的特别优选取代基为=O、OH、NH2、甲基或F。
通常，词语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，最优选氯。
“离去基团A”表示离去基团例如-O-甲基、-SCN、氟、氯、溴、碘、甲磺酰基、乙磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基，优选氯。
保护基团“PG”表示保护基团例如氨基甲酸甲基酯、氨基甲酸乙基酯、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯、氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙基酯、氨基甲酸2-氯乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯、氨基甲酸乙烯基酯、氨基甲酸烯丙基酯、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸对甲氧基苄基酯、N-甲酰胺、N-乙酰胺、N-三氟乙酰胺、N-苯乙酰胺、N-苯甲酰胺和苄氧羰酰胺。可用来保护通式(5)化合物的氨基的其他可用保护基团描述于：有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis),第三版.Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,1999JohnWiley&Sons,Inc.,Chapter7p494-653。
本发明的优选实施方案
制备的优选化合物
根据优选实施方案，R3至R5如上文中所定义，且R1和R2彼此独立地表示氢或C1-C3-烷基。更优选的R1和R2彼此独立地表示氢、甲基或乙基。最优选地，R1表示氢且R2表示乙基。
根据优选实施方案，R1、R2、R4和R5如上文中所定义，且R3优选表示氢或选自C1-C3-烷基和C3-C6-环烷基的基团。更优选的R3表示甲基、乙基、丙基或异丙基。最优选地，取代基R3表示异丙基。
根据优选实施方案，R1、R2、R3和R5如上文中所定义，且R4优选表示氢或选自-CN、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-烷硫基的基团。更优选的R4表示甲氧基、乙氧基、甲硫基和乙硫基。最优选地，取代基R4表示甲氧基。
根据优选实施方案，R1至R4如上文中所定义，且R5优选表示C1-C4-烷基、C1-C2-烷基-C3-C6-环烷基或C3-C6-环烷基。更优选的R5表示甲基、乙基、丙基或-CH2-环丙基。最优选地，取代基R5表示-CH2-环丙基。
可以根据本发明方法制备的特别优选的通式(11)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5的特别优选基团已经在现有技术文献WO2006/018220A2和WO2004/076454A1中公开，将这两篇文献的全部公开内容引入本文作为参考。
在R1至R5的定义中提及的所有基团可以任选地为支链的和/或被取代的。
在本发明的含义中，根据本发明方法制备的通式(5)、(6)、(8)、(9)或(11)化合物任选地为它的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物，以及任选地它们的盐的形式。通式(11)化合物也包括生理学上可接受的或药理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或它们的多晶型。通式(5)、(6)、(8)和(9)化合物表示用于制备通式(11)化合物的重要中间体产物。
本发明制备的化合物可以通过下文描述的合成方法制备，而通式(3)至(11)的取代基具有上文给出的含义。当为多步，例如两步联合时，每个步骤的产物可以分别根据已知方法进行纯化，优选重结晶，或得到的产物可以在后来的步骤中以原样使用。
优选的制备方法
步骤1
根据步骤1，通式(3)化合物与通式(4)化合物反应得到通式(5)化合物(见方案1)。化合物(3)和化合物(4)可市售获得或可以通过化学文献已知的步骤来制备。
方案1
Figure BDA00003040088800151
在步骤1中，化合物(3)(其中氮原子被保护基团PG保护的氨基环己酮)与通式(4)的杂环化合物在合适的溶剂或溶剂混合物中反应。反应优选在回流下进行。产生的烯胺然后用金属催化剂在合适的溶剂中在适宜的氢气压力下(例如30与60psi之间)氢化，催化剂优选Pt催化剂，优选选自Pt/C和二氧化铂(PtO2)，最优选二氧化铂(PtO2)，溶剂如THF、甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯及其混合物。反应通常在室温以上的温度进行，例如35°C至65°C范围内。然后催化剂被除去。得到的反应产物为顺式和反式形式的混合物(游离碱)，且可以象平常一样后处理(例如，加入水然后加入稀释的酸如盐酸水溶液)。顺式和反式化合物通过水中结晶分离出来。例如，粗产物可以在适宜的溶液中重结晶得到纯净的反式产物。
在已知的现有技术方法(例如WO2006/018220)中，烯胺使用NaBH4作为氢源进行还原胺化，然后加入盐酸。然而，硼氢化钠的使用带来潜在的缺点，其可能导致不均一的反应过程，以及产率的下降和副产物。
在本发明的步骤1中并不同于现有技术方法，用氢实施非均相的催化方法。已发现，适宜的催化剂是金属催化剂，优选Pt催化剂。优选的催化剂为Pt/C和二氧化铂(PtO2)。最优选二氧化铂(PtO2)。溶剂优选为非质子有机溶剂，例如二氯甲烷、丙酮、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲醚、甲苯、四氢呋喃(THF)，优选甲苯或THF，最优选甲苯。优选的溶剂也是醇如乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇和/或叔丁醇，最优选乙醇或甲醇。更优选的溶剂是非质子溶剂和醇的混合物。优选的溶剂为甲苯和醇的混合物。特别使用甲苯/乙醇混合物。甲苯/醇，优选甲苯/乙醇的混合物的比率优选调整至大约4–5:1的范围。本发明的步骤1将反式化合物：顺式化合物的比率显著提高为约3:1。因此，实现了立体选择性的还原胺化。在甲苯/乙醇混合物(优选在约4–5:1范围内)中用二氧化铂作为催化剂得到最佳结果。因此能够得到大于50%(反式异构体)的分离产率。其他催化剂如Pd/C或Raney-Ni也能氢化烯胺，反式/顺式比率如下表所示：
表：
Figure BDA00003040088800161
步骤2
根据步骤2，脱除步骤1得到的化合物(5)中的保护基团，得到化合物(6)(见方案2)。
方案2
保护基团PG的裂解在现有技术中是熟知的操作。通常，氨基保护基团PG可以是现有技术中已知的任何适宜的氨基保护基团。保护基团的典型实例已经在上文中有描述，如叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基和甲酰基。氮保护基团的裂解步骤通常通过现有技术中的公知技术来实现。通常在各种质子或极性非质子溶剂如醇、醚或二氯甲烷(DCM)中使用有机或无机酸如HCl、H2SO4、TFA、AcOH、MeSO3H或TsOH进行酸性水解。然而，在现有技术的方法中，保护基团的脱除通常使用盐酸回流数小时来实现。得到的胺以其盐酸盐形式分离。该方法的问题是可能形成杂质，因为盐酸能够与存在于杂环原子中的取代基反应。
在本发明的方法步骤2中，不会形成该杂质。使用对甲苯磺酸(tosic acid，TsOH)作为非亲核的酸性试剂进行酸性水解来裂解保护基团。这种非亲核的酸性试剂不会与不需要的副反应中分解化合物的任何取代基发生反应。在本发明步骤2中优选使用的保护基团为乙酰基、甲酰基、三氟乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧苄基或2,4-二甲氧基苄基。因此，步骤2的产物是结晶的三对甲苯磺酸盐，其通常以良好的收率得到。
步骤3
根据步骤3，将步骤2得到的通式(6)化合物与通式(7)化合物反应以得到通式(8)化合物(见方案3)。
方案3
Figure BDA00003040088800171
步骤3中，使用碱和溶剂将苯甲酸化合物(7)(任选首先转化为酰卤化合物)与通式(6)胺化合物反应。反应通常在高于室温的温度实施，优选范围为35°C至75°C。反应产物(化合物(8))发生沉淀并随后按常规方法后处理。得到的化合物(6)可以通过色谱法或结晶法提纯或在合成的后续步骤4中以粗产物使用。
在现有技术的方法中，碱一般使用N-乙基二异丙基胺(Hunigs碱)且溶剂一般使用THF。已经发现，用碱金属或碱土金属氢氧化物如NaOH或KOH代替N-乙基二异丙基胺作为碱，以及用质子溶剂如水代替非质子溶剂THF是有利的。令人吃惊地是，收率能够从83%显著增加到97%。
步骤4
根据步骤4，将步骤3中得到的通式(8)化合物氢化以形成通式(9)化合物(见方案4)。该步骤可以使用化学文献的已知方法来进行。
方案4
Figure BDA00003040088800181
步骤4中，在溶剂中在适宜的氢气压力下(20-100psi)，优选30至60psi的范围内，使用催化剂将通式(8)化合物氢化。氢化反应通常在超过室温，例如40至70°C范围的温度进行。催化剂可以是现有技术所知的任何催化剂，特别优选Raney-Nickel。反应完成后除去催化剂。得到的通式(9)化合物可以被纯化或在下一步骤中原样使用而不经进一步纯化。
步骤5
根据步骤5，可以使用化学文献如WO2009/019205、WO2007/090844、WO2006/021378、WO2006/018220和2004/076454中已知的方法来进行在步骤4中得到的通式(9)化合物的反应以产生通式(11)化合物(方案5)。
方案5
Figure BDA00003040088800191
例如，在步骤5中，通式(10)化合物和通式(9)化合物与酸如盐酸或对甲苯磺酸在溶剂例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、4-甲基-2-戊醇中在回流温度搅拌数小时。将沉淀产物(11)分离并按常规方法后处理，任选用水清洗并干燥。得到的化合物(11)可以通过色谱法或结晶法来纯化。
当然，上述任一步骤可以分别使用或两个或多个步骤可以联合起来得到所需要的反应产物。
每个独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所用的具体反应物变化。除非另外说明，溶剂、温度和其他反应条件可以容易地由本领域技术人员选择。合成实施例部分提供了详细的操作。典型地，如果需要的话，反应进程可以通过高压液相色谱(HPLC)来监测。中间体和产物可以通过结晶来纯化。除非另外说明，起始原料和反应物可市售获得或通过本领域技术人员使用化学文献描述的方法由市售获得的原料制备。
合成实施例
缩写：
EtOH           乙醇
MeOH           甲醇
THF            四氢呋喃
p-TsOH         对甲苯磺酸
化合物(11a)的合成
为了完整性，制备通式(11a)化合物的方法如下文中详述。
Figure BDA00003040088800201
下述方法应理解为本发明的说明而不是限制本发明的主题。反应方程式1详细显示了反应步骤1到步骤5。
反应方程式1a
Figure BDA00003040088800211
步骤1
Figure BDA00003040088800221
将100.0g(644.4mmol)化合物(3a)(即N-乙酰-氨基环己酮)、1.0L甲苯和99.4g(708.8mmol)环丙基甲基-哌嗪化合物(4a)的混合物加热至回流。在回流下，通过水分离器除去水，并蒸除额外35mL甲苯。反应完成后，将反应混合物冷却至70°C，并加入200mL乙醇。在50°C和1.00g PtO2存在下在50psi氢化含有烯胺的溶液。转化完成后，滤掉催化剂，并用275ml甲苯清洗滤饼，通过蒸馏除去部分甲苯。在50°C加入剩余的600ml水后，加入83.0g(68.31mmol)的HCl水溶液。将溶解在60ml水中的59.3g(74.10mmol)的NaOH水溶液(50%)加入到分离的水层中。加入后出现结晶。将悬浮液在1.5小时内冷却到20°C。通过过滤收集产物，用水洗涤两次，每次75ml，在50°C真空干燥。
收率：101.0g(56.1%)哌嗪化合物(5a)。
重结晶：
将100.0g哌嗪化合物(5a)(357.9mmol)和800ml水的混合物加热至回流。将得到的溶液在2.5小时内冷却到20°C。在20°C再搅拌悬浮液30分钟。通过过滤收集产物，用水洗涤两次，每次100ml，在50°C真空干燥。
收率：79.0g(79.0%)哌嗪化合物(5a)。
步骤2
Figure BDA00003040088800231
在密封的反应器中，将20.0g(71.57mmol)哌嗪化合物(5a)、68.08g(357.8mmol)对甲苯磺酸和25ml水的浆料加热到120°C并持续6小时。转化完成后，加入120ml甲苯，并将两相混合物加热至回流。通过共沸蒸馏除去29ml的水。向该两相混合物中加入150ml乙醇，并蒸除100ml的溶剂。将得到的悬浮液冷却到0°C并在0°C再搅拌1小时。通过过滤收集产物，用甲苯/乙醇混合物洗涤两次，每次40ml，在50°C真空干燥。
收率：49.15g(91.0%)胺化合物(6a)。
步骤3
Figure BDA00003040088800232
向11.5g(58.36mmol)的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(化合物(7a))在82ml甲苯中的悬浮液中加入116μL吡啶，并加热至回流。在回流时，30分钟内加入溶解在38ml甲苯中的7.60g(63.88mmol)亚硫酰氯。回流下再搅拌混合物1小时。反应完成后，将得到的溶液在60°C加入到40.0g胺化合物(6a)(53.05mmol)、74ml水和247mmol NaOH的混合物中。在加入过程中产物迅速沉淀。将悬浮液在1小时内冷却到20°C并在20°C再搅拌1小时。通过过滤收集产物，用水洗涤两次，每次100ml。在45°C干燥产物至恒重。
收率：21.49g(97%)酰胺化合物(8a)。
重结晶：
将10.0g(24.0mmol)酰胺化合物(8a)在回流下溶解在60ml乙醇中。将溶液冷却至20°C。在20°C再搅拌悬浮液1小时。通过过滤收集产物，并用15ml乙醇洗涤。45°C干燥产物至恒重。
收率：9.09g(91%)酰胺化合物(8a)。
步骤4(根据现有技术)
Figure BDA00003040088800241
将20.0g(48.02mol)酰胺化合物(8a)溶解在80ml甲醇和100ml四氢呋喃的混合物中。加入20g Raney-Nickel后，将混合物在50psi和60°C氢化。转化完成后，滤掉催化剂并用40ml甲醇清洗滤饼。在真空下除去140ml的溶剂。向残留物中加入140ml甲醇。将该悬浮液回流直至得到澄清溶液。将溶液冷却到2°C。将得到的悬浊液再搅拌1小时。通过过滤收集产物，并用60ml甲醇洗涤。在60°C干燥产物至恒重。
收率：17.30g(93.0%)苯胺化合物(9a)。
步骤5(根据WO2006/018220)
Figure BDA00003040088800251
将23g(59.5mmol)(9a)、16.8g(62.5mmol)(10a)和28.3g(149mmol)对甲苯磺酸水合物在350mL的2-甲基-4-戊醇中的溶液使用水分离器回流22小时。加入1g的(10a)后，混合物进一步回流2小时。蒸除300mL的溶剂并让粘稠的油冷却至60°C。加入300mL二氯甲烷和300mL去离子水并通过加入约20mL的10当量(normal)氢氧化钠溶液将pH提高至pH=9。用去离子水洗涤有机相两次并通过硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂并将残留物在65°C溶解在200mL乙酸乙酯中。让混合物缓慢冷却至20°C，抽滤沉淀物并用冷的乙酸乙酯洗涤。在真空干燥橱中在60°C干燥后得到24.4g产物(11a)(m.p.=182°C，DSC：10K/分钟，融化前在DSC图中具有额外的吸热作用)。

Claims (15)

1.一种制备通式(5)化合物的方法(步骤1)
Figure FDA00003040088700011
其中
R5表示C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基或C3-C10-环烷基，
其特征在于
将通式(3)化合物与通式(4)化合物发生反应
Figure FDA00003040088700012
通式(3)中PG是保护基团
通式(4)中
R5如上文中所定义，
该反应经烯胺中间体，其在金属催化剂和溶剂或溶剂混合物存在下被氢化。
2.一种制备通式(6)化合物的方法(步骤2)
Figure FDA00003040088700021
其中
R5如上文中所定义，其特征在于
将通式(5)化合物的保护基团PG使用对甲苯磺酸(TsOH)通过酸性水解脱除
Figure FDA00003040088700022
其中
R5和PG如上文中所定义。
3.一种制备通式(8)化合物的方法(步骤3)
Figure FDA00003040088700023
其中
R5如上文中所定义，
R4表示氢或选自-CN、羟基、C1-C6-烷基、C1-C5-烷氧基和C1-C6-烷硫基的基团，
其特征在于将通式(7)化合物与通式(6)胺化合物发生反应，其中通式(7)化合物任选地转化为酰卤化合物
Figure FDA00003040088700031
通式(7)中
R4如上文中所定义，
Figure FDA00003040088700032
通式(6)中
R5如上文中所定义，
该反应使用碱金属或碱土金属氢氧化物，优选NaOH或KOH作为碱，以及质子溶剂。
4.一种制备通式(9)化合物的方法
Figure FDA00003040088700033
其中
R4和R5如上文中所定义，
其采用根据前述权利要求1、2和/或3中任一项的方法步骤1和/或方法步骤2和/或方法步骤3。
5.一种制备通式(11)化合物的方法
Figure FDA00003040088700041
其中
R1至R5如上文中所定义，
其采用根据前述权利要求1、2和/或3中任一项的方法步骤1和/或方法步骤2和/或方法步骤3。
6.一种使用通式(8)化合物或通式(9)化合物制备通式(11)化合物的方法
其中
R1至R5如上文中所定义，
Figure FDA00003040088700043
其中
R4和R5如上文中所定义，
其中采用根据前述权利要求1、2和/或3中任一项的方法步骤1和/或方法步骤2和/或方法步骤3得到通式(8)化合物；
Figure FDA00003040088700051
其中
R4和R5如上文中所定义，
其中采用根据前述权利要求1、2和/或3中任一项的方法步骤1和/或方法步骤2和/或方法步骤3得到通式(9)化合物。
7.一种制备通式(9)化合物的方法(步骤4)
Figure FDA00003040088700052
其中
R4和R5如上文中所定义，其特征在于
将通式(8)化合物氢化，
Figure FDA00003040088700061
其中
R4和R5如上文中所定义，
其中采用根据前述权利要求1、2和/或3中任一项的方法步骤1和/或方法步骤2和/或方法步骤3得到通式(8)化合物。
8.一种制备通式(11)化合物的方法(步骤5)
其中
R1到R5如上文中所定义，
其中将通式(9)化合物与通式(10)化合物发生反应
Figure FDA00003040088700063
通式(9)中
R4和R5如上文中所定义，
Figure FDA00003040088700071
通式(10)中R1、R2和R3如上文中所定义并且A是离去基团，
其中采用根据前述权利要求1、2和/或3中任一项的方法步骤1和/或方法步骤2和/或方法步骤3得到通式(9)化合物。
9.一种制备通式(11)化合物的方法(步骤1至步骤5)
Figure FDA00003040088700072
其中R1至R5如上文中所定义，
其包括下列步骤：
步骤1：将通式(3)化合物与通式(4)化合物发生反应
Figure FDA00003040088700073
通式(3)中PG是保护基团
Figure FDA00003040088700081
通式(4)中R5如上文中所定义，
该反应经烯胺中间体，其在金属催化剂和溶剂或溶剂混合物存在下氢化得到通式(5)化合物
Figure FDA00003040088700082
其中R5和PG如上文和下文中所定义；
步骤2：使用对甲苯磺酸(TsOH)通过酸性水解脱除如上文所述的通式(5)化合物的保护基团PG，得到通式(6)化合物
Figure FDA00003040088700083
其中
R5如上文中所定义；
步骤3：将通式(7)化合物与通式(6)胺化合物反应，得到通式(8)化合物，其中通式(7)化合物任选地转化为酰卤化合物
Figure FDA00003040088700091
通式(7)中
R4如上文中所定义，
Figure FDA00003040088700092
通式(6)中R5如上文中所定义，
该反应使用碱金属或碱土金属氢氧化物作为碱，以及质子溶剂，
Figure FDA00003040088700093
通式(8)中R4和R5如上文所定义；
步骤4：将如上文中所定义的通式(8)化合物氢化得到通式(9)化合物
Figure FDA00003040088700101
通式(9)中R4和R如上文中所定义；
步骤5：将如上文所定义的通式(9)化合物与通式(10)化合物反应，得到通式(11)化合物
Figure FDA00003040088700102
通式(10)中R1、R2和R3如上文所定义并且A是离去基团，
Figure FDA00003040088700103
通式(11)中R1至R5如上文所定义。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤1中金属催化剂选自Pt/C或二氧化铂(PtO2)，优选二氧化铂(PtO2)。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤1中的溶剂选自
-非质子有机溶剂,其优选选自二氯甲烷、丙酮、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲苯、四氢呋喃(THF)，更优选甲苯或THF，最优选甲苯，
或
-醇，其优选选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇和/或叔丁醇，更优选乙醇或甲醇，
或
-非质子溶剂和醇的混合物，优选甲苯和醇的混合物，最优选甲苯/乙醇混合物。
12.根据权利要求11的方法，其中将甲苯:醇，优选甲苯:乙醇的比例调整至4–5:1的范围。
13.根据前述权利要求中任一项的方法，其中制备的化合物可以为互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物，以及任选地它们的盐的形式。
14.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于金属催化剂选自Ni催化剂、Pd催化剂或Pt催化剂。
15.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于金属催化剂是Pt/C或二氧化铂(PtO2)。
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