KR20140005877A - 디하이드로프테리디논 및 이의 중간체의 제조 공정 - Google Patents

디하이드로프테리디논 및 이의 중간체의 제조 공정 Download PDF

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KR20140005877A
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Abstract

본 발명은 화학식 11의 디하이드로프테리디논 및 이의 중간체의 제조를 위한 개선된 공정에 관한 것이다.
화학식 11
Figure pct00074

상기 화학식 11에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 그룹은 특허청구범위 및 명세서에 기재된 의미를 갖는다.

Description

디하이드로프테리디논 및 이의 중간체의 제조 공정{PROCESS FOR MANUFACTURING DIHYDROPTERIDINONES AND INTERMEDIATES THEREOF}
본 발명은, 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 및 임의로 이들의 염의 형태인 화학식 11의 디하이드로프테리디논 및 이의 관련 중간체들의 제조 공정에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 화학식 11에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 그룹은 특허청구범위 및 명세서에 기재된 의미를 갖는다.
프테리디논 및 프테리디논 유도체는, 특히 유사분열 조절자로서의 폴로형 키나제의 억제에 의한 비정상적 세포 증식을 포함하는 질병 치료를 위한, 항증식 활성을 가진 활성 물질로서 선행기술에 공지되어 있고, 특히 폴로형 키나제가 PLK-1인 경우, 바람직하게는 암, 감염, 염증성 및 자가면역 질환들의 치료 및/또는 예방을 위한 항증식 활성을 갖는 활성 물질로서 공지되어 있다.
예를 들면, WO 01/019825 A1은 사이클린 의존성 키나제(cdk)의 강력한 억제제 및 성장-인자-매개 키나제로 서술되고 또한, 세포 증식 질환 및 장애, 특히 종양 및 바이러스성 질환을 치료하기 위해 사용되는 특정 프테리디논을 교시하고 있다. 또한 WO 03/020711은 종양 질환의 치료를 위한 디하이드로프테리디논 유도체의 용도를 교시한다. 또한, WO 2006/018185 A2는 암 치료에 있어서의 디하이드로프테리디논의 용도에 관한 것이다.
또한 프테리돈의 많은 제조 공정들이 선행기술에 기재되어있다:
예를 들면, WO 2004/076454 A1 및 WO 2006/018220은 특정 디하이드로프테리디논, 이의 제조 공정 및 용도를 기재한다. 그럼에도 불구하고, 상기 문헌에 기술된 결점들을 극복하는 디하이드로프테리디논의 개선된 제조 공정에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명의 목적은, 그러므로, 큰-규모로 쉽게 수행할 수 있는 향상된 고순도의 고수율로 제공될 수 있는 디하이드로프테리디논에 의한 공정을 제공하는 것이다.
본 발명은 디하이드로프테리디논 및 이의 관련 중간체들의 제조 공정에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 생성되는, 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머, 및 이들의 혼합물 및 이들의 염의 형태인 화학식 11의 화합물은 하기와 같다:
화학식 11
Figure pct00002
상기 화학식 11에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R3는 수소이거나 또는 C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 그룹이고,
R4는 수소이거나 또는 -CN, 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C5-알킬옥시, 및 C1-C6-알킬티오로부터 선택되는 그룹이고,
R5는 C1-C6-알킬, C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬이다.
본 발명에 따르는 공정은 단일 단계 공정(single step process)(단계 1, 또는 단계 2 또는 단계 3)을 제공하거나 단계들의 조합을 다단계 공정(multi-stage process)으로 제공할 수 있고, 상기 공정 단계들 및 본 발명에 따르는 상기 공정들에 따라 제조될 수 있는 화합물들은 하기와 같다.
본 발명은, Ni, Pd, Pt 같은 금속 촉매 및 단일 용매 또는 용매들의 혼합물의 존재 하에 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시키고, 엔아민 중간체를 경유하며, 상기 엔아민 중간체를 수소화시킴을 특징으로하는, 화학식 5의 화합물의 제조 공정(단계 1)에 관한 것이다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
상기 화학식 3 내지 5에서,
R5는 C1-C6-알킬, C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬 또는 C3-C10-사이클로알킬이고,
PG는 보호 그룹이다.
바람직한 촉매는 Pt/C 및 백금-Ⅳ-옥사이드(PtO2)이다. 가장 바람직한 촉매는 백금-Ⅳ-옥사이드(PtO2)이다. 상기 용매는 바람직하게는 비양성자성 유기 용매 또는 알코올 또는 비양성자성 용매와 알코올의 혼합물이다. 특히 사용되는 용매는 톨루엔/에탄올 혼합물이다.
본 발명은 또한 화학식 5의 화합물의 보호 그룹 PG를, 상기 보호 그룹의 개열(cleavage)을 위한 비친핵성 산성 시약으로서 p-톨루엔설폰산(TsOH)을 사용하여 산 가수분해에 의해 제거함을 특징으로 하는, 화학식 6의 화합물의 제조 공정(단계 2)에 관한 것이다.
화학식 5
Figure pct00006
Figure pct00007
상기 화학식 5 및 6에서,
R5 및 PG는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한, 아실 할라이드 화합물로 임의로 전환된, 화학식 7의 화합물을 염기로서의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 바람직하게는 NaOH 또는 KOH 및 양성자성 용매, 바람직하게는 물을 사용하여 화학식 6의 아민 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 화학식 8의 화합물의 제조 공정(단계 3)에 관한 것이다.
화학식 6
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
상기 화학식 6 내지 8에서,
R5는 상기 정의한 바와 같고,
R4는 수소이거나 또는 -CN, 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C5-알킬옥시 및 C1-C6-알킬티오로부터 선택되는 그룹이다.
본 발명은 또한, 화학식 11:
화학식 11
Figure pct00011
(상기 화학식 11에서, R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같다)
의 화합물의 제조 공정(단계 1 내지 단계 5)으로서, 하기의 단계들을 포함하는 제조 공정(단계 1 내지 단계 5)에 관한 것이다:
단계 1: 금속 촉매, 바람직하게는, Pt 촉매 및 단일 용매 또는 용매들의 혼합물의 존재 하에 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시키고, 엔아민 중간체를 경유하며, 상기 엔아민 중간체를 수소화시켜, 화학식 5의 화합물을 얻는다:
화학식 3
Figure pct00012
화학식 4
Figure pct00013
화학식 5
Figure pct00014
(상기 화학식 3 내지 5에서, PG는 보호 그룹이고, R5는 상기 정의한 바와 같다);
단계 2: 상기 정의한 바와 같은 화학식 5의 화합물에서 상기 보호 그룹 PG를, 상기 보호 그룹의 개열을 위한 비친핵성 산성 시약으로서 p-톨루엔설폰산(TsOH)을 사용하여 산 가수분해에 의해 제거해서 화학식 6의 화합물을 얻는다:
화학식 6
Figure pct00015
(상기 화학식 6에서, R5는 상기 정의한 바와 같다);
단계 3: 아실 할라이드 화합물로 임의로 전환된, 화학식 7의 화합물을 염기로서의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 바람직하게는 NaOH 또는 KOH 및 양성자성 용매, 바람직하게는 물을 사용하여, 화학식 6의 아민 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는다:
화학식 6
Figure pct00016
화학식 7
Figure pct00017
화학식 8
Figure pct00018
(상기 화학식 6 내지 8에서, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다);
단계 4: 상기 정의한 바와 같은 화학식 8의 화합물을 수소화하여 화학식 9의 화합물을 얻는다:
Figure pct00019
(상기 화학식 9에서, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다);
단계 5: 상기 정의한 바와 같은 화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 얻는다:
Figure pct00020
화학식 11
Figure pct00021
(상기 화학식 10 및 11에서, R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같고, A는 이탈 그룹이다)
본 발명은 또한, 상기 정의한 바와 같은 공정 단계 1 및/또는 공정 단계 2 및/또는 공정 단계 3을 사용하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 공정에 관한 것이다.
화학식 9
Figure pct00022
상기 화학식 9에서,
R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한, 상기 정의한 바와 같은 공정 단계 1 및/또는 공정 단계 2 및/또는 공정 단계 3을 사용하여 화학식 11의 화합물을 제조하는 공정에 관한 것이다.
화학식 11
Figure pct00023
상기 화학식 11에서
R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한, 화학식 8의 화합물 또는 화학식 9의 화합물을 사용하는 화학식 11의 화합물의 제조 공정으로서,
상기 화학식 8의 화합물은 상기 정의한 바와 같은 공정 단계 1 및/또는 공정 단계 2 및/또는 공정 단계 3을 사용하여 얻어진 것이고;
상기 화학식 9의 화합물은 상기 정의한 바와 같은 공정 단계 1 및/또는 공정 단계 2 및/또는 공정 단계 3을 사용하여 얻어진 것인, 화학식 11의 화합물의 제조 공정에 관한 것이다.
화학식 8
Figure pct00024
화학식 9
Figure pct00025
화학식 11
Figure pct00026
상기 화학식 8, 9 및 11에서,
R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한, 화학식 9의 화합물의 제조 공정(단계 4)으로서,
상기 제조 공정(단계 4)은 화학식 8의 화합물을 수소화함을 특징으로 하고,
상기 화학식 8의 화합물은 상기 정의한 바와 같은 공정 단계 1 및/또는 공정 단계 2 및/또는 공정 단계 3을 사용하여 얻어지는 것인, 화학식 9의 화합물의 제조 공정(단계 4)에 관한 것이다.
화학식 8
Figure pct00027
화학식 9
Figure pct00028
상기 화학식 8 및 9에서,
R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 11의 화합물의 제조 공정(단계 5)으로서,
상기 제조 공정(단계 5)은 화학식 9의 화합물과 화학식 10의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하고,
상기 화학식 9의 화합물은 상기 정의한 바와 같은 공정 단계 1 및/또는 공정 단계 2 및/또는 공정 단계 3을 사용하여 얻어지는 것인, 화학식 11의 화합물의 제조 공정(단계 5)에 관한 것이다.
화학식 9
Figure pct00029
화학식 10
Figure pct00030
화학식 11
Figure pct00031
상기 화학식 9 내지 11에서,
R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같고,
A는 이탈 그룹이다.
사용되는 용어의 정의
용어 "알킬 그룹"은, 다른 그룹의 일부인 알킬 그룹을 포함하여, 1개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실이다. 달리 명시되지 않는다면, 상기 언급된 용어 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실은 모든 가능한 이성질체들을 포함한다. 예를 들면, 용어 "프로필"은 두 개의 이성질체성 그룹 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고, 용어 "부틸"은 n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하고, 용어 "펜틸"은 이소-펜틸, 네오펜틸 등을 포함한다.
상기 언급된 알킬 그룹에서 한 개 이상의 수소 원자는 임의로 다른 그룹으로 대체될 수 있다. 예를 들면 이들 알킬 그룹은 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬으로 치환될 수 있다. 상기 알킬 그룹의 모든 수소 원자가 임의로 대체될 수 있다.
"사이클로알킬 그룹"의 예들에는, 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 있는 한편, 상기 언급된 사이클로알킬 그룹 각각은, 임의로 하나 이상의 치환체, 예들 들면 OH, NO2, CN, OMe, -OCHF2, -OCF3, -NH2 또는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C5-알킬, 바람직하게는 C1-C3-알킬, 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸, -O-C1-C3-알킬, 바람직하게는 -O-메틸 또는 -O-에틸, -COOH, -COO-C1-C4-알킬, 바람직하게는 -COO-메틸 또는 -COO-에틸 또는 -CONH2를 가질 수 있다. 상기 사이클로알킬 그룹의 특히 바람직한 치환체는 =O, OH, NH2, 메틸 또는 F 이다.
일반적으로, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 가장 바람직하게는 염소이다.
"이탈 그룹 A"는 예를 들면 -O-메틸, -SCN, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐 또는 p-툴루엔설포닐, 바람직하게는 염소 같은 이탈 그룹이다.
보호 그룹 "PG"는 예를 들면 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트, 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트, 2-클로로에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트, 비닐 카바메이트, 알릴 카바메이트, 벤질 카바메이트, p-메톡시벤질 카바메이트, N-포밀 아미드, N-아세틸 아미드, N-트리플루오로아세틸 아미드, N-페닐아세틸 아미드, N-벤조일 아미드, 및 벤질옥시카보닐 아미드 같은 보호 그룹이고,
화학식 5의 화합물의 아미노 그룹을 보호하는데 유용한 추가의 유용한 보호 그룹은: 문헌[참조: Protectivegroups in Organic Synthesis, Third Edition. Theodora W.greene, Peterg.M. Wuts, 1999 John Wiley & Sons, Inc., Chapter 7 p494-653]에 기재되어 있다;
본 발명의 바람직한 양태들
제조되는 바람직한 화합물들
바람직한 양태들에 따르면, R3 내지 R5는 상기 정의한 바와 같고, R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3-알킬이다. 더 바람직한 R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐, 메틸, 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는, R1은 수소이고 R2는 에틸이다.
바람직한 양태에 따르면, R1, R2, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, R3는 바람직하게는 수소이거나 또는 C1-C3-알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된 그룹이다. 더 바람직한 R3는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 가장 바람직하게는, R3인 치환체는 이소프로필이다.
바람직한 양태에 따르면, R1, R2, R3 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, R4는 바람직하게는 수소이거나 또는 -CN, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알킬옥시 및 C1-C3-알킬티오로부터 선택된 그룹이다. 더 바람직한 R4는 메톡시, 에톡시, 메틸티오 및 에틸티오이다. 가장 바람직하게는, R4인 치환체는 메톡시이다.
바람직한 양태에 따르면, R1 내지 R4는 상기 정의한 바와 같고, R5는 바람직하게는 C1-C4-알킬, C1-C2-알킬-C3-C6-사이클로알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬이다.
더 바람직한 R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 -CH2-사이클로프로필이다.
가장 바람직하게는, R5인 치환체는 -CH2-사이클로프로필이다.
R1, R2, R3, R4 및 R5의 특히 바람직한 그룹과 관련하여 본 발명의 공정에 따라 제조될 수 있는 특히 바람직한 화학식 11의 화합물은 선행기술 문헌 WO 2006/018220 A2 및 WO 2004/076454 A1에 교시되고, 두 문헌의 전문은 참고되어, 각각, 본원 명세서 내용에 포함되어 있다.
R1 내지 R5의 상기 정의에 언급된 모든 그룹들은 임의로 분지되고/되거나 치환될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 본 발명의 공정에 따라 제조되는 화학식 5, 6, 8, 9 또는 11의 화합물은 임의로 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물의 형태 및 임의로 염의 형태일 수 있다. 화학식 11의 화합물은 또한 생리학적으로 허용가능하거나 또는 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 이의 다형체를 포함한다. 화학식 5, 6, 8 및 9의 화합물은 화학식 11의 화합물을 제조하기 위한 중요한 중간 생성물을 나타낸다.
발명에 따라 생성되는 화합물들은 하기에 기술된 합성 공정에 의해 제조될 수 있는 한편, 화학식 3 내지 11의 화합물들의 치환체들은 상기에 언급된 의미를 갖는다. 다수의 단계, 예를 들면 2개의 단계가 조합된 경우에, 모든 단계의 생성물은 공지된 공정, 바람직하게는 재결정화에 따라, 각각, 정제될 수 있거나, 얻어진 생성물은 그대로 다음 단계에서 사용될 수 있다.
바람직한 제조 공정
단계 1
단계 1에 따라, 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는다(반응식 1 참조). 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물은 상업적으로 입수하거나 또는 화학 문헌으로부터 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00032
단계 1에서, 화학식 3의 화합물인, 아미노사이클로헥사논(여기서, 상기 질소 원자는 보호 그룹 PG에 의해 보호된다)을 적당한 용매 또는 용매들의 혼합물 속에서 화학식 4의 헤테로사이클릭 화합물과 반응시킨다. 상기 반응은 바람직하게는 환류 하에서 수행된다. 생성된 엔아민은 그 후에, 적당한 수소 압력, 예를 들면 30psi 내지 60psi 하에서 THF, 톨루엔, 에탄올, 메탄올, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합물 같은, 적합한 용매 속에서, 금속 촉매, 바람직하게는, Pt 촉매, 바람직하게는 Pt/C 및 백금-Ⅳ-옥사이드(PtO2)로부터 선택된 Pt 촉매, 가장 바람직하게는 백금-Ⅳ-옥사이드(PtO2)를 사용하여 수소화된다. 상기 반응은 예를 들면, 35℃ 내지 65℃ 범위의 실온 이상의 온도에서 보통 수행된다. 그 후에 촉매는 제거된다. 시스- 및 트랜스 형태(유리 염기)의 혼합물의 형태인 반응 생성물이 얻어지며, 통상적으로 하는 후처리(예를 들면, 물을 첨가하고 이어서 염산 수용액 같은 희석된 산을 첨가)를 실시할 수 있다. 시스- 및 트랜스-화합물들은 결정화에 의해 물 밖으로 분리된다. 예를 들면, 조생성물은 순수한 트랜스-생성물을 얻기 위해 적당한 용매로부터 재결정화될 수 있다.
선행기술, 예를 들면, WO 2006/18220으로부터 공지된 공정에서는, 엔아민의 환원성 아민화는 수소의 공급원으로서 NaBH4를 사용하여 수행되고 이어서 염산이 첨가된다. 그러나, 수소화 붕소나트륨 시약은, 불균질 반응 공정에서 발생할 수 있는, 수율 감소 및 부생성물을 갖는 잠재적 단점을 초래한다.
본 발명에 따르고 선행기술 공정과는 대조적인 단계 1에서 수소를 사용하는 불균질 촉매 공정이 수행된다. 적당한 촉매는, 금속 촉매, 바람직하게는 Pt 촉매인 것으로 밝혀졌다. 바람직한 촉매는 Pt/C 및 백금-Ⅳ-옥사이드(PtO2)이다. 가장 바람직한 촉매는 백금-Ⅳ-옥사이드(PtO2)이다. 상기 용매는 바람직하게는 비양성자성 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 아세톤, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글라임, 톨루엔, 테트라하이드로푸란(THF)이고, 바람직하게는 톨루엔 또는 THF, 가장 바람직하게는 톨루엔이다. 바람직한 용매는 또한 알코올, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 및/또는 tert-부탄올이고, 가장 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올이다. 더 바람직하게는, 용매는 비양성자성 용매와 알코올의 혼합물이다. 바람직하게는 상기 용매는 톨루엔과 알코올의 혼합물이다. 특히 톨루엔/에탄올 혼합물이 사용된다. 상기 톨루엔/알코올의 혼합물의 비율은, 바람직하게는 톨루엔/에탄올이 약 4 내지 5 : 1의 범위로 바람직하게 조정되는 것이다. 본 발명의 단계 1은 약 3 : 1인 현저하게 향상된 트랜스-화합물 : 시스-화합물의 비율을 고려한다. 그러므로, 입체선택적 환원성 아민화가 달성된다. 최상의 결과는, 바람직하게는 약 4 내지 5 : 1의 범위의 톨루엔/에탄올 혼합물 속에서, 촉매로서 백금-Ⅳ-옥사이드를 사용하여 얻어진다. 따라서 >50% (트랜스-이성질체)의 분리된 수율이 달성될 수 있다. Pd/C 또는 라니-Ni 같은 다른 촉매들은, 엔아민을, 또한 하기의 표에 나타낸 트랜스/시스의 비율로, 수소화한다:
[표]
Figure pct00033
단계 2
단계 2에 따라, 단계 1에서 얻어진 화학식 5의 화합물에서 보호 그룹을 제거하여 화학식 6의 화합물이 얻어진다(반응식 2 참조).
[반응식 2]
Figure pct00034
보호 그룹 PG의 개열은 선행기술에서 익히 공지된 과정이다. 보통, 아미노-보호 그룹 PG는 당해 기술분야에 공지된 임의의 적당한 아미노-보호 그룹일 수 있다. 보호 그룹의 일반적인 예들은 이미 상기에 기재되었으며, 예를 들면, tert-부틸옥시카보닐(Boc), 아세틸 및 포밀이다. 질소 보호 그룹의 개열 단계는 선행기술에서 익히 공지된 기술에 의해 일반적으로 성취된다. 통상적으로, 알코올, 에테르 또는 디클로로메탄(DCM)과 같은 다양한 양성자성 또는 극성 비양성자성 용매 속에서, 유기산 또는 무기산 예를 들면, HCl, H2SO4, TFA, AcOH, MeSO3H 또는 TsOH를 사용하는 산 가수분해가 사용된다. 그러나, 선행기술의 공정에서 보호 그룹의 제거는 통상적으로, 몇 시간 동안의 환류 하에서 염산을 사용하여 성취된다. 생성된 아민은 이의 HCl 염으로서 분리된다. 이 공정의 문제점은 상기 염산이 헤테로원자에 존재하는 치환체와 반응할 수 있기 때문에 발생하는 불순물의 잠재적인 형성이다.
본 발명에 따르는 공정 단계 2에서, 이러한 불순물의 형성이 방지된다. 상기 산 가수분해는 보호 그룹을 개열하기 위한 비친핵성 산성 시약으로서 p-톨루엔설폰산(토식산, TsOH)을 사용하여 수행된다. 비친핵성 산성 시약의 이러한 종류는 상기 화합물의 분해 하에서 어떠한 치환체와도 원치않는 부반응으로 반응하지 않는다. 바람직하게는 본 발명에 따르는 단계 2에서 사용되는 보호 그룹은 아세틸, 포밀, 트리플루오르아세틸, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹이다. 그러므로 단계 2의 생성물은, 통상 우수한 수율로 얻어지는 결정성 트리토실레이트 염이다.
단계 3
단계 3에 따라, 단계 2에서 얻어진 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는다(반응식 3 참조).
[반응식 3]
Figure pct00035
단계 3에서, 임의로 먼저 아실 할라이드 화합물로 전환된, 화학식 7의 벤조산 화합물을 염기와 용매를 사용하여 화학식 6의 아민 화합물과 반응시킨다. 상기 반응은 보통 실온 이상의 온도에서, 바람직하게는 35℃ 내지 75℃의 범위의 온도에서 수행된다. 상기 반응 생성물(화학식 8의 화합물)을 침전시키고 그 후에 통상적으로 하는 후처리를 실시한다. 얻어진 화학식 6의 화합물은 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제될 수 있거나 합성의 다음 단계 4에서 조생성물로서 사용될 수 있다.
선행기술에 따른 공정에서는 통상적으로 사용되는 염기는 N-에틸디이소프로필-아민(휘니그 염기, Hunig's base)이고 통상적으로 사용되는 용매는 THF이다. 염기로서 N-에틸디이소프로필아민 대신에 염기로서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 NaOH 또는 KOH를 사용하고 비양성자성 용매 THF 대신에 물 같은 양성자성 용매를 사용하는 것이 이로운 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도 수율은 83%로부터 97%로 현저히 증가될 수 있다.
단계 4
단계 4에 따라, 단계 3에서 얻어진 화학식 8의 화합물을 수소화시켜 화학식 9의 화합물을 형성시킨다(반응식 4 참조). 이 단계는 화학 문헌에 공지된 공정을 사용하여 수행될 수있다.
[반응식 4]
Figure pct00036
단계 4에서, 화학식 8의 화합물을, 적당한 수소압(20-100psi) 하에서, 바람직하게는 30 내지 60psi의 범위에서 용매 속에서 촉매를 사용하여 수소화한다. 상기 수소화 반응은 보통 실온 이상의 온도에서, 예를 들면, 40℃ 내지 70℃의 범위에서 수행된다. 촉매는 선행기술로부터 공지된 임의의 촉매일 수 있으며, 특히 바람직한 촉매는 라니-니켈이다. 상기 반응 완결 후에 촉매를 제거한다. 얻어진 화학식 9의 화합물은 정제될 수 있거나 또는 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용될 수 있다.
단계 5
단계 5에 따라, 화학식 11의 화합물을 수득하기 위한 단계 4에서 얻어진 화학식 9의 화합물의 반응(반응식 5 참조)을 화학 문헌, 예를 들면, WO 2009/019205; WO 2007/090844, WO 2006/021378, WO 2006/018220 및 WO 2004/076454에 공지된 공정을 사용하여 수행할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00037
예를 들면, 단계 5에서, 화학식 10의 화합물 및 화학식 9의 화합물을 환류 온도에서 몇 시간 동안, 용매, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 4-메틸-2-펜탄올 속에서, 산, 예를 들면, 염산 또는 토식산과 함께 교반한다. 침전된 화학식 11의 생성물을 분리하여 통상적으로 하는 후처리를 하고, 임의로 물로 세척하고, 건조시킨다. 얻어진 화학식 11의 화합물을 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다. 당연히, 원하는 반응 생성물들을 얻기 위해, 상기 기술된 단계들 중의 어느 것은 분리되어 사용되거나, 또는 두 단계, 또는 여러 단계들을 조합할 수 있다.
각각의 개별 단계를 위한 최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물에 따라 달라질 수 있다. 별도로 특정되지 않는다면, 용매, 온도 및 다른 반응 조건들은 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 구체적인 과정은 합성 실시예 부분에 제공되어 있다. 통상적으로, 반응 진행은 원한하면 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 모니터될 수 있다. 중간체 및 생성물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 별도로 기재되지 않는다면, 출발 물질 및 시약은 상업적으로 입수되거나 또는 화학 문헌에 기술된 공정을 사용하여 상업적으로 입수가능한 물질로부터 당업자에 의해 제조될 수 있다.
합성 실시예
약어:
EtOH 에탄올
MeOH 메탄올
THF 테트라하이드로푸란
p-TsOH p-톨루엔설폰산
화학식 11a의 화합물의 합성
완벽을 기하기 위해서, 화학식 11a의 화합물의 제조 공정을 하기에 상세하게 기술한다.
[화학식 11a]
Figure pct00038
다음 공정은 본 발명의 주제를 제한함 없이 본 발명의 예시로서 이해되어야 한다. 다음 반응 설계 1에서 반응 단계 1 내지 반응 단계 5를 상세하게 나타낸다.
반응 설계 1a
Figure pct00039
단계 1
Figure pct00040
화학식 3a의 화합물, 즉, N-아세틸-아미노사이클로헥사논 100.0g (644.4mmol), 톨루엔 1.0 L, 및 화학식 4a의 사이클로프로필메틸-피페라진 화합물 99.4g(708.8mmol)의 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 환류 하에서 물을 수분 분리기에 의해 제거하고, 추가로 톨루엔 35ml를 증류 제거하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물은 70℃로 냉각하고, 에탄올 200ml를 첨가했다. 상기 엔아민을 포함하는 용액을 PtO2 1.00g 존재 하에 50℃에서, 50psi에서 수소화시켰다. 전환이 완료된 후에, 촉매를 여과하여 제거하고, 케이크를 톨루엔 275ml로 헹궜다. 상기 톨루엔을 증류에 의해 일부 제거했다. 잔사에 물 600ml를 50℃에서 첨가하고 이어서 HCl 수용액 83.0g(68.31mmol)을 첨가했다. 분리된 수성층 59.3g(74.10mmol)에 물 60ml에 용해된 수성 NaOH(50%)를 첨가했다. 첨가 후에 결정화가 일어났다. 현탄액을 1.5 시간 동안 20℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 모으고, 각각 물 75ml로 두 번 헹군 후, 50℃에서 진공 하에서 건조시켰다.
수율: 화학식 5a의 피페라진 화합물 101.0g(56.1%)
재결정화:
화학식 5a의 피페라진 화합물 100.0g(357.9mmol)과 물 800ml의 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 생성된 용액을 2.5 시간 동안 20℃로 냉각시켰다. 현탁액을 20℃에서 추가로 30분 동안 교반했다. 생성물을 여과에 의해 모으고, 각각 물 100ml로 두 번 헹군 후, 50℃에서 진공 하에서 건조시켰다.
수율: 화학식 5a의 피페라진 화합물 79.0g(79.0%)
단계 2
Figure pct00041
화학식 5a의 피페라진 화합물 20.0g(71.57mmol), 토식산 68.08g(357.8mmol), 및 물 25ml의 슬러리를 밀봉한 반응기에서 6시간 동안 120℃로 가열했다. 전환이 완료된 후에, 톨루엔 120ml를 첨가하고, 이상혼합물(biphasic mixture)을 가열하여 환류시켰다. 물 29ml를 공비 증류에 의해 제거했다. 상기 이상혼합물에 에탄올 150ml를 첨가하고, 용매 100ml를 증류하여 제거했다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고 0℃에서 추가로 한 시간 동안 교반했다. 생성물을 여과에 의해 모으고, 각각 톨루엔/에탄올 혼합물 40ml로 두 번 헹군 후, 50℃에서 진공 하에서 건조시켰다.
수율: 화학식 6a의 아민 화합물 49.15g(91.0%)
단계 3
Figure pct00042
톨루엔 82ml 중의 3-메톡시-4-니트로벤조산(화학식 7a의 화합물) 11.5g(58.36mmol)의 현탁액에 피리딘 116μL를 첨가하고, 가열하여 환류시켰다. 환류시에 톨루엔 38ml에 용해된 티오닐 클로라이드 7.60g(63.88mmol)을 30분 내에 첨가했다. 혼합물을 환류하면서 추가로 한 시간 동안 교반했다. 상기 반응이 완료된 후에, 생성된 용액을 화학식 6a의 아민 화합물(53.05mmol), 물 74ml 및 NaOH 247mmol의 혼합물에 60℃에서 첨가했다. 첨가하는 동안 생성물이 즉시 침전되었다. 현탁액을 한 시간 동안 20℃로 냉각하고 20℃에서 추가로 한 시간 동안 교반했다. 생성물을 여과에 의해 모으고, 각각 물 100ml로 두 번 세척했다. 생성물을 45℃에서 일정 중량이 되도록 건조시켰다.
수율: 화학식 8a의 아미드 화합물 21.49g(97%)
재결정화:
화학식 8a의 아미드 화합물 10.0g(24.0mmol)을 환류 하에서 에탄올 60ml에 용해시켰다. 용액을 20℃로 냉각시켰다. 현탁액을 20℃에서 추가로 한 시간 동안 교반했다. 생성물을 여과에 의해 모으고, 에탄올 15ml로 세척했다. 생성물을 45℃에서 일정 중량이 되도록 건조시켰다.
수율: 화학식 8a의 아미드 화합물 9.09g(91%).
단계 4(선행기술에 따름)
Figure pct00043
화학식 8a의 아미드 화합물 20.0g(48.02mol)을 메탄올 80ml와 테트라하이드로푸란 100ml의 혼합물에 용해했다. 라니-니켈 20g을 첨가한 후에, 혼합물을 50psi 및 60℃에서 수소화했다. 전환이 완료된 후에, 촉매를 여과하여 제거하였고, 케이크를 메탄올 40ml로 헹궜다. 용매 140ml를 진공에서 제거했다. 잔사에 메탄올 140ml를 첨가했다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 현탁액을 환류시켰다. 용액을 2℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 추가로 한 시간 동안 교반했다. 생성물을 여과에 의해 모으고, 메탄올 60ml로 세척했다. 생성물을 60℃에서 일정 중량이 되도록 건조시켰다.
수율: 화학식 9a의 아닐린 화합물 17.30g(93.0%)
단계 5(WO 2006/018220에 따름)
Figure pct00044
2-메틸-4-펜탄올 350ml 중의 화학식 9a의 화합물 23g(59.5mmol), 화학식 10a의 화합물 16.8g(62.5mmol) 및 파라-톨루엔설폰산 수화물 28.3g(149mmol)의 용액을 수분분리기를 사용하여 22시간 동안 환류시켰다. 화학식 10a의 화합물 1g을 첨가한 후에 혼합물을 2시간 동안 더 환류시킨다. 용매 300ml를 증류하여 제거하고 점성유(viscos oil)를 60℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 300ml 및 탈염수 300ml를 첨가하고 10 노르말(normal) 수산화나트륨 용액 약 20ml를 첨가하여 pH를 pH=9로 상승시켰다. 유기상을 탈염수로 두 번 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 200ml 속에 65℃에서 용해시켰다. 혼합물을 방치하여 20℃로 천천히 냉각시키고, 침전물을 흡입 여과한 후 차가운 에틸 아세테이트로 세척했다. 60℃에서 진공 건조 선반에서 건조시킨 후에 화학식 11a의 생성물 24.4g을 얻었다(융점= 182℃, DSC: 10 K/분, 용융 전에 DSC 반응식에서 추가 흡열 효과).

Claims (15)

  1. 금속 촉매 및 단일 용매 또는 용매들의 혼합물의 존재 하에 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시키고, 엔아민 중간체를 경유하며, 상기 엔아민 중간체를 수소화시킴을 특징으로 하는, 화학식 5의 화합물의 제조 공정(단계 1).
    화학식 3
    Figure pct00045

    화학식 4
    Figure pct00046

    화학식 5
    Figure pct00047

    상기 화학식 3 내지 5에서,
    PG는 보호 그룹이고,
    R5는 C1-C6-알킬, C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬 또는 C3-C10-사이클로알킬이다.
  2. 화학식 5의 화합물의 보호 그룹 PG를, p-톨루엔설폰산(TsOH)을 사용하여 산 가수분해에 의해 제거함을 특징으로 하는, 화학식 6의 화합물의 제조 공정(단계 2).
    화학식 5
    Figure pct00048

    화학식 6
    Figure pct00049

    상기 화학식 5 및 6에서,
    R5 및 PG는 상기에서 정의한 바와 같다.
  3. 아실 할라이드 화합물로 임의로 전환된, 화학식 7의 화합물을 염기로서의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 바람직하게는 NaOH 또는 KOH 및 양성자성 용매를 사용하여 화학식 6의 아민 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 8의 화합물의 제조 공정(단계 3).
    화학식 6
    Figure pct00050

    화학식 7
    Figure pct00051

    화학식 8
    Figure pct00052

    상기 화학식 6 내지 8에서,
    R5는 상기 정의한 바와 같고,
    R4는 -CN, 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C5-알킬록시 및 C1-C6-알킬티오이다.
  4. 제1항, 제2항 및/또는 제3항 중 어느 한 항에 따르는 공정 단계 1 및/또는 공정 단계 2 및/또는 공정 단계 3을 사용하는 화학식 9의 화합물의 제조 공정.
    화학식 9
    Figure pct00053

    상기 화학식 9에서,
    R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
  5. 제1항, 제2항 및/또는 제3항 중 어느 한 항에 따르는 공정 단계 1 및/또는 공정 단계 2 및/또는 공정 단계 3을 사용하는 화학식 11의 화합물의 제조 공정.
    화학식 11
    Figure pct00054

    상기 화학식 11에서,
    R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같다.
  6. 화학식 8의 화합물 또는 화학식 9의 화합물을 사용하는 화학식 11의 화합물의 제조 공정으로서,
    상기 화학식 8의 화합물은 제1항, 제2항 및/또는 제3항 중 어느 한 항에 따르는 공정 단계 1 및/또는 공정 단계 2 및/또는 공정 단계 3을 사용하여 얻어진 것이고;
    상기 화학식 9의 화합물은 제1항, 제2항 및/또는 제3항 중 어느 한 항에 따르는 공정 단계 1 및/또는 공정 단계 2 및/또는 공정 단계 3을 사용하여 얻어진 것인, 화학식 11의 화합물의 제조 공정.
    화학식 8
    Figure pct00055

    화학식 9
    Figure pct00056

    화학식 11
    Figure pct00057

    상기 화학식 8, 9 및 11에서,
    R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같다.
  7. 화학식 9의 화합물의 제조 공정(단계 4)으로서,
    상기 제조 공정(단계 4)은 화학식 8의 화합물을 수소화함을 특징으로 하고,
    상기 화학식 8의 화합물은 제1항, 제2항 및/또는 제3항 중 어느 한 항에 따르는 공정 단계 1 및/또는 공정 단계 2 및/또는 공정 단계 3을 사용하여 얻어지는 것인, 화학식 9의 화합물의 제조 공정(단계 4).
    화학식 8
    Figure pct00058

    화학식 9
    Figure pct00059

    상기 화학식 8 및 9에서,
    R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
  8. 화학식 11의 화합물의 제조 공정(단계 5)으로서,
    상기 제조 공정(단계 5)은 화학식 9의 화합물과 화학식 10의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하고,
    상기 화학식 9의 화합물은 제1항, 제2항 및/또는 제3항 중 어느 한 항에 따르는 공정 단계 1 및/또는 공정 단계 2 및/또는 공정 단계 3을 사용하여 얻어지는 것인, 화학식 11의 화합물의 제조 공정(단계 5).
    화학식 9
    Figure pct00060

    화학식 10
    Figure pct00061

    화학식 11
    Figure pct00062

    상기 화학식 9 내지 11에서,
    R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같고,
    A는 이탈 그룹이다.
  9. 화학식 11:
    화학식 11
    Figure pct00063

    (상기 화학식 11에서, R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같다)
    의 화합물의 제조 공정(단계 1 내지 단계 5)으로서, 하기의 단계들을 포함하는 제조 공정(단계 1 내지 단계 5):
    단계 1: 금속 촉매 및 단일 용매 또는 용매들의 혼합물의 존재 하에 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시키고, 엔아민 중간체를 경유하며, 상기 엔아민 중간체를 수소화시켜, 화학식 5의 화합물을 얻는다:
    화학식 3
    Figure pct00064

    화학식 4
    Figure pct00065

    화학식 5
    Figure pct00066

    (상기 화학식 3 내지 5에서, PG는 보호 그룹이고, R5는 상기 정의한 바와 같다);
    단계 2: 상기 정의한 바와 같은 화학식 5의 화합물에서 상기 보호 그룹 PG를, p-톨루엔설폰산(TsOH)을 사용하여 산 가수분해에 의해 제거해서 화학식 6의 화합물을 얻는다:
    화학식 6
    Figure pct00067

    (상기 화학식 6에서, R5는 상기 정의한 바와 같다);
    단계 3: 아실 할라이드 화합물로 임의로 전환된, 화학식 7의 화합물을 염기로서의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 및 양성자성 용매를 사용하여, 화학식 6의 아민 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는다:
    화학식 6
    Figure pct00068

    화학식 7
    Figure pct00069

    화학식 8
    Figure pct00070

    (상기 화학식 6 내지 8에서, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다);
    단계 4: 상기 정의한 바와 같은 화학식 8의 화합물을 수소화하여 화학식 9의 화합물을 얻는다:
    화학식 9
    Figure pct00071

    (상기 화학식 9에서, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다);
    단계 5: 상기 정의한 바와 같은 화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 얻는다:
    화학식 10
    Figure pct00072

    화학식 11
    Figure pct00073

    (상기 화학식 10 및 11에서, R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같고, A는 이탈 그룹이다)
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1에서 상기 금속 촉매가 Pt/C 또는 백금-Ⅳ-옥사이드(PtO2), 바람직하게는 백금-Ⅳ-옥사이드(PtO2)로부터 선택되는, 공정.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1에서 상기 용매가
    - 바람직하게는 디클로로메탄, 아세톤, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디글라임, 톨루엔, 테트라하이드로푸란(THF), 더 바람직하게는 톨루엔 또는 THF, 가장 바람직하게는 톨루엔으로부터 선택되는 비양성자성 유기 용매
    또는
    - 바람직하게는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 및/또는 tert-부탄올, 더 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올로부터 선택되는 알코올
    또는
    - 양성자성 용매와 알코올의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔과 알코올의 혼합물, 가장 바람직하게는 톨루엔/에탄올의 혼합물로부터 선택되는, 공정.
  12. 제11항에 있어서, 툴루엔:알코올의 비율, 바람직하게는 톨루엔:에탄올의 비율이 4 내지 5 : 1의 범위로 조정되는, 공정.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 화합물이 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물, 및 임의로 이들의 염의 형태일 수 있는, 공정.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 촉매가 Ni 촉매, Pd 촉매 또는 Pt 촉매를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 공정.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 촉매가 Pt/C 또는 백금-Ⅳ-옥사이드(PtO2)임을 특징으로 하는, 공정.
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