JP5937087B2 - ジヒドロプテリジノン及びその中間体を製造する方法 - Google Patents
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Description
(式中、基R1、R2、R3、R4、及びR5は、特許請求の範囲及び明細書に記載される意味を有する)で表されるジヒドロプテリジノン及びその関連する中間体、ならびに場合によりこれらの塩を製造する方法に関する。
プテリジノン及びプテリジノン誘導体は、特にポロ様キナーゼがPLK−1である場合、分裂調節因子としてのポロ様キナーゼを阻害することによって異常な細胞増殖を含む疾患を処置するための、好ましくは、癌、感染症、炎症、及び自己免疫疾患を処置及び/又は予防するための、抗増殖活性を有する活性物質として先行技術において知られている。
本発明は、ジヒドロプテリジノン及びその関連する中間体を製造する方法に関する。
(式中、
R1及びR2は、互いに独立して、水素又はC1−C6−アルキルを意味し、
R3は、水素、又はC1−C6−アルキル及びC3−C8−シクロアルキルから選択される基を意味し、
R4は、水素、又は−CN、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、C1−C5−アルキルオキシ及びC1−C6−アルキルチオから選択される基を意味し、
R5は、C1−C6−アルキル、C1−C4−アルキル−C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルキルを意味する)
場合により、これらの互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び混合物の形態、そして、場合によりこれらの塩。
(式中、
R5は、C1−C6−アルキル、C1−C4−アルキル−C3−C10−シクロアルキル又はC3−C10−シクロアルキルを意味する)
で表される化合物を製造する方法(工程1)であって、
式(3)
(式中、PGは保護基である)
で表される化合物と、一般式(4)
(式中、
R5は、上に定義した通りである)
で表される化合物とを反応させることを特徴とする方法に関する。好ましい触媒は、Pt/C及び酸化白金IV(PtO2)である。酸化白金IV(PtO2)が最も好ましい。溶媒は、好ましくは、非プロトン性有機溶媒又はアルコール又は非プロトン性溶媒とアルコールとの混合物である。特に、トルエン/エタノール混合物が使用される。
(式中、
R5は、上に定義した通りである)
で表される化合物を製造する方法(工程2)であって、
一般式(5)
(式中、
R5及びPGは、上及び下に定義する通りである)
で表される化合物における保護基PGを、保護基を切断するための非求核性酸性試薬としてp−トルエンスルホン酸(TsOH)を使用する酸加水分解によって除去することを特徴とする方法に関する。
(式中、
R5は、上に定義した通りであり、
R4は、水素、又は−CN、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、C1−C5−アルキルオキシ及びC1−C6−アルキルチオから選択される基を意味する)
で表される化合物を製造する方法(工程3)であって、
一般式(7)
(式中、
R4は、上に定義した通りである)
で表される化合物(場合により、ハロゲン化アシル化合物に変換される)を式(6)
(式中、
R5は、上に定義した通りである)
で表されるアミン化合物とを反応させることを特徴とする方法に関する。
(式中、
R1〜R5は、上に定義した通りである)
で表される化合物を製造する方法(工程1〜工程5)であって、以下の工程を含む方法に関する:
工程1:金属触媒、好ましくはPt触媒と、溶媒又は溶媒混合物との存在下で水素化されるエナミン中間体を介して、式(3)
(式中、PGは保護基である)
で表される化合物を、一般式(4)
(式中、
R5は、上に定義した通りである)
で表される化合物と反応させて、
式(5)
(式中、R5及びPGは、上及び下に定義した通りである)
で表される化合物を得る工程と;
工程2:上に定義した通りの式(5)で表される化合物において、
保護基を切断するための非求核酸性試薬としてp−トルエンスルホン酸(TsOH)を使用する酸加水分解によって保護基PGを除去して、
式(6)
(式中、
R5は、上に定義した通りである)
で表される化合物を得る工程と;
工程3:塩基としてのアルカリ又はアルカリ土類の水酸化物、好ましくはNaOH又はKOH及びプロトン性溶媒、好ましくは水とを使用して、一般式(7)
(式中、
R4は、上に定義した通りである)
で表される化合物(場合により、ハロゲン化アシル化合物に変換される)を、式(6)
(式中、
R5は、上に定義した通りである)
で表されるアミン化合物とを反応させて、
式(8)
(式中、
R4及びR5は、上に定義した通りである)
で表される化合物を得る工程と;
工程4:上に定義した通りの一般式(8)で表される化合物を
水素化して、式(9)
(式中、
R4及びR5は、上に定義した通りである)
で表される化合物を得る工程と;
工程5:上に定義した通りの式(9)で表される化合物と、
式(10)
(式中、R1、R2及びR3は、上に定義した通りであり、そして、Aは、脱離基である)
で表される化合物とを反応させて、
式(11)
(式中、
R1〜R5は、上に定義した通りである)
で表される化合物を得る工程。
(式中、
R4及びR5は、上に定義した通りである)
で表される化合物を製造する方法に関する。
(式中、
R1〜R5は、上に定義した通りである)
で表される化合物を製造する方法に関する。
(式中、
R1〜R5は、上に定義した通りである)
で表される化合物を製造する方法であって、
式(8)
(式中、
R4及びR5は、上に定義した通りである)
で表される化合物(ここで、式(8)で表される化合物が、上に定義した通りの方法の工程1及び/又は方法の工程2及び/又は方法の工程3を用いて得られる)を使用するか;
あるいは
式(9)
(式中、
R4及びR5は、上に定義した通りである)
で表される化合物(ここで、式(9)で表される化合物が、上に定義した通りの方法の工程1及び/又は方法の工程2及び/又は方法の工程3を用いて得られる)を使用する方法に関する。
(式中、
R4及びR5上に定義した通りである)
で表される化合物を製造する方法(工程4)であって、
一般式(8)
(式中、
R4及びR5は、上に定義した通りである)
で表される化合物(ここで、式(8)で表される化合物が、上に定義した通りの方法の工程1及び/又は方法の工程2及び/又は方法の工程3を用いて得られる)を水素化することを特徴とする方法に関する。
(式中、
R1〜R5は、上に定義した通りである)
で表される化合物を製造する方法(工程5)であって、
式(9)
(式中、
R4及びR5は、上に定義した通りである)
で表される化合物と、式(10)
(式中、R1、R2及びR3は、上に定義した通りであり、そして、Aは、脱離基である)で表される化合物とを反応させ、
式(9)で表される化合物が、上に定義した通りの方法の工程1及び/又は方法の工程2及び/又は方法の工程3を用いて得られる方法に関する。
他の基の一部であるアルキル基を含む用語「アルキル基」は、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子、最も好ましくは1〜4個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシル等である。特に明記しない限り、上述の用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシルは、可能な異性体を全て含む。例えば、用語プロピルは、2つの異性体基n−プロピル及びイソプロピルを含み、用語ブチルは、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを含み、用語ペンチルは、イソペンチル、ネオペンチル等を含む。
製造される好ましい化合物
好ましい実施形態によれば、R3〜R5は、上に定義した通りであり、そして、R1及びR2は、互いに独立して、水素又はC1−C3−アルキルを意味する。より好ましいR1及びR2は、互いに独立して、水素、メチル又はエチルを意味する。最も好ましくは、R1は、水素を意味し、そして、R2は、エチルを意味する。
工程1
工程1に従って、式(3)で表される化合物と式(4)で表される化合物とを反応させて、式(5)で表される化合物を得る(図1を参照されたい)。化合物(3)及び化合物(4)は、いずれも市販されているか、又は化学文献から公知である手順によって調製してもよい。
工程2に従って、工程1で得られた化合物(5)において、保護基を除去して化合物(6)を得る(図2を参照されたい)。
工程3に従って、工程2で得られた式(6)で表される化合物と、一般式(7)で表される化合物とを反応させて、一般式(8)で表される化合物を得る(図3を参照されたい)。
工程4に従って、工程3で得られた式(8)で表される化合物を水素化させて、式(9)で表される化合物を形成する(図4を参照されたい)。この工程は、化学文献から公知の方法を使用して行うことができる。
工程5に従って、式(11)で表される化合物を得るための工程4で得られた式(9)で表される化合物の反応(図5)は、化学文献、例えば、国際公開第2009/019205号、同第2007/090844号、同第2006/021378号、同第2006/018220号、及び同第2004/076454号から公知の方法を用いて実施することができる。
略語:
EtOH エタノール
MeOH メタノール
THF テトラヒドロフラン
p−TsOH p−トルエンスルホン酸
完全を期すために、一般式(11a)で表される化合物の製造方法を以下に詳細に記載する。
収量:101.0g(56.1%)のピペラジン化合物(5a)。
100.0gのピペラジン化合物(5a)(357.9mmol)と800mLの水との混合物を、還流させながら加熱した。得られた溶液を2.5時間以内に20℃に冷却した。懸濁液を20℃で更に30分間撹拌した。生成物を濾過によって回収し、それぞれ100mLの水で2回洗浄し、そして、50℃で真空乾燥させた。
収量:79.0g(79.0%)のピペラジン化合物(5a)。
収量:49.15g(91.0%)のアミン化合物(6a)。
収量:21.49g(97%)のアミド化合物(8a)。
10.0g(24.0mmol)のアミド化合物(8a)を、還流下で60mLのエタノールに溶解させた。溶液を20℃に冷却した。懸濁液を、20℃で更に1時間撹拌した。生成物を濾過によって回収し、そして、15mLのエタノールで洗浄した。生成物を、一定重量になるまで45℃で乾燥させた。
収量:9.09g(91%)のアミド化合物(8a)。
収量:17.30g(93.0%)のアニリン化合物(9a)。
Claims (8)
- 式(8)
(式中、
R4は、水素、又は−CN、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、C1−C5−アルキルオキシ及びC1−C6−アルキルチオから選択される基を意味し、
R5は、C1−C6−アルキル、C1−C4−アルキル−C3−C10−シクロアルキル又はC3−C10−シクロアルキルを意味する)
で表される化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、又はこれらの塩を製造する方法(工程3)であって、
塩基としてのアルカリ又はアルカリ土類の水酸化物とプロトン性溶媒とを使用して、
ハロゲン化アシル化合物に変換されてもよい一般式(7)
(式中、
R4は、上に定義した通りである)
で表される化合物を、請求項2記載の式(6)
(式中、
R5は、上に定義した通りである)
で表されるアミン化合物と反応させることを特徴とする方法。 - 式(8)
(式中、
R 4 は、水素、又は−CN、ヒドロキシ、C 1 −C 6 −アルキル、C 1 −C 5 −アルキルオキシ及びC 1 −C 6 −アルキルチオから選択される基を意味し、
R 5 は、C 1 −C 6 −アルキル、C 1 −C 4 −アルキル−C 3 −C 10 −シクロアルキル又はC 3 −C 10 −シクロアルキルを意味する)
で表される化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、又はこれらの塩を製造する方法であって、以下の工程を含む方法:
工程1:式(3)
(式中、PGは保護基である)
で表される化合物を、一般式(4)
(式中、
R 5 は、上に定義した通りである)
で表される化合物と反応させて、酸化白金IV(PtO 2 )とトルエン/エタノール混合物との存在下で水素化されるエナミン中間体を介して、
式(5)
(式中、R 5 及びPGは、上に定義した通りである)
で表される化合物を得る工程;
工程2:上に定義した通りの式(5)で表される化合物において、
p−トルエンスルホン酸(TsOH)を使用する酸加水分解によって保護基PGを除去して、
式(6)
R 5 は、上に定義した通りである)
で表される化合物を得る工程;
工程3:塩基としてのアルカリ又はアルカリ土類の水酸化物及びプロトン性溶媒とを使用して、ハロゲン化アシル化合物に変換されてもよい一般式(7)
(式中、
R 4 は、上に定義した通りである)
で表される化合物を、式(6)
(式中、
R 5 は、上に定義した通りである)
で表されるアミン化合物と反応させる工程。 - 式(9)
(式中、
R4は、水素、又は−CN、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、C1−C5−アルキルオキシ及びC1−C6−アルキルチオから選択される基を意味し、
R5は、C1−C6−アルキル、C1−C4−アルキル−C3−C10−シクロアルキル又はC3−C10−シクロアルキルを意味する)
で表される化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、又はこれらの塩を製造する方法であって、以下の工程を含む方法:
工程1:式(3)
(式中、PGは保護基である)
で表される化合物を、一般式(4)
(式中、
R 5 は、上に定義した通りである)
で表される化合物と反応させて、酸化白金IV(PtO 2 )とトルエン/エタノール混合物との存在下で水素化されるエナミン中間体を介して、
式(5)
(式中、R 5 及びPGは、上に定義した通りである)
で表される化合物を得る工程;
工程2:上に定義した通りの式(5)で表される化合物において、
p−トルエンスルホン酸(TsOH)を使用する酸加水分解によって保護基PGを除去して、
式(6)
(式中、
R 5 は、上に定義した通りである)
で表される化合物を得る工程;
工程3:塩基としてのアルカリ又はアルカリ土類の水酸化物及びプロトン性溶媒とを使用して、ハロゲン化アシル化合物に変換されてもよい一般式(7)
(式中、
R 4 は、上に定義した通りである)
で表される化合物を、式(6)
(式中、
R 5 は、上に定義した通りである)
で表される化合物と反応させて、式(8)
(式中、
R 4 及びR 5 は、上に定義した通りである)
で表される化合物を得る工程;
工程4:一般式(8)
(式中、
R4及びR5は、上に定義した通りである)
で表される化合物を水素化する工程。 - 式(11)
(式中、
R1及びR2は、互いに独立して、水素又はC1−C6−アルキルを意味し、
R3は、水素、又はC1−C6−アルキル及びC3−C8−シクロアルキルから選択される基を意味し、
R4は、水素、又は−CN、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、C1−C5−アルキルオキシ及びC1−C6−アルキルチオから選択される基を意味し、
R5は、C1−C6−アルキル、C1−C4−アルキル−C3−C10−シクロアルキル又はC3−C10−シクロアルキルを意味する)
で表される化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、又はこれらの塩を製造する方法であって、以下の工程を含む方法:
工程1:式(3)
(式中、PGは保護基である)
で表される化合物を、一般式(4)
(式中、
R5は、上に定義した通りである)
で表される化合物と反応させて、酸化白金IV(PtO 2 )とトルエン/エタノール混合物との存在下で水素化されるエナミン中間体を介して、
式(5)
(式中、R5及びPGは、上に定義した通りである)
で表される化合物を得る工程;
工程2:上に定義した通りの式(5)で表される化合物において、
p−トルエンスルホン酸(TsOH)を使用する酸加水分解によって保護基PGを除去して、
式(6)
(式中、
R5は、上に定義した通りである)
で表される化合物を得る工程;
工程3:塩基としてのアルカリ又はアルカリ土類の水酸化物とプロトン性溶媒とを使用して、ハロゲン化アシル化合物に変換されてもよい一般式(7)
(式中、
R4は、上に定義した通りである)
で表される化合物を、式(6)
(式中、
R5は、上に定義した通りである)
で表されるアミン化合物と反応させて、
式(8)
(式中、
R4及びR5は、上に定義した通りである)
で表される化合物を得る工程;
工程4:上に定義した通りの一般式(8)で表される化合物を水素化して、
式(9)
(式中、
R4及びR5は、上に定義した通りである)
で表される化合物を得る工程;
工程5:上に定義した通りの式(9)で表される化合物を、
式(10)
(式中、R1、R2及びR3は、上に定義した通りであり、そして、Aは、脱離基である)
で表される化合物と反応させる工程。 - トルエン:エタノールの比率が、4〜5:1の範囲で調整される請求項1、4〜6のいずれかに記載の方法。
- 製造される化合物が、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、これらの混合物、又はこれらの塩である請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
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