CN105646398A

CN105646398A - N-((1r,4r)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法

Info

Publication number: CN105646398A
Application number: CN201410741860.0A
Authority: CN
Inventors: 李建其; 黄道伟; 张子学; 马潇
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2014-12-05
Filing date: 2014-12-05
Publication date: 2016-06-08
Anticipated expiration: 2034-12-05
Also published as: CN105646398B

Abstract

本发明公开了一种N-((1R,4R)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法，包括如下步骤：(1)将结构式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物，在溶剂中，在催化剂钛酸四异丙酯存在下反应；(2)然后加入醇类溶剂和还原剂，室温下反应(时间B)，然后从反应产物中收集所述的N-((1R,4R)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺；本发明为一种“一锅法”反应，产物为目标产物4，收率较高，反应可控。经过大量实验证明只有当钛酸四异丙酯/醇/还原剂同时存在进行“一锅法”反应时，才能高收率的获得产物4；本发明的优势在于：原料易得，条件温和，后处理简单，可高收率的得到目标产物，适合大规模工业化生产。

Description

N-((1R,4R)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法

技术领域

本发明涉及用于制备PLK1抑制剂Volasertib中间体的制备方法，具体涉及中间体N-((1R,4R)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法。

背景技术

世界卫生组织(WHO)将髓系肿瘤分为四类，即AML：以不成熟髓细胞在骨髓里聚集，以及骨髓造血抑制为特征；CMPD：慢性骨髓性增生疾病，常伴未分化的髓细胞数量的增加极度增生的骨髓象，以及外周血细胞的增加；MDS：骨髓异常增生综合症，骨髓无效造血和外周血细胞减少；MDS/MPD：骨髓异常增生/骨髓增生性疾病。

Volasertib可抑制保罗样激酶(PLK)1，是一种高度有效的PLK1抑制剂，IC50为0.87nM，比作用于PLK2和PLK3选择性高6和65倍。其中PLK1是PLK家庭中最具特点的酶，Volasertib因而可导致细胞周期被阻断，最终导致细胞凋亡。通过抑制PLK1活性，AML特征性的极高细胞分裂将被阻断，可能会导致肿瘤增长停止，甚至可能导致肿瘤细胞分裂活性降低，最终，会让患者存活得更长久。Volasertib目前正处于抗肿瘤临床三期试验阶段，BoehringerIngelheim公司开发，2014年4月17日，勃林格殷格翰(BI)宣布美国FDA与欧盟委员会授予Volasertib孤儿药资格，用于急性髓性白血病(AML)患者治疗。

前期公布的II期临床数据表明Volasertib与同类药物相比具有较大优势：(1)治疗组患者的缓解率是对照组的两倍。与低剂量阿糖胞苷(LDAC)单药疗法相比，Volasertib+LDAC组合疗法，能够改善急性髓性白血病(AML)的客观缓解率(主要终点)和无事件生存期(EFS，次要终点)；(2)与化药联用使生存期延长。使用这种药物的65岁以上的白血病患者与化疗药物联用后生存期由对照组的5.2个月延长到了8个月；(3)与化药联用客观应答率显著提高。联合用药组有31％的患者达到客观应答，高于LDAC单独用药组13％的客观应答率，达到一级实验终点。

Volasertib的结构及合成路线如下：

N-((1R,4R)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺结构如上述合成路线中中间体4所示。

上述N-((1R,4R)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺为制备Volasertib的关键中间体，其合成方法报道较少：专利CN100537570C、CN101039676A中，在三乙酰氧基硼氢化钠条件下，酮与胺直接进行还原胺化反应，即无催化剂存在下制备目标产物，由于此反应为平衡反应，如果没有催化剂或不能将生成的水分移除，导致反应不彻底，体系较杂，收率较低；CN102093360A中，使用分水器，将甲苯中的4-乙酰氨基环己酮、N-环丙基甲基哌嗪和甲磺酸回流反应，然后加入还原剂还原得到目标产物中间体4，此方法收率较低，因为反应体系中的水很难完全除去，而烯胺过渡态较不稳定，在酸水条件下易分解为原料，从而导致反应不可控。

以上方法主要存在反应平衡问题、收率较低、过程不可控，针对以上方法的不足，开发出一种能使平衡正向移动、收率较高且反应过程可控的制备方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种N-((1R,4R)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法，以满足相关领域发展的需要。

所述的N-((1R,4R)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法，包括如下步骤：

(1)将结构式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物，在溶剂中，在催化剂钛酸四异丙酯存在下反应；

其中，所述溶剂为本领域常用的有机溶剂，优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲苯中的一种以上，或选取钛酸四异丙酯为溶剂，即钛酸四异丙酯既为反应溶剂又起催化剂作用；

溶剂用量为能使反应正常进行即可，优选与结构式(2)所示的化合物的体积质量比为5～50mL/g；更优选结构式(2)所示的化合物体积质量比为10～20mL/g的范围；

式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的重量比为1:0.5～1:5；

钛酸四异丙酯催化剂的质量为本领域中常规的催化用量，优选为结构式(2)所示的化合物质量的0.1～15倍，更优选为结构式(2)所示的化合物质量的1～5倍；

上述反应温度为常规反应温度，优选5～50℃，更优选10～30℃条件下进行反应；

反应时间A优选为3～15小时，更优选为5～10小时；

(2)然后加入醇类溶剂和还原剂，室温下反应(时间B)，然后从反应产物中收集所述的目标产物N-((1R,4R)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺；

所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种以上；

醇类溶剂的用量为结构式(2)所示的化合物的体积质量比为10％～40％mL/g；

所述还原剂选自氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、或硼氢化钠；

还原剂的用量为结构式(2)所示的化合物的1～4当量；

反应时间B优选为0.5～2.0小时，更优选为1.0～1.5小时；

所述反应的进程可通过TLC或者HPLC进行监控，一般以式(2)所示的化合物反应完全作为反应终点；

反应式如下：

本发明所用原料和试剂均有市售；

本发明所公开的方法为一种组合方法，即钛酸四异丙酯/醇/还原剂条件下，“一锅法”反应，产物为目标产物4，收率较高，反应可控。经过大量实验证明只有当钛酸四异丙酯/醇/还原剂同时存在进行“一锅法”反应时，才能高收率的获得产物4；本发明的优势在于：原料易得，条件温和，后处理简单，可高收率的得到目标产物，适合大规模工业化生产。

具体实施方式

通过下述实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。所述实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

N-环丙基甲基哌嗪(1，34.00g，0.24mol)，4-乙酰氨基环己酮(2，18.61g，0.12mol)，溶于170mL二氯甲烷中，然后加入钛酸四异丙酯(3.40g)，5℃下反应15小时，然后体系中加入无水乙醇(3.4mL)，氰基硼氢化钠(15.08g，0.24mol)，反应2.0小时，冰水浴下缓慢加入水(200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取(20mL×3)，浓缩、真空干燥得产物4(56.28g)，收率84.0％。产物4：ESI-MS(m/z)＝280.25[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.35(-CH₂CH₂CH-，5H，m)，1.50(-CH₂CH₂-，8H，m)，1.84(-CH₃，3H，s)，2.09(-CH₂-，2H，d)，2.35(-CH₂CH₂-，8H，t)，2.57(-NCH-，1H，t)，3.54(-NCH-，1H，t)，8.03(-CONH-，1H，s)。

实施例2

N-环丙基甲基哌嗪(1，34.00g，0.24mol)，4-乙酰氨基环己酮(2，37.22g，0.24mol)，溶于238mL二氯甲烷中，然后加入钛酸四异丙酯(17.00g)，8℃下反应12小时，然后体系中加入甲醇(6.8mL)，氰基硼氢化钠(30.16g，0.48mol)，反应1.5小时，冰水浴下缓慢加入水(200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取(20mL×3)，浓缩、真空干燥得产物4(54.95g)，收率82.0％。

实施例3

N-环丙基甲基哌嗪(1，34.00g，0.24mol)，4-乙酰氨基环己酮(2，74.44g，0.48mol)，溶于340mL四氢呋喃中，然后加入钛酸四异丙酯(34.00g)，10℃下反应10小时，然后体系中加入异丙醇(10.2mL)，氰基硼氢化钠(45.24g，0.72mol)，反应1.2小时，冰水浴下缓慢加入水(200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取(20mL×3)，浓缩、真空干燥得产物4(56.97g)，收率85.0％。

实施例4

N-环丙基甲基哌嗪(1，34.00g，0.24mol)，4-乙酰氨基环己酮(2，111.66g，0.72mol)，溶于510mL四氢呋喃中，然后加入钛酸四异丙酯(136.00g)，20℃下反应7小时，然后体系中加入无水乙醇(13.6mL)，氰基硼氢化钠(60.32g，0.96mol)，反应1.0小时，冰水浴下缓慢加入水(200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取(20mL×3)，浓缩、真空干燥得产物4(54.29g)，收率81.0％。

实施例5

N-环丙基甲基哌嗪(1，34.00g，0.24mol)，4-乙酰氨基环己酮(2，148.89g，0.96mol)，溶于680mL乙腈中，然后加入钛酸四异丙酯(170.00g)，30℃下反应5小时，然后体系中加入无水乙醇(13.6mL)，氰基硼氢化钠(60.32g，0.96mol)，反应1.0小时，冰水浴下缓慢加入水(200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取(20mL×3)，浓缩、真空干燥得产物4(52.95g)，收率79.0％。

实施例6

N-环丙基甲基哌嗪(1，34.00g，0.24mol)，4-乙酰氨基环己酮(2，186.11g，1.20mol)，溶于1.36L甲苯中，然后加入钛酸四异丙酯(238.00g)，40℃下反应4小时，然后体系中加入无水乙醇(13.6mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(203.46g，0.96mol)，反应0.5小时，冰水浴下缓慢加入水(200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取(20mL×3)，浓缩、真空干燥得产物4(56.56g)，收率84.4％。

实施例7

N-环丙基甲基哌嗪(1，34.00g，0.24mol)，4-乙酰氨基环己酮(2，37.22g，0.24mol)，溶于1.70L甲苯中，然后加入钛酸四异丙酯(340.00g)，50℃下反应3小时，然后体系中加入无水乙醇(13.6mL)，硼氢化钠(36.35g，0.96mol)，反应0.5小时，冰水浴下缓慢加入水(200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取(20mL×3)，浓缩、真空干燥得产物4(55.22g)，收率82.4％。

实施例8

N-环丙基甲基哌嗪(1，34.00g，0.24mol)，4-乙酰氨基环己酮(2，37.22g，0.24mol)，溶于钛酸四异丙酯(510.00g)，30℃下反应5小时，然后体系中加入无水乙醇(13.6mL)，氰基硼氢化钠(60.32g，0.96mol)，反应0.5小时，冰水浴下缓慢加入水(200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取(20mL×3)，浓缩、真空干燥得产物4(59.25g)，收率88.4％。

Claims

1.N-((1R,4R)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(2)然后加入醇类溶剂和还原剂，室温下反应(时间B)，然后从反应产物中收集所述的N-((1R,4R)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺；反应式如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲苯中的一种以上，或为酸四异丙酯为溶剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，钛酸四异丙酯的质量为结构式(2)所示的化合物质量的0.1～15倍。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为5～50℃，反应时间A为3～15小时。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种以上。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原剂选自氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还原剂的用量为结构式(2)所示的化合物的1～4当量。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应时间B为0.5～2.0小时。