CN104072477B - 伊马替尼的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及伊马替尼的精制方法。具体而言，该方法以伊马替尼粗品为原料，经过成盐、中和、精制等步骤，最终得到伊马替尼精品。本发明的精制方法能够将基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的含量控制在5ppm以下，确保甲磺酸伊马替尼成品中杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的含量控制在2ppm以下，工艺重现性好、操作简单、收率高、所得样品的纯度高。

Description

伊马替尼的精制方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种低成本、高纯度且适合工业化生产的精制伊马替尼的方法。
背景技术
伊马替尼，英文名：Imatinib，化学名：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺，其结构如下：
甲磺酸伊马替尼，商品名：Gleevec，是由NovartisA.G公司开发的抗癌药物。2001年5月通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗慢性髓性白血病。2002年2月，FDA又批准其用于治疗恶性肠道间质瘤。2010年4月获得国家食品药品监督管理局（SFDA）的片剂和胶囊的进口批件。
NovartisA.G公司申请的美国专利US5521184首次公开了伊马替尼及其药学上可接受的盐，以及包含伊马替尼在内的通式化合物的制备方法。其合成路线如下：
原研公司瑞士诺华LutzMüller于2003年10月21日在瑞士药监局刊物《Swissmedic》发表“Impurities-Issuesinregardtoqualityandsafety”中提到化合物6（N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺）具有基因毒性，并确定其最低限度为20ppm。但在2013年欧洲药典论坛的《Pharmeuropa25.2》征询稿“IMATINIBMESILATE”中对化合物6的杂质限度调整为2ppm。
经实验证实，只有当化合物8（伊马替尼）中化合物6的限度不超过5ppm时，得到的甲磺酸盐成品（甲磺酸伊马替尼）中化合物6的含量才能不大于2ppm。因此，化合物6在化合物8中的含量直接影响成品质量，其精制方法至关重要。
经过详尽的文献检索，我们发现有多篇文献对伊马替尼的精制方法进行了报道。具体内容见下表。
在上述文献报道的伊马替尼的精制方法中，原研公司分别提到了水洗、甲醇与乙酸乙酯混合溶剂重结晶、柱层析等三种精制方法，还有文献提到甲醇、乙醇、丙醇、乙腈和乙酸乙酯等单一溶剂析晶方法，水与乙醇、异戊醇与乙酸乙酯、氯仿与乙酸乙酯等混合溶剂析晶方法。
但上述文献中披露的各种精制方法均未提到基因毒性杂质中间体化合物6（N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺）的精制效果和限度。
因此，需要开发一种新的伊马替尼精制方法，从而控制化合物6的含量，这将具有重大的意义和价值。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种制备高纯度伊马替尼的精制方法。
本发明的技术方案是通过如下方式实现的：
一种伊马替尼的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括如下步骤：
（1）在反应瓶中加入伊马替尼化合物粗品和异丙醇，滴加甲磺酸-异丙醇混合溶液，在20-90℃搅拌1-50小时，保温过滤，收集滤饼；
（2）将滤饼加入到水-有机溶剂混合溶液中，搅拌溶清，加入碱性物质中和，在10-50℃条件下搅拌，过滤，收集滤饼；
（3）将滤饼加入到精制溶剂中，搅拌溶清，加入活性炭，在50-70℃搅拌，过滤，滤液冷却至-20-30℃，搅拌析晶5-20小时，过滤，干燥得伊马替尼精品。
优选的，步骤（1）中所述的甲磺酸与伊马替尼的摩尔比在0.8-5.0之间，优选为1.1。
进一步的，本发明所述的精制方法包括如下步骤：
（1）在反应瓶中加入伊马替尼化合物粗品和异丙醇，滴加甲磺酸-异丙醇混合溶液，在75-85℃搅拌20-24小时，保温过滤，收集滤饼；
（2）将滤饼加入到水-有机溶剂混合溶液中，搅拌溶清，加入碱性物质中和，在15-30℃搅拌，过滤，收集滤饼；
（3）将滤饼加入到精制溶剂中，搅拌溶清，加入活性炭，在50-70℃搅拌，过滤，滤液冷却至0-5℃，搅拌析晶10-12小时，过滤，干燥得伊马替尼精品。
优选的，步骤（2）中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或2-丁酮中的一种或多种，优选丙酮。
优选的，步骤（2）中所述的有机溶剂与水的体积比为1:9-9:1，优选为7:3。
优选的，步骤（2）中所述的碱性物质选自碱金属的碳酸盐类，优选碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾；或选自烃基锂类，优选丁基锂、苯基锂；或选自碱金属的醇盐类，优选甲醇钠、乙醇钠；或选自碱金属的氢氧化物类，优选氢氧化钾、氢氧化钠；或选自氨水、吡啶、三乙胺，优选氨水。
优选的，步骤（3）中所述的精制溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的一种或多种，优选四氢呋喃。
本发明所述的精制方法能够提高伊马替尼的纯度，降低化合物6的含量，确保生产出的甲磺酸伊马替尼成品完全达到或高于欧洲药典征询稿要求（总杂：≤0.8%；化合物6：≤2ppm）。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面将结合具体实施例来做出进一步说明。但是，这些实施例不能构成对本发明的保护范围的限制。
实施例1：伊马替尼的合成
在氮气中，将80.00g（0.289mol）N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺和82.90g（0.328mol）4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酰氯溶于3200mL吡啶中，混合物在室温下搅拌23小时。将反应混合物减压浓缩，加入2000mL水，冷却到0℃，过滤，于80℃真空干燥，干燥得到104.80g的伊马替尼粗品4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺，质量收率为131%，HPLC纯度为95.2%，化合物6含量为5300ppm。
实施例2：伊马替尼的精制
在反应瓶中加入7.00g伊马替尼粗品和140mL异丙醇，滴加甲磺酸-异丙醇混合溶液（1.37g，15mL），在80℃搅拌20小时，保温80℃过滤，收集滤饼。将滤饼加入到70mL水中溶清，再加入70mL丙酮，滴加60mL氨水，在25℃搅拌5小时，过滤，收集滤饼。将滤饼加入到70mL四氢呋喃中，搅拌溶清，加入活性炭，在60℃搅拌1小时，过滤，滤液冷却至0℃以下，搅拌析晶12小时，过滤，于80℃真空干燥12小时，得6.59g伊马替尼精品，质量收率为94.1%，化合物6含量为4.3ppm。
实施例3：甲磺酸伊马替尼的制备
将5.00g（0.101mol）伊马替尼加入反应瓶中，加入15mL甲醇，搅拌，加入0.97g（0.101mol）甲磺酸和2mL甲醇，加热到50℃，搅拌5小时，过滤，60℃鼓风干燥，得4.57g甲磺酸伊马替尼，质量收率为91.4%，HPLC纯度为99.9%，化合物6含量为1.1ppm。
通过本领域常规方法，对实施例1中得到的伊马替尼粗品（化合物8）进行精制，其精制效果的对比结果如表1所示：
表1.伊马替尼的精制工艺效果对比
由上表可见，各种精制方法虽然均能有效地降低基因毒性杂质化合物6的含量，但是仍与欧洲药典征询稿中确定的限度2ppm相差很大。均未得到合格的成品。而本发明的精制方法则可以使制得的甲磺酸伊马替尼中化合物6的含量控制在2ppm以下，这一效果相对于上述现有技术的常规方法显然具有非常显著的进步。

Claims (16)

1.一种伊马替尼的精制方法，其包括如下步骤：
1)在反应瓶中加入伊马替尼化合物粗品和异丙醇，滴加甲磺酸-异丙醇混合溶液，在20-90℃搅拌1-50小时，保温过滤，收集滤饼；
2)将滤饼加入到水-有机溶剂混合溶液中，搅拌溶清，加入碱性物质中和，在10-50℃条件下搅拌，过滤，收集滤饼；
3)将滤饼加入到精制溶剂中，搅拌溶清，加入活性炭，在50-70℃搅拌，过滤，滤液冷却至-20-30℃，搅拌析晶5-20小时，过滤，干燥得伊马替尼精品。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤1)中所述的甲磺酸与伊马替尼的摩尔比在0.8-5.0之间。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤1)中所述的甲磺酸与伊马替尼的摩尔比为1.1。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)在反应瓶中加入伊马替尼化合物粗品和异丙醇，滴加甲磺酸-异丙醇混合溶液，在75-85℃搅拌20-24小时，保温过滤，收集滤饼；
2)将滤饼加入到水-有机溶剂混合溶液中，搅拌溶清，加入碱性物质中和，在15-30℃搅拌，过滤，收集滤饼；
3)将滤饼加入到精制溶剂中，搅拌溶清，加入活性炭，在50-70℃搅拌，过滤，滤液冷却至0-5℃，搅拌析晶10-12小时，过滤，干燥得伊马替尼精品。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的精制方法，其特征在于，步骤2)中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或2-丁酮中的一种或多种。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的精制方法，其特征在于，步骤2)中所述的有机溶剂为丙酮。
7.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于，步骤2)中所述的有机溶剂与水的体积比为1:9-9:1。
8.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于，步骤2)中所述的有机溶剂与水的体积比为7:3。
9.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤2)中所述的碱性物质选自碱金属的碳酸盐类、烃基锂类、碱金属的醇盐类、碱金属的氢氧化物类、氨水、吡啶或三乙胺。
10.根据权利要求9所述的精制方法，其特征在于，所述碱金属的碳酸盐类选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾。
11.根据权利要求9所述的精制方法，其特征在于，所述烃基锂类选自丁基锂或苯基锂。
12.根据权利要求9所述的精制方法，其特征在于，所述碱金属的醇盐类选自甲醇钠或乙醇钠。
13.根据权利要求9所述的精制方法，其特征在于，所述碱金属的氢氧化物类选自氢氧化钾或氢氧化钠。
14.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤2)中所述的碱性物质选自氨水。
15.根据权利要求1-4中任一项所述的精制方法，其特征在于，步骤3)中所述的精制溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的一种或多种。
16.根据权利要求1-4中任一项所述的精制方法，其特征在于，步骤3)中所述的精制溶剂为四氢呋喃。
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