CN101910123A - 6-取代的-1-(2h)-异喹啉酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的6-取代的-1-(2H)-异喹啉酮衍生物的制备方法，其中R1和n如本说明书所述。本发明还涉及用于本发明方法的新中间体以及此类中间体的制备方法。

Description

6-取代的-1-(2H)-异喹啉酮的制备方法
本发明涉及用于制备式(I)的6-取代的-1-(2H)-异喹啉酮衍生物的方法：
Figure BPA00001168374400011
其中R1和n如本说明书所述。本发明还涉及可用于本发明方法的新中间体和此类中间体的制备方法。
式(I)的衍生物可用作制备酶Rho-激酶抑制剂中的中间体，所述酶Rho-激酶抑制剂有益于治疗尤其是高血压。此类衍生物例如在WO2007/012421或WO2007/065916中描述。
现有技术中所述的合成路线和中间体适于制备此类化合物，并且通过在合成结束时将N-杂环烷氧基加至异喹啉酮而具有在合成顺序后期引入多样性的额外益处。然而，所述路线中的一种进行用于环化的高温Curtius重排/电子环化方法以制备异喹啉酮环，其中酰基叠氮化物被证明是高能量化合物，从而使这种反应难以操作(示于流程图1的碱性环形成反应)。
Figure BPA00001168374400012
流程图1
先前所述的替代路线形成异喹啉，然后通过形成N-氧化物和重排而转化成异喹啉-1-酮。这种N-氧化物也被证明是难以处理的高能量化合物。此外，两种程序均冗长且收率低。它们还需要使用减少产物收率的保护/脱保护程序。
因此，本发明的目的在于提供用于制备这些衍生物的替代路线。该问题已经通过本发明解决，且提供了新合成路线，其可以用容易得到的原料和试剂、在所述反应条件下、以良好的收率、用较少的化学反应步骤进行式(I)化合物的制备。这些衍生物本身可用作Rho-激酶抑制剂或者可通过添加更多的取代基到N-原子上来修饰这些化合物的氨基或通过修饰异喹啉酮体系中的任何其他位置而用作合成更多抑制剂的中间体。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其盐的制备方法：
Figure BPA00001168374400021
其中n为1、2、3或4；且R1是H或保护基，
其包括以下步骤：
(A)使式(II)化合物：
Figure BPA00001168374400022
其中X为卤素，
在适宜的溶剂中、在碱存在下与式(III)化合物反应：
Figure BPA00001168374400023
其中R1是H或保护基且n为1、2、3或4，
以得到式(IV)化合物，
Figure BPA00001168374400031
其中R1是H或保护基且n为1、2、3或4；
且如果R1是H，则保护氨基以得到其中R1是保护基的式(IV)化合物；
(B)使其中R1是保护基的式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
R4-CH[N(R5)2]2(V)
其中R4为-O(C1-C6)烷基，且R5为(C1-C6)烷基，
以得到式(VI)化合物：
Figure BPA00001168374400032
其中R1是保护基且n为1、2、3或4；
(C)使式(VI)化合物环化，并且在适宜的溶剂中、在氢卤酸存在下任选地除去保护基，以得到式(I)化合物：
Figure BPA00001168374400033
其中R1是H或保护基；
(D)任选地从步骤(C)中所得的其中R1是保护基的式(I)化合物中除去保护基，以得到其中R1是H的式(I)化合物，且
(E)任选地将式(I)化合物转化成其盐。
所用的术语烷基和相应的亚烷基取代基被理解为烃残基，其可以是线性的即直链，或支链的，且具有1、2、3、4、5或6个碳原子，分别例如在(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷基中所示。这也适用于烷基以另一个基团的取代基存在时，例如在烷氧基(O-烷基)或烷氧基羰基或芳基烷基。烷基的实施例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，所有这些基团的正异构体，或支链异构体异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基(1，1-二甲基乙基)或叔戊基(1，1-二甲基丙基、叔戊基)。相应的亚烷基是亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
卤素表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
芳基表示苯基或萘基，优选为苯基，其未取代或被1、2或3个、优选1个独立选自以下的取代基取代：(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基或卤素。
在亚烷基芳基例如-(C1-C4)亚烷基芳基或亚甲基芳基中，所述亚烷基可以在相同或不同的碳原子上被芳基取代1、2或3次。亚烷基芳基包括例如苯基亚甲基(也称为苄基)、(三苯基)亚甲基(也称为三苯甲基)、(二苯基)亚甲基(也称为二苯甲基)或(4-甲氧基苯基)-二苯基亚甲基。
本发明制备式(I)化合物的方法以及单个反应步骤(A)、(B)和(C)-它们本身也是本发明的实施方案，总结于下述流程图中。任选地，可以添加单独的脱保护步骤(D)。
Figure BPA00001168374400041
流程图2
流程图2中所示的方法步骤详述如下。
步骤A
为了制备式(IV)化合物，使用亲核芳香取代。2-甲基-4-卤代苯甲腈(II)包含合适的官能度以构成所需的6-杂环烷氧基-1-(2H)-异喹啉酮(VI)。2-甲基-4-卤代苯甲腈在本领域众所周知且从多个供应商如Sigma Aldrich市售可得。在化合物(II)的一个实施方案中，卤素X选自氟、氯或溴，更优选选自氟或氯，最优选X为氟。
各种式(III)的N-杂环烷基醇如2-羟基氮杂环丁烷(n为1)、3-羟基吡咯烷(n为2)、3-或4-羟基哌啶(n＝3)和4-羟基氮杂环庚烷(n＝4)市售可得。用于反应步骤(A)的N-保护的衍生物可根据本领域中已知的在仲胺氮处引入保护基的化学方法制备。
式(III)的优选的醇为1-苄基-3-吡咯烷醇、3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯、1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇或4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
式(II)化合物的卤素原子X被由式(III)化合物制得的R1-取代的-N-杂环烷基-烷醇化物亲核芳香取代，得到化合物(IV)。亲核芳香取代是已知反应，其优先与胺和芳基氟化物或氯化物发生而形成各自取代的苯胺，只要芳香环携带有(优选多个)强吸电子基如硝基。
然而，当不满足这些条件时，亲核取代则变得很难或者甚至不会发生。在式(II)化合物中，缺乏反应性可能由腈基的弱吸电子特征再加上供电子甲基的反作用所引起。因此，没有发生所需的亲核芳香取代反应，而是发生腈与醇的反应并得到烷氧基-羧酸盐(Pinner反应)。就WO2004/110344(阿斯利康公司)中的4-氟-2-甲基苯甲腈而言，描述了这种水解作用，其中典型的碱性反应条件仅仅产生腈的反应，而不是所需的亲核芳香取代反应。
我们发现了这样的反应条件，其可以完全且高收率地转化4-卤代-2-甲基-苯甲腈(II)和醇(III)为芳基醚(IV)。式(II)化合物与式(III)化合物得到式(IV)化合物的反应，是在碱、优选强碱、可以是无机或有机碱的存在下进行。
可以依据其进行反应的实施方案在下述流程图3中概述。
流程图3
将其中X是卤素的式(II)化合物与式(III)的醇反应，其中醇的范围如上所定义。
在一个实施方案中，该反应可与R1是H、即其中氨基未被保护基保护的式(III)化合物进行。在另一个实施方案中，R1是保护基。如果R1是保护基，则该保护基在进行步骤B)之前通过已知方法在式(IV)化合物中引入。优选R1是化合物(III)中的保护基。对于更多的保护基的实施方案，参考下面标题“保护基”之后的段落。
该反应可以用很多方法进行，其中在适宜的溶剂中使用强有机或无机碱将醇(III)转化为醇盐。在优选的实施方案中，用于步骤A)的碱选自碱金属叔醇盐(tertiary alkali metal alkoxide)、碱金属氢化物或碱金属。这些碱中的碱金属或者金属本身特别地为锂、钠或钾。适宜的碱金属醇盐可以是叔丁醇钠和叔丁醇钾或叔戊醇钠和叔戊醇钾。相应的碱金属氢化物可以选自NaH、KH或LiH。
根据变体a)，可以使用碱金属氢化物例如NaH或KH，或者金属如钠或钾可直接用于适宜的溶剂如醚或偶极非质子溶剂。
根据变体b)，可以使用叔醇的醇盐，其是强碱性的并且由于强立体阻碍而是非亲核性的。实例为市售可得的叔丁醇钠和叔丁醇钾或叔戊醇钠和叔戊醇钾。
醇化物还可以由碱例如氢氧化钠或氢氧化钾和醇例如叔丁醇或叔戊醇而制得，偶联以直接或共沸蒸馏除去所形成的水以直接形成醇盐。
在一个实施方案中，该碱是碱金属叔醇盐。优选该碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾(KOtBu)、叔戊醇钠或叔戊醇钾或NaH。在更优选的实施方案中，叔丁醇钾或叔戊醇钾用作碱，最优选为叔丁醇钾。
优选地，将溶剂使用最小化，但是为了容易且方便地操作，实践中看使用适宜的溶剂。可用于此反应步骤的溶剂、包括上述变体a)和b)，是醚例如四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、甲基叔丁基醚(MTBE)、二噁烷、二甲氧基乙烷(DM E)或二甲氧基甲烷以及偶极非质子溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺。
使用的温度通常在4℃至220℃的范围，优选在80℃至200℃的范围，更优选在40℃至140℃的范围。当使用较低沸点的溶剂时，可以在高压釜的压力下进行反应。
总体而言，反应时间取决于使用的溶剂、碱和反应温度，并且可针对这些参数方便地调节。
式(IV)化合物可通过标准合成方法分离和纯化，如通过向反应混合物加入将产物从溶液中沉淀的反溶剂而直接自反应混合物沉淀，或通过标准水处理方法，萃取至有机相中，除去水相中的盐。随后，可以将该产物结晶。在某些情况下，优选通过色谱法纯化并分离所需的产物。
步骤B
在此方法步骤中，将式(IV)化合物的甲基与甲酰化剂反应以将甲基转化成甲酰基-甲基或其合成等价物，例如烯胺或烯醇醚。
2-甲基-硝基苯及其衍生物与二甲基甲酰胺缩醛的甲酰化是所谓的Leimgruber-Batcho吲哚合成的已知起始点(Leimgruber，W.；Batcho，A.D.美国专利号3732245)，其中强吸电子硝基用来酸化邻位的甲基。用N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇温和地甲酰化，将甲基转化为β-二甲基氨基-苯乙烯，后者在硝基还原为胺时瓦解成吲哚(流程图4)。
Figure BPA00001168374400071
流程图4
但是，式(IV)的4-杂环烷氧基-2-甲基苯甲腈中的取代的情形，使得类似结果不能被本领域技术人员预测。
首先，腈基的吸电子能力远不如硝基。而且，4-杂环烷氧基-2-甲基苯甲腈中甲基的必要酸性由于前述步骤中所引入的强供电子4-杂环烷氧基而下降。
如流程图4a所示，由美国专利号3732245可知，甲酰化反应高度取决于苯基取代基，即使是高度活化的硝基。
Figure BPA00001168374400081
88％收率    R＝OMe或Cl    14％收率
流程图4a
美国专利3732245公开了：用去活化甲氧基(实施例42，二甲基甲酰胺乙二醇缩醛(DMF-EA)作为试剂)交换温和活性Cl(实施例21，二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMF-DMA)作为试剂)，使得所观察到的收率急剧降低，从具有吸引力的88％(R＝Cl)至合成上几乎没用的14％(R＝OMe)。O-Me基团等同于为了电子去活而用于本发明的杂环烷氧基(III)。
另外，已知硝基的酸化作用远远高于腈基。尽管文献中缺少邻位取代的定量数据，但是在对位分别被NO2或CN取代的甲苯的甲基的pka值已在实验上得以测定(J.Org.Chemistry 42，第10期，1977的第1818页上的表1)。基于这些测量，CN基团的活化作用急剧下降10pKa单位(-NO2pK20.4；-CN pK 30.8)，其如此微弱以至于几乎不能测得。因此，期望2-甲基苯甲腈的活性显著低于美国专利号3732245中使用的相应的2-甲基硝基苯。
被甲基取代的苯甲腈的甲酰化实际上由Bredereck，H.等人在Chem.Berichte 1968，101，4048-4056中报道。在这种情况下使用另一种甲酰化试剂(t-BuOCH(NMe2)2)。
但是，用邻-甲基苯腈和对-甲基苯腈(Tolunitril)进行的这种转化仅得到中等收率(表1，第4050/4051页)，证实了上述对CN基团低反应性的观察(参见流程图4b，与叔丁基O-CH-N(NMe2)2反应)。
流程图4b
当存在某些活化(处于对位的Cl)时，则反应用叔丁基O-CH-N(NMe2)2进行地较好(Widmer，U.HeIv.Chim.Acta 1990，73，763)。-参见流程图4c
流程图4c
在文献中通常将这种转化描述成可接受地用于特殊情况，仅为其中甲基被两个腈(WO2005/123680；Threadgill，M.D.等人.Bioorg.Med.Chem.1998，6，721)或被一个腈和一个硝基(美国专利6906192；Glossop，S.CSynthesis 2007，981；Cannon，J.G.等人.J.Heterocyc.Chem.1983，20，149)双倍活化的情况。
如上所述，这与式(IV)的4-杂环烷氧基-2-甲基苯甲腈中具有单腈和强去活烷氧基大不相同。由美国专利号3732245(参见流程图4a)中给出的实施例推断，并且已知CN基团在活化甲基方面很弱，应期望，降低的2-甲基苯甲腈(参见流程图4b)的反应性由于腈对位的N-杂环基烷氧基而进一步降低，并且该反应将不发生或者如果发生的话，这种低收率在合成上、尤其对于大规模合成是没有用的。因此，对于用上面文献中所述试剂合成这种化合物(流程图4d)，本领域技术人员将不考虑甲酰化反应。
Figure BPA00001168374400101
流程图4d
因此并且按照该预期，发明人最初根据美国专利号3732245利用Leimgruber-Batcho吲哚合成样的条件和多种二甲基甲酰胺缩二烷醇的尝试遭受失败，使得没有转化或者在更严格的条件下生成复杂的反应混合物。通过金属化或使用强有机碱如LDA或六甲基二硅基胺基钾(potassiumhexamethyldisilazide，KHMDS)并用甲酰化剂如DMF、Vilsmeyer试剂或甲酸乙酯淬灭的可能的备选甲酰化作用，未能提供超过微量的所需产物，这得出以下结论：弱活化基团如腈与去活基团如烷氧基的组合不足以进行这种反应。
令人惊讶的是，发现通过利用式(V)的试剂，可以获得4-杂环烷氧基-2-甲基苯甲腈(IV)至二甲基氨基烯胺(VI)的极佳转化，且收率良好。
此步骤的总反应示于流程图5中，其中n为3的式(IV)的醇经由实施例示出。
Figure BPA00001168374400102
流程图5
试剂(V)是式R4-CH[N(R5)2]2(V)的化合物，其中R4是-O(C1-C6)烷基且R5是(C1-C6)烷基。
在化合物(V)中，R4是-O(C1-C6)烷基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或1，1-二甲基丙氧基，且R5是(C1-C6)烷基，优选(C1-C4)烷基，例如甲基或乙基。优选R4是-O(C1-C6)烷基。
在试剂(V)的另一个实施方案中，R4是叔丁氧基或乙氧基，优选是叔丁氧基。在另一个实施方案中，R5是甲基。在试剂(V)的另一个实施方案中，使用叔丁氧基-双-(二甲基胺基)甲烷与式(IV)化合物反应。
特别优选的化合物R4-CH[N(R5)2]2(V)是叔丁氧基-双-(二甲基氨基)甲烷。这种试剂(R4是叔丁氧基，R5是甲基)市售可得(也称作Bredereck氏试剂)。类似活性的甲酰化试剂(V)如叔丁氧基-双-(二乙基氨基)甲烷(R4是叔丁氧基，R5是乙基)或叔戊氧基-双-(二甲基氨基)甲烷(R4是1，1-二甲基-丙氧基，R5是甲基)也对反应有用，并可利用。此类试剂从多种供应商例如Aldrich、Acros或Fluka市售可得或者可通过如由Bredereck在Chem.Berichte 1968，101，41中或Wasserman在J.Org.Chem.1985，50，3573中所述的已知方法合成。已知试剂(V)在反应条件(参见例如Bredereck在Chem.Berichte 1968，101，51-57中)下可能相互转化，且这些中间体或物种包括在试剂(V)的定义和范围内。
在反应的一个实施方案中，将通过甲酰化试剂R4-CH[N(R5)2]2与式(IV)化合物(例如叔丁醇，如果R4是叔丁氧基)反应所形成的醇在高温同时除去。试剂(V)在高温是不稳定的。因此，在反应的另一个实施方案中，可以选择反应条件，以使试剂(V)被持续加至式(IV)化合物的热溶液中，同时蒸馏除去反应进行时所制得的醇(例如叔丁醇)。
试剂(V)还可以用作式(IV)化合物可以不先在溶剂中稀释而被直接添加至其中的溶剂。或者，式(IV)化合物可以在适宜的溶剂中稀释，例如N-甲基吡咯烷酮或低沸点醚如MTBE(甲基叔丁基醚)，所述溶剂通过蒸馏连续除去。
用于进行反应的温度在80～200℃的范围，优选90～180℃，更优选110～170℃。可加入碱例如叔丁醇钠或叔丁醇钾或者叔戊醇钠或叔戊醇钾或DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)以促进反应。
试剂(V)的量并不关键，可以从1至30Mol当量变化。更优选使用3至10Mol当量的试剂。
所得的产物可通过标准合成方法分离并进一步纯化，优选将反溶剂加至热反应混合物并直接过滤所沉淀的产物。例如将乙醇加至热反应混合物可以使部分所需产物沉淀。同样具有吸引力的是蒸发反应混合物、然后进行常规的水处理以及随后的产物结晶。此外，产物可通过色谱法、通过已知方法分离。
或者，也可以不经进一步纯化而将包含于反应混合物中的产物直接用于下一反应步骤，即反应步骤(B)和(C)可以以单罐(single-pot)反应的形式进行。为了控制杂质和总方法稳定性，则分离中间体是有利的。
尽管(VI)中的烯胺的立体化学被画成E-异构体，但是它可以以E异构体和Z异构体存在，这两种异构体在合成上是等价的。
保护基R1可选自在下文“保护基”下所概述的基团。
步骤C、D和E
根据本发明的方法步骤C)，使式(VI)化合物环化，
Figure BPA00001168374400121
并且将保护基在适宜的溶剂中、在氢卤酸存在下任选地除去，以得到式(I)化合物，
Figure BPA00001168374400122
其中R1是H或保护基；
(D)任选地将保护基从步骤(C)中所得的其中R1是保护基的式(I)化合物中除去，以得到其中R1是H的式(I)化合物，且
(E)任选地，将式(I)化合物转化成其盐。
式(VI)的4-杂环烷氧基-2-(2’-二烷基氨基乙烯基)苯甲腈至式(I)的6-杂环烷氧基-1-(2H)-异喹啉酮的转化未在文献中描述。找到了提供所需6-杂环烷氧基-1-(2H)-异喹啉酮(I)的条件和环化试剂。本文所用的这些环化条件和试剂是本发明的一部分。
在一个实施方案中，式(VI)的4-杂环烷氧基-2-(2’-二烷基氨基乙烯基)苯甲腈与式(I)化合物的环化反应可以通过在作为环化试剂的强酸的存在下使式(VI)化合物反应而进行，即在酸性反应条件下进行反应。在酸性条件下应理解为在氢卤酸例如HCl、HBr或HI、优选HCl的存在下、在适宜的溶剂例如醇中、优选使用(C1-C6)-链烷醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇作为溶剂而进行环化反应。正醇类以及异构体都可以使用。优选反应在甲醇、乙醇、正丙醇或正丁醇中进行，最优选为正丁醇。
在一个实施方案中，使用来自(C1-C6)链烷醇的较大醇，如(C4-C6)链烷醇、包括丁醇代替文献中所述的甲醇或乙醇。这对制备式(I)化合物是有利的。用这些醇类，反应可以在较高的温度进行。在升高的温度，反应进行得更好，并且形成的杂质也更少。固有的副产物例如二甲基氯化铵和相应的从醇中产生的烷基氯残留在溶液中，而式(I)的产物或其盐具有低溶解度，易于从反应混合物中沉淀。所沉淀的产物通常可以以高收率和高纯度通过过滤而分离。
作为氢卤酸的来源，可以使用气态HCl或HBr或HI，并将其加至醇中。作为使用气态HCl的替代方法，也可以使用其它试剂例如TMSCI或AcCI(乙酰氯)，其与醇反应形成无水HCl醇溶液。优选的一组环化反应条件包括使用气态HCl在(C1-C6)-链烷醇、优选正丁醇中作为溶剂。
反应优选在40℃至140℃的温度范围进行，更优选温度范围为60℃至120℃，这取决于所使用的醇的沸点。
反应优选使用2至30Mol当量、更优选使用3至15Mol当量的氢卤酸如气态HCl进行。在工业规模，可以将过量的氢卤酸例如HCl在碱性洗涤器中容易地中和。
在环化反应中，保护基也可任选地被同时除去，以得到其中R1是H的式(I)化合物。对于选择R1中的保护基以得到其中R1是H或保护基的式(I)化合物，参见关于“保护基”的下一段落。
保护基
可用于上述反应步骤A)、B)和C)之一以及相应的中间体中的保护基可选自各种基团，例如但并不限于在T.W.Greene和P.G.M.Wuts：有机合成中的保护基)，第三版，John Wiley and Sons，New York，1999，第7章，第494页中提及的那些基团。
R1中的保护基优选是一个在步骤A)和B)中所使用的碱性反应条件下稳定的保护基。
在步骤A)以及步骤B)与C)和中间体(III)、(IV)和(VI)中有用的适宜且稳定的保护基R1可选自氨基甲酸酯例如叔丁氧基羰基与苄氧基羰基或对甲氧基苄基羰基、酰胺类例如甲酰基或乙酰基、N-亚烷基芳基例如苄基、(二苯基)亚甲基、三苯甲基或(4-甲氧基苯基)二苯基亚甲基或N-P和N-磺酰基保护基例如氨基磷酸二烷酯与对甲苯磺酰基。
保护基可通过本领域已知的方法引入，将其中R1是H的式(III)的N-杂环烷基醇与相应的提供保护基的试剂反应以得到受保护的胺。在另一个实施方案中，如果在如上所述的步骤A)的反应中R1是H，可在式(IV)化合物中引入保护基。
因此，在一个实施方案中，式(III)化合物、(IV)或(VI)或(I)中的保护基R1是选自-C(O)-R6的基团，其中R6是H、CH3、叔丁氧基-、苄氧基-或对甲氧基苄基-，或R1是-(C1-C4)亚烷基芳基，优选亚甲基芳基，例如苄基、(二苯基)亚甲基、(三苯基)亚甲基或(4-甲氧基苯基)-二苯基亚甲基，或R1是-S(O)2-芳基，例如对甲苯磺酰基，或R1是-P(O)(O(C1-C6))2或-P(O)(O芳基)2。
用于引入保护基的适宜的试剂是本领域已知的且市售可得。例如，二碳酸二叔丁酯可用于引入叔丁氧基羰基。单个基团的选择由原料以及其它有用的性质例如在其它反应条件下的稳定性、之后除去的容易程度和中间体的结晶度确定。
优选在整个合成中使用相同的保护基。因此，在碱性反应条件下稳定的保护基优选用于步骤A)和B)和C)。为了在步骤(C)中获得去保护的式(I)产物，其中R1是H，保护基可以是酸不稳定的或酸稳定的。
在式(VI)化合物得到式(I)化合物的步骤C)环化反应的一个实施方案中，可以在环化反应过程中任选地同时除去保护基，得到其中R1是H的式(I)化合物。在这个实施方案中，优选使用酸不稳定的保护基。因此，式(I)化合物可直接由未含保护基的式(VI)化合物获得，因此得到其中R1是H的式(I)化合物。该基团在发生环化反应的相同的反应步骤中同时断裂，而其中R1是H的式(I)化合物在步骤C)中直接获得。
在该实施方案中有用的适宜的酸不稳定保护基是下述基团：其中R1是氨基甲酸酯(R1是-C(O)-R6，其中R6是叔丁氧基、苄氧基或对甲氧基苄基)例如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，或酰胺例如N-甲酰基(R6是H)或N-乙酰基(R6是-CH3)，或R1是-(C1-C6)亚烷基芳基，优选亚甲基芳基，例如三苯甲基((三苯基)亚甲基)、(4-甲氧基苯基)二苯基亚甲基或对甲氧基苄基。这些基团可通过本领域中已知的方法除去，即转化成氨基。这些保护基在步骤A)和B)的碱性反应条件下是稳定的，但是在步骤C)中是酸不稳定的。如上所述，当氢卤酸用于式(VI)化合物的环化时，R1中的Boc(叔丁氧基羰基)基团优选。
在本发明的具体实施方案中，酸不稳定的保护基、优选叔丁氧基羰基用作式(III)、(IV)和(VI)化合物中R1的保护基。更具体来说，当R1中使用叔丁氧基羰基时，式(VI)化合物的环化反应优选在适宜的溶剂、优选正丁醇中、用氢卤酸例如HCl、优选气态HCl进行，如此直接得到其中R1是H的式(I)化合物。在使用酸不稳定的基团时，可忽略步骤(D)。
在式(VI)化合物的环化反应的另一个实施方案中，保护基可用于式(I)化合物的制备，该制备中获得仍然含有保护基的式(I)的环化产物。在酸性反应条件下保留在氮上且可用于式(VI)化合物环化的适宜的保护基是下述基团：其中R1是(C1-C4)亚烷基芳基例如苄基或(二苯基)亚甲基，氨基甲酸酯例如甲基-或乙基氧基羰基(R1是-C(O)R6，其中R6是-OCH3或-OCH2CH3)，或N-磺酰基，其中R1是-S(O)2-芳基例如对甲苯磺酰基。如有需要，通过已知方法在步骤(D)中任选地单独除去相应的保护基，以得到其中R1是H的式(I)化合物。
因此，当使用R1保护基和环化条件，其中保护基保留在环化产物中且止于式(I)化合物的R1内时，顾及所用保护基的化学反应性，稍后可以通过本领域众所周知的标准方法将该保护基任选地除去。例如，苄基可通过氢解除去。
当需要在反应步骤(C)后除去保护基时，可先分离含保护基的中间体，在单独的步骤(D)中进行保护基的除去，或者在环化反应后所得的反应混合物可以直接用于脱保护步骤。
在一个实施方案中，其中R1是H的式(I)化合物通过本发明的方法制备。在另一个实施方案中，其中R1是H的式(I)化合物通过除去保护基直接在步骤(C)中制备。
其中R1是H或保护基、优选是H的式(I)化合物被任选地转化成其盐。如果为了获得游离碱不将酸从环化步骤中除去，则可以直接获得盐形式的化合物(I)。也可以将用于环化步骤的酸除去，通过已知方法换成另一种酸，从而制备相应的式(I)化合物的盐。
式(I)化合物的盐、包括可药用盐可通过本领域已知的方法由无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸和有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟乙酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸制得。
在本发明方法的另一个实施方案中，通过本发明方法制得的其中R1是H的式(I)化合物可用作在合成具有R1取代基而不是H的其它衍生物的中间体。因此，本发明还涉及其中R1是H的式(I)化合物在制备Roh-激酶抑制剂中的用途。本发明涉及其中R1是H的式(I)化合物的制备方法，并在第二步骤中通过将适宜的化学当量的R7基团与式(I)化合物反应而制备其中R1变为R7的式(I’)化合物。例如适宜的醛R7-C(O)H，其中R7例如是(C1-C5)烷基或被进一步取代的(C1-C5)烷基，可以通过如WO2007/012421中所述的还原胺化方法与其中R1是H的式(I)化合物反应，以得到被(C1-C6)烷基取代的6-杂环烷氧基-1-(2H)-异喹啉酮(I’)。
在R1中含保护基的式(I)化合物也可以用作中间体用于该分子异喹啉酮部分的进一步修饰，以便制备还可适用作Rho-激酶抑制剂的衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物的制备方法
其中R1是H或保护基且n为1、2、3或4；
所述制备方法包括：使式(II)化合物
Figure BPA00001168374400172
其中X是卤素，
在适宜的溶剂中、在碱、优选强碱的存在下与式(III)化合物反应，
Figure BPA00001168374400173
其中R1是H或保护基且n为1、2、3或4。
该方法相当于如上所述的合成式(I)化合物的方法步骤(A)。
令人惊讶的是，可以找到使4-卤代-2-甲基-苯甲腈(II)和醇(III)完全、高收率且安全地转化为芳基醚(IV)的反应条件。根据一个实施方案，式(II)化合物与式(III)化合物反应得到式(IV)化合物的步骤在选自碱金属叔醇盐的碱的存在下进行。
在一个实施方案中，可用于该反应步骤的碱金属叔醇盐是叔丁醇钠或叔丁醇钾(KOtBu)、叔戊醇钠或叔戊醇钾。在优选的实施方案中，叔丁醇钾或叔戊醇钾用作碱，最优选叔丁醇钾。
相应的醇化物也可由碱例如氢氧化钠或氢氧化钾和醇例如叔丁醇或叔戊醇制得，偶联直接蒸馏或共沸蒸馏除去所形成的水以直接形成醇盐。
此外，上文提及的与实施反应步骤(A)有关的描述和其它实施方案也在此应用。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(VI)化合物的制备方法，
Figure BPA00001168374400181
其中R1是保护基且n为1、2、3或4；
所述制备方法包括：使式(IV)化合物
其中R1是保护基且n为1、2、3或4；
与式(V)化合物反应：
R4-CH[N(R5)2]2(V)，
其中R4是-O(C1-C6)烷基，且R5是(C1-C6)烷基。
该方法相当于如上所述的合成式(I)化合物的方法步骤(B)。因此，上文提及的与步骤(B)有关的描述和实施方案也用于该实施方案。在R4-CH[N(R5)2]2(V)的优选的实施方案中，R4和R5如前所述，叔丁氧基-双-(二甲基氨基)甲烷是优选的化合物(V)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其盐的制备方法，
Figure BPA00001168374400183
其中R1是H或保护基且n为1、2、3或4，
所述制备方法包括：
C)使式(VI)化合物环化，
Figure BPA00001168374400191
其中R1是保护基且n为1、2、3或4，
并且任选地在适宜的溶剂中、在氢卤酸的存在下除去保护基，以得到式(I)化合物
Figure BPA00001168374400192
其中R1是H或保护基；且
(D)任选地将保护基从步骤(C)中所得的其中R1是保护基的式(I)化合物中除去，以得到其中R1是H的式(I)化合物，且
(E)任选地将式(I)化合物转化成其盐。
该方法相当于上述的合成式(I)化合物中的环化步骤(C)。因此，上文提及的与步骤(C)、(D)和(E)有关的叙述和实施方案也用于此处的方法实施方案。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物，
Figure BPA00001168374400193
其中R1是H或保护基且n为1、2、3或4。
式(IV)化合物是本发明的另一个实施方案。特别地，式(IV)化合物选自
4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈、
3-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈或
4-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(VI)化合物，
Figure BPA00001168374400201
其中R1是H或保护基且n为1、2、3或4。优选R1是保护基。
如前所述的保护基的特征和实施方案适用于化合物(VI)。优选该保护基是叔丁氧基羰基。
在式(VI)化合物的另一个实施方案中，该化合物选自：
4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-2-(2-二甲基氨基-乙烯基)-苯甲腈、
3-[4-氰基-3-(2-二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(2-二甲基氨基-乙烯基)-苯甲腈或
4-[4-氰基-3-(2-二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在式(IV)或(VI)化合物的一个实施方案中，R1是具有上文对于保护基所述的特征的保护基，包括酸不稳定的保护基，优选选自氨基甲酸酯例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或对甲氧基苄基羰基，更优选叔丁氧基羰基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)、(III)、(IV)或(VI)的任何化合物中n是2或3，更优选n是3。
氧(O)可以与式(I)、(III)、(IV)或(VI)的任何化合物中的含氮环经由环碳原子在任何位置上键合。在一个实施方案中，n是3并且O与所得的哌啶环的4位连接以得到式(Ic)化合物：
或者在另一个实施方案中，O与哌啶环的3位连接以得到所有其立体异构形式的式(Id)化合物：
在另一个实施方案中，O与吡咯烷环的3位连接以得到所有其立体异构形式的式(Ie)化合物。
Figure BPA00001168374400212
此外，本领域众所周知，流程图中所示的式(I)的2H-异喹啉-1-酮可以以其互变异构形式如1-羟基-异喹啉存在，这些互变异构体包括在本发明的范围中。而且，式(I)、(IV)或(VI)化合物可以包含手性碳原子。因此，这些化合物以立体异构形式存在，包括对映体或非对映体。这些立体异构形式以及任意比率的立体异构形式的混合物包括在本发明的范围中。
在本发明方法的一个实施方案中，制备6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮或其盐。在另一个实施方案中，制备6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮或其盐。在另一个实施方案中，制备6-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮或其盐。优选的盐是盐酸盐。
式(IV)和(VI)的化合物可用作制备Rho激酶抑制剂的中间体。
本发明还涉及式(IV)化合物
Figure BPA00001168374400213
或式(VI)化合物
Figure BPA00001168374400221
其中R1是H或保护基，优选R1是保护基，且n为1、2、3或4，
在制备式(I)化合物中的用途，
Figure BPA00001168374400222
其中n为1、2、3或4；且
R-I是H或保护基，优选R1是H。
实施例
在下述实施例中，更详细地概述本发明的方法和中间体。因此，下述实施例是本发明的一部分。它们也旨在说明本发明，但并不限制本发明。
缩写
rt    室温
DMF   二甲基甲酰胺
g     克
ml    毫升
h     小时
一般方法(GP)步骤A：
将溶于DMF的适合的4-氟-2-甲基-苯甲腈加至适合的式(III)的N-杂环醇和氢化钠在DMF中的混合物。在室温(rt)搅拌混合物直至反应完成。用水淬灭反应。水层用乙酸乙酯(AcOEt)或甲基叔丁基醚(MTB醚)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，浓缩，得到适合的N-杂环烷氧基-2-甲基-苯甲腈。
A1)使5.0g 4-氟-2-甲基-苯甲腈、6.6g 1-苄基-吡咯烷-3-醇和1.2g氢化钠在85mL DMF中根据GP A反应，得到9.7g(90％)4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈。质谱(Mass)：计算值(C19H20N2O)＝292实测值：293(M+H+)。
A2)使5.0g 4-氟-2-甲基-苯甲腈、7.5g 3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1.2g氢化钠在85mL DMF中根据GP A反应，得到11.1g(95％)3-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。Mass：计算值(C18H24N2O3)＝316实测值：261[M+H-t(C4H9)]+。
A3)使5.0g 4-氟-2-甲基-苯甲腈、8.9g 1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇和1.2g氢化钠在85mL DMF中根据GP A反应，得到11.9g(91％)4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈。Mass：计算值(C24H22N2O)＝354实测值：355(M+H+)。
A4)使1.35g 4-氟-2-甲基-苯甲腈、2.11g 4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和0.6g氢化钠在30m L DMF中根据GP A反应，得到2.6g(81％)4-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。Mass：(C18H24N2O3)：计算值316，实测值261[M+H-t(C4H9)]+。
步骤A的替代方法
A5)将4-羟基-哌啶(1.05g)溶于7mL MTBE和5mL THF。加入叔丁醇钾(1.43g)，将混合物加热至50℃达30分钟。冷却至室温后，分批加入4-氟-2-甲基-苯甲腈(1.32g)。在室温搅拌2小时后，用水淬灭反应。分离各相，水层用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩，获得1.92g(94％)2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯甲腈。Mass(ESI)(C13H16N2O)：计算值216，实测值217[M+H]+。
一般方法(GP)步骤B：
将适合的N-杂环烷氧基-2-甲基-苯甲腈悬于2mol当量的叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷，将混合物在120～170℃加热。加入更多量的叔丁氧基-双(二甲基氨基)-甲烷直至反应完成。冷却后，加入乙醇，将晶状产物过滤，获得适合的N-杂环烷氧基-2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-苯甲腈。或者，将溶液蒸发至干，粗产物直接用于下一步骤C)。
B1)使9.7g 4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈、3.2g叔丁醇钠和37mL叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷根据GP B反应，得到15.2g粗的4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-苯甲腈。
B2)使11.1g 3-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和37mL叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷根据GP B反应，得到13.3g粗的3-[4-氰基-3-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
B3)使11.9g 4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈、3.2g叔丁醇钠和27mL叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷根据GP B反应，得到13.9g粗的4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-苯甲腈。
B4)使20g 4-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和37mL叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷根据GP B反应，得到17g(73％)4-[4-氰基-3-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，m.p.：135-137℃(EtOH)。
一般方法(GP)步骤C：
将适合的N-杂环烷氧基-2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-苯甲腈(VI)溶于HCl甲醇溶液，将混合物回流直至反应完成。冷却并将溶剂部分蒸发后，所需的N-杂环烷氧基-2H-异喹啉-1-酮作为盐酸盐从溶液中沉淀，经过滤分离。或者，将反应混合物蒸发至干，粗产物通过色谱法纯化，然后通过两次将其溶于1M HCl并进行冻干而转化成盐酸盐。
C1)将15.2g 4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-苯甲腈在140mL HCl甲醇溶液中根据GP C反应，经两个步骤得到4.9g(41％)6-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐。Mass：计算值(C20H20N2O2)＝320；实测值：321(M+H+)。
由此所得的产物可通过利用已知条件例如Pd/C上的氢解除去保护而被进一步修饰。
C2)将13.3g 3-[4-氰基-3-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在140mL HCl甲醇溶液中根据GP C反应，经两个步骤得到5.1g(52％)6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐。Mass：计算值(C14H16N2O2)＝244实测值：245(M+H+)。
C3)将13.9g 4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-苯甲腈在100mL HCl甲醇溶液中根据GP C反应，经两个步骤得到4.5g(32％)6-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐。Mass：计算值(C25H22N2O2)＝382；实测值：383(M+H+)。
由此所得的产物可通过利用已知条件例如Pd/C上的氢解除去保护而被进一步修饰。
C4)将25g 4-[4-氰基-3-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在300mL甲醇溶液中根据GP C反应，得到9.6g(51％)6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐。Mass：计算值(C14H16N2O2)＝244；实测值：245(M+H+)。

Claims (21)

1.式(I)化合物或其盐的制备方法，
Figure FPA00001168374300011
其中n为1、2、3或4；且R1是H或保护基，
所述方法包括以下步骤：
(A)使式(II)化合物：
Figure FPA00001168374300012
其中X为卤素，
在适宜的溶剂中、在选自碱金属叔醇盐、碱金属氢化物或碱金属的碱存在下与式(III)化合物反应：
其中R1是H或保护基且n为1、2、3或4，
以得到式(IV)化合物，
Figure FPA00001168374300014
其中
R1是H或保护基且n为1、2、3或4；
且如果R1是H，则保护氨基以得到其中R1是氨基保护基的式(IV)化合物；
(B)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
R4-CH[N(R5)2]2(V)
其中R4为-O(C1-C6)烷基，且R5为(C1-C6)烷基，
以得到式(VI)化合物：
Figure FPA00001168374300021
其中R1是保护基且n为1、2、3或4；且
(C)使式(VI)化合物环化，并且在适宜的溶剂中、在氢卤酸存在下任选地除去保护基，以得到式(I)化合物：
Figure FPA00001168374300022
其中R1是H或保护基；
(D)任选地从步骤(C)中所得的其中R1是保护基的式(I)化合物中除去保护基，以得到其中R1是H的式(I)化合物，且
(E)任选地将式(I)化合物转化成其盐。
2.根据权利要求1的方法，其中X是氟。
3.根据权利要求1或2的方法，其中用于步骤(A)的碱选自碱金属叔醇化物。
4.根据权利要求3的方法，其中所述碱是叔戊醇钾或叔丁醇钾。
5.根据权利要求1的方法，其中试剂(V)中的R4是叔丁氧基或乙氧基。
6.根据权利要求1的方法，其中试剂(V)中的R5是甲基。
7.根据权利要求5或6中任一项的方法，其中用于步骤(B)的试剂(V)是叔丁氧基-双-(二甲基氨基)甲烷。
8.根据权利要求1的方法，其中用于步骤(C)中环化反应的氢卤酸是HCl。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中n是3。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中所述保护基是酸不稳定的基团。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中所述R1中的保护基是叔丁氧基羰基。
12.式(VI)化合物的制备方法，
Figure FPA00001168374300031
其中R1是保护基且n为1、2、3或4；
所述制备方法包括：使式(IV)化合物
Figure FPA00001168374300032
其中R1是保护基且n为1、2、3或4；
与式(V)化合物反应：
R4-CH[N(R5)2]2(V)，
其中R4是-O(C1-C6)烷基，且R5是(C1-C6)烷基。
13.根据权利要求12的方法，其中化合物(V)是叔丁氧基-双-(二甲基氨基)甲烷。
14.式(IV)化合物
Figure FPA00001168374300033
其中R1是H或保护基且n为1、2、3或4。
15.根据权利要求14的化合物，其选自
4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈、
3-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈或
4-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
16.式(VI)化合物
Figure FPA00001168374300041
其中R1是H或保护基且n为1、2、3或4。
17.根据权利要求16的化合物，其中所述化合物选自：
4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-2-(2-二甲基氨基-乙烯基)-苯甲腈、
3-[4-氰基-3-(2-二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(2-二甲基氨基-乙烯基)-苯甲腈或
4-[4-氰基-3-(2-二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
18.根据权利要求14或16的化合物，其中所述保护基是酸不稳定的保护基。
19.根据权利要求18的化合物，其中所述酸不稳定的保护基是叔丁氧基羰基。
20.根据权利要求14或16的化合物，其中n是3。
21.根据权利要求14-20中任一项的化合物在制备式(I)化合物或其盐中的用途，
Figure FPA00001168374300042
其中n为1、2、3或4；且R1是H或保护基。
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