CN103649078B - 取代的苯基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(VI)的新型取代的苯基化合物并涉及用于制备其的方法。所述化合物可作为中间体用于制备6-取代-1-(2H)-异喹啉酮衍生物。

Description

取代的苯基化合物
本发明涉及下式化合物：
其中
n为1、2、3或4以及R1为H或保护基。本发明进一步涉及用于制备所述化合物的新方法。其亦涉及所述化合物作为中间体在制备式(I)的6-取代-1-(2H)-异喹啉酮衍生物中的用途。
式(I)化合物为酶Rho-激酶的抑制剂或者可作为中间体用于制备Rho-激酶的其它抑制剂，所述抑制剂尤其利于高血压的治疗。这样的衍生物在例如WO 2007/012421、WO 2007/065916和WO 2008/077550中描述。
用于制备式(I)化合物的另一条合成路线在WO 2009/080335中阐述。所述路线利用烷氧基-双(二烷基氨基)甲烷衍生物作为制备不同中间体的试剂，尤其是使用叔丁氧基-双-(二甲氨基)甲烷。然而，这些试剂很昂贵，尤其在大规模使用时，而且在叔丁氧基-双-(二甲氨基)甲烷的情况下，所述试剂未良好表征。
因此，本发明的目标是提供用于制备化合物(I)的备选路线，所述路线更容易且成本更低地进行，尤其在大规模时，并且优选以更高的产率得到产物。所述问题已通过本发明解决并提供了新合成路线，所述路线允许使用容易得到的起始材料和试剂在所述反应条件下用少量化学反应步骤以高产率制备式(I)化合物。这些衍生物本身可作为Rho-激酶抑制剂使用，或者可通过将另外的取代基加至N-原子来修饰这些化合物中的氨基或通过修饰异喹啉酮系统中的任何其它位置，将其作为中间体用于其它抑制剂的合成。
定义
所用的术语烷基及相应的亚烷基分别理解为其可以是线性的(即直链)或支链的并分别具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烃残基，正如在例如(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷基中所示。如果烷基作为另一基团上的取代基出现，例如在烷氧基(O-烷基)或烷氧羰基或芳基烷基中，这亦适用。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基(amyl)或己基、所有这些基团的正异构体、或者支链异构体异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基(1,1-二甲基乙基)或叔戊基(1,1-二甲基丙基、叔-戊基)。相应的亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
卤素意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
芳基意指未取代的或被一、二或三个(优选一个)取代基取代的苯基或萘基(优选苯基)，所述取代基独立地选自(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基或卤素。在亚烷基芳基中，例如-(C1-C4)亚烷基芳基或亚甲基芳基，所述亚烷基可在相同或不同的碳原子上被芳基取代一、二或三次。亚烷基芳基包括例如苯基亚甲基(亦称为苄基)、(三苯基)亚甲基(亦称为三苯甲基)、(二苯基)亚甲基(亦称为二苯甲基)或(4-甲氧基苯基)-二苯基亚甲基。
发明详述
制备所述新化合物以及将其作为中间体用于制备式(I)化合物的全部方法步骤在流程1中显示。就这点而言，下列流程中的化合物(VI)和反应步骤(B)以及步骤(C)为本发明的实施方案。
流程1
所述方法步骤在下文中更详细地阐述。
化合物(VI)的制备
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(VI)化合物的方法，
其中
n为1、2、3或4和
R1为H或保护基；
所述方法包括
(B)使式(IV)化合物与其中R2为(C1-C6)烷基的式(R2O)2HC-N(CH3)2 (V)的试剂和吡咯烷反应，
其中
R1为保护基和
n为1、2、3或4；
其中相对于式(IV)化合物，试剂(V)以1.5或更多当量的摩尔过量使用，并且吡咯烷以4.0或更多当量的摩尔过量使用；和
任选去除式(VI)化合物中的保护基以得到其中R1为H的式(VI)化合物。
在所述方法的一个实施方案中，R1为H。在另一个实施方案中，R1为保护基。
用二甲基甲酰胺缩醛将2-甲基-硝基苯及其衍生物甲酰化是所谓的Leimgruber-Batcho吲哚合成的已知起点(Leimgruber, W.; Batcho, A. D.美国专利号3732245)，其中强吸电子硝基用于使邻位的甲基酸化。使用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA，(CH3O)2CH-N(CH3)2)的轻度甲酰化将甲基转化成β-二甲氨基-苯乙烯，其通过将硝基还原成胺折叠成吲哚(流程2)。
流程2
在WO 2009/080335 (流程2)中，已尝试使具有CN基团代替硝基的苯基化合物进行反应。在第13页叙述了依照美国专利号3732245 使用二甲基甲酰胺二烷氧基缩醛遭遇失败。通过依照流程3使式(IVa)化合物反应获得的相应阴性结果在下表1中显示，其中R1为叔丁氧羰基以及n为3，使用不同的DMF-二烷氧基缩醛。
流程3
表1
条目 条件 产物
a) DMF-二异丙基缩醛, DMF, 130°C, 吡啶, 三乙胺 起始材料(IVa)
b) DMF-二甲基缩醛, DMF, 130°C, DABCO, DBU, NaH 起始材料(IVa)
c) DMF-二甲基缩醛, 130°C 起始材料(IVa)
其他人亦已报道，如果向反应混合物中加入吡咯烷或哌啶，此反应亦发生。然而，目前仍未报道除甲基邻位的硝基之外的取代基在此反应中为有用的和可能的。经常使用硝基，因为已知其高度激活甲基。
在文献中，通常通过使用约化学计量(1-1.5当量)的DMFDMA和吡咯烷来描述所述反应，例如通过以下来描述
a) Repke，J. Heterocyclc Chem. (1992, 19, 845-848)，其中硝基化合物(40)/DMFDMA/吡咯烷的比率为20.6/22.7/24.0 mmol；
b) Boini，Organic Process Research & Development (2006, 10, 1205-1211)，其中2-硝基甲苯/DMFDMA/吡咯烷的比率为2.19/2.63/2.63 mol；
c) Leonardi，Eur. J. Med. Chem. (1994, 29, 551-559)，其中硝基化合物17/DMFDMA/吡咯烷的比率为0.077/0.115/0.115 mmol，
例如Ohkubo在Tetrahedron (1996, 52, 24, 8099-8112)中使用达到3当量，其中硝基化合物12a/DMFDMA/吡咯烷的比率为3.09/9.27/9.27 mol (773ml)。
此外，如上所述，在先有技术中不存在任何事物引导技术人员增加缩醛试剂(V)的量和/或使用一定量的吡咯烷以实现更不活跃的CN取代的苯基底物的转化。
事实上，如果以文献中通常描述的量添加吡咯烷，例如相对于化合物(IVa)的0.1-3.0摩尔当量，则获得化合物(VIb)的反应不起作用或者仅以低产率得到(VIb) (流程4；表2-条目a)、b)和c))。
流程4
表2
条目 条件 转化成(VIb)
a) DMFDMA (1当量)/吡咯烷(1当量) 9 %
b) DMFDMA (2.2当量)/吡咯烷(1当量) 7 %
c) DMFDMA (6当量)/吡咯烷(0.1当量) 0 %
因此，预期使用试剂(V)所述反应将对所述底物不起作用。然而，与此预期相反，发现所述反应实际上可能在本文规定的条件下进行并获得具有高产率和高纯度的产物(参见流程4；表3-条目d)、e)和f))。
表3
条目 条件 转化成(VIb)
d) DMFDMA (2当量)/吡咯烷(6当量) 90 %
e) DMFDMA (6当量)/吡咯烷(6当量) 100 %
f) DMFDMA (3当量)/吡咯烷(6当量) 100 %
此步骤的总反应在流程5中显示，其中n为3的式(IV)化合物以实施例的方式显示。
流程5
在一个实施方案中，R2为(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，R2为甲基且试剂(R2O)2CH-N(CH3)2为N,N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(DMFDMA)。在试剂(V)的又一个实施方案中，R2为正丁基且所述试剂为N,N-二甲基甲酰胺-二丁基缩醛。其它合适的甲酰胺缩醛为N,N-二甲基甲酰胺-乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺-二丙基缩醛或N,N-二甲基甲酰胺-二异丙基缩醛。
使用的试剂(V)和吡咯烷相对于化合物(IV)的相对量为本发明的一部分。尽管存在试剂的最小量，但原则上不存在用于进行反应的过量的试剂(V)或吡咯烷的最大量。然而由于实际原因，使用的试剂(V)和吡咯烷的量不高于进行反应所必需的量。
因此，在本发明的一个实施方案中，诸如DMFDMA等试剂(V)相对于化合物(IV)的量在2.0-7.0摩尔当量的范围内。在另一个实施方案中，所述范围为2.0-4.0摩尔当量。在又一个实施方案中，其为2.0-3.0摩尔当量。在仍另一个实施方案中，DMFDMA的量为2.2摩尔当量。
在一个实施方案中，吡咯烷相对于化合物(IV)的比率在4.0-9.0摩尔当量的范围内。在另一个实施方案中，吡咯烷以4.0-7.0摩尔当量的范围使用。在仍另一个实施方案中，吡咯烷以相对于化合物(IV) 5.0-7.0摩尔当量的范围使用。在又一个实施方案中，吡咯烷以约6.6摩尔当量使用。借助于该试剂混合物，获得从式(IV)化合物到式(VI)化合物的基本上完全的转化。
未显示除吡咯烷之外的其它化合物在此反应中是有用的。在本领域描述的用于该目的的类似化合物(参见综述文章Heterocycles, 22, 1, (1984), 第195-221页，尤其是第198-200页，以及其中引用的参考文献)均无效，所述类似化合物如哌啶、吗啉、二甲胺或叔胺(例如三甲胺)。
在依照本发明的步骤B)的又一个实施方案中，可任选向反应混合物中加入DMF (二甲基甲酰胺)。已发现向反应混合物中加入一定量的DMF进一步催化该反应并进一步提高化合物(VI)的产率。在添加的DMF的量上没有限制。然而出于实用目的，可添加的DMF的量受到限制并且为不超过必需的量。在一个实施方案中，所述量可自相对于化合物(IV)的约0.1-4.0摩尔当量改变，优选约2.0-3.0摩尔当量。进一步增加DMF不增加总产率。使用DMF的另一个优势为吡咯烷的量可减少并且在4.0-6.0摩尔当量的范围内。借助于DMF，反应时间和/用于反应的温度可降低，从而导致更高的产率和更加纯净的产物。不使用DMF时式(VI)化合物的产率为约70-85% (实施例2a)，而使用DMF时所述产率在处理(work-up)之后为大于90% (实施例2b、2c)。
与在本领域所述反应中获得的中间体的总产率相比，在本发明中对于中间体(VI)在产率上获得了显著的改进。本发明亦通过使用容易得到的试剂来提供用于新中间体(VI)的更经济的合成。
可向试剂(V)和吡咯烷以及任选DMF的混合物中直接加入式(IV)化合物而无需用溶剂预先稀释。或者可以上文规定的适当的量将式(IV)化合物溶于诸如DMF等合适溶剂中并随后加入试剂(V)和吡咯烷。在另一个备选方案中，可将诸如MTBE (甲基叔丁醚)等低沸点醚用作溶剂。有利的是，在加入试剂(V)和吡咯烷以及任选DMF之前，此溶剂通过蒸馏而不断去除至很大的程度。加热所述混合物，借此去除残留的醚以及源于化合物(V)的反应产物，例如甲醇或丁醇以及二甲胺。
用于进行所述反应的温度在80-200℃、优选90-180℃、更优选120-170℃的范围内。随着DMF的添加，所述温度可以更低，使用约100℃-120℃的合适温度范围。用于反应的时间为足以获得从化合物(IV)到化合物(IV)的转化的时间，例如2-27小时。随着DMF的添加，反应时间可以更短，并且合适的范围为2-10小时。
获得的产物可通过标准合成技术分离和进一步纯化。例如，可通过蒸发反应混合物接着产物的常规水性处理(work-up)和随后的结晶来进行分离。或者，包含在反应混合物中的产物还可通过加入诸如水和/或醇等合适的反溶剂直接从反应混合物中沉淀。
通式(R2O)2CH-N(CH3)2 (V)的DMF的缩醛(包括DMFDMA)可如Brederck在Chemische Berichte 1968, 101, 41-50中所述制备或者可市购获自多个供应商。
虽然将(VI)中烯胺的立体化学绘制为E-异构体，但其可作为在合成上等同的E和Z异构体二者存在。
保护基R1可选自下文“保护基”下概述的基团。
化合物(I)的制备
在又一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)化合物及其盐的方法，
其中
n为1、2、3或4；和
R1为H或保护基，
所述方法包括以下步骤：
(B)依照上述方法，制备如在流程1中所示的式(VI)化合物
其中
n为1、2、3或4；和
R1为保护基；
和
(C)在合适的溶剂中以及在氢卤酸存在下使式(VI)化合物环化并任选借此去除保护基以得到式(I)化合物
其中R1为H或保护基；
(D)任选从获自步骤(C)的式(I)化合物(其中R1为保护基)中去除保护基以得到其中R1为H的式(I)化合物；和
(E)任选将式(I)化合物转化成其盐。
从式(VI)的4-杂环烷氧基-2-(2’-吡咯烷基-乙烯基)苄腈到式(I)的6-杂环烷氧基-1-(2H)-异喹啉酮的转化未在文献中描述。在WO 2009/080335中描述的是二甲氨基衍生物的环化。发现了提供所需6-杂环烷氧基-1-(2H)-异喹啉酮(I)的条件和环化试剂。本文所用的这些环化条件和试剂为本发明的一部分。
在一个实施方案中，从式(VI)的4-杂环烷氧基-2-(2’-吡咯烷基-乙烯基)苄腈到式(I)化合物的环化反应可通过在作为环化试剂的强酸存在下使式(VI)化合物反应来进行，即在酸性反应条件下进行所述反应。在酸性条件下，应了解的是在合适溶剂(例如醇)中，尤其是使用(C1-C6)-烷醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇)作为溶剂，在氢卤酸(例如HCl、HBr或HI，优选HCl)存在下进行所述环化反应。正醇以及异构体二者均可使用。优选所述反应在甲醇、乙醇、正丙醇或正丁醇中进行，以正丁醇为最优选的。
作为氢卤酸的来源，可使用气态HCl或HBr或HI并将其加入醇中。作为使用气态HCl的备选方案，亦可使用其他试剂，例如TMSCl或AcCl (乙酰氯)，所述试剂与醇反应形成无水的含醇HCl溶液。用于环化的一组优选的反应条件包括使用含气态HCl的(C1-C6)-烷醇(例如正丁醇)作为溶剂。
所述反应在40℃-140℃的温度范围内进行，更优选所述温度范围为60℃-120℃，这取决于所用醇的沸点。
所述反应使用2-30摩尔当量的氢卤酸(例如气态HCl)进行，更优选通过使用3-15摩尔当量进行。在工业规模上，过量的氢卤酸(例如HCl)可在碱性洗涤器中容易地中和。
在环化反应中，亦可任选同时去除保护基以得到其中R1为H的式(I)化合物。在R1中保护基的选择上，为获得其中R1为H或保护基的式(I)化合物，参见关于“保护基”的段落。
化合物(IV)的制备
与本发明的方法有关的用于制备式(VI)化合物的式(IV)化合物可通过亲核芳香取代来制备。用于制备式(IV)化合物的反应在WO 2009/080335中阐述。
式(IV)化合物通过以下制备：
(A)在合适的溶剂中以及在选自碱金属醇盐、碱金属氢化物或碱金属的碱存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物反应得到式(IV)化合物，
其中X为卤素，
其中R1为H或保护基和
n为1、2、3或4，
并且如果R1为H，则将式(IV)化合物中的氨基保护以得到其中R1为保护基的式(IV)化合物。
在一个实施方案中，在化合物(III)与化合物(II)反应之前将化合物(III)保护。合适的受保护的式(III)的醇为1-苄基-3-吡咯烷醇、3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯、1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇或4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
可依照其制备化合物(IV)的条件如下。
流程6
在一个实施方案中，所述碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾(KOtBu)、叔戊醇钠或叔戊醇钾。在另一个实施方案中，所述碱为NaH。在一个更优选的实施方案中，使用叔丁醇钾或叔戊醇钾作为碱，最优选使用叔丁醇钾。
可用于此反应步骤的溶剂(包括如上文流程6中所述的变体a)和b))为醚，例如四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、甲基叔丁醚(MTBE)、二噁烷、二甲氧基乙烷(DME)或二甲氧基甲烷以及偶极非质子溶剂，如二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺。在一个实施方案中，碱/溶剂混合物为叔丁醇钾和MTBE。使用的温度通常在4℃-220℃的范围内，优选在80℃-200℃的范围内以及更优选在40℃-140℃的范围内。当使用低沸点溶剂时，可能在高压釜的压力下进行反应。反应时间并不重要并且可根据使用的溶剂和温度而变化。所述反应进行至大部分或全部的前体(II)和(III)已反应，其通常在数小时内发生并且通常在12小时内完成。
如果其后依照本发明的方法将化合物(IV)转化成化合物(VI)，则式(IV)化合物的制备亦为本发明的一个目标。
保护基
在上述反应步骤A)、B)和C)之一以及在相应的中间体中使用的保护基可选自多种基团，例如列于但不限于在T.W. Greene和P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基), 第三版, John Wiley和Sons, New York, 1999年第7章, 第494页中提及的基团。此外参考WO2009/080335，其中描述了与式(IV)和(VI)以及(I)化合物的合成相关的合适基团。
R1中的保护基优选为在步骤A)和B)中所用的碱性反应条件下稳定的保护基。在步骤A)以及步骤B)和C)以及中间体(III)、(IV)和(VI)中使用的合适的稳定保护基R1可选自氨基甲酸酯(例如叔丁氧羰基和苄氧羰基或对甲氧苄基羰基)、酰胺(例如甲酰基或乙酰基)、N-亚烷基芳基(例如苄基、(二苯)亚甲基、三苯甲基或(4-甲氧苯基)二苯亚甲基或N-P)和N-磺酰基保护基(例如二烷基氨基磷酸酯和对甲苯磺酰基)。
可通过本领域已知的方法引入保护基，借此使式(III)的N-杂环烷醇(其中R1为H)与相应的提供保护基的试剂反应以产生受保护的胺。在另一个实施方案中，如果R1为H，则可将保护基引入到在上文概述的反应中获得的式(IV)化合物中。用于引入保护基的合适试剂为本领域已知并且可市购获得。例如，二叔丁基二碳酸酯可用于引入叔丁氧羰基。
优选所述合成始终使用相同的保护基。因此，在步骤A)和B)以及C)中优选使用在碱性反应条件下稳定的保护基。最合适的为碱稳定但酸不稳定的保护基，其可在其中环化反应发生的同一反应步骤中被同时切除，并且在步骤C)中获得其中R1为H的式(I)化合物。
在本发明的一个实施方案中，将酸不稳定的保护基用作式(III)、(IV)和(VI)化合物中R1的保护基。在所述酸不稳定基团的一个实施方案中，将叔丁氧羰基用于R1，其在用于制备化合物(IV)的碱性反应下亦为稳定的。使用酸不稳定的基团，式(VI)化合物与氢卤酸的环化反应直接得到其中R1为H的式(I)化合物。借助于酸不稳定基团，可省略单独的脱保护步骤(D)。
当需要在反应步骤(C)之后去除保护基时，保护基的去除可在预先分离含保护基的中间体的单独步骤(D)中完成，或者在环化反应之后获得的反应混合物可直接用于脱保护步骤。
在一个实施方案中，其中R1为H的式(I)化合物通过本发明的方法制备。在另一个实施方案中，其中R1为H的式(I)化合物通过去除保护基在步骤(C)中直接制备。
任选将其中R1为H或保护基(优选H)的式(I)化合物转化成其盐。如果未从环化步骤中去除酸以获得游离碱，则化合物(I)可直接作为盐获得。亦可去除用于环化步骤的酸并通过已知方法将其更换成另一种酸以制备式(I)化合物的相应盐。
式(I)化合物的盐(包括药学上可接受的盐)可通过本领域已知的方法自无机酸和有机酸制备，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡糖酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。
在本发明的另一个实施方案中，通过本发明的方法制备的其中R1为H的式(I)化合物可作为中间体用于其另外的衍生物的合成，以制备Rho-激酶抑制剂，所述衍生物具有除H之外的R1取代基。本发明涉及制备其中R1为H的式(I)化合物的方法，以及在第二步骤中通过使合适化学当量的R7基团与式(I)化合物反应来制备其中R1变为R7的式(I’)化合物。例如其中R7为例如(C1-C6)烷基或进一步取代的(C1-C6)烷基的合适的醛R7-C(O)H，可经由如WO 2007/012421中所述的还原胺化过程与其中R1为H的式(I)化合物反应，获得(C1-C6)烷基取代的6-杂环烷氧基-1-(2H)-异喹啉酮(I’)。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)化合物及其盐的方法，
其中
n为1、2、3或4以及R1为H或保护基，
所述方法包括以下步骤：
(C)在合适的溶剂中以及在氢卤酸存在下使式(VI)化合物环化并任选借此去除保护基以得到式(I)化合物，
其中R1为保护基和
n为1、2、3或4；
其中R1为H或保护基；
(D)如果R1为保护基，则任选从式(I)化合物中去除保护基以得到其中R1为H的式(I)化合物；和
(E)任选将式(I)化合物转化成其盐。
此方法对应于上述式(I)化合物的合成中的环化步骤(C)。因此与步骤(C)、(D)和(E)相关的上述叙述和实施方案亦在此处应用于该方法实施方案。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(VI)化合物
其中R1为H或保护基以及n为1、2、3或4。
在一个实施方案中，R1为保护基。在另一个实施方案中R1为H。
在式(VI)化合物的一个实施方案中，R1为具有上述保护基的特征的保护基，包括其为酸不稳定的保护基，优选选自氨基甲酸酯，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基或对甲氧苄基羰基。
在一个实施方案中，所述保护基为叔丁氧羰基，因此在又一个实施方案中，式(VI)化合物为4-[4-氰基-3-((E)-2-吡咯烷-1-基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(VIb)，其具有下式
。
在本发明的又一个实施方案中，在式(I)、(III)、(IV)或(VI)化合物的任一种中，n均为2。在这些化合物的另一个实施方案中，n为3。
氧(O)可经由环碳原子在任何位置与式(I)、(III)、(IV)或(VI)化合物中任一种的含N环结合。在一个实施方案中，n为3而O与所得哌啶环的4号位结合以得到式(Ic)化合物
，
或者，在另一个实施方案中，O与哌啶环的3号位结合以得到其所有立体异构形式的式(Id)化合物
。
在另一个实施方案中，O与吡咯烷环的3号位结合以得到其所有立体异构形式的式(Ie)化合物
。
此外，本领域已知的是，流程中显示的式(I)的2H-异喹啉-1-酮亦可以其互变异构形式作为1-羟基-异喹啉存在，并且这些互变异构体包含在本发明的范围中。此外，式(I)、(IV)或(VI)化合物可含有手性碳原子。因此，这些化合物以立体异构形式存在，其包含对映体或非对映体。这些立体异构形式以及所有比率的立体异构形式的混合物均包含在本发明的范围中。
在本发明的方法的一个实施方案中，制备了6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮或其盐。在另一个实施方案中，制备了6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮或其盐。在又一个实施方案中，制备了6-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮或其盐。在一个实施方案中，任何这些化合物的盐均为盐酸盐。
式(VI)化合物作为中间体用于Rho-激酶抑制剂的制备。因此，本发明亦涉及式(VI)化合物在制备式(I)化合物中的用途，
其中R1为H或保护基，优选R1为保护基，和
n为1、2、3或4；
其中
n为1、2、3或4；和
R1为H或保护基，优选R1为H。
实施例
在以下实施例中更详细地概述本发明的方法和中间体。因此，以下实施例为本发明的一部分和实施方案。它们亦意旨阐明而非限制本发明。
缩写
rt　室温
DABCO　1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DBU　1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DMF　二甲基甲酰胺
DMFDMA　二甲基甲酰胺二甲基缩醛
G　克
ml　毫升
h　小时。
实施例
1) 4-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(MW = 316.40 g/mol)
a)向含有2.11 g 4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和0.6 g氢化钠的30 mL DMF中加入溶于DMF的1.35 g 4-氟-2-甲基-苄腈。在室温(rt)下搅拌混合物直至反应完成。用水淬灭反应。用乙酸乙酯(AcOEt)或甲基叔丁醚(MTB醚)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩得到2.6 g (产率81%) 4-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。质量：(C18H24N2O3)：计算值316，实测值261 [M+H –t(C4H-9)]+。
b)将22.6 g 叔丁醇钾、33.2 g 4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和300 mL MTB醚在回流下搅拌1 h。在20 min内向混悬液中加入溶于250 mL MTB醚的20.3 g 4-氟-2-甲基-苄腈的溶液并继续加热回流7 h。用水淬灭反应。将有机层分离并用水洗涤，浓缩得到54.8 g (产率92%) 4-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.40 (s, 9H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.13-3.22 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 4.66-4.73 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
2) 4-[4-氰基-3-((E)-2-吡咯烷-1-基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(MW = 397.52 g/mol))
a)将47.3 g (0.15 mol) 4-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯、43.8 mL ( 0.33 mol) N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和81.9 mL吡咯烷(0.99 mol)混合并在30 min内将混合物加热至90℃并在此温度保持2 h。使所有挥发性成分馏出。将温度升至120℃并在此温度保持27 h。停止加热并将深色高粘度残留物溶于400 mL MTB醚，用200 mL饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次并用200 mL水洗涤一次。将有机层浓缩并从异丙醇/水(245 mL/105 mL)中重结晶，收集并干燥得到49.5 g (产率83 %，纯度96.4%) 4-[4-氰基-3-((E)-2-吡咯烷-1-基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
b) 将94.6 g (0.3 mol) 4-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯、87.6 mL (0.66 mol) N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、109 mL (1.32 mol)吡咯烷和60.4 mL DMF (0.78 mol)混合并在30 min内将混合物加热至90℃并在此温度保持1 h。使所有挥发性成分馏出。将温度升至110℃并在此温度保持2 h。将温度调至120℃并在此温度保持7.5 h。停止加热并将混合物冷却至环境温度。然后，加入200 mL水和400 mL异丙醇。在环境温度下将混合物搅拌3 h并在5℃搅拌1 h以沉淀产物。收集固体，用异丙醇/水(70/30)漂洗，收集并干燥得到113.7 g (产率95.5 %，纯度93.3 %) 4-[4-氰基-3-((E)-2-吡咯烷-1-基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
c) 将47.3 g (0.15 mol) 4-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯、43.8 mL (0.33 mol) N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、54.6 mL (0.66 mol)吡咯烷和30.2 mL DMF (0.39 mol)混合并在30 min内将混合物加热至90℃并在此温度保持1 h。使所有挥发性成分馏出。将温度升至110℃并在此温度保持2.5 h。将温度调至120℃并在此温度保持5 h。停止加热并将混合物冷却至环境温度，用400 mL MTB醚稀释并用200 mL饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次并用200 mL水洗涤一次。将有机层浓缩并从异丙醇/水(245 mL/105 mL)中重结晶，收集并干燥得到55.5 g (产率93 %，纯度100 %) 4-[4-氰基-3-((E)-2-吡咯烷-1-基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
灰白色结晶固体，熔点115-117°C，1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.40 (s, 9H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.49-2.52 (m, 4H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.26-3.30 (m, 4H),3.62-3.70 (m, 2H), 4.67-4.76 (m, 1H), 5.09 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 13.7 Hz, 1H)。
3) 6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(MW = 280.80 g/mol)
在15℃向用48 g HCL气体饱和的135 mL 1-丁醇中分次加入42 g 4-[4-氰基-3-((E)-2-吡咯烷-1-基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。在1 h内将混合物加热至63℃并在63-65℃搅拌直至反应完成。含HCL的溶剂通过随后蒸馏并加入新鲜的1-丁醇来更换并收集沉淀，用1-丁醇漂洗并干燥得到31.2 g (产率106 %，纯度96.5 %) 6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.85-1.95 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 3.04-3.14 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 4.79-4.86 (m, 1H), 6.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 6.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.97-9.13 (bs, 2H) 11.09 (bd, J = 5 Hz, 1H)。

Claims (17)

1.一种用于制备下式化合物的方法，
其中
n为1、2、3或4；和
R1为H或保护基，
所述方法包括
(B)使式(IV)化合物与其中R2为(C1-C6)烷基的式(R2O)2HC-N(CH3)2(V)的试剂和吡咯烷的混合物反应，
其中R1为保护基；
其中相对于式(IV)化合物，试剂(V)以1.5或更多当量的摩尔过量使用，并且吡咯烷以4.0或更多当量的摩尔过量使用；和
任选去除式(VI)化合物中的保护基以得到其中R1为H的式(VI)化合物。
2.权利要求1的方法，其中使用相对于式(IV)化合物的2.0-7.0当量的试剂(V)。
3.权利要求1或2的方法，其中所述试剂(V)为N,N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛。
4.权利要求1或2的方法，其中使用相对于式(IV)化合物的4.0-9.0当量的吡咯烷。
5.权利要求1或2的方法，其中加入DMF。
6.一种用于制备式(I)化合物及其盐的方法，
其中
n为1、2、3或4；和
R1为H或保护基，
所述方法包括以下步骤：
(B)依照权利要求1-5中的任一项制备式(VI)化合物，
其中R1为保护基和
n为1、2、3或4；
(C)在合适的溶剂中在氢卤酸存在下使式(VI)化合物环化并任选借此去除保护基以得到式(I)化合物，其中R1为H或保护基；
(D)如果R1为保护基，则任选从式(I)化合物中去除所述保护基，得到其中R1为H的式(I)化合物；和
(E)任选将式(I)化合物转化成其盐。
7.权利要求6的方法，其中在环化步骤中使用的氢卤酸为HCl。
8.权利要求1或2的方法，其中n为2或3。
9.权利要求1或2的方法，其中所述保护基为酸不稳定的。
10.权利要求1或2的方法，其中R1中的保护基为叔丁氧羰基。
11.权利要求1的方法，其中通过在合适的溶剂中以及在选自碱金属醇盐、碱金属氢化物或碱金属的碱存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物反应来制备式(IV)化合物，
其中X为卤素，
其中
R1为H或保护基和
n为1、2、3或4，
并且如果R1为H，则将式(IV)化合物中的氨基保护以得到其中R1为保护基的式(IV)化合物。
12.一种式(VI)化合物
其中R1为H或保护基和
n为1、2、3或4。
13.权利要求12的化合物，其中所述保护基为酸不稳定的保护基。
14.权利要求13的化合物，其中所述酸不稳定的保护基为叔丁氧羰基。
15.权利要求12-14中任一项的化合物，其中n为2或3。
16.权利要求12的化合物，所述化合物为4-[4-氰基-3-((E)-2-吡咯烷-1-基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
17.权利要求12-16中任一项的化合物在制备式(I)化合物或其盐中的用途，
其中
n为1、2、3或4；以及R1为H或保护基。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3732245A (en) * 1970-11-04 1973-05-08 Hoffmann La Roche Process and intermediates for the preparation of indoles from ortho-nitrotoluenes
CN101910123A (zh) * 2007-12-26 2010-12-08 塞诺菲-安万特股份有限公司 6-取代的-1-(2h)-异喹啉酮的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1910333B1 (en) 2005-07-26 2013-05-22 Sanofi Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors
TW200738682A (en) 2005-12-08 2007-10-16 Organon Nv Isoquinoline derivatives
GB0605766D0 (en) * 2006-03-22 2006-05-03 Ucb Sa Process
CA2673916C (en) 2006-12-27 2015-02-17 Sanofi-Aventis Substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
TW200942537A (en) * 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3732245A (en) * 1970-11-04 1973-05-08 Hoffmann La Roche Process and intermediates for the preparation of indoles from ortho-nitrotoluenes
CN101910123A (zh) * 2007-12-26 2010-12-08 塞诺菲-安万特股份有限公司 6-取代的-1-(2h)-异喹啉酮的制备方法

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