MX2013014350A - Compuestos de fenilo sustituidos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fenilo sustituidos de fórmula (ver Fórmula)y a un procedimiento para prepararlos. Los compuestos se pueden usar como compuestos intermedios para preparar derivados de 6-sustituida-1-(2H)-isoquin olinona.

Description

COMPUESTOS DE FENILO SUSTITUIDOS La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula en donde n es 1 , 2, 3 ó 4 y R1 es H o un grupo protector. La presente invención se refiere además a un nuevo procedimiento para preparar dicho compuesto. Se refiere además al uso de dicho compuesto como compuesto intermedio en la preparación de un derivado de 6-sustituida-1-(2H)-isoquinolinona de fórmula (I) Los compuestos fórmula (I) son inhibidores de la enzima Rho-quinasa o se pueden usar como compuestos intermedios en la preparación de inhibidores adicionales de la enzima Rho-quinasa, que son beneficiosos para el tratamiento, entre otros, de la hipertensión. Dichos derivados se describen, p. ej., en los documentos WO 2007/012421 , WO 2007/065916 y WO 2008/077550.

Se describe otra ruta sintética para preparar un compuesto de fórmula (I) en el documento WO 2009/080335. La ruta descrita usa derivados de alcoxi-bis(dialquilamino)metano como reactivo en la preparación de un compuesto intermedio diferente, en especial usando terc-butiloxi-bis-(dimetilamino)metano. Sin embargo, estos reactivos son caros, en especial si son para usarlos a gran escala y en el caso del terc-butiloxi-bis-(dimetilamino)metano el reactivo no está bien caracterizado.

Por consiguiente, el objeto de la presente invención es proporcionar una ruta alternativa para la preparación del compuesto (I) que sea más fácil y barata de realizar, en especial a gran escala, y que preferiblemente dé el producto con un rendimiento mayor. El problema se ha resuelto mediante la presente invención y se proporciona una nueva ruta sintética, que permite la preparación del compuesto de fórmula (I) en unas pocas etapas de reacción química en las condiciones de reacción descritas, con alto rendimiento, con materiales de partida y reactivos fácilmente disponibles. Estos derivados se pueden usar por sí mismos como inhibidores de la Rho-quinasa o se pueden usar como un compuesto intermedio en la síntesis de otros inhibidores modificando el grupo amino en estos compuestos añadiendo sustituyentes adicionales en el átomo de N o modificando cualquier otra posición en el sistema de isoquinolinona.

Definiciones El término alquilo y los correspondientes sustituyentes alquileno sé usan como se entiende, como un resto hidrocarbonado que puede ser lineal, es decir de cadena lineal, o ramificado, y tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, respectivamente, como se indica, p. ej., en alquilo (C-i-Cs) o alquilo (C1-C4) o alquilo (C1 -C2). Esto también se aplica si un grupo alquilo está como un sustituyente en otro grupo, por ejemplo en un grupo alcoxi (O-alquilo) o un grupo alcoxicarbonilo o un grupo arilalquilo. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo (amilo) o hexilo, los n-isómeros de todos estos grupos, o los isómeros ramificados isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, sec-butilo, terc-butilo (1 ,1-dimetiletilo) o terc-pentilo (1 ,1-dimetilpropilo, terc-amilo). Grupos alquileno correspondientes son metileno, etileno, propileno y similares.

Halógeno significa flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).

Arilo significa fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo, no sustituido o sustituidos con 1 , 2 0 3, preferiblemente 1 sustituyente, independientemente seleccionados de alquilo (C-1 -C4), Oalquilo (C-1-C4) o halógeno. En un grupo alquilenarilo, tal como -alquilen(C-|- C4)-arilo o metilenarilo, el alquileno puede estar sustituido 1 , 2 ó 3 veces con un arilo en el mismo o en diferentes átomos de carbono. Alquilenarilo incluye, p. ej., fenilmetileno (también denominado bencilo), (trifenil)metileno (también denominado tritilo), (difenil)metileno (también denominado benzhidrilo) o (4-metoxifenil)-difenilmetileno.

Descripción detallada Las etapas del procedimiento general para preparar los nuevos compuestos y usarlos como compuestos intermedios en la preparación de un compuesto de fórmula (1 ) se muestran en el esquema 1. En relación con esto, el compuesto (VI)' y la etapa de reacción (B) y también la etapa (C) en el siguiente esquema son realizaciones de la presente invención.

(R20)2HC-N(CH3)2 (V) / (B) Pirrolidina en excesó molar Esquema 1 Las etapas del procedimiento se describen con más detalle a continuación.

Preparación del compuesto (VI) En una realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (VI) en donde n es 1 , 2, 3 ó 4 y R1 es un H o un grupo protector; que comprende (B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en donde R1 es un grupo protector y n es 1 , 2, 3 ó 4; con un reactivo de fórmula (R20)2HC-N(CH3)2 (V), en donde R2 es alquilo {C- -CQ), y pirrolidina, en donde se usa un reactivo (V) con un exceso molar de 1 ,5 o más equivalentes y la pirrolidina se usa con un exceso molar de 4,0 o más equivalentes frente a un compuesto de fórmula (IV); y opcionalmente eliminar el grupo protector en un compuesto de fórmula (IV) para dar un compuesto de fórmula (VI) en donde R1 es H.

En una realización del procedimiento R1 es H. En otra realización R1 es un grupo protector.

La formilación de 2-metil-nitrobenceno y derivados del mismo con acétales de dimetilformamida es el punto de partida conocido para la llamada síntesis de índoles de Leimgruber-Batcho (Leimgruber, W.; Batcho, A. D. patente de EE.UU. n° 3732245), donde un grupo nitro fuertemente atractor de electrones sirve para acidificar el grupo metilo en la posición orto. La formilación suave con ?,?-dimetilformamida dimetilacetal (DMFDMA, (CH30)2CH-N(CH3)2) convierte el grupo metilo en un beta-dimetilamino-estireno, que colapsa en el indol en la reducción del grupo nitro en la amina (esquema 2).

Esquema 2 En el documento WO 2009/080335 (esquema 2) se ha intentado hacer reaccionar un compuesto de fenilo que tiene un grupo CN en lugar de un grupo nitro. Se expone en la página 13 que el uso de dialcoxiacetales de la dimetilformamida, según la patente de EE.UU. n° 3732245, no tuvo éxito. Los correspondientes resultados negativos obtenidos haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IVa) según el esquema 3, en donde R1 es terc-butiloxicarbonilo y n es 3, con diferentes dialcoxiacetales de la DMF, se muestran en la siguiente tabla 1.

Va) (Vía): R = NMe2 Esquema 3 Tabla 1 Otros autores también han descrito que esta reacción tiene lugar si se añade pirrolidina o piperidina en la mezcla de reacción. Sin embargo, no se ha descrito que ningún otro sustituyente distinto de un grupo nitro en orto respecto al grupo metilo sea útil y sea posible en esta reacción. El grupo nitro se usa constantemente puesto que se sabe que activa mucho al grupo metilo. En la bibliografía, la reacción se ha descrito usando normalmente cantidades aproximadamente estequiométricas (1-1 ,5 equivalentes) de DMFDMA y de pirrolidina tal como describen, por ejemplo, por a) Repke en J. Heterocyclc Chem. (1992, 19, 845-848) donde la relación de nitrocompuesto (40) / DMFDMA / pirrolidina es 20,6 / 22,7 / 24,0 mmol; b) Boini en Organic Process Research & Development (2006, 10, 1205-1211 ) en donde la relación de 2-nitrotolueno / DMFDMA / pirrolidina es 2,19 / 2,63 / 2,63 mol; c) Leonardi en Eur. J. Med. Chem. (1994, 29, 551 -559) donde la relación del nitrocompuesto 17 / DMFDMA / pirrolidina es 0,077 / 0,115 / 0,1 15 mmol, con hasta 3 equivalentes como usa, por ejemplo, Ohkubo en Tetrahedron (1996, 52, 24, 8099-81 12) en donde la relación del nitrocompuesto 12a / DMFDMA / pirrolidina es 3,09 / 9,27 / 9,27 mol (773 mi).

Además, como se ha mencionado antes, no hay nada en la técnica anterior que conduzca al experto en la técnica a aumentar la cantidad del reactivo acetal (V) y/o a usar una determinada cantidad de pirrolidina con el fin de lograr una conversión del sustrato de fenilo sustituido con CN mucho menos reactivo.

Realmente, si se añadió pirrolidina en las cantidades descritas normalmente en la bibliografía, tal como 0,1-3,0 equivalentes molares en relación con un compuesto (IVa), la reacción para obtener el compuesto (Vlb) no funcionaba o daba (Vlb) sólo con rendimiento bajo (Esquema 4; Tabla 2 - entradas a), b) y c)).

Esquema 4 Tabla 2 Por consiguiente, se espera que la reacción no funcione con el reactivo (V) en dicho sustrato. Sin embargo, a diferencia de esta expectativa, se ha encontrado que realmente se puede llevar a cabo la reacción en las condiciones especificadas en la presente memoria y para obtener un producto con un alto rendimiento y una pureza alta (véase Esquema 4; Tabla 3 - entradas d), e) y f)).

Tabla 3 La reacción global de esta etapa se muestra en el Esquema 5, en el que un compuesto de fórmula (IV) en el que n es 3, se muestra a modo de ejemplo.

Esquema 5 ¡ En una realización R2 es alquilo (C1-C4). En otra realización R2 es metilo y el reactivo (R20)2CH-N(CH3)2 es ?,?-dimetilformamida-dimetilacetal (DMFDMA). En una realización adicional del reactivo (V) R2 es n-butilo y el reactivo es N,N-dimetilformamida-dibutilacetal. Otros acétales de formamida adecuados son ?,?-dimetilformamida-dietilacetal, ?,?-dimetilformamida-dipropilacetal o N.N-dimetilformamida-diisopropilacetal.

Las cantidades relativas del reactivo (V) y de pirrolidina usadas en relación con el compuesto (IV) son parte de la presente invención. Aunque hay un mínimo de los reactivos, en principio no hay un máximo de exceso del reactivo (V) o la pirrolidina para llevar a cabo la reacción. Sin embargo, por razones prácticas, la cantidad del reactivo (V) y la pirrolidina usados no son mayores de lo que es necesario para llevar a cabo la reacción.

Por lo tanto, en una realización de la invención, la cantidad del reactivo (V), tal como DMFDMA, con respecto al compuesto (IV) está en el intervalo' de 2,0 a 7,0 equivalentes molares. En otra realización, el intervalo es 2,0-4,0 equivalentes molares. En una realización adicional, es 2,0-3,0 equivalentes molares. En otra realización más, la cantidad de DMFDMA es 2,2 equivalentes molares.

En una realización, la relación de pirrolidina está en el intervalo de 4,0 a 9,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (IV). En otra realización, la pirrolidina se usa en el intervalo de 4,0 a 7,0 equivalentes molares. En otra realización más, la pirrolidina se usa en el intervalo de 5,0 a 7,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (IV). En una realización adicional, la pirrolidina se usa con aproximadamente 6,6 equivalentes molares. Con el uso de esta mezcla de reactivos, se obtiene una conversión sustancialmente completa del compuesto de fórmula (IV) en (VI).

No se ha demostrado que otros compuestos distintos de la pirrolidina sean útiles en esta reacción. Otros compuestos similares tales como piperidina, morfolina, dimetilamina o una amina terciaria, tal como trietilamina, descritos en la técnica, (véase el artículo de revisión Heterocycles, 22, 1 , (1984), p 195-221 , en especial la página 198-200, y referencias citadas en el mismo) para este propósito no tuvieron efecto.

En una realización adicional de la etapa B) según la presente invención, se puede añadir opcionalmente DMF (dimetilformamida) a la mezcla de reacción. Se ha encontrado que la adición de una determinada cantidad de DMF a la mezcla de reacción cataliza además la reacción y mejora además el rendimiento del compuesto (VI). No hay límite en la cantidad de DMF añadida. Sin embargo, para propósitos prácticos, la cantidad en la que se puede añadir la DMF está limitada y no es más de la necesaria. En una realización, la cantidad puede variar de aproximadamente 0,1-4,0 equivalentes molares, preferiblemente aproximadamente 2,0-3,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (IV). Un aumento adicional de la DMF no aumenta el rendimiento global. Una ventaja adicional de usar DMF es que la cantidad de pirrolidina se puede reducir y está en el intervalo de 4,0 a 6,0 equivalentes molares. Con el uso de DMF, el tiempo de reacción y/o la temperatura para la reacción se pueden reducir, dando como resultado un rendimiento mayor y un producto mucho más limpio. Sin DMF el rendimiento de un compuesto de fórmula (VI) es aproximadamente 70-85% (ejemplo 2a) mientras que con DMF el rendimiento es superior a 90% después de tratamiento (ejemplos 2b, 2c).

Se ha obtenido una mejora significativa en el rendimiento en la presente invención para el compuesto intermedio (VI) comparado con el rendimiento global de los compuestos intermedios obtenidos en las reacciones descritas en la técnica. La presente invención proporciona también una síntesis más económica para los nuevos compuestos intermedios (VI) usando reactivos fácilmente disponibles.

Se puede añadir un compuesto de fórmula (IV) directamente sin dilución previa en un disolvente, a la mezcla del reactivo (V) y pirrolidina y opcionalmente DMF. Alternativamente, un compuesto de fórmula (IV) se puede disolver en un disolvente adecuado tal como DMF en una cantidad adecuada como se ha especificado antes y posteriormente se añaden el reactivo (V) y pirrolidina. En otra alternativa, se puede usar como disolvente un éter de menor punto de ebullición, tal como MTBE (éter de metilo y tere-butilo). Ventajosamente, este disolvente se separa continuamente en gran medida por destilación, antes de añadir el reactivo (V) y la pirrolidina y opcionalmente la DMF. La mezcla se calienta de modo que se eliminan el éter que queda y también los productos que se originan en la reacción del compuesto (V), tales como metanol o butanol y dimetilamina. ' La temperatura usada para llevar a cabo la reacción está en el intervalo de 80o-200°C, preferiblemente 90°-180°C, más preferiblemente 120-170°C. Con la adición de DMF, la temperatura puede ser inferior, siendo el intervalo de temperaturas adecuado de aproximadamente 100°C-120°C. El tiempo usado para la reacción es uno suficiente para obtener la conversión del compuesto (IV) en el compuesto (IV) y es, por éjemplo, de 2 a 27 h. Con la adición de DMF el tiempo de reacción se puede acortar y un intervalo adecuado es de 2 a 10 horas.

El producto obtenido se puede aislar y además purificar por técnicas sintéticas convencionales. Por ejemplo, el aislamiento se puede hacer por evaporación de la mezcla de reacción seguido de un tratamiento acuoso normal y una posterior cristalización del producto. Alternativamente, el producto contenido en la mezcla de reacción también se puede precipitar directamente de la mezcla de reacción, añadiendo un antidisolvente adecuado tal como agua y/o alcoholes.

Los acétales de DMF de la fórmula general (R20)2CH-N(CH3)2 (V), incluyendo DMFDMA, se pueden preparar como describe Brederck en Chemische Berichte 1968, 101 , 41-50, o se pueden obtener en el comercio de distintos proveedores.

Aunque la estereoquímica de la enamina en (VI) se representa como isómero E, puede existir tanto como isómero E como Z, que son sintéticamente equivalentes.

Un grupo protector R1 se puede elegir de un grupo indicado como "Grupo protector" más adelante.

Preparación del compuesto (I) En una realización adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde n es 1 , 2, 3 ó 4; y R1 es H o un grupo protector, ' que comprende las etapas de (B) preparar un compuesto de fórmula (VI) como se muestra en el Esquema 1 en donde n es 1 , 2, 3 ó 4; y R1 es un grupo protector; según el procedimiento descrito antes, y i (C) ciclar un compuesto de fórmula (VI) en un disolvente adecuado y en presencia de un ácido hidrohálico y en el que el grupo protector se elimina opcionalmente para dar un compuesto de fórmula (I) 1 en donde R1 es H o un grupo protector; (D) opcionalmente, el grupo protector se elimina de un compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (C), en donde R1 es un grupo protector, para dar el compuesto de fórmula (I) en donde R1 es H, y (E) opcionalmente, un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal del mismo.

La transformación de 4-heterocicloalcoxi-2-(2'-pirrolidinil-vinil)benzonitrilos de fórmula (VI) en 6-heterocicloalcoxi-1-(2H)-isoquinolinonas de fórmula (I) no está descrita en la bibliografía. Lo que se ha descrito en el documento WO 2009/080335 es la delación del derivado de dimetilamino. Se encontraron las condiciones y reactivos de ciclación que proporcionaban la 6-heterocicloalcoxi-1-(2H)-isoquinolinona (I) deseada. Estas condiciones y reactivos de ciclación usados en la presente memoria son parte de la presente invención. En una realización, la reacción de ciclación de los 4-heterocicloalcoxi-2-(2'-pirrolidinil-vinil)benzonitr¡los de fórmula (VI) en un compuesto de fórmula (I) se puede realizar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) en presencia de un ácido fuerte como reactivo de ciclación, es decir, realizando la reacción en condiciones de reacción ácidas. En condiciones ácidas se entiende realizar la reacción de ciclación en presencia de un ácido hidrohálico tal como HCI, HBr o Hl, preferiblemente HCI, en un disolvente adecuado tal como un alcohol, en especial usando un alcanol (C-I -CQ) como disolvente, tal como metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol. Se pueden usar tanto los n-alcoholes como los isómeros. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en metanol, etanol, n-propanol o n-butanol, siendo más preferido con n-butanol.

Como fuente para un ácido hidrohálico gaseoso se puede usar HCl o HBr o Hl y añadirlo al alcohol. Como una alternativa al uso de HCl gaseoso, también se pueden usar otros reactivos, tales como TMSCI o AcCI (cloruro de acetilo), que reaccionan con un alcohol para formar una disolución de HCl alcohólica anhidra. Un conjunto preferido de condiciones de reacción para la ciclación implica el uso de HCl gaseoso, en un alcanol (C-i-Cg), tal como n-butanol, como disolvente. 't La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 40°C a 140°C, el intervalo de temperaturas más preferido es de 60°C a 120°C, dependiendo del punto de ebullición del alcohol usado.

La reacción se lleva a cabo usando de 2 a 30 equivalentes molares de ácido hidrohálico, tal como HCl gaseoso, más preferiblemente usando de 3 a 15 equivalentes molares. A escala técnica, el exceso de ácido hidrohálico, tal como HCl gaseoso, se puede neutralizar fácilmente en un lavador básico.

En la reacción de ciclación, el grupo protector opcionalmente también se puede eliminar simultáneamente para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es H. Para la elección del grupo protector en R1 para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es H o un grupo protector, véase el apartado "Grupo protector".

Preparación del compuesto (IV) El compuesto de fórmula (IV) usado en relación con el procedimiento de la presente invención para preparar un compuesto de fórmula (VI) se puede preparar por una sustitución nucleófila aromática. La reacción para preparar un compuesto de fórmula (IV) se describe en el documento WO 2009/080335.

El compuesto de fórmula (IV) se prepara (A) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) en donde X es halógeno, en un disolvente adecuado y en presencia de una base seleccionada de un alcóxido de metal alcalino, hidruro de metal alcalino o metal alcalino con un compuesto de fórmula (III) en donde R1 es H o un grupo protector y n es 1 , 2, 3 ó 4, para dar un compuesto de fórmula (IV) y, si R1 es H, el grupo amino en un compuesto de fórmula (IV) se protege para dar un compuesto de fórmula (IV), en donde R1 es un grupo protector.

En una realización, el compuesto (III) se protege antes de hacerlo reaccionar con el compuesto (II). Un alcohol protegido adecuado de fórmula (III) es 1 -bencil-3-pirrolidinol, éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico, 1-benzhidril-azetidin-3-ol o éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico.

Las condiciones de acuerdo con las que se puede preparar el compuesto (IV) son como sigue: Esquema 6 En una realización, la base se selecciona de terc-butóxido sódico o potásico (KOtBu), terc-amilato sódico o potásico. En otra realización, la base es NaH. En una realización más preferida, se usan terc-butóxido potásico o terc-amilato potásico como bases, lo más preferiblemente se usa terc-butóxido potásico. , Los disolventes que se pueden usar en esta etapa de reacción, incluyendo las variantes a) y b) descritas en el esquema 6 anterior, son éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 2-metil-THF, éter de metilo y tere-butilo (MTBE), dioxano, dimetoxietano (D E) o dimetoximetano así como disolventes dlpolares l apróticos tales como dimetilsulfóxido (DMSO), /V-metilpirrolidona (NMP), /V-etilpirrolidona, dimetilformamida (DMF) o dimetilacetamida. En una realización, una mezcla de base/disolvente es terc-butóxido potásico con MTBE. La temperatura usada normalmente está en el intervalo de 4°C a 220°C, preferiblemente en el intervalo de 80°C a 200°C y más preferiblemente en el intervalo de 40°C a 140°C. Cuando se usan disolventes de punto de ebullición inferior, se puede llevar a cabo la reacción a presión en un autoclave. El tiempo de reacción no es crítico y puede variar dependiendo del disolvente y la temperatura usada. La reacción se lleva a cabo hasta que la mayoría de los precursores (II) y (III) han reaccionado, lo cual normalmente se produce en Varias horas y normalmente se completa en 12 horas. i La preparación de un compuesto de fórmula (IV) también es un objeto de la presente invención, si después el compuesto (IV) se convierte en un compuesto (VI) de acuerdo con el procedimiento de la presente invención.

Grupo protector El grupo protector útil en una de las etapas de reacción A), B) y C) mencionadas antes y los correspondientes compuestos intermedios, se pueden seleccionar de una variedad de grupos, p. ej., listados en, pero no limitados a los mencionados en: T.W. Greene y P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley and Sons, Nueva York, 1999 Capítulo 7, página 494. Además, se hace referencia al documento WO2009/080335, donde se han descrito grupos adecuados en relación con la síntesis de los compuestos de fórmula (IV) y (VI) y (I).

El grupo protector R1 es preferiblemente uno que es estable en condiciones de reacción básicas usadas en las etapas A) y B). Grupos protectores estables adecuados de R1 , útiles en la etapa A) y también las etapas B) y C) y en los compuestos intermedios (III), (IV) y (VI), se pueden seleccionar de carbamatos tales como terc-butiloxicarbonilo y benciloxicarbonilo o p-metoxibencilcarbonilo, amidas tales como formilo o acetilo, N-alquilenarilos tales como bencilo, (difenil)metileno, tritilo o (4-metoxifenil)difenilmet¡leno o grupos protectores N-P y N-sulfonilo tales como dialquil-fosforamidatos y p-toluenosulfonilo.

El grupo protector se puede introducir por métodos conocidos en la técnica, mediantes los cuales un N-heterocicloalquilalcohol de fórmula (III), en donde R1 es H, se hace reaccionar con un reactivo que proporciona el correspondiente grupo protector para dar la amina protegida. En otra realización, el grupo protector se puede introducir en un compuesto de fórmula (IV), si R1 es H, obtenido en una reacción indicada antes. Reactivos adecuados para usar para introducir el grupo protector son conocidos en la técnica y están disponibles en el comercio. Por ejemplo, se puede usar el dicarbonato de di-terc-butilo para introducir el grupo terc-butiloxicarbonilo.

Preferiblemente, se usa el mismo grupo protector a lo largo de toda la síntesis. Por consiguiente, preferiblemente se usa un grupo protector estable en condiciones de reacción básicas en las etapas A) y B) y C). Los más adecuados son grupos protectores lábiles frente a ácidos pero estables frente a bases, que se pueden escindir simultáneamente en la misma etapa de reacción en la que tiene lugar la reacción de ciclación, y se obtiene un compuesto de fórmula (I) en la etapa C) en donde R1 es H.

En una realización de la presente invención, se usa un grupo protector lábil frente a ácidos como un grupo protector para R1 en un compuesto de fórmula (III), (IV) y (VI). En una realización de dicho grupo lábil frente a ácidos, se usa terc-butoxicarbonilo para R1 , que también es estable en las condiciones básicas para preparar un compuesto (IV). Con el grupo lábil frente a ácidos, la reacción de ciclación de un compuesto de fórmula (VI) con un ácido hidrohálico da directamente un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es H. Con el uso de un grupo lábil frente a ácidos, se puede omitir una etapa de desprotección (D) separada.

Cuando convenga eliminar el grupo protector después de la etapa de reacción (C), la eliminación del grupo protector se puede hacer en una etapa (D) separada con el aislamiento previo del compuesto intermedio que contiene el grupo protector, o la mezcla de reacción obtenida después de la reacción de ciclación se puede usar directamente en la etapa de desprotección.

En una realización, un compuesto de fórmula (I) se prepara por el procedimiento de la presente invención, en donde R1 es H. En otra realización, un compuesto de fórmula (I), en donde R1 es H, se prepara directamente en la etapa (C) eliminando el grupo protector.

Un compuesto de fórmula (I), en donde R1 es H o un grupo protector, preferiblemente H, se convierte opcionalmente en una sal del mismo. El compuesto (I) se puede obtener directamente como una sal si no se separa el ácido de la etapa de ciclación con el fin de obtener la base libre. El ácido usado en la etapa de ciclación se puede separar e intercambiar por otro ácido por métodos conocidos para preparar la correspondiente sal del compuesto de fórmula (I).

Sales de un compuesto de fórmula (I), incluidas las sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, láctico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico, por métodos conocidos en la técnica.

En otra realización de la presente invención, un compuesto de fórmula (I), en donde R1 es H, preparado por el procedimiento de la presente invención, se puede usar como un compuesto intermedio en la síntesis de derivados adicionales del mismo que tienen sustituyentes R1 distintos de H, para preparar inhibidores de Rho-quinasa. La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), en donde R1 es H y, en una segunda etapa, se prepara un compuesto de fórmula (G), en donde R1 se convierte en R7, haciendo reaccionar un equivalente químico adecuado de un grupo R7 con un compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, un aldehido adecuado R7-C(0)H, en donde R7 es, p.ej., alquilo (C^ -CQ) o un grupo alquilo (C1-C6) además sustituido, se puede hacer reaccionar por un procedimiento de aminación reductora, como se describe en el documento WO 2007/012421 con un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es H para obtener una 6-heterocicloalcoxi-1 -(2H)-isoquinolinona (G) sustituida con alquilo (C-| -Cg).

En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde n es 1 , 2, 3 ó 4 y R1 es H o un grupo protector, que comprende las etapas de (B) ciclar un compuesto de fórmula (VI) (C) en donde R1 es un grupo protector y n es 1 , 2, 3 ó 4; en un disolvente adecuado y en presencia de un ácido hidrohálico y, con ello, opcionalmente eliminar el grupo protector para dar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es H o un grupo protector; (D) opcionalmente eliminar el grupo protector de un compuesto de fórmula (I), si R1 es un grupo protector, para dar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es H, y (E) opcionalmente convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

Este procedimiento corresponde a la etapa de delación (C) en la síntesis descrita antes de un compuesto de fórmula (I). Por consiguiente, las declaraciones y realizaciones mencionadas antes en relación con las etapas (C), (D) y (E) también se aplican a esta realización del procedimiento.

En otra realización, la presente invención se refiere un compuesto de fórmula (VI) en donde R1 es H o un grupo protector y n es 1 , 2, 3 ó 4.

En una realización, R1 es un grupo protector. En otra realización R1 es H.

En una realización de un compuesto de fórmula (VI) R1 es un grupo protector que tiene las características mencionadas antes para el grupo protector, incluyendo que es un grupo protector lábil frente a ácidos, preferiblemente seleccionado de un carbamato, tal como el grupo terc-butiloxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo o p-metoxibehcilcarbonilo.

En una realización, el grupo protector es terc-butiloxicarbonilo y, por lo tanto, en una realización adicional, el compuesto de fórmula (VI) es el éster terc-butílico del ácido 4-[4-ciano-3-((E)-2-pirrolidin-1 -¡l-vinil)-fenoxi]-piper¡dina-1-carboxílico (Vlb), que tiene la fórmula En una realización adicional de la presente invención, en cualquiera de los compuestos de fórmula (I), (III), (IV) o (VI) n es 2. En otra realización de estos compuestos n es 3.

El oxígeno (O) puede estar unido al anillo que contiene N de cualquiera de los compuestos de fórmula (I), (III), (IV) o (VI) en cualquier posición por un átomo de carbono del anillo. En una realización, n es 3 y el O está unido a la posición 4 del anillo de piperidina resultante para dar un compuesto de fórmula (le) o, en otra realización, el O está unido a la posición 3 del anillo de piperidina para dar un compuesto de fórmula (Id) : en todas sus formas estereoisómeras.

En otra realización, el O está unido a la posición 3 del anillo de pirrolidina pa un compuesto de fórmula (le) en todas sus formas estereoisómeras.

Además, se sabe en la técnica que las 2H-isoquinolin-1-onas de fórmula (I) mostradas en los esquemas también pueden existir en su forma tautómera como 1-hidroxi-isoquinolinas y estos tautómeros están incluidos en el alcance de la presente invención. Además, un compuesto de fórmula (I), (IV) o (VI) puede contener un átomo de carbono quiral. Por consiguiente, estos compuestos existen en formas estereoisómeras, incluyendo enantiómeros o diastereoisómeros. Estas formas estereoisómeras y mezclas de formas estereoisómeras en todas las proporciones están incluidas en el alcance de la presente invención.

En una realización del procedimiento de la presente invención se prepara la 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona o una sal de la misma. En otra: realización, se prepara la 6-(piperidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona o una sal de la misma. En una realización adicional se prepara la 6-(pirrolidin-3-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona o una sal de la misma. En una realización, la sal en cualquiera de estos compuestos es la sal hidrocloruro. ¡ El compuesto de fórmula (VI) se puede usar como compuesto intermedio en la preparación de inhibidores de Rho-quinasa. Por lo tanto, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (VI) ' en donde R1 es H o un grupo protector, preferiblemente R1 es un grupo protector, y n es 1 , 2, 3 ó 4; en la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde n es 1 , 2, 3 ó 4; y R1 es H o un grupo protector, preferiblemente R1 es H.

EJEMPLOS En los siguientes ejemplos los procedimientos y compuestos intermedios de la presente invención se describen con más detalle. Por consiguiente, los siguientes ejemplos son parte y realizaciones de la presente invención. También se pretende que ¡lustren, pero no limiten la presente invención.

Abreviaturas t.a. temperatura ambiente DABCO 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DMF dimetilformamida DMFDMA dimetilformamida dimetilacetal g gramo mi mililitro h horas Ejemplos 1 ) Ester terc-butílico del ácido 4-(4-ciano-3-metil-fenoxi)-piperidina-1-carboxilico (PM ~ 316.40 a/mol) ; a) Se añadieron 1 ,35 g de 4-fluoro-2-met¡l-benzonitrilo, disueltos en DMF, a 2,11 g de éster terc-butilico del ácido 4-hidroxi-piper¡dina-1-carboxílico y 0,6 g de hidruro sódico en 30 mL de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente (ta.) hasta completarse la reacción. La reacción se inactivo con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (AcOEt) o éter de metilo y tere-butilo (éter de MTB). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar 2,6 g (rendimiento 81%) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-ciano-3-metil-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico. Masa: (Ci8H24N203): calculado 316, encontrado 261 [M+H -t(C4H9)]+. b) Se agitaron 22,6 g de terc-butóxido potásico, 33,2 g de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico y 300 mL de éter de MTB durante 1 h a reflujo. Se añadió una disolución de 20,3 g de 4-fluoro-2-metil-benzonitrilo, disueltos en 250 mL de éter de MTB a lo largo de 20 min a la suspensión, y se continuó calentando a reflujo durante 7 h. La reacción se inactivo con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y se concentró para dar 54,8 g (rendimiento 92%) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-ciano-3-metil-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) d 1 ,40 (s, 9H), 1 ,47-1 ,55 (m, 2H), 1 ,88-1 ,95 (m, 2H), 2,43 (s. 3H), 3,13-3,22 (m, 2H), 3,63-3,70 (m, 2H), 4,66-4,73 (m, 1 H), 6,96 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H). 2) Éster terc-butílico del ácido 4-r4-c¡ano-3-((E)-2-pirrolidin-1-il-vinil)-fenoxn-piperidina-1-carboxílico (PM = 397,52 q/mol)) a) Se mezclaron 47,3 g (0,15 mol) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-ciano-3-metil-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico, 43,8 mL (0,33 mol) de ?,?-dimetilformamida dimetilacetal y 81 ,9 mL de pirrolidina (0,99 mol) y la mezcla se calentó a lo largo de 30 min a 90°C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h. Se dejó que se separara por destilación todo el contenido de compuestos volátiles. La temperatura se elevó a 120°C y se mantuvo a esta temperatura durante 27 h. Se detuvo el calentamiento y el residuo negro muy viscoso se disolvió en 400 mL de éter de MTB, se lavó dos veces con 200 mL de disolución acuosa saturada de NaHC03 y una vez con 200 mL de agua. La capa orgánica se concentró y se recristalizó en isopropanol/agua (245 mL/105 mL), se recogió y se secó para dar 49,5 g (rendimiento 83%, pureza 96,4%) de éster terc-butílico del ácido 4-[4-ciano-3-((E)-2-pirrolidin-1-il-v¡nil)-fenoxi]-piperidina-1-carboxílico. b) Se mezclaron 94,6 g (0,3 mol) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-ciano-3-metil-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico, 87,6 mL (0,66 mol) de ?,?-dimetilformamida dimetilacetal, 109 mL (1 ,32 mol) de pirrolidina y 60,4 mL de DMF (0,78 mol) y la mezcla se calentó a lo largo de 30 min a 90°C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. Se dejó que se separara por destilación todo el contenido de compuestos volátiles. La temperatura se elevó a 110°C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h. La temperatura se llevó a 120°C y se mantuvo a esta temperatura durante 7,5 h. Se detuvo el calentamiento y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadieron 200 mL de agua y 400 mL de isopropanol. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y durante 1 h a 5°C para precipitar el producto. El sólido recogido se lavó con isopropanol/agua (70/30), se recogió y se secó para dar 113,7 g (rendimiento 95,5%, pureza 93,3%) de éster terc-butílico del ácido 4-[4-ciano-3-((E)-2-pirrolidin-1 -il-vinil)-fenoxi]-piperidina-1 -carboxílico. c) Se mezclaron 47,3 g (0,15 mol) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-ciano-3-metil-fenoxi)-piperidina-1 -carboxílico, 43,8 mL (0,33 mol) de ?,?-dimetilformamida dimetilacetal, 54.6 mL (0,66 mol) de pirrolidina y 30,2 mL de DMF (0,39 mol) y la mezcla se calentó a lo largo de 30 min a 90°C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. Se dejó que se separara por destilación todo el contenido de compuestos volátiles. La temperatura se elevó a 110°C y se mantuvo a esta temperatura durante 2,5 h. La temperatura se llevó a 120°C y se mantuvo a esta temperatura durante 5 h. Se detuvo el calentamiento y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 400 mL de éter de MTB y se lavó dos veces con 200 mL de disolución acuosa saturada de NaHC03 y una vez con 200 mL de agua. La capa orgánica se concentró y recristalizó en isopropanol/agua (245 mL/105 mL), se recogió y se secó para dar 55,5 g (rendimiento 93%, pureza 100%) de éster terc-butílico del ácido 4-[4-ciano-3-((E)-2-pirrolidin-1 -il-vinil)-fenoxi]-piperidina-1 -carboxílico. Sólido cristalino blanquecino, punto de fusión 115-117°C, RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) d 1 ,40 (s, 9H), 1 ,46-1 ,55 (m, 2H), 1 ,85-1 ,94 (m, 2H), 2,49-2,52 (m, 4H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,26-3,30 (m, 4H),3,62-3,70 (m, 2H), 4,67-4,76 (m, 1 H), 5,09 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 13.7 Hz, 1H). 3) Hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (PM = 280,80 q/mol) Se añadieron en porciones 42 g de éster terc-butílico del ácido 4-[4-ciano-3-((E)-2-pirrolidin-1-il-vinil)-fenoxi]-piperidina-1 -carboxílico a 135 mL de 1-butanol saturado con 48 g de HCI gaseoso a 15°C. La mezcla se calentó a 63°C a lo largo de 1 h y se agitó a 63-65°C hasta completarse la reacción. El disolvente que contenía HCI se intercambió mediante la posterior destilación y adición de 1-butanol de nueva aportación y el precipitado se recogió, se lavó con 1-butanol y se secó para dar 31,2 g (rendimiento 06%, pureza 96,5%) de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoqu¡nolin-1-ona.

RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) d 1,85-1,95 (m, 2H), 2,13-2,22 (m, 2H), 3,04-3,14 (m, 2H), 3,20-3,29 (m, 2H), 4,79-4,86 (m, 1H), 6,44 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,10 (dd,; J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,2, 6,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,97-9,13 (bs, 2H) 11 ,09 (bd, J = 5 Hz, 1 H).

I i

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en donde n es 1 , 2, 3 ó 4; y R1 es un H o un grupo protector; que comprende (B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en donde R1 es un grupo protector con una mezcla de un reactivo de la fórmula (R20)2HC-N(CH3)2 (V), en donde R2 es alquilo (C<\ -CQ), y pirrolidina, en donde el reactivo (V) se usa con un exceso molar de 1 ,5 o más equivalentes y la pirrolidina se usa con un exceso molar de 4,0 o más equivalentes frente a un compuesto de fórmula (IV); y, opcionalmente, eliminar el grupo protector en un compuesto de fórmula (VI) para dar un compuesto de fórmula (VI) en donde R1 es H. \
2. 2. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que se usan de 2,0 a 7,0 equivalentes de reactivo (V) con respecto a un compuesto de fórmula (IV).
3. 3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el reactivo (V) es N,N- dimetilformamida-dimetilacetal. i
4. 4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se usan de 4,0 a 9,0 equivalentes de pirrolidina con respecto a un compuesto de fórmula (IV).
5. 5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se añade DMF.
6. 6. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o un sal del mismo, en el que n es 1 , 2, 3 ó 4; y R1 es H o un grupo protector, que comprende las etapas de (B) preparar un compuesto de fórmula (VI) en donde R1 es un grupo protector y n es 1 , 2, 3 ó 4; según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, (C) ciclar un compuesto de fórmula (VI) en presencia de un ácido hidrohálico en un disolvente adecuado y de esta forma se elimina opcionalmente el grupo protector para dar un compuesto de fórmula (I), en donde R1 es H o un grupo protector; (D) opcionalmente eliminar el grupo protector de un compuesto de fórmula (I), si R1 es un grupo protector, para dar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es H, y (E) opcionalmente convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.
7. 7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el ácido hidrohálico usado en la etapa de ciclación es HCI.
8. 8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el qüe n es 2 ó 3.
9. 9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el grupo protector es lábil frente a ácidos.
10. 10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el grupo protector en R1 es terc-butoxicarbonilo.
11. 11. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que el compuesto de fórmula (IV) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) en donde X es halógeno, en un disolvente adecuado y en presencia de una base seleccionada de un alcóxido de metal alcalino, hidruro de metal alcalino o metal alcalino con un compuesto de fórmula (III) en donde R1 es H o un grupo protector y n es 1 , 2, 3 ó 4. y, si R1 es H, el grupo amino en un compuesto de fórmula (IV) está protegido para dar un compuesto de fórmula (IV), en donde R1 es un grupo protector.
12. 12. Un compuesto de fórmula (VI) en donde R1 es H o un grupo protector y n es 1 , 2, 3 ó 4.
13. 13. El compuesto según la reivindicación 12, en donde el grupo protector es un grupo protector lábil frente a ácidos.
14. 14. El compuesto según la reivindicación 13, en donde el grupo protector lábil frente a ácidos es terc-butoxicarbonilo.
15. 15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde n es 2 ó 3.
16. 16. El compuesto según la reivindicación 12, que es éster terc-butílico del ácido 4-[4-ciano-3-((E)-2-pirrolidin-1-il-vinil)-fenoxi]-piperidina-1-carboxílico.
17. 17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en donde n es 1 , 2, 3 ó 4; y 1 es H o un grupo protector.