UA76512C2 - Dihydropteridinones, a method for producing thereof and use thereof as medicament - Google Patents
Dihydropteridinones, a method for producing thereof and use thereof as medicament Download PDFInfo
- Publication number
- UA76512C2 UA76512C2 UA2004042514A UA2004042514A UA76512C2 UA 76512 C2 UA76512 C2 UA 76512C2 UA 2004042514 A UA2004042514 A UA 2004042514A UA 2004042514 A UA2004042514 A UA 2004042514A UA 76512 C2 UA76512 C2 UA 76512C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- optionally substituted
- compound
- residue selected
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 1h-pteridin-2-one Chemical class N1=CC=NC2=NC(O)=NC=C21 VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 2
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000023359 cell cycle switching, meiotic to mitotic cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEOSYDHBGPXCU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,6-difluorophenol Chemical compound NC1=CC(F)=C(O)C(F)=C1 RFEOSYDHBGPXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNFGLYJROFAOQP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N JNFGLYJROFAOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWMQLNXGNSNUEO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-benzylbenzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ZWMQLNXGNSNUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241001516584 Andrya Species 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100491149 Caenorhabditis elegans lem-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 240000005373 Panax quinquefolius Species 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241001575049 Sonia Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000031016 anaphase Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 108010057108 condensin complexes Proteins 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical group CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSCNNCJPLTQLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)CCC2=C1 QDSCNNCJPLTQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-O hydridodioxygen(1+) Chemical compound [OH+]=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000011089 mechanical engineering Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових дигідроптеридинонів загальної формули (І) - . ді де зва «Че я в -в- зій со че слив пл зи в
Мч т и В ші й я нь с: у - "ж у якій залишки Х, В", 2, КЗ, 7, ВР, К5 | 7 мають зазначені у формулі винаходу й в описі значення, до їх ізомерів, до способів одержання цих дигідроптеридинонів, а також до їх застосування як лікарських засобів.
Похідні птеридинонів відомі з рівня техніки як діючі речовини, які мають антипроліферативну дією. Так, зокрема, у заявці М/О 01/019825 описується застосування похідних птеридинонів для лікування онкологічних та вірусних захворювань. Стійкість багатьох видів пухлин обумовлює необхідність розробки і створення нових високоефективних протипухлинних лікарських засобів.
З урахуванням вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача одержати нові сполуки, с які мають протизапальну та антипроліферативну дію. о
При створенні винаходу було встановлено, що сполуки загальної формули (І), де залишки Х та К!-К" мають зазначені нижче значення, несподівано виявляють ефективність як інгібітори особливих кіназ, які беруть участь у регуляції клітинного циклу. Завдяки цьому запропоновані у винаході сполуки можуть застосовуватися, наприклад, для лікування захворювань, що так чи інакше пов'язані з активністю специфічних кіназ, які беруть с участь у регуляції клітинного циклу, і при яких характерна надлишкова чи аномальна проліферація клітин. «-
Відповідно до цього даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І)
Кк Кк Ф ц і -
В -ч ри й не « 4 ,» | І 5 ЕЕ
Кк -і
Ф (І) 1 Що у якій - ВЕ" являє собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, МН 5, ХН, галоген та необов'язково заміщену
Із одним або декількома атомами галогену С.-Сзалкільну групу, 22 являє собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, СНО, ХН, -Х-С 4-Соалкіл і необов'язково заміщену С.і-Сзалкільну групу,
ВЗ та Е" мають ідентичні або різні значення і являють собою залишок, обраний із групи, яка включає о необов'язково заміщений С 4-Сралкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сіралкініл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл,
С3-Свгетероциклоалкіл, -Х-арил, -Х-гетероарил, -Х-циклоалкіл, -Х-гетероциклоалкіл, -МАЗ-арил, ді -мА8- -ма8- іл та -МА8. іл, аб б браний і гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл, або являють собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, галоген, СОХАЕЗ, СОМ(ЕЗ)», СОВЗ та ХЕЗ, або 60 У : я У й
ВЗ та ВЕ" разом утворюють 2-5-ч-ленний алкільний місток, який може містити 1-2 гетероатоми,
В? являє собою водень або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С 1-Соалкіл,
С.-Сіралкеніл, Со-С.ралкініл, арил, гетероарил та Сз-Сециклоалкіл, або
ВЗ та КО або КВК" та КУ разом утворюють насичений чи ненасичений Саз-Сдалкільньйй місток, який може 65 Містити 1-2 гетероатоми,
В? являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил,
В являє собою водень або -СО-Х-С.-С,алкіл і
Х позначає у кожному випадку незалежно від інших його значень О або 5,
ВЗ являє собою в кожному випадку незалежно від інших його значень водень або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С.4-С;алкіл, Со-С;алкеніл, Со-С,алкініл та феніл, необов'язково у вигляді їх таутомеріє, їхніх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їхніх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.
Кращими є ті сполуки формули (І), де Х та ЕЕ? мають зазначені вище значення, а
В" являє собою водень,
В? являє собою залишок, обраний із групи, яка включає групу СНО, ОН та СНУ,
ВЗ та В" мають ідентичні або різні значення та являють собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, необов'язково заміщений С.4-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл та Сз--СУциклоалкіл, чи
ВЗ та ВЕ" разом утворюють Со-Свалкільний місток,
В? являє собою залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С 1-Сіралкіл,
С.-С.далкеніл, Со-Сіоалкініл, Сз-Свциклоалкіл та Сз-Сециклоалкеніл, чи
ВЗ та КУ або Кк" та КЗ? разом утворюють насичений або ненасичений Сз-Слалкільньій місток, який може містити 1-2 гетероатоми, і
В являє собою водень, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їхніх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їхніх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.
До особливо кращих відносяться ті сполуки формули (І), де
В'!-вК», В", 28 та Х мають зазначені вище значення, а
В? являє собою залишок загальної формули с о 10 (КК) сч п «-
ІС) в Ф і - де п позначає 1, 2, З або 4,
ВО являє собою залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С 1-Свалкіл, «
С.-С алкеніл, Со-Свалкініл, -СОМН-С.-Сралкілен, -О-арил, -О-гетероарил, -О-циклоалкіл, -О-гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл, або являє собою залишок, обраний із групи, яка включає т с -0-С.-Свалкіл-0!, -СОМ8-С.-Сіралкіл-07, -СОМУ-Со-Сралкеніл-О!, -СОМЕ8-0?, галоген, ОН, -50ОЖ, "з -30М(в 8)», -СОВ8, -СоОв8, -Щ(В88)5, -ЯНСОвВ8, СОМ 8О-С.-Суралкіл-С! та СОМА8О-О2, де 0! позначає водень, -МУНСОКУ або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщену 15 -МН-арильну, -МН-гетероарильну, арильну, гетероарильну, Сз-Свциклоалкільну та гетероциклоалкільну групу, а -І 02 позначає водень або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщену арильну, гетероарильну, Сз-Свгетероциклоалкільну, Сз-Свциклоалкільну та С.-С,алкіл-С3-Сациклоалкільну групу,
Ме ВО має ідентичні або різні значення та являє собою залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково «сл заміщений С.--Свалкіл, Со-Свалкеніл та Со-Свалкініл, -0-С.і-Свалкіл, -О-Со-Свалкеніл, -0О-Со-Свалкініл, 5р Сз-Свгетероциклоалкіл та Сз-Сециклоалкіл, або являє собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, - -сомно, -СоОВ8, -осСоМм(), -ЩЕЗ)5, -ІЯНСОВ8, -МНСОМ(ВЗ)», -МО» та галоген, або що) розташовані поруч один з одним залишки КЗ та КО разом утворюють місток загальної формули
Ф) іме) 60 б5 з ІЮ сові,
Б ; 7 й ї . в Ст Су-аик-О де 170 й
КЕ 4 сю КК Ще де
У позначає 0, 5 або МЕ", т позначає 0, 1 або2, а
В" являє собою водень або С.-Соалкіл і
В"? являє собою водень або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений феніл, с піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, -С.--Сзалкілфеніл, -С.і-Сзалкілпіридил, -С.-Сзалкілпіразиніл, -С41-Сзалкілпіримідиніл та -С4-Сзалкілпіридазиніл, о
В "З являє собою С.-Свалкіл, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їхніх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їхніх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. Ге
Найбільш кращі ті сполуки формули (І), де й ьо 83-25, В та Х мають зазначені вище значення, а
В" являє собою водень, іт)
В? являє собою СНзі «о
В являє собою водень, М
Зо необов'язково у вигляді їх таутомерів, їхніх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їхніх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.
Ще одним об'єктом винаходу є сполуки формули (І), де Х та 2!-8" мають зазначені вище значення, для застосування як лікарські засоби. « 20 Особливе значення надається відповідно до винаходу сполукам формули (І), де Х та 27-87 мають зазначені - с вище значення, для їхнього застосування як лікарські засоби з антипроліферативною дією. й Ще одним об'єктом винаходу є застосування сполуки формули (І), де Х та К!-К" мають зазначені вище и"? значення, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування та/(або попередження раку, інфекційних, запальних та аутоїмунних захворювань.
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування та/або попередження раку, інфекційних, запальних та -І аутоїмунних захворювань, який відрізняється тим, що пацієнту вводять ефективну кількість сполуки формули (І),
Ф де Х та К!-К/ мають зазначені вище значення.
Ще одним об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, які містять як діючу речовину одну або кілька 1 сполук загальної формули (І), де Х та К!-К" мають зазначені вище значення, або й(їх) фізіологічно прийнятні -л 20 солі, при необхідності разом зі звичайними допоміжними речовинами та/або носіями. е одним об'єктом винаходу є спосіб одержання сполуки загальної формули (І
У р У рму. що) ко бо б5
1 2 ! яв
М ик | з
В ше | в з Кк де Х та В"-В/ мають зазначені вище значення, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (ІЇ) в є сч с М о в" 7 с ши мл и 5
Б ів)
Кк Ф (І І) - де К!-25 та Х мають зазначені вище значення, а |. позначає групу, яка видаляється, піддають взаємодії із « необов'язково заміщеною сполукою загальної формули (ЇЇ) ші с в ни й чі Е бо ШК жк 1 - 50
Ко) т (Ні) (Ф; де КЗ та В" мають зазначені вище значення.
ГІ Ще одним об'єктом винаходу є сполука формули (ІІ) 60 б5
«ШИЯ
В ри
СІ М і в? де К!-Е? та Х мають зазначені вище значення. Сполуки формули (Ії) являють собою важливі допоміжні продукти для одержання запропонованих у винаході сполук загальної формули (1).
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб одержання сполуки загальної формули (І) в в сч | о
М с в ре зу й в ше ій в В Ф 5 і і ї- де - с 25 являє собою залишок загальної формули ;» о "БД свй же Щ -- ЧЕ У, щ М: 5; кв
ЩЕ Кк о ВЕ? являє собою необов'язково заміщений залишок -СОМН-С /-С-ралкілен або залишок, обраний із групи, яка включає -«СОМКЗ-С.-Сдалкіл-0!, -«СОМАЗ-Со-С.далкеніл-0!, -«СОМК8-О2 та -СООВВ, а 2!-К5, 87, во п та Х мають зазначені вище значення, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (ІА)
Ф) іме) 60 б5 вв
Ї
Зо в» А. - Хе вла ве 10 а; вх й г й (А) де В!-В5, В", КО та п мають зазначені вище значення, а | позначає групу, яка видаляється, піддають взаємодії із первинним або вторинним аміном з одержанням відповідного аміду або зі спиртом з одержанням відповідного складного ефіру.
Під алкільними групами як такими, так само як й під алкільними групами, які є компонентами інших залишків, маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкільні групи, які містять від 1 до 10 атомів с 29 вуглецю, переважно 1-6, особливо переважно 1-4 атома вуглецю; як приклади можна назвати метил, етил, Ге) пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл та децил. При цьому, якщо не зазначене інше, з числа вищезгаданих сполук пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл та децил включають також усі можливі ізомерні форми. Так, наприклад, поняття "пропіл" включає обидва ізомерних залишки н-пропіл та ізопропіл, поняття "бутил" включає н-бутил, ізобутил, втор-бутил та терт-бутил, поняття "пентил" включає ізопентил, с 30 неопентил та т.д. «-
У вищезгаданих алкільних групах один або кілька атомів водню за певних умов можуть бути замінені на інші залишки. Так, наприклад, ці алкільні групи можуть бути заміщені атомами галогену: фтору, хлору, брому або о йоду. Кращими як замісники є фтор та хлор, особливо кращий з них хлор. За певних умов можлива також заміна «о всіх атомів водню алкільної групи.
Зо В однаковій мірі у вищезгаданих алкільних групах, якщо не зазначене інше, можлива за певних умов заміна - одного або декількох атомів водню, наприклад на необов'язково заміщений залишок, обраний із групи, яка включає СМ, ОСОСН», арил, переважно феніл, гетероарил, переважно тієніл, тіазоліл, імідазоліл, піридил, піримідил або піразиніл, насичений або ненасичений гетероциклоалкіл, переважно піразоліл, піролідиніл, « піперидиніл, піперазиніл або тетрагідрооксазиніл, амінний залишок, переважно метиламін, бензиламин, - 70 феніламин або гетероариламин, насичені або ненасичені біциклічні кільцеві системи, переважно бензімідазоліл, с та циклоалкіл, переважно циклогексил або циклопропіл. з» Поняттям "алкільний місток" позначаються, якщо не зазначене інше, розгалужені або нерозгалужені алкільні групи, які містять 2-5 атомів вуглецю, наприклад пропіленові, ізопропіленові, н-бутиленові, ізобутильні, втор-бутильні, трет-бутильні та тому подібні містки. Особливо кращими є пропіленові та бутиленові містки. У 45 названих алкільних містках 1-2 С-атоми за певних умов можуть бути замінені на один або кілька гетероатомів, обраних із групи, яка включає кисень, азот та сірку.
Ге») Під алкенільними групами (включаючи й ті випадки, коли ці групи є фрагментом інших залишків) маються на увазі розгалужені або нерозгалужені алкенільні групи, які містять від 2 до 10 атомів вуглецю, переважно від 2 іні до 6, особливо переважно 2-3 атоми вуглецю, за умови, що вони мають щонайменше один подвійний зв'язок. Як - 70 приклад можна назвати етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл та т.п. Якщо не зазначене інше, то у число вищезгаданих понять пропеніл, бутеніл та т.п. входять усі можливі ізомерні форми. Так, наприклад, поняття і» "бутилен" включає н-бутеніл, 1-метилпропеніл, 2-метилпропеніл, 1,1-диметилетеніл, 1,2-диметилетеніл та т.д.
У вищезгаданих алкенільних групах, якщо не зазначене інше, один або кілька атомів водню за певних умов можуть бути замінені на інші залишки. Так, наприклад, ці алкенільні групи можуть бути заміщені атомами галогену: фтору, хлору, брому або йоду. Кращими як замісники є фтор та хлор, особливо кращий з них хлор. За
ГФ) певних умов можлива також заміна всіх атомів водню алкенільної групи. кю Під алкінільними групами (включаючи й ті випадки, коли ці групи є компонентами інших залишків) маються на увазі розгалужені або нерозгалужені алкінільні групи, які містять від 2 до 10 атомів вуглецю, за умови, що вони мають щонайменше один потрійний зв'язок, як приклад можна назвати етиніл, пропаргіл, бутиніл, пентиніл, 60 тгексиніл та т.п., кращі з них етиніл та пропиніл.
У вищезгаданих алкінільних групах, якщо не зазначене інше, один або кілька атомів водню за певних умов можуть бути замінені на інші залишки. Так, наприклад, ці алкінільні групи можуть бути заміщені атомами галогену, такого як фтор, хлор, бром або йод. Кращими як замісники є фтор та хлор, особливо кращий з них хлор. За певних умов можлива також заміна всіх атомів водню алкінільної групи. бо Поняттям "арил" позначається ароматична циклічна система, яка містить від б до 14 атомів вуглецю,
переважно 6 або 10 атомів вуглецю, переважно феніл, який, якщо не зазначене інше, може нести, наприклад, один або кілька наступних замісників: групу ОН, МО», СМ, -ОСНЕ», -ОСЕ», -МН», галоген, наприклад фтор, хлор, бром або йод, переважно фтор або хлор, С.і-С-ралкіл, переважно С.-Свалкіл, більш переважно С.-Сзалкіл, особливо переважно метил або етил, -0-С.-Сзалкіл, переважно -О-метил або -О-етил, -М-метилтетрагідрооксазиніл, групу -СООН, -С0О0-С.-С.алкіл, переважно -СООСНоСНз, -СОО-С(СН»)з або -СООСсН», групу -СОМН», -«СОМН-С.4-Сіралкіл, причому цей алкіл у свою Чергу за певних умов може бути заміщений, необов'язково заміщений -СОМН-С.3-Сециклоалкіл, переважно необов'язково заміщений -«СОМН-циклопентил, необов'язково заміщений 7/0. "СОМН-гетероциклоалкіл, переважно піперидиніл, піролідиніл або піперазиніл, необов'язково заміщений -СОМН-гетероарил, переважно необов'язково заміщений -СОМН-піридил, необов'язково заміщений -«СОМН-арил, переважно необов'язково заміщений -СОМН-феніл, -СОММес --Сзалкіл, причому цей алкіл у свою чергу за певних умов може бути заміщений, переважно -«СОММеснНе»-піридил, бензімідазол або залишок формули 8. 5 М 7 о о
З с
У якості 5-10--ленних моно- або біциклічних гетероарильних кілець, у яких аж до трьох С-атомів можуть бути замінені на один або кілька гетероатомів, обраних із групи, яка включає кисень, азот та сірку, можна -- назвати, наприклад, фуран, тіофен, пірол, піразол, імідазол, триазол, тетразол, піридин, піридазин, ІС о) піримідин, піразин, триазин, оксазол, ізоксазол, тіазол, тіадіазол та оксадіазол, при цьому кожний з вищезгаданих гетероциклів може бути у свою чергу за певних умов анельований з бензольним кільцем, і переважно бензімідазолом, і, крім того, ці гетероцикли, якщо не зазначене інше, можуть нести, наприклад, один че або кілька наступних замісників: групу ОН, МО», СМ, -ОСНЕ», -ОСЕ»з, -МН»о, галоген, переважно фтор або хлор,
С.-Сіоралкіл, переважно С.-Свалкіл, більш переважно С.-Сзалкіл, особливо переважно метил або етил, -0-С.-Сзалкіл, переважно -О-метил або -О-етил, -М-метилтетрагідрооксазиніл, групу -«СООН, -СОО-С.-Суалкіл, « переважно -СОО-С(СНз)з або -СООСН», групу -«СОМН»о, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил, переважно необов'язково заміщений піридил або піразиніл, - СОМН-С.4-Сіралкіл, причому - с цей алкіл у свою чергу за певних умов може бути заміщений, необов'язково заміщений -СОМН-С 3-Сециклоалкіл, а переважно необов'язково заміщений -СОМН-циклопентил, необов'язково заміщений -СОМН-гетероарил, "» переважно необов'язково заміщений -СОМН-піридил, необов'язково заміщений -СОМН-арил, переважно необов'язково заміщений -СОМН-феніл, -«СОММес /-Сзалкіл, причому цей алкіл у свою Чергу за певних умов може бути заміщений, переважно -«СОММеснНе»-піридил, бензімідазол або залишок формули -І (22) г шу Б ефе, й У К : од 60
Під циклоалкільними залишками маються на увазі насичені або ненасичені циклоалкільні залишки, які містять від З до 8 атомів вуглецю, наприклад циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил або циклооктил, переважно циклопропіл, циклопентил або циклогексил, при цьому кожний з вищезгаданих циклоалкільних залишків у свою чергу може нести за певних умов один або кілька 65 замісників, переважно -О, або може бути анельований з яким-небудь бензольним кільцем. "ко" позначає приєднаний подвійним зв'язком атом кисню.
Під гетероциклоалкільними залишками маються на увазі, якщо не зазначене інше, 5-, 6- або 7-членні насичені або ненасичені гетероцикли, яки можуть містити в якості гетероатомів азот, кисень або сірку, наприклад тетрагідрофуран, тетрагідрофуранон, у-бутиролактон, о-піран, у-піран, діоксолан, тетрагідропіран, діоксан, дигідротіофен, тіолан, дитіолан, піролін, піролідин, піразолін, піразолідин, імідазолін, імідазолідин, тетразол, піперидин, піридазин, піримідин, піразин, пеперазин, триазин, тетразин, морфолін, тіоморфолін, діазепан, ооксазин, тетрагідрооксазиніл, ізотіазол та піразолідин, переважно піразоліл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або тетрагідрооксазиніл, при цьому такий гетероцикл у свою чергу може бути за певних умов заміщений. 70 Поняттям "галоген" позначається, як правило, фтор, хлор, бром або йод.
Під групою ГІ, яка видаляється, яка має ідентичні або різні значення, мається на увазі така група, яка видаляється, як, наприклад, хлор, бром, йод, метансульфоніл, трифторметансульфоніл або п-толуолсульфоніл, переважно хлор.
Запропоновані у винаході сполуки можуть бути представлені у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей 7/5 окремих енантіомерів, діастереомерів або рацематів, у вигляді таутомеріє, а також у вигляді вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей, утворених з фармакологічно прийнятними кислотами, наприклад кислотно-адитивних солей з галогеноводневими кислотами, такими як хлористо- або бромистоводнева кислота, або з органічними кислотами, такими як щавлева, фумарова, дигліколева або метансульфонова кислота.
Замісник КЕ" може являти собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, групу МН 5, ХН, переважно групу ОН, галоген, переважно фтор або хлор, та необов'язково заміщену одним або декількома, переважно одним, двома або трьома, атомами галогену, переважно атомами фтору або хлору, Сі-Сзалкільну групу, переважно метил або етил. Найбільш кращим як замісник В є водень.
Замісник ЕК? може являти собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, групу СНО, ХН, переважно групу ОН, -Х-С4-Соалкіл, переважно -О-СНу або -О-СНоСНуз, та необов'язково заміщену С.-Сзалкільну групу, СМ причому ця алкільна група містить переважно 1-2 атоми вуглецю, насамперед один атом вуглецю, та за певних о умов може бути заміщена, переважно атомами галогену, насамперед атомами фтору. Найбільш кращим як замісник В? є метил.
Замісники КЗ та В" можуть бути ідентичними або різними та являти собою залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С 4-Сіралкіл, переважно С.і-Свалкіл, насамперед С.-С;алкіл, особливо см переважно метил, етил або пропіл, насамперед метил або етил, Со-Сіралкеніл, переважно етеніл або пропеніл, ч- більш переважно етеніл, Со-С-ралкініл, переважно етиніл або пропиніл, арил, переважно необов'язково заміщений феніл, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл, переважно циклопропіл та циклобутил, Сз-Свгетероциклоалкіл, о -Х-арил, -Х-гетероарил, -Х-циклоалкіл, -Х-гетероциклоалкіл, -МКЗ-арил, -МЕЗ-гетероарил, -МКЗ-циклоалкіл та («О -МЕ З-гетероцикліл, або можуть являти собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, галоген, СОХЕ 8, їм- сСОоМ(28)5, СОКУ та ХЕ8, переважно водень, або КЗ та Б? можуть спільно утворювати 2-5-ч-ленний алкільний місток, переважно етиленовий, пропіленовий або бутиленовий місток, при цьому пропіленовий, відповідно бутиленовий місток можуть містити 1-2 гетероатоми, переважно кисень, азот або сірку, особливо кращий з « названих етиленовий місток. Найбільш кращим як замісник Б З є метил або етил, а як замісник Б" найбільш кращий є водень або метил. До особливо кращих відносяться такі сполуки, у яких Б З та КЕ" позначають метил. - с Усі залишки, зазначені як значення замісників З та К", за певних умов можуть бути заміщені. з» Замісник Е? може являти собою водень або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений
С.-Сіралкіл, наприклад С.і-Свалкіларил або С.-Свалкілеетероарил, переважно С.і-Свалкіл, насамперед
С.-Свалкіл, особливо переважно пропіл, бутил, пентил, гексил, -СНо-циклогексил, (СН»)/.2-циклопропіл. або (СНо)-ОСОСН», Со-Сіралкеніл, переважно пропеніл, бутеніл, пентеніл або гексеніл, насамперед пропеніл або
Ше гексеніл, Со-Сіралкініл, переважно пропиніл, бутиніл або пентиніл, переважно пропиніл, арил, переважно феніл,
Ге») гетероарил, Сз-Сециклоалкіл, переважно циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, та
Сз-Сециклоалкеніл, переважно циклогексеніл або циклопентеніл, або замісники ВЗ та ВЕ? або В" та В? спільно і-й утворюють насичений або ненасичений Сз-С.алкільний місток, який може містити 1-2 гетероатома, переважно - 70 кисень, сірку або азот.
КЗ Усі залишки, зазначені як значення замісника К?, за певних умов можуть бути заміщені.
Замісник КО може являти собою необов'язково заміщений арил або гетероарил, переважно арил, насамперед феніл. Найбільш кращий як замісник КЗ є фенільний залишок, який може бути заміщений одним з описаних нижче залишків ЕЕ? та В"9, при цьому фенільне кільце може нести один із залишків Е?, переважно в о пара-положенні, та один, два, три або чотири, переважно один або два, залишки КО, переважно в орто- або мета-положенні. ю Замісник В" може являти собою водень або -б0-хХ-С.4-С/алкіл, переважно водень.
Х у кожному випадку незалежно від інших значень позначає О або 5, переважно 0. 60 Залишки КУ, зазначені при розкритті значень замісників ВЗ та 27, являють собою кожен незалежно один від одного водень або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений Со.-С;алкіл,
Со-С.алкеніл, Со-С;алкініл та феніл, переважно водень та С.-Соалкіл.
Замісник КЕ? може являти собою залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений
С.-Салкіл, переважно С.і-С,алкіл, насамперед метил, етил або пропіл, особливо переважно метил, б5 Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, -СОоМНн-С.-С.ралкілен, переважно -СОоМН-С.-Сзалкілен, насамперед
-СОоМН-С.-Соалкілен, -О-арил, переважно О-Се-Сірарил, особливо переважно О-феніл, -О-гетероарил, -О-циклоалкіл, насамперед О-Сз-Сециклоалкіл, особливо переважно О-циклопропіл, -О-гетероциклоалкіл, арил, переважно Се-Сіоарил, особливо переважно феніл, гетероарил, циклоалкіл, насамперед Сз-Сециклоалкіл, найбільше переважно циклопропіл, та гетероциклоалкіл, або може являти собою залишок, обраний із групи, яка включає -О-С.-Свалкіл-0!, -«СОМКЗ-С.-С.оалкіл-ОІ!, -«СОМА-с.-Соалкеніл-д!, -«СОМЕЗ-О2, галоген, наприклад фтор, хлор, бром або йод, групу ОН, -5025895, -502М(29), -СОКУ, -соОокУ, -МЖ(В8)5, -МНСОКУ,
СсОоМАОс.-Сіралкіл-О! та СОМА8О-О2, при цьому С! та 202 мають зазначені вище значення. Переважно КВ 9 являє собою один з наступних залишків: -СОМН-С о 4-С-ралкіл, насамперед -СОМН-С.-Сзалкіл, особливо 70 переважно -«СОМН-С.-Соалкіл, причому цей алкіл у свою чергу за певних умов може бути заміщений групою СМ, необов'язково заміщений арил, переважно необов'язково заміщений феніл, гетероарил, переважно тієніл, тіазоліл, імідазоліл, піридил, піримідил або піразиніл, насичений або ненасичений гетероциклоалкіл, переважно піразоліл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або тетрагідрооксазиніл, амінний залишок, переважно метиламін, бензиламін, феніламін або гетероариламін, насичені або ненасичені біциклічні кільцеві системи, переважно бензімідазоліл та циклоалкіл, насамперед циклогексил.
Крім того, БО являє собою переважно -СОМН-гетероарил, переважно /-СОМН-піридил, -СомМн-С.-Суоциклоалкіл, переважно -СОМН-циклопропіл, -СОМН-циклобутил або -СОМН-циклопентил, найбільш переважно -СОМН-циклопропіл;. -СОМН-С3-Согетероциклоалкіл, -СОМН-Се-Сірарил, переважно -СОМН-феніл, СОО-С.-Сзалкіл, особливо переважно СООСН», СООН, галоген, переважно Е або хлор, групу ОН або залишок формули о сч
Ж о с «- /й о ю (Се)
Хе і -
Усі залишки, зазначені при розкритті значень замісника РУ, за певних умов можуть бути заміщені, переважно одним або декількома залишками, обраними з групи, яка включає ОН, ОСН», СІ, Е, СНз3, СООН, СОМНСНоРИ та «
СОМНеН о-піразиніл-СНз.
Замісник КО може мати відповідно ідентичні або різні значення та може являти собою залишок, обраний із - с групи, яка включає необов'язково заміщений С 4-Свалкіл, переважно С.4-Сзалкіл, Со-Свалкеніл, переважно ч» Со-Сзалкеніл, та Со-Свалкініл, переважно Со-Сзалкініл, -0-С4-Свалкіл, переважно /--0О-С.-Сзалкіл, " -0-С.-Свалкеніл, -0-Со-Свалкініл, Сз-Ссгетероциклоалкіл та Сз-Социклоалкіл, або може являти собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, -СОМН», -СООВ8, -ОСОМ(К8)», -МЩ(В9)», -МНСОКУ, -«МНСОМ(К З)», -МО» та 75 галоген, наприклад фтор, хлор, бром або йод. Кращими як замісник КЕ? є водень, метил, метоксигрупа, фтор або хлор, особливо переважно водень або метоксигрупа, насамперед метоксигрупа. (о) Розташовані поруч один з одним залишки ЕЗ та КО спільно можуть утворювати місток загальної формули сл в - 50 І! й : І з 7 їн ей рана уж ща як о С Сзвлюільо де юю 6БЕ Ба т и ЗШИТИ де
У позначає О, 5 або МЕ", переважно МЕ 7", т позначає 0, 1 або 2, переважно 1,
В" являє собою водень або С.-Соалкіл, переважно водень або метил, особливо переважно водень,
В"? являє собою водень або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, -С.--Сзалкілфеніл, -С.і-Сзалкілпіридил, -С.-Сзалкілпіразиніл, -С1-Сзалкілпіримідиніл та -С4-Сзалкілпіридазиніл, переважно феніл, піридил та піразиніл, а
ВЗ являє собою С.-Свалкіл, переважно метил або етил.
Запропоновані у винаході сполуки можна синтезувати за допомогою описаних нижче способів синтезу А та Б, при цьому замісники у загальних формулах (А1)-(Аб) мають зазначені вище значення. Представлені способи служать лише для більш докладного пояснення винаходу, не обмежуючи при цьому його обсяг.
Спосіб А
Стадія ЛА
Сполуку формули (А1) взаємодією зі сполукою формули (Аг) перетворюють у сполуку формули (АЗ) (схема 1А). Дану реакцію можна проводити згідно із МО 00/43369 або МУО 00/43372. Сполука (А1) є комерційно доступним продуктом та поставляється, зокрема, фірмою Сйу Спетіса! ГІС, розташованої за адресою: 139
Аїйпдз Стозвіпд Коайд, УУеві Намеп, СТ, 06516, ОА. Сполуку (Аг) можна одержувати за відомою з літератури методикою: а) БЕ. ЕПепрегдег, ЦИ. ВигКкпаг, 9. УМіИМЖанг, іерідзв Апп. Спет. (1986), сс.314-333; б) Т.
ЕиКиуата, С.-К. дому, М. Спеипо, Тейапедгоп Ген. (1995), Зб, сс.6373-6374; в) К.К. Оівеп, 9). Огд. Спет. (1970), 35, сс.1912-1915; г) Б.Е. ОшЩоп, В.Н. Вушйпо, Тейапедгоп ек. (1998), 30, сс.5313-5316; д) У.М.
Капаї|шні, М.М. дошіе, Зупій. Соттип. (1996), 26, сс.1379-1384.
Схема 1А сч о 1 о о
Й еЗз М »Ї ше пан ЕН - Ї в СІ М мА м ке " 9 ю (А1) (Аг) к4 о о (АЗ)
На стадії ТА 1 еквівалент сполуки (Ат) та 1-1,5 еквівалента, переважно 1,1 еквівалента, що відповідає « основі, переважно карбонату калію, гідрокарбонату калію, карбонату натрію або гідрокарбонату натрію, - с карбонату кальцію, особливо переважно карбонату калію, перемішують у розріджувачі, наприклад у ацетоні, и водяному ацетоні, тетрагідрофурані, діетиловому ефірі або діоксані, переважно у ацетоні або діетиловому є» ефірі, особливо переважно у ацетоні. Далі при температурі в інтервалі від О до 152С, переважно від 5 до 102С, по краплях додають 1 еквівалент амінокислоти формули (Аг), розчинений у органічному розчиннику, наприклад в ацетоні, тетрагідрофурані, діетиловому ефірі або діоксані, переважно у ацетоні. Реакційну суміш нагрівають - при перемішуванні до температури в інтервалі від 18 до 309С, переважно до приблизно 222С, та потім б продовжують перемішування протягом наступних 10-24год., переважно приблизно протягом 12год. Після цього розріджувач відганяють, залишок змішують з водою та суміш двічі або тричі екстрагують за допомогою 1 органічного розчинника, наприклад діетилового ефіру або етилацетату, переважно етилацетату. Об'єднані -л 20 органічні екстракти сушать, а розчинник відганяють. Залишок (сполука (АЗ)) можна без попереднього очищення використовувати на стадії 2. о) Стадія 2А
Отриману на стадії ТА сполуку (АЗ) відновлюють по нітрогрупі та циклізують з утворенням сполуки (А4) (схема 2А)
Ф) іме) 60 б5
Схема 2А 1 о 1 ", ху т юх
А - юЮ СБ( | 4 о -- Ж , а
СІ відновлення с Е 5 в: зи е 4
Кк о (А4)
На стадії 2А 1 еквівалент нітросполуки (АЗ) розчиняють у відповідній кислоті, переважно у крижаній оцтовій кислоті, мурашиній кислоті або соляній кислоті, насамперед у крижаній оцтовій кислоті, та нагрівають до 50-702С, переважно до приблизно 602С. Потім аж до завершення екзотермічної реакції додають відновлювач, наприклад цинк, олово або залізо, переважно залізний порошок, та протягом 0,2-2год., переважно протягом
О,5год., перемішують при температурі в інтервалі від 100 до 1252С, переважно при температурі порядку 11726.
Після охолодження до кімнатної температури сіль заліза відфільтровують, а розчинник відганяють. Залишок с грї розчиняють у відповідному розчиннику або у суміші розчинників, наприклад у етилацетаті або у суміші о дихлорметану/метанолу, взятих у співвідношенні 9:11, та напівнасиченого розчину Масі, та фільтрують, наприклад, через кізельгур. Органічну фазу сушать та концентрують. Залишок (сполука (А4)) можна очищати за допомогою хроматографії або шляхом кристалізації, або використовувати його як сирий продукт на стадії ЗА синтезу. Ге!
Стадія ЗА
Отриману на стадії 2А сполуку (А4) можна шляхом електрофільного заміщення відповідно до схеми ЗА - перетворювати на сполуку формули (АБ) юю в' в' в о ц | - ії ШЕ у ее --3---2- 4 « зо С М М д3 СІ М М ВЗ но) с Ї в Ї в з» в Кк (А4) (АБ) - На стадії ЗА 1 еквівалент аміду формули (А4) розчиняють у відповідному органічному розчиннику, наприклад
Ге») у диметилформаміді або диметилацетаміді, переважно в диметилацетаміді, та охолоджують до температури в сл інтервалі від приблизно -5 до 59, переважно до 09С. Потім додають 0,9-1,3 еквіваленти гідриду натрію та 0,9-1,3 еквіваленти алкілгалогеніду, наприклад метилиодиду. Реакційну суміш протягом 0,1-Згод., переважно - 70 протягом Тгод., перемішують при 0-102С, переважно при температурі порядку 52С, після чого в разі потреби її
КЗ можна витримувати в зазначеному інтервалі температур протягом наступних 12год. Потім реакційну суміш концентрують та екстрагують водою й органічним розчинником, переважно дихлорметаном або етилацетатом.
Органічні фази концентрують, залишок (сполука (А5)) можна очищати за допомогою хроматографії, переважно 5 на силікагелі.
Стадія 4А (Ф) Амінування отриманої на стадії ЗА сполуки (А5) з одержанням сполуки формули (А?) (схема 4А) можна
Ге здійснювати за відомими з літератури методами, а саме, у відповідності з наступними варіантами: 4.1А (а)
М.Р.М. Воагпапа, 9У.Б.МУ. МсОтіе, У. Спет. ос. (1951), сс.1218-1221; 6) Р.Н.5. Сига, Б.С. Козе, .). Спет. 5ос. во (1946), сс. 343-348, 4.2А (а) Вапк5, У. Ат. Спет. Зос. (1944), 66, сс. 1131; б) Спозп апа ОоїПу, 5. Іпаіап
Спет. Зос. (1981), 58, сс.512-513. б5 бхемайА 70 хв ин : ЧА чия у. рон ро Щи дено | коків, що м ве ач ния у чу, а НИ
Наприклад, відповідно до варіанта 4.1А 1 еквівалент сполуки (А5) та 1-3 еквіваленти, переважно 2 еквіваленти, сполуки (Аб) без використання розчинника або у відповідному органічному розчиннику, такому, наприклад, як сульфолан, диметилформамід, диметилацетамід, толуол, М-метилпіролідон, диметилсульфоксид або діоксан, переважно в сульфолані, нагрівають до 100-2202С, переважно до приблизно 1602С, витримуючи при цій температурі протягом 0,1-4год., переважно протягом год. Після охолодження додаванням органічних с розчинників або сумішей розчинників, наприклад діетилового ефіру/метанолу, етилацетату, метиленхлориду або о діетилового ефіру, переважно суміші діетилового ефіру/метанолу в співвідношенні 9:1, продукт (А?7) кристалізують або очищують його за допомогою хроматографії.
Відповідно до варіанта 4.2А 1 еквівалент сполуки (А5) та 1-3 еквіваленти сполуки (Аб) перемішують зі зворотнім холодильником протягом 1-48год., переважно протягом приблизно 5Бгод., разом з відповідною с кислотою, наприклад з 1-10 еквівалентами 10-38965-вої соляної кислоти, та/або з відповідним спиртом, наприклад «- етанолом, пропанолом, бутанолом, переважно з етанолом. Продукт, що випав у осад, (А7) відфільтровують, при необхідності промивають водою, сушать та кристалізують з відповідного органічного розчинника. що)
У тому випадку, коли Е5 являє собою необов'язково заміщений бензімідазол, сполуки (Аб) можна одержувати Ге) за методами, які відомі з літератури, наприклад відповідно до наступної схеми: ча 12
Мн, е о М о
МО; В ва ее МО; у-в « он М
Мн, я (73) - с ї» (21) (22) і М
Се) Н У-а 2 й Н - 50 (24)
Ко)
Відповідно до цього, наприклад, ЗЗммоля сполуки (271), 49ммолей сполуки (72) та 49ммолей 1-етоксикарбоніл-2-етоксидигідрохіноліну (ЕЕДХ) перемішують у Б5Омл органічного розчинника, переважно диметилформаміді, при температурі в інтервалі від 100 до 1302С, переважно порядку 1152922, протягом 1-4год., о переважно протягом приблизно Згод. Потім охолоджений реакційний розчин зливають у 50-400мл, переважно в приблизно 200мл, суміші води та етилацетату (їхнє співвідношення у суміші приблизно 1:1). Кристали (73), які їмо) утворюються, видаляють вакуум-фільтрацією та промивають. Після цього 4,2ммоля сполуки (23) перемішують з 12,5ммоля хлориду олова(Ії) та ЗОммолями карбонату калію у приблизно 5Омл органічного розріджувача, бо переважно етилацетату, при температурі порядку 222С протягом 4-48год., переважно протягом приблизно 24год.
Після додавання 22г кізельгуру екстрагують органічним розріджувачем або сумішшю розріджувачів, переважно сумішшю дихлорметану та метанолу (при їх співвідношенні 9:1), об'єднані екстракти концентрують та осад, що утворився, (74) або кристали, які утворилися, (74) виділяють.
Стадія БА бо У тому випадку, коли КЕ? являє собою -СОМЕА 8-С.-Сдалкіл-0!, -СОМН-С.-Свалкілен або -СОМК9-О2, при цьому замісники мають зазначені вище значення, запропоновані у винаході сполуки можна одержувати за методами, які відомі з літератури, наприклад відповідно до схеми 5А.
Отриману на стадії 4А сполуку (А7) можна або шляхом омилення та наступного амінування перетворювати на амід загальної формули (А10) (схема (5А), варіант 5.1А), або перетворювати шляхом омилення з наступним переведенням у хлорангідрид кислоти (АЗ) та завершальним амінуванням (схема (5А), варіант 5.2А).
Схема 5А 1 5 70 Кк В в! в' аа ДЖ (й Ним в: 15 КЕ ----;ЯЯЯЯ - тк в2 то в Варіант 5.2А соОМе о ТОН (АВ) Ше в! во 20 (АТ) І і
Варіант ЗЛА ме Те
А. І я / Ним В 2 с 1 5 і) в 2. 10
І ве ще 30 НМ в ж - в: (А10) ю «Сі-Сідалкіл-оу або (Се) 35 о нер иСу-Сввлкілен або їч- (А10) | и в" «
Варіант 5ЛА -о с Відповідно до варіанта 5.1А, наприклад 2О0ммолей складного ефіру (А?) у приблизно 100мл основи, переважно 1н. розчині гідроксиду натрію або розчині гідроксиду літію, та приблизно 500мл спирту, наприклад :з» етанолу, діоксану або метанолу, переважно метанолу, нагрівають до моменту повного перетворення зазначеного ефіру. Потім спирт відганяють. Залишок розчиняють у приблизно 200мл води та при охолодженні підкисляють відповідною кислотою, наприклад соляною кислотою, переважно 2н. соляною кислотою. Після цього -1 продукт (АВ) відфільтровують та сушать.
Далі, наприклад, приблизно 0,бммоля сполуки (А8) розчиняють разом із приблизно 0,бммоля (о) тетрафторборату О-бензотриазол-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ТБТУ) та приблизно 1, 4ммоля сл діізопропілетиламіну (ДІПЕА) у приблизно 5мл органічного розчинника, такого, наприклад, як тетрагідрофуран, диметилформамід, М-метилпіролідон або диметилацетамід. Після додавання приблизно 0,75ммоля аміну, який - утворює замісник КУ, реакційну суміш протягом 0,1-24год., переважно протягом приблизно 12год., перемішують
Із при температурі в інтервалі від 20 до 10020. У результаті, наприклад, кристалізації або хроматографічного очищення одержують продукт формули (А10).
Варіант 5.2А
Відповідно до варіанта 5.2А, наприклад, приблизно тїммоль кислоти (А8) суспендують у приблизно 2,7 мл тіонілхлориду. Потім суміш нагрівають до 40-802С, переважно до порядку 502С, і, підтримуючи температуру на
Ф, цьому рівні, до реакційної суміші при перемішуванні додають від 2 до 10 крапель, переважно З краплі, ко диметилформаміду. Далі суміш до завершення реакції перемішують при 902. Надлишковий тіонілхлорид відганяють. 60 Потім приблизно їммоль хлорангідриду кислоти (АЗУ), що утворився розчиняють у приблизно ЗОмл органічного розріджувача, наприклад у дихлорметані. Після додавання аміну, який утворює замісник В", перемішують при температурі порядку 2220. Осад, який утворився, відфільтровують та промивають водою.
Залишок промивають органічним розріджувачем, наприклад метанолом. Матковий розчин очищають, наприклад, хроматографією та концентрують. У результаті одержують продукт (А10). бо Спосіб Б
На відміну від вищеописаного способу можна, як це показано на схемі Б, за відомими з літератури методами після стадії ТА спочатку здійснювати амінування сполуки (АЗ), а потім циклізацію продукту (Б1) з одержанням сполуки (Б2). Наступне заміщення сполуки (Б2) з одержанням сполуки (А7) можна здійснювати, наприклад, аналогічно стадії ЗА.
У ИН а: СИНИ .
І: й ШО е І ів 5 да) ж (аву с не в. 0 йо ща с МИНЕ я шо Що о
Й с | Ж: В се ії: у в : лак. ю сні, щи Мк чу
Я ву Ява: ШИ Ф с є Я бом й ва з сл З нт уч
СЯ їй їз Нові сполуки загальної формули (І) можна синтезувати аналогічно представленим нижче прикладам. Ці приклади служать лише для більш докладного пояснення винаходу, не обмежуючи при цьому його обсяг.
Приклад 63 та приклад 109 59 Для синтезу сполук 63 та 109 спочатку одержують описаним нижче шляхом проміжну сполуку 4
Ф) іме) 60 б5 й рі р ДК ;
З не нео 38, Умл (0,26Змолів) етилового ефіру 2-броммасляної кислоти та 36,4г (0,26Змолі) карбонату калію попередньо поміщали у З5Омл етилацетату, а потім швидко додавали по краплях 46,/мл (0,402молі) ізоаміламіну, розчинених у 7/Омл етилацетату. Далі протягом 20Огод. кип'ятили зі зворотнім холодильником. Сіль, сч об що утворилася, відфільтровували, фільтрат упарювали, змішували з 50мл толуолу та повторно упарювали досуха. і)
Вихід: 54,3г сполуки 1 (олія червоного кольору). 54,3г сполуки 71, розчинених у 400мл ацетону, та 30,7г (0,222молів) карбонату калію охолоджували при перемішуванні до 892С, змішували з 43,1г (0,222молів) 2,4-дихлор-5-нітропіримідину у 250мл ацетону, після с чого перемішували протягом 24год. при кімнатній температурі. Суспензію, яка утворилася, упарювали, залишок екстрагували водою та етилацетатом, органічну фазу промивали водою та розчином масі, сушили над Ма5о/ - та упарювали досуха. ю
Вихід: 87,3г сполуки 2 (олія коричневого кольору). 44 1г сполуки 2 розчиняли у 800мл крижаної оцтової кислоти, нагрівали до 652 та змішували порціями з Збг о залізного порошку. Після цього протягом Згод. перемішували при 70 С, осад відфільтровували та фільтрат |ч упарювали. Залишок екстрагували сумішшю дихлорметану та метанолу (у їхньому співвідношенні 90:10) з використанням силікагелю, упарювали й очищали хроматографією на колонці (елюент: етилацетат/циклогексан у співвідношенні 1:1). залишок осаджували із суміші етилацетату та петролейного ефіру. «
Вихід: 16,1г сполуки З (порошок бежевого кольору). 16,1г сполуки З розчиняли у 75мл диметилацетаміду та у атмосфері азоту охолоджували при перемішуванні - с до 590. Потім додавали 2,51г (0,06Змолів) Ман, 6090-ва дисперсія у мінеральній олії, при цьому температура и тимчасово зростала до 162С. Після закінчення ЗОхв. додавали З3,94мл (0,06Змолів) метилиодиду, розчинених у » 75мл диметилацетаміду та перемішували протягом 24год. при 22920. Потім розчинник випарювали, до суміші домішували 200мл води, осад, який утворився, відокремлювали вакуум-фільтрацією та на завершення виділяли розмішуванням з петролейним ефіром. - Вихід: 15,1г сполуки 4 (порошок жовтого кольору).
Ге») ТН-ЯМР (250МГЦц): 7,80 (1Н, 8), 4,35 (т, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 3,22 (в, ЗН), 3,14 (т, 1Н), 1,81 (т, 2Н), 1,60-1,40 (т, ЗН), 0,90 (т, 6Н), 0,70 (ї, ЗН). іні Синтез сполуки з приклада 63 -к 70 2,5г сполуки 4, 1,43г 4-аміно-3-метоксибензойної кислоти, 1,25мл концентрованої соляної кислоти, 150мл дистильованої води та З37,бмл етанолу кип'ятили протягом 1Огод. зі зворотнім холодильником. Осад і» відфільтровували, промивали водою та виділяли розмішуванням у метанолі. Потім осад перекристалізовували за допомогою петролейного ефіру та діетилового ефіру.
Вихід: 1,6г сполуки 5 (порошок білого кольору). 29 0,2г сполуки 5, 5мл бензиламіну, 0,16 ТБТУ та 0,17г ДІПЕА розчиняли у 2мл диметилформаміду (ДМФ) та (ФІ перемішували протягом 48год. при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розчиняли в метиленхлориді, промивали водою та органічну фазу концентрували. При додаванні петролейного ефіру/етилацетату (у о співвідношенні 9:1) продукт випадав у осад у вигляді кристалів світло-бежевого кольору.
Вихід: О,18г, бл: 17820. Синтез сполуки з приклада 109 60 5г 2-аміно-5-нітроаніліну, 6,03г 4-піридилкарбонової кислоти та 12,1г ЕЕДХ розчиняють у 5бОмл ДМФ та перемішують при 1159 протягом 1,75год., після чого ДМФ відганяють у вакуумі та реакційну суміш нагрівають потім до 1802С, витримуючи її при цій температурі протягом год. Залишок розчиняють у ЗОмл ДМФ та змішують з 200мл води та 100мл етилацетату. Кристалічну кашоподібну масу, яка утворилася, відфільтровують та промивають водою, етилацетатом та простим ефіром. б5 Я
Вихід: 5,8г сполуки 6.
2г сполуки б змішують з 0,2г 59о-вого Ра/С в ЗОмл етанолу та гідрують у присутності водню. Потім концентрують та кристалізують з етанолу та толуолу.
Вихід: 1,75г сполуки 7 у вигляді порошку білого кольору. 0,2г сполуки 5, 0,28г сполуки 7, 0,001г трет-бутилату натрію, 2,5мл диметилового ефіру етиленгліколю, 0,00бг ацетату паладію(І!) та 0,22г 2-(ди-трет-бутилфосфін)біфенілу розчиняють у 1,5мл М-метилпіролідону (М-МП). Потім розчин нагрівають до 1602С з витримуванням при цій температурі протягом О,5год. Після цього реакційну суміш очищають за допомогою 20г силікагелю та цільовий продукт кристалізують із простого ефіру, етилацетату та петролейного ефіру.
Вихід: 0,04г кристалів жовтого кольору, ідл: 18026.
Приклади 218, 58 та 4
Для синтезу сполук 218, 58 та 4 спочатку одержують описаним нижче шляхом проміжну сполуку 11 ! о
МО
НО у
СІ М М с й 14 ? с 55,8г гідрохлориду метилового ефіру 0 -аланіну розчиняли у 500мл метанолу, після чого додавали 76б,1мл
ЗОбо-вого розчину метилату натрію та сіль відфільтровували. До фільтрату додавали 37,8г - триметилацетальдегіду та потім залишали стояти на 22год. Далі додавали 9,5г 1095-вого Ра/С та протягом юю
З, год. огідрували при тиску 0,5бар та 209С. Реакційну суміш відфільтровували Через кізельгур вакуум-фільтрацією та упарювали. Залишок розчиняли у діетиловому ефірі, солі фільтрували через кізельгур та і фільтрат упарювали. -
Вихід: 55,8г сполуки 8 (прозора рідина). 48,5г 2,4-дихлор-5-нітропіримідину попередньо поміщали у 400мл діетилового ефіру, потім додавали 41,0г гідрокарбонату калію у 400мл води та охолоджували до -592С. Далі 43,3г сполуки 8 розчиняли у 400мл « діетилового ефіру та по краплях додавали при -592С до першої суміші. Спочатку протягом 1год. перемішували при -59С, а потім протягом 2год. при 02С. Після цього реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та З с залишали стояти на 24год. Органічну фазу відокремлювали, сушили над МаоЗО, та упарювали досуха. "» Вихід: 79,2г сполуки 9 (смола жовтого кольору). " 79,0г сполуки 9У розчиняли у 1000 мл крижаної оцтової кислоти та нагрівали до 7020. Після видалення джерела нагрівання порціями додавали 52г заліза. Температура при цьому піднімалася до приблизно 110 С та при такій температурі перемішували протягом год. Суспензію фільтрували в гарячому стані та фільтрат упарювали, залишок розчиняли у етилацетаті та змішували з 150мл концентрованої НОСІЇ, потім органічну фазу
Ге) відокремлювали, а водну фазу кілька разів екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази упарювали, екстрагували з використанням силікагелю та очищали хроматографією на колонці (елюент: петролейний і-й ефір/етилацетат у співвідношенні 1:1). - 70 Оскільки, однак, виділена речовина містила ще значну кількість домішок, її повторно очищали за допомогою силікагелю. Необхідна сполука випадала у вигляді кристалів та ці кристали відокремлювали вакуум-фільтрацією. ї» Матковий розчин упарювали та перекристалізовували із суміші етилацетату та діетилового ефіру.
Вихід: 17,63г сполуки 10. 7,г сполуки 10 та б4мл метилиодиду попередньо поміщали у 7бмл диметилацетаміду (ДМА) та охолоджували до -152С. Потім порціями додавали 1,25г Ман, 6095-ва дисперсія у мінеральній олії, та протягом
ГФ) ЗОхв. перемішували при температурі в інтервалі від -10 до -59С. Далі додавали 150мл суміші води з льодом, з кристали, які утворилися, відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали водою та петролейним ефіром.
Потім кристали розчиняли у дихлорметані, фільтрували через кізельгур та фільтрат упарювали досуха. На до Завершення перекристалізовували з петролейного ефіру.
Вихід: 6,Зг сполуки 11 (кристали бежевого кольору). "Н-ЯМР (250МГЦ): 7,73 (1Н, в), 4,35 (а, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 3,35 (з, ЗН), 2,55 (й, 1Н), 1,31 (а, ЗН), 0,95 (з, 9Н).
Синтез сполуки з приклада 218
О,2г сполуки 11, З,5-дифтор-4-гідроксіанілін та О0,/бмл сульфолану нагрівали протягом 15бхв. до 130 ес, 65 протягом 15хв. до 1402 та протягом 1Охв. до 1702. Потім змішували з простим ефіром, надосадовий розчин декантирували, а залишок кристалізували з метанолу/простого ефіру та повторно перекристалізовували з метанолу.
Вихід: 0,15г кристалів білого кольору, (дл: 225026.
Синтез сполуки з приклада 4 б,Зг сполуки 11 розчиняли у 25мл сульфолану при 1002С, після чого змішували з 4,0г етилового ефіру 4-амінобензойної кислоти та нагрівали протягом 1год. до 17020. Потім до суміші домішували 5Омл простого ефіру. Після кристалізації, що почалася, додавали ще 5Омл простого ефіру та 5О0мл метанолу. Кристали, які утворилися, перекристалізовували з метанолу.
Вихід: 6,бг сполуки 12 (кристали жовтуватого кольору), (пл: вище 6593 починається розкладання. 3,557 сполуки 12 суспендували у 250мл метанолу та змішували при 602 з 25мл 4н. їдкого натру. Після закінчення бгод. додавали 15мл крижаної оцтової кислоти, кристали, які утворилися, відфільтровували та промивали сумішшю метанолу та простого ефіру.
Вихід: 1,2г сполуки 13 (кристали білого кольору). 1,5г сполуки 13 розчиняли у 7,5мл тіонілхлориду та нагрівали протягом год. до 80 2. Потім відганяли від 79 тіонілхлориду, залишок розмішували з простим ефіром, кристали відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали простим ефіром.
Вихід: 1,7г сполуки 14 (кристали жовтого кольору).
О,18г З-амінопіридину розчиняли у 1Омл тетрагідрофурану (ТГФ) та змішували з О04мл триетиламіну. Після цього додавали 0,22г сполуки 14 та протягом 1бгод. перемішували при кімнатній температурі. Потім суміш упарювали досуха, розчиняли у етилацетаті, екстрагували водою, повторно упарювали та продукт кристалізували з етилацетату.
Вихід: 0,07г (кристали бежевого кольору), їдл: 215-21696.
Синтез сполуки з приклада 58
О,05г сполуки 13 суспендували у 1Омл дихлорметану та потім змішували з 0,15мл ДІПЕА та 0,05г ТБТУ. Далі с розчин перемішували протягом ЗОхв. та змішували з 0,01мл 4-піколіламіну. Після закінчення 18год. суміш Ге) змішували з 20мл води, органічну фазу відокремлювали та продукт очищали хроматографією на силікагелі, на завершення перекристалізовували його з етилацетату/петролейного ефіру.
Вихід: 0,044г (кристали білого кольору), (пл: 238-24026.
Приклади 65 та 125 с
Для синтезу сполук 65 та 125 спочатку одержують описаним нижче шляхом проміжну сполуку 18 «- ч ів)
І. й п, Фі -
Ії р |. « с нен т пер вк: Я КД й
Й 48 -і . (є) й. 28,3г ізобутиламіну, Збг етилового ефіру К,5-2-бромпропіонової кислоти та 28г карбонату калію кип'ятили в і-й 150мл етилацетату протягом бгод. зі зворотнім холодильником. Після охолодження сіль відокремлювали -к 70 вакуум-фільтрацією, а матковий розчин упарювали. Залишок змішували з 100мл толуолу й упарювали досуха.
Вихід: 37,2г сполуки 15 (олія жовтого кольору). із 38,4г 2,4-дихлор-5-нітропіримідину попередньо поміщали у ЗООмл діетилового ефіру, додавали Зог гідрокарбонату калію в З0Омл води та охолоджували до 09С. Далі 37,0г сполуки 15 розчиняли у З0Омл діетилового ефіру та при 0-39; додавали по краплях до першої суміші. Після закінчення Згод. фази розділяли, 59 органічну фазу сушили й упарювали досуха.
ГФ) Вихід: 71,6г сполуки 16. 7 40,О0г сполуки 16 розчиняли у ЗООмл крижаної оцтової кислоти та нагрівали до 702. Після видалення джерела нагрівання порціями додавали ЗОг заліза. Температура при цьому піднімалася до 110 290. Далі во реакційну суміш охолоджували до 902С та протягом 20хв. перемішували при цій температурі. Потім суміш фільтрували у гарячому стані та фільтрат упарювали. Залишок розмішували у ЗООмл води та З0Омл дихлорметану та фільтрували через кізельгур. Фази розділяли. Органічну фазу промивали водою, сушили над
Мао, та упарювали досуха. На завершення продукт виділяли шляхом перемішування з петролейного ефіру.
Вихід: 26,7г сполуки 17. 65 15,0г сполуки 17 попередньо поміщали у 7О0О0мл ДМА, після чого додавали 4,13мл метилиодиду та охолоджували до 59С. Далі порціями додавали 2,60г Ман у вигляді 6095-вої дисперсії у мінеральній олії.
Температура при цьому піднімалася до 1320. Після закінчення ЗОхв. додавали З0Омл суміші води з льодом, кристали, які випали у осад, відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали петролейним ефіром.
Вихід: 13,9г сполуки 18. 7"Н-ЯМР (250МГЦ): 7,95 (1Н, 8), 4,30 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 3,24 (в, ЗН), 2,95 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,30 (9, ЗН), 0,96 (4, ЗН), 0,92 (а, ЗН).
Синтез сполуки з приклада 65 2,1г сполуки 18 змішували у 1Омл сульфолану з етиловим ефіром 4-амінобензойної кислоти та перемішували протягом 2год. при 1602С. Потім змішували з простим ефіром та кристали, яки випали в осад, промивали 70 простим ефіром.
Вихід: З,Ог сполуки 19.
Зг сполуки 19 змішували з 200мл метанолу та 25мл 4н. Маон та протягом 4год. перемішували при 60290.
Потім домішували крижану оцтову кислоту, кристали, що випали у осад, відфільтровували та промивали простим ефіром.
Вихід: 2,3г сполуки 20 (кристали білого кольору).
О,1г сполуки 20 суспендували у Змл дихлорметану та Змл ДМФ та потім змішували з 0,13г ДІПЕА, 0,095г
ТБТУ та 0,045г гідроксибензотриазолу (ГОБТ). Далі розчин перемішували протягом ЗОхв. та змішували з 0,035г
М-метил-З3-піколіламіну. Після закінчення 0,5год. до суміші домішували воду та 1г карбонату калію, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом, додаючи його порціями по 5Омл, та продукт очищали хроматографією на силікагелі, на завершення перекристалізовували з етанолу/ацетону.
Вихід: 0,О8Гг.
Синтез сполуки з приклада 125
З,7г сполуки 20, З,8г ТБТУ, 1,6г ГОБТ та 5мл ДІПЕА розчиняли у 40мл ДМФ та протягом 4год. перемішували при кімнатній температурі. Потім суміш концентрували, розчиняли у 200мл етилацетату та двічі екстрагували се
Б5Фо-вим розчином карбонату калію, додаючи його порціями по 5мл. Органічну фазу концентрували, кристали, яки о випали у осад відфільтровували та промивали етилацетатом та простим ефіром.
Вихід: 1,65г сполуки 21 (кристали жовтуватого кольору).
О,486бг сполуки 21 разом із 0,3Зг 1,2-фенілендіаміну кип'ятили у 1Омл толуолу протягом 0,5год. зі зворотнім холодильником, після чого суміш концентрували. Залишок змішували з 1О00мл етилацетату та с органічну фазу двічі екстрагували водою. Потім органічну фазу концентрували, кристали, яки випали у осад «- відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали невеликою кількістю етилацетату.
Вихід: 0,25г сполуки 22 (кристали білого кольору). ів) 0,22г сполуки 22 перемішували у 20г поліфосфорної кислоти протягом 0,5год. при 1502С, після чого зливали с на лід та змішували з аміаком. Потім двічі екстрагували етилацетатом, додаючи його порціями по 1О00мл,
Зо органічну фазу промивали водою та концентрували. Продукт, який випав у осад, (кристали) відокремлювали в. вакуум-фільтрацією та промивали етилацетатом та простим ефіром.
Вихід: О0,115г кристалів жовтуватого кольору, (дл: 2872 (розкладання).
Приклад 171 «
Для синтезу сполуки 171 спочатку одержують описаним нижче шляхом проміжну сполуку 27 - - ;» п
М о,
М ех т
Ф --
Ф СІ М М
- 50
Ко) 21
Ф) іме) 34,4г М-ізопентилбензиламіну, 36,2г етилового ефіру 2-бромпропіонової кислоти та 42,0г карбонату калію бо попередньо поміщали у 250мл ДМФ та перемішували протягом Згод. при 11022. Після охолодження неорганічні солі відфільтровували та фільтрат упарювали. Залишок екстрагували водою та діетиловим ефіром, органічну фазу промивали водою, сушили та упарювали досуха.
Вихід: 55,5г сполуки 23. 55,5г сполуки 23 попередньо поміщали у ббОмл етанолу та протягом 20хв. гідрували за допомогою 20мл бе З29о-вої НСІ та бг 1090-вого Ра/С при 2023 та тиску 5бар. Потім фільтрували через силікагель та упарювали.
Залишок змішували з 400мл діетилового ефіру, осад відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали діетиловим ефіром.
Вихід: 23,5г сполуки 24, (пл: 105960, 23,57 сполуки 24 розчиняли у 200мл води та змішували з 20,0г (0,10Змолів) 2,4-дихлор-5-нітропіримідину У 40бмл діетилового ефіру. Після охолодження реакційної суміші до -109С порціями додавали 50,0г (0,499молів) карбонату калію. Далі протягом 1год. перемішували при -592С та протягом год. при 09С та потім нагрівали до кімнатної температури. Водну фазу відокремлювали, а органічну фазу промивали водою, сушили та упарювали досуха.
Вихід: 36,9г сполуки 25. 20,0г сполуки 25 розчиняли у 280мл крижаної оцтової кислоти та нагрівали до 702. Після видалення джерела нагрівання додавали 17г заліза. Температура при цьому піднімалася до 100 2С, потім протягом ЗОхв. перемішували при цій температурі. Далі суміш фільтрували в гарячому стані та фільтрат упарювали. Залишок змішували з З0Омл дихлорметану та ЗОмл 3290-вої НОСІЇ, фази розділяли, водну фазу екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали водою та водним розчином аміаку, сушили та упарювали досуха. Залишок виділяли шляхом перемішування з діетиловим ефіром.
Вихід: 10,5г сполуки 26, (дл: 182-185960. 2,7г сполуки 26 та 2,5мл метилиодиду попередньо поміщали у 27мл ДМА та охолоджували до -102С. Далі додавали 0,45г Ман, 6095-ва дисперсія в мінеральній олії, та протягом ЗОхв. перемішували при -5 С. Потім додавали 10г льоду та 5мл 2н. НСІ та упарювали. Залишок екстрагували етилацетатом та водою, органічну фазу сушили, упарювали досуха та фільтрували через силікагель.
Вихід: З,Ог сполуки 27 (олія).
ТН-ЯМР (250МГЦц): 7,67 (1Н, 8), 4,32-4,07 (т, 2Н), 3,32 (в, ЗН), 3,08 (т, 1Н), 1,70-1,50 (т, ЗН), 1,42 (а,
ЗН), 0,95 (т, 6Н).
Синтез сполуки з приклада 171 с 29 0,28г сполуки 27, 0,9мл сульфолану та 0,22г бензиламіду п-амінобензойної кислоти перемішували протягом (У
О,5год. при 1702С, потім суміш змішували з простим ефіром та кристали, які випали у осад, відфільтровували.
На завершення продукт перекристалізовували з етанолу.
Вихід: 0,15г (кристали жовтуватого кольору), дл: 228-24096. сч
Аналогічно вищеописаній методиці одержують серед інших також сполуки формули (І), представлені у таблиці. У цій таблиці для позначення положення, у якому відповідний залишок К 2 ВЗ в, в та 5 приєднаний - до іншої частини молекули приведеної перед таблицею загальної формули, використовуються символи Х », ю
Ха, Ху, Хв та Хв відповідно. (Се) м. ші с ;» -І (22) 1 - 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 а ее пат
СІ М У сг, шк
І ах 1 х з аг
Ди теги в ши неви у Дон С сч
І Інн Шо. ще Ф г ж нецит шт сте - - й « зо З дея й | т х ! І - з 111 11 г 5). -І (22) 1 пз
Ко)
Ф) іме) бо 65 ши: пиши ни З - шщщ б | | | м Ба і у п | ! ! ! в ші | Ї й і щи ри ! Що С в чв | І і Я в
Го) В ї ІЙ й ча я (Ф) ко во б5
- 0 щ.15 А... бер ся ско НЕ НИ Є НИ ШО я 1 шу и ше См А щ тю х І 1 1 і; | КЕ о, Е
ОКА ТОЮ ше ше | Ли с її а дв і : ; ши чн Її о шишишшшишш! ! а | І ше ! шо вени 45 І | | : ! 1 я й г го Ї ше ! ! іш у
Ф) ко бо бе
Ї іш же нка рей фаст і ВК уяві Ди іш оку зп: зишоо. До шо шо о а не ин шо пе що
ОА Кей то ю В. г (ще З чи МЕ ши зв М ж |на в Бай фоО ся, 0 хеей ав и ши ши ще ше м ШИ | | « ю їд : я Ї я - - 7 - г" ще - я - - ув тег - с пет Й Її ши ше
ФО ВИНА Го.
По) бо б5 п МАС ДА ві ши ШІ пе зб хв, ва й шо ої їх ши ни по: п ВИ 1 лен шк Інн | жу І г т : | 1 Ї бий й сю нн я | | ІГ шк: фо 7 Ї І ! : . ! Я Т с В 1 40. їй і щі Ток г т же ше ее ни ЩА! ше ! о ! 1 Я і | ; вч ли ие и кн МОМ ВМ МОН ЗИ вв МО гз ВО інв, ше: ИН я МЛ іме) бо 65
Горе 111 188 Генон | рай. ж | жбо я чо 1 тю 1 й ще | сн, р Уж | Ї | т Хееен; ї рад І | яке І х | ! ше: І ІФ - ши | небу їй ше | «й чн о шо Ж І 1 ! ! Е по щі Ів чу ї що
Я ІЖ Не я рац; Спр гео : Ген; Щ | ва А 4 тнтННтНтнтНнНн б5 т- є Коша Кр "вв г ШИ Я ри шк сани ван ши ше он ! і | т І ШО Що. ях еф ро Ж І Й тв
Я6 ООН ж еисН ДО орав, г. Я о ж ї | рі | вої й сі ! Ї 0 - | й і і 1 ; в) і я ж о Гоитяни ОВО шої ше ак й -і 7 : шо і ши: 0. с. й о 1. , іш й шу 20 и не г ! Ж Ї
Із ; Е М.
Ф) т бо б5
-Яяв Кв КС ю ТТ ст хі як, и 5 у я сн би |! ей 1 АЩА ЇЇ
Ба | неху Ор со (ит 1 і ;- я 1 І ю 40 Ії і Б. ко не щ 45 | ! й К крййтя, сн, ві Й щі | : з б сніжно о оващо Ж Б ма 1 Ї. - ! виш о, 65
! ШИ МО МИ 00 бабак, нн ншшннниши и МИНА совка 1х вими ит
І | -: НИ а: в: ШИ ШЕ ше і Й , щи ШИН й ННЯ Її. : ши ди шик ши о а ! | вн, ! Ї ноя, : 5: ! та: не 1 о ол сч зо : ж | НІ ; : - | : І. сну Я. Е -
МДЕ пужанних вис ша нинртнння питання кс Мианя -- нин Му : 2 151 І І т: С: ще Еее «ові і шу 20 | Їх и і Ї К « с | | я бо 65
; й | Е ж або К, , Й я Ор ТЕТ сени Раш ШЕ ----х ;
В в чи рен ще в й є 2» ЕТ щи В і на й дня ВХ І бе г Хечон, и ж с / 4. Зя 57 СН | Жде : Ваце | Те : ші сн, й | тен | (я
Пиши КО в « ж ис и уд ох й в т г ши пе ше ; соня - 70 : І : ши й - |: !
Ф) т бо б5
7 Її 1 ! Ів Ї а. в | | що т сн, в | ї о
ТЕ г ві ! . ї й (67 ЕЕ - шо! 2 ше гу ша о тв гя ! Неу, вій Іран: і ен, я з ; в ; і І | Ї Ж МД т г» с й я Ге их дети ниж ши бо 65
ІТ |. оон, 4 З З | в на юю. | шк |; ; | шо й шия М Щ І п. І Й їй й о па ЦЕ сим и ни В Ууоз т 2» | 4 щі. 0..1 щ иш 3..1 5. Ц І: ша Я. 11 ду | Ї ! Їде | ЗИ а с ша у ! С оон, Ю: ран їв ї о 215 с
В КІ рі ! Її Ї тк З щи 1 | | сс: Ж «ак І М т і 1 ; да бе -ЗА-
НИ МИ М НАШ ся | 1
І М ни я мак т осли с учив оц 188 "ЄНЕ Хо ; рай ще І Б ж раз
Ї ще що обу зо 1 | 1 | це Ше | І й ! ; - ! к с, з ОО с г Же |.
Фо Е ша 1 жи На | ре ! ши штат и по ши аю Ж: ; !
Пе) І ! | : ще тен фе т й !
Ф) ко бо 65
ЇЇ. ж аво В ші 2 . : в ж |в ЩО роби не: ШЕ ШИ с, 1 1 ; г Кі с ! бр г 254 | ! Т ру" 1 о
НН ШЕ ВИШНЯ МОНО ПАННО ПАК сах: УНН ШИ ШК з т ж івще3. ве б 00 ря в. ще | Еш ше Я їх : : : С -
Фо. І | | Бай - 75 ! С Е що ! Бі | о го во б5
3 : | | ! 1; ; І. Ж ! б 1 ! ! . І ГГ а
Ши ж ув чи чини. ЯД ЗИ. ще | І х ша! ШИ! т ї5 -- ск чи - і яке - т г - --- і Ї І нн зо Й : «А х. Що | | є Ше й а Я і Й | Я В ще Геф . - ба Ібн |Жекоисн ра | тех Мо) о 40 7 Т ; | ! ! Сі і а п. я ши Ше машин 45 шк: ! Зінейбянао | й у
Фо | і | ! І ФС 1 - ДПюБ біжу В ро | в й па бо б5
Ор ней | еанй но рец. шо тю 1 1 ІВ ї ! с ! г х як : --- З -й | ре | | і Ук " 7 с я сли че и за мав з мк а ЕТ 7 і ; ! І ! Ї І | ГУ ; 1 о ша НИ ПАН ННЯ і шк; і 1 1 | | ж Фі чо тк ШІ І : Ї ! ІСТ : 5, : шо! : ; : | І р пиши зи Не ВИШНЯ МЕ ВО й ! т хе щеня ШЕ. іс НИ ЖЕ отв,
Із ! сн, ше | і чі Ї бно Я бо б5
30 й : | С ше | -
с. | ши в ш
| яр стр сетер о -щ-- ст т о - с ПТ ой; жекиисн, рад 1 ! Б гак ВІ
: сн; я ; її 5Б | й нс й у іме)
бо б5 ше | з й С
Ше о МОН МАЯ МОН Мо ШИ:
Ф 11. 1 0. ШИ ШИ сао шк с пато ібіжя ва. Ж 1 п/р Її ! св, | Кр ІСї в : ко бо б5 -до-
1 ш- 1. ЖавЕї ше Ж не... 000 роби оо : 70 | | : ваше Й чи : ! шен я
І | | | С ії зо | шк щей - явне іс Я я ин пня пий її с -. «вк КК 52 Я 2 - Зрок І 65 -д1-
І.А) 4 и. СК 1 их оно во ШИ Є тої бо лк ж чав дини из ож А ие ша ни и о а | о
Ро | в ні см | ; ри І мк ї й : г Ж о З | ! з і Її І- | Ї
Ф) іме) 60 65
5. Е, ши ши ше Ту о во Ї й ! ; ме же з | :
По | й | ТЯ ЖІ.
Ї в ! щ ще З Ї « ! у : ! : | М 1. в ! Е Е - с. , ! шу Й і І і . ву, (Ф. ко бо 65 ще В вай. | Ж ! і ! шк : ! чо сн ох : ; о в г Те гепишне ав РР ин с ше Ши МТ я : ше | Інд СС са 40: іх Кох | С | берети в ГО ! ! | Й "Я бо б5 -АА-
2 | | ! в сн, Гек В М Б Ї є ва | 0 - ще 7 г і т те , | гу ше йо те та і | 4 я ві й ск, и . : : о
Р ВУД МИ Я. ри ян, чи 129 іме) бо б5 -АБ-
в | | |! ж Хр ий в й 2 х : Й ! ВІ | з : ! де о в "с жен, но що | 5 |в ре шими нн: ши ши ши Би і йдгія | ше | де, ШЕ, ча
Ж дже нт тр не щі іш ки ДИНИ м ШИЯ ш-в -ши же ит Нора біо льних о ер | Я 16 Е | . | й к й ч :
Ге) ! І З | : : 8 зн ;
Ф) іме) бо 65 -Ав-
я ЦЗ її дин ий Тк -щ 7 г | чен, | рад, ї ! Я | що з пе г ее ти ще М що | о зо | І; |? дова ! -
Ж 1 : 1 І ще С . ї- ; ! / І 7 ї І « м | І 1 Ї | 7 | ТУ І 6 14 їж Інв її ваш ГО ббеио (Же шк 4 ІС Я: і І Ж | ща ! 60 б5 -Д7-
ша (у .25115.1 5 шщ б 0000001 мн 1 Ба : яв и п тиви ме о по ом У ші Ін и шо 4: "ШИ | Щі ва й . м Її | | ! ! я ! о п паз - : -- Е" не вк -ї щ їх пи ШИ т -- ет ему вис пд ви Уч пе зни по ва у пе дл Меч в, Яц. Ь шк що | од 40. і ; не ШІ ШОЕ ЧИ с | т 7 г | а ке ав а; ШИ
Ка АЮ
Бяа 1х не 00 1 ян | Т | ж | Ще ! б5 -АВ-
бо Івін Ко Ж 0001Ж ше ши и я Ж й | ! | В | : | ів о І! ! ниви ня Уа . с ре р о -- й -- -ї --4 меш ни оо ек не ФА В дв ил нт Пов
ТЕ г в, ні Ї й т с Ї ! о І ЇЇ її є з5 МВ? г Чехон, : ІС 4. ! 70 | І : Ї || гу Ї Ї ооо Ж 100001 шщ х» ве г а: ШО; іє . С -і 7 | Ї | ; ІЕ У ря ! сл | | ше |. і соя в З ПІНИ ЗОВ ВО ВР ВО -- Рон! ей | «7 С г
Ї | | | | 4. т І 7 Й Щ в. :
Ге! І І її і! 1 Ів дав МИ! бо 65 -До-
ірикляд птах он. 77 « ; ше с
ВЖИ 53011111 70 | | : вибо пек о б жен, Ж, і 1 тя
В их і, | С в і
І АЖ ше | | ! | | І" | о : Е Ще Я А: . с Є 1 Її | і С паз ТЕ ! Й ух
Ф, іме) бо б5 ше Я їК або. у : 70 шо ; я а 3000 Дня вн яяя син шли нн шия : ши їо9 В Гук н. |в Ж ій : т ще я в а щ Ї ойбісийн : З с | ща я й ве | і ! | Й Ї і шо до. Й ші. й - ше 4 що шчи І с. цу | | й Її ій
І» Ї і | : б5
70 | І | | | і о ще | | | : : | ! | с шо! ще ше жі "о ши щи зо ВЕ Е несе, "НЕ ЧИ Її ей ! -
І ! і І : х : п -й з ! ! с 20 х Іс : шо ! ГО АЖ | | пт
Із» ; 1 , | кА | Що й й їй, | |! ши ши І С І й Гу Ре -ю | І г І бо 65 мс З -- «6 5 КА АЮ ши ше ни м и що 1 до. , | ї. С |! ! . Н а. ! і Е Ж Тк в з Я ж. | | А нд
РО божа ваш |Ж ІК з : : | Ї і іа
Ї ще | і нини ше чи | юю ее У в Канів Ван ж п 40 є ї Е ! | й | ! ВЕ з Ме І 2 б , СЯ: Ба ш Бац. зе во І І вв. її | | Ї й ї ! |й ко бо б5 ю ЩО х ех -щ- т - іх м ни ин п І 7 в ши ен ч сч
280. о ьо; В Е о дв 190 зо Її Ї о Щ ї (ф чо . «
й м ще | Сі Ще | щ о й ТТна.
ОКО ож жив » Ї шо: І; ї , ша ща : - 0 | | і ! : ; Ще ев шо ша ї Ь сли МИ Ши пи НО ВИН ИН Я ко) ! ; ! Е ! Ї 4 ї щи р вит 1
65 -БА-
її п «о Ш'абев|. і виш ШИ; овес томи пр де тами НИ
Її І Шк і : Ї Га тов Ж й ! й і ММВИШИ ЯВИ ЧИМ МИНОНННН НАША и ИН! шк. зо ї т. ! | і | В : | - зв І ї Щ носок, С ок в 1 11 | ща я т | Ж, | ! І Інф чея, г ши! о 5 : ! : і А з з ке ; ' й ншшашишшишишнишшишши ШИ. б5
А ЕК с ши Б 3: С пот | ОА що яви и ме У МЕ 1 ТА у ще зо І і | шо Шк | - ши я Во ОО ОО ОХ м МНН | я
В ШИ НИК НА НИ ль 5 с 7 у іт пон сна ШИ ів І т ! в КЕ !
В. 5.1. нн я ВИНИ МИШІ
Форм Зебіне. "В : ж ШИ! и ши ни нн З шо - 0 в; і : : 1-4 : ДЕ : Я з ї | ГТ ря сніння ко кілки пере тідищеи з зе вія ї. к сля й ря тери силь т т т я - - дело
Ф) іме) бо бе -5Бб-
прикла ве о С ітье - ТЯ тя і отфік. їв тн інет Ще сіні інет тт 7 щас ю | р | ' о ни : шини ше пет ОК г шо
Я б: : й і Т Й Е .Шщ , : 7 | | ! : г "а, о. 1 ! т дю їм й їх. Ін. | і | В н ст ск З 45 1 ; ; с не вана ЗИ НОВИН ВЕ Нваек их ВИНЕН! - бак їдь Уч М" і Х ре ж ЩА аю | о ! | "У я чок тр ще о Ії ше мин аа ше ЕЕ 6о 65 ппенснд -5ї ШИ т о. шою іш її пи шш шо що тота ши шин п о и ще то і | : ! | Й Х г пев шк мк г щи -і х шини зо | : ї 1 ! і | З (4 ї ЇЇ « ши и І НИ ШО І (ж збе 000/| ро шити и и плати ке пововнати нави КУ ши ще ше "А | а с 258 їй пу, у | що |. 1 у! ! | | І | їй т І ! сін. ' ще т Ї Ї
ПЕ) І і ; шу Ї 1 а фр ше Інд ОЇ ше 65 я Приклодів? уся тт я -- Котик тії миши І но птн нт тн с |У Но Іжекою Ну і І Ї їй ж щи в І я зе нею, Її ж І ж дечані г РУ я 7 - її нят х шен г панни ни 7 ! жк І Тв | : І | с : -ой | І зо | 1: | в те и нема и ис п РОДОВІ НО ши ча и ШИ ШЕ й ме К ін ! у Ме | І Є рекет ! ; : 1 ій і ї. Те шт. І
Ф ! тм В ше. : ти І Я я і; Ї с і 1 І Ї їх ро і-й У : ї -20 | Я і : ! ї п в. ПЕ ЩЕ
І | г шу 1 щі | | : і | А І бо б5 тю ГЕ ї : ! оте: т і ! . ! | іх : -ай й ; Ше зо | ц і ве Х | а
КЕ яка : Й; пи нн ес шо сл Я і | ; Ї ; Її | ДА | І
А р дні що | шо 1 г г я Ї Ї
ГФ! ! |! : ї 1 ї: | й й Г : бо 65 ев ас В я анна Би ав Зк и птн нт Пи пон пи
ГГ ши ше бе що що ря ну КТК ТАК
І? | | ГАЗИ
Є Ко! і Й І она МОН в: ЗИ МОЖНО нашо р м и я или ж ШИ ни ШИН Х !
Б ен. 801 Ж на 0001 й Пе ШЕ ШІ: я » . і г : Ї Ї их -и шо | ! ! | | Я щі
ФО бін, В їх | ж І, 65
! й ВИНИК; : г ИН щи ше ост зи ами и з З х С : ! Е І З - о:
Без іє не. 00001 жо ши и
Кк й ТЕ І Й Я й 7 ДА Бе Й и а НЯ 1 1 ! | й р, ї ВЕ З Ге | | що ай ! - і ї у й (Ф) іме) бо б5 то | і ! 1 ооо п ! тя Ісбіввб. ЯКО 15 г ше я вк не ОКО. А а ВУ ІБН кі І Мн авг г " ще пе 1 тиші
І» : : ! | у "і -и 1 ; 1 ! ШЕ Як; ШИ с ж | | | поч, чен, ПО Її м ШІ и З ШО В Я ЗАЙ НН М. о г 11 ! ! і ЧЕ; ! Ї ; ! : шо | ' Нову ше б5
45. ! | Е й ' с б.
І са зо Ї, у | | | , Бк
(Ф) ко во
65
Т.О б сш. ше 0 АББВКІ0у у їж | | б з о Її 4 І ! ! 1 щи ! - вона КК
НН М НААН ВАН ИН ПАХВ боках НИЄ він ВККС 17 обо бін я. І 5 декор. т я! 30. 1 ! : Що . Т 7 Те Гео. І В. | 5 Її щь о Тр її со ! | : ! ! ячна се ЧИ! 1 : ШИ ! І | : Й Т Її - с ов Що сн (ЖИ сн, ІВ В. | ї І Що ! Ж в. Й ши т Їж | ! ру 1 й і і ! 1 ся і 1 о г екон, в ІТ ЕЕ ВЕ
Ф) т 60 б5
Я ден ся тей Й 57 т ї й їх т мон ВІ
ТАС
КТ о
ЕТ ЕТ ТТ тт
Бо тд суч ш- Кт виш -О- ян
Щ; Й | о | 7 | | : | Ї | | | | ке ! ге 7 їж | т - т: | -- с а МИ й" Її є ря веж, й І? с ! й . І і - и | ь ї Е х» | | Ів І ! з ВБ | г | Но, й Кк що | і й Е ним а |. А а: 1 | її ти з я 17 З Ї р-н ак о 0. 1 бо б5
А 19 г Й ко ук І
Й з : Гуссч їх Е - | Гай : г ши зо ! і ї пе ж 335 ОН, об ї тес го іш м пе | ою во г тя (неон, ГО рр пиши ши я НН 3 41 5 хз» ! щ | 1 ! Б Се ! ; ше ій : І ш |! ще
Ве ваш ши по ВИ виш Волин
ФВ іс, хи ОВО Ж зи ер | сей. ЩЕ 5» ої х ІЙ ; : : (у 4 їх !
Й : ; ; (Ф) ко 60 б5 іш іш Її дою шою шо си І ВОВК. ши си що ол 1 326 ск, Гб... ЩО В х |Як ж 1 | х, ; х . ФІ : с : з ї | | | Ї і | в
ЗБ: і й що! : х у йо оч й 530 Е ноу Ї І: ри р ЩІ рн ) в | | | | | 15 ша М аю | шо : І ро Ї юю ши шщ ( Оу о 60 б5
Прикладні |В ІВ 0 Жонфік- В Кай а С 1 1-0 | Мав ше | ШИ! тю ДК й | о не ії : ек ' З
ШИ. Ж : ве, рі С : її я 1 : її ок: :
Я Я : й х: . с
Сполуки загальної формули (І) володіють, як було встановлено, широкими можливостями для застосування в терапевтичних цілях, відповідно володіють високим терапевтичним потенціалом. Особливо при цьому слід зазначити можливість їхнього застосування в тих випадках, коли важливу роль грає інгібування специфічних кіназ, які беруть участь у регуляції клітинного циклу, насамперед інгібувальна дія, яка впливає на сч проліферацію пухлинних клітин людини, яки культивуються, а також на проліферацію інших клітин, таких, - наприклад, як ендотеліальні клітини.
За результатами РАСсСз5-аналізу (сортування клітин методом збудженої флуоресценції) вдалося встановити, о що викликане запропонованими у винаході сполуками інгібування проліферації клітин опосередковується (Се) затримкою клітин головним чином у б2/М-періоді клітинного циклу. Клітини в залежності від їх конкретного
Зо типу, який використовують у аналізі, затримуються в цій фазі клітинного циклу протягом визначеного проміжку - часу, після чого настає запрограмована загибель клітин. Затримка клітин у о 5/М-періоді клітинного циклу ініціюється, наприклад, інгібуванням специфічних кіназ, яки беруть участь у регуляції клітинного циклу.
Дослідження, що проводилися на організмах-моделях, таких як Зспігозасспаготусез ротре або Хепориз, або ж « дослідження, яки проводилися на людських клітинах, свідчать про те, що перехід від б о-періоду до мітозу 7 70 регулюється кіназою СОКТ/циклін В (Мигвге, 1990). Ця кіназа, названа також "фактором стимуляції мітозу" (МРЕ с від англ. "тівіз рготоїіпуо Тасіог), фосфорилює та регулює тим самим безліч різних білків, таких, з наприклад, як ядерні пластинки, кінезинподібні моторні білки, конденсини та матриксні протеїни комплексу
Гольджі, що відіграють важливу роль у руйнуванні оболонки клітинного ядра, у поділі центросом, у формуванні мітотичного веретена розподілу, у конденсації хромосом та у руйнуванні комплексу Гольджі (Міда. Е., 2001). В 75 однієї з мишачих клітинних ліній з чуттєвим до температури мутантом кінази СОКІ після підвищення ї температури спостерігається швидке руйнування кінази СОКІ та наступна за ним затримка клітин у (є) бо/М-періоді клітинного циклу (Тло та ін. 1990). Обробка людських пухлинних клітин інгібіторами зі с спрямованою проти СОК/цикліна В дією, такими, наприклад, як бутиролактон, також призводить до затримки клітин у Со/М-періоді та наступному їх апоптозу (Мізпіо та ін., 1996). Іншою кіназою, яка відіграє визначену - 70 роль у С»о-періоді та мітозі, є Роіо-подібна кіназа 1 ("Роіо-йКе Кіпазе 1", РІК!), яка відповідальна за дозрівання центросом, за активацію фосфатази Сас25сС, а також за активацію стимулюючого анафазу комплексу
Ко) " й " : . Я пе .
Сапарназе рготоїїпуд сотріех") (Сіомег та ін., 1998, Оіап та ін., 2001). Ін'єкція антитіл до РІК! приводить до затримки у С2-періоді нетрансформованих клітин, на відміну від яких затримка пухлинних клітин відбувається у мітозі (їапе та Мідо, 1996). Крім цього відповідно до літературних джерел істотну функцію при 59 входженні в мітоз виконує й протеїнкіназа ацйгога В. Ця кіназа ашгога В фосфорилює гістон НЗ на Зег11 та тим
ГФ) самим ініціює конденсацію хромосом (Нзги .МУ. та ін., 2000). Однак специфічна зупинка клітинного циклу у т бо/М-періоді може також ініціюватися, наприклад, у результаті інгібування особливих фосфатаз, таких, наприклад, як Сас25с (Кизгвзеї! та Мигве, 1986). Дріжджі з дефектним геном сас25 затримуються у о о-періоді, У той час як понадекспресія сас25 призводить до передчасного входження у мітоз (Киззеї! та Мигзе, 1987). Разом 60 із тим затримка клітин, відповідно зупинка клітинного циклу у б2/М-періоді може також ініціюватися в результаті інгібування визначених моторних білків, тобто так званих кінезинів, як, наприклад, Ед5 (Мауег та ін., 1999), чи стабілізуючими або дестабілізуючими мікротрубочки агентами (наприклад колхіцином, таксолом, етопозидом, вінбластином, вінкристином) (ЗСПіЙ та Ногміїг, 1980).
Запропоновані у винаході сполуки загальної формули І!, їхні ізомери та їх фізіологічно сумісні солі з бо урахуванням їхніх біологічних властивостей придатні для лікування захворювань, при яких характерна надлишкова або аномальна проліферація клітин.
До подібних до захворювань відносяться, наприклад, вірусні інфекції (наприклад ВІЛ та саркома Капоши), запальні процеси й аутоімунні захворювання (наприклад, коліт, артрит, хвороба Альцгеймера, гломерулонефрит та процеси, яки відбуваються при загоєнні ран), бактеріальні, грибкові та/(або паразитарні інфекції, різні типи лейкемії, лімфома, солідні пухлини, шкірні захворювання (наприклад псоріаз), захворювання кісток, а також серцево-судинні захворювання (наприклад, рестеноз та гіпертрофія). Крім цього запропоновані у винаході сполуки ефективні як захист клітин, що проліферують (наприклад, волоскових клітин, ентероцитів, гемоцитів та клітин-попередників) від ушкодження їх ДНК під впливом радіації, під впливом УФ-випромінювання та/або при 70 цитостатичній терапії (Оаміз та ін., 2001).
Запропоновані у винаході нові сполуки можуть використовуватися для попередження, короткострокового або довгострокового лікування зазначених вище захворювань, у тому числі й у поєднанні з іншими діючими речовинами, які застосовують при тих же показаннях, наприклад з цитостатиками.
Дію запропонованих у винаході сполук визначали, наприклад, на клітинах Нег/ аз у досліді на цитотоксичність /5 З використанням людських пухлинних клітин, які культивували, та/або шляхом ЕАСсС5-аналізу. Запропоновані у винаході сполуки при їх дослідженні обома цими методами виявили ефективність від доброї до дуже доброї, тобто, наприклад, отримане в досліді на цитотоксичність з використанням клітин Неї! аЗ значення ЕСво складало менше 5мкмолей, як правило, навіть менше 1мкмоля.
Визначення цитотоксичності на людських пухлинних клітинах, які культивуються
Для визначення цитотоксичності на людських пухлинних клітинах, які культивуються, пухлинні клітини рака шийки матки лінії Несаз (отримані з Американської колекції типових культур (АТСС)) культивували. у
Е12-середовищі Хема (фірма Ійе Тесппоіодіез) та 1090-вій фетальний телячій сироватці (фірма Ше
Тесппоодіез) та збирали у фазі логарифмічного росту. Потім клітини Не аЗ вносили у 96-лункові планшети (фірма Созіаг) із щільністю 1000 клітин на лунку та інкубували протягом ночі в інкубаторі (при 372С у атмосфері з сч бу-вим вмістом СО2»), при цьому по б лунок на кожнім планшеті заповнювали тільки культуральним середовищем (по З лунки використовували як контроль з культуральним середовищем та по З лунки о використовували для інкубації з відновленим барвником блакитного кольору АІатагВіце). Діючі речовини додавали до клітин у різних концентраціях (у розчиненому у ДМСО вигляді, кінцева концентрація 195) (досліди з діючими речовинами у кожній з досліджуваних концентрацій проводили в трьох повторностях). Після інкубації Га зо протягом 72год. у кожну лунку додавали по 20мкл барвника АіатагВінце (фірма АссиМеа Іпіегпайопаї) та клітини інкубували ще протягом 7год. Для контролю в З лунки додавали по 20мкл відновленого барвника АІатагВіце - (реактив АІатагВіце, автоклавований протягом ЗОхв.). Після інкубації протягом 7год. визначали зміну кольору ю реактиву АІатагВіце в окремих лунках у флуоресцентному спектрофотометрі фірми РегкіпЕІтег (довжина хвилі збудливого випромінювання 53Онм, довжина хвилі випускаючого випромінювання 59Онм, 15 щілин, час ікс, інтегрування 0,1с). Кількість реактиву АіІатагВіце, яка прореагувала (змінила колір), є мірою метаболічної ї- активності клітин. Відносну активність клітин розраховували у відсотковому відношенні до контролю (клітини
Негаз без інгібітору) та за отриманим значенням визначали концентрацію діючої речовини, при якій активність клітин інгібується на 5095 (ІС»о)- При цьому відповідні величини обчислювали на основі середнього значення за результатами трьох окремих дослідів з поправкою на значення, отримане у досліді без інгібітору (контроль з «
Культуральним середовищем). 8 с ЕАСЗ-аналіз й й Пропідіййодид (ПИ) стехіометрично зв'язується з дволанковою ДНК та завдяки цій його властивості и? придатний для визначення кількості клітин, яка виражається у відсотках, які знаходяться у о 4-, З- та б2/М-періойах клітинного циклу, на основі вмісту ДНК у клітині. Клітини, які знаходяться у б д- та б.-періоді,
Містять диплоїдну ДНК (2М), а клітини, що знаходяться у С-періоді або у мітозі, містять АМ ДНК. -і Для фарбування пропідіййодидом, наприклад, 0,4млн. клітин Не аЗ висівали у колбу для культивування б» об'ємом 75см2 та через 24год. до клітин додавали 195-вий ДМСО як контроль, відповідно досліджувану речовина в різних концентраціях (у 196-вому ДМСО). Потім клітини протягом 24год. інкубували в присутності досліджуваної с речовини, відповідно ДМСО, після чого клітини промивали дворазовим забуференим фосфатом фізіологічним шу 20 розчином (ЗФР) та відокремлювали за допомогою трипсину/ЕДТК. Далі клітини центрифугували (1000об6./хв.,
Бхв., 42С) та осад у пробірці, який містив клітини, після центрифугування двічі промивали ЗФР, а потім клітини
Ко) ресуспендували у 0, їмл ЗФР. Після цього клітини фіксували 8095-вим етанолом протягом 16бгод. при 42С або ж протягом 2год. при -202С. Фіксовані клітини (1092 клітин) центрифугували (1000об./хв., 5хв., 42С), промивали ЗФР та потім знову центрифугували. Осад у пробірці, якій містив клітини, після центрифугування ресуспендували у 22 2мл тритона Х-100 у 0,2595-вому ЗФР та інкубували протягом 5хв. на льоді, після чого додавали 5мл ЗФР та
Ф! повторно центрифугували. Осад у пробірці, якій містив клітини, після центрифугування ресуспендували у З5ОмМкл розчину барвника ПИ (0,1мг/мл РНКази А, 1Омкг/мл пропідіййодиду в однократному ЗФР). Потім клітини протягом о 20хв. інкубували у темряві в присутності буферного розчину барвника, після чого їх переносили у ємності для
ЕАСЗ-аналізу зразків. Вміст ДНК у клітинах визначали у РАСЗ-аналізаторі фірми Весіоп Оіскіпвопо з 60 використанням аргонового лазера (потужність Х00мвт, довжина хвилі випромінювання 488нм) та програми ОМА
Сеїї Сцеві (фірми ВО). Логарифмічну флуоресценцію ПИ визначали за допомогою смугового фільтра (ВР 585/42). Для кількісної оцінки популяцій клітин, що знаходяться в окремих періодах клітинного циклу, використовували програму Мейанії ІТ, розроблену фірмою Весіоп ОіскКіпзоп.
Сполуки загальної формули (І) можна застосовувати індивідуально або в сполученні з іншими б2 запропонованими у винаході діючими речовинами, а за певних умов - й в сполученні з іншими фармакологічно активними діючими речовинами. Як приклад прийнятних лікарських форм можна назвати таблетки, капсули, супозиторії, розчини, зокрема розчини для ін'єкцій (підшкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових) та інфузії, мікстури, емульсії або порошки, яки диспергуються. На частку фармацевтично активних(-ої) сполук(-и) у таких лікарських формах повинно приходитися в кожному випадку від 0,1 до 9УОмас.9о, переважно від 0,5 до 5Омас.оо, від загальної маси препарату, тобто вміст фармацевтично активних(-ої) сполук(-и) у лікарських формах повинний бути достатнім для введення лікарської речовини в організм у дозуваннях, інтервали яких зазначені нижче. Такі дози при необхідності можна розподіляти на кілька прийомів удень.
Відповідні таблетки можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини або діючих речовин з 7/0 Відомими допоміжними речовинами, наприклад інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, зв'язувальними агентами, такими як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими як стеарат магнію або тальк, та/або засобами для забезпечення депо-ефекту, такими як карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат або целюлози полівінілацетат. Таблетки можуть також складатися з декількох шарів.
Відповідним чином можна виготовляти драже, шляхом нанесення на отримані аналогічно таблеткам ядра покриття зі звичайно застосовуваних у цих цілях матеріалів, наприклад колідона або шелаку, гуміарабіка, тальку, діоксида або титана цукру. Ядра драже для забезпечення ефекту або щоб уникнути несумісності можна також виготовляти багатошаровими. Так само й оболонка драже також може складатися для забезпечення депо-ефекту з декількох шарів, при цьому можна використовувати допоміжні речовини, зазначені вище для го таблеток.
До складу мікстур на основі запропонованих у винаході діючих речовин, відповідно їхніх комбінацій додатково можуть входити також підсолоджувальна речовина, така як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, а також поліпшувач смаку, наприклад ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім цього мікстури можуть містити суспендувальні допоміжні речовини або ті, що згущують, такі як сч ов Ннатрійкарбоксиметилцелюлоза, змочувальні агенти, наприклад продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або консерванти (захисні речовини), такі як п-гідроксибензоати. і)
Розчини для ін'єкцій або інфузії одержують за відомою технологією, наприклад з додаванням агентів, яки додають ізотонічність, консервантів, таких як п-гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як лужнометалічні солі етилендіамінтетроцтової кислоти, та при необхідності з застосуванням емульгаторів та/або диспергаторів, с зо при цьому, наприклад, при застосуванні води як розріджувач при необхідності можна використовувати органічні розчинники в якості гідротропних солюбілізаторів або допоміжних розчинників, та потім розливають по пляшках 7 або ампулах для ін'єкцій, відповідно по пляшках для інфузії. ю
Капсули, які містять одну або кілька діючих речовин, відповідно комбінації діючих речовин, можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючих речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, та ісе) розфасовуванням отриманої суміші в желатинові капсули. ї-
Відповідні супозиторії можна виготовляти, наприклад, змішуванням з передбаченими для цієї мети носіями, такими як нейтральні жири або поліетиленгліколь, відповідно їхні похідні.
Як приклад допоміжних речовин, які використовують при приготуванні лікарських форм, можна назвати воду, фармацевтично прийнятні (нешкідливі) органічні розчинники, такі як парафіни (наприклад, фракції мінеральної « олії), олії рослинного походження (наприклад, арахісова або кунжутна олія), моно- або поліфункціональні з с спирти (наприклад, етанол або гліцерин), носії, такі як природне борошно гірських порід (наприклад, каолін,
Й глиноземи, тальк, крейда), синтетичне борошно гірських порід (наприклад, високодисперсна кремнієва кислота и?» та силікати), цукри (наприклад, очеретяний, молочний та виноградний цукор), емульгатори (наприклад, лігнін, відпрацьований сульфітний щелок, метилцелюлоза, крохмаль та полівінилпіролідон) та речовини, що змащують, (наприклад стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота та лаурилсульфат натрію). -І Отримані на основі відповідних діючих речовин препарати вводять в організм звичайними методами, переважно перорально або трансдермально, переважно перорально. У випадку перорального введення ме) відповідні таблетки можуть, як очевидно, крім вищевказаних носіїв містити також добавки, такі, наприклад, як с цитрат натрію, карбонат кальцію та дикальційфосфат, разом з різного роду наповнювачами, такими як крохмаль, 5о переважно картопляний крохмаль, желатин та т.і. Крім цього при виробництві таблеток можуть - використовуватися також змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк. У
Із випадку водних суспензій діючі речовини крім вищеописаних допоміжних речовин можна також змішувати з різного роду покращувачами смаку або барвниками. Для парентерального введення можна використовувати розчини діючих речовин із придатними для цієї мети рідкими носіями.
При внутрішньовенному введенні доза, яка вводиться в організм, складає від 1 до 100Омг на годину, переважно від 5 до 500Омг на годину. (Ф) Однак у деяких випадках, а саме, у залежності від ваги тіла пацієнта, відповідно шляху введення, ка індивідуальної реакції організму на лікарський засіб, типу фармацевтичної композиції та її природи та від моменту введення лікарського засобу, відповідно періоду часу, протягом якого вводиться лікарський засіб, бо доза, яка вводиться в організм, може відрізнятися від зазначених вище кількостей. Так, зокрема, іноді може виявитися достатнім використовувати діючу речовину або діючі речовини у дозуванні, меншому, ніж зазначена вище нижня межа, тоді як в інших випадках може знадобитися використовувати діючу речовину або діючі речовини в дозуванні, яке перевищує вищевказану верхню межу. При необхідності введення діючої речовини або діючих речовин у більшій дозі (дозах) може виявитися доцільним дробити її на кілька більш дрібних доз з 65 розрахунку на кілька прийомів на день.
Нижче винахід проілюстрований на прикладах, у яких представлені сполуки деяких лікарських форм та які не обмежують його обсяг.
Приклади фармацевтичних композицій
А) Таблетки о ловом
Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з лактозою та з частиною від всієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю. Отриману суміш просівають, після чого її зволожують розчином полівінилпіролідону у воді, місять, гранулюють у вологому стані та сушать. Отриманий гранулят разом із іншою кількістю кукурудзяного крохмалю та стеаратом магнію просівають та змішують між собою. З отриманої суміші пресують таблетки необхідної форми та розмірів.
Б) Таблетки см я под о юю сч
Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного -- крохмалю, лактозою, мікрокристалічною целюлозою та полівінилпіролідоном, отриману суміш просівають та разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю та водою переробляють у гранулят, який сушать та просівають. о
Далі додають натрійкарбоксиметилкрохмаль та стеарат магнію, перемішують та з отриманої суміші пресують «0 таблетки необхідних розмірів.
Зо В) Розчин в ампулах - діюча речовина 5БОмг хлорид натрію /БОмг « з вода для ін'єкцій Бмл 7 с Діючу речовина при її власному значенні рН або при необхідності при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у воді "» та змішують із хлоридом натрію, який використовують як агент, що додає ізотонічність. Отриманий розчин " фільтрують у непірогенних умовах та фільтрат в асептичних умовах розфасовують у ампули, які потім стерилізують та запаюють. Такі ампули можуть містити 5мг, 25мг або 5Омг діючої речовини. -І
Claims (8)
- Формула винаходу1 1. Сполуки загальної формули (І) цу 5 в! Її Ко) я І г й А. | в І І ІЧ в (Ф) ве ре юю що у якій 60 В являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає водень, МН 5, ХН, галоген та необов'язково заміщену одним або декількома атомами галогену С.і-Сзалкільну групу, В? являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає водень, СНО, ХН, -Х-С 4-Соалкіл та необов'язково заміщену С.і-Сзалкільну групу, ВЗ та В" мають ідентичні або різні значення та являють собою залишок, вибраний із групи, яка включає бо необов'язково заміщений С /-Сзралкіл, Со-Сіралкеніл, Со-С.ралкініл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл,С3-Свгетероциклоалкіл, -Х-арил, -Х-гетероарил, -Х-циклоалкіл, -Х-гетероциклоалкіл, -МЕЗ-арил, -МВ З-гетероарил, -МЕЗ-циклоалкіл та -МЕЗ-гетероциклоалкіл, або являють собою залишок, вибраний із групи, яка включає водень, галоген, СОХКЗ, СОМ(ЕУ)», СОВЗ та ХА, або ЕЗ та В" разом утворюють 2-5-ч-ленний алкільний місток, який може містити 1-2 гетероатоми, В? являє собою водень або залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщенийС.-Сралкіл, Со-Суралкеніл, Со-Сралкініл, арил, гетероарил та Сз-Сециклоалкіл, або ВЗ та КУ або Кк" та КЗ? разом утворюють насичений або ненасичений Сз-Слалкільний місток, який може 70 містити 1-2 гетероатоми, В? являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил, В" являє собою водень або -С-0О-Х-С.-Суалкіл, і Х означає в кожному випадку незалежно від інших його значень О або 5, ВЗ являє собою в кожному випадку незалежно від інших його значень водень або залишок, вибраний із групи, 75 яка включає необов'язково заміщений С.-С;алкіл, Со-С;алкеніл, Со-С,алкініл та феніл, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їхніх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.
- 2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що Х та 25 мають зазначені вище значення, а ВЕ являє собою водень, В? являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає групу СНО, ОН та СНУ, ВЗ та ВЕ" мають ідентичні або різні значення та являють собою залишок, вибраний із групи, яка включає водень, необов'язково заміщений С.-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл та Сз-Сциклоалкіл, або ВЗ та В" разом утворюють Со-Свалкільний місток, см В? являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С 1-Соалкіл, і)С.-С.ралкеніл, Со-Сіоалкініл та Сз-Сециклоалкіл, або ВЗ та ВЕ? або В" та КО разом утворюють насичений або ненасичений С3-Слалкільний місток, який може містити 1-2 гетероатоми, і сем ВЕ" являє собою водень, «- необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. ів)
- 3. Сполуки за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що со В"- В», В", ВЗ та Х мають зазначені вище значення, а 25 являє собою залишок загальної формули - " , вз - с де з п означає 1, 2, З або 4, ВО являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С 1-Свалкіл,С.-С.алкеніл, Со-Свалкініл, -СОМН-С.-Сралкілен, -О-арил, -О-гетероарил, -О-циклоалкіл, -О-гетероциклоалкіл, -і арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл, або являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає б» -0-С.-Свалкіл-0!, -СОМ8-С.-Сіралкіл-07, -СОМУ-Со-Сралкеніл-О!, -СОМЕ8-0?, галоген, ОН, -50ОЖ, -30,М(в 8)», -СОВ8, -СсоОв8, -Щ(В88)5, -ЯНСОвВ8, СОМ 8О-С.-Суралкіл-С! та СОМА8О-О2, де і-й 20! означає водень, -МНСОКУ або залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщену - 70 -МН-арильну, -МН-гетероарильну, арильну, гетероарильну, Сз-Свциклоалкільну та гетероциклоалкільну групу, а КЗ 02 означає водень або залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщену арильну, гетероарильну, Сз-Свгетероциклоалкільну, Сз-Свциклоалкільну та С.-С,алкіл-С3-Сациклоалкільну групу, ВО має ідентичні або різні значення та являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С.--Свалкіл, Со-Свалкеніл та Со-Свалкініл, -0О-С.--Свалкіл, -О-Со-Свалкеніл, -0О-Со-Свалкініл, С3-Свгетероциклоалкіл та Сз-Сециклоалкіл, або являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає водень, іФ) -сомно, -СоОВ8, -осСоМм(), -ЩЕЗ)5, -ІЯНСОВ8, -МНСОМ(ВЗ)», -МО» та галоген, або ко розташовані поруч один з одним залишки КЗ та КО разом утворюють місток загальної формули . , во Із р ні | боМ-- 2 зи от --я щі | Я о (8) 65 ' 'г ' , у ї Хуст 0 ' М во -- . ; ; ' (Си Сзалкільс! зд де М означає О, 5 або МА", т означає 0, 1 або 2, а В" являє собою водень або С.-Соалкіл, і В"? являє собою водень або залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, -С.--Сзалкілфеніл, -С.і-Сзалкілпіридил, -С.-Сзалкілпіразиніл, /5 -С41-Сзалкілпіримідиніл та -С4-Сзалкілпіридазиніл, ВЗ являє собою С.-Свалкіл, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.
- 4. Сполуки за будь-яким одним з пп. 1-3, які відрізняються тим, Що 23-25, В8 та Х мають зазначені вище значення, а В" являє собою водень, В? являє собою СН», і В являє собою водень, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а с також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. о
- 5. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що призначена для застосування як лікарський засіб.
- 6. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що призначена для застосування як лікарський засіб, який має антипроліферативну дію. с
- 7. Фармацевтична композиція, яка містить як діючу речовину одну або кілька сполук загальної формули (І) «- за будь-яким одним з пп. 1-4 або її (їх) фізіологічно прийнятну сіль, при необхідності разом зі звичайними допоміжними речовинами та/або носіями. Іо)
- 8. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) «со ов , В | ї- вва т А, З шт ва й « | | в - с щі ве(й . ни де К"-Е" та Х мають значення, зазначені у пп. 1-4, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (ІІ) їв ,це. р М х МО шви: В пе с І М М шу | . їж Кз й цТЕ де В'!-К? та Х мають значення, зазначені у пп. 1-4, а Ї означає відхідну групу, піддають взаємодії з необов'язково заміщеною сполукою загальної формули (ЇЇ) в я в, ГФ) МІ Н іме) во СО де К5 та ВЕ" мають значення, зазначені у пп. 1-4. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 8, 15.08.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 65 науки України.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10143272 | 2001-09-04 | ||
PCT/EP2002/009728 WO2003020722A1 (de) | 2001-09-04 | 2002-08-30 | Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA76512C2 true UA76512C2 (en) | 2006-08-15 |
Family
ID=7697637
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2004042514A UA76512C2 (en) | 2001-09-04 | 2002-08-30 | Dihydropteridinones, a method for producing thereof and use thereof as medicament |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1427730B1 (uk) |
JP (1) | JP3876254B2 (uk) |
KR (1) | KR100955589B1 (uk) |
CN (1) | CN1551881A (uk) |
AR (1) | AR036586A1 (uk) |
AT (1) | ATE332898T1 (uk) |
AU (1) | AU2002337047B2 (uk) |
BR (1) | BRPI0212137A2 (uk) |
CA (1) | CA2458699C (uk) |
CO (1) | CO5560575A2 (uk) |
CY (1) | CY1105337T1 (uk) |
DE (1) | DE50207522D1 (uk) |
DK (1) | DK1427730T3 (uk) |
EA (1) | EA007062B1 (uk) |
EC (1) | ECSP045003A (uk) |
ES (1) | ES2268093T3 (uk) |
HR (1) | HRP20040213A2 (uk) |
HU (1) | HUP0401293A3 (uk) |
IL (2) | IL160440A0 (uk) |
MX (1) | MXPA04002067A (uk) |
MY (1) | MY129751A (uk) |
NO (1) | NO328804B1 (uk) |
NZ (1) | NZ531928A (uk) |
PL (1) | PL369740A1 (uk) |
PT (1) | PT1427730E (uk) |
RS (1) | RS51012B (uk) |
UA (1) | UA76512C2 (uk) |
UY (1) | UY27427A1 (uk) |
WO (1) | WO2003020722A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200401365B (uk) |
Families Citing this family (106)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6495550B2 (en) * | 1999-08-04 | 2002-12-17 | Icagen, Inc. | Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers |
NZ516610A (en) | 1999-08-04 | 2004-05-28 | Icagen Inc | Benzanilides as potassium channel openers |
US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
DE50307267D1 (de) * | 2003-02-26 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
US20060035903A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
US7759485B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
US20060074088A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
EP1632493A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JP2008510771A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ジヒドロプテリジノン、その製造方法および医薬薬剤としてのその使用 |
DE102004058337A1 (de) * | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
CA2617589A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases |
US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
NZ570530A (en) | 2006-02-14 | 2011-09-30 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions comprising 6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4)diazepine derivatives |
EP2029599A1 (en) * | 2006-05-19 | 2009-03-04 | Astra Zeneca AB | Dihydropteridine compounds as anti proliferative agents |
TW200808325A (en) | 2006-07-06 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2008009909A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Astrazeneca Ab | Pteridimones as modulators of polo-like kinase |
WO2008040951A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Compounds |
WO2008051493A2 (en) | 2006-10-19 | 2008-05-02 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors |
EP1953163A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Pteridinone derivatives as PI3-kinases inhibitors |
BRPI0809088A2 (pt) * | 2007-03-22 | 2014-09-09 | Hoffmann La Roche | Pirimidodiazepinas substituídas úteis como inibidoras de plk1 |
WO2008157235A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-24 | University Of Virginia Patent Foundation | Rsk inhibitors as anti-septicemia agents |
EP3098223A1 (en) | 2007-08-03 | 2016-11-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
MX2010001677A (es) * | 2007-08-15 | 2010-03-11 | Vertex Pharma | Derivados de 4-(9-(3,3-difluorociclopentil)-5,7,7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5h-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-me toxibenzamida como inhibidores de las proteinas cinasas humanas plk1 a plk4 para el tratamiento de enfermedades proli |
EP2564850B1 (en) | 2007-09-25 | 2014-08-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Polo-like kinase inhibitors |
WO2009071480A2 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
EP2262499B1 (en) | 2008-03-11 | 2016-12-21 | University Health Network | Mk-0557 for use in the treatment of cancer |
EP2100894A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-16 | 4Sc Ag | Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors |
EP2112152A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-28 | GPC Biotech AG | Dihydropteridinones as Plk Inhibitors |
GB0807452D0 (en) * | 2008-04-24 | 2008-05-28 | Chroma Therapeutics Ltd | PLK inhibitors |
US8093043B2 (en) | 2008-06-04 | 2012-01-10 | New York University | β-TrCP1, β-TrCP2 and RSK1 or RSK2 inhibitors and methods for sensitizing target cells to apoptosis |
WO2009153197A1 (en) | 2008-06-18 | 2009-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Halo-substituted pyrimidodiazepines as plkl inhibitors |
US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
PL2364314T3 (pl) | 2008-12-09 | 2014-08-29 | Gilead Sciences Inc | Modulatory receptorów Toll-podobnych |
PL2477987T3 (pl) | 2009-09-14 | 2018-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatory receptorów toll-podobnych |
CN102020643A (zh) * | 2009-09-22 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2011038185A2 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
KR20120094920A (ko) | 2009-09-25 | 2012-08-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체의 제조 방법 |
NZ599549A (en) | 2009-10-26 | 2013-11-29 | Signal Pharm Llc | Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds |
EP2325185A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-25 | GPC Biotech AG | Plk inhibitor |
WO2011079118A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Elan Pharmaceuticals, Inc | Pteridinones as inhibitors of polo-like kinase |
WO2011101369A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones, method for production and use thereof |
US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
CN103998036B (zh) | 2011-10-19 | 2017-05-31 | 西格诺药品有限公司 | 利用tor激酶抑制剂治疗癌症 |
WO2013075084A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
WO2013075083A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
PE20141696A1 (es) | 2011-12-02 | 2014-11-08 | Signal Pharm Llc | Composiciones farmaceuticas de 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il)-1-((trans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazin-2(1h)-ona, una forma solida del mismo y metodos de su uso |
NZ628762A (en) | 2012-02-10 | 2016-07-29 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
US9006226B2 (en) | 2012-02-23 | 2015-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones I |
US8865716B2 (en) | 2012-02-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones II |
JP6114317B2 (ja) | 2012-02-24 | 2017-04-12 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | Torキナーゼ阻害剤の組合せ療法を用いて、非小細胞肺がんを処置する方法 |
AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
NZ630467A (en) | 2013-01-16 | 2017-02-24 | Signal Pharm Llc | Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
JP6052527B2 (ja) * | 2013-02-21 | 2016-12-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ジヒドロプテリジノンi |
EP2958918B1 (en) * | 2013-02-21 | 2016-12-07 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dihydropteridinones ii |
EP2970305B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-22 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
BR112015026297B1 (pt) | 2013-04-17 | 2022-08-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Uso de um inibidor da quinase tor e quinazolinona 5-substituída, composição farmacêutica que os compreende, e kit |
SG10201708111YA (en) | 2013-04-17 | 2017-11-29 | Signal Pharm Llc | Combination therapy comprising a dihydropyrazino-pyrazine compound and an androgen receptor antagonist for treating prostate cancer |
NZ631082A (en) | 2013-04-17 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy |
JP2016516815A (ja) | 2013-04-17 | 2016-06-09 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 1−エチル−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オンに関する医薬製剤、プロセス、固形形態、及び使用方法 |
BR112015026292B1 (pt) | 2013-04-17 | 2022-04-12 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Uso de 1-etil-7-(2-metil-6-(1h-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1h)- ona e métodos in vitro |
AU2014254052B2 (en) | 2013-04-17 | 2019-06-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
TW201521725A (zh) | 2013-04-17 | 2015-06-16 | Signal Pharm Llc | 使用tor激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法 |
CN109503591B (zh) | 2013-05-29 | 2022-03-01 | 西格诺药品有限公司 | 二氢吡嗪并吡嗪化合物的药物组合物、其固体形式和它们的用途 |
CN105518001A (zh) * | 2013-07-09 | 2016-04-20 | 拜耳制药股份公司 | Bet蛋白抑制性的改性的二氢喹喔啉酮类化合物和二氢吡啶并吡嗪酮类化合物 |
EP3024327B1 (en) | 2013-07-25 | 2019-09-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of transcription factors and uses thereof |
WO2015011236A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
US9969716B2 (en) | 2013-08-15 | 2018-05-15 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
CN103664845B (zh) * | 2013-12-27 | 2016-02-10 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种Plk激酶抑制剂药物中间体7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸的制备方法 |
CA2936865A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof |
US10793571B2 (en) | 2014-01-31 | 2020-10-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
JP2017514806A (ja) | 2014-04-16 | 2017-06-08 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | Torキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法 |
US9512129B2 (en) | 2014-04-16 | 2016-12-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer |
NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
WO2015160882A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2YL) PYRIDIN-3-YL)-1-(TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3, 4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b] PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2015193228A1 (de) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe |
WO2015193229A1 (de) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit meta-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe |
AU2015287773B2 (en) | 2014-07-11 | 2018-03-29 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors for the treatment of HIV |
NZ629796A (en) | 2014-07-14 | 2015-12-24 | Signal Pharm Llc | Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use |
US9623028B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-04-18 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof |
WO2016022902A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diazepane derivatives and uses thereof |
EP3194401B1 (en) | 2014-09-16 | 2020-10-21 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a toll-like receptor modulator |
KR102306860B1 (ko) | 2014-09-16 | 2021-09-30 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 톨-유사 수용체 조정제를 제조하는 방법 |
US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
WO2016105518A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
US10702527B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
WO2017040190A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide |
PE20181086A1 (es) | 2015-09-11 | 2018-07-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Acetamida tienotrizolodiazepinas y usos de las mismas |
BR112018004618A2 (pt) | 2015-09-11 | 2018-09-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | ciano tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas |
BR112018009798A8 (pt) | 2015-11-25 | 2019-02-26 | Dana Farber Cancer Inst Inc | inibidores de bromodomínio bivalentes e usos dos mesmos |
DE102017005091A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one |
DE102017005089A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one |
CA3039059A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of inhibitors of ezh2 |
MX2019015731A (es) | 2017-06-22 | 2020-08-03 | Celgene Corp | Tratamiento de carcinoma hepatocelular caracterizado por infeccion por virus de hepatitis b. |
CA3080941A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Nek inhibitors and methods of use |
JP2021522237A (ja) * | 2018-04-24 | 2021-08-30 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | プテリジノン化合物およびその使用 |
CN108610343A (zh) * | 2018-06-12 | 2018-10-02 | 杨文思 | 一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂及其合成方法 |
WO2020033823A1 (en) * | 2018-08-10 | 2020-02-13 | Yale University | Small-molecule pi5p4k alpha/beta inhibitors and methods of treatment using same |
CN111039944B (zh) * | 2018-10-12 | 2021-11-23 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | Mst1激酶抑制剂及其用途 |
CN113637017B (zh) * | 2021-08-12 | 2024-03-26 | 中国药科大学 | 含二氢喋呤结构的化合物及其制备方法与用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2645152B1 (fr) * | 1989-03-30 | 1991-05-31 | Lipha | 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant |
CA2029651C (en) * | 1989-11-17 | 2000-06-06 | David D. Davey | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
US5698556A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-16 | Chan; Carcy L. | Methotrexate analogs and methods of using same |
US7169778B2 (en) * | 1999-09-15 | 2007-01-30 | Warner-Lambert Company | Pteridinones as kinase inhibitors |
WO2002076954A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
-
2002
- 2002-08-30 UA UA2004042514A patent/UA76512C2/uk unknown
- 2002-08-30 HU HU0401293A patent/HUP0401293A3/hu unknown
- 2002-08-30 EP EP02772249A patent/EP1427730B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 DE DE50207522T patent/DE50207522D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 IL IL16044002A patent/IL160440A0/xx unknown
- 2002-08-30 DK DK02772249T patent/DK1427730T3/da active
- 2002-08-30 EA EA200400368A patent/EA007062B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 AT AT02772249T patent/ATE332898T1/de active
- 2002-08-30 ES ES02772249T patent/ES2268093T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 NZ NZ531928A patent/NZ531928A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 CA CA2458699A patent/CA2458699C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 RS YUP-273/04A patent/RS51012B/sr unknown
- 2002-08-30 WO PCT/EP2002/009728 patent/WO2003020722A1/de active IP Right Grant
- 2002-08-30 PT PT02772249T patent/PT1427730E/pt unknown
- 2002-08-30 UY UY27427A patent/UY27427A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-30 PL PL02369740A patent/PL369740A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-08-30 MX MXPA04002067A patent/MXPA04002067A/es active IP Right Grant
- 2002-08-30 KR KR1020047003248A patent/KR100955589B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 BR BRPI0212137A patent/BRPI0212137A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 CN CNA028172884A patent/CN1551881A/zh active Pending
- 2002-08-30 AU AU2002337047A patent/AU2002337047B2/en not_active Ceased
- 2002-08-30 JP JP2003524992A patent/JP3876254B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-02 MY MYPI20023275A patent/MY129751A/en unknown
- 2002-09-04 AR ARP020103334A patent/AR036586A1/es not_active Suspension/Interruption
-
2004
- 2004-02-16 NO NO20040680A patent/NO328804B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-17 IL IL160440A patent/IL160440A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-19 ZA ZA200401365A patent/ZA200401365B/en unknown
- 2004-03-03 HR HR20040213A patent/HRP20040213A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-03-04 EC EC2004005003A patent/ECSP045003A/es unknown
- 2004-03-04 CO CO04020069A patent/CO5560575A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-08 CY CY20061101285T patent/CY1105337T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA76512C2 (en) | Dihydropteridinones, a method for producing thereof and use thereof as medicament | |
JP5102021B2 (ja) | 新規2−ベンジルアミノジヒドロプテリジノン、それらを製造する方法及び薬剤としてのそれらの使用 | |
AU2010245545B2 (en) | Diamino heterocyclic carboxamide compound | |
JP6921101B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤及びその調製方法と医薬用途 | |
KR101444924B1 (ko) | 폴로형 키나아제 억제제 | |
ES2461967T3 (es) | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina | |
EP1989198B1 (de) | 2, 4-diaminopyrimidinderivate zur behandlung und/oder prävention von krebs, infektionen, entzündungs- und autoimmunerkrankungen | |
CN109475528A (zh) | 用于egfr降解的双功能分子和使用方法 | |
ES2469367T3 (es) | 1-(5-Terc-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-iloxi)-fenil]-urea y compuestos relacionados y su uso en terapia | |
EA008778B1 (ru) | Дигидроптеридиноны, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств | |
UA119136C2 (uk) | Заміщені фенілкарбоксамідні сполуки | |
BR112020011914A2 (pt) | inibidores de via de resposta de tensão integrada | |
UA123905C2 (uk) | Спіро[3h-індол-3,2'-піролідин]-2(1h)-онові сполуки та похідні як інгібітори мdm2-p53 | |
MX2007015992A (es) | 2-4-diamino-pirimidinas como inhibidores de aurora. | |
JP2010521506A (ja) | 置換イミダゾおよびトリアゾロピリミジン類 | |
CN105026397A (zh) | 作为抗癌剂的9-(芳基或杂芳基)-2-(吡唑基、吡咯烷基或环戊基)氨基嘌呤衍生物 | |
EP2121692A1 (en) | Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors | |
EA009620B1 (ru) | Производные 2,3,6-тризамещённого-4-пиримидона | |
WO2015004075A1 (de) | Modifizierte bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone und dihydropyridopyrazinone | |
EA012280B1 (ru) | Новые производные тетрагидропиридотиофена | |
BR112020019399A2 (pt) | Compostos macrocíclicos como inibidores de trk quinases | |
JP2019524790A (ja) | チエノピリミジン系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用 | |
CN106061980A (zh) | 作为mknk1和mknk2抑制剂的噻吩并嘧啶 | |
WO2016195083A1 (ja) | 新規ヘテロアリールアミノ-3-ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩 | |
CN102741248A (zh) | 新的(杂环/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(杂环/稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其作为p75抑制剂的用途 |