EA007062B1 - Новые дигидроптеридиноны, способы их получения и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Abstract

В изобретении описаны новые дигидроптеридиноны общей формулы (I)в которой X, R, R, R, R, R, Rи Rимеют указанные в формуле изобретения и в описании значения, их изомеры, способ получения этих дигидроптеридинонов и их применение в качестве лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к новым дигидроптеридинонам общей формулы (I)

в которой остатки X, К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ имеют указанные в формуле изобретения и в описании значения, к их изомерам, к способам получения этих дигидроптеридинонов, а также к их применению в качестве лекарственных средств.

Предпосылки создания изобретения

Производные птеридинонов известны из уровня техники в качестве действующих веществ, обладающих антипролиферативным действием. Так, в частности, в заявке АО 01/019825 описывается применение производных птеридинонов для лечения онкологических и вирусных заболеваний. Устойчивость многих видов опухолей обусловливает необходимость разработки и создания новых высокоэффективных противоопухолевых лекарственных средств.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить новые соединения, обладающие противовоспалительным и антипролиферативным действием.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

(I) в которой

К¹ представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, ΝΗ₂ и необязательно замещенную одним либо несколькими атомами галогена С₁-С₃алкильную группу,

К² представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей водород или необязательно замещенную С₁-С₃алкильную группу,

К³ и К⁴ имеют идентичные или разные значения и представляют собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил, С₆С₁₀арил, или представляют собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, СОХК⁸, или

К³ и К⁴ вместе образуют 2-5-членный алкильный мостик,

К⁵ представляет собой водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил, С₆-С₁₀арил или С₃-С₆циклоалкил, или

К³ и К⁵ либо К⁴ и К⁵ вместе образуют насыщенный или ненасыщенный С3-С4алкильный мостик,

К⁶ представляет собой необязательно замещенный С₆-С₁₀арил или гетероарил,

К⁷ представляет собой водород, и

Х обозначает в каждом случае независимо от других его значений О или 8,

К⁸ представляет собой в каждом случае независимо от других его значений водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил и фенил, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

При создании изобретения было установлено, что перечисленные выше, составляющие предмет настоящего изобретения соединения общей формулы (I), а также другие соединения общей формулы (I), где остатки Х и К¹-К⁷ имеют указанные ниже значения, а именно,

К¹ представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, ΝΗ₂, ХН, галоген и необязательно замещенную одним либо несколькими атомами галогена С₁-С₃алкильную группу,

К² представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, СНО, ХН, -Х-С₁С₂алкил и необязательно замещенную С₁-С₃алкильную группу,

К³ и К⁴ имеют идентичные или разные значения и представляют собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил, С₂-С₁₀алкинил, арил, гетероарил, С3-С8циклоалкил, С3-С8гетероциклоалкил, -Х-арил, -Х-гетероарил, -Х-циклоалкил, -Х-гетероциклоалкил, -\'1<⁸-арич, -\'1<⁸-гемероарич, -\'1<⁸-цик.шапки.ι и ^К⁸-гетероциклоалкил, или представляют собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, галоген, СОХК⁸, (ΌΝ(Ί<⁸'Κ СОК⁸ и ХК⁸, или

- 1 007062

К³ и К⁴ вместе образуют 2-5-членный алкильный мостик, который может содержать 1-2 гетероатома,

К⁵ представляет собой водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил, С₂-С₁₀алкинил, арил, гетероарил и С₃-С₆циклоалкил, или

К³ и К⁵ либо К⁴ и К⁵ вместе образуют насыщенный или ненасыщенный С₃-С₄алкильный мостик, который может содержать 1-2 гетероатома,

К⁶ представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил,

К⁷ представляет собой водород или -СО-Х-С₁-С₄алкил и

Х обозначает в каждом случае независимо от других его значений О или 8,

К⁸ представляет собой в каждом случае независимо от других его значений водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил и фенил, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, неожиданно проявляют эффективность в качестве ингибиторов особых киназ, участвующих в регуляции клеточного цикла. Благодаря этому предлагаемые в изобретении соединения могут применяться, например, для лечения заболеваний, которые так или иначе связаны с активностью специфических киназ, участвующих в регуляции клеточного цикла, и при которых характерна избыточная или аномальная пролиферация клеток.

Предпочтительными являются те соединения формулы (I), где

Х и К⁶ имеют указанные выше значения, а

К¹ представляет собой водород,

К² представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей группу СНО, ОН и СН₃,

К³ и К⁴ имеют идентичные или разные значения и представляют собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, необязательно замещенный С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил и С₃-С₇циклоалкил, или

К³ и К⁴ вместе образуют С₂-С₅алкильный мостик,

К⁵ представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил, С₂-С₁₀алкинил, С₃-С₅циклоалкил и С₃-С₆циклоалкенил, или

К³ и К⁵ либо К⁴ и К⁵ вместе образуют насыщенный или ненасыщенный С₃-С₄алкильный мостик, который может содержать 1-2 гетероатома, и

К⁷ представляет собой водород, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

К особенно предпочтительным относятся те соединения формулы (I), где

К¹-К⁵, К⁷, К⁸ и Х имеют указанные выше значения, а

К⁶ представляет собой остаток общей формулы

где η обозначает 1, 2, 3 или 4,

К⁹ представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С1С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, -СОИН-С1-С10алкилен, -О-арил, -О-гетероарил, -О-циклоалкил, -О-гетероциклоалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, или представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей -О-С1-С6алкил-р¹, -СОИК⁸-С1-С₁₀алкил-р¹, -СОИК⁸-С₂Сщалкенил-Р¹, -СОИК⁸-р², галоген, ОН, -8О2К⁸, -8О2И(К⁸Д, -СОК⁸, -СООК⁸, -И(К⁸Д, -XII СОК⁸, СОХК⁸О-С1-Сщалкил-р¹ и СОИК⁸О-р², где р¹ обозначает водород, -ХНСОК⁸ или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенную -ΝΗ-арильную, -ΝΗ-гетероарильную, арильную, гетероарильную, С₃-С₈циклоалкильную и гетероциклоалкильную группу, а р² обозначает водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенную арильную, гетероарильную, С₃-С₈гетероциклоалкильную, С₃-С₈циклоалкильную и С₁-С₄алкил-С₃С₈циклоалкильную группу,

К¹⁰ имеет идентичные или разные значения и представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С1-С6алкил, С2-С6алкенил и С2-С6алкинил, -О-С1-С6алкил, -ОС2-С6алкенил, -О-С2-С6алкинил, С3-С6гетероциклоалкил и С3-С6циклоалкил, или представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, -СОИН2, -СООК⁸, -ОСОИ(К⁸)2, -Ν(Β.⁸)₂, -ИНСОК⁸, -ΝΙ 1СО\'(1К⁸)2, -ХОХ и галоген, или расположенные рядом друг с другом остатки К⁹ и К¹⁰ вместе образуют мостик общей формулы

- 2 007062

где Υ обозначает О, 8 или ΝΚ¹¹, т обозначает 0, 1 или 2, а

К¹¹ представляет собой водород или С₁-С₂алкил и

К¹² представляет собой водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, -С₁-С₃алкилфенил, -С₁-С₃алкилпиридил, -С₁-С₃алкилпиразинил, -С₁-С₃алкилпиримидинил и -С₁-С₃алкилпиридазинил,

К¹³ представляет собой С₁-С₆алкил, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Наиболее предпочтительны те соединения формулы (I), где

К³-К⁶, К⁸ и Х имеют указанные выше значения, а

К¹ представляет собой водород,

К² представляет собой СН3 и

К⁷ представляет собой водород, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Еще одним объектом изобретения являются соединения формулы (I), где Х и К¹-К⁷ имеют указанные выше значения, для применения в качестве лекарственных средств.

Особое значение придается согласно изобретению соединениям формулы (I), где Х и К¹-К⁷ имеют указанные выше значения, для их применения в качестве лекарственных средств с антипролиферативным действием.

Еще одним объектом изобретения является применение соединения формулы (I), где Х и К¹-К⁷ имеют указанные выше значения, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения рака, инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Еще одним объектом изобретения является способ лечения и/или предупреждения рака, инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний, который отличается тем, что пациенту вводят эффективное количество соединения формулы (I), где Х и К¹-К⁷ имеют указанные выше значения.

Еще одним объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего вещества одно либо несколько соединений общей формулы (I), где Х и К¹-К⁷ имеют указанные выше значения, или его (их) физиологически приемлемые соли, при необходимости совместно с обычными вспомогательными веществами и/или носителями.

Еще одним объектом изобретения является способ получения соединения общей формулы (I)

где Х и К¹-К⁷ имеют указанные выше значения, который отличается тем, что соединение общей формулы (II)

(II) где К¹-К⁵ и Х имеют указанные выше значения, а I. обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с необязательно замещенным соединением общей формулы (III)

- 3 007062

где К¹-К⁵ и X имеют указанные выше значения.

Соединения формулы (II) представляют собой важные промежуточные продукты для получения предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I).

Еще одним объектом изобретения является способ получения соединения общей формулы (I)

где К⁶ представляет собой остаток общей формулы

К⁹ представляет собой необязательно замещенный остаток -СО\Н-С'-С'₍₎алкилен или остаток, выо 1 с 1 δ о бранный из группы, включающей -СО\К -С^С^алкил^ , -СО\К -С₂-С₁₀алкенил-Р , -СО\К -9 и -СООК⁸, а

К'-К⁵, К⁷, К¹⁰, η и Х имеют указанные выше значения,

где К¹-К⁵, К⁷, К¹⁰ и η имеют указанные выше значения, а Ь обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с первичным либо вторичным амином с получением соответствующего амида или со спиртом с получением соответствующего сложного эфира.

Под алкильными группами как таковыми, равно как и под алкильными группами, которые являются компонентами других остатков, подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно 1-6, особенно предпочтительно 1-4 атома углерода; в качестве примеров можно назвать метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил. При этом, если не указано иное, из числа вышеназванных соединений пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил включают также все возможные изомерные формы. Так, например, понятие пропил включает оба изомерных остатка н-пропил и изопропил, понятие бутил включает н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, понятие пентил включает изопентил, неопентил и т. д.

- 4 007062

В вышеназванных алкильных группах один или несколько атомов водорода при определенных условиях могут быть заменены на другие остатки. Так, например, эти алкильные группы могут быть замещены атомами галогена: фтора, хлора, брома или иода. Предпочтительны в качестве заместителей фтор и хлор, особенно предпочтителен из них хлор. При определенных условиях возможна также замена всех атомов водорода алкильной группы.

В равной степени в вышеназванных алкильных группах, если не указано иное, возможна при определенных условиях замена одного или нескольких атомов водорода, например, на необязательно замещенный остаток, выбранный из группы, включающей ΟΝ, ОСОСН₃, арил, предпочтительно фенил, гетероарил, предпочтительно тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридил, пиримидил или пиразинил, насыщенный либо ненасыщенный гетероциклоалкил, предпочтительно пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или тетрагидрооксазинил, аминный остаток, предпочтительно метиламин, бензиламин, фениламин или гетероариламин, насыщенные либо ненасыщенные бициклические кольцевые системы, предпочтительно бензимидазолил, и циклоалкил, предпочтительно циклогексил или циклопропил.

Понятием алкильный мостик обозначаются, если не указано иное, разветвленные либо неразветвленные алкильные группы, содержащие 2-5 атомов углерода, например пропиленовые, изопропиленовые, н-бутиленовые, изобутильные, втор-бутильные, трет-бутильные и тому подобные мостики. Особенно предпочтительными являются пропиленовые и бутиленовые мостики. В названных алкильных мостиках 1-2 С-атома при определенных условиях могут быть заменены на один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу.

Под алкенильными группами (включая и те случаи, когда эти группы являются фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные либо неразветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6, особенно предпочтительно 2-3 атома углерода, при условии, что они имеют по меньшей мере одну двойную связь. В качестве примера можно назвать этенил, пропенил, бутенил, пентенил и т.п. Если не указано иное, то из числа вышеназванных понятий пропенил, бутенил и т.п. включают все возможные изомерные формы. Так, например, понятие бутилен включает н-бутенил, 1-метилпропенил, 2-метилпропенил, 1,1-диметилэтенил, 1,2-диметилэтенил и т.д.

В вышеназванных алкенильных группах, если не указано иное, один или несколько атомов водорода при определенных условиях могут быть заменены на другие остатки. Так, например, эти алкенильные группы могут быть замещены атомами галогена: фтора, хлора, брома или иода. Предпочтительны в качестве заместителей фтор и хлор, особенно предпочтителен из них хлор. При определенных условиях возможна также замена всех атомов водорода алкенильной группы.

Под алкинильными группами (включая и те случаи, когда эти группы являются компонентами других остатков) подразумеваются разветвленные либо неразветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, при условии, что они имеют по меньшей мере одну тройную связь, в качестве примера можно назвать этинил, пропаргил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п., предпочтительны из них этинил и пропинил.

В вышеназванных алкинильных группах, если не указано иное, один или несколько атомов водорода при определенных условиях могут быть заменены на другие остатки. Так, например, эти алкинильные группы могут быть замещены атомами галогена, такого как фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительны в качестве заместителей фтор и хлор, особенно предпочтителен из них хлор. При определенных условиях возможна также замена всех атомов водорода алкинильной группы.

Понятием арил обозначается ароматическая циклическая система, содержащая от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно 6 или 10 атомов углерода, предпочтительно фенил, который, если не указано иное, может нести, например, один или несколько следующих заместителей: группу ОН, ΝΟ₂, ΟΝ, -ОСНЕ₂, -ОСЕ₃, -ΝΗ₂, галоген, например фтор, хлор, бром либо иод, предпочтительно фтор либо хлор, С1-С1₀алкил, предпочтительно С1-С₅алкил, более предпочтительно С1-С₃алкил, особенно предпочтительно метил или этил, -О-С1-С₃алкил, предпочтительно -О-метил или -О-этил, -Ν-метилтетрагидрооксазинил, группу -СООН, -СОО-С1-С₄алкил, предпочтительно -СООСН₂СН₃, -СОО-С(СН₃)₃ или -СООСН₃, группу -ί.ΌΝΗ₂. -СΟNΗ-С1-С1₀алкил, причем этот алкил в свою очередь при определенных условиях может быть замещен, необязательно замещенный -СОПН-С₃-С₆циклоалкил, предпочтительно необязательно замещенный -СОПН-циклопентил, необязательно замещенный -СОПН-гетероциклоалкил, предпочтительно пиперидинил, пирролидинил или пиперазинил, необязательно замещенный -ΟΌΝΗгетероарил, предпочтительно необязательно замещенный -СОПН-пиридил, необязательно замещенный -СОЯН-арил, предпочтительно необязательно замещенный -СОЯН-фенил, -СОПМеС1-С₃алкил, причем этот алкил в свою очередь при определенных условиях может быть замещен, предпочтительно -СОПМеСН₂-пиридил, бензимидазол или остаток формулы

- 5 007062

В качестве 5-10-членных моно- или бициклических гетероарильных колец, в которых вплоть до трех С-атомов могут быть заменены на один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу, можно назвать, например, фуран, тиофен, пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин, оксазол, изоксазол, тиазол, тиадиазол и оксадиазол, при этом каждый из вышеназванных гетероциклов может быть в свою очередь при определенных условиях аннелирован с бензольным кольцом, предпочтительно бензимидазолом, и, кроме того, эти гетероциклы, если не указано иное, могут нести, например, один или несколько следующих заместителей: группу ОН, ΝΟ₂, ΟΝ, -ОСНЕ₂, -ОСЕ₃, -ΝΗ₂, галоген, предпочтительно фтор либо хлор, С₁С₁₀алкил, предпочтительно С₁-С₅алкил, более предпочтительно С₁-С₃алкил, особенно предпочтительно метил или этил, -О-С₁-С₃алкил, предпочтительно -О-метил или -О-этил, -Ν-метилтетрагидрооксазинил, группу -СООН, -СОО-С₁-С₄алкил, предпочтительно -СОО-С(СН₃)₃ или -СООСН₃, группу ^ΟΝΗ₂, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный пиридил или пиразинил, ^ΟΝ^^^^κη^ причем этот алкил в свою очередь при определенных условиях может быть замещен, необязательно замещенный -СΟNΗ-С₃-С₆циклоалкил, предпочтительно необязательно замещенный ^ΟΝΗ^ηκ^^^™, необязательно замещенный -СОХНгетероарил, предпочтительно необязательно замещенный -СΟNΗ-пнрнднл, необязательно замещенный -СΟNΗ-арнл, предпочтительно необязательно замещенный -СΟNΗ-феннл, -СΟNΜеС₁-С₃алкил, причем этот алкил в свою очередь при определенных условиях может быть замещен, предпочтительно -СΟNΜеСΗ₂-пирнднл, бензимидазол или остаток формулы

Под циклоалкильными остатками подразумеваются насыщенные либо ненасыщенные циклоалкильные остатки, содержащие от 3 до 8 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопен тил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил или циклооктил, предпочтительно циклопропил, циклопентил или циклогексил, при этом каждый из вышеназванных циклоалкильных остатков в свою очередь может нести при определенных условиях один или несколько заместителей, предпочтительно =О, или может быть аннелирован с каким-либо бензольным кольцом. =О обозначает присоединенный двойной связью атом кислорода.

Под гетероцнклоалкнльными остатками подразумеваются, если не указано иное, 5-, 6- или 7членные насыщенные либо ненасыщенные гетероциклы, которые могут содержать в качестве гетероатомов азот, кислород либо серу, например тетрагндрофуран, тетрагндрофуранон, γ-бутиролактон, α-пиран, γ-пиран, диоксолан, тетрагндропиран, диоксан, днгндротиофен, тиолан, дитиолан, пнрролин, пирроли дин, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, тетразол, пиперидин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пеперазин, триазин, тетразин, морфолин, тиоморфолин, диазепан, оксазин, тетрагидрооксази нил, изотиазол и пиразолидин, предпочтительно пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или тетрагидрооксазинил, при этом такой гетероцикл в свою очередь может быть при определенных условиях замещен.

Понятием галоген обозначается, как правило, фтор, хлор, бром или иод.

Под уходящей группой Б, имеющей идентичные либо разные значения, подразумевается такая уходящая группа, как, например, хлор, бром, иод, метансульфоннл, трифторметансульфоннл или птолуолсульфонил, предпочтительно хлор.

Предлагаемые в изобретении соединения могут быть представлены в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров, диастереомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивных солей, образованных с фармакологически приемлемыми кислотами, например кислотно-аддитивных солей с галогеноводородными кислотами, такими как хлористо- или бромисто-водородная кислота, либо с органическими кислотами, такими как щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота.

Заместитель К¹ может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, группу ΝΗ₂, ХН, предпочтительно группу ОН, галоген, предпочтительно фтор или хлор, и необязательно замещенную одним или несколькими, предпочтительно одним, двумя либо тремя атомами галогена,

- 6 007062 предпочтительно атомами фтора или хлора, С₁-С₃алкильную группу, предпочтительно метил или этил. Наиболее предпочтителен в качестве заместителя К.¹ водород.

Заместитель К² может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, группу СНО, ХН, предпочтительно группу ОН, -Х-С₁-С₂алкил, предпочтительно -О-СН₃ или -О-СН₂СН₃, и необязательно замещенную С1-Сзалкильную группу, причем эта алкильная группа содержит предпочтительно 1-2 атома углерода, прежде всего один атом углерода, и при определенных условиях может быть замещена предпочтительно атомами галогена, прежде всего атомами фтора. Наиболее предпочтителен в качестве заместителя К² метил.

Заместители К³ и К⁴ могут быть идентичными или разными и представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С1-С1оалкил, предпочтительно С1-С6алкил, прежде всего С1-С4алкил, особенно предпочтительно метил, этил или пропил, прежде всего метил или этил, С2-С1оалкенил, предпочтительно этенил или пропенил, более предпочтительно этенил, С2С1оалкинил, предпочтительно этинил или пропинил, арил, предпочтительно необязательно замещенный фенил, гетероарил, С3-С8циклоалкил, предпочтительно циклопропил и циклобутил, С3С8гетероциклоалкил, -Х-арил, -Х-гетероарил, -Х-циклоалкил, -Х-гетероциклоалкил, -ЫК⁸-арил, -ЫК⁸гетероарил, -ЫК⁸-циклоалкил и -ЫК⁸-гетероциклил, или могут представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, галоген, СОХК⁸, СОЫ(К⁸)2, СОК⁸ и ХК⁸, предпочтительно водород, или К³ и К⁴ могут совместно образовывать 2-5-членный алкильный мостик, предпочтительно этиленовый, пропиленовый или бутиленовый мостик, при этом пропиленовый, соответственно бутиленовый, мостик могут содержать 1-2 гетероатома, предпочтительно кислород, азот или серу, особенно предпочтителен из названных этиленовый мостик. Наиболее предпочтительным в качестве заместителя К³ является метил или этил, а в качестве заместителя К⁴ наиболее предпочтителен водород или метил. К особенно предпочтительным относятся такие соединения, в которых К³ и К⁴ обозначают метил. Все остатки, указанные в качестве значений заместителей К³ и К⁴, при определенных условиях могут быть замещены.

Заместитель К⁵ может представлять собой водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₁₀алкил, например С₁-С₆алкиларил или С₁-С₆алкилгетероарил, предпочтительно С|-С₆алкил. прежде всего С₁-С₅алкил, особенно предпочтительно пропил, бутил, пентил, гексил, -СН2-циклогексил, (СН2)1-2циклопропил или (СН2)4-ОСОСН3, С2-С10алкенил, предпочтительно пропенил, бутенил, пентенил или гексенил, прежде всего пропенил или гексенил, С2-С10алкинил, предпочтительно пропинил, бутинил или пентинил, предпочтительно пропинил, арил, предпочтительно фенил, гетероарил, С3-С6циклоалкил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, и С3-С6циклоалкенил, предпочтительно циклогексенил или циклопентенил, или заместители К³ и К⁵ либо К⁴ и К⁵ совместно образуют насыщенный либо ненасыщенный С3-С4алкильный мостик, который может содержать 1-2 гетероатома, предпочтительно кислород, серу или азот.

Все остатки, указанные в качестве значений заместителя К⁵, при определенных условиях могут быть замещены.

Заместитель К⁶ может представлять собой необязательно замещенный арил или гетероарил, предпочтительно арил, прежде всего фенил. Наиболее предпочтителен в качестве заместителя К⁶ фенильный остаток, который может быть замещен одним из описанных ниже остатков К⁹ и К¹⁰, при этом фенильное кольцо может нести один из остатков К⁹, предпочтительно в пара-положении, и один, два, три либо четыре, предпочтительно один или два остатка К¹⁰, предпочтительно в орто- либо мета-положении.

Заместитель К может представлять собой водород или -СО-Х-С₁-С₄алкил, предпочтительно водород.

Х в каждом случае независимо от других значений обозначает О или 8, предпочтительно О.

Остатки К⁸, указанные при раскрытии значений заместителей К³ и К⁴, представляют собой каждый независимо друг от друга водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил и фенил, предпочтительно водород и С1-С2алкил.

Заместитель К⁹ может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С1-С6алкил, предпочтительно С1-С4алкил, прежде всего метил, этил или пропил, особенно предпочтительно метил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, -СОЫН-С1-С10алкилен, предпочтительно -СОЫН-С1-С3алкилен, прежде всего -СОЫН-С1-С2алкилен, -О-арил, предпочтительно О-С6-С10арил, особенно предпочтительно О-фенил, -О-гетероарил, -О-циклоалкил, прежде всего О-С3-С6циклоалкил, особенно предпочтительно О-циклопропил, -О-гетероциклоалкил, арил, предпочтительно С6-С10арил, особенно предпочтительно фенил, гетероарил, циклоалкил, прежде всего С3-С6циклоалкил, наиболее предпочтительно циклопропил, и гетероциклоалкил, или может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей -О-С1-С6алкил-р¹, -СОЫК⁸-С1-С₁₀алкил-р¹, -СОЫК⁸-С1-С10алкенил-р¹, -СОЫА-О/ галоген, например фтор, хлор, бром либо иод, группу ОН, -8О2К⁸, -8О2Ы(К⁸)2, -СОК⁸, -СООК⁸, -Ы(К⁸)2, -ЫНСОК⁸, СОЫК⁸ОС1-С₁₀алкил-р¹ и СОЫК⁸О-р², при этом О¹ и О² имеют указанные выше значения. Предпочтительно К⁹ представляет собой один из следующих остатков: -СОЫН-С₁-С₁₀алкил, прежде всего -СОЫН-С₁-С₃алкил, особенно предпочтительно -СОЫН-С₁-С₂алкил, причем этот алкил в свою очередь при определенных условиях может быть замещен группой СЫ, необязательно замещенный арил, предпочтительно необязательно замещенный фенил, гетероарил, предпочтительно тиенил, тиазолил, имида

- 7 007062 золил, пиридил, пиримидил или пиразинил, насыщенный либо ненасыщенный гетероциклоалкил, предпочтительно пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или тетрагидрооксазинил, аминный остаток, предпочтительно метиламин, бензиламин, фениламин или гетероариламин, насыщенные либо ненасыщенные бициклические кольцевые системы, предпочтительно бензимидазолил и циклоалкил, прежде всего циклогексил.

Кроме того, К⁹ представляет собой предпочтительно -СОХН-гетероарил, предпочтительно -СОХНпиридил, -СОХН-С₃-С₁₀циклоалкил, предпочтительно -СОХН-циклопропил, -СОХН-циклобутил или -СОХН-циклопентил, наиболее предпочтительно -СОХН-циклопропил; -СОХН-С₃-С₁₀гетероциклоалкил, -СОХН-С₆-С₁₀арил, предпочтительно -СОХН-фенил, СОО-С₁-С₃алкил, особенно предпочтительно СООСН₃, СООН, галоген, предпочтительно Г или хлор, группу ОН или остаток формулы

Все остатки, указанные при раскрытии значений заместителя К⁹, при определенных условиях могут быть замещены, предпочтительно одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, ОСН₃, С1, Г, СН₃, СООН, СОХНСН₂РЪ и СОХНСН₂-пиразинил-СН₃.

Заместитель К¹⁰ может иметь соответственно идентичные либо разные значения и может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С1-С6алкил, предпочтительно С1-С3алкил, С2-С6алкенил, предпочтительно С2-С3алкенил, и С2-С6алкинил, предпочтительно С2-С3алкинил, -О-С1-С6алкил, предпочтительно -О-С1-С3алкил,-О-С2-С6алкенил, -О-С2-С6алкинил, С3С6гетероциклоалкил и С3-С6циклоалкил, или может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, -СОХН2, -СООК⁸, -ОСОХ(К⁸)2, -Х(К⁸)2, -ХНСОК⁸)2, -ХНСОХ(К⁸), -ХО₂ и галоген, например фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительны в качестве заместителя К⁹ водород, метил, метоксигруппа, фтор или хлор, особенно предпочтительно водород или метоксигруппа, прежде всего метоксигруппа.

Расположенные рядом друг с другом остатки К⁹ и К¹⁰ совместно могут образовывать мостик общей формулы

где Υ обозначает О, 8 или ХК¹¹, предпочтительно ХК¹¹, т обозначает 0, 1 или 2, предпочтительно 1,

К¹¹ представляет собой водород или С₁-С₂алкил, предпочтительно водород или метил, особенно предпочтительно водород,

К¹² представляет собой водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, -С₁-С₃алкилфенил, -С₁-С₃алкилпиридил, -С₁-С₃алкилпиразинил, -С₁-С₃алкилпиримидинил и -С₁-С₃алкилпиридазинил, предпочтительно фенил, пиридил и пиразинил, а

К¹³ представляет собой С₁-С₆алкил, предпочтительно метил или этил.

Предлагаемые в изобретении соединения можно синтезировать с помощью описанных ниже способов синтеза А и Б, при этом заместители в общих формулах (А1)-(А6) имеют указанные выше значения. Представленные способы служат лишь для более подробного пояснения изобретения, не ограничивая при этом его объем.

Способ А.

Стадия 1А.

Соединение формулы (А1) взаимодействием с соединением формулы (А2) превращают в соединение формулы (А3) (схема 1А). Данную реакцию можно проводить согласно АО 00/43369 или АО 00/43372. Соединение (А1) является коммерчески доступным продуктом и поставляется, в частности, фирмой Сйу СЪет1са1 ББС, расположенной по адресу: 139 АШпд§ Сгоззтд Коаб, Ае§1 Науеп, СТ, 06516, и8А. Соединение (А2) можно получать по известной из литературы методике: а) Г. ЕйепЬегдег, и. Вигкйаг!, 1. АШ1аЪг1, БхеЫдз Апп. СЪет. (1986), сс. 314-333; б) Т. Еикиуата, С.-К. 1ο\ν, М. СЪеипд, Те1гаЪебгоп Бей. (1995), 36, сс. 6373-6374; в) К.К. О1§еп, 1. Огд. СЪет. (1970), 35, сс. 1912-1915; г) Г.Е. Бийоп, В.Н. Вуипд, ТейаЪебгоп Бей. (1998), 30, сс. 5313-5316; д) 1.М. КапащЫ, М.М. 1оиШе, 8уп111. Соттип. (1996), 26, сс. 1379-1384.

- 8 007062

С-Г (А1)

Схема 1А

(А2)

(АЗ)

На стадии 1А 1 экв. соединения (А1) и 1-1,5 экв., предпочтительно 1,1 экв., соответствующего основания, предпочтительно карбоната калия, гидрокарбоната калия, карбоната натрия либо гидрокарбоната натрия, карбоната кальция, особенно предпочтительно карбоната калия, перемешивают в разбавителе, например в ацетоне, водном ацетоне, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире или диоксане, предпочтительно в ацетоне или диэтиловом эфире, особенно предпочтительно в ацетоне. Далее при температуре в интервале от 0 до 15°С, предпочтительно от 5 до 10°С, по каплям добавляют 1 экв. аминокислоты формулы (А2), растворенный в органическом растворителе, например в ацетоне, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире или диоксане, предпочтительно в ацетоне. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до температуры в интервале от 18 до 30°С, предпочтительно до примерно 22°С, и затем продолжают перемешивание в течение последующих 10-24 ч, предпочтительно примерно в течение 12 ч. После этого разбавитель отгоняют, остаток смешивают с водой и смесь дважды или трижды экстрагируют с помощью органического растворителя, например диэтилового эфира или этилацетата, предпочтительно этилацетата. Объединенные органические экстракты сушат, а растворитель отгоняют. Остаток (соединение (А3)) можно без предварительной очистки использовать на стадии 2.

Стадия 2А.

Полученное на стадии 1А соединение (А3) восстанавливают по нитрогруппе и циклизуют с образованием соединения (А4) (схема 2А)

Схема 2А к’ о I 11-

восстановление

С1

(А4) (АЗ)

На стадии 2А 1 экв. нитросоединения (А3) растворяют в соответствующей кислоте, предпочтительно в ледяной уксусной кислоте, муравьиной кислоте либо соляной кислоте, прежде всего в ледяной уксусной кислоте, и нагревают до 50-70°С, предпочтительно до примерно 60°С. Затем вплоть до завершения экзотермической реакции добавляют восстановитель, например цинк, олово или железо, предпочтительно железный порошок, и в течение 0,2-2 ч, предпочтительно в течение 0,5 ч, перемешивают при температуре в интервале от 100 до 125°С, предпочтительно при температуре порядка 117°С. После охлаждения до комнатной температуры соль железа отфильтровывают, а растворитель отгоняют. Остаток растворяют в соответствующем растворителе либо в смеси растворителей, например в этилацетате или в смеси дихлорметана/метанола, взятых в соотношении 9:1, и полунасыщенного раствора ЫаС1, и фильтруют, например, через кизельгур. Органическую фазу сушат и концентрируют. Остаток (соединение (А4)) можно очищать с помощью хроматографии или путем кристаллизации либо использовать его в качестве сырого продукта на стадии 3А синтеза.

Стадия 3А.

Полученное на стадии 2А соединение (А4) можно путем электрофильного замещения согласно схеме 3А превращать в соединение формулы (А5)

(А4) (А5)

- 9 007062

На стадии ЗА 1 экв. амида формулы (А4) растворяют в соответствующем органическом растворителе, например в диметилформамиде либо диметилацетамиде, предпочтительно в диметилацетамиде, и охлаждают до температуры в интервале от примерно -5 до +5°С, предпочтительно до 0°С. Затем добавляют 0,9-1,3 экв. гидрида натрия и 0,9-1,3 экв. алкилгалогенида, например метилиодида. Реакционную смесь в течение 0,1-3 ч, предпочтительно в течение 1 ч, перемешивают при 0-10°С, предпочтительно при температуре порядка 5°С, после чего в случае необходимости ее можно выдерживать в указанном интервале температур в течение последующих 12 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и экстрагируют водой и органическим растворителем, предпочтительно дихлорметаном или этилацетатом. Органические фазы концентрируют. Остаток (соединение (А5)) можно очищать с помощью хроматографии предпочти тельно на силикагеле.

Стадия 4А.

Аминирование полученного на стадии ЗА соединения (А5) с получением соединения формулы (А7) (схема 4А) можно осуществлять по известным из литературы методам, а именно, в соответствии со следующими вариантами: 4.1А (а) Μ.Ρ.ν. Воаг1апб, РР.^. МсОт1е, I. Сйет. 8ос. (1951), сс. 1218-1221; б) Р.Н.8. Сигб, Г.С. Козе, I. Сйет. 8ос. (1946), сс. 343-348, 4.2А (а) Вапкз, I. Ат. Сйет. 8ос. (1944), 66, сс. 1131; б) Ойозй апб Эо11у, I. Мап Сйет. 8ос. (1981), 58, сс. 512-513.

Схема 4А

(А5) (А6)

Например, согласно варианту 4.1 А 1 экв. соединения (А5) и 1-3 экв., предпочтительно 2 экв., соединения (А6) без использования растворителя либо в соответствующем органическом растворителе, таком, например, как сульфолан, диметилформамид, диметилацетамид, толуол, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид или диоксан, предпочтительно в сульфолане, нагревают до 100-220°С, предпочтительно до примерно 160°С, выдерживая при этой температуре в течение 0,1-4 ч, предпочтительно в течение 1 ч. После охлаждения добавлением органических растворителей либо смесей растворителей, например диэтилового эфира/метанола, этилацетата, метиленхлорида или диэтилового эфира, предпочтительно смеси диэтилового эфира/метанола в соотношении 9:1, продукт (А7) кристаллизуют либо очищают его с помощью хроматографии.

Согласно варианту 4.2 А 1 экв. соединения (А5) и 1-3 экв. соединения (А6) перемешивают с обратным холодильником в течение 1-48 ч, предпочтительно в течение примерно 5 ч, совместно с соответствующей кислотой, например с 1-10 экв. 10-38%-ной соляной кислоты, и/или с соответствующим спиртом, например этанолом, пропанолом, бутанолом, предпочтительно с этанолом. Выпавший в осадок продукт (А7) отфильтровывают, при необходимости промывают водой, сушат и кристаллизуют из соответ ствующего органического растворителя.

В том случае, когда К⁶ представляет собой необязательно замещенный бензимидазол, соединения (А6) можно получать по методам, известным из литературы, например согласно следующей схеме:

В соответствии с этим, например, 33 ммоль соединения (Ζ1), 49 ммоль соединения (Ζ2) и 49 ммоль 1-этоксикарбонил-2-этоксидигидрохинолина (ЭЭДХ) перемешивают в 50 мл органического растворителя, предпочтительно диметилформамида, при температуре в интервале от 100 до 130°С, предпочтительно порядка 115°С, в течение 1-4 ч, предпочтительно в течение примерно 3 ч. Затем охлажденный реакционный раствор сливают в 50-400 мл, предпочтительно в примерно 200 мл, смеси воды и этилацетата (их соотношение в смеси примерно 1:1). Образующиеся кристаллы (Ζ3) удаляют вакуум-фильтрацией и промывают. После этого 4,2 ммоль соединения (Ζ3) перемешивают с 12,5 ммоль хлорида олова(11) и 30

- 10 007062 ммоль карбоната калия в примерно 50 мл органического разбавителя, предпочтительно этилацетата, при температуре порядка 22°С в течение 4-48 ч, предпочтительно в течение примерно 24 ч. После добавления 22 г кизельгура экстрагируют органическим разбавителем либо смесью разбавителей, предпочтительно смесью дихлорметана и метанола (при их соотношении 9:1), объединенные экстракты концентрируют и образовавшийся осадок (Ζ4) или образовавшиеся кристаллы (Ζ4) выделяют.

Стадия 5 А.

В том случае, когда К⁹ представляет собой -СО\К⁸-С1-С10алкил-р¹, -СО\Н-С1-С₅алкилен или -СО\К⁸-р², при этом заместители имеют указанные выше значения, предлагаемые в изобретении соединения можно получать по методам, известным из литературы, например согласно схеме 5А.

Полученное на стадии 4А соединение (А7) можно либо путем омыления и последующего аминирования превращать в амид общей формулы (А10) (схема (5 А), вариант 5.1 А), либо превращать путем омыления с последующим переводом в хлорангидрид кислоты (А9) и завершающим аминированием (схема (5 А), вариант 5.2А).

Схема 5А

Вариант 5.1 А.

Согласно варианту 5.1 А, например 20 ммоль сложного эфира (А7') в примерно 100 мл основания, предпочтительно 1н. раствора гидроксида натрия или раствора гидроксида лития, и примерно 500 мл спирта, например этанола, диоксана или метанола, предпочтительно метанола, нагревают до момента полного превращения указанного эфира. Затем спирт отгоняют. Остаток растворяют в примерно 200 мл воды и при охлаждении подкисляют соответствующей кислотой, например соляной кислотой, предпочтительно 2н. соляной кислотой. После этого продукт (А8) отфильтровывают и сушат.

Далее, например, приблизительно 0,5 ммоль соединения (А8) растворяют вместе с примерно 0,5 ммоль тетрафторбората О-бензотриазол-\,\,\',\'-тетраметилурония (ТБТУ) и примерно 1,4 ммоль диизопропилэтиламина (ДИПЭА) в примерно 5 мл органического растворителя, такого, например, как тетрагидрофуран, диметилформамид, \-метилпирролидон или диметилацетамид.

После добавления примерно 0,75 ммоль образующего заместитель К⁹ амина реакционную смесь в течение 0,1-24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч, перемешивают при температуре в интервале от 20 до 100°С. В результате, например, кристаллизации или хроматографической очистки получают продукт формулы (А10).

Вариант 5.2А.

Согласно варианту 5.2А, например, приблизительно 1 ммоль кислоты (А8) суспендируют в примерно 2,7 мл тионилхлорида. Затем смесь нагревают до 40-80°С, предпочтительно до порядка 50°С, и поддерживая температуру на этом уровне, к реакционной смеси при перемешивании добавляют от 2 до 10 капель, предпочтительно 3 капли диметилформамида. Далее смесь до завершения реакции перемешивают при 90°С. Избыточный тионилхлорид отгоняют.

Затем примерно 1 ммоль образовавшегося хлорангидрида кислоты (А9) растворяют в примерно 30 мл органического разбавителя, например дихлорметана. После добавления образующего заместитель К⁹ амина перемешивают при температуре порядка 22°С. Образовавшийся осадок отфильтровывают и про

- 11 007062 мывают водой. Остаток промывают органическим разбавителем, например метанолом. Маточный раствор очищают, например, хроматографией и концентрируют. В результате получают продукт (А 10).

Способ Б.

В отличие от вышеописанного способа можно, как это показано на схеме Б, по известным из литературы методам после стадии 1А сначала осуществлять аминирование соединения (А3), а затем циклизацию продукта (Б1) с получением соединения (Б2). Последующее замещение соединения (Б2) с получением соединения (А7) можно осуществлять, например, аналогично стадии 3А.

Схема Б (А2) (А1) о

О (АЗ)

О н.

Н

(В1) .2 (А7)

Новые соединения общей формулы (I) можно синтезировать аналогично представленным ниже примерам. Эти примеры служат лишь для более подробного пояснения изобретения, не ограничивая при этом его объем.

Пример 63 и пример 109.

Для синтеза соединений 63 и 109 сначала получают описанным ниже путем промежуточное соединение 4

- 12 007062

38,9 мл (0,263 моль) этилового эфира 2-броммасляной кислоты и 36,4 г (0,263 моль) карбоната калия предварительно помещали в 350 мл этилацетата, а затем быстро добавляли по каплям 46,7 мл (0,402 моль) изоамиламина, растворенных в 70 мл этилацетата. Далее в течение 20 ч кипятили с обратным холодильником. Образовавшуюся соль отфильтровывали, фильтрат упаривали, смешивали с 50 мл толуола и повторно упаривали досуха.

Выход: 54,3 г соединения 1 (масло красного цвета).

54,3 г соединения 1, растворенных в 400 мл ацетона, и 30,7 г (0,222 моль) карбоната калия охлаждали при перемешивании до 8°С, смешивали с 43,1 г (0,222 моль) 2,4-дихлор-5-нитропиримидина в 250 мл ацетона, после чего перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Образовавшуюся суспензию упаривали, остаток экстрагировали водой и этилацетатом, органическую фазу промывали водой и раствором №1С1. сушили над Мд§О₄ и упаривали досуха.

Выход: 87,3 г соединения 2 (масло коричневого цвета).

44.1 г соединения 2 растворяли в 800 мл ледяной уксусной кислоты, нагревали до 65°С и смешивали порциями с 36 г железного порошка. После этого в течение 3 ч перемешивали при 70°С, осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток экстрагировали смесью дихлорметана и метанола (в их соотношении 90:10) с использованием силикагеля, упаривали и очищали хроматографией на колонке (элюент: этилацетат/циклогексан в соотношении 1:1). Остаток осаждали из смеси этилацетата и петролейного эфира.

Выход: 16,1 г соединения 3 (порошок бежевого цвета).

16.1 г соединения 3 растворяли в 75 мл диметилацетамида и в атмосфере азота охлаждали при перемешивании до 5°С. Затем добавляли 2,51 г (0,063 моль) ЫаН, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, при этом температура временно возрастала до 16°С. По истечении 30 мин добавляли 3,94 мл (0,063 моль) метилиодида, растворенных в 75 мл диметилацетамида и перемешивали в течение 24 ч при 22°С. Затем растворитель выпаривали, к смеси примешивали 200 мл воды, образовавшийся осадок отделяли вакуумфильтрацией и в завершение выделяли размешиванием с петролейным эфиром.

Выход: 15,1 г соединения 4 (порошок желтого цвета).

Ή-ЯМР (250 МГц): 7,80 (1Н, 8), 4,35 (т, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 3,22 (8, 3Н), 3,14 (т, 1Н), 1,81 (т, 2Н), 1,60-1,40 (т, 3Н), 0,90 (т, 6Н), 0,70 (1, 3Н).

Синтез соединения из примера 63.

2,5 г соединения 4, 1,43 г 4-амино-3-метоксибензойной кислоты, 1,25 мл концентрированной соляной кислоты, 150 мл дистиллированной воды и 37,5 мл этанола кипятили в течение 10 ч с обратным холодильником. Осадок отфильтровывали, промывали водой и выделяли размешиванием в метаноле. Затем осадок перекристаллизовывали с помощью петролейного эфира и диэтилового эфира.

Выход: 1,6 г соединения 5 (порошок белого цвета).

0,2 г соединения 5, 5 мл бензиламина, 0,16 ТБТУ и 0,17 г ДИПЭА растворяли в 2 мл диметилформамида (ДМФ) и перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь растворяли в метиленхлориде, промывали водой и органическую фазу концентрировали. При добавлении петролейного эфира/этилацетата (в соотношении 9:1) продукт выпадал в осадок в виде кристаллов светло-бежевого цвета.

Выход: 0,18 г, 1_пл: 178°С.

Синтез соединения из примера 109.

г 2-амино-5-нитроанилина, 6,03 г 4-пиридилкарбоновой кислоты и 12,1 г ЭЭДХ растворяют в 50 мл ДМФ и перемешивают при 115°С в течение 1,75 ч, после чего ДМФ отгоняют в вакууме и реакционную смесь нагревают затем до 180°С, выдерживая ее при этой температуре в течение 1 ч. Остаток растворяют в 30 мл ДМФ и смешивают с 200 мл воды и 100 мл этилацетата. Образовавшуюся кристаллическую кашеобразную массу отфильтровывают и промывают водой, этилацетатом и простым эфиром.

Выход: 5,8 г соединения 6.

г соединения 6 смешивают с 0,2 г 5%-ного Ρά/С в 30 мл этанола и гидрируют в присутствии водорода. Затем концентрируют и кристаллизуют из этанола и толуола.

Выход: 1,75 г соединения 7 в виде порошка белого цвета.

0,2 г соединения 5, 0,28 г соединения 7, 0,001 г трет-бутилата натрия, 2,5 мл диметилового эфира этиленгликоля, 0,006 г ацетата палладия(11) и 0,22 г 2-(ди-трет-бутилфосфин)бифенила растворяют в 1,5 мл Ν-метилпирролидона (Ν-МП). Затем раствор нагревают до 160°С с выдержкой при этой температуре в течение 0,5 ч. После этого реакционную смесь очищают с помощью 20 г силикагеля и целевой продукт кристаллизуют из простого эфира, этилацетата и петролейного эфира.

Выход: 0,04 г кристаллов желтого цвета, 1_пл: 180°С.

Примеры 218, 58 и 4.

Для синтеза соединений 218, 58 и 4 сначала получают описанным ниже путем промежуточное соединение 11

- 13 007062

55,8 г гидрохлорида метилового эфира БЬ-аланина растворяли в 500 мл метанола, после чего добавляли 76,1 мл 30%-ного раствора метилата натрия и соль отфильтровывали. К фильтрату добавляли 37,8 г триметилацетальдегида и затем оставляли стоять на 22 ч. Далее добавляли 9,5 г 10%-ного Рб/С и в течение 3,1 ч гидрировали при давлении 0,5 бара и 20°С. Реакционную смесь отфильтровывали через кизельгур вакуум-фильтрацией и упаривали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, соли фильтровали через кизельгур и фильтрат упаривали.

Выход: 55,8 г соединения 8 (прозрачная жидкость).

48,5 г 2,4-дихлор-5-нитропиримидина предварительно помещали в 400 мл диэтилового эфира, затем добавляли 41,0 г гидрокарбоната калия в 400 мл воды и охлаждали до -5°С. Далее 43,3 г соединения 8 растворяли в 400 мл диэтилового эфира и по каплям добавляли при -5°С к первой смеси. Сначала в течение 1 ч перемешивали при -5°С, а затем в течение 2 ч при 0°С. После этого реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли стоять на 24 ч. Органическую фазу отделяли, сушили над Мд8О₄ и упаривали досуха.

Выход: 79,2 г соединения 9 (смола желтого цвета).

79,0 г соединения 9 растворяли в 1000 мл ледяной уксусной кислоты и нагревали до 70°С. После удаления источника нагрева порциями добавляли 52 г железа. Температура при этом поднималась до примерно 110°С и при такой температуре перемешивали в течение 1 ч. Суспензию фильтровали в горячем состоянии и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в этилацетате и смешивали с 150 мл концентрированной НС1, затем органическую фазу отделяли, а водную фазу несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы упаривали, экстрагировали с использованием силикагеля и очищали хроматографией на колонке (элюент: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1).

Поскольку, однако, выделенное вещество содержало еще значительное количество примесей, его повторно очищали с помощью силикагеля. Требуемое соединение выпадало в виде кристаллов и эти кристаллы отделяли вакуум-фильтрацией. Маточный раствор упаривали и перекристаллизовывали из смеси этилацетата и диэтилового эфира.

Выход: 17,63 г соединения 10.

7,6 г соединения 10 и 6,4 мл метилиодида предварительно помещали в 75 мл диметилацетамида (ДМА) и охлаждали до -15°С. Затем порциями добавляли 1,25 г ΝαΗ, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, и в течение 30 мин перемешивали при температуре в интервале от -10 до -5°С. Далее добавляли 150 мл смеси воды со льдом, образовавшиеся кристаллы отделяли вакуум-фильтрацией и промывали водой и петролейным эфиром. Затем кристаллы растворяли в дихлорметане, фильтровали через кизельгур и фильтрат упаривали досуха. В завершение перекристаллизовывали из петролейного эфира.

Выход: 6,3 г соединения 11 (кристаллы бежевого цвета).

¹Н-ЯМР (250 МГц): 7,73 (1Н, 8), 4,35 (б, 1Η), 4,25 (т, 1Η), 3,35 (δ, 3Η), 2,55 (б, 1Η), 1,31 (б, 3Η), 0,95 (δ, 9Η).

Синтез соединения из примера 218.

0,2 г соединения 11, 3,5-дифтор-4-гидроксианилин и 0,75 мл сульфолана нагревали в течение 15 мин до 130°С, в течение 15 мин до 140°С и в течение 10 мин до 170°С. Затем смешивали с простым эфиром, надосадочный раствор декантировали, а остаток кристаллизовали из метанола/простого эфира и повторно перекристаллизовывали из метанола.

Выход: 0,15 г кристаллов белого цвета, 1_пл: >250°С.

Синтез соединения из примера 4.

6,3 г соединения 11 растворяли в 25 мл сульфолана при 100°С, после чего смешивали с 4,0 г этилового эфира 4-аминобензойной кислоты и нагревали в течение 1 ч до 170°С. Затем к смеси примешивали 50 мл простого эфира. После начавшейся кристаллизации добавляли еще 50 мл простого эфира и 50 мл метанола. Образовавшиеся кристаллы перекристаллизовывали из метанола.

Выход: 6,6 г соединения 12 (кристаллы желтоватого цвета), 1_пл: выше 65°С начинается разложение.

3,55 г соединения 12 суспендировали в 250 мл метанола и смешивали при 60°С с 25 мл 4н. едкого натра. По истечении 6 ч добавляли 15 мл ледяной уксусной кислоты, образовавшиеся кристаллы отфильтровывали и промывали смесью метанола и простого эфира.

Выход: 1,2 г соединения 13 (кристаллы белого цвета).

1,5 г соединения 13 растворяли в 7,5 мл тионилхлорида и нагревали в течение 1 ч до 80°С. Затем отгоняли от тионилхлорида, остаток размешивали с простым эфиром, кристаллы отделяли вакуумфильтрацией и промывали простым эфиром.

Выход: 1,7 г соединения 14 (кристаллы желтого цвета).

- 14 007062

0,18 г 3-аминопирндина растворяли в 10 мл тетрагндрофурана (ТГФ) и смешивали с 0,4 мл триэтиламина. После этого добавляли 0,22 г соединения 14 и в течение 16 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем смесь упаривали досуха, растворяли в этилацетате, экстрагировали водой, повторно упаривали и продукт кристаллизовали из этилацетата.

Выход: 0,07 г (кристаллы бежевого цвета), 1_пл: 215-216°С.

Синтез соединения из примера 58.

0,05 г соединения 13 суспендировали в 10 мл дихлорметана и затем смешивали с 0,15 мл ДИПЭА и 0,05 г ТБТУ. Далее раствор перемешивали в течение 30 мин и смешивали с 0,01 мл 4-пиколиламина. По истечении 18 ч смесь смешивали с 20 мл воды, органическую фазу отделяли и продукт очищали хроматографией на силикагеле, в завершение перекристаллизовывая его из этилацетата/петролейного эфира.

Выход: 0,044 г (кристаллы белого цвета), 1_пл: 238-240°С.

Примеры 65 и 125.

Для синтеза соединений 65 и 125 сначала получают описанным ниже путем промежуточное соединение 18

28.3 г изобутиламина, 36 г этилового эфира К,3-2-бромпропионовой кислоты и 28 г карбоната калия кипятили в 150 мл этилацетата в течение 6 ч с обратным холодильником. После охлаждения соль отделяли вакуум-фильтрацией, а маточный раствор упаривали. Остаток смешивали со 100 мл толуола и упаривали досуха.

Выход: 37,2 г соединения 15 (масло желтого цвета).

38.4 г 2,4-дихлор-5-нитропиримидина предварительно помещали в 300 мл диэтилового эфира, добавляли 30 г гндрокарбоната калия в 300 мл воды и охлаждали до 0°С. Далее 37,0 г соединения 15 растворяли в 300 мл диэтилового эфира и при 0-3°С добавляли по каплям к первой смеси. По истечении 3 ч фазы разделяли, органическую фазу сушили и упаривали досуха.

Выход: 71,6 г соединения 16.

40,0 г соединения 16 растворяли в 300 мл ледяной уксусной кислоты и нагревали до 70°С. После удаления источника нагрева порциями добавляли 30 г железа. Температура при этом поднималась до 110°С. Далее реакционную смесь охлаждали до 90°С и в течение 20 мин перемешивали при этой температуре. Затем смесь фильтровали в горячем состоянии и фильтрат упаривали. Остаток размешивали с 300 мл воды и 300 мл дихлорметана и фильтровали через кизельгур. Фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой, сушили над М§ЗО₄ и упаривали досуха. В завершение продукт выделяли путем перемешивания из петролейного эфира.

Выход: 26,7 г соединения 17.

15,0 г соединения 17 предварительно помещали в 100 мл ДМА, после чего добавляли 4,13 мл метилиодида и охлаждали до 5°С. Далее порциями добавляли 2,60 г \аН в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле. Температура при этом поднималась до 13°С. По истечении 30 мин добавляли 300 мл смеси воды со льдом, выпавшие в осадок кристаллы отделяли вакуум-фильтрацией и промывали петролейным эфиром.

Выход: 13,9 г соединения 18.

¹Н-ЯМР (250 МГц): 7,95 (1Н, 8), 4,30 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 3,24 (δ, 3Н), 2,95 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,30 (ά, 3Н), 0,96 (ά, 3Н), 0,92 (ά, 3Н).

Синтез соединения из примера 65.

2,1 г соединения 18 смешивали в 10 мл сульфолана с этиловым эфиром 4-аминобензойной кислоты и перемешивали в течение 2 ч при 160°С. Затем смешивали с простым эфиром и выпавшие в осадок кристаллы промывали простым эфиром.

Выход: 3,0 г соединения 19.

г соединения 19 смешивали с 200 мл метанола и 25 мл 4н. \аО11 и в течение 4 ч перемешивали при 60°С. Затем примешивали ледяную уксусную кислоту, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и промывали простым эфиром.

Выход: 2,3 г соединения 20 (кристаллы белого цвета).

0,1 г соединения 20 суспендировали в 3 мл дихлорметана и 3 мл ДМФ и затем смешивали с 0,13 г ДИПЭА, 0,095 г ТБТУ и 0,045 г гидроксибензотриазола (ГОБТ). Далее раствор перемешивали в течение 30 мин и смешивали с 0,035 г N-метил-3-пиколиламина. По истечении 0,5 ч к смеси примешивали воду и 1 г карбоната калия, водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом его порциями по 50 мл и продукт очищали хроматографией на силикагеле, в завершение перекристаллизовывая из этанола/ацетона.

- 15 007062

Выход: 0,08 г.

Синтез соединения из примера 125.

3,7 г соединения 20, 3,8 г ТБТУ, 1,6 г ГОБТ и 5 мл ДИПЭА растворяли в 40 мл ДМФ и в течение 4 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали, растворяли в 200 мл этилацетата и дважды экстрагировали 5%-ным раствором карбоната калия его порциями по 5 мл. Органическую фазу концентрировали, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и промывали этилацетатом и простым эфиром.

Выход: 1,65 г соединения 21 (кристаллы желтоватого цвета).

0,486 г соединения 21 совместно с 0,33 г 1,2-фенилендиамина кипятили в 10 мл толуола в течение 0,5 ч с обратным холодильником, после чего смесь концентрировали. Остаток смешивали со 100 мл этилацетата и органическую фазу дважды экстрагировали водой. Затем органическую фазу концентрировали, выпавшие в осадок кристаллы отделяли вакуум-фильтрацией и промывали небольшим количест вом этилацетата.

Выход: 0,25 г соединения 22 (кристаллы белого цвета).

0,22 г соединения 22 перемешивали в 20 г полифосфорной кислоты в течение 0,5 ч при 150°С, после чего сливали на лед и смешивали с аммиаком. Затем дважды экстрагировали этилацетатом его порциями по 100 мл, органическую фазу промывали водой и концентрировали. Выпавший в осадок продукт (кристаллы) отделяли вакуум-фильтрацией и промывали этилацетатом и простым эфиром.

Выход: 0,115 г кристаллов желтоватого цвета, 1_пл: 287°С (разложение).

Пример 171.

Для синтеза соединения 171 сначала получают описанным ниже путем промежуточное соединение 27

I

34.4 г Ν-изопентилбензиламина, 36,2 г этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты и 42,0 г карбоната калия предварительно помещали в 250 мл ДМФ и перемешивали в течение 3 ч при 110°С. После охлаждения неорганические соли отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток экстрагировали водой и диэтиловым эфиром, органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали досуха.

Выход: 55,5 г соединения 23.

55.5 г соединения 23 предварительно помещали в 600 мл этанола и в течение 20 мин гидрировали с помощью 20 мл 32%-ной НС1 и 6 г 10%-ного Рб/С при 20°С и давлении 5 бар. Затем фильтровали через силикагель и упаривали. Остаток смешивали с 400 мл диэтилового эфира, осадок отделяли вакуумфильтрацией и промывали диэтиловым эфиром.

Выход: 23,5 г соединения 24, 1_пл: 105°С.

23.5 г соединения 24 растворяли в 200 мл воды и смешивали с 20,0 г (0,103 моль) 2,4-дихлор-5нитропиримидина в 400 мл диэтилового эфира. После охлаждения реакционной смеси до -10°С порциями добавляли 50,0 г (0,499 моль) карбоната калия. Далее в течение 1 ч перемешивали при -5°С и в течение 1 ч при 0°С и затем нагревали до комнатной температуры. Водную фазу отделяли, а органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали досуха.

Выход: 36,9 г соединения 25.

20,0 г соединения 25 растворяли в 280 мл ледяной уксусной кислоты и нагревали до 70°С. После удаления источника нагрева добавляли 17 г железа. Температура при этом поднималась до 100°С, затем в течение 30 мин перемешивали при этой температуре. Далее смесь фильтровали в горячем состоянии и фильтрат упаривали. Остаток смешивали с 300 мл дихлорметана и 30 мл 32%-ной НС1, фазы разделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы промывали водой и водным раствором аммиака, сушили и упаривали досуха. Остаток выделяли путем перемешивания с диэтиловым эфиром.

Выход: 10,5 г соединения 26, 1_пл: 182-185°С.

2,7 г соединения 26 и 2,5 мл метилиодида предварительно помещали в 27 мл ДМА и охлаждали до -10°С. Далее добавляли 0,45 г ΝαΗ, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, и в течение 30 мин перемешивали при -5°С. Затем добавляли 10 г льда и 5 мл 2н. НС1 и упаривали. Остаток экстрагировали этилацетатом и водой, органическую фазу сушили, упаривали досуха и фильтровали через силикагель.

Выход: 3,0 г соединения 27 (масло).

¹Н-ЯМР (250 МГц): 7,67 (1Н, 8), 4,32-4,07 (т, 2Н), 3,32 (δ, 3Н), 3,08 (т, 1Н), 1,70-1,50 (т, 3Н), 1,42 (б, 3Н), 0,95 (т, 6Н).

Синтез соединения из примера 171.

- 16 007062

0,28 г соединения 27, 0,9 мл сульфолана и 0,22 г бензиламида η-аминобензойной кислоты перемешивали в течение 0,5 ч при 170°С, затем смесь смешивали с простым эфиром и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. В завершение продукт перекристаллизовывали из этанола.

Выход: 0,15 г (кристаллы желтоватого цвета), 1_пл: 228-240°С.

Аналогично вышеописанной методике получают среди прочих также соединения формулы (I), представленные в табл. 1. В этой табл. 1 для обозначения положения, в котором соответствующий остаток К², К³, К⁴, К⁵ и К⁶ присоединен к остальной части молекулы приведенной перед табл. 1 общей формулы, используются символы Х₂, Х₃, Х₄, Х₅ и Х₆ соответственно.

Таблица 1

Пример	К2	к3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	к6	*пл [°С]
1	сн,	н	н	рац.	СН, 1 3	СрТ Н,с^
2		Άη,	н	рац.	НзС'^СНз		208
3	х,		н	рац.	X н3с<^сн3	0°.	241
4	ί сн,		н	рац.	>5	Ό Ν
5	сн,		н	рац.	Н3С^СН3	& ιΊΐ	175
6	сн,	А	н	К	НзС^/СНз к	Λ Ο	190
7	ί сн,		н	рац.	г	Ογ· Ό

- 17 007062

Пример	К2	К3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	К.6	1пл [°С]
8	X,	СН3	н	рац.		1* Υ7	200
9	ί4	Хз^/СНз	н	рац.	НзС^СН,	& оА	168
10		СНз	н	рац.		X сгЭ ъ	190
11	СПз *г	^сн,	н	рац.	£уснз сн,	А
12	£ СНз		н	рац.	^сн3 У '’δ	<Ν о
13	СНз	^СН,	н	рац.	к^СНз сн,	N	145

- 18 007062

Пример	К2	к3	Я4	Конфиг. К3 или К4	К5	к6	*пл [°С]
14	сн,		н	рац.	</СНз сн3	X. 0*71
15	ί сн,		н	рац.	А *5	Χφ >Э	55
16		Х^/СНз	н	рац.	НзС^СН,	& ά	250
17	СПз Ъ	Хзх^СНз	н	рац.	к НзС^СНз	уА (Αν и	204
18	СНз Ъ	СНз	н	рац.	V	Iе О
19	сн,	Н3С^ X,	н	рац.	?Нз й' СН3 1 сн3 3 ><5	Χφ ь

- 19 007062

Пример	К2	к.3	к4	Конфиг. К.3 или К4	К5	к6	Ел [°С]
20	£ сн,	Н3С^ х.	н	К	Н3Сч^СН3 *5	ΜΑΝΑ- 0	221
21		*з\^СНз	н	рац.	НзС^СНз	нА <Αν	172
22	СНз *2	^\^сн3	н	рац.	НзС^СНз	5......	221
23	СНз Ъ	Хз^СН3	н	рац.	ч	θΛκ
24	£ сн,	Лэ	н	рац.	<?Нз *5		210
25	£ сн,	нз<4 *3	н	К	НзС^/СНз >ς	0,°Η3 0	213
26	сн. 1 0	Х.Ч -СН. О \/ 33	н	рац.	X. 5. н3с^сн3	А оА А ^-Ν	188

- 20 007062

Пример	к2	к3	К4	Конфиг. К.3 или К4	К5	К6	1пл [°С]
27	ϊ сн,	х^^сн3	Н	рац.	ъ	НзС^.м С1 СНз О
28	СН,	.СН3	Н	8	НзС^СНз Хе	О
29	СНз Ъ		н	рац.	X	А у.	178
30	ί сн,		н	К	НзС^СНз к	0	175
31	Ϋ СН,	х<СНз	н	рац.	^сн3 к	./Г А
о η □ ζ,	/>и уъ	Лз\ СН3	Т.Т η	рац.	V Н3С^СН3	г/01'	ОО 1 1
33	сн,	х,\ СНз	н	К	НзС^/СН3 1 Хб	хснз уА л О	124
34	сн,	НзЧ* Лз	н	рац.	сн. нзс4 Г СНз	О	136

- 21 007062

Пример	К2	к3	к4	Конфиг. г»3 т>4 К ИЛИ К	К5	К6	Ел [°С]
35	СНз Ъ	^Х^СН3	н	рац.	К н3с^сн3	4 Ъ К»	162
36	СНз	Хз\ СНз	н	рац.	н3с^^сн3	<Г '	169
37	X,	х,\ СНз	н	рац.	к ксГсн, * сн3 ъ		219
38	СНз	^\^СНз	н	рац.	К НзС^СНз	% ο'^νη2	179
39	Vм·	х,\^сн3	н	рац.	Хе 5, НзС^СНз	ί γΊι кА оА 1 ох сн3	211
40	СНз Хг	\\ СНз	н	рац.	X, Η3θχ^ Ан3	1* Т
41	ί сн,	НзСЧ* Лз	н	рац.	НзС^| *5	Ту. А

- 22 007062

Пример	В2	к3	к.4	Конфиг. К3 или К4	К5	к6	ίππ [°С]
42	ΐ СН,	Лз	н	К	Н3С^СНз	^ίΑ Ον 0	100
43	ί СН,	Нз<Чу Лз	н	рац.	СН, А-сн, 1 СН3 3	Τφ А.» СНз	175
44	СПз	Хз^/СНз	н	рац.	X Ϊ НзС СНз	».-·Α	203
45	Ъ	Х^СНз	н	рац.	ч	<Λκ А-δ	165
46	СПз Ъ	х,\^сн3	н	рац.	Н3С ХН3	X
47	ΐ СН,	А^сн3	н	рац.	><5	αΎ'Ν^τχ°Η3 0
48	СН,	Из0^ Лз	н	рац.	1¼	Чу. СН,

- 23 007062

Пример	К2	К3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	к6	1пл[°С]
49	ί сн,	Н3СХ 3 А	н	рац.	СНз НзС^Ч ( СНз *5	Аса а5сон 0
50	СПз *2	х^сн3	н	рац.	9 Н3(Г %Н3	Хз I СГ'ЫНз	212
51	сн,	СНз	н	8	НзС^СНз *5	хА 0
52	СНз Ъ	СНз	н	рац.	НзС^СН,	О ноАА ЧА^
53	сн,	Нз<Чу Лз	н	рац.	СН, А™ 1 сн;·’	О,- 9
54	сн,	НзС. Лз	н	рац.	СО о зГ	г
55	СНз *г	сн,	н	рац.	9 НзС^СН,	& (Τ'Ν	191
56	СНз	Х^СНз	н	рац.	Хс ч	9 А	158

- 24 007062

Пример	К2	К.3	к4	Конфиг. К3 или К.4	К5	К6	1пл[°С]
57	СН3 ъ	Хз\ СНз	н	рац.	X. йу-СН, сн,		230
58	£ СН,	НзСху	н	рац.	НзС^ х»	Су N
59	X. Г СНз	н.с. 4 - А	и	К	Н.С. .сн к	^СН, А. .О 0	125
60	£ сн,	н	н	рац.	сн, Л Хб	О	250
61	сн, X	х,\ СН3	н	рац.	ί Ч/СНз СНз	*> (Τ^Ν V-
62	СН3 Хг	Ху__/СН3	н	рац.	X. Е НзС^СНз	о \ 0Д-0^	169
63	СНз	^^СНз	н	рац.	НзС^СН,	,,·/ оА	178

- 25 007062

Пример	В2	В3	в4	Конфиг. В3 или В.4	В5	в6	ίιυι [°С]
64	СПз Ъ	Хх сн3	н	рац.	X ίγθΗ3 сн3	г4 СГ	л N
65	СПз	Χ,χ СНз	н	рац.	/уСН= сн,	0 хА!		г
66	Ϊ сн,	СНз	н	К	НзС^СН, Хб		х^Ох. 0		-М	225
67	ъ	СНз	н	рац.	X, НзС^1 ^СНз	А	Ό
68	ί СПз	*з	н	рац.	сн, (¼	ч	у. д С1
69	х,	^х СНз	н	рац.	СНз	ί но^4		О	а
70	СНз	СНз	н	рац.	7	ί Г4	л
						ст4

- 26 007062

Пример	В2	к.3	к4	Конфиг. В3 или В4	В5	к6	1пл[°С]
71	Ё сн,	Н,СХ X,	н	рац.	СН, (¼	'Ύ λ
72	х,	СН,	н	рац.	сн,	& ъ
73	СНз Ъ	СН,	н	рац.	НзС^СН,	ϊ
ъ
74	СН3 Ъ	х4—		нА^СН,	ζ о	167
75	Ϊ СН,	Н3<4¥ Лз	н	рац.	НзС^ *5	Χφ Ε
76	СЦ х,	Хз\ СНз	н	рац.	к^-сн, сн,	С/Х	246
77	Ё сн,	Нз<4 Хз	н	рац.	СН3 *5	Ύ- А к

- 27 007062

Пример	К2	К3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	к6	*пл[°С]
78		Ж СН,	Н	рац.	ΐ Ч/СНз сн3	<г	172
79	СНз *г	жн’	Н	рац.	СН,	1* СТХ ъ	170
80	СНз Хг		СНз	рац.	К У н3с^сн3	ХО Η,Ο	222
81	Г·	Х,\ СНз	н	рац.	*5 Н3С ХСНз	,с' °·	187
82	ъ	СНз	н	рац.	к	сА	215
83	СПз Ъ	Х4--		НзС'^СН,	сн. к	199
84	СНз Ъ		СНз	рац.	Η ГТ.Н 3- ---3	.,^¼. 1 6 ХО н3сх	127
85	ΐ СНз	НзС^х N	н	рац.	СН, А-СН, 1 СН3 3 N	Ύ- N С1

- 28 007062

Пример	Я2	к.3	к4	Конфиг. Я3 или Я4	Я5	я6	1ПЛ[°С]
86	А ъ	СНз	н	рац.	ίγ™. сн,		169
87	СПз ъ	Χ,χ СНз	н	рац.	</СНз СНз	сг-А,	250
88	СНз ъ	Хзх СНз	н	рац.	н с'А' сы3 НзС СНз 3	ί V ^ώ? Η,Α *·	233
89	А ъ	Хв^СНз	н	рац.	Н3С^СНз	ά Ъ	160
90	X,	СНз	н	рац.	Ч/СНз СН,	с/ά	154
91	Ё СНз		н	рац.	А	хСНэ
92	А ъ	^х^сн3	н	рац.	НзС^СНз	& сгХ

- 29 007062

Пример	К2	К3	к4	Конфиг. т,3 η 4 К или К	К5	к.6	1пл[°С]
93	ί сн,		н	рац.	ЕЧ НзС^ ><5	Ху λ
94	ί сн,	И’Ч	н	К	НзС^СНз	χΟΗ, 0 э 0
95	сн 1 ' ъ	.сн,	н	рац.	у™. сн,	£ Тг	150
96	СНз А	*з Л ГЧ_1 VI 13	Хг-сн3	рац.	НзС^СНз	ί	300
97	Ϊ СН,	Нз<Чу Лэ	н	рац.	СН, /¼ X. 3	VI .. Ί χ	243
98	СНз Хг	х>\ СНз	н	рац.	НзС^СНз	V	209
99	СНз Ъ	^^СН3	н	рац.	Н3С<%Н3	(Ζν	182

- 30 007062

Пример	К2	К3	к4	Конфиг. К3 или К4	К.5	к6	ίιυι [°С]
100	сн,		н	рац.	/' *5	•ДУ'
101	он,		н	К	НзС^СН, к		232
102	<4 х,	^сн.	н	рац.	* Ан,	1* X
103	х,	СНз	н	рац.	Ч/СН3 СНз	О Р)Х',ЛС1 Р
104	си,	Ах^СНз	н	рац.	η,ο^όη.	% (Αν ό	146
105		Х-сн,	н	рац.	Η,Ο^ΟΗ,	А4 ЦС'°	209
106	х,	^сн,	н	рац.	Η,Χ».	X1 (Τ^ΝΗ,	286

- 31 007062

Пример	К2	к3	к4	Конфиг. п3 т>4 К или К	К.5	К6	1пл[°С]
107	£ <4		н	рац.	^/СНз	•дТ 0
108	сн,		н	К	НзС^СНз	/СН, χχθ 0	202
109	СНз Ъ	^Х/СН,	н	рац.	НзС^СНз	4 ъ	180
110	X,	*з\ СНз	н	рац.	ку-СН, сн,	сДк
111	£ сн,		н	рац.	ч	Хг. ии	250
112		СНз	н	рац.	Η η^ν СН3 НзС СН3 3	& сгХ А
113	£ сн,	/СН3 X 3	н	рац.	^/СН3 к	./У' г/

- 32 007062

Пример	К.2	к3	к4	Конфиг. п3 о4 К или К.	К5	к6	Чл [°С]
114	СПз ъ	Хз—СН3	СН3		НзСГЧНз	Ο^Ν Н.С'ТН,	237
115	X,	Хз^СНз	н	рац.	X, Ϊ н3с^сн3	к Ο'^Ν о	135
116	сн,		н	рац.	сн, Н3сЛ р^сн, Хз	о сц
117	ί сн,		н	рац.	*5	Όγ- кг
118		сн3 3	н	рац.	к^014. СНз	сг^ы V
119	сц	*з\/СН3	н	рац.	к^сн, СНз	ч сГ	213
120	СНз ъ	*^сн3	н	рац.	к Н3С ЮН3	к, ,Ν-\ Ъ	198

- 33 007062

Пример	К2	К.3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	К6	Ел[°С]
121	СНз	*з^/СН3	н	рац.	к Н3С^СН3	4 ζΝ А Η,ο' \ Ν=Ζ О/
122	СНз ъ	^χ/СНз	н	рац.	к н3с сн3	% сАм Е
123	сн,	Нзсху	н	рац.	СНз 7%	0 ХО Н/Г
124	ъ СНз	λΑΑη,	н	рац.	Л г >5	0
125		СНз	н	рац.	X, сн,	Οχ Ап	287
126	СНз Ъ	Х,^СН3	н	рац.	к НзС^СНз	ο	195
127	СНз	СНз	н	рац.	/—& О—( * \	0у б

- 34 007062

Пример	К2	К.3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	к6	Ел[°С]
128	£ сн,	нзсху Лз	н	рац.	рНз НзАУ| *5	Τφ
129	СНз	^сн,	н	рац.	н сАСН. ИзС сн.	* СгЧ А	247
130	СНз Ъ		н	рац.	X, куСНз СН,	% 9
131	СНз	*г“ СНз	СНз		НзС^СН,	ό	281
132	СНз	СН,	н	рац.	НС СН3	т ο^νη2
133		Хз\ СНз	н	рац.	*5 куСН, СН,	сгЧн2
134	СНз *2	СНз	н	рац.	ч	ί чУ	208

- 35 007062

Пример	к2	к3	В4	Конфиг. В3 или В4	В5	в6	*пл[°С]
135	Ё сн,	Анз X	н	рац.	^СНз *5	•ДУ У
136	Ϊ сн,	Анз X	н	К	Η,Ο^ΟΗ,	ΟγΟ 0	192
137	сн,	/СН, X	н	рац.	^СНз	Χι О	212
138	сн,	н_(к X	н	рац.	X Хз	Χγ Р^О Р
139	<4 Ъ	*зх^/СНз	н	рац.	</СНз сн3	ί I сгХ Vя
140	сн,	Х^СНз	н	рац.	V Н3С^СНз	№=/	148
						Ν=Ζ О

- 36 007062

Пример	К2	к.3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	к6	1пл[°С]
141	Ϋ сн,	нзсху	н	рац.	р3 НзС'^	XV а
142	СН,	НзА * А	н	рац.	СНз	0 С1
143	СНз Ъ	СНз	н	рац.	\ •θΆ	% Сг^Ч ф Н,С	186
144	СНз	../А %—*		Η,Ο^ΥΗ,	А	199
145	?Н> х,	А СНз	н	рац.		& (гА ΧΑ» <9 СН,	214
146	сн,	*з\ СНз	н	рац.		& χ гР оА^АА	155

- 37 007062

Пример	К2	к3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	к6	4пл [°С]
147	СНз *2	А\^сн3	н	рац.	</СНз СН,	& сгА А
148	сн,	НзС^	н	рац.	СНз *5	к^Х/ННг 0
149	Ё ги	хГСН1	н	рац.	^СН3 А		245
150	ъ	СНз	н	рац.	^сн3	* (г\ σ
151	Ъ	СНз	н	рац.	X Н3С^СНз	рДх. аАхм<АСНз
152	СНз Ъ	СНз	н	рац.	Н3Ю ^сн,	0 ρυύ™ υΐ Ду X. УХ Е
153	Ё сн,	/СН3 3	н	рац.	к	./У Π2Νχ^ΧΝ Ν'
154	А	Х^ СНз	н	рац.	V	1*

- 38 007062

Пример	В2	В3	к4	Конфиг. В3 или В4	К5	в6	*пл [°С]
155	ΐ сн,	Нз0^	н	рац.	сн.	Ογ.
156		^^/СНз	н	рац.	η,Λ^ СН3	х.	265
157	СНз Ъ	СНз	н	рац.	7	* СН,	192
158		^х СНз	н	рац.	НзС^СНз	Ν	222
159	СНз Ъ	^х СНз	н	рац.	н3с^сн3	фА α	221
160	ί сн,	ν-сн.	/СН3 3		цс^сн, к		298
161	ί4 х>	Χ,χ СНз	н	рац.	V	ί сгХ о	181

- 39 007062

Пример	К2	к3	к4	Конфиг. К3 или К4	К.5	К6	1пл [°С]
162	ί сн,	СНз	н	8	НзС^СНз х»	Χ/\/ΝΧ/Χ^ 0
163	СНз ъ			к Η,Ο^ΟΗ,	СИ, ? V	172
164	ъ X,	^сн3	н	рац.	Н,С|СН, 3 сн3 3	& оА	227
165	СНз	КзХ СНз	н	рац.	н3схсн3	рДк Η,Ο^Ν^ΟΗ	258
166	СНз Ъ	V- СНз	X СН3		Η,Ο^ΟΗ,	& СГХ НзС^СН,	266
167	СНз	НзС\ Л	н	рац.	н3схХх| *5	44° Ν. сг-νη,
168		^СН3	Х<х СНз	рац.	к НзС'^СНз	о 6½	159

- 40 007062

Пример	К2	к3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	К6	1пл [°С]
169	ъ	<3		Η,Ο^ΟΗ,	СН, & V	250
170	СПз	*ЗХ СНз	н	рац.		х. о	213
171		Хх СНз	н	рац.	н3с^сн3	О	228
172	сн, Ъ	*зх СНз	н	рац.	7	Iе щХзн3	181
173	Ъ	СНз	н	рац.		>. С/ 0 1 А- ^-гу^-сн,	182
174	ΐ СН,	НзСху Лз	н	рац.	НзС^	XV ΝΌ
175	СНз Ъ	Х\/СНз	н	рац.	СН,	к> стХ	197

- 41 007062

Пример	К2	к3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	к6	*пл [°С]
176	сн,	Нзсху А	н	рац.	^Н, Н3С^|	Χφ X
177	СНз Ъ	Χ,^/СНз	н	рац.	«.сА1· СНз	& стХ А	216
178	сн. х.	Хвх СНз	н	рац.		к. <Аж ъ	200
179	сн. X.	’Ан,	н	рац.		и	197
180	СНз		СНз	рац.	Η,Α 'СН,	О /м н.с'°	143
181	СНз	*Г—		к н,с сн.	? нз £ й1	234
182	£ сн,	Н.С. ^ Х3	н	рац.	Р4 ИзА4) Хб	А

- 42 007062

Пример	К.2	к3	к4	Конфиг. п3 г>4 К. или К	К.5	к6	1пл[°С]
183	СНз *2	ж СН3	н	рац.	V	& ‘К	169
184	СН,	Н3С^ *з	н	рац.	?Нз 7¼ N	Ж χγ-*γ/ΝχχΥΥχΟι о
185	СНз Сг	СНз	н	рац.	и	η У ж	198
186	СНз Ъ	<7 хг-^		Η,Ο^ΟΗ,	О 0—0	202
187	СНз Ъ	Χ,Χ СНз	н	рац.	у	чэ	200
188	Г· )¾	Νχ СНз	н	рац.		& Ο'^Ν ъ
189	ъ	Хзх СНз	н	рац.	7		198

- 43 007062

Пример	К2	к3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	к6	1пл[°С]
190	о—хГ	V—		к Η,Ο^ΟΗ,	гРЧ 0-0 х	196
191	о—хС	V сн3	СНз		Η,Ο^ΟΗ,	>»	253
192	сн,	Н,Сч 3	н	рац.	А *5	Ογ. Υ
193	<4	СН,	н	рац.	У		201
194	СНз	х^сн.	н	рац.		°н θγ^ο	250
195	X.	СНз	н	рац.		& Ρ	198

- 44 007062

Пример	К2	к3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	К6	У [°С]
196	х,	Χ,χ СНз	н	рац.	К <?	&	245
197	ί сн,	ХН3 Х< 3	н	рац.	^/СН3 Хз
198	сн,	Η»<4 Лэ	н	рац.		Χψ Уч
199	СНз \	Х,\ СНз	н	рац.	V	& СгХ| ν О
200	СН3	V- СНз	сн3		η,ζΑ,	ο \ 2	198
201	ί сн,	н	н	рац.	О к	у ό
202	сн,	Н3С\ 3 X,	н	рац.	НзС^СНз	'ху 0

- 45 007062

Пример	К2	К.3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	к6	*пл [°С]
203	СНз Ъ	СНз	н	рац.	7	& °^ЧО 1 о—сн.	198
204	сн,	Н,С. 3	н	рац.		О,..
205	£ сн,		н	рац.	ч Ч	а
206	Ϋ сн,	Н.С. 3	н	рац.	ч Ч	?СНЗ X Ό
207	СНз *2	^сн,	н	рац.	7	ό Т Г 0 А	184
208	£ сн,		н	рац.	^/СН, Ч	0 /—\ \_/	253
209	сн, х,	*^сн3	н	рац.	7	/СН3 0	240

- 46 007062

Пример	К2	К3	к4	Конфиг. п3 т>4 К. или к	К5	к6	Ел [°С]
210	ί сн,	НзС^	н	рац.	V н3с^Т	ЭХ. Ν.
211	СНз \	Хз— снз	СН3			бНз	266
212	СНз	Хз^СН3	н	рац.	Н/Г ^СН,	ч а
213	СНз \	СНз	н	рац.	V	όψ 6 сн,
214	СНз Хг	Хзх СНз	н	рац.		уд (Ζόη
215	СНз *г	СНз	н	рац.			232
216	СНз	Хзх СНз	н	рац.	Ден. сн,	όγб

- 47 007062

Пример	К2	к3	к.4	Конфиг. К.3 или К4	В5	к.6	*пл[°С]
217	ί сн,	НзС^	н	рац.	н3сА *5	Χφ ЕЛЕ
218	ί сн,	Нз<Чу Лз	н	рац.	СН, Ά X.	ус Р	>250
219	СН3 Ъ	Η3<κν ''з	н	рац.	ί НзС^СН,		260
220	ί сн,	”з<Чу Лэ	н	К	Н,С СН,	X ΝΗ,	190
221	сн,	”з<Чу	н	К	Η,Ο^ΟΗ,	'Όγ νη2	228
222	ί сн,	НзС. Лз	н	К	НзСх^СН, к	Лз\^^хС1 ΝΗ2
223	СНз Ъ	к^сн3	н	К	НзС^СН,		243
224	СНз	к^сн3	н	К	н,с сн,	;Ρΐ ϋ—Ο	258

- 48 007062

Пример	К2	К3	К4	Конфиг. К.3 или К4	к5	К6	Ел[°С]
225	£ сн,	НзСху Лз	н	К	НзС^^СНз к	чДумн= 0
226	£ сн,	Η3θχγ Лз	н	К.	НзС^СНз к	У °=К °-2 Ζ “
227	£ сн,	Из^у Лз	н	к	ИзА X	А, 0	241
228	£ сн,	НзСху Лз	н	к	си. Р^СН,	Ту КУ
229		НзСху Лз	н	к	X н3с-^сн3	X. оАн,	300
230	СНз	Нз<Чу Лэ	н	я	Л НзС^СНз	А) оАн2	200
231	ъ ъ	Хз\/СНз	н	к	Л НзС^СНз	ό оАн,	232
232	СНз	*з\/СН3	н	к	А. Н3С^-СНз	т оАн,	149

- 49 007062

Пример	К2	К3	к4	Конфиг. К3 или К.4	к5	К6	1пл[°С]
234	сн3 Ъ	НзАу	Н	К.	ό	0—0 -СЧ		197
						ΗχΆ)
235	СН, 1 3 ъ	Η3θχγ	н	к				226
236	СНз	НзАу	н	К	Л	СН, X. 1 ” ? Ό		182
						0<ί?ΧΝΗ2
237	СНз х.	НзАу Л}	н	К	I		А
						СГ^ЫНг
О	уНз Ъ	Лзх___/^Н3	н	К.	6	V ?
						Η,νΆ
239	СНз Ъ	х,^сн3	н	к			ί
						κςκΓ	4
240	СНз Ъ	НзАу Лз	н	к	ό	Η3θ·^λ
						η,νΑ	'0

- 50 007062

Пример	В2	к3	К.4	Конфиг. о3 г>4 В или К	в5	В6	1плГС]
241	СНз Ъ	НзХ	Н	К	ό	0—0	194
242	V X,	Лз	н	К	Л		200
243	СНз \	НзСхх Лэ	н	К	к НД^СН,	X НэС	156
244	СН3	Хз^/СНз	н	К	Η,Ο^ΟΗ,	Д7 X	195
245	СНз Ъ	*з^СН3	н	К	нд^сн,	Ά .0 н,с	147
246	Ё СН,	Нз% *з	н	К	Η,Ο^ΟΗ, к	уНз Ж
247	СНз *г	НзХу *3	н	К	X н3Х Хн3	к Ο^Ν <>	85
248	сн,	НзХ х,	н	К	СПз *5	Ά·\3 0

- 51 007062

Пример	К2	К3	к.4	Конфиг. К3 или К.4	к5	к6	Ел[°С]
249		НзСху Лз	н	К	А ИЗАН,	Лх <Ам <>
250	си, х,	НзСху А	н	К	Л НзС-^СНз	* А	158
251	СНз X. Ζ	НзСхх Лз	н	К	Л и	X, Ск Т А	188
252	СНз \	Η3θχγ Лз	н	К	6	& ф ПНАО	245
253	СНз	НзСху А	н	К		п>
254	х,	ИзСх х,	н	к	Л	& оП А	128
255	*2	НзСху Лз	н	к.	Л	Ах <>
256	СНз	Хз^СН3	н	к	Л Н3С^-СНз	& т <5	181

- 52 007062

Пример	К2	К3	к4	Конфиг. „3 о4 К или К	к5	К6	*пл [°С]
257	СНз х,	^\^сн3	н	К	Л н3с^~сн3	Аф ό	217
258	СНз	НзСху Оз	н	К.	6
259		НзСх Оз	н	к	ό	% Οτ^Ν <5
260	ъ	нз°хх *3	н	к	ό	& (гЧ 7
261	СН,	НзСхх Оз	н	к	Η,Ο^ΟΗ, *	О/ 0	230
от	V I2 сн3	НзС\у Оз	тл 11	ТЗ IX.	НС Г.Н к	пи Х-Ч/' Ц 0 Ах 0	1 17Э
263	сн,	НзСхх Оз	н	К	Η,Ο^ΟΗ,	иС_ й V
264		Хз\/СН3	н	к	к НзС СН,	иА (ΑΝ А	152

- 53 007062

Пример	К2	к3	к4	Конфиг. В3 или К4	В5	в6	*пл [°С]
265	СНз	*з^СН3	н	К.	Η,Α^ΟΗ,	9 сАж /к	207
266	£ сн,	*3	н	К	Η,^ΟΗ, к	\А/^/СН3 О	229
267	£ сн,	НзСх Лэ	н	К	НэСхуСН, к	сн3
268		НзСху Лз	н	К.	н3С; 'сн3	0—0	183
269	£ сн,	НзСху *3	н	к	СНз НзС-Х	ХСН3 0 3 Ύχ о
270	Υ сн3	и г*	н	р^	сн. НзС-Х	'К 0	161
271	ъ	НзС-х А	н	К	Л НзС'^'СНз	& А	282
272	*2	Хз^^/СН3	н	К	Л н3с^сн3	нА сАЧ λ	157

- 54 007062

Пример	К2	К3	к4	Конфиг. В3 или К4	к5	к6	ΐιυι [°С]
273	СН.	ХзХ^СНз	н	К	Л НзС^СНз	(ГХ Λ	129
274	х.	ИзСх ч	н	К	ό	? ί Ό	164
275	X,	НзСху А	н	К		ί6 λ,Λ Ν Ю	219
276	СНз X	Из^у А	н	К		Δ
277	СНз X	НзСху А	н	К	Λ	ί V Ο^Ν Α	200
278	«гИз	Η3θχ. А	н	К	£ <5		200
279	*2	^У Лз	н	К		ο 7 £ ί
280	СНз X	х,^сн3	н	к	ό	ο \ $

- 55 007062

Пример	К2	К3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	К6	У[°С]
281	СНз Ъ	Хз\^СН3	н	К	ό	& т Ν'^Ο А
282	СНз Ъ	Нз<Чу Аз	н	К	6	У
283	СНз Ъ	Нз<Чу *з	н	К	Η,Ο^ΟΗ,	Аг СН,	277
284	СН3 х.	”з<Чу	н	К	ό	% сАн А	197
285	СН3 Ъ	Н3С^у Аз	н	К	ό	А
286	х,	Н,СХ * X	н	К	н.<г юн.	Уп Т ' у	182
287	ί сн,	Нз<Чу Аз	н	К	НэС^СНз X.	ΖΗ. А Н3СхМ''СН3

- 56 007062

Пример	К2	в3	к4	Конфиг. К3 или К.4	к5	к6	1пл [°С]
288	СНз Ъ	А^сн3	н	К	НзС^СН,	СИ >8 1 * Г Ό /СН, ст и 3	163
289	СНз Хг	^\/СН3	н	К	НэС^СН,	I6 /СН, (Τ Ν 3	212
290	СИ. 0	н3с. Лз	н	К	НэСч^СН, Г X	СН, /^ 0
291	СНз	Нз<Чу Лз	н	К	к/^ Из0 СНз	ХЧ СГ-к 1 СНз
292	ί сн,	НзС\ ч	н	К	СН, НзсЧ ^СНз	0
293	СНз Хг	н3<4„ *з	н	К	Ъ НзС^СН3	0Ч <к	200
294		Хз^СН3	н	К	X X Η,Ο-^-ΟΗ,	& (ГД Ан,	144
295	СН3 Хг	НзС\ Ч	н	К	ό	А {· V НзС^ V. 4 N ХО	221

- 57 007062

Пример	К2	К3	к4	Конфиг. К.3 или К4	к5	к6	*пл [°С]
296	СН3 Ъ	Из^х Лэ	н	К	ό	<7 о / о>-0-*	150
297	СН,	Нз<Чу Лз	н	К		1“ сг% СН,
298	СНз	Ν^^/СНз	н	К.	НзС-^-СНз	4С'°Х) сгХ СН,	163
299	СНз Ъ	Η3θχγ Лз	н	к	Л	V сн,
300	СНз \	*	н	к	Л	Iе с/\ СНз	98
301	СНз	НзСху А	н	к	X	АО*· * > о
302	СНз	Хз^СНз	н	к		& т νΆι к

- 58 007062

Пример	К2	к3	к4	Конфиг. К3 или В4	к5	к6	<пл [°С]
303	СН3 Ч	Чх^сн3	н	К	6	А А сн.
304	СНз ч	НзСху Лэ	н	К		X Н,С^ N^0
305	уНз ч	Лэ	н	К	ό	ό оА)1 сн.
306	СНз ч	НзСху Лэ	н	К	ό	уиз * V СНз
307		НзСху Лэ	н	К	к Η,Ο^ΟΗ,	СН, 0 ' X /0 ЧС	179
308	СН, ч	Чх^/СН3	н	К		фг°^ 0ΧΝ НзС^Хнз	174
309	СНз ч	Ч^сн3	н	к	к н,с сн,	* сгХ НзС^сн,	231

- 59 007062

Пример	К2	К3	К4	Конфиг. „3 η4 К или К	к5	к6	1пл [°С]
310	СНз Ъ	Аз	н	К	X н/Чн,	?Из {е V оА НзС^СНз
311	Ё сн,	н,сх ъ х,	н	К	н,с^сн, X	зГ о λ4,
312	Ё сн,	НзСх *з	н	К	СИз ИэСЧ *	о сн.
313	СН3 *г	НзСху Аз	н	К	НзС СН,	Лх и ••з* —-3
314	СН,	А^сн3	н	К	Н3С^СН3	НЛ оА Η,οΑς^	69
315	СН, Ъ	'Д	н	К	Η,Ο-'Χη,	I 9 (Αν η,Α-сн»	200
316	А	НзСх х,	н	К	ό	ун. Ь А ΆΑ,	210
317	СНз Ъ	НзСху А	н	К	6	Iе НзС\ 1 н,с—< А. * N ХО	131

- 60 007062

Пример	к2	К.3	к4	Конфиг. К3 или К4	к5	к6	Ел[°С]
318	СНз	НзСх X	Н	К	X	&
						СТХ ЦС^СН,
319	СПз Ъ	ИзСхх	н	К	Л	А /СН, н,с 5	145
320	СНз Ъ	НзСху Лз	н	К	Л	(Ду
321	СНз Ъ	Η3θχγ Лз	н	К	X	Л-ч
						(Αν ьуХсн,
322	СНз	Хз^СНз	н	К	Л НзС-^СНз	&	149
						СТХ Л н,с сн,
323		х,^сн3	н	К	δ	к, т Ζο Н/Хсн,
324	СНз Ъ	Хэ^СНз	н	К	6	V
						Дч» Н/Д^СН,

- 61 007062

Пример	К.2	К3	к4	Конфиг. К.3 или К4	К.5	в6	1пл [°С]
325	СНз *2	н,с. X,	н	К	ό	.X А^Х,
326	СН3 Ъ	ИзСх *	н	К	ό	СН. X. г3 г V Ο^Ν А н,с сн,
327	СН3	НзСху А	н	К	ό	& °Л
328	ί сн,	Нз<Ау Лэ	н	К	Η,Ο^ΟΗ, >5	ΎΧ А сн3 О	176
329	ί сн,	НзСху А	н	К	Η,Ο^ΟΗ, к	/СНз
330	ί сн,	НзСху А	н	К	Η,Ο^ΧΗ, к	Опзь СН3
331	СН3 Ъ	х,^сн3	н	К	о лГ ,	„V 0—0
332	СНз	х,^сн3	н	К	и лГ	МъсНз 0 Ν СНз

- 62 007062

Пример	к2	К3	к4	Конфиг. К3 или К4	К5	к6	1пл[°С]
333	<4	НзСху Лз	н	К	НзС^/СН, х,	ХА Н Н3С СНз
334	СНз Ъ	X,—СНз	сн3		НзС^СН,	Г 5 V Ам	250
335	о—	Хз—сн3	СН3		Н3С^СН,	& сгЖ А	236

Соединения общей формулы (I) обладают, как было установлено, широкими возможностями для применения в терапевтических целях, соответственно обладают высоким терапевтическим потенциалом. Особо при этом следует отметить возможность их применения в тех случаях, когда важную роль играет ингибирование специфических киназ, участвующих в регуляции клеточного цикла, прежде всего ингибирующее действие, оказываемое на пролиферацию культивируемых человеческих опухолевых клеток, а также на пролиферацию других клеток, таких, например, как эндотелиальные клетки.

По результатам ГАС8-анализа (сортировка клеток методом возбужденной флуоресценции) удалось установить, что вызываемое предлагаемыми в изобретении соединениями ингибирование пролиферации клеток опосредуется задержкой клеток главным образом в О₂/М-периоде клеточного цикла. Клетки в зависимости от их конкретно используемого в анализе типа задерживаются в этой фазе клеточного цикла в течение определенного промежутка времени, после чего наступает запрограммированная гибель клеток. Задержка клеток в О₂/М-периоде клеточного цикла инициируется, например, ингибированием специфических киназ, участвующих в регуляции клеточного цикла. Исследования, проводившиеся на организмах-моделях, таких как 8с1и/о8асс11аготусе8 ротЪе или Хепори8, или же исследования, проводившиеся на человеческих клетках, свидетельствуют о том, что переход от О₂-периода к митозу регулируется киназой СИКЛ/циклин В (Жиле, 1990). Эта киназа, называемая также фактором стимуляции митоза (МРГ от англ. тйо818 рготойид 1ас1ог), фосфорилирует и регулирует тем самым множество различных белков, таких, например, как ядерные пластинки, кинезинподобные моторные белки, конденсины и матриксные протеины комплекса Гольджи, которые играют важную роль в разрушении оболочки клеточного ядра, в разделении центросом, в формировании митотического веретена деления, в конденсации хромосом и в разрушении комплекса Гольджи (Νΐββ. Е., 2001). У одной из мышиных клеточных линий с чувствительным к температуре мутантом киназы С1Ж1 после повышения температуры наблюдается быстрое разрушение киназы С1Ж1 и следующая за ним задержка клеток в О₂/М-периоде клеточного цикла (ΤΙι'ηρ и др., 1990). Обработка человеческих опухолевых клеток ингибиторами с направленным против С1Ж1/циклина В действием, такими, например, как бутиролактон, также приводит к задержке клеток в О₂/М-периоде и последующему их апоптозу (\181ио и др., 1996). Другой киназой, которая играет определенную роль в О₂-периоде и митозе, является Ро1о-подобная киназа 1 (Ро1о-йке кша8е 1, Р1к1), которая ответственна за созревание центросом, за активацию фосфатазы Сбс25С, а также за активацию стимулирующего анафазу комплекса (апарйа8е рготойир сотр1ех) (О1оуег и др., 1998, СЯап и др., 2001). Инъекция антител к Р1к1 приводит к задержке в О₂-периоде не трансформированных клеток, в отличие от которых задержка опухолевых клеток происходит в митозе (Байе и Νΐββ, 1996). Помимо этого согласно литературным источникам существенную функцию при вхождении в митоз выполняет и протеинкиназа аигога В. Эта киназа аигога В фосфорилирует гистон Н3 на 8ег11 и тем самым инициирует конденсацию хромосом (Η84 Ι.Υ. и др., 2000). Однако специфическая остановка клеточного цикла в О₂/М-периоде может также инициироваться, например, в результате ингибирования особых фосфатаз, таких, например, как Сбс25С (Ки88е11 и Жиле, 1986). Дрожжи с дефектным геном сбс25 задерживаются в О₂-периоде, в то время как сверхэкспрессия сбс25 приводит к преждевременному вхождению в митоз (Ки88е11 и Жиле, 1987). Вместе с тем задержка клеток, соответственно остановка клеточного цикла в О₂/М-периоде, может также инициироваться в результате ингибирования определенных моторных белков, т.е. так называемых кинезинов, как, например, Ед5 (Мауег и др., 1999), либо стабилизирующими или дестабилизирующими микротрубочки агентами (например колхицином, таксолом, этопозидом, винбластином, винкристином) (8с1иП’ и 11огмч1/, 1980).

- 63 007062

Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I, их изомеры и их физиологически совместимые соли с учетом их биологических свойств пригодны для лечения заболеваний, при которых характерна избыточная или аномальная пролиферация клеток.

К подобным заболеваниям относятся, например, вирусные инфекции (например ВИЧ и саркома Капоши), воспалительные процессы и аутоиммунные заболевания (например колит, артрит, болезнь Альцгеймера, гломерулонефрит и протекающие при заживлении ран процессы), бактериальные, грибковые и/или паразитарные инфекции, различные типы лейкемии, лимфома, солидные опухоли, кожные заболевания (например псориаз), заболевания костей, а также сердечно-сосудистые заболевания (например рестеноз и гипертрофия). Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения эффективны в качестве защиты пролиферирующих клеток (например волосковых клеток, энтероцитов, гемоцитов и клетокпредшественников) от повреждения их ДНК под воздействием радиации, под воздействием УФизлучения и/или при цитостатической терапии (Эау18 и др., 2001).

Предлагаемые в изобретении новые соединения могут использоваться для предупреждения, краткосрочного или долгосрочного лечения указанных выше заболеваний, в том числе и в сочетании с другими действующими веществами, применяемыми при тех же показаниях, например, с цитостатиками.

Действие предлагаемых в изобретении соединений определяли, например, на клетках_НеЬа83 в опыте на цитотоксичность с использованием культивируемых человеческих опухолевых клеток и/или путем РАС8-анализа. Предлагаемые в изобретении соединения при их исследовании обоими этими методами проявили эффективность от хорошей до очень хорошей, т.е., например, полученное в опыте на цитотоксичность с использованием клеток НеЬа83 значение ЕС₅₀ составляло менее 5 мкмоль, как правило, даже менее 1 мкмоль.

Определение цитотоксичности на культивируемых человеческих опухолевых клетках

Для определения цитотоксичности на культивируемых человеческих опухолевых клетках опухолевые клетки рака шейки матки линии НеЬа83 (полученные из Американской коллекции типовых культур (АТСС)) культивировали в Р12-среде Хэма (фирма ЫГе Тес1то1още5) и 10%-ной фетальной телячьей сыворотке (фирма Ь1Ге Тес1то1още5) и собирали в фазе логарифмического роста. Затем клетки НеЬа83 вносили в 96-луночные планшеты (фирма СоДаг) с плотностью 1000 клеток на лунку и инкубировали в течение ночи в инкубаторе (при 37°С в атмосфере с 5%-ным содержанием СО₂), при этом по 6 лунок на каждом планшете заполняли только культуральной средой (по 3 лунки использовали в качестве контроля с культуральной средой и по 3 лунки использовали для инкубации с восстановленным красителем голубого цвета А1атагВ1ие). Действующие вещества добавляли к клеткам в различных концентрациях (в растворенном в ДМСО виде, конечная концентрация 1%) (опыты с действующими веществами в каждой из исследуемых концентраций проводили в трех повторностях). После инкубации в течение 72 ч в каждую лунку добавляли по 20 мкл красителя А1атагВ1ие (фирма АссиМей 1и1ета1юиа1) и клетки инкубировали еще в течение 7 ч. Для контроля в 3 лунки добавляли по 20 мкл восстановленного красителя А1атагВ1ие (реактив А1атагВ1ие, автоклавированный в течение 30 мин). После инкубации в течение 7 ч определяли изменение цвета реактива А1атагВ1ие в отдельных лунках в флуоресцентном спектрофотометре фирмы Регк1иЕ1тег (длина волны возбуждающего излучения 530 нм, длина волны испускаемого излучения 590 нм, 15 щелей, время интегрирования 0,1 с). Количество прореагировавшего (изменившего цвет) реактива А1атагВ1ие является мерой метаболической активности клеток. Относительную активность клеток рассчитывали в процентном отношении к контролю (клетки НеЬа83 без ингибитора) и по полученным значениям определяли концентрацию действующего вещества, при которой активность клеток ингибируется на 50% (1С₅₀). При этом соответствующие величины вычисляли на основе среднего значения по результатам трех отдельных опытов с поправкой на значение, полученное в опыте без ингибитора (контроль с культуральной средой).

ГАС8-анализ

Пропидийиодид (ПИ) стехиометрически связывается с двухцепочечной ДНК и благодаря этому его свойству пригоден для определения выражаемого в процентах количества клеток, находящихся в С₁-, 8и С₂/М-периодах клеточного цикла, на основе содержания ДНК в клетке. Клетки, находящиеся в С₀- и 6₁-периоде, содержат диплоидную ДНК (2Ν), а клетки, находящиеся в 6₂-периоде или митозе, содержат 4Ν ДНК.

Для окрашивания пропидийиодидом, например, 0,4 млн клеток НеЬа83 высевали в колбу для культивирования объемом 75 см³ и через 24 ч к клеткам добавляли 1%-ный ДМСО в качестве контроля, соответственно исследуемое вещество в различных концентрациях (в 1%-ном ДМСО). Затем клетки в течение 24 ч инкубировали в присутствии исследуемого вещества, соответственно ДМСО, после чего клетки промывали двукратным забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР) и отделяли с помощью трипсина/ЭДТК. Далее клетки центрифугировали (1000 об/мин, 5 мин, 4°С) и содержащий клетки осадок в пробирке после центрифугирования дважды промывали ЗФР, а затем клетки ресуспендировали в 0,1 мл ЗФР. После этого клетки фиксировали 80%-ным этанолом в течение 16ч при 4°С или же в течение 2 ч при -20°С. Фиксированные клетки (10 клеток) центрифугировали (1000 об/мин, 5 мин, 4°С), промывали ЗФР и затем вновь центрифугировали. Содержащий клетки осадок в пробирке после центрифугирования ресуспендировали в 2 мл тритона Х-100 в 0,25%-ном ЗФР и инкубировали в течение 5 мин на

- 64 007062 льду, после чего добавляли 5 мл ЗФР и повторно центрифугировали. Содержащий клетки осадок в пробирке после центрифугирования ресуспендировали в 350 мкл раствора красителя ПИ (0,1 мг/мл РНКазы А, 10 мкг/мл пропидийиодида в однократном ЗФР). Затем клетки в течение 20 мин инкубировали в темноте в присутствии буферного раствора красителя, после чего их переносили в емкости для ЕЛС8анализа образцов. Содержание ДНК в клетках определяли в ЕЛС8-анализаторе фирмы ВссЮп ΩίοΚιηδοη с использованием аргонового лазера (мощность 500 мВт, длина волны излучения 488 нм) и программы Ό\Ά Се11 Оис51 (фирмы ΒΌ). Логарифмическую флуоресценцию ПИ определяли с помощью полосового фильтра (ВР 585/42). Для количественной оценки популяций клеток, находящихся в отдельных периодах клеточного цикла, использовали программу ΜοάΕίΐ ЬТ, разработанную фирмой Всс1оп ΟκΚίηδοη.

Соединения общей формулы (I) можно применять индивидуально или в сочетании с другими предлагаемыми в изобретении действующими веществами, а при определенных условиях - и в сочетании с другими фармакологически активными действующими веществами. В качестве примера приемлемых лекарственных форм можно назвать таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, в частности растворы для инъекций (подкожных, внутривенных, внутримышечных) и инфузии, микстуры, эмульсии или диспергируемые порошки. На долю фармацевтически активного(ых) соединения(ий) в таких лекарственных формах должно приходиться в каждом случае от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 50 мас.% от общей массы препарата, т. е. содержание фармацевтически активного(ых) соединения(ий) в лекарственных формах должно быть достаточным для введения лекарственного вещества в организм в дозировках, интервалы которых указаны ниже. Такие дозы при необходимости можно распределять на несколько приемов в день.

Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения депо-эффекта, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.

Соответствующим образом можно изготавливать драже, нанося на полученные аналогично таблеткам ядра покрытия из обычно применяемых в этих целях материалов, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Ядра драже для обеспечения депо-эффекта или во избежание несовместимости можно также изготавливать многослойными. Равным образом и оболочка драже также может состоять для обеспечения депо-эффекта из нескольких слоев, при этом можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.

В состав микстур на основе предлагаемых в изобретении действующих веществ, соответственно их комбинаций дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Помимо этого микстуры могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, смачиватели, например продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты (защитные вещества), такие как ηгидроксибензоаты.

Растворы для инъекций или инфузии получают по известной технологии, например с добавлением придающих изотоничность агентов, консервантов, таких как η-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как щелочнометаллические соли этилендиаминтетруксусной кислоты, и при необходимости с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, при этом, например, при применении воды в качестве разбавителя при необходимости можно использовать органические растворители в качестве гидротропных солюбилизаторов или вспомогательных растворителей, и затем разливают по бутылкам или ампулам для инъекций, соответственно по бутылкам для инфузии.

Капсулы, содержащее одно или несколько действующих веществ, соответственно комбинации действующих веществ, можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы.

Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно их производные.

В качестве примера вспомогательных веществ, используемых при приготовлении лекарственных форм, можно назвать воду, фармацевтически приемлемые (безвредные) органические растворители, такие как парафины (например, фракции минерального масла), масла растительного происхождения (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как природная мука горных пород (например, каолин, глиноземы, тальк, мел), синтетическая мука горных пород (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый, молочный и виноградный сахар), эмульгаторы (например, лигнин, от

- 65 007062 работанный сульфитный щелок, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).

Полученные на основе соответствующих действующих веществ препараты вводят в организм обычными методами, предпочтительно перорально или трансдермально, преимущественно перорально. В случае перорального введения соответствующие таблетки могут, как очевидно, помимо вышеуказанных носителей содержать также добавки, такие, например, как цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат, совместно с различного рода наполнителями, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Помимо этого при производстве таблеток могут использоваться также смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий действующие вещества помимо вышеописанных вспомогательных веществ можно также смешивать с различного рода улучшителями вкуса или красителями. Для парентерального введения можно использовать растворы действующих веществ с пригодными для этой цели жидкими носителями.

При внутривенном введении вводимая в организм доза составляет от 1 до 1000 мг/ч, предпочтительно от 5 до 500 мг/ч.

Однако в некоторых случаях, а именно, в зависимости от веса тела пациента, соответственно пути введения, индивидуальной реакции организма на лекарственное средство, типа фармацевтической композиции и ее природы и от момента введения лекарственного средства, соответственно периода времени, в течение которого вводится лекарственное средство, вводимая в организм доза может отличаться от указанных выше количеств. Так, в частности, иногда может оказаться достаточным использовать действующее вещество или действующие вещества в дозировке, меньшей указанного выше нижнего предела, тогда как в других случаях может потребоваться использовать действующее вещество или действующие вещества в дозировке, превышающей вышеуказанный верхний предел. При необходимости введения действующего вещества или действующих веществ в большей дозе/дозах может оказаться целесообразным дробить ее на несколько более мелких доз из расчета на несколько приемов в день.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, в которых представлены составы некоторых лекарственных форм и которые не ограничивают его объем.

Примеры фармацевтических композиций

А) Таблетки

Компонент_____________________Содержание из расчета на одну таблетку действующее вещество 100 мг лактоза 140 мг кукурузный крахмал 240 мг поливинилпирролидон 15 мг стеарат магния 5 мг

500 мг

Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с лактозой и частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала. Полученную смесь просеивают, после чего ее увлажняют раствором поливинилпирролидона в воде, месят, гранулируют во влажном состоянии и сушат. Полученный гранулят совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и стеаратом магния просеивают и смешивают между собой. Из полученной смеси прессуют таблетки требуемых формы и размеров.

Б) Таблетки

Компонент_____________________Содержание из расчета на одну таблетку действующее вещество 80 мг лактоза 55 мг кукурузный крахмал 190 мг микрокристаллическая целлюлоза 35 мг поливинилпирролидон 15 мг натрийкарбоксиметилкрахмал 23 мг стеарат магния 2 мг

400 мг

Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала, лактозой, микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидоном,

- 66 007062 полученную смесь просеивают и совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и водой перерабатывают в гранулят, который сушат и просеивают. Далее добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал и стеарат магния, перемешивают и из полученной смеси прессуют таблетки требуемых размеров.

В) Раствор в ампулах
действующее вещество	50 мг
хлорид натрия	50 мг
вода для инъекций	5 мл

Действующее вещество при его собственном значении рН или, при необходимости, при рН от 5,5 до 6,5 растворяют в воде и смешивают с хлоридом натрия в качестве придающего изотоничность агента. Полученный раствор фильтруют в непирогенных условиях и фильтрат в асептических условиях расфасовывают в ампулы, которые затем стерилизуют и запаивают. Такие ампулы могут содержать 5, 25 или 50 мг действующего вещества.

Claims (12)

1. в которой К¹ представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, ХН₂ и необязательно замещенную одним либо несколькими атомами галогена С₁-С₃алкильную группу,

   К² представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей водород или необязательно замещенную С₁-С₃алкильную группу,

   К³ и К⁴ имеют идентичные или разные значения и представляют собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил, С₆С₁₀арил или представляют собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, СОХК⁸, или

   К³ и К⁴ вместе образуют 2-5-членный алкильный мостик,

   К⁵ представляет собой водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил, С₆-С₁₀арил или С₃-С₆циклоалкил, или

   К³ и К⁵ либо К⁴ и К⁵ вместе образуют насыщенный или ненасыщенный С3-С4алкильный мостик,

   К⁶ представляет собой необязательно замещенный С₆-С₁₀арил или гетероарил,

   К⁷ представляет собой водород, и

   Х обозначает в каждом случае независимо от других его значений О или 8,

   К⁸ представляет собой в каждом случае независимо от других его значений водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил и фенил, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
2. 2. Соединения по п.1, где

   Х, К⁶ и К⁷ имеют указанные выше значения, а

   К¹ представляет собой водород,

   К² представляет собой СН3,

   К³ и К⁴ имеют идентичные или разные значения и представляют собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, необязательно замещенный С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил, или

   К³ и К⁴ вместе образуют С2-С5алкильный мостик,

   К⁵ представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С1С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил и С₃-С₆циклоалкил, или

   К³ и К⁵ либо К⁴ и К⁵ вместе образуют насыщенный или ненасыщенный С₃-С₄алкильный мостик, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
3. 3. Соединения по п.1 или 2, при этом

   К¹-К⁵, К⁷, К⁸ и Х имеют указанные выше значения, а

   К⁶ представляет собой остаток общей формулы

   - 67 007062

   К⁹ где η обозначает 1, 2, 3 или 4,

   К⁹ представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С1С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, -СОИН-С1-С10алкилен, -О-арил, -О-гетероарил, -О-циклоалкил, -О-гетероциклоалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, или представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей -О-С1-С6алкил-р¹, -СОИК⁸-С1-С₁₀алкил-р¹, -СОИК⁸-С2Сюалкенил-р¹, -СОИК⁸-р², галоген, ОН, -8О2К⁸, -^МА, -СОК⁸, -СООК⁸, -Ν(Κ⁸)2, -ИНСОК⁸, СОИК⁸О-С1-С₁₀алкил-р¹ и СОИК⁸О-р², где

   С)¹ обозначает водород, -ИНСОК⁸ или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенную -ΝΗ-арильную, -ΝΗ-гетероарильную, арильную, гетероарильную, С₃-С₈циклоалкильную и гетероциклоалкильную группу, а

   С)² обозначает водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенную арильную, гетероарильную, С₃-С₈гетероциклоалкильную, С₃-С₈циклоалкильную и С₁-С₄алкил-С₃С8циклоалкильную группу,

   К¹⁰ имеет идентичные или разные значения и представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С1-С6алкил, С2-С6алкенил и С2-С6алкинил, -О-С1-С6алкил, -ОС2-С6алкенил, -О-С2-С6алкинил, С3-С6гетероциклоалкил и С3-С6циклоалкил, или представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, -СОИН2, -СООК⁸, -ОСО\(К⁸)2, -И(К⁸)2, -ИНСОК⁸, -ИНСОИ(К⁸)2, -ИО₂ и галоген, или расположенные рядом друг с другом остатки К⁹ и К¹⁰ вместе образуют мостик общей формулы где Υ обозначает О, 8 или ИК¹¹, т обозначает 0, 1 или 2, а

   К¹¹ представляет собой водород или С₁-С₂алкил и

   К¹² представляет собой водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, -С₁-С₃алкилфенил, -С₁С₃алкилпиридил, -С₁-С₃алкилпиразинил, -С₁-С₃алкилпиримидинил и -С₁-С₃алкилпиридазинил,

   К¹³ представляет собой С₁-С₆алкил, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
4. 4. Соединения по одному из пп.1-3, где

   К³-К⁶, К⁸ и Х имеют указанные выше значения, а

   К¹ представляет собой водород,

   К² представляет собой СН3 и

   К⁷ представляет собой водород, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
5. 5. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-4 для применения в качестве лекарственного средства.
6. 6. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-4 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего антипролиферативным действием.
7. 7. Применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения рака, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний.
8. 8. Способ лечения и/или предупреждения рака, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество соединения формулы (I) по одному из пп.1-4.
9. 9. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего вещества одно либо несколько соединений общей формулы (I) по одному из пп.1-4 или его(их) физиологически приемлемые соли, при необходимости, совместно с обычными вспомогательными веществами и/или носителями.
10. 10. Способ получения соединения общей формулы (I)

    - 68 007062 где ВЗ-К⁷ и Х имеют значения, указанные в пп.1-4, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) (II) где К¹-К⁵ и Х имеют значения, указанные в пп.1-4, а Б обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с необязательно замещенным соединением общей формулы (III) /К⁷

    N

    Н (III) где К⁶ и К⁷ имеют значения, указанные в пп.1-4.
11. 11. Соединение формулы (II) (II) где К¹-К⁵ и Х имеют значения, указанные в пп.1-4.
12. 12. Способ получения соединения общей формулы (I) где К⁶ представляет собой остаток общей формулы

    К⁹ представляет собой необязательно замещенный остаток -СОЫН-С1-С10алкилен или остаток, выбранный из группы, включающей -СОЫК⁸-С1-С₁₀алкил-р¹, -СОЫК⁸-С₂-С₁₀алкенил-р¹, -СОЫКХ² и -СООК⁸, а

    К¹-К⁵, К⁷, К¹⁰, η и Х имеют значения, указанные в пп.1-4, отличающийся тем, что соединение общей формулы (ΊΛ)

    - 69 007062 где К'-К⁵, К⁷, К¹⁰ и п имеют значения, указанные в пп.1-4, а Ь обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с первичным либо вторичным амином с получением соответствующего амида или со спиртом с получением соответствующего сложного эфира.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6