CN102014900B

CN102014900B - 一种神经肽y5r(npy5r)拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用

Info

Publication number: CN102014900B
Application number: CN200980115801.XA
Authority: CN
Inventors: 潘国华
Original assignee: University of Health Network
Current assignee: University of Health Network
Priority date: 2008-03-11
Filing date: 2009-03-10
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2029-03-10
Also published as: EP2262499A1; AU2009225189A1; EP2262499A4; CN102014900A; AU2009225189B2; CA2717904C; US8765791B2; JP2011513438A; US20110112102A1; WO2009111868A1; EP2262499B1; JP5593234B2; CA2717904A1

Abstract

本发明涉及用于治疗癌症的多种方法，这是通过对一位对其有需要的受试者给予一个治疗有效量的具有化学式(I)的化合物，如选择性的NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)，或它的一种药学上可接受的盐。这些方法可进一步包括对该位对其有需要的受试者给予一种化学治疗剂。

Description

一种神经肽Y5R(NPY5R)拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用

相关申请

本申请要求2008年3月11日提交的美国临时申请号61/068,900、2008年5月8日提交的美国临时申请号61/126,909、2008年8月28日提交的美国临时申请号61/190,356、以及2008年11月26日提交的美国临时申请号61/118,231的权益。以上多个申请的全部传授内容均通过引用结合在此。

发明背景

神经肽Y(NPY)，一种36个氨基酸的肽，是一种交感神经的神经递质并且是一种涉及神经内分泌功能和行为(特别是食物摄入)的几个方面的调节的有效的促食欲因子。(Heilig，M.and Widerlov，E.，Crit.Rev.Neurobiol.，9：115(1995))。已经表征了五种类型的NPY受体：Y1R、Y2R、Y4R、Y5R以及Y6R。人们认为NPY主要通过它的受体亚型NPY1R和NPY5R发挥多种促进食欲的功能。已经研制出了NPY的几种选择性拮抗剂或它的受体并作为多种抗肥胖剂进行了体内试验。然而，设计为证明这些拮抗剂在人类中的临床疗效的多个临床试验未显示临床上有意义的体重减轻。例如，当以显示出导致受体饱和的剂量(即，1mg/天、5mg/天或25mg/天)给予时，选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)在多个超重的或肥胖的成人中并未导致临床上有意义的体重减轻。(Erondu，N.et al.，Obesity，15(4)：895-905(2007))。类似地，在极低热量饮食诱导的体重减轻之后以MK-0557进行处理并未导致临床上有意义的体重反弹的减少。(Erondu，N.et al.，Obesity，15(4)：895-905(2007))。因此，NPY5R的拮抗作用并不是一种用于体重减轻或控制的有效策略。

除了它的在促进食物摄入和减少能量消耗作用之外，NPY已经牵涉入血管形成和一些肿瘤细胞的生长中。NPY以一种高度保守的方式跨物种而存在，并且涉及几种生理响应并牵涉入几种失调的病理生理学。

NPY是血管形成的并且促进内皮细胞、血管平滑肌细胞和神经元细胞的生长。NPY的血管形成活性主要是通过NPY1R和NPY2R介导的。单独的NPY5R并不介导血管形成，但是NPY5R可以作为一种增强剂起作用以增强通过NPY1R和/或NPY2R介导的血管形成。(Ruscica，M.et al.，Peptides，28：426-434(2007)；Movafagh，S.et al.，FASEB J.，20(11)：1924-1926(2006))。因此，一种选择性的NPY5R拮抗剂将不会被预期到抑制血管形成或在血管形成介导的疾病的治疗中有疗效。

在多种神经嵴衍生的肿瘤中表达了NPY和它的同源受体Y1R、Y2R以及Y5R，然而，它们在肿瘤生长的调节中的作用尚未得知。对于NPY和NPY受体拮抗剂对神经内分泌肿瘤的生长和血管化的作用的研究在一个体外研究中已经显示出，一种NPY5R拮抗剂阻断了NPY的促丝裂作用并且减少了活的SK-N-BE(2)成神经细胞瘤细胞的数量。相比之下，同样的NPY5R拮抗剂阻断了NPY的促丝裂作用，但是增加了活的SK-N-MC尤文肉瘤细胞的数量，并且在一个体外研究中显著增加了活的PC12嗜铬细胞瘤细胞的数量。(Kitlinska，J.et al.，Cancer Res.，65(5)：1719-1728(2005))。这些发现证明NPY和它的受体在癌症中的作用仍有待阐明。

对于了解NPY5R在癌症和其他增生性疾病中的作用以及用于治疗此类病况的方法存在着一种需要。

发明概述

本发明提供了使用一种选择性的NPY5R拮抗剂用于治疗在对其有需要的受试者中的癌症的多种方法。如在此所说明的，已经发现具有化学式(I)的化合物(例如，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)直接诱导了肿瘤细胞的死亡(例如，凋亡)和/或抑制了肿瘤细胞的生长(例如，增生)。具有化学式(I)的多种化合物被传授为具有抗肥胖活性，但是这些化合物的抗肿瘤活性之前并未获知。

也正如在此所说明的，已经发现给予一种(一种或多种)NPY5R拮抗剂与一种(一种或多种)化学治疗剂相组合抑制了肿瘤细胞的生长。在一些实施方案中，共同给予一种NPY5R拮抗剂和一种化学治疗剂在抑制肿瘤生长中产生了协同效应。在一个具体的实施方案中，一种化学治疗剂(例如，200464(也被称作BI 2536，参见美国专利号6,806,272，国际申请号WO 03/020722A1，以及Steegmaier M.et al.，Current Biology 17，316-322(2007)，所有内容都通过引用结合在此)，或5-氟尿嘧啶(5-FU))和一种NPY5R拮抗剂可以被共同给予以抑制肿瘤生长。

在本发明的一种方法中，一种治疗有效量的选择性NPY5R拮抗剂或一种其药学上可接受的盐被给予一个对其有需要的受试者以治疗癌症，该拮抗剂具有化学式(I)的结构：

一方面，该癌症是癌、肉瘤、黑色素瘤、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、淋巴瘤、髓样癌、内皮癌、上皮癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、膀胱癌、皮肤癌、前列腺癌、脑癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌或肾癌。在一个优选的实施方案中，该癌症是乳腺癌、肺癌、脑癌、前列腺癌、或结肠癌。该方法可以进一步包括给予一种化学治疗剂。

本发明还涉及一种治疗在对其有需要的受试者中的癌症的方法，包括给予该受试者一个治疗有效量的反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺、或一种其药学上可接受的盐。一方面，该癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、或结肠癌。另一方面，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺、或一种其药学上可接受的盐直接抑制了一种肿瘤的生长。该方法可以进一步包括给予一种化学治疗剂。

本发明进一步涉及一种诱导肿瘤死亡(例如，凋亡)的方法，包括将该肿瘤的细胞与具有化学式(I)的化合物、或一种其药学上可接受的盐(例如，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)相接触。在一个优选的实施方案中，该肿瘤是一种乳腺肿瘤、肺肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、或结肠肿瘤。该方法可以进一步包括给予一种化学治疗剂。

在本发明的另一方面，本发明是一种直接抑制肿瘤生长的方法，该方法包括给予一位对其有需要的受试者一个治疗有效量的具有化学式(I)的一种化合物、或一种其药学上可接受的盐(例如，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)。在一个优选的实施方案中，该肿瘤是一种乳腺肿瘤、肺肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、或结肠肿瘤。该方法可以进一步包括给予一种化学治疗剂。

本发明还涉及一种具有化学式(I)的选择性NPY5R拮抗剂用于制造一种药物的用途，该药物被用于治疗在此说明的一种癌症、诱导肿瘤死亡或抑制肿瘤生长。该用途可以进一步包括一种化学治疗剂。

本发明进一步涉及一种具有化学式(I)的选择性NPY5R拮抗剂包括治疗在此说明的一种癌症(例如乳腺癌、肺癌、脑癌、前列腺癌、结肠癌)、诱导肿瘤死亡以及抑制肿瘤生长的用途。该用途可以进一步包括一种化学治疗剂。本发明涉及一种具有化学式I的选择性NPY5R拮抗剂和化学治疗剂的组合，用于治疗在此说明的一种癌症、诱导肿瘤死亡、或抑制肿瘤生长、或诱导肿瘤消退。一方面，本发明涉及反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺和200464(BI 2536)用于抑制肿瘤生长的用途。另一方面，本发明涉及反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺和5-FU用于抑制肿瘤生长的用途。

附图简要说明

图1是展示NPY 5受体(NPY5R)的siRNA沉默以及它对细胞存活的影响的条形图。该图显示了NPY5R表达的缺失抑制了在多种乳腺癌细胞系中的癌性细胞生长。

图2是展示了使用siRNA的NPY5R表达的缺失对A549肺癌细胞的作用的一系列荧光直方图。这些图显示NPY5R(NPY5R汇集的siRNA)的缺失诱导了细胞死亡。增加的亚-G1(＜G1)细胞群指示了增加的细胞死亡。

图3是一系列展示NPY5R表达的缺失对MDA-MB-468乳腺癌细胞的作用的图。这些图显示NPY5R(NPY5R汇集的siRNA)的缺失诱导了癌性细胞死亡。增加的亚-G1(＜G1)细胞群指示了增加的细胞死亡。

图4是展示NPY5R在乳房、肺、结肠、前列腺和脑的癌细胞系中的表达的蛋白质印迹(western blot)的照片。

图5是展示在一个乳腺癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)对肿瘤生长的剂量依赖性抑制的曲线图。

图6是展示在一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。

图7是展示在一个体外血管形成测定中用选择性NPY5R拮抗剂MK-0557进行处理对管形成的作用的图。该图显示用选择性NPY5R拮抗剂MK-0557进行处理抑制了管形成。

图8是展示在一个脑癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。

图9是展示在一个结肠癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。

图10是展示在一个肺癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。

图11是展示在一个卵巢癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。该NPY5R拮抗剂对体重改变并没有显著影响。

图12是展示在一个乳腺癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。

图13是展示在一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。

图14是展示在一个卵巢癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。

图15是展示在一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)或

对肿瘤体积的抑制的曲线图。

图16是展示在一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)或

对肿瘤重量的抑制的条形图。

图17是展示在一个乳腺癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)，5-FU以及MK0557与5-FU相组合对肿瘤体积的抑制的曲线图。

图18是展示在一个乳腺癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)，5-FU以及MK0557与5-FU相组合对肿瘤重量的抑制的条形图。

图19是展示在一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)、200464(BI2536)或MK-0557与200464(BI2536)相组合对肿瘤体积的抑制的曲线图。

图20是展示在一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’- 环己烷]-4’甲酰胺)、200464(BI2536)或MK-0557与200464(BI2536)相组合对肿瘤体积的抑制的条形图。

图21是来自以该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)、200464(BI2536)、MK-0557与200464(BI2536)或载体对照相组合处理的一个异种移植模型的多个霍奇金淋巴瘤肿瘤的照片。

图22是描绘在一个霍奇金淋巴瘤的异种移植模型中选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)、200464(BI2536)或MK-0557与和载体对照一同显示的200464(BI2536)相组合的抑制作用的一系列照片。

图23是展示在该霍奇金淋巴瘤异种移植模型中选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)、200464(BI2536)或MK-0557与200464(BI2536)相组合的药物毒性的曲线图，正如通过小鼠体重来描绘。

图24是展示选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)、200464(BI2536)或MK-0557与200464(BI2536)相组合对一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型的肝脏重量的影响的条形图。

图25是展示选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)、200464(BI2536)或MK-0557与200464(BI2536)相组合对一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型的脾脏重量的影响的条形图。

发明详细说明

以下是对本发明的示例实施方案的说明。

本发明提供了使用一种选择性的NPY5R拮抗剂用于治疗在对其有需要的受试者中的癌症的多种方法。本发明还提供了使用一种选择性的NPY5R拮抗剂用于治疗在对其有需要的受试者中的血管形成介导的疾病(例如，抑制血管形成)的多种方法。如在此所说明，已经发现具有化学式(I)的多种化合物(例如，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)诱导了肿瘤细胞的死亡和/或抑制了肿瘤细胞的生长(例如，增生)。正如在此所显示的，NPY5R在多种癌细胞系中的选择性拮抗作用利用RNAi诱导了细胞死亡，并且该选择性NPY5R拮抗剂反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺在一个体内模型中抑制了血管形成并且在一个体内模型中抑制了肿瘤生长。因此，NPY5R的选择性拮抗剂具有直接的杀肿瘤活性和抗血管形成活性。这些活性之一或二者都可能促成反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺的抗肿瘤活性。具有化学式(I)的多种化合物被传授具有抗肥胖活性，但是这些化合物的抗肿瘤活性和抗血管形成活性之前并未获知。也正如所此显示的，一种NPY5R拮抗剂和一种化学治疗剂可被共同给予以在抑制肿瘤生长中产生协同效应，由此提供(例如)对于癌症或多种肿瘤的优越的治疗。在一个具体的具体实施方案中，本发明还提供了一种通过给予一种NYP5R拮抗剂(例如，MK0557；(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺))与一种化学治疗剂(例如5-FU或200464(BI 2536))相组合治疗癌症(例如，乳腺癌)的方法。

定义

如在此所使用，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

如在此所使用，“低级烷基”是指一种C1至C6的直链或支链烷基基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等等。

如在此所使用，“卤(低级)烷基”是指由1个或多个(优选1至3个)上述卤素原子在可取代的任意位置上相同地或不同地取代的上述低级烷基，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基、溴甲基、碘甲基等等。

如在此所使用，“羟基(低级)烷基”是指上述指由1个或多个(优选1或2个)羟基基团在可取代的任意位置上取代的上述低级烷基，例如羟甲基、1，2-羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1，2-二羟基乙基、3-羟丙基等等。

如在此所使用，“环(低级)烷基”是指一种C3至C6的环烷基基团，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。

如在此所使用，“低级链烯基”是指一种C2至C6的直链或支链烯基基团，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基等等。

如在此所使用，“低级烷氧基”是指C1至C6的直链或支链烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等等。

如在此所使用，“卤(低级)烷氧基”是指由1个或多个(优选1至3个)上述卤素原子在可取代的任意位置上相同地或不同地取代的上述低级烷氧基，例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、1，2-二氯乙氧基、溴甲氧基、碘甲氧基等等。

如在此所使用，“低级烷硫基”是指一种C1至C6的直链或支链烷硫基基团，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、异己硫基等等。

如在此所使用，“低级链烷酰基”是指一种含有上述低级链烷酰基的链烷酰基基团，即C2至C6的链烷酰基基团，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等等。

如在此所使用，“低级烷氧基羰基”是指一种含有上述低级烷氧基羰基的烷氧基羰基基团，即C2至C6的烷氧基羰基基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基等等。

如在此所使用，“任选地由氧取代的低级亚烷基”是指C2至C6的直链或支链亚烷基基团，该基团可以被1个或多个(优选1个)氧代基团在一个可取代的任意位置取代，例如亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、1-氧代亚乙基、1-氧代三亚甲基、2-氧代三亚甲基、1-氧代四亚甲基、2-氧代四亚甲基等等。

如在此所使用，“芳基”包括苯基、萘基等等。

如在此所使用，“杂芳基”是指5或6元单环杂芳香族基团，该基团含有1个或多个(优选1至3个)相同或不同的杂原子，这些杂原子选自下组，其组成为：氧原子、氮原子、以及硫原子；或稠合杂芳香族基团，其中上述单环杂芳香族基团与上述芳基基团稠合，或与该相同或不同的上述单环杂芳香族基团相互稠合，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基(phthalazyl)、napthylidinyl、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基等等。

如在此所使用，“低级烷氨基”是指一种由上述低级烷基取代的氨基基团，例如，甲氨基、乙氨基、丙胺基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等等。

如在此所使用，“二-低级烷氨基”是指一种由相同或不同的上述低级烷基取代的氨基基团，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基等等。

为了更详细地披露具有通式(I)的上述化合物，该化学式(I)中使用的不同符号的解释参照优选的实施方案。

Ar¹代表可以被取代的芳基或杂芳基，该取代基选自下组，其组成为：卤素、硝基、低级烷基、卤(低级)烷基、羟基(低级)烷基、环(低级)烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤(低级)烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级链烷酰基、低级烷氧基羰基、任选地由氧取代的低级亚烷基、以及通过化学式-Q-Ar2代表的一种基团。

如在此所使用，“可以被取代的芳基或杂芳基，该取代基选自下组，其组成为：卤素、硝基、低级烷基、卤(低级)烷基、羟基(低级)烷基、环(低级)烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤(低级)烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级链烷酰基、低级烷氧基羰基、任选地由氧取代的低级亚烷基、以及通过化学式-Q-Ar2代表的一种基团Q-Ar²”是指未取代的上述芳基或上述杂芳基，或在一个或多个可取代的任意位置上具有一个或多个取代基的上述芳基或上述杂芳基。上述取代基可以(相同地或不同地)是选自下组的1个或多个(优选1个或2个)，该组的构成为：卤素、硝基、低级烷基、卤(低级)烷基、羟基(低级)烷基、环(低级)烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤(低级)烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级链烷酰基、低级烷氧基羰基、任选地由氧取代的低级亚烷基、以及具有化学式-Q-Ar2的一种基团。

作为上述取代基的卤素原子优选地包括氟原子、氯原子等等。

作为上述取代基的低级烷基优选地包括甲基、乙基、丙基、异丙基等等。

作为上述取代基的卤(低级)烷基优选地包括二氟甲基、三氟甲基等等。

作为上述取代基的羟基(低级)烷基优选地包括羟甲基、2-羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基等等。

作为上述取代基的环(低级)烷基优选地包括环丙基、环丁基等等。

作为上述取代基的低级链烯基优选地包括乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等等。

作为上述取代基的低级烷氧基优选地包括甲氧基、乙氧基等等。

作为上述取代基的卤(低级)烷氧基优选地包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等等。

作为上述取代基的低级烷硫基优选地包括甲硫基、乙硫基等等。

作为上述取代基的低级链烷酰基优选地包括乙酰基、丙酰基等等。

作为上述取代基的低级烷氧基羰基优选地包括甲氧羰基、乙氧羰基等等。

作为上述取代基的任选地由氧取代的低级亚烷基优选地包括1-氧代四亚甲基等等。

在作为上述取代基的一个具有化学式-Q-Ar2的基团中，Ar²代表可被取代的芳基或杂芳基，该取代基选自下组，其组成为：卤素、氰基、低级烷基、卤(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羟基、低级烷氧基、卤(低级)烷氧基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、低级链烷酰基以及芳基；

Q代表单键或羰基。

如在此使用，“可以被取代的芳基或杂芳基，该取代基选自下组，其组成为：卤素、氰基、低级烷基、卤(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羟基、低级烷氧基、卤(低级)烷氧基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、低级链烷酰基以及芳基”是指未取代的上述芳基或上述杂芳基，或在一个或多个可取代的任意位置上具有取代基的上述芳基或上述杂芳基。上述取代基可以(相同或不同地)是选自下组的一个或不少于2个(优选1或2个)，该组的构成为：卤素、氰基、低级烷基、卤(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羟基、低级烷氧基、卤(低级)烷氧基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、低级链烷酰基以及芳基。

作为上述取代基的低级烷氨基优选地包括甲氨基、乙氨基等等。

作为上述取代基的二-低级烷氨基优选地包括二甲氨基、二乙氨基等等。

作为上述取代基的芳基优选地包括苯基等等。

Ar²的一个或多个取代基优选地包括卤素、氰基、低级烷基、卤(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羟基、卤(低级)烷氧基等等。

Ar²中的芳基优选地包括苯基等等，并且杂芳基包括咪唑基、吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基等等。

因此，具有化学式-Q-Ar²的基团包括，例如，苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氰基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-氟-5-甲氧苯基、3-氟甲氧苯基、3-二氟甲氧苯基、3-(2-羟乙基)苯基、3-羟甲基苯基、3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、2-咪唑基、1-乙基-2-咪唑基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-乙基-4-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、苯甲酰基、2-吡啶基羰基等等，并且优选苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲苯基、3-二氟甲氧苯基、3-(2-羟乙基)苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、1-乙基-2-咪唑基、2-吡啶基、7-苯并[b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基、苯甲酰基、2-吡啶基羰基等等。

Ar¹的取代基优选地包括卤素、低级烷基、卤(低级)烷基、低级链烯基、低级链烷酰基、任选地由氧取代的低级亚烷基以及具有化学式-Q-Ar²的基团等等。

Ar¹中的芳基优选地包括苯基等等并且Ar¹的杂芳基包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、1，2，4-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、吡啶并[3，2-b]吡啶基等等。

因此，Ar¹包括，例如，3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-乙酰基苯基、5-氧代-5，6，7，8-四氢-2萘基、4-乙酰基-3-三氟甲苯基、4-(1-乙基-2-咪唑基)苯基、3-(2-吡啶基)苯基、3-(4-吡啶基)苯基、4-(2-吡啶基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(2-乙基-4-吡啶基)苯基、4-(4-嘧啶基)苯基、4-苯甲酰基苯基、4-(2-吡啶基羰基)苯基、1-苯基-3-吡咯基、1-苯基-4咪唑基、1-(2-氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氟苯基)-4-咪唑基、1-(4-氟苯基)-4-咪唑基、1-(2，3-二氟苯基)-4-咪唑基、1-(2，4-二氟苯基)-4-咪唑基、1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氯苯基)-4-咪唑基、1-(2-氰基苯基)-4-咪唑基、1-(3-氰基苯基)-4-咪唑基、1-(4-氰基苯基)-4-咪唑基、1-(3-三氟甲苯基)-4-咪唑基、1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-4-咪唑基、1-(3-甲氧基苯基)-4-咪唑基、1-(2-二氟甲氧苯基)-4-咪唑基、1-(3-二氟甲氧苯基)-4-咪唑基、1-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-咪唑基、1-(2-吡啶基)-4-咪唑基、1-(4-苯并[b]呋喃基)-4-咪唑基、1-(5-苯并[b]呋喃基)-4-咪唑基、1-(7-苯并[b]呋喃基)-4-咪唑基、1-(2-喹啉基)-4-咪唑基、1-(3-喹啉基)-4-咪唑基、1-(4-喹啉基)-4-咪唑基、1-(5-喹啉基)-4-咪唑基、1-(6-喹啉基)-4-咪唑基、1-(8-喹啉基)-4-咪唑基、1-苯基-3-吡唑基、5-苯基-3-吡唑基、1-苯基-4-吡唑基、1-(2-氟苯基)-3-吡唑基、5-(2-氟苯基)-3-吡唑基、5-(3-氟苯基)-3-吡唑基、1-(3-氟苯基)-4-吡唑基、1-(4-氟苯基)-3-吡唑基、5-(4-氟苯基)-3-吡唑基、5-(2-氯苯基)-3-吡唑基、5-(3-氯苯基)-3-吡唑基、5-(4-氯苯基)-3-吡唑基、5-(2-二氟甲氧苯基)-3-吡唑基、5-(3-二氟甲氧苯基)-3-吡唑基、2-甲基-5-苯基-3-吡唑基、5-(2-吡啶基)-3-吡唑基、5-(2-喹啉基)-3-吡唑基、5-(3-喹啉基)-3-吡唑基、4-苯基-2-噻唑基、5-苯基-2-噻唑基、5-(3-氯苯基)-2-噻唑基、5-(4-氯苯基)-2-噻唑基、5-(4-甲氧基苯基)-2-噻唑基、5-(2-吡啶基)-2-噻唑基、2-苯基-4-噻唑基、4-苯基-2-噁唑基、5-苯基-2-噁唑基、4-(2-氟甲氧苯基)-2-噁唑基、4-(3-氟甲氧苯基)-2-噁唑基、5-苯基-3-异噁唑基、3-苯基-5-异噁唑基、3-(2-氯苯基)-5-异噁唑基、3-(3-氯苯基)-5-异噁唑基、3-(4-氯苯基)-5-异噁唑基、3-(2-吡啶基)-5-异噁唑基、2-苯基-1，2，3-三唑基-4-基、5-苯基-1，2，4-噻二唑基-3-基、5-苯基-1，3，4-噻二唑基-2-基、5-(3-氯苯基)-1，3，4-噻二唑基-2-基、5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑基-2-基、5-(2-乙基-4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑基-2-基、5-苯基-2-吡啶基、6-苯基-3-吡啶基、2-苯基-4-吡啶基、5-(2-吡啶基)-2-吡啶基、5-苯甲酰基-2-吡啶基、6-苯甲酰基-3-吡啶基、5-氯-2-吡嗪基、5-(2-甲基-1-丙烯基)-2-吡嗪基、5-乙酰基-2-吡嗪基、5-丙酰基-2-吡嗪基、5-苯基-2-吡嗪基、5-(3-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-(4-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-(1，2，4-噻二唑基-5-基)-2-吡嗪基、5-(1，3，4-噻二唑基-2-基)-2-吡嗪基、5-(2-吡啶基)-2-吡嗪基、5-(3-吡啶基)-2-吡嗪基、5-(5-嘧啶基)-2-吡嗪基、5-(3-喹啉基)-2-吡嗪基、5-苯甲酰基-2-吡嗪基、5-(2-吡啶基羰基)-2-吡嗪基、5-乙酰-2-嘧啶基、6-苯基-4-嘧啶基、2-苯基-5-嘧啶基、5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(4-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(2-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(4-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(2-甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-氟甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-三氟甲苯基)-2-嘧啶基、5-(3-三氟甲苯基)-2-嘧啶基、5-(4-三氟甲苯基)-2-嘧啶基、5-(2-羟基甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-羟基甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-羟基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-羟基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-甲氧基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-甲氧基苯基)-2-嘧啶基、5-(4-甲氧基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-氟甲氧苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟甲氧苯基)-2-嘧啶基、5-(2- 氟-5-甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-嘧啶基、6-苯基-3-哒嗪基、6-苯基-1，2，4-三嗪-3-基、5-氯-2-苯并噁唑基、5-氟-2-苯并噻唑基、4-甲基-2-苯并噻唑基、2-甲基-5-苯并噻唑基、4-甲氧基-2-苯并噻唑基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-甲基-2-喹啉基、2-甲基-6-喹啉基、6-氯-2-喹喔啉基、吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基、7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基、7-二氟甲氧基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基、7-乙酰吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基等等，优选3，4-二氯苯基、4-乙酰苯基、5-氧代-5，6，7，8-四氢-2-萘基、4-乙酰-3-三氟甲苯基、4-(1-乙基-2-咪唑基)苯基、4-苯甲酰基苯基、4-(2-吡啶基羰基)苯基、1-苯基-3-吡咯基、1-苯基-4-咪唑基、1-(2-氟苯基)-4-咪唑基、1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氯苯基)-4-咪唑基、1-(3-氰基苯基)-4-咪唑基、1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-4-咪唑基、1-(3-二氟甲氧苯基)-4-咪唑基、1-(7-苯并[b]呋喃基)-4-咪唑基、1-(2-喹啉基)-4-咪唑基、1-(3-喹啉基)-4-咪唑基、1-苯基-3-吡唑基、5-苯基-3-吡唑基、1-苯基-4-吡唑基、1-(3-氟苯基)-4-吡唑基、1-(4-氟苯基)-3-吡唑基、5-(4-氯苯基)-3-吡唑基、5-(3-喹啉基)-3-吡唑基、5-苯基-2-噻唑基、3-苯基-5-异噁唑基、5-(2-甲基-1-丙烯基)-2-吡嗪基、5-苯基-2-吡嗪基、5-(3-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-(4-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-(2-吡啶基)-2-吡嗪基、5-苯甲酰基-2-吡嗪基、5-苯基-2-嘧啶基、5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(3-三氟甲基-苯基)-2-嘧啶基、5-氯-2-苯并噁唑基、4-甲基-2-苯并噻-唑基、7-甲基-2-喹啉基、7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基等等，特别是1-苯基-3-吡唑基、5-苯基-3-吡唑基、5-苯基-2-吡嗪基、5-(3-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-(4-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-苯基-2-嘧啶基、5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、7-三氟-甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基等等。

n代表0或1，0是优选的。

T、U、V以及W独立地代表氮原子或次甲基，它们可以有选自下组的一个取代基，该组的构成为：卤素、低级烷基、羟基、以及低级烷氧基，其中它们中至少二种代表所述次甲基基团。

如在此所使用，“可以具有选自下组的一种取代基的次甲基，该组的构成为：卤素、低级烷基、羟基、以及低级烷氧基”是指未取代的次甲基或具有选自下组的一种取代基的次甲基，该组的构成为：卤素、低级烷基、羟基、以及低级烷氧基。

作为上述取代基的低级烷基优选地包括甲基、乙基等等。

上述取代基优选地包括卤素等等。

T、U、V以及W优选的方式包括，例如，T、U、V以及W是独立地次甲基，任选地具有上述取代基(优选卤素)；或T、U、V以及W其中之一是氮原子。

X代表次甲基或氮。

Y代表亚氨基，它可以由低级烷基或氧取代。

如在此所使用，“可以由低级烷基取代的亚氨基”是指未取代的亚氨基或由低级烷基取代的亚氨基。

上述低级烷基优选地包括甲基、乙基等等。

Y优选是未取代的亚氨基或氧，特别是氧。

如在此所使用，术语“药学上可接受的盐类”是指从药学上可接受的无毒的碱类或酸类(包括无机或有机碱类和无机或有机酸类)制备的药学上可接受的以及普通的盐类，例如，一种到羧基基团上的碱加成盐(当该化合物具有羧基基团时)、或一种到氨基或碱性杂环基上的酸加成盐(当该化合物具有氨基或碱性杂环基基团时)，包括季铵盐类。衍生自无机碱类的盐类包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐以及钠盐类。衍生自药学上可接受的有机无毒碱类的盐类包括以下物质的盐类：伯胺、仲胺、以及叔胺、取代的胺类(包括天然发生的取代的胺类)、环胺类、以及碱性离子交换树脂类，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂类、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等。术语“药学上可接受的盐”进一步包括所有可接受的盐类，例如醋酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸盐、乙二胺四乙酸钙、甲基硫酸盐、右旋樟脑磺酸盐、粘液酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、 N-甲葡糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二盐酸化物、油酸盐、乙二胺四乙酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐、扑酸盐(恩波酸盐)、十二烷基硫酸盐、棕榈酸盐、乙磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、葡庚糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐、葡萄糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、甘苯胂盐(glycollyarsanilate)、硫酸盐、己基雷琐辛盐、次醋酸盐、海巴明、琥珀酸盐、氢溴化物、单宁酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟萘甲酸盐、茶氯酸盐、碘化物、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐、异硫代硫酸盐、三乙碘化物、乳酸盐、巴莫酸盐(panoate)、戊酸盐等等，它们可以被用作一种改变溶解度或水解特性的一种剂型或用于持续释放或前药配制品中。

“药学上可接受的盐类”包括那些衍生自以下有机和无机酸类的盐，例如：醋酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、以及类似已知的可接受的酸类。

如在此所使用，“受试者”是指一种动物，优选一种哺乳动物，最优选的是人类。术语“对其有需要的受试者”是如被一位研究者、兽医、医生或其他临床医生所确定的一位需要治疗或预防的受试者。在一个实施方案中，一种对其有需要的受试者是一种哺乳动物，例如人类。在另一个实施方案中，一种对其有需要的受试者是一位癌症患者。

对于根据本发明的预防性给药的需要或需求是通过使用熟知的危险因子而确定的。一种单一化合物的有效量是由主管该病例的医师在最终的分析中确定的，但是取决于多个因素，例如有待治疗的确切的疾病、该疾病以及患者所遭受的其他疾病或病况的严重程度、所选择的给药途径、该患者可能伴随地需要的其他药物和治疗、以及在该医师的判断中的其他因素。

如在此所使用，“治疗有效量”表示该活性化合物的一个量，该量将在一种组织、系统、受试者、或人类中引出所希望的生物学或医学响应，包括该接受治疗的病症的症状(全部或部分的)减轻。本发明的新颖的治疗方法是用于本领域普通技术人员已知的病症。

如在此所使用，“预防有效量”表示该活性化合物的一个量，该量将在一种组织、系统、受试者、或人类中引出所希望的生物学或医学响应，该响应是所寻求的以预防在一个处于发展癌症的危险中的受试者中癌症的发作。

如在此所使用的，“抗肿瘤有效量”表示一个足以直接抑制肿瘤细胞生长(例如，增生)或存活的量。例如，一个足以诱导肿瘤凋亡的量。

如在此所使用的，“抗血管形成有效量”是一个足以抑制血管形成的量。

如在此所使用，“直接抑制一种肿瘤的生长”表示直接通过诱导该肿瘤的细胞的死亡(例如，凋亡)或通过抑制该肿瘤的细胞的生长(例如，增生)而抑制肿瘤生长。

如在此所使用的，一种“选择性NPY5R拮抗剂”是一种结合至或拮抗NPY5R的化合物，并且相对于其他NPY受体亚型对于NPY5R具有至少约1000倍的选择性。相对于其他NPY受体亚型，优选的选择性NPY5R拮抗剂对于NPY5R具有至少2500倍、至少5000倍、或至少7500倍的选择性。例如，一种优选的选择性NPY5R拮抗剂，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺(MK-0557)，对于人类NPY5R具有1.3nM的Ki，浓度为10μM时并不显著地结合人类NPY1R、人类NPY2R、人类NPY4R或小鼠NPY6R，并且相对于其他NPY受体亚型对于NPY5R具有大于7500倍的选择性。(参见，Erondu etal.，Cell Metabolism 4：275-282(2006))。

如在此所使用的，一种“化学治疗剂”是指在一种主要癌症治疗(例如手术、放射)之前、之中或之后给予的协助治疗(例如根除癌细胞、控制癌细胞、抑制转移)一种癌症的一种抗癌剂。化学治疗剂的例子包括烷化剂类(例如，氮芥、亚硝基脲类、烷基磺酸盐类、三嗪类、乙撑亚胺类)、抗代谢药类(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、6-巯基嘌呤、氨甲喋呤(metotrexate)、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、培美曲塞)、蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素、表柔比星、依达比星)、拓扑异构酶I或II抑制剂类(例如托泊替康、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷)、有丝分裂抑制剂类(例如，紫杉烷类、埃坡霉素类、长春花碱类、雌氮芥)、ATP-竞争性抑制剂类(例如，Polo样激酶1、200464(BI 2536))等等，以及激酶抑制剂类，包括但不限于有丝分裂激酶类。

如在此所定义的，一个“协同量”或“协同有效量”是产生了基于质量作用定律大于所预期的相加作用的两种或多种药剂的一个量。一个协同量或协同有效量具有小于1的联合指数(CI＜1)。优选地，该协同量或协同有效量具有一个≤0.85 (例如0.7至0.85)、≤0.7(例如0.3至0.7)、≤0.3(例如0.1至0.3)或≤0.1的CI。CI、用于计算CI的方法以及对于使CI以及协同、相加和拮抗组合可视而有用的曲线图描述于Chou，T-C.，Theoretical Basis，Experimental Design，and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies，Pharmacological Reviews 58(3)：621-681(2006)。具体地，普通的收件人指向于第二节关于用于计算CI的方法以及对于使CI以及协同、相加和拮抗组合可视而有用的曲线图。Chou，T-C.，Theoretical Basis，Experimental Design，and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies，Pharmacological Reviews 58(3)：621-681(2006)的全部传授内容，包括在此确切提及的部分，通过引用结合在此。

治疗方法

本发明提供了使用一种选择性的NPY5R拮抗剂用于治疗在对其有需要的受试者中的癌症的多种方法。本发明还提供了使用一种化学治疗剂与一种选择性的NPY5R拮抗剂相组合用于治疗在对其有需要的受试者中的癌症的多种方法。

因此，本发明的一个方面涉及一种治疗在一个对其有需要的受试者中的癌症(例如，乳腺癌、肺癌、前列腺癌、脑癌、结肠癌)的方法，包括给予该受试者一个治疗有效量的具有化学式(I)的选择性NPY5R拮抗剂或一种其药学上可接受的盐，

其中：

Ar¹是选自下组，其组成为：

(1)芳基，和

(2)杂芳基，

其中该芳基和杂芳基基团是未取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组，其组成为：

(a)卤素，

(b)硝基，

(c)低级烷基，

(d)卤(低级)烷基，

(e)羟基(低级)烷基，

(f)环(低级)烷基，

(g)低级链烯基，

(h)低级烷氧基，

(i)卤(低级)烷氧基，

(j)低级烷硫基，

(k)羧基，

(l)低级链烷酰基，

(m)低级烷氧基羰基，

(n)任选地由氧取代的低级亚烷基，以及

(o)-Q-Ar²；

Ar²是选自下组，其组成为：

(1)芳基，和

(2)杂芳基，

其中芳基和杂芳基是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组，其组成为：

(a)卤素，

(b)氰基，

(c)低级烷基，

(d)卤(低级)烷基，

(e)羟基(低级)烷基，

(f)羟基，

(g)低级烷氧基，

(h)卤(低级)烷氧基，

(i)低级烷氨基，

(j)二-低级烷氨基，

(k)低级链烷酰基，和

(l)芳基；

n是0或1；

Q是选自由单键或羰基组成的组；

T、U、V、和W是各自独立地选自下组，其组成为：

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中该次甲基基团是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组，其组成为：

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基；并且

其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基；

X是选自下组，其组成为：

(1)氮，和

(2)次甲基；和

Y是选自下组，其组成为：

(1)亚氨基，未被取代或任选地由低级烷基取代，以及

(2)氧。

在优选的具有化学式(I)的化合物中，T、V、W以及X为次甲基，U为氮，n为0并且Y为氧。

一种优选的具有化学式(I)的选择性NPY5R拮抗剂是反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺，也被称为MK-0557。

在本发明的优选的方法中，可以使用选择性NPY5R拮抗剂反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺、或一种其药学上可接受的盐来治疗癌症(例如，抑制(例如，直接抑制)肿瘤生长)。

用于制备具有化学式(I)的化合物(包括MK-0557)的适当的方法披露于U.S.6,335,345B1(例如19至30栏以及实例62-(6)和101)以及WO 2007/016028(例如实例1-4)中。U.S.6,335,345B1和WO 2007/016028的全部披露都通过引用结合在此。

因此，本发明的一个方面涉及一种治疗在一个受试者中的癌症或肿瘤的方法，包括给予该受试者一个治疗有效量的反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′甲酰胺、或一种其药学上可接受的盐。

使用本发明的方法治疗的癌症或肿瘤可以是任何表达NPY5R的癌症(例如，癌、肉瘤、黑色素瘤、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤(rabdomyosarcoma)、淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤)、髓样肿瘤、内皮癌、上皮癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、膀胱癌、皮肤癌、前列腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌)或其他类型的肿瘤(例如，原发性乳腺肿瘤、结节性乳腺肿瘤、肺肿瘤、脑肿瘤、结肠肿瘤、前列腺肿瘤)。在一个具体的实施方案中，该受试者具有一种表达NPY5R的乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、肺肿瘤、脑肿瘤或结肠肿瘤。

在本发明的一个具体的实施方案中，该治疗在一个受试者中的癌症(例如，乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、结肠癌)的方法包括给予该受试者一个治疗有效量的反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′甲酰胺、或一种其药学上可接受的盐。

在其他实施方案中，本发明是一种直接抑制一种表达NPY5R的肿瘤的生长的方法，包括向具有该肿瘤的患者给予一个治疗有效量(例如，一个抗肿瘤有效量)的具有化学式(I)的一种选择性NPY5R拮抗剂。在一个实施方案中，该NPY5R拮抗剂是反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′甲酰胺，或一种其药学上可接受的盐。

在其他实施方案中，本发明是一种诱导肿瘤死亡的方法，包括向一个具有该肿瘤的患者给予一个治疗有效量(例如，一个抗肿瘤有效量)的具有化学式(I)的一种选择性NPY5R拮抗剂。在一个实施方案中，该NPY5R拮抗剂是反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′甲酰胺、或一种其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及一种具有化学式(I)的选择性NPY5R拮抗剂用于制造一种治疗癌症(例如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、脑癌、结肠癌或在此说明的其他癌症)、诱导肿瘤死亡(例如凋亡)、或抑制肿瘤生长的药物的用途。

本发明进一步涉及一种具有化学式(I)的选择性NPY5R拮抗剂用于治疗癌症(例如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、脑癌、结肠癌或在此说明的其他癌症)、诱导肿瘤死亡(例如凋亡)、或抑制肿瘤生长的用途。

如在此所显示的，在一个体内模型中，该选择性NPY5R拮抗剂反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺抑制了血管形成。由此，类似于其他已知的抗血管形成药剂的用途，NPY5R的选择性拮抗剂可以被用于治疗血管形成介导的疾病。例如，

(贝伐单抗，Genentech)，一种结合并抑制血管内皮生长因子(VEGF)的重组人源化抗体，一种与黄斑变性的发病机理有关的蛋白质(Kliffen，M.，et al.，British Journal of Ophthalmology，81：154-162(1997)；Churchill，AJ.，et al.，Human Molecular Genetics，15(19)：2955-2961(2006))，已经显示出在与年龄相关的黄斑变性的治疗中是有用的(Emerson MV，etal.，Retina，27(4)：439-444(2007)；Goff，MJ.，et al.，Retina，27(4)：432-438(2007)； Emerson，MV.，et al.，Retina，27(4)：439-444(2007)；Pederson，KB，et al.，ActaOphthamology(December 16，2008))。

因此，在其他实施方案中，本发明是一种抑制血管形成或治疗一种血管形成介导的疾病的方法，包括向一个患者给予一个治疗有效量(例如，抗血管形成有效量)的一种具有化学式(I)的选择性NPY5R拮抗剂。在一个实施方案中，该NPY5R拮抗剂是反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′甲酰胺、或一种其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明是一种治疗一种血管形成介导的疾病的方法，该疾病选自下组，其组成为：癌症、糖尿病失明、与年龄相关的黄斑变性、炎症性肠病、肉样瘤病、类风湿关节炎以及银屑病。在一个具体的实施方案中，本发明是一种治疗与年龄相关的黄斑变性的方法。

本发明的另一方面涉及具有化学式(I)的一种选择性NPY5R拮抗剂用于制造一种治疗血管形成介导的疾病(例如，癌症、糖尿病失明、与年龄相关的黄斑变性、炎症性肠病、肉样瘤病、类风湿关节炎以及银屑病)的药物的用途。

本发明进一步涉及具有化学式(I)的一种选择性NPY5R拮抗剂用于治疗一种血管形成介导的疾病(例如，癌症、糖尿病失明、与年龄相关的黄斑变性、炎症性肠病、肉样瘤病、类风湿关节炎以及银屑病)的用途。

多种抗癌药(例如，靶向抗癌药)是与一种或多种其他治疗剂和/或治疗方案联合给予的。例如，用作一种辅助疗法的一种治疗剂可以作为对某种主要癌症疗法的次级疗法而给予。辅助疗法包括，例如，化学疗法(例如达卡巴嗪(DTIC)、顺铂、西咪替丁、它莫西芬、环磷酰胺(cyclophophamide))、激素(内分泌)疗法(例如，抗雌激素疗法、雄激素剥夺疗法(ADT)、促黄体素释放素(LH-RH)激动剂类、芳香酶抑制剂类(AIs，例如阿拉曲唑、依西美坦、来曲唑)、雌激素受体调节剂类(例如，它莫西芬、雷洛昔芬、托瑞米芬))以及放射疗法。放射疗法可以兼用作一种主要疗法和辅助疗法。尽管有时单独使用，这些疗法典型地是用作辅助剂，即除了以下多种主要癌症治疗之外：如肿瘤的手术去除、放射疗法或抗体疗法(例如，一种单克隆抗体，单独给予和/或与细胞毒性剂(例如，蓖麻毒蛋白)相结合)。许多其他疗法也可在癌症治疗方案中给予，以减轻该疾病的影响和/或该癌症治疗的副作用，包括治疗疼痛(麻醉剂、针灸)、胃不适(抗酸剂)、眩晕(抗眩晕药物)、恶心(抗恶心药物)、感染(例如，增加红/白血细胞计数的药物)等等的疗法。

由此，一种选择性的NPY5R拮抗剂可以作为一种辅助疗法而给予(例如，与另一种主要癌症治疗或处理一起)。作为一种辅助疗法，选择性的NPY5R拮抗剂可以在一种主要疗法(如放射和/或一种或多种肿瘤的手术去除)之前、之后或与其同时而给予。

在一些实施方案中，在此说明的方法可以进一步包括给予一个治疗有效量的一种选择性NPY5R拮抗剂以及一种或多种其他疗法(例如，辅助疗法、其他靶向疗法)。

正如在此所显示的，一种NPY5R拮抗剂和一种化学治疗剂的共同给药可以在抑制肿瘤生长中产生一种协同效应，由此(例如)为癌症或肿瘤提供更好的治疗。

因此，在本发明的方法中，该NPY5R拮抗剂是与一种化学治疗剂相组合而给予的。在一个具体的实施方案中，该化学治疗剂是5-FU。在另一方面，该化学治疗剂是200464(BI 2536)，一种抑制PLK1(polo样激酶1)的ATP竞争性抑制剂。200464(BI 2536)可引起有丝分裂停止。在又另一个实施方案中，该癌症是乳腺癌。

本发明的一个方面涉及一种治疗在一个受试者中的癌症或一种肿瘤的方法，包括给予该受试者一个治疗有效量的反式-n-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′甲酰胺、或一种其药学上可接受的盐，以及一种化学治疗剂至该受试者。

在本发明的一个具体的实施方案中，治疗在一个受试者中的癌症(例如，乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、结肠癌)的方法包括给予该受试者一个治疗有效量的反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′甲酰胺，或一种其药学上可接受的盐以及一种化学治疗剂。

在其他实施方案中，本发明是一种直接抑制一种表达NPY5R的肿瘤的生长的方法，包括向一个具有该肿瘤的患者给予一个治疗有效量(例如，一个抗肿瘤有效量)的具有化学式(I)的选择性NPY5R拮抗剂。在一个实施方案中，该NPY5R拮抗剂是反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′甲酰胺，或一种其药学上可接受的盐以及一种化学治疗剂。

在其他实施方案中，本发明是一种诱导肿瘤死亡的方法，包括向一个具有该肿瘤的患者给予一个治疗有效量(例如，一个抗肿瘤有效量)的具有化学式(I)的一种选择性NPY5R拮抗剂。在一个实施方案中，该NPY5R拮抗剂是反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′甲酰胺，或一种其药学上可接受的盐以及一种化学治疗剂。

本发明的另一方面涉及一种具有化学式(I)的选择性NPY5R拮抗剂和一种化学治疗剂用于制造一种治疗癌症(例如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、脑癌、结肠癌或其他在此说明的癌症)、诱导肿瘤死亡(例如，凋亡)、或抑制肿瘤生长的药物的用途。

本发明进一步涉及一种具有化学式(I)的选择性NPY5R拮抗剂和一种化学治疗剂用于治疗癌症(例如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、脑癌、结肠癌或在此说明的其他癌症)、诱导肿瘤死亡(例如，凋亡)、或抑制肿瘤生长的用途。

一种辅助疗法(例如，一种化学治疗剂)和/或这种或这些其他靶向疗法以及一种NPY5R拮抗剂可作为多个分开的配制品或作为一种联合配制品同时地(即，并存地)共同给予。可替代地，这些疗法可以作为分开的组合物在合适的时间帧内顺序地给予(例如，一个癌症治疗期间/间隔(例如，约1.5至约5小时至约10小时至约15小时至约20小时、约1天至约2天至约5天至约10天至约14天))，正如通过本领域的普通临床医生所确定的(例如，足以允许这些疗法的药物效应相重叠的一个时间)。该辅助疗法和/或一种或多种其他靶向疗法以及一种NPY5R拮抗剂可以按单个剂量或多个剂量按照一个顺序并且在对于实现所希望的治疗效果(例如，肿瘤生长的抑制)的时间表给予。

在一个实施方案中，向对其有需要的受试者首先给予该化学治疗剂，然后给予该NPY5R拮抗剂。在一个具体的实施方案中，该化学治疗剂在(例如，约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天(1周)、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天(2周)等等)的时间给予，然后该PY5R拮抗剂在(例如，约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天(1周)、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天(2周)、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天(3周) 等等)的时间给予对其有需要的受试者。在一个具体的实施方案中，该化学治疗剂是每5天给予一次，然后给予该化学治疗剂约3周，每周给予3次。

当给予以治疗一种血管形成介导的疾病时，该选择性的NPY5R拮抗剂可以与另一种治疗剂一起给予，如靶向一个涉及该疾病的不同病理过程的药剂。可以与一种选择性的NPY5R拮抗剂一起给予以治疗一种血管形成介导的疾病的适当的例子包括：5-ASA、柳氮磺胺吡啶

氨基水杨酸

硫唑嘌呤

6-MP

环孢霉素、氨甲喋呤、英利昔单抗

皮质醇类(泼尼松、泼尼松龙、可的松)、兰尼单抗

哌加他尼钠、维替泊芬

羟氯喹、氯喹、氨甲喋呤、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、依那西普、阿达木单抗、沙立度胺、己酮可可碱、四环素类(例如，米诺环素、多西环素)、依那西普阿法赛特

依法利珠单抗

以及阿达木单抗

本发明的方法还包括用具有化学式(I)的化合物的多种可替代的形式治疗癌症和/或抑制血管形成，这些形式如异构体类，包括立体异构体类如旋光异构体类、对映异构体类和/或非对映异构体类以及几何异构体类或互变异构体类，这依赖于具有化学式(I)的取代基的方式。

具有化学式(I)的化合物的适当晶型(例如，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)披露于2007年2月8日公开的WO 2007/016028中。WO 2007/016028的披露内容通过引用结合在此并且提供了可以在本发明的方法中给予的适当晶型的例子。

在本发明的方法中给予了一个治疗有效量的一种具有化学式(I)的化合物(例如，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)。对于一种NPY5R拮抗剂的适当的给药方案和给药量可以通过普通技术水平的临床医生容易地确定并且可以依赖单独的拮抗剂的相对效能、递送手段、以及不同的患者因素(如年龄、重量、性别、对药品的敏感性或耐受性、以及整体的健康)而变化。总体而言，剂量是从0.01mg至1g每kg体重，并且可以在适当的间隔之后重复给与，例如每天、每周、每月或每年一次或多次。临床医生可以基于所测量的药物在体液或组织中的滞留时间、浓度或其他参数而确定给药重复率。与化学治疗剂相比，一种选择性的NPY5R拮抗剂的毒性减少可允许给药周期之间的时间更短。在成功的治疗之后，可能希望的是使该患者经历维持治疗来防止该疾病状态的复发，其中该拮抗剂以范围从约0.01μg至约1g、优选从约0.01μg至约50mg每kg体重的维持剂量以一个适当的间隔(如每天、每两周、每月或每半年)来给予。当用作一种辅助疗法(对于，例如，手术、放射治疗、其他主要疗法)，一种选择性NPY5R拮抗剂优选是根据类似于其他癌症疗法(例如，化学疗法)的一种给药方案给予，或根据熟练的临床医生确定的一种给药方案给予，以在抑制(例如，减少，防止)肿瘤生长中更/最有效。

一方面，将一个“抗肿瘤有效量”或“抗血管形成有效量”的一种NPY5R拮抗剂给予一个对其有需要的患者。一般而言，一个抗肿瘤有效量或抗血管形成有效量大于被认为适合用于治疗肥胖、停止体重增加或引起体重减轻的一个量。例如，一般而言，一个抗肿瘤有效量或抗血管形成有效量总体上是大于1mg/天、大于5mg/天或大于25mg/天。

在一个抗肿瘤有效量的一个例子中，在一个相对短的治疗期期间(例如，一至数天)给予了最大耐受剂量，继之以一个治疗间歇期。例如，一种拮抗剂可以在一个第一周期中给予，其中该拮抗剂的最大耐受剂量是以一个剂量给予、或在距离紧密的间隔(分钟、小时、天)之后以数个剂量给予，若希望的话，后续周期在一个适当的治疗间歇期(例如，一周或多周)后给予。

在另一个例子中，一种选择性的NPY5R拮抗剂(例如，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)可以按节律性给药方案(metronomic dosing regime)的方式给予，由此更频繁地给予了一个相对于最大耐受剂量较低的剂量。与最大耐受剂量(MDT)对应者相比，多项临床前研究已经证明了节律性方案的优越的抗肿瘤疗效、有效的抗血管形成作用、以及减少的毒性和副作用(例如，骨髓抑制)(Bocci et al.，Cancer Res，62：6938-6943，(2002)；Bocci et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，100(22)：12917-12922，(2003)；and Bertolini et al.，Cancer Res，63(15)：4342-4346，(2003))。节律性化学疗法对于克服与化学疗法相关联的一些主要缺点显得更有效。

该选择性的NPY5R拮抗剂(例如，具有化学式(I)的化合物，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)可以作为一种药物组合物的一部分给予一个受试者。包括一种选择性的NPY5R拮抗剂的配制品或组合物或包括一种选择性的NPY5R拮抗剂以及一种或多种靶向疗法的组合物将根据所选择的给药途径而变化(例如，溶液、乳剂或胶囊)。一种“药物组合物”包括一种NPY5R的选择性拮抗剂(例如，具有化学式(I)的化合物，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)作为活性成分以及一种或多种惰性成分，如构成载体的多种药学上可接受的赋形剂。可以采用多种标准的药物配制技术，如那些在Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Easton，PA中说明的。适当的用于肠胃外给药的药物载体包括，例如，无菌水、生理盐水、抑菌盐水(含有约0.9％mg/ml的苯甲醇的盐水)、磷酸盐缓冲盐水、Hank’s溶液、Ringer’s乳酸盐等等。配制品还可以包括少量的增进该活性成分的效果的多种物质(如乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂、润湿剂)。包封组合物的方法(如在硬明胶或环葡聚糖(cyclodextran)的包衣中)是本领域中熟知的。对于吸入，可以将该药剂溶解并且加载入一个适当的分配器中(例如，一种喷雾器、雾化器或加压的气溶胶发生器)来给药。

可以使用任何适当的给药途径，例如，口服、饮食、局部、经皮、直肠、肠胃外途径(例如，静脉内、动脉内、肌肉内、皮下注射、皮内注射)、吸入(例如，支气管内、鼻内或口腔吸入、鼻内滴剂)、眼、肺、鼻途径等等。正如所指示的可局部或全身给药。优选的给药方式可以依赖于所选择的具体药剂而变化。适当的剂型包括片剂类、锭剂类、分散剂类、悬浮剂类、溶液类、胶囊类、乳膏类、软膏类、气溶胶类等等。

对于通过吸入给药，本发明的组合物可以方便地从加压的包装或喷雾器中以一种气溶胶喷雾的呈现形式递送。这些组合物还可以作为粉末进行递送，该粉末可以被配制为使得该粉末组合物可以在一种吹入式粉末吸入装置(insufflation powderinhaler device)的帮助下吸入。用于吸入的优选递送系统是定量吸入(MDI)气溶胶，它可以被配制为一种在适当的推进剂(如氟烷类或烃类)中的本组合物的悬浮剂或溶液，以及干粉吸入(DPI)气溶胶，它可以被配制为一种有或没有额外的赋形剂的该组合物的干粉。

本发明的组合物的适当的局部配制品包括经皮装置类、气溶胶类、乳膏类、溶液类、软膏类、凝胶类、洗剂类、扑粉类等等。含有本发明的组合物的局部药物组合物通常包括与一种药学上可接受的载体混合的按重量计约0.005％至5％的活性化合物。有用于给予本发明的组合物的透皮贴剂包括本领域的普通技术人员熟知的那些贴剂。若要以一种透皮递送系统的形式给予，该剂型在整个给药方案中的给药将是连续的而不是间断的。

本发明的组合物还可以按脂质体递送系统的形式给予，例如小单层囊泡(small unilamellar vesicles)、大单层囊泡、以及多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂形成，如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱类。

本发明的组合物还可以通过使用多种单克隆抗体作为单独的载体来递送，该化合物分子与这些载体偶联。这些组合物中的化合物还可以与多种可溶性聚合物如多种可靶向的药物载体相偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺酚(polyhydroxyethylasparamidepheon)、或棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。

而且，本发明的组合物可以偶联至对实现药品的控制释放有用的一类生物可降解的聚合物，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、缩醛树脂类、聚二氢吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类以及水凝胶类的交联或两性嵌段的共聚物。

本发明的组合物还可以作为一种栓剂递送，该栓剂采用多种基质，如可可脂、甘油明胶、氢化植物油类、不同分子量的聚乙二醇类以及聚乙二醇脂肪酸酯类的混合物。

在本发明的组合物中的每种化合物(例如，选择性的NPY5R拮抗剂、共治疗剂)可以根据多种常规的药物混配技术作为活性成分与一种药物载体精细混合。该载体可采取多种多样的形式，这依赖于对于给药所希望的制剂的形式，例如，口服或肠胃外(包括静脉内)。在制备用于口服剂型的组合物中，可以采用任何通常的药物介质，例如像水、乙二醇类、油类、醇类、调味剂类、防腐剂类、着色剂类等等(在口服液体制剂的情形下，例如像悬浮剂类、酏剂类以及溶液类)；或载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂类、粒化剂类、润滑剂类、粘合剂类、崩解剂类等等(在口服固体制剂的情形下，例如像粉末、胶囊类、丸、粉末以及片剂类)，口服固体制剂优于口服液体制剂。片剂类和胶囊类由于它们易于给药代表了典型的口服剂型单位形式，在此情况下采用了多种固体药物载体。如果希望的话，片剂可通过标准的含水或非含水技术进行包衣。

除了以上展示的常见剂型以外，该组合物还可以通过在美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,630,200以及4,008,719中说明的那些控制释放手段和/或递送装置来给予。

本发明的适合口服给药的药物组合物可以呈现为离散单位如胶囊类(包括定时释放和持续释放配制品)、丸剂类、扁囊剂类、散剂类、颗粒剂类或片剂类，各自含有预设量的活性成分；呈现为一种粉末或颗粒剂或呈现为在一种含水液体、一种非含水液体、一种水包油乳剂或一种油包水液体乳剂中的一种溶液或一种悬浮剂，包括酏剂类、酊剂类、溶液类、悬浮剂类、糖浆剂类以及乳剂类。此类组合物可以通过任何药学的方法进行制备。一般而言，这些组合物是通过将活性成分均匀并精细地与液体载体类或精细分散的固体或二者相混合来制备的，并且之后，若必要的话，将该产品成型为所希望的成品规格。例如，一种片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。

压制片剂可以通过将活性成分以自由流动的形式如粉末或颗粒(任选地与一种粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合)在一台适当的机器中压制来制备。模制片剂可以通过将用一种惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的一种混合物在一台适当的机器中模制来制备。

例如，对于以一种片剂、胶囊、丸、或散剂的形式口服给药，该活性成分可以与一种口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体(如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇、交联羧甲基纤维素钠等等)相组合；对于以液体形式口服给药，(例如，酏剂类、糖浆剂类、浆状剂类、乳液类、悬浮剂类、溶液类、以及泡腾组合物类)，这些口服药物组分可以与任何口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体(如乙醇、甘油、水、油类等等)相组合。而且，当希望或必需时，也可以掺入适当的粘合剂类、润滑剂类、崩解剂类、缓冲剂类、包衣类、以及着色剂类。适当的粘合剂类可以包括淀粉、明胶、天然糖类(如一种葡萄糖、无水乳糖、自流乳糖(free-flow lactose)、β乳糖、以及玉米甜味剂)、天然和合成胶类(如阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类、等等。用于这些剂型中的润滑剂类包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等等。不同的其他材料可以作为包衣存在或用于改变给药单位的物理形式。例如，可以将片剂用虫胶、糖或这二者进行包被。除了活性成分之外，可以含有一种糖浆剂或酏剂，作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料以及调味剂(如樱桃或桔子调味料)。当一种剂量单位形式是胶囊时，除了以上类型的材料外，它还可以含有一种液体载体，如脂肪油。

所希望的是，每一片含有从0.01至1000mg，特别是0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、500、750、850或1000毫克的活性成分；并且每一扁囊剂或胶囊含有从约0.01至1000mg，特别是0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、500、750、850或1000毫克的活性成分。

实施方案

材料与方法

siRNA与试剂类：NPY5R siRNA池和siRNA对照购自美国Dharmacon公司。转染试剂脂质体2000(Lipofectamine2000)是购自Invitrogen Canada、Burlington、ON、Canada。用于SRB测定的多种试剂来自Sigma Canada、Oakville、ON、Canada。siRNA向癌细胞系中的转染：8种不同的癌细胞系用于siRNA转染，包括CAMA-1、Hs578T、MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-435、MDA-MB-468、SKBR-3以及T47D。以不同浓度(根据细胞生长率范围从1500至6000每孔)的细胞种植到96孔板中。在细胞种植后24小时，使用脂质体2000将含有4种(每种10nM)单独的siRNA的40nM的siRNA池转染到细胞中。用于该池中的4种siRNA的RNA序列是：

NPY5R(1)：5’-UAACACACAUGCUGUCUUCUU-3’；

NPY5R(2)：5’-UAAUAUGGCACAUGACUUUUU-3’；

NPY5R(3)：5’-UUACUCUCAAUUCAUGAACUU-3’；

NPY5R(4)：5’-AACACUUCGAGAUCUCUUUUU-3’。

将非靶向siRNA池(siPOOL)转染入作为阳性对照的细胞并且使用siCONTROL TOX^TM转染对照(siTOX)作为转染效率对照。然后在细胞活力测定进行之前于37℃将细胞孵育五天。

磺酰罗丹明B(SRB)测定：进行SRB测定以评定细胞存活。通过轻轻地吸出培养基并且每孔加入50ul的冰冷的10％的三氯乙酸(TCA)来将细胞进行原位固定，并且在4℃下将其孵育30-60分钟。用自来水将板洗涤五次并允许风干5分钟。每孔加入50ul的在1％(v/v)的醋酸中的0.4％(w/v)的磺酰罗丹明B溶液并在室温下孵育30分钟进行染色。染色之后，用1％的醋酸将板洗涤四次以除去任何未结合的染料，并且之后允许风干5分钟。每孔用10mM的Tris pH 10.5以增溶染色剂。在570nm处读取吸光度。

数据分析：SRB是一种与细胞蛋白质的碱性氨基酸结合的水溶性染料。因此，所结合的染料的比色测定提供了一个与细胞数量有关的总蛋白质量的评估。在非沉默对照siPOOL以及用于转染效率对照的siTOX上计算了每一siRNA沉默之后的细胞存活百分比。

实例1：NPY Y5受体的siRNA沉默

表1.NPY5R表达的缺失

实例2：细胞周期分析

乳腺癌细胞系MDA-MB-468以及肺癌细胞系A549购自ATCC。细胞生长在ATCC建议的介质中，并且在siRNA转染之前一天一个6孔板(每孔2x10⁵个)中在具有5.6mM葡萄糖的培养基中在铺板。

NPY5R siRNA池是由购自Dharmacon的4种单独的双链体混合而成。在Invitrogen siRNA转染科学试验计划之后使用脂质体2000(Invitrogen)进行siRNA转染。将最后40nM的siRNA转染进培养的细胞中。

在siRNA转染后的3天收集细胞，用PBS-0.1％BSA洗涤一次，并且用75％乙醇-PBS-0.1％BSA在40℃下固定至少1小时。-在用PBS-0.1％BSA洗涤两次后，用在PBS中的50ug/ml的碘化丙啶和10ug/ml的RNaseA将细胞进行过夜染色。第二天通过流式细胞计量术进行细胞周期分析(图2及图3)。

实例3：NPY5R在多种癌细胞系中的表达

通过蛋白质印迹检查了Y5受体在衍生自几种主要的癌细胞类型(乳房、肺、结肠、前列腺以及脑)的癌细胞系中的表达(图4)。在所检查的所有癌细胞系中都检测到了高水平的NPY5R蛋白，这与它在宽范围的癌症中的潜在作用相一致。

实例4：NPY5R拮抗剂MK0557处理

将MCF-7细胞从烧瓶表面分离，然后进行计数和旋转沉降，产生了10x10⁷细胞/ml的终浓度。将10x10⁶个细胞注射进总共20个6-8周龄(CRL-CB17)的SCID小鼠的下部乳腺脂肪垫。3周后，对所有小鼠进行了肿瘤建立检查并进行了尺寸测量(图5)。

对于本研究，从一个20只的组中选出了总共15只小鼠，它们具有相似的肿瘤尺寸(3x3)。随后，将这15只小鼠分为三个组(每组5只)。第一组(对照组)仅仅接受了载体(20％ETOH和80％PEG 400)；第二组接受了剂量为30mg/kg的MK0557；并且第三组接受了剂量为15mg/kg的MK0557。

对第一个五天，所有的组每天都经由腹腔(IP)注射，继之每隔一天注射。在第二周，在所处理的组中(特别是在第二组中)注意到肿瘤缩小，在第三周，其中5只中有4只小鼠无肿瘤。

实例5：NPY5R拮抗剂MK0557抑制霍奇金淋巴瘤异种移植模型中的肿瘤生长

将霍奇金淋巴瘤细胞HD-MYZ(4百万个)皮下注射至10-12周龄大的雌性NOD-SCID小鼠(来自The Jackson Lab，Cat#00130)的左侧腹。移植后第四天，开始用MK0557或载体(载体对照：0.2ml腹腔注射，每周2次，MK-0557 30mg/kg腹腔注射，每周2次)进行处理并且在该实验期间持续。在第36天当该实验结束时处死小鼠(图6)。

实例6：NPY5R体外血管形成测定

HUV-EC-C细胞购自ATCC并且例行地在添加有10％FBS、2mM的L-谷氨酰胺、1.5g/L的碳酸氢钠、0.1mg/ml的肝素以及0.03mg/ml的内皮细胞生长添加物(ECGS)的Ham′s F12K培养基中进行培养。

用来自Chemicon(Cat# ECL625)的一个体外血管形成测定试剂盒来测试HUV-EC-C管形成。在ECMatrix包被的96孔板上在生长培养基(有或无NPY)中孵育细胞(每孔8x10³个细胞)，其拮抗剂MK0557，或DMSO作为对照。在5小时后，通过将孔中的管数量进行计数而将由MK0557对体外内皮小管形成的抑制作用从照片中进行量化(图7)。

实例7：NPY5R拮抗剂MK0557抑制脑癌异种移植模型中的肿瘤生长

将大鼠神经胶质瘤细胞(2x10⁶)植入多只CB17-SCID小鼠中。在第一周，这些小鼠每天用30mg/kg的MK0557或载体(15％的0.5％)的CMC(羧甲基纤维素)(低粘度)和85％的在水中的0.2％的Tween 80经腹膜内进行处理，随后每两天注射一次。肿瘤生长得到抑制，然而对小鼠体重未见有明显的影响(图8)。

实例8：NPY5R拮抗剂MK0557抑制结肠癌异种移植模型中的肿瘤生长

将结肠癌细胞HCT-15(1x10⁶)植入多只CB17-SCID小鼠中。在第一周，这些小鼠每天用30mg/kg的MK0557或载体(15％的0.5％)的CMC(羧甲基纤维素，低粘度)和85％的在水中的0.2％的Tween 80经腹膜内进行处理，随后每两天注射一次。肿瘤生长得到抑制，然而未见明显的对小鼠体重的影响(图9)。

实例9：NPY5R拮抗剂MK0557抑制肺癌异种移植模型中的肿瘤生长

将肺癌细胞H358(1x10⁶)植入多只CB17-SCID小鼠中。移植后十天，在第一周，这些小鼠每天用30mg/kg的MK0557或载体(15％的0.5％)的CMC(羧甲基纤维素，低粘度)和85％的在水中的0.2％的Tween 80经腹膜内进行处理，随后每两天注射一次。肿瘤生长得到抑制，然而未见明显的对小鼠体重的影响(图10)。

实例10：NPY5R拮抗剂MK0557抑制卵巢癌异种移植模型中的肿癌生长

将卵巢癌细胞Caov-3(2百万)植入多只CB17-SCID小鼠中。在第一周，这些小鼠每天用30mg/kg的MK0557或载体(15％的0.5％)的CMC(羧甲基纤维素，低粘度)和85％的在水中的0.2％的Tween 80经腹膜内进行处理，随后每两天注射一次。在该实验持续期间对肿瘤重量和体重均进行了监测。(图11)MK0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)抑制了肿瘤生长。该NPY5R拮抗剂对体重改变并没有显著影响。

实例11：NPY5R拮抗剂MK0557抑制乳腺癌异种移植模型中的肿瘤生长

将乳腺癌细胞MDA MB 468(1.2千万)皮下注射至SCID小鼠(CB17，雌性，4-6周龄)的颈部(Charles River，Wilmington，MA)。将这些小鼠分成四个组，每组5只小鼠。肿瘤移植后第22天，当肿瘤体积达到约100mm³时开始治疗。给予载体对照(对于20g的体重，0.1ml的0.1％CMC+0.08％的Tween-80i.p.(腹膜内注射)，ip 3/周)，5-FU(10mg/kg i.p.3/周)或MK-0557(30mg/kg i.p.3/周)，持续大致4周的持续时间。每3或4天对肿瘤尺寸进行监测。MK-0557和5-FU均抑制了肿瘤生长(图12)。

实例12：NPY5R拮抗剂MK0557抑制霍奇金淋巴瘤异种移植模型中的肿瘤生长

霍奇金淋巴瘤细胞HD-MYZ(1百万)皮下植入NOD-SCID小鼠(Cat#001303，雌性，4-6周龄，来自Jackson laboratories，Bar Harbor，Maine)的右侧腹。这些小鼠分成四个组，每组5只小鼠。肿瘤移植后8天，当肿瘤体积达到约50mm³时开始治疗。这些小鼠用以下各项处理大致2周：载体对照(对于20g的体重，0.1ml的0.1％CMC+0.08％Tween-80i.p.3/周)，MK-0557(30mg/kg i.p.3/周)或

(贝伐单抗，Genentech，5mg/kg i.p.1/周)。在实验期间监测肿瘤生长。MK-0557和

(贝伐单抗，Genentech)均抑制了肿瘤生长。(图13)

实例13：NPY5R拮抗剂MK0557抑制卵巢癌异种移植模型中的肿瘤生长

卵巢癌细胞SKOV-3(5百万)皮下(s.c.)植入SCID小鼠(CB 17，雌性，4-6周龄)的右侧腹(Charles River，Wilmington，MA)。这些小鼠分成四个组，每组5只小鼠。肿瘤移植后8天，当肿瘤体积达到约60mm³时开始治疗。将这些小鼠用以下各项进行处理：载体对照(对于20g的体重，0.1ml的0.1％CMC+0.08％Tween-80i.p.3/周)，

(曲妥珠单抗，Genentech；10mg/kg i.p.1/周)或MK-0557(30mg/kg i.p.3/周)。在该实验期间监测了肿瘤生长。MK-0557和

(曲妥珠单抗，Genentech)均抑制了肿瘤生长。(图14)

实例14：NPY5R拮抗剂MK0557抑制霍奇金淋巴瘤异种移植模型中的肿瘤生长(MK0557对比

)

将霍奇金淋巴瘤细胞HD-MYZ植入NOD-SCID小鼠。肿瘤植入8天后开始治疗。将这些小鼠用以下各项处理大致3周：载体对照，MK-0557(15mg/kg(ip)，每天(q.d.))，MK-0557(60mg/kg，口服(po)，q.d.)或

(贝伐单抗，Genentech，5mg/kg ip q.w.)。在实验期间监测了肿瘤体积和肿瘤生长。平均肿瘤体积(mm³)比较

在以15mg/kg的MK-0557(每天x3周)i.p.处理的小鼠中为698.76±61.19对比载体组小鼠中2600.76±383.72；抑制率：73.13％。在以MK-0557 60mg/kg(每天x3周)p.o.处理的小鼠中为671.97±96.89对比载体组小鼠中2600.76±383.72；抑制率：74.16％。在以

5mg/kg 1/周x3周i.p.处理的小鼠中为672.53±85.56对比载体组小鼠中2600.76±383.72；抑制率：74.14％。参见图15。

平均肿瘤重量(g)比较

在以15mg/kg的MK-0557(每天x3周)i.p.处理的小鼠中为0.40±0.09对比载体组小鼠中2.53±0.41；抑制率：84.19％。在以MK-0557 60mg/kg(每天x3周)p.o.处理的小鼠中为0.43±0.17对比载体组小鼠中2.53±0.41；抑制率：83.0％。在以

5mg/kg i.p.1/周x3周处理的小鼠中为0.33±0.03对比载体组小鼠中2.53±0.41；抑制率：86.96％。参见图16。

实例15：NPY5R拮抗剂MK0557和5-FU抑制乳腺癌异种移植模型中的肿瘤生长

将乳腺癌细胞MDA MB 468注射进CB17-SCID中。肿瘤植入14天后开始治疗。载体对照(0.1ml ip q.d.x5天+0.1ml载体2ip 3/周)，5-FU(30mg/kg ip q.d.x x5天)或MK-0557(30mg/kg ip q.d.x3/周)以及5-FU(30mg/kg ip q.d.x 5天)+MK-0557(30mg/kg ip.3/周)。在实验期间监测了肿瘤体积和肿瘤生长。

平均肿瘤体积(mm³)比较

在单独用5-FU处理的小鼠中为434.44±56.63对比载体组小鼠中642.20±75.47；抑制率：32.35％。在单独用MK0557处理的小鼠中为392.73±80.63对比载体组小鼠中642.20±75.47；抑制率：38.85％。在用5-FU+MK0557处理的小鼠中为144.27±70.61对比载体组小鼠中642.20±75.47；抑制率：77.54％。参见图17。

平均肿瘤重量(g)比较

单独用5-FU处理的小鼠中为0.1892±0.026对比载体组小鼠中0.2576±0.0358；抑制率：26.55％。在单独用MK0557处理小鼠中为0.1582±0.0345对比载体组小鼠中0.2576±0.0358；抑制率：38.59％。在用5-FU+MK0557处理小鼠中为0.0738±0.0328对比载体组小鼠中0.2576±0.0358；抑制率：71.35％。参见图18。

实例16：NPY5R拮抗剂MK-0557和200464(BI 2536)抑制霍奇金淋巴瘤异种移植模型中的肿瘤生长

将霍奇金淋巴瘤细胞HD-MYZ植入雌性、4-6周龄的来自Jackson’s Laboratory(Maine)的NOD-SCID小鼠中。肿瘤植入6天后开始治疗。这些小鼠分成六个组，每组4-5只小鼠。肿瘤移植后，当肿瘤体积为约70mm³时开始进行治疗。这六个处理组如下：1)载体对照：对于每20g体重，0.1ml的0.1％CMC+0.08％Tween-80i.p.每周3次；2)载体中的200464(BI 2536)20mg/kg，腹膜内注射i.p.每周3次；3)载体中的200464(BI 2536)40mg/kg i.p.每周3次；4)载体中的MK 055730gm/kg i.p.每周3次；5)载体中的200464(BI 2536)20mg/kg i.p.每周3次；以及载体中的MK 0557 30mg/kg i.p.每周3次；以及6)载体中的200464(BI 2536)40mg/kg i.p.每周3次；以及载体中的MK 0557 30mg/kg i.p.每周3次(由于毒性，第12天后200464(BI 2536)减少至20mg/kg)。

结果

平均肿瘤体积(mm³)比较

MK0557和200464(BI 2536)对霍奇金淋巴瘤的异种移植模型中的肿瘤体积的抑制剂作用显示在图19中。在第6组中，由于药品毒性减少了200464(BI 2536)的剂量(例如，一只小鼠死亡并且体重有减少)。在第2组中，平均肿瘤体积为754.55+/-158.32mm³对比载体对照1498.94+/-305.12mm³，具有62.26％的抑制率和0.21的 p-值。在第3组中，平均肿瘤体积为565.75+/-176.13mm³对比载体对照1498.94+/-305.12mm³，具有49.66％的抑制率和0.35的p-值。在第4组中，平均肿瘤体积为435.54+/-72.17mm³对比载体对照1498.94+/-305.12mm³；具有70.94％的抑制率和0.14的p-值。在第5组中，平均肿瘤体积为306.20+/-48.68mm³对比载体对照1498.94+/-305.12mm³，具有79.57％的抑制率和0.09的p-值。在第6组中，平均肿瘤体积为112.03+/-29.67.mm³对比载体对照1498.94+/-305.12mm³，具有92.53％的抑制率和0.05的p-值。

平均肿瘤重量(g)比较

MK0557和200464(BI 2536)在霍奇金淋巴瘤的异种移植模型中对肿瘤重量的抑制作用显示在图20中。在第2组中，平均肿瘤重量为0.8788+/-0.2674g对比载体组0.9292+/-0.2763g，具有5.42％的抑制率。在第3组中，平均肿瘤重量为0.5472+/-0.2097g对比载体组0.9292+/-0.2763g，具有41.11％的抑制率。在第4组中，平均肿瘤重量为0.3048+/-0.0696g对比载体组0.9292+/-0.2763g，具有67.30％的抑制率。在第5组中，平均肿瘤重量为0.2732+/-0.0513g对比载体组0.9292+/-0.2763g，具有70.6％的抑制率。在第6组中，平均肿瘤重量为0.1345+/-0.0401g对比载体组0.9292+/-0.2763g，具有85.53％的抑制率。图21显示每组切除的肿瘤。图22显示MK0557和200464(BI 2536)对不同组的肿瘤的抑制作用。

小鼠对药品(MK0557和200464(BI 2536))的剂量显示为好的耐受性，40mg/kg的200464(BI 2536)和MK557(第6组)的组合除外。该组显示严重的毒性，包括一只死亡以及23％的总体重的平均体重减轻。200464(BI 2536)的剂量减少至20mg/kg后，该组中的小鼠的体重恢复了。参见图23。

肝脏重量(g)和脾脏重量(g)的比较

测定了小鼠的肝脏重量并且结果显示在图24中。未观察到对肝脏重量的显著影响。测定了每组中小鼠的脾脏重量并且结果显示在图25中。如图25所示，将脾脏尺寸规一化，这指示出了疗效。

在此引用的所有专利、公开的申请以及参考文献的的传授内容都通过引用以其全文结合在此。

尽管已经参照其示例性的实施方案具体地对本发明进行了展示和说明，本领域普通的技术人员将了解到在不脱离所附权利要求所涵盖的本发明范围的情形下可以做出形式和细节上的不同的变化。

Claims

1.反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺或其药学上可接受的盐单独或与其他抗癌化学治疗剂一起作为活性成分在制备用于治疗霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌或结肠癌的药物中的用途。

2.反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺或其药学上可接受的盐单独或与其他抗癌化学治疗剂一起作为活性成分在制备用于诱导霍奇金淋巴瘤、乳腺肿瘤、肺肿瘤、脑肿瘤、卵巢肿瘤或结肠肿瘤死亡的药物中的用途。

3.如权利要求2所述的用途，其中所述肿瘤死亡是肿瘤凋亡。

4.反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺或其药学上可接受的盐单独或与其他抗癌化学治疗剂一起作为活性成分在制备直接抑制霍奇金淋巴瘤、乳腺肿瘤、肺肿瘤、脑肿瘤、卵巢肿瘤或结肠肿瘤生长的药物中的用途。

5.反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺或其药学上可接受的盐与其他抗癌化学治疗剂一起作为活性成分在制备用于治疗乳腺癌、结肠癌、脑癌、卵巢癌、肺癌或霍奇金淋巴瘤的药物中的用途。

6.如权利要求5所述的用途，其中该化学治疗剂是5-FU或BI2536。

7.反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺或其药学上可接受的盐与其他抗癌化学治疗剂一起作为活性成分在制备用于诱导霍奇金淋巴瘤、乳腺肿瘤、肺肿瘤、脑肿瘤、卵巢肿瘤或结肠肿瘤死亡的药物中的用途。

8.如权利要求7所述的用途，其中所述肿瘤死亡是肿瘤凋亡。

9.反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺或其药学上可接受的盐与其他抗癌化学治疗剂一起作为活性成分在制备用于直接抑制霍奇金淋巴瘤、乳腺肿瘤、肺肿瘤、脑肿瘤、卵巢肿瘤或结肠肿瘤的生长的药物中的用途。

10.如权利要求1所述的用途，其中该癌症是霍奇金淋巴瘤。

11.如权利要求1-10中任一项所述的用途，其中反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺或其药学上可接受的盐和其他抗癌化学治疗剂分别给药。

12.如权利要求1-10中任一项所述的用途，其中反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺或其药学上可接受的盐和其他化学抗癌治疗剂同时给药。