JP5593234B2 - ニューロペプチドｙ５ｒ（ｎｐｙ５ｒ）アンタゴニストを使用して癌を治療する方法 - Google Patents

ニューロペプチドｙ５ｒ（ｎｐｙ５ｒ）アンタゴニストを使用して癌を治療する方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００８年３月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／０６８，９００号明細書、２００８年５月８日に出願された米国仮特許出願第６１／１２６，９０９号明細書、２００８年８月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／１９０，３５６号明細書、および２００８年１１月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／１１８，２３１号明細書の利益を主張する。上記の出願の教示全体が、本明細書において参照により援用される。
ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、３６アミノ酸のペプチドは、交感神経の神経伝達物質、ならびに神経内分泌機能および挙動、特に食物摂取のいくらかの態様の調節に関係する強力な食欲促進因子である。（Ｈｅｉｌｉｇ，Ｍ．ａｎｄ Ｗｉｄｅｒｌｏｖ，Ｅ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，９：１１５（１９９５）（非特許文献１））。５つの型のＮＰＹ受容体、Ｙ１Ｒ、Ｙ２Ｒ、Ｙ４Ｒ、Ｙ５ＲおよびＹ６Ｒが特徴付けされている。ＮＰＹは、主に、その受容体の亜型：ＮＰＹ１ＲおよびＮＰＹ５Ｒを介して食欲促進機能を及ぼすと考えられる。ＮＰＹまたはその受容体のいくらかの選択的アンタゴニストが開発されており、そして非肥満薬剤としてインビボで試験されている。しかし、ヒトにおけるこれらのアンタゴニストの臨床効力を実証するために設計された臨床治験は、臨床上有意な体重減少を示さなかった。例えば、選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）は、受容体飽和を生じることが示されている用量（即ち、１ｍｇ／日、５ｍｇ／日もしくは２５ｍｇ／日）で投与した場合、体重超過または肥満の成人において、臨床上有意な体重減少を誘導しなかった。（Ｅｒｏｎｄｕ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ，１５（４）：８９５−９０５（２００７）（非特許文献２））。同様に、超低カロリーにより誘導される体重減少後のＭＫ−０５５７による治療は、体重回復の臨床上有意な減少を生じなかった。（Ｅｒｏｎｄｕ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ，１５（４）：８９５−９０５（２００７）（非特許文献３））。それ故、ＮＰＹ５Ｒの拮抗は、体重の減少または管理のための有効なストラテジーではない。
食物摂取を促進し、そしてエネルギー消費量を減少するその役割に加えて、ＮＰＹはまた、血管新生およびいくつかの腫瘍細胞の増殖にも関与している。ＮＰＹは、種の間で高度に保存された様式で存在し、そしていくつかの生理学的応答に関係し、そしていくつかの障害の病態生理学に関与する。
ＮＰＹは、血管新生性であり、そして内皮細胞、血管平滑筋細胞および神経細胞の増殖を促進する。ＮＰＹの血管新生活性は、主に、ＮＰＹ１ＲおよびＮＰＹ２Ｒを介して仲介される。ＮＰＹ５Ｒ単独では、血管新生を仲介しないが、ＮＰＹ５Ｒは、エンハンサーとして作用して、ＮＰＹ１Ｒおよび／またはＮＰＹ２Ｒを介して仲介される血管新生を増大することができる。（Ｒｕｓｃｉｃａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２８：４２６−４３４（２００７）（非特許文献４）；Ｍｏｖａｆａｇｈ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２０（１１）：１９２４−１９２６（２００６）（非特許文献５））。それ故、選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、血管新生を阻害せず、血管新生仲介疾患の治療にも効果を及ぼさないことが予想される。
ＮＰＹおよびその同族受容体、Ｙ１Ｒ、Ｙ２ＲおよびＹ５Ｒは、神経堤由来の腫瘍において発現されるが、しかし、腫瘍増殖の調整におけるそれらの役割について知られていない。神経内分泌腫瘍の増殖および血管新生に対するＮＰＹおよびＮＰＹ受容体アンタゴニストの効果の研究により、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、インビトロ研究でＮＰＹの分裂促進効果を阻止し、そして生存するＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）神経芽腫細胞の数を減少させたことが示されている。対照的に、同じＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、インビトロ研究でＮＰＹの分裂促進効果を阻止したが、生存するＳＫ−Ｎ−ＭＣユーイング肉腫細胞の数を増加させ、そして生存するＰＣ１２クロム親和細胞腫細胞の数を有意に増加させた。（Ｋｉｔｌｉｎｓｋａ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６５（５）：１７１９−１７２８（２００５）（非特許文献６））。これらの所見から、癌におけるＮＰＹおよびその受容体の役割が依然として解明されていないことが実証される。
癌および他の増殖性疾患におけるＮＰＹ５Ｒの役割を理解する必要性、ならびにそのような病態を治療するための方法の必要性がある。
Ｈｅｉｌｉｇ，Ｍ．ａｎｄ Ｗｉｄｅｒｌｏｖ，Ｅ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，９：１１５（１９９５） Ｅｒｏｎｄｕ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ，１５（４）：８９５−９０５（２００７） Ｅｒｏｎｄｕ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ，１５（４）：８９５−９０５（２００７） Ｒｕｓｃｉｃａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２８：４２６−４３４（２００７） Ｍｏｖａｆａｇｈ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２０（１１）：１９２４−１９２６（２００６） Ｋｉｔｌｉｎｓｋａ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６５（５）：１７１９−１７２８（２００５）
本発明は、選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストを使用して、癌の治療を必要とする被験体においてそれを治療するための方法を提供する。本明細書に記載のように、式（Ｉ）の化合物（例えば、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）が腫瘍細胞の死（例えば、アポトーシス）を直接誘導する、および／または腫瘍細胞の増殖（例えば、繁殖）を阻害することを発見した。式（Ｉ）の化合物は、抗肥満活性を有することが教示されていたが、これらの化合物の抗腫瘍活性については、今まで知られていなかった。
また、本明細書に記載のように、（１つ以上の）ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストを、（１つ以上の）化学療法剤との組み合わせで投与すると、腫瘍細胞の増殖が阻害されることを発見した。いくつかの実施形態では、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストと化学療法剤との同時投与により、腫瘍増殖の阻害において相乗効果を生じる。特定の実施形態では、化学療法剤（例えば、２００４６４（ＢＩ２５３６とも称される、米国特許第６，８０６，２７２号明細書、国際公開第０３／０２０７２２Ａ１号パンフレット、およびＳｔｅｅｇｍａｉｅｒ Ｍ． ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７，３１６−３２２（２００７）（これらのすべては、本明細書において参照により援用される）を参照のこと）、または５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））、およびＮＰＹ５Ｒアンタゴニストを同時投与して、腫瘍増殖を阻害することができる。
本発明の１つの方法では、式（Ｉ）の構造を有する選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニスト：
Figure 0005593234
またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与して、癌を治療する。一態様では、癌は、癌腫、肉腫、黒色腫、線維肉腫、神経芽腫、横紋筋肉腫、リンパ腫、骨髄癌、内皮癌、上皮癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、膀胱癌、皮膚癌、前立腺癌、脳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肺癌または腎臓癌である。好適な実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、脳癌、前立腺癌、または大腸癌である。本方法は、化学療法剤を投与する工程をさらに含み得る。
本発明はまた、癌の治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を被験体に投与する工程を含む方法に関する。一態様では、癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌または大腸癌である。別の態様では、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩は、腫瘍の増殖を直接阻害する。本方法は、化学療法剤を投与する工程をさらに含み得る。
本発明はさらに、腫瘍死（例えば、アポトーシス）を誘導する方法であって、腫瘍の細胞と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩（例えば、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）とを接触させる工程を含む方法に関する。好適な実施形態では、腫瘍は、乳腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、前立腺腫瘍または大腸腫瘍である。本方法は、化学療法剤を投与する工程をさらに含み得る。
本発明のさらなる態様では、本発明は、腫瘍増殖を直接阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩（例えば、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）の治療有効量を投与する工程を含む方法に関する。好適な実施形態では、腫瘍は、乳腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、前立腺腫瘍または大腸腫瘍である。本方法は、化学療法剤を投与する工程をさらに含み得る。
本発明はまた、本明細書に記載の癌を治療するか、腫瘍死を誘導するかまたは腫瘍増殖を阻害するための医薬品の製造のための式（Ｉ）の選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストの使用に関する。使用は、化学療法剤をさらに含み得る。
本発明はさらに、本明細書に記載の癌（例えば、乳癌、肺癌、脳癌、前立腺癌、大腸癌）を治療するため、腫瘍死を誘導するため、および腫瘍増殖を阻害するための式（Ｉ）の選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストの使用に関する。使用は、化学療法剤をさらに含み得る。本発明は、本明細書に記載の癌を治療するかためか、腫瘍死を誘導するか、もしくは腫瘍増殖を阻害するためか、または腫瘍退縮を誘導するために使用するための式Ｉの選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストと化学療法剤との組み合わせに関する。一態様では、本発明は、腫瘍増殖を阻害するためのｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミドおよび２００４６４（ＢＩ２５３６）の使用に関する。さらなる態様では、本発明は、腫瘍増殖を阻害するためのｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミドおよび５−ＦＵの使用に関する。
[本発明1001]
癌の治療を必要とする被験体において、それを治療する方法であって、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を前記被験体に投与する工程を含む、方法：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1002]
前記癌は、癌腫、肉腫、黒色腫、線維肉腫、神経芽腫、横紋筋肉腫、リンパ腫、骨髄癌、内皮癌、上皮癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、膀胱癌、皮膚癌、前立腺癌、脳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肺癌、および腎臓癌からなる群から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
乳癌、肺癌、脳癌、前立腺癌、または大腸癌の治療を必要とする被験体において、それらを治療する方法であって、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を前記被験体に投与する工程を含む、方法：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1004]
前記化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［1−（2−フルオロフェニル）−3−ピラゾリル］−3−オキソスピロ［6アザイソベンゾフラン−1（3Ｈ），1’−シクロヘキサン］−4’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
腫瘍死を誘導する方法であって、前記腫瘍の細胞と、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量とを接触させる工程を含む、方法：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1006]
前記化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［1−（2−フルオロフェニル）−3−ピラゾリル］−3−オキソスピロ［6アザイソベンゾフラン−1（3Ｈ），1’−シクロヘキサン］−4’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記腫瘍は、乳腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、前立腺腫瘍、および大腸腫瘍からなる群から選択される、本発明1005の方法。
[本発明1008]
前記腫瘍死は腫瘍アポトーシスである、本発明1005の方法。
[本発明1009]
腫瘍の増殖を直接阻害する方法であって、前記腫瘍の細胞と、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量とを接触させる工程を含む、方法：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1010]
前記化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［1−（2−フルオロフェニル）−3−ピラゾリル］−3−オキソスピロ［6アザイソベンゾフラン−1（3Ｈ），1’−シクロヘキサン］−4’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記腫瘍は、乳腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、前立腺腫瘍、および大腸腫瘍からなる群から選択される、本発明1009の方法。
[本発明1012]
以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、癌を治療するための医薬品の製造のための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1013]
以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、乳癌、肺癌、脳癌、前立腺癌、および大腸癌からなる群から選択される癌を治療するための医薬品の製造のための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1014]
以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、腫瘍死を誘導するための医薬品の製造のための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1015]
以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、腫瘍増殖を阻害するための医薬品の製造のための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1016]
以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、癌を治療するための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1017]
以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、乳癌、肺癌、脳癌、前立腺癌、および大腸癌からなる群から選択される癌を治療するための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1018]
以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、腫瘍死を誘導するための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1019]
以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、腫瘍増殖を阻害するための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1020]
前記化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［1−（2−フルオロフェニル）−3−ピラゾリル］−3−オキソスピロ［6アザイソベンゾフラン−1（3Ｈ），1’−シクロヘキサン］−4’カルボキサミドである、本発明1012〜1019のいずれかの使用。
[本発明1021]
血管新生の阻害を必要とする被験体において、それを阻害する方法であって、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を前記被験体に投与する工程を含む、方法：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1022]
前記化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［1−（2−フルオロフェニル）−3−ピラゾリル］−3−オキソスピロ［6アザイソベンゾフラン−1（3Ｈ），1’−シクロヘキサン］−4’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
癌、糖尿病性失明、加齢黄斑変性、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、関節リウマチおよび乾癬からなる群から選択される血管新生仲介疾患の治療が必要な被験体において、それらを治療する方法であって、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を前記被験体に投与する工程を含む、方法：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1024]
前記化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［1−（2−フルオロフェニル）−3−ピラゾリル］−3−オキソスピロ［6アザイソベンゾフラン−1（3Ｈ），1’−シクロヘキサン］−4’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、血管新生を阻害するための医薬品の製造のための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1026]
以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、癌、糖尿病性失明、加齢黄斑変性、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、関節リウマチおよび乾癬からなる群から選択される血管新生仲介疾患を治療するための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1027]
癌の治療を必要とする被験体において、それを治療する方法であって、化学療法剤の治療有効量、および以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を前記被験体に投与する工程を含む、方法：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1028]
前記癌は、癌腫、肉腫、黒色腫、線維肉腫、神経芽腫、横紋筋肉腫、リンパ腫、骨髄癌、内皮癌、上皮癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、膀胱癌、皮膚癌、前立腺癌、脳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肺癌、および腎臓癌からなる群から選択される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［1−（2−フルオロフェニル）−3−ピラゾリル］−3−オキソスピロ［6アザイソベンゾフラン−1（3Ｈ），1’−シクロヘキサン］−4’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、本発明1027の方法。
[本発明1030]
化学療法剤は、5−ＦＵまたは200464（Ｂ1 2536）である、本発明1027の方法。
[本発明1031]
腫瘍死を誘導する方法であって、前記腫瘍の細胞と、化学療法剤の治療有効量、ならびに以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量とを接触させる工程を含む、方法：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1032]
前記化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［1−（2−フルオロフェニル）−3−ピラゾリル］−3−オキソスピロ［6アザイソベンゾフラン−1（3Ｈ），1’−シクロヘキサン］−4’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記腫瘍は、乳腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、前立腺腫瘍、および大腸腫瘍からなる群から選択される、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記腫瘍死は腫瘍アポトーシスである、本発明1032の方法。
[本発明1035]
腫瘍の増殖を直接阻害する方法であって、前記腫瘍の細胞と、化学療法剤の治療有効量、および以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量とを接触させる工程を含む、方法：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1036]
前記化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［1−（2−フルオロフェニル）−3−ピラゾリル］−3−オキソスピロ［6アザイソベンゾフラン−1（3Ｈ），1’−シクロヘキサン］−4’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記腫瘍は、乳腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、前立腺腫瘍、および大腸腫瘍からなる群から選択される、本発明1035の方法。
[本発明1038]
化学療法剤、ならびに以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、癌を治療するための医薬品の製造のための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1039]
化学療法剤、ならびに以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、乳癌、肺癌、脳癌、前立腺癌、および大腸癌からなる群から選択される癌を治療するための医薬品の製造のための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1040]
化学療法剤、ならびに以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、腫瘍死を誘導するための医薬品の製造のための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1041]
化学療法剤、および以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、腫瘍増殖を阻害するための医薬品の製造のための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1042]
化学療法剤、および以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、癌を治療するための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1043]
化学療法剤、ならびに以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、乳癌、肺癌、脳癌、前立腺癌、および大腸癌からなる群から選択される癌を治療するための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1044]
化学療法剤、および以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、腫瘍死を誘導するための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1045]
化学療法剤、および以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩の、腫瘍増殖を阻害するための使用：
Figure 0005593234
式中、
Ａｒ 1 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ 2 ；
Ａｒ 2 は、以下からなる群から選択される：
（1）アリール、および
（2）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは0もしくは1であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも2つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（1）窒素、および
（2）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（1）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（2）酸素。
[本発明1046]
前記化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［1−（2−フルオロフェニル）−3−ピラゾリル］−3−オキソスピロ［6アザイソベンゾフラン−1（3Ｈ），1’−シクロヘキサン］−4’カルボキサミドである、本発明1038〜1045のいずれかの使用。
[本発明1047]
癌はホジキンリンパ腫である、本発明1001の方法。
[本発明1048]
癌はホジキンリンパ腫である、本発明1012の使用。
ＮＰＹ５受容体（ＮＰＹ５Ｒ）のｓｉＲＮＡノックダウンおよび細胞生存に対するその影響を例示する棒グラフである。グラフは、ＮＰＹ５Ｒ発現を枯渇させると、多様な乳癌細胞株における癌細胞増殖が阻害されることを示す。 ｓｉＲＮＡを使用した、Ａ５４９肺癌細胞に対するＮＰＹ５Ｒ発現の枯渇の効果を例示する一連の蛍光ヒストグラムである。グラフは、ＮＰＹ５Ｒの枯渇（ＮＰＹ５ＲプールｓｉＲＮＡ）が細胞死を誘導することを示す。細胞のサブＧ１（＜Ｇ１）集団の増加は細胞死の増加を示す。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞に対するＮＰＹ５Ｒ発現の枯渇の効果を例示する一連のグラフである。グラフは、ＮＰＹ５Ｒの枯渇（ＮＰＹ５ＲプールｓｉＲＮＡ）が癌細胞死を誘導することを示す。細胞のサブＧ１（＜Ｇ１）集団の増加は細胞死の増加を示す。 複数の乳、肺、大腸、前立腺および脳癌細胞株におけるＮＰＹ５Ｒ発現を例示するウエスタンブロットの写真図である。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）を使用した、乳癌異種移植モデルにおける腫瘍増殖の用量依存的阻害を例示するグラフである。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）を使用した、ホジキンリンパ腫異種移植モデルにおける腫瘍増殖の阻害を例示するグラフである。 インビトロ血管新生アッセイにおける管腔形成に対する選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７による処置の効果を例示するグラフである。グラフは、選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７による処置が管腔形成を阻害することを示す。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）を使用した、脳癌異種移植モデルにおける腫瘍増殖の阻害を例示するグラフである。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）を使用した、大腸癌異種移植モデルにおける腫瘍増殖の阻害を例示するグラフである。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）を使用した、肺癌異種移植モデルにおける腫瘍増殖の阻害を例示するグラフである。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）を使用した、卵巣癌異種移植モデルにおける腫瘍増殖の阻害を例示するグラフである。体重の変化は、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストによって有意に影響を受けなかった。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）を使用した、乳癌異種移植モデルにおける腫瘍増殖の阻害を例示するグラフである。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）を使用した、ホジキンリンパ腫異種移植モデルにおける腫瘍増殖の阻害を例示するグラフである。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）を使用した、卵巣癌異種移植モデルにおける腫瘍増殖の阻害を例示するグラフである。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）またはＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）を使用した、ホジキンリンパ腫異種移植モデルにおける腫瘍容積の阻害を例示するグラフである。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）またはＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）を使用した、ホジキンリンパ腫異種移植モデルにおける腫瘍重量の阻害を例示する棒グラフである。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）、５−ＦＵ、および５−ＦＵと組み合わせたＭＫ０５５７を使用した、乳癌異種移植モデルにおける腫瘍容積の阻害を例示するグラフである。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）、５−ＦＵ、および５−ＦＵと組み合わされたＭＫ０５５７を使用した、乳癌異種移植モデルにおける腫瘍重量の阻害を例示する棒グラフである。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）、２００４６４（ＢＩ２５３６）または２００４６４（ＢＩ２５３６）と組み合わされたＭＫ−０５５７を使用した、ホジキンリンパ腫異種移植モデルにおける腫瘍容積の阻害を例示するグラフである。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）、２００４６４（ＢＩ２５３６）または２００４６４（ＢＩ２５３６）と組み合わされたＭＫ−０５５７を使用した、ホジキンリンパ腫異種移植モデルにおける腫瘍容積の阻害を例示する棒グラフである。 選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）、２００４６４（ＢＩ２５３６）、２００４６４（ＢＩ２５３６）と組み合わされたＭＫ−０５５７、またはビヒクルコントロールにより処置された異種移植モデル由来のホジキンリンパ腫腫瘍の写真図である。 ホジキンリンパ腫の異種移植モデルにおけるビヒクルコントロールと共に示された選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）、２００４６４（ＢＩ２５３６）、または２００４６４（ＢＩ２５３６）と組み合わされたＭＫ−０５５７の阻害効果を示す一連の写真図である。 マウス体重によって示されたホジキンリンパ腫異種移植モデルにおける選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）、２００４６４（ＢＩ２５３６）、または２００４６４（ＢＩ２５３６）と組み合わされたＭＫ−０５５７の薬物毒性を例示するグラフである。 ホジキンリンパ腫異種移植モデルの肝臓重量に対する選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）、２００４６４（ＢＩ２５３６）、または２００４６４（ＢＩ２５３６）と組み合わされたＭＫ−０５５７の効果を例示する棒グラフである。 ホジキンリンパ腫異種移植モデルの脾臓重量に対する選択的ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）、２００４６４（ＢＩ２５３６）、または２００４６４（ＢＩ２５３６）と組み合わされたＭＫ−０５５７の効果を例示する棒グラフである。
本発明の例示の実施形態を以下に説明する。
本発明は、選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストを使用して、癌の治療を必要とする被験体においてそれを治療するための方法を提供する。本発明は、選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストを使用して、血管新生仲介疾患の治療を必要とする被験体においてそれを治療する（例えば、血管新生を阻害する）ための方法を提供する。本明細書に記載のように、式（Ｉ）の化合物（例えば、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）が腫瘍細胞の死を直接誘導する、および／または腫瘍細胞の増殖（例えば、繁殖）を阻害することを発見した。本明細書に記載のように、ＲＮＡｉ誘導性細胞死、および選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミドを使用する癌細胞株におけるＮＰＹ５Ｒの選択的アンタゴニズムは、インビボモデルにおいて血管新生を阻害し、そしてインビボモデルにおける腫瘍増殖を阻害した。それ故、ＮＰＹ５Ｒの選択的アンタゴニストは、直接的殺腫瘍活性および抗血管新生活性を有する。これらの活性の一方または両方は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミドの抗腫瘍活性に寄与し得る。式（Ｉ）の化合物は、抗肥満活性を有することが教示されていたが、これらの化合物の抗腫瘍活性および抗血管新生活性については、今まで知られていなかった。また、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストおよび化学療法剤を同時に投与して、腫瘍増殖の阻害において相乗効果を生じ、それによって、例えば、癌または腫瘍に対するより優れた療法を提供することができることも本明細書において示している。特定の実施形態では、本発明はまた、ＮＹＰ５Ｒアンタゴニスト（例えば、ＭＫ０５５７；（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド））を化学療法剤（例えば、５−ＦＵまたは２００４６４（ＢＩ２５３６）と組み合わせて投与することによって、癌（例えば、乳癌）を治療する方法を提供する。
定義
本明細書において使用する「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を指す。
本明細書において使用する「低級アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどを指す。
本明細書において使用する「ハロ（低級）アルキル」は、置換可能な任意の位置において、同一または異なる１個以上、好ましくは、１〜３個の上記のハロゲン原子で置換された上記の低級アルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、クロロメチル、２−クロロエチル、１，２−ジクロロエチル、ブロモメチル、ヨードメチルなどを指す。
本明細書において使用する「ヒドロキシ（低級）アルキル」は、置換可能な任意の位置において、１個以上、好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシ基で置換された上記の低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどを指す。
本明細書において使用する「シクロ（低級）アルキル」は、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを指す。
本明細書において使用する「低級アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、１−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−エチル−１−エテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル、４−ペンテニル、などを指す。
本明細書において使用する「低級アルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペニルオキシ（ｐｅｎｙｌｏｘｙ）、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどを指す。
本明細書において使用する「ハロ（低級）アルコキシ」は、置換可能な任意の位置において、同一または異なる１個以上、好ましくは、１〜３個の上記のハロゲン原子で置換された上記の低級アルコキシ、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、クロロメトキシ、２−クロロエトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、ブロモメトキシ、ヨードメトキシなどを指す。
本明細書において使用する「低級アルキルチオ」は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオなどを指す。
本明細書において使用する「低級アルカノイル」は、上記の低級アルカノイル、即ち、Ｃ２〜Ｃ６のアルカノイル基を含有するアルカノイル基、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなどを指す。
本明細書において使用する「低級アルコキシカルボニル」は、上記の低級アルコキシカルボニル、即ち、Ｃ２〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基を含有するアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルなどを指す。
本明細書において使用する「オキソで置換されていてもよい低級アルキレン」は、置換可能な任意の位置において、１個以上、好ましくは、１個のオキソ基で置換され得るＣ２〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−オキソエチレン、１−オキソトリメチレン、２−オキソトリメチレン、１−オキソテトラメチレン、２−オキソテトラメチレンなどを指す。
本明細書において使用する「アリール」として、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
本明細書において使用する「ヘテロアリール」は、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子の群から選択される同一もしくは異なる１個以上、好ましくは、１〜３個のヘテロ原子を含有する５員環もしくは６員環の単環式ヘテロ芳香族基；あるいは縮合ヘテロ芳香族基であって、ここで、上記の単環式ヘテロ芳香族基が、上記のアリール基、または同定されたもしくは異なる上記の単環式ヘテロ芳香族基と相互に縮合する、ヘテロ芳香族基、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジイル（ｐｈｔｈａｌａｚｙｌ）、ナプチリジニル（ｎａｐｔｈｙｌｉｄｉｎｙｌ）、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジルなどを指す。
本明細書において使用する「低級アルキルアミノ」は、上記の低級アルキル、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどで一置換されたアミノ基を指す。
本明細書において使用する「ジ−低級アルキルアミノ」は、同一または異なる上記の低級アルキル、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、などで二置換されたアミノ基を指す。
一般式（Ｉ）の上記の化合物をより詳細に開示するために、式（Ｉ）において使用した様々な記号について、好適な実施形態を参考にして説明する。
Ａｒ１は、置換され得るアリールまたはヘテロアリールを表し、置換基は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および式−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群から選択される。
本明細書において使用する「置換され得るアリールまたはヘテロアリールであって、置換基は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および−Ｑ−Ａｒ２の式で表される基からなる群から選択される」は、置換されていない上記のアリールもしくは上記のヘテロアリール、または置換可能な任意の位置で置換基を有する上記のアリールまたは上記のヘテロアリールを指す。上記の置換基は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および式：−Ｑ−Ａｒ２の基からなる群から選択される同一または異なる１個以上、好ましくは、１もしくは２個の置換基であり得る。
上記の置換基としてのハロゲン原子として、好ましくは、フッ素原子、塩素原子などが挙げられる。
上記の置換基としての低級アルキルとして、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。
上記の置換基としてのハロ（低級）アルキルとして、好ましくは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
上記の置換基としてのヒドロキシ（低級）アルキルとして、好ましくは、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルなどが挙げられる。
上記の置換基としてのシクロ（低級）アルキルとして、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチルなどが挙げられる。
上記の置換基としての低級アルケニルとして、好ましくは、ビニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニルなどが挙げられる。
上記の置換基としての低級アルコキシとして、好ましくは、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。
上記の置換基のとしてのハロ（低級）アルコキシとして、好ましくは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
上記の置換基としての低級アルキルチオとして、好ましくは、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
上記の置換基としての低級アルカノイルとして、好ましくは、アセチル、プロピオニルなどが挙げられる。
上記の置換基としての低級アルコキシカルボニルとして、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。
上記の置換基としてのオキソで置換されていてもよい低級アルキレンとして、好ましくは、１−オキソテトラメチレンなどが挙げられる。
上記の置換基としての式：−Ｑ−Ａｒ２の基において、Ａｒ２は、置換され得るアリールまたはヘテロアリールを表し、置換基は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルおよびアリールからなる群から選択される；
Ｑは、単結合またはカルボニルを表す。
本明細書において使用する「置換され得るアリールまたはヘテロアリールであって、置換基は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルおよびアリールからなる群から選択される」は、置換されていない上記のアリールもしくは上記のヘテロアリール、または置換可能な任意の位置において置換基を有する上記のアリールもしくは上記のヘテロアリールを指す。上記の置換基は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルおよびアリールからなる群から選択される同一または異なる１個もしくは２個以上、好ましくは、１個もしくは２個の置換基であり得る。
上記の置換基としてのハロゲン原子として、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、などが挙げられる。
上記の置換基としての低級アルキルとして、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。
上記の置換基としてのハロ（低級）アルキルとして、好ましくは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
上記の置換基としてのヒドロキシ（低級）アルキルとして、好ましくは、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルなどが挙げられる。
上記の置換基としての低級アルコキシとして、好ましくは、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。
上記の置換基としてのハロ（低級）アルコキシとして、好ましくは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
上記の置換基としての低級アルキルアミノとして、好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノなどが挙げられる。
上記の置換基としてのジ−低級アルキルアミノとして、好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
上記の置換基としての低級アルカノイルとして、好ましくは、アセチル、プロピオニルなどが挙げられる。
上記の置換基としてのアリールとして、好ましくは、フェニルなどが挙げられる。
Ａｒ２の置換基として、好ましくは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（低級）アルコキシなどが挙げられる。
Ａｒ２におけるアリールとして、好ましくは、フェニルなどが挙げられ、そしてヘテロアリールとして、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾフラニル、キノリルなどが挙げられる。
その結果、式：−Ｑ−Ａｒ２の基として、例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−シアノフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、３−フルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−フルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−イミダゾリル、１−エチル−２−イミダゾリル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−エチル−４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、８−キノリル、ベンゾイル、２−ピリジルカルボニルなど、好ましくは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−エチル−２−イミダゾリル、２−ピリジル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−キノリル、３−キノリル、ベンゾイル、２−ピリジルカルボニルなどが挙げられる。
Ａｒ１の置換基として、好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルカノイル、オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および式：−Ｑ−Ａｒ２の基などが挙げられる。
Ａｒ１におけるアリールとして、好ましくは、フェニルなどが挙げられ、そしてＡｒ１のヘテロアリールとして、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジルなどが挙げられる。
その結果、Ａｒ１として、例えば、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−アセチルフェニル、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ナフチル、４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル、４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フェニル、３−（２−ピリジル）フェニル、３−（４−ピリジル）フェニル、４−（２−ピリジル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、４−（２−エチル−４−ピリジル）フェニル、４−（４−ピリミジニル）フェニル、４−ベンゾイルフェニル、４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル、１−フェニル−３−ピロリル、１−フェニル−４イミダゾリル、１−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル、１−（３−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル、１−（４−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル、１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル、１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル、１−（２−シアノフェニル）−４−イミダゾリル、１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル、１−（４−シアノフェニル）−４−イミダゾリル、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−イミダゾリル、１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−４−イミダゾリル、１−（３−メトキシフェニル）−４−イミダゾリル、１−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル、１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル、１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−イミダゾリル、１−（２−ピリジル）−４−イミダゾリル、１−（４−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル、１−（５−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル、１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル、１−（２−キノリル）−４−イミダゾリル、１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル、１−（４−キノリル）−４−イミダゾリル、１−（５−キノリル）−４−イミダゾリル、１−（６−キノリル）−４−イミダゾリル、１−（８−キノリル）−４−イミダゾリル、１−フェニル−３−ピラゾリル、５−フェニル−３−ピラゾリル、１−フェニル−４−ピラゾリル、１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル、１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル、１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（２−クロロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（３−クロロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル、５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル、２−メチル−５−フェニル−３−ピラゾリル、５−（２−ピリジル）−３−ピラゾリル、５−（２−キノリル）−３−ピラゾリル、５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル、４−フェニル−２−チアゾリル、５−フェニル−２−チアゾリル、５−（３−クロロフェニル）−２−チアゾリル、５−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル、５−（２−ピリジル）−２−チアゾリル、２−フェニル−４−チアゾリル、４−フェニル−２−オキサゾリル、５−フェニル−２−オキサゾリル、４−（２−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル、４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル、５−フェニル−３−イソキサゾリル、３−フェニル−５−イソキサゾリル、３−（２−クロロフェニル）−５−イソキサゾリル、３−（３−クロロフェニル）−５−イソキサゾリル、３−（４−クロロフェニル）−５−イソキサゾリル、３−（２−ピリジル）−５−イソキサゾリル、２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−（２−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−フェニル−２−ピリジル、６−フェニル−３−ピリジル、２−フェニル−４−ピリジル、５−（２−ピリジル）−２−ピリジル、５−ベンゾイル−２−ピリジル、６−ベンゾイル−３−ピリジル、５−クロロ−２−ピラジニル、５−（２−メチル−１−プロペニル）−２−ピラジニル、５−アセチル−２−ピラジニル、５−プロピオニル−２−ピラジニル、５−フェニル−２−ピラジニル、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル、５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル、５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−ピラジニル、５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル、５−（３−ピリジル）−２−ピラジニル、５−（５−ピリミジニル）−２−ピラジニル、５−（３−キノリル）−２−ピラジニル、５−ベンゾイル−２−ピラジニル、５−（２−ピリジルカルボニル）−２−ピラジニル、５−アセチル−２−ピリミジニル、６−フェニル−４−ピリミジニル、２−フェニル−５−ピリミジニル、５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−クロロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（４−クロロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル、６−フェニル−３−ピリダジニル、６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル、５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル、５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、４−メチル−２−ベンゾチアゾリル、２−メチル−５−ベンゾチアゾリル、４−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル、３−キノリル、６−キノリル、７−メチル−２−キノリル、２−メチル−６−キノリル、６−クロロ−２−キノキサリニル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、７−ジフルオロメトキシピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、７−アセチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、など、好ましくは、３，４−ジクロロフェニル、４−アセチルフェニル、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル、４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フェニル、４−ベンゾイルフェニル、４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル、１−フェニル−３−ピロリル、１−フェニル−４−イミダゾリル、１−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル、１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル、１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル、１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリル、１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル、１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル、１−（２−キノリル）−４−イミダゾリル、１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル、１−フェニル−３−ピラゾリル、５−フェニル−３−ピラゾリル、１−フェニル−４−ピラゾリル、１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル、１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル、５−フェニル−２−チアゾリル、３−フェニル−５−イソキサゾリル、５−（２−メチル−１−プロペニル）−２−ピラジニル、５−フェニル−２−ピラジニル、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル、５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル、５−ベンゾイル−２−ピラジニル、５−フェニル−２−ピリミジニル、５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ピリミジニル、５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル、４−メチル−２−ベンゾチアゾリル、７−メチル−２−キノリル、７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルなど、特に、１−フェニル−３−ピラゾリル、５−フェニル−３−ピラゾリル、５−フェニル−２−ピラジニル、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル、５−フェニル−２−ピリミジニル、５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル、７−トリフルオロ−メチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルなどが挙げられる。
ｎは０または１を表し、０が好ましい。
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、独立して、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される置換基を有し得る窒素原子またはメチンを表し、ここで、それらのうちの少なくとも２つは、前記メチン基を表す。
本明細書において使用する「ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される置換基を有し得るメチン」は、置換されていないメチン、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選択され得る置換基を有するメチンを指す。
上記の置換基としてのハロゲン原子として、好ましくは、フッ素原子、塩素原子などが挙げられる。
上記の置換基としての低級アルキルとして、好ましくは、メチル、エチルなどが挙げられる。
上記の置換基としての低級アルコキシとして、好ましくは、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。
前記置換基として、好ましくは、ハロゲンなどが挙げられる。
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの好適な様式として、例えば、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷが、独立して、場合により、上記の置換基、好ましくは、ハロゲンを有するメチンであるか；またはＴ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの１つが窒素原子である場合が挙げられる。
Ｘは、メチンまたは窒素を表す。
Ｙは、低級アルキルで置換され得るイミノ、または酸素を表す。
本明細書において使用する「低級アルキルで置換され得るイミノ」は、置換されていないイミノまたは低級アルキルで置換されたイミノを指す。
上記の低級アルキルとして、好ましくは、メチル、エチルなどが挙げられる。
Ｙは、好ましくは、置換されていないイミノまたは酸素、特に、酸素である。
本明細書において使用する用語「薬学的に許容できる塩」は、無機塩基もしくは有機塩基および無機酸もしくは有機酸を含む薬学的に許容できる非毒性の塩基または酸から調製される第四級アンモニウム塩を含む薬学的に許容できる塩および一般的な塩、例えば、化合物がカルボキシル基を有する場合、カルボキシル基への塩基付加塩、または化合物がアミノもしくは塩基性ヘテロシクリル基を有する場合、アミノもしくは塩基性ヘテロシクリルへの酸付加塩を指す。無期塩基から誘導される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が特に好適である。薬学的に許容できる有機非毒性塩基から誘導される塩として、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。用語「薬学的に許容できる塩」は、溶解度もしくは加水分解特徴を改変するための剤形として使用することができるか、または持続放出もしくはプロドラック製剤において使用することができる酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストール酸、パルミチン酸、エシル酸塩、パントテン酸、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸、トリフルオロ酢酸塩、イソチオン酸塩、トリエトヨウ化物、乳酸塩、パノエート（ｐａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩などのような許容できるすべての塩をさらに含む。
「薬学的に許容できる塩」として、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および類似の既知の許容できる酸のような有機酸および無機酸から誘導される塩が挙げられる。
本明細書において使用する「被験体」は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを指す。用語「それを必要とする被験体」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって決定されるような治療または予防を必要とする被験体を指す。一実施形態では、それを必要とする被験体は、哺乳動物、例えば、ヒトである。別の実施形態では、それを必要とする被験体は、癌患者である。
本発明の方法に従う予防的投与の必要性または要望は、周知の危険因子を介して決定される。個々の化合物の有効量は、症例の担当医師による最終分析で決定されるが、治療しようとする正確な疾患、患者が患っている疾患および他の疾患または病態の重症度、選択された投与経路、付随的に患者が必要とし得る他の薬物および治療のような因子、ならびに医師の判断における他の因子に依存する。
本明細書において使用する「治療有効量」は、治療している障害の症状の全体的もしくは部分的緩和を含む組織、系、被験体、またはヒトにおいて所望される生物学的または医学的応答を誘発する活性な化合物の量を意味する。本発明の新規の治療方法は、当業者に既知の障害のためのものである。
本明細書において使用する「予防有効量」は、癌を発症するリスクのある被験体における癌の発症を予防することが求められる組織、系、被験体、またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性な化合物の量を意味する。
本明細書において使用する「抗腫瘍有効量」は、腫瘍細胞の増殖（例えば、繁殖）または生存を直接阻害するのに十分な量を意味する。例えば、腫瘍アポトーシスを誘導するのに十分な量。
本明細書において使用する「抗血管新生有効量」は、血管新生を阻害するのに十分な量である。
本明細書において使用する「腫瘍の増殖を直接阻害すること」は、直接、腫瘍の細胞の死（例えば、アポトーシス）を誘導するか、または腫瘍の細胞の増殖（例えば、繁殖）を阻害することによって、腫瘍増殖を阻害することを意味する。
本明細書において使用する「選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニスト」は、ＮＰＹ５Ｒに結合し、そして拮抗し、そして他のＮＰＹ受容体亜型と比べて、ＮＰＹ５Ｒに対して少なくとも約１０００倍の感受性を有する化合物である。好適な選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、他のＮＰＹ受容体亜型と比べて、ＮＰＹ５Ｒに対して少なくとも２５００倍、少なくとも５０００倍、または少なくとも７５００倍の感受性を有する。例えば、好適な選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニスト、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド（ＭＫ−０５５７）は、ヒトＮＰＹ５Ｒにおいて１．３ｎＭのＫｉを有し、１０μＭの濃度においてヒトＮＰＹ１Ｒ、ヒトＮＰＹ２Ｒ、ヒトＮＰＹ４ＲまたはマウスＮＰＹ６Ｒに有意に結合せず、そして他のＮＰＹ受容体亜型と比べてＮＰＹ５Ｒに対して７５００倍を超える感受性を有する。（Ｅｒｏｎｄｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ４：２７５−２８２（２００６）を参照のこと。
本明細書において使用する「化学療法剤」は、癌の治療（例えば、癌細胞の根絶、癌細胞の抑制、転移の阻害）を援助する原発性癌治療（例えば、手術、放射線）前、中または後のいずれかに投与された抗癌剤を指す。化学療法剤の例として、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア類、アルキルスルホン酸類、トリアジン類、エチレンイミン類）、代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ペメトレキセド）、アントラサイクリン系薬剤（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、トポイソメラーゼＩまたはＩＩインヒビター（例えば、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド）、有糸分裂阻害剤（例えば、タキサン系薬剤、エポチロン系薬剤、ビンカアルカロイド系薬剤、エストラムスチン）、ＡＴＰ−拮抗阻害剤（例えば、ｐｏｌｏ様キナーゼ１、２００４６４（ＢＩ２５３６））など、および有糸分裂キナーゼを含むがこれに限定されないキナーゼ阻害剤が挙げられる。
本明細書において定義する「相乗的量」または「相乗的有効量」は、質量作用の法則に基づいて予想される相加的効果より大きな効果を生じる２つ以上の薬剤の量である。相乗的量または相乗的有効量は、１未満の組み合わせ指数（ＣＩ＜１）を有する。好ましくは、相乗的量または相乗的有効量は、≦０．８５（例えば、０．７〜０．８５）、≦０．７（例えば、０．３〜０．７）、≦０．３（例えば、０．１〜０．３）または≦０．１のＣＩを有する。ＣＩ、ＣＩを計算するための方法、ならびにＣＩおよび相乗的、相加的および拮抗的な組み合わせを可視化するための有用なプロットについては、Ｃｈｏｕ，Ｔ−Ｃ．，Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５８（３）：６２１−６８１（２００６）に記載されている。精通した本明細書の読者には、特に、ＣＩを計算するための方法ならびにＣＩおよび相乗的、相加的および拮抗的な組み合わせを可視化するためのプロットに関するセクションＩＩを示す。本明細書において具体的に言及する部分を含むＣｈｏｕ，Ｔ−Ｃ．，Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５８（３）：６２１−６８１（２００６）の教示内容全体が、本明細書において参照により援用される。
治療方法
本発明は、選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストを使用して、癌の治療を必要とする被験体においてそれを治療するための方法を提供する。本発明はまた、化学療法剤を選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストとの組み合わせで使用して、癌の治療を必要とする被験体においてそれを治療するための方法を提供する。
従って、本発明の一態様は、以下の式（Ｉ）の選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニスト
Figure 0005593234
またはその薬学的に許容できる塩
の治療有効量を被験体に投与する工程を含む、被験体における癌（例えば、乳癌、肺癌、前立腺癌、脳癌、大腸癌）を治療するための方法に関する：
式中、
Ａｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２；
Ａｒ２は、以下からなる群から選択される
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリール、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール；
ｎは０もしくは１であり；
Ｑは、単結合またはカルボニルからなる群から選択され；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ、以下からなる群から独立して選択される
（１）窒素、および
（２）メチン、
ここで、メチン基は、置換されていないか、または以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ；ならびに
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも２つは、メチンであり；
Ｘは、以下からなる群から選択される
（１）窒素、および
（２）メチン；ならびに
Ｙは、以下からなる群から選択される
（１）置換されていないか、または低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（２）酸素。
式（Ｉ）の好適な化合物では、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＸはメチンであり、Ｕは窒素であり、ｎは０であり、そしてＹは酸素である。
式（Ｉ）の好適な選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、ＭＫ−０５５７としてもまた公知であるｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミドである。
Figure 0005593234
本発明の好適な方法では、選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩を使用して、癌を治療することができ、例えば、腫瘍増殖を阻害（例えば、直接阻害）することができる。
ＭＫ−０５５７を含む式（Ｉ）の化合物を調製するための適切な方法については、米国特許第６，３３５，３４５Ｂ１号明細書（例えば、カラム１９〜３０および実施例６２−（６）および１０１）ならびに国際公開第２００７／０１６０２８号パンフレット（例えば、実施例１〜４）において開示されている。米国特許第６，３３５，３４５Ｂ１号明細書および国際公開第２００７／０１６０２８号パンフレットの全開示内容は、本明細書において参照により援用される。
従って、本発明の一態様は、被験体において癌または腫瘍を治療するための方法であって、被験体に対して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を被験体に投与する工程を含む方法に関する。
本発明の方法を使用して治療される癌または腫瘍は、任意の癌（例えば、癌腫、肉腫、黒色腫、線維肉腫、神経芽腫、横紋筋肉腫、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫）、骨髄癌、内皮癌、上皮癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、膀胱癌、皮膚癌、前立腺癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮内膜癌）またはＮＰＹ５Ｒを発現する特定のタイプの腫瘍（例えば、原発性乳腺腫瘍、結節性乳腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、大腸腫瘍、前立腺腫瘍）であり得る。特定の実施形態では、被験体は、ＮＰＹ５Ｒを発現する乳腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍または大腸腫瘍を有する。
本発明の特定の実施形態では、被験体において癌（例えば、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、大腸癌）を治療する方法は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を被験体に投与する工程を含む。
他の実施形態では、本発明は、ＮＰＹ５Ｒを発現する腫瘍の増殖を直接阻害するための方法であって、式（Ｉ）の選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストの治療有効量（例えば、抗腫瘍有効量）を、腫瘍を伴う患者に投与する工程を含む、方法である。一実施形態では、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である。
他の実施形態では、本発明は、腫瘍死を誘導するための方法であって、式（Ｉ）の選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストの治療有効量（例えば、抗腫瘍有効量）を、腫瘍を伴う患者に投与する工程を含む、方法である。一実施形態では、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の癌（例えば、乳癌、肺癌、前立腺癌、脳癌、大腸癌もしくは本明細書に記載の他の癌）を治療するため、腫瘍死（例えば、アポトーシス）を誘導するため、または腫瘍増殖を阻害するための式（Ｉ）の選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストの使用に関する。
本発明はさらに、癌（例えば、乳癌、肺癌、前立腺癌、脳癌、大腸癌もしくは本明細書に記載の癌）を治療するため、腫瘍死（例えば、アポトーシス）を誘導するため、または腫瘍増殖を阻害するための式（Ｉ）の選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストの使用に関する。
本明細書において示すように、選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミドは、インビボモデルにおいて血管新生を阻害した。それ故、他の既知の抗血管新生剤の使用と同様に、ＮＰＹ５Ｒの選択的アンタゴニストを使用して、血管新生仲介疾患を治療することができる。例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に結合し、そして阻害する組み換えヒト化抗体、黄班変性の病因に関係するタンパク質（Ｋｌｉｆｆｅｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，８１：１５４−１６２（１９９７）；Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ，ＡＪ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１５（１９）：２９５５−２９６１（２００６））は、加齢黄斑変性の治療に有用であることが示されている（Ｅｍｅｒｓｏｎ ＭＶ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ，２７（４）：４３９−４４４（２００７）；Ｇｏｆｆ，ＭＪ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ，２７（４）：４３２−４３８（２００７）；Ｅｍｅｒｓｏｎ，ＭＶ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ，２７（４）：４３９−４４４（２００７）；Ｐｅｄｅｒｓｏｎ，ＫＢ，ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｇｙ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １６，２００８））。
従って、他の実施形態では、本発明は、血管新生を阻害するか、または血管新生仲介疾患を治療するための方法であって、式（Ｉ）の選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストの治療有効量（例えば、抗腫瘍有効量）を患者に投与する工程を含む、方法である。一実施形態では、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩である。いくつかの実施形態では、本発明は、癌、糖尿病性失明、加齢黄斑変性、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、関節リウマチおよび乾癬からなる群から選択される血管新生仲介疾患を治療するための方法である。特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性を治療するための方法である。
本発明の別の態様は、血管新生仲介疾患（例えば、癌、糖尿病性失明、加齢黄斑変性、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、関節リウマチおよび乾癬）を治療するための医薬品の製造のための式（Ｉ）の選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストの使用に関する。
本発明はさらに、血管新生仲介疾患（例えば、癌、糖尿病性失明、加齢黄斑変性、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、関節リウマチおよび乾癬）を治療するための式（Ｉ）の選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストの使用に関する。
多くの抗癌治療薬（例えば、標的化された癌治療薬）が、１つ以上の他の治療用薬剤および／または治療レジメンと共同して投与される。例えば、補助療法として使用される治療用薬剤を、いくつかの１次癌治療に対する２次治療として投与することができる。補助療法として、例えば、化学療法（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、Ｃｉｓ−白金、シメチジン、タモキシフェン、シクロホファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ））、ホルモン（内分泌）療法（例えば、抗エストロゲン療法、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニスト、アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾールのようなＡＩ）、エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン））および放射線療法が挙げられる。放射線療法は、１次療法および補助療法の両方として使用することができる。時折単独で使用されることもあるが、これらの療法は、典型的に、補助として、即ち、腫瘍の外科的切除、放射線療法または抗体療法（例えば、モノクローナル抗体単独および／または細胞障害性薬剤（例えば、リシン）とコンジュゲートされたモノクローナル抗体）のような１次癌治療に加えて使用される。他の多数の療法もまた、癌治療レジメ中に投与して、疼痛（麻酔薬、刺鍼術）、胃部不快（制酸薬）、目眩（抗眩暈薬）、悪心（抗悪心薬）、感染（例えば、赤血球数／白血球数の増加に対する医薬品）などを管理するための療法を含む疾患の影響および／または癌治療の副作用を軽減することができる。
それ故、選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、補助療法として（例えば、別の１次癌療法または治療と共に）投与することができる。補助療法として、選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストを、放射線および／または腫瘍の外科的切除のような１次療法の前、後または同時に投与することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストおよび１つ以上の他の療法（例えば、補助療法、他の標的化療法）の治療有効量を投与する工程をさらに含み得る。本明細書において示すように、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストおよび化学療法剤の同時投与により、腫瘍増殖の阻害において相乗効果を生じさせ、それによって、例えば、癌または腫瘍に対するより優れた療法を提供することができる。
従って、本発明の方法では、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、化学療法剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、化学療法剤は５−ＦＵである。別の態様では、化学療法剤は、ＰＬＫ１（ｐｏｌｏ様キナーゼ１）を阻害するＡＴＰ拮抗阻害剤である２００４６４（ＢＩ２５３６）である。２００４６４（ＢＩ２５３６）は、有糸分裂停止を生じさせることができる。なお別の実施形態では、癌は乳癌である。
本発明の一態様は、被験体において癌または腫瘍を治療するための方法であって、被験体に対して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、および化学療法剤の治療有効量を被験体に投与する工程を含む方法に関する。
本発明の特定の実施形態では、被験体において癌（例えば、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、大腸癌）を治療する方法であって、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩および化学療法剤の治療有効量を被験体に投与する工程を含む方法に関する。
他の実施形態では、本発明は、ＮＰＹ５Ｒを発現する腫瘍の増殖を直接阻害するための方法であって、式（Ｉ）の選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストの治療有効量（例えば、抗腫瘍有効量）を、腫瘍を伴う患者に投与する工程を含む、方法である。一実施形態では、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩および化学療法剤である。
他の実施形態では、本発明は、腫瘍死を誘導するための方法であって、式（Ｉ）の選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストの治療有効量（例えば、抗腫瘍有効量）を、腫瘍を伴う患者に投与する工程を含む、方法である。一実施形態では、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩および化学療法剤である。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の癌（例えば、乳癌、肺癌、前立腺癌、脳癌、大腸癌もしくは本明細書に記載の他の癌）を治療するため、腫瘍死（例えば、アポトーシス）を誘導するため、または腫瘍増殖を阻害するための式（Ｉ）の選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストおよび化学療法剤の使用に関する。
本発明はさらに、癌（例えば、乳癌、肺癌、前立腺癌、脳癌、大腸癌もしくは本明細書に記載の癌）を治療するため、腫瘍死（例えば、アポトーシス）を誘導するため、または腫瘍増殖を阻害するための式（Ｉ）の選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストおよび化学療法剤の使用に関する。
補助療法（例えば、化学療法剤）および／または１つ以上の他の標的化療法ならびにＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、個別の製剤または共同の製剤のいずれかとして同時に（即ち、共に）同時投与することができる。あるいは、療法は、精通した臨床家によって決定される適切な時間枠（例えば、癌治療セッション／間隔（例えば、約１．５〜約５時間〜約１０時間〜約１５時間〜約２０時間；約１日間〜約２日間〜約５日間〜約１０日間〜約１４日間））（例えば、療法の薬学的効果の重複を可能にするのに十分な時間）内に、個別の組成物として連続的に投与することができる。補助療法および／または１つ以上の他の標的化療法およびＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、単回投薬または複数回投薬で、所望される治療効果（例えば、腫瘍増殖の阻害）を達成するのに適切な順序およびスケジュールで投与することができる。
一実施形態では、最初に、化学療法剤が投与され、次いで、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストが、それを必要とする被験体に投与される。特定の実施形態では、化学療法剤が（例えば、約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間（１週間）、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間（２週間）など）投与され、次いで、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストが、（例えば、約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間（１週間）、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間（２週間）、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間（３週間）など）それを必要とする被験体に投与される。特定の実施形態では、化学療法剤が、毎日５日間投与され、次いで、化学療法剤が、週３回、約３週間投与される。
血管新生仲介疾患を治療するために投与する場合、選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、疾患に関係する異なる病理学的プロセスを標的にする薬剤のような別の治療用薬剤と共に投与することができる。血管新生仲介疾患を治療するために選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストと共に投与することができる適切な治療用薬剤の例として、５−ＡＳＡ、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆａｄｉｎｅ（登録商標））、メサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、シクロスポリン、メトトレキサート、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、副腎皮質ステロイド（プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾン）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ペガプタニブナトリウム、ベルテポルフィン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、シクロホスファミド、エタネルセプト、アダリムマブ、サリドマイド、ペントキシフィリン、テトラサイクリン系薬剤（例えば、ミノサイクリン、ドキシサイクリン）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、アレファセプト（Ａｍｅｖｉｖｅ（登録商標））、エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））、およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））が挙げられる。
本発明の方法はまた、式（Ｉ）の置換基の様式に依存して、光学異性体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーならびに幾何異性体、または互変異性体のような立体異性体を含む異性体のような式（Ｉ）の化合物の別の形態によって、癌を治療することおよび／または血管新生を阻害することを含む。
式（Ｉ）の化合物（例えば、（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）の適切な結晶形については、２００７年２月８日に公開された国際公開第２００７／０１６０２８号パンフレットに開示されている。国際公開第２００７／０１６０２８号パンフレットの開示内容は、本明細書において参照により援用され、そして本発明の方法において投与することができる適切な結晶形の例を提供している。
式（Ｉ）の化合物（例えば、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）の治療有効量が、本発明の方法で投与される。ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストの適切な投薬スケジュールおよび量は、当該分野の臨床家によって容易に決定することができ、そして個々のアンタゴニストの相対力価、送達手段、ならびに年齢、重量、性別、薬物に対する感受性または忍容性、および全体の健康のような様々な患者の要因に依存して、様々であり得る。一般に、用量は、１ｋｇの体重あたり０．０１ｍｇ〜１ｇであり、そして適切な間隔後、例えば、毎日、毎週、毎月または毎年１回以上反復して投与してもよい。臨床家は、測定された滞留時間、体液もしくは組織中の薬物の濃度、または他のパラメータに基づいて投薬の反復率を決定することができる。化学療法剤と比較して選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストの毒性は減少しているため、投与サイクル間の時間をより短くすることができる。首尾よい治療の後、患者に病態の再発を予防するための維持療法を受けさせることが所望され得、ここで、アンタゴニストは、約０．０１μｇ〜約１ｇ、好ましくは、１ｋｇの体重あたり約０．０１μｇ〜約５０ｍｇの範囲の維持用量で、毎日、二週間ごと、毎月、もしくは半年ごとのような適切な間隔で投与される。（例えば、手術、放射線療法、他の１次療法に対する）補助療法として使用する場合、選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストは、好ましくは、他の癌療法（例えば、化学療法剤）に類似する投薬スケジュール、または腫瘍増殖の阻害（例えば、抑制、防止）においてより／最も有効であるように精通した臨床家によって決定される投薬スケジュールで投与される。
一態様では、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストの「抗腫瘍有効量」または「抗血管新生有効量」が、それを必要とする患者に投与される。一般的に、抗腫瘍有効量または抗血管新生有効量は、肥満を治療するか、重量増加を停止させるかまたは体重減少を生じさせるのに適切であると考えられる量より多い。例えば、一般に、抗腫瘍有効量または抗血管新生有効量は、一般的に、１ｍｇ／日より多いか、５ｍｇ／日より多いかもしくは２５ｍｇ／日より多い。
抗腫瘍有効量の一例では、最大耐用量は、比較的短い治療期間（例えば、１〜７日間）中に投与され、その後に、休治療期間が続く。例えば、アンタゴニストは、最大耐用量のアンタゴニストが、１回の投薬で、または密な間隔（分、時間、日）後に投与される数回の投薬で投与される最初のサイクルで投与することができ、所望であれば、その後のサイクルは、適切な休治療期間（例えば、１週間以上）後に投与される。
別の例では、選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニスト（例えば、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）を、メトロノーム投薬レジメで投与することができ、それによって、最大耐用量に比べて、より低用量がより頻回に投与される。多くの前臨床研究により、最大耐用量（ＭＴＤ）対等物と比較して、メトロノームレジメのより優れた抗腫瘍効力、強力な抗血管新生効果、ならびに毒性および副作用（例えば、骨髄抑制）の減少が実証されている（Ｂｏｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，６２：６９３８−６９４３，（２００２）；Ｂｏｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１００（２２）：１２９１７−１２９２２，（２００３）；およびＢｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，６３（１５）：４３４２−４３４６，（２００３））。メトロノーム化学療法は、化学療法に関連する主な欠点のいくつかを克服するのに有効であるようである。
選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）を、医薬組成物の部分として被験体に投与することができる。選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストを含む製剤もしくは組成物または選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストおよび１つ以上の標的化治療を含む組成物は、選択された投与経路（例えば、溶液、エマルジョンもしくはカプセル）に従って変動する。「医薬組成物」は、有効成分としてＮＰＹ５Ｒの選択的アンタゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）、およびキャリアを構成する薬学的に許容できる賦形剤のような不活成分を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載のような標準的な薬学的製剤技術を用いることができる。非経口投与のための適切な薬学的キャリアとして、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌性生理食塩水（約０．９％ｍｇ／ｍｌベンジルアルコールを含有する生理食塩水）、リン酸緩衝食塩水、ハンク溶液、乳酸リンゲル液などが挙げられる。また、製剤として、有効成分の有効性を増強する少量の物質（例えば、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤、湿潤剤）を挙げることもできる。（例えば、硬質ゼラチンまたはシクロデキストランのコーティングで）組成物をカプセル化する方法については、当該技術分野において公知である。吸入のために、薬剤を可溶化し、そして投与に適切なディスペンサ（例えば、アトマイザーもしくはネブライザーまたは加圧エアゾルディスペンサ）に充填することもできる。
任意の適切な投与経路を使用することができ、例えば、経口、食事、局所、経皮、経直腸、非経口（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下注入、皮内注入）、吸入（例えば、気管支内、鼻腔内または経口吸入、点鼻）、眼、肺、鼻などを用いてもよい。投与は、示したように、局所または全身的であり得る。好適な投与様式は、選択された特定の薬剤に依存して様々であり得る。適切な剤形として、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾルなどが挙げられる。
吸入による投与のために、本発明の組成物は、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾルスプレー提示の形態で簡便に送達される。組成物はまた、処方され得る粉末として送達され得、そして粉末組成物は、吸入用粉末吸入デバイスを用いて吸入され得る。吸入のための好適な送達システムは、フルオロカーボンまたは炭化水素のような適切なプロペラントにおける本組成物の懸濁液または溶液として処方され得る定量噴霧式吸入（ＭＤＩ）エアゾル、およびさらなる賦形剤を伴うもしくは伴わない組成物の乾燥粉末として処方され得る乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアゾルである。
本発明の組成物の適切な局所製剤として、経皮デバイス、エアゾル、クリーム、溶液、軟膏、ゲル、ローション、粉剤などが挙げられる。本発明の組成物を含有する局所医薬組成物は、通常、薬学的に許容できるビヒクルとの混合で、約０．００５％〜５重量％の活性な化合物を含む。本発明の組成物を投与するのに有用な経皮用皮膚パッチは、当業者に周知のものを含む。経皮送達システムの形態で投与されるために、薬投与（ｄｏｓａｇｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、投薬レジメンを通して間欠的ではなく、連続的となる。
本発明の組成物はまた、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多層ベシクルのようなリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような多様なリン脂質から形成することができる。
本発明の組成物はまた、化合物分子が結合する個々のキャリアとしてモノクローナル抗体を使用することにより送達してもよい。これらの組成物中の化合物はまた、標的化可能な薬物キャリアとして可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラミドフェオン（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｒａｍｉｄｅｐｈｅｏｎ）、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。
さらに加えて、本発明の組成物は、薬物の制御型放出を達成するのに有用なあるクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させてもよい。
本発明の組成物はまた、ココアバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような基剤を用いて、坐剤として送達させてもよい。
本発明の組成物中の各化合物（例えば、選択的ＮＰＹ５Ｒアンタゴニスト、同時治療用薬剤）は、従来の薬学的調合技術に従って、薬学的キャリアと密に混合することで有効成分として組み合わせることができる。キャリアは、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に所望される製剤の形態に依存して多様な形態を取り得る。経口剤形のための組成物の調製では、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液のような経口用液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、着香料、保存剤、着色剤など；または例えば、粉末、カプセル、ペレット、粉末および錠剤のような経口用固体製剤の場合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのようなキャリアのような通常の薬学的媒体のいずれを用いてもよく、固体の経口用製剤の方が、液体の製剤より好適である。錠剤およびカプセルは投与が容易であるため、それらは、典型的な経口用投薬単位形態を代表するものであり、この場合、固体の薬学的キャリアが用いられる。所望であれば、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によって被覆してもよい。
上記の一般的な剤形に加えて、組成物はまた、米国特許第３，８４５，７７０号明細書；米国特許第３，９１６，８９９号明細書；米国特許第３，５３６，８０９号明細書；米国特許第３，５９８，１２３号明細書；米国特許第３，６３０，２００号明細書および米国特許第４，００８，７１９号明細書に記載のような制御型放出手段および／または送達デバイスによって投与してもよい。
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、カプセル（徐放性および持続放出製剤を含む）、ピル、カシェ剤、粉末、顆粒または錠剤のような別個の単位として提示され得、それぞれ、粉末もしくは顆粒としてあるいはエリキシル、チンキ、溶液、懸濁液、シロップおよびエマルジョンを含む水性液体、非水性液体、水中油型エマルジョンもしくは油中水型の液体エマルジョン中の溶液または懸濁液として予め決定された量の有効成分を含有する。そのような組成物は、任意の調剤方法によって調製することができる。一般に、組成物は、有効成分と液体のキャリアもしくは細密に分割された固体キャリアまたはその両方とを均質かつ密に混合し、次いで必要であれば、生成物を所望の体裁に形成することによって、調製される。例えば、錠剤は、圧縮または成型によって調製され得、場合により、１つ以上の副成分を伴う。
圧縮錠は、粉末または顆粒のような自由流動性の形態で、場合により、結合剤、潤滑剤、不活な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合された有効成分を適切な機械で圧縮することによって、調製することができる。湿製錠は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉体化合物の混合物を適切な機械で成型することによって、作製することができる。
例えば、錠剤、カプセル、ペレット、または粉末の形態の経口投与では、有効成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメロースナトリウムなどのような経口用非毒性の薬学的に許容できる不活なキャリアと組み合わせることができる；液体形態、例えば、エリキシル、シロップ、スラリー、エマルジョン、懸濁液、溶液、および発泡性組成物の経口投与では、経口用薬物成分を、エタノール、グリセロール、水、オイルなどのような任意の経口用非毒性の薬学的に許容できる不活なキャリアと組み合わせることができる。さらに、所望または必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、緩衝液、コーティング剤、および着色剤もまた、組み入れることができる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えば、グルコース、無水ラクトース、自由流動性のラクトース、β−ラクトース、およびトウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えば、アカシア、グアー、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などを挙げることができる。これらの剤形において使用される潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。他の様々な材料が、コーティング剤として、または投薬単位の物理的形態を改変するために、存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖またはその両方で被覆してもよい。シロップまたはエリキシルは、有効成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料およびチェリーもしくはオレンジフレーバーのような着香料を含有してもよい。投薬単位形態がカプセルである場合、それは、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油のような液体キャリアを含有してもよい。
望ましくは、各錠剤は、０．０１〜１，０００ｍｇ、特に、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０もしくは１，０００ミリグラムの有効成分を含有し；そして各カシェ剤またはカプセルは、約０．０１〜１，０００ｍｇ、特に、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０もしくは１，０００ミリグラムの有効成分を含有する。
例示
材料および方法
ｓｉＲＮＡおよび試薬：ＮＰＹ５Ｒ ｓｉＲＮＡプールおよびｓｉＲＮＡコントロールは、Ｄｈａｒｍａｃｏｎ，ＣＯ，ＵＳＡから購入した。トランスフェクション試薬Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｎａｄａ，（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）から購入した。ＳＲＢアッセイのための試薬は、Ｓｉｇｍａ Ｃａｎａｄａ，（Ｏａｋｖｉｌｌｅ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）由来であった。
ｓｉＲＮＡの癌細胞株へのトランスフェクション：ＣＡＭＡ−１、Ｈｓ５７８Ｔ、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＳＫＢＲ−３、およびＴ４７Ｄを含む異なる８つの癌細胞株を、ｓｉＲＮＡトランスフェクションに使用した。細胞を、細胞増殖速度に従って、１ウェルあたり１５００〜６０００の範囲の様々な濃度で、９６ウェルプレートに播種した。細胞播種の２４時間後に、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を使用して、それぞれ１０ｎＭで４つの個々のｓｉＲＮＡを含有する４０ｎＭのｓｉＲＮＡプールを、細胞にトランスフェクトした。プールに使用した４つのｓｉＲＮＡのＲＮＡ配列は：
Figure 0005593234
非標的ｓｉＲＮＡプール（ｓｉＰＯＯＬ）を、ポジティブコントロールとして細胞にトランスフェクトし、そしてｓｉＣＯＮＴＲＯＬ ＴＯＸＴＭトランスフェクションコントロール（ｓｉＴＯＸ）を、トランスフェクション効率コントロールとして使用した。次いで、細胞生存率アッセイを行う前に、細胞を、３７℃で５日間、インキュベートした。
スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイ：ＳＲＢアッセイを実施して、細胞生存を評価した。培養培地を穏やかに吸引除去し、そして１ウェルあたり５０μｌ氷冷１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加することによって、細胞を、インサイチュで固定化し、そして４℃で３０〜６０分間、インキュベートした。プレートを、流水（ｔａｐ ｗａｔｅｒ）で５分間洗浄し、そして５分間、空気乾燥させた。１ウェルあたり５０μｌの１％（ｖ／ｖ）酢酸中０．４％（ｗ／ｖ）スルホローダミンＢ溶液を添加し、そして染色のために、３０分間、室温でインキュベートした。染色後、プレートを、１％酢酸で４回洗浄して、非結合染料を全て取り出し、次いで５分間、空気乾燥させた。染色を、１ウェルあたり１００μｌの１０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ１０．５で可溶化した。吸光度を５７０ｎｍで読み取った。
データ解析：ＳＲＢは、細胞タンパク質の塩基性アミノ酸に結合する水溶性染料である。それ故、結合染料の比色測定により、細胞数に関連する全タンパク質質量の推定値が得られる。各ｓｉＲＮＡノックダウン後の細胞生存百分率を、非サイレンシングコントロールｓｉＰＯＯＬならびにトランスフェクション効率コントロールのためのｓｉＴＯＸに対して計算した。
実施例１：ＮＰＹ Ｙ５受容体のｓｉＲＮＡノックダウン
（表１）ＮＰＹ Ｙ５Ｒ発現の枯渇
Figure 0005593234
実施例２：細胞サイクル分析
乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４６８および肺癌細胞株Ａ５４９は、ＡＴＣＣから購入した。細胞を、ＡＴＣＣ提唱培地で増殖させ、そしてｓｉＲＮＡトランスフェクションの１日前に、５．６ｍＭグルコースを伴う培地中６ウェルプレート（１ウェルあたり２×１０５個）においてプレート化した。
Ｄｈａｒｍａｃｏｎから購入した４つの個々の二重鎖由来のＮＰＹ５Ｒ ｓｉＲＮＡプールを混合した。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｓｉＲＮＡトランスフェクションプロトコルに従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、ｓｉＲＮＡトランスフェクションに使用した。最終的な４０ｎＭのｓｉＲＮＡを、培養細胞にトランスフェクトした。
ｓｉＲＮＡトランスフェクションの３日後、細胞を回収し、ＰＢＳ−０．１％ＢＳＡで１回洗浄し、そして７５％エタノール−ＰＢＳ−０．１％ＢＳＡにより、４０℃で少なくとも１時間、固定した。ＰＢＳ−０．１％ＢＳＡによる２回の洗浄後、細胞を、ＰＢＳ中５０μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム−１０μｇ／ｍｌのＲＮａｓｅＡで１晩、染色した。翌日、細胞サイクル分析を、フローサイトメトリーによって行った（図２および図３）。
実施例３：多発性癌細胞株におけるＮＰＹ５Ｒ発現
いくつかの主な癌タイプ（乳、肺、大腸、前立腺および脳）から誘導される癌細胞株におけるＹ５受容体の発現を、ウエスタンブロットによって調べた（図４）。高レベルのＮＰＹ５Ｒタンパク質が、調べたすべての癌細胞株から検出されたが、これは、広範な癌におけるその潜在的役割に一致する。
実施例４：ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ０５５７処置
ＭＣＦ−７細胞を、フラスコ表面から解離させ、次いで、計数し、そしてスピンして、１０×１０７個の細胞／ｍｌの最終濃度を得た。合計で２０匹の６〜８週齢のＳＣＩＤマウス（ＣＲＬ−ＣＢ１７）の下方の乳房脂肪体に、１０×１０６個の細胞を注入した。３週間後、すべてのマウスを、腫瘍の樹立について検査し、そしてサイズを測定した（図５）。
本研究では、合計で１５匹のマウスを、類似の腫瘍サイズ（３×３）を有する２０匹の群から選択した。続いて、これらの１５匹のマウスを、５匹からなる３つの群に分けた。第１の群、コントロール群に、ビヒクルのみ（２０％ＥＴＯＨおよび８０％ＰＥＧ ４００）を投与した；第２の群に、３０ｍｇ／ｋｇの用量のＭＫ０５５７を投与した；そして第３の群に、１５ｍｇ／ｋｇの用量のＭＫ０５５７を投与した。
すべての群に、ＩＰを介して、最初の５日間、毎日、注入し、続いて、１日おきに注入した。第２週では、処置群、特に第２の群において、腫瘍縮小が認められ、ここで、５匹のマウス中４匹は、第３週において腫瘍が認められなかった。
実施例５：ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ０５５７は、ホジキンリンパ腫異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する
ホジキンリンパ腫細胞、ＨＤ−ＭＹＺ（４００万個）を、１０〜１２週齢、雌性ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ由来、カタログ番号００１３０３）の左脇腹の皮下に注入した。移植の４日後、ＭＫ０５５７またはビヒクルによる処置を開始し（ビヒクルコントロール：０．２ｍｌ ｉｐ ２／週間、ＭＫ−０５５７ ３０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ ２／週間）、そして実験期間中、継続した。実験が終了した３６日目に、マウスを屠殺した（図６）。
実施例６：ＮＰＹ５Ｒインビトロ血管新生アッセイ
ＨＵＶ−ＥＣ−Ｃ細胞をＡＴＣＣから購入し、そして１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、０．１ｍｇ／ｍｌヘパリンおよび０．０３ｍｇ／ｍｌ内皮細胞増殖用添加物（ＥＣＧＳ）を補充したＨａｍのＦ１２Ｋ培地において日常的に培養した。
Ｃｈｅｍｉｃｏｎ由来のＩｎ Ｖｉｔｒｏ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ Ａｓｓａｙキット（カタログ番号ＥＣＬ６２５）を、ＨＵＶ−ＥＣ−Ｃ管腔形成を試験するために使用した。細胞を、ＥＣＭａｔｒｉｘ被覆９６ウェルプレート上、１ウェルあたり８×１０３個の細胞で、ＮＰＹ、そのアンタゴニストＭＫ０５５７、もしくはコントロールとしてＤＭＳＯを伴うまたは伴わない増殖培地において、インキュベートした。５時間後の写真から、ウェル内の管の数を計数することによって、ＭＫ０５５７によるインビトロでの内皮管形成の阻害を定量した（図７）。
実施例７：ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ０５５７は、脳癌異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する
ラット神経膠腫細胞（２×１０６個）を、ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスに移植した。最初の１週間、マウスの腹腔内に、３０ｍｇ／ｋｇのＭＫ０５５７、またはビヒクル（１５％の０．５％）ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）（低粘度）および８５％の水中０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）を、毎日処置し、続いて、２日ごとに１回注入した。腫瘍増殖は阻害されたが、しかし、マウスの体重に対する明白な効果は認められなかった（図８）。
実施例８：ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ０５５７は、大腸癌異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する
大腸癌細胞、ＨＣＴ−１５（１×１０６個）を、ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスに移植した。最初の１週間、マウスの腹腔内に、３０ｍｇ／ｋｇのＭＫ０５５７、またはビヒクル（１５％の０．５％）ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）（低粘度）および８５％の水中０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）を、毎日処置し、続いて、２日ごとに１回注入した。腫瘍増殖は阻害されたが、しかし、マウスの体重に対する明白な効果は認められなかった（図９）。
実施例９：ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ０５５７は、肺癌異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する
肺癌細胞、Ｈ３５８（１×１０６個）を、ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスに移植した。移植の１０日後、最初の１週間、マウスの腹腔内に、３０ｍｇ／ｋｇのＭＫ０５５７、またはビヒクル（１５％の０．５％）ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）（低粘度）および８５％の水中０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）を、毎日処置し、続いて、２日ごとに１回注入した。腫瘍増殖は阻害されたが、しかし、マウスの体重に対する明白な効果は認められなかった（図１０）。
実施例１０：ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ０５５７は、卵巣癌異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する
卵巣癌細胞、Ｃａｏｖ−３（２００万個）を、ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスに移植した。最初の１週間、マウスの腹腔内に、３０ｍｇ／ｋｇのＭＫ０５５７、またはビヒクル（１５％の０．５％のＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース、低粘度）および８５％の水中０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）を、毎日処置し、続いて、２日ごとに１回注入した。実験期間中、腫瘍増殖および体重の両方をモニターした。（図１１）ＭＫ０５５７（ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’カルボキサミド）は、腫瘍増殖を阻害した。体重の変化は、ＮＰＹ５Ｒアンタゴニストによって有意に影響を受けなかった。
実施例１１：ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ０５５７は、乳癌異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する
乳癌細胞、ＭＤＡ ＭＢ４６８（１２００万個）を、ＳＣＩＤマウス（ＣＢ１７、雌性、４〜６週齢）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ））の頚部の皮下（ｓ．ｃ．）に注入した。マウスを４つの群に分け、各群に５匹のマウスとした。腫瘍移植後２２日目、腫瘍体積が約１００ｍｍ３に到達したら、処置を開始した。ビヒクルコントロール（２０ｇの体重に対し０．１ｍｌの０．１％ＣＭＣ＋０．０８％Ｔｗｅｅｎ−８０ ｉ．ｐ．、ｉｐ ３／週）、５−ＦＵ（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．３／週）またはＭＫ−０５５７（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．３／週）を、約４週間の期間、投与した。腫瘍サイズを、３日または４日ごとにモニターした。ＭＫ＝０５５７および５−ＦＵの両方とも、腫瘍増殖を阻害した。（図１２）
実施例１２：ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ０５５７は、ホジキンリンパ腫異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する
ホジキンリンパ腫細胞、ＨＤ−ＭＹＺ（１００万個）を、ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウス（カタログ番号００１３０３、雌性、４〜６週齢、Ｊａｃｋｓｏｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ）由来）の右脇腹にｓ．ｃ．下で移植した。マウスを４つの群に分け、各群に５匹のマウスとした。腫瘍移植後８日目、腫瘍体積が約５０ｍｍ３に到達したら、処置を開始した：マウスを、ビヒクルコントロール（２０ｇの体重に対し０．１ｍｌの０．１％ＣＭＣ＋０．０８％Ｔｗｅｅｎ−８０ ｉ．ｐ．、３／週）、ＭＫ−０５５７（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．３／週）またはＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．１／週）で約２週間、処置した。実験中、腫瘍増殖をモニターした。ＭＫ−０５５７およびＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）の両方とも、腫瘍増殖を阻害した。（図１３）
実施例１３：ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ０５５７は、卵巣癌異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する
卵巣癌細胞ＳＫＯＶ−３（５００万個）を、ＳＣＩＤマウス（ＣＢ１７、雌性、４〜６週齢）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）の右脇腹にｓ．ｃ．下で移植した。マウスを４つの群に分け、各群に５匹のマウスとした。腫瘍移植後８日目、腫瘍体積が約６０ｍｍ３に到達したら、処置を開始した：マウスを、ビヒクルコントロール（２０ｇの体重に対し０．１ｍｌの０．１％ＣＭＣ＋０．０８％Ｔｗｅｅｎ−８０ ｉ．ｐ．、３／週）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．１／週）またはＭＫ−０５５７（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ． ３／週）で処置した。実験期間中、腫瘍増殖をモニターした。ＭＫ−０５５７およびＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）の両方とも、腫瘍増殖を阻害した。（図１４）
実施例１４：ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ０５５７は、ホジキンリンパ腫異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する（ＭＫ０５５７対ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））
ホジキンリンパ腫細胞、ＨＤ−ＭＹＺを、ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウスに移植した。腫瘍移植後８日目に、処置を開始した。マウスを、ビヒクルコントロール、ＭＫ−０５５７（１５ｍｇ／ｋｇ腹腔内（ｉｐ）、毎日（ｑ．ｄ．））、ＭＫ−０５５７（６０ｍｇ／ｋｇ、月ごと（ｐｏ）ｑ．ｄ．）またはＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；５ｍｇ／ｋｇ ｉｐ ｑ．ｗ．）で約３週間、処置した。実験中、腫瘍体積および腫瘍増殖をモニターした。
平均腫瘍体積（ｍｍ３）の比較
ＭＫ−０５５７ １５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．毎日×３週間では、処置マウスは６９８．７６±６１．１９であったのに対し、ビヒクル群マウスでは２６００．７６±３８３．７２であった；阻害率：７３．１３％。ＭＫ−０５５７ ６０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．毎日×３週間では、処置マウスは６７１．９７±９６．８９であったのに対し、ビヒクル群マウスでは２６００．７６±３８３．７２であった；阻害率：７４．１６％。ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．１／週×３週間では、処置マウスは６７２．５３±８５．５６であったのに対し、ビヒクル群マウスでは２６００．７６±３８３．７２であった；阻害率：７４．１４％。図１５を参照のこと。
平均腫瘍重量（ｇ）の比較
ＭＫ−０５５７ １５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．毎日×３週間では、処置マウスは０．４０±０．０９であったのに対し、ビヒクル群マウスでは２．５３±０．４１であった；阻害率：８４．１９％。ＭＫ−０５５７ ６０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．毎日×３週間では、処置マウスは０．４３±０．１７であったのに対し、ビヒクル群マウスでは２．５３±０．４１であった；阻害率：８３．０％。ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．１／週×３週間では、処置マウスは０．３３±０．０３であったのに対し、ビヒクル群マウスでは２．５３±０．４１であった；阻害率：８６．９６％。図１６を参照のこと。
実施例１５：ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ０５５７および５−ＦＵは、乳癌異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する
乳癌細胞、ＭＤＡ ＭＢ４６８を、ＣＢ１７−ＳＣＩＤに注入した。腫瘍移植後１４日目に、処置を開始した。ビヒクルコントロール（０．１ｍｌ ｉｐ ｑ．ｄ．×５日間＋ビヒクル２ ０．１ｍｌ、ｉｐ ３／週）、５−ＦＵ（３０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ ｑ．ｄ．×５日間）またはＭＫ−０５５７（３０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ． ３／週）および５−ＦＵ（３０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ ｑ．ｄ．×５日間）＋ＭＫ−０５５７（３０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ．３／週）。実験中、腫瘍体積および腫瘍増殖をモニターした。
平均腫瘍体積（ｍｍ３）の比較
５−ＦＵ単独では、処置マウスは４３４．４４±５６．６３であったのに対し、ビヒクル群マウスでは６４２．２０±７５．４７であった；阻害率：３２．３５％。ＭＫ０５５７単独では、処置マウスは３９２．７３±８０．６３であったのに対し、ビヒクル群マウスでは６４２．２０±７５．４７であった；阻害率：３８．８５％。５−ＦＵ＋ＭＫ０５５７では、処置マウスは１４４．２７±７０．６１であったのに対し、ビヒクル群マウスでは６４２．２０±７５．４７であった；阻害率：７７．５４％。図１７を参照のこと。
平均腫瘍重量（ｇ）の比較
５−ＦＵ単独では、処置マウスは０．１８９２±０．０２６であったのに対し、ビヒクル群マウスでは０．２５７６±０．０３５８であった；阻害率：２６．５５％。ＭＫ０５５７単独では、処置マウスは０．１５８２±０．０３４５であったのに対し、ビヒクル群マウスでは０．２５７６±０．０３５８であった；阻害率：３８．５９％。５−ＦＵ＋ＭＫ０５５７では、処置マウスは０．０７３８±０．０３２８であったのに対し、ビヒクル群マウスでは０．２５７６±０．０３５８であった；阻害率：７１．３５％。図１８を参照のこと。
実施例１６：ＮＰＹ５ＲアンタゴニストＭＫ−０５５７および２００４６４は、ホジキンリンパ腫異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する
ホジキンリンパ腫細胞、ＨＤ−ＭＹＺを、ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウス、雌性、４〜６週齢、Ｊａｃｋｓｏｎ’ｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｍａｉｎｅ）に移植した。腫瘍移植後６日目に、処置を開始した。マウスを６つの群に分け、各群に４〜５匹のマウスとした。腫瘍移植後、約７０ｍｍ３の腫瘍体積の時に処置を開始した。６つの処置群は、次のとおりである：１）ビヒクルコントロール：２０ｇの体重に対して０．１ｍｌの０．１％ＣＭＣ＋０．０８％Ｔｗｅｅｎ−８０、ｉ．ｐ．各週に３回；２）２００４６４ ビヒクル中２０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．各週に３回；３）２００４６４ ビヒクル中４０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．各週に３回；４）ＭＫ０５５７ ビヒクル中３０ｇｍ／ｋｇ ｉ．ｐ．各週に３回；５）２００４６４ ビヒクル中２０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．各週に３回、およびＭＫ０５５７ ビヒクル中３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．各週に３回；ならびに６）２００４６４ ビヒクル中４０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．各週に３回およびＭＫ０５５７ ビヒクル中３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．各週に３回（毒性のため、１２日目以降、２００４６４を２０ｍｇ／ｋｇに減少した）。
結果
平均腫瘍体積（ｍｍ３）の比較
ホジキンリンパ腫の異種移植モデルにおいて腫瘍体積に対するＭＫ０５５７および２００４６４のインヒビター効果を、図１９に示す。群６では、毒性のため、２００４６４の用量を減少した（例えば、１匹のマウスが死亡し、そして体重の減少が認められた）。群２では、平均腫瘍体積は、７５４．５５＋／−１５８．３２ｍｍ３であったのに対し、ビヒクルでは１４９８．９４＋／−３０５．１２ｍｍ３であり、６２．２６％の阻害率および０．２１のｐ値が認められた。群３では、平均腫瘍体積は、５６５．７５＋／−１７６．１３ｍｍ３であったのに対し、ビヒクルでは１４９８．９４＋／−３０５．１２ｍｍ３であり、４９．６６％の阻害率および０．３５のｐ値が認められた。群４では、平均腫瘍体積は、４３５．５４＋／−７２．１７ｍｍ３であったのに対し、ビヒクルでは１４９８．９４＋／−３０５．１２ｍｍ３であり、７０．９４％の阻害率および０．１４のｐ値が認められた。群５では、平均腫瘍体積は、３０６．２０＋／−４８．６８ｍｍ３であったのに対し、ビヒクルでは１４９８．９４＋／−３０５．１２ｍｍ３であり、７９．５７％の阻害率および０．０９のｐ値が認められた。群６では、平均腫瘍体積は、１１２．０３＋／−２９．６７ｍｍ３であったのに対し、ビヒクルでは１４９８．９４＋／−３０５．１２ｍｍ３であり、９２．５３％の阻害率および０．０５のｐ値が認められた。
平均腫瘍重量（ｇ）の比較
腫瘍重量によるホジキンリンパ腫の異種移植モデルにおけるＭＫ０５５７および２００４６４の阻害効果を、図２０に示す。群２では、平均腫瘍重量は０．８７８８＋／−０．２６７４ｇであったのに対し、ビヒクルでは０．９２９２＋／−０．２７６３ｇであり、５．４２％の阻害率が認められた。群３では、平均腫瘍重量は０．５４７２＋／−０．２０９７ｇであったのに対し、ビヒクルでは０．９２９２＋／−０．２７６３ｇであり、４１．１１％の阻害率が認められた。群４では、平均腫瘍重量は０．３０４８＋／−０．０６９６ｇであったのに対し、ビヒクルでは０．９２９２＋／−０．２７６３ｇであり、６７．３０％の阻害率が認められた。群５では、平均腫瘍重量は０．２７３２＋／−０．０５１３ｇであったのに対し、ビヒクルでは０．９２９２＋／−０．２７６３ｇであり、７０．６％の阻害率が認められた。群６では、平均腫瘍重量は０．１３４５＋／−０．０４０１ｇであったのに対し、ビヒクルでは０．９２９２＋／−０．２７６３ｇであり、８５．５３％の阻害率が認められた。図２１は、各群の摘出された腫瘍を示す。図２２は、異なる群について腫瘍のＭＫ０５５７および２００４６４の阻害効果を示す。
薬物（ＭＫ０５５７および２００４６４）用量は、４０ｍｇ／ｋｇの２００４６４とＭＫ５５７との組み合わせ（群６）を除いて、マウスでの忍容性が良好であることが示された。この群は、１匹の死亡および平均して全体重の２３％の体重の減少を含む重度の毒性を示した。２００４６４の用量を２０ｍｇ／ｋｇに減少した後、この群におけるマウスの体重は回復した。図２３を参照のこと。
肝臓重量（ｇ）および脾臓重量（ｇ）の比較
マウスの肝臓重量を決定し、結果を図２４に示す。肝臓に対する有意な影響は、観察されなかった。各群におけるマウスの脾臓重量を決定し、結果を図２５に示す。図２５に示されるように、脾臓サイズを正規化して、効力を示す。
本明細書において引用したすべての特許、公開された出願および参考文献の教示内容は、それらの全体が参照により援用される。
本発明について、その例示の実施形態を参考にして、詳細に明らかにし、説明してきたが、添付の特許請求の範囲に包含された本発明の範囲から逸脱することなく、形式および詳細における様々な変更がなされ得ることが、当業者によって理解されよう。

Claims (10)

  1. ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１'−シクロヘキサン］−４'カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩を含む、癌の治療に使用するための薬学的組成物であって、単独で使用されるか、または活性成分としての抗癌化学療法剤と組み合わせて使用される、前記薬学的組成物。
  2. 乳癌、肺癌、脳癌、前立腺癌、または大腸癌の治療に使用するための、請求項1に記載の薬学的組成物。
  3. ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１'−シクロヘキサン］−４'カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩を含む、腫瘍死を誘導するのに使用するための薬学的組成物であって、単独で使用されるか、または活性成分としての抗癌化学療法剤と組み合わせて使用される、前記薬学的組成物。
  4. ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１'−シクロヘキサン］−４'カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩を含む、腫瘍の増殖を直接阻害するのに使用するための薬学的組成物であって、単独で使用されるか、または活性成分としての抗癌化学療法剤と組み合わせて使用される、前記薬学的組成物。
  5. 前記癌は、癌腫、肉腫、黒色腫、線維肉腫、神経芽腫、横紋筋肉腫、リンパ腫、骨髄癌、内皮癌、上皮癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、膀胱癌、皮膚癌、前立腺癌、脳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肺癌、および腎臓癌からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
  6. 抗癌化学療法剤は、５−ＦＵまたは２００４６４（ＢＩ２５３６）である、請求項１、３、及び４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  7. 前記腫瘍は、乳腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、前立腺腫瘍、および大腸腫瘍からなる群から選択される、請求項３に記載の薬学的組成物。
  8. 前記腫瘍死は腫瘍アポトーシスである、請求項３に記載の薬学的組成物。
  9. 前記腫瘍は、乳腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、前立腺腫瘍、および大腸腫瘍からなる群から選択される、請求項３または４に記載の薬学的組成物。
  10. 癌の治療に使用するための、連続的または同時に投与される、請求項１、３、及び４のいずれか一項に定義された化合物と抗癌化学療法剤とを含む製品。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2465971T3 (es) 2009-04-06 2014-06-09 University Health Network Inhibidores de quinasa y método para tratar cáncer con los mismos
DK2556071T3 (en) 2010-04-06 2016-12-12 Univ Health Network Kinase inhibitors AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF CANCER
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2016921B (en) * 1978-03-27 1982-08-18 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Anti cancer compositions containing uracil derivatives
TWI279402B (en) * 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
WO2001095856A2 (en) * 2000-06-15 2001-12-20 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
US6806272B2 (en) 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
WO2003020722A1 (de) 2001-09-04 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US20050288213A1 (en) * 2002-07-18 2005-12-29 Macneil Douglas J Combination therapy for the treatment of obesity
US20070099884A1 (en) * 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
US20050288279A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Rozman Karl K Phenothiazine derivatives and their method of use
US20070135387A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Michaelides Michael R Inhibitors of protein kinases

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