ES2908200T3 - Tratamiento para el cáncer de páncreas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula estructural (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: cada Ra es independientemente -H o metilo; R1 es -H o metoxi; y R2 es -H o metilo, para uso en el tratamiento de cáncer de páncreas.
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento para el cáncer de páncreas
Antecedentes
[0001] El cáncer de páncreas es una neoplasia maligna que se origina a partir de células transformadas que surgen en los tejidos que forman el páncreas. El cáncer de páncreas es una de las causas más comunes de muertes relacionadas con el cáncer en el mundo. Debido a la ausencia de síntomas específicos, la falta de técnicas de detección precoz y los fenotipos altamente invasores, el cáncer de páncreas normalmente se diagnostica en estadios avanzado-incurable y metastásico. Por tanto, el cáncer de páncreas tiene un pronóstico sumamente malo: para todos los estadios combinados, las tasas de supervivencia relativas en 1 y 5 años son de un 25 % y un 6 %, respectivamente.
[0002] Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos fármacos para el tratamiento de cáncer de páncreas.
[0003] En el documento WO 2012/000103 se describieron previamente procedimientos, usos y composiciones para tratar a un paciente con cáncer en el que el cáncer se caracteriza por una mutación del gen PTEN.
[0004] En el artículo "Polo-like kinase 4 (Plk4) promotes cancer cell invasion" en el Journal of the American College of Surgeons, vol. 217, n.° 3, pág. S128, Kazazian Karineh et a/., se describió previamente que Plk4 promueve la invasión de células cancerosas HeLa potenciando la formación de protuberancias y la migración direccional.
[0005] En los documentos CA2756568 A1, WO 2012/048411 A1, US 8263596 B2 y US 8481525 B2 se describieron previamente inhibidores de cinasa para el tratamiento de cáncer.
Breve explicación de la invención
[0006] Los solicitantes han descubierto ahora que los compuestos de fórmula estructural (I) tienen una potente actividad antineoplásica contra células de cáncer de páncreas en cultivo celular (ejemplo 1) y en xenoinjertos de cáncer de páncreas primario derivados de pacientes (ejemplos 2 y 4). En base a estos descubrimientos, en el presente documento se divulgan compuestos de fórmula estructural (I) para uso en el tratamiento de cáncer de páncreas.
[0007] Un modo de realización de la invención es una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula estructural (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
cada Ra es independientemente -H o metilo;
R1 es -H o metoxi; y
R2 es -H o metilo,
para uso en el tratamiento de cáncer de páncreas.
[0008] Otro modo de realización de la invención es el uso de un compuesto representado por la fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto con cáncer de páncreas.
[0009] Otro modo de realización de la invención es un compuesto representado por la fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un sujeto con cáncer de páncreas.
Breve descripción de los dibujos
[0010]
Las figuras 1 (A)-(B) son gráficos que ilustran que el xenoinjerto pancreático derivado de paciente usado en la presente invención muestra un amplio intervalo de hipoxia tumoral y tasa de crecimiento.
Las figuras 2(A)-(D) son gráficos que ilustran que el compuesto II reduce el número de células iniciadoras de tumor (CIT) en OCIP51. La figura 2(A) muestra que las células iniciadoras de tumor (CIT) tienen un intervalo de hipoxia y patrón de crecimiento. La figura 2(B) muestra una diferencia significativa en el contenido de CIT. La figura 2(C) es una visión general esquemática del ensayo de dilución limitante. Las figuras 2(C) y 2(D) muestran que el tratamiento con el compuesto II redujo el número de CIT en OCIP51.
Descripción detallada de la invención
[0011] En un modo de realización, la presente invención está dirigida a una cantidad eficaz de un compuesto para uso en el tratamiento de cáncer de páncreas representado por la siguiente fórmula estructural:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0012] De forma alternativa, el compuesto se representa por una fórmula estructural seleccionada de
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0013] Otro modo de realización de la presente invención es una cantidad eficaz de un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer de
páncreas, en el que el cáncer de páncreas es un tumor exocrino. De forma alternativa, el cáncer de páncreas es un tumor neuroendocrino.
[0014] El tumor exocrino se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células acinares, adenocarcinoma, carcinoma epidermoide, tumor de células gigantes, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN), cistoadenocarcinoma mucinoso, pancreatoblastoma, cistoadenocarcinoma seroso y tumores sólidos y pseudopapilares.
[0015] El tumor neuroendocrino se selecciona del grupo que consiste en gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison), glucagonoma, insulinoma, insulinoma no funcional, somatostatinoma y tumor secretor de péptido intestinal vasoactivo (vipoma o síndrome de Verner-Morrison).
[0016] En un modo de realización particular, los compuestos descritos anteriormente son para uso en el tratamiento de cáncer de páncreas, en el que el cáncer de páncreas es un adenocarcinoma. En otro modo de realización particular, el cáncer de páncreas es hipóxico. Todavía en otro modo de realización particular, el cáncer de páncreas no es hipóxico.
[0017] Los compuestos usados en la presente invención incluyen tanto la forma neutra, así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[0018] Los compuestos para uso en los tratamientos divulgados tienen grupos amino básicos y, por lo tanto, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácido(s) farmacéuticamente aceptable(s). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos descritos en el presente documento incluyen sales de ácidos inorgánicos (tales como ácido clorhídrico, ácidos bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico) y de ácidos orgánicos (tales como ácido acético, ácidos bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico).
[0019] Los ácidos con dos o más grupos funcionales ácidos pueden formar sales de adición de ácido en proporciones variables con los compuestos para uso en los tratamientos divulgados. Por ejemplo, los ácidos fumárico, maleico, málico y tartárico tienen cada uno dos grupos funcionales de ácido carboxílico y pueden formar sales de adición de ácido en una proporción de 1:1 o 2:1 de ácido con respecto al compuesto, por ejemplo, 1:1 de ácido fumárico con respecto al compuesto.; 1:1 de ácido tartárico con respecto al compuesto; 1:2 de ácido maleico con respecto al compuesto, etc.
[0020] El término "compuesto" en referencia a los compuestos usados en los tratamientos divulgados incluye solvatos (tales como los divulgados en la solicitud provisional de EE. UU. n.° 61/892.564) y forma no solvatada, es decir, no hay sustancialmente disolvente en la forma sólida o cristalina del compuesto (por ejemplo, menos de un 10 % en peso) y/o una proporción no definida de una molécula de disolvente y la molécula del compuesto en la estructura cristalina.
[0021] Los compuestos usados en los tratamientos divulgados son estereoisómeros. Los estereoisómeros son compuestos que difieren solo en su disposición espacial.
[0022] La pureza estereoisómera de los compuestos usados en los tratamientos divulgados es de al menos un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso. La pureza estereoisómera en este caso se determina dividiendo el peso total en la mezcla de los estereoisómeros englobados en la denominación o la estructura entre el peso total en la mezcla de todos los estereoisómeros.
[0023] En algunos modos de realización, las presentes enseñanzas proporcionan procedimientos de inhibición del crecimiento de células iniciadoras de tumor o de reducción de la probabilidad de recidiva de cáncer de páncreas en un sujeto que se somete a un tratamiento antineoplásico. El procedimiento comprende las etapas de:
a) evaluar al sujeto para determinar si el cáncer de páncreas está en remisión; y
b) si el cáncer de páncreas está en remisión; a continuación, administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Si el cáncer de páncreas no está en remisión, el procedimiento opcionalmente comprende además la etapa de continuar el tratamiento antineoplásico hasta que el cáncer entre en remisión y a continuación la etapa b) de administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0024] Como se usa en el presente documento, el término "células iniciadoras de tumor" o "CIT" se refiere a células presentes en algunos tumores que poseen la capacidad de autorrenovarse y proliferar. Estas células a veces se llaman células madre cancerosas (CMC) y se puede observar que comparten determinadas
características con las células madre normales, incluyendo un fenotipo y una función similares a las células madre. En algunos modos de realización, las CIT se caracterizan por su capacidad para formar tumores después del xenotrasplante en ratones inmunodeficientes.
[0025] En algunos modos de realización, las presentes enseñanzas proporcionan procedimientos de inhibición del crecimiento de células iniciadoras de tumor o de reducción de la probabilidad de recidiva de cáncer de páncreas en un sujeto con un cáncer de páncreas que está en remisión que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0026] En algunos modos de realización, por ejemplo, cuando el sujeto se está tratando para reducir la probabilidad de recidiva de cáncer de páncreas, el sujeto ya se ha tratado con un tratamiento antineoplásico. De forma alternativa, el sujeto ya se ha tratado con un tratamiento antineoplásico y el sujeto está en remisión.
[0027] Se pueden usar procedimientos adecuados conocidos en la materia para evaluar a un sujeto para determinar si el cáncer está en remisión. Por ejemplo, se pueden supervisar el tamaño del tumor y/o los marcadores tumorales, normalmente proteínas asociadas con los tumores, para determinar el estado del cáncer. Se puede supervisar el tamaño del tumor con dispositivos de formación de imágenes, tales como rayos X, RM, tomografías computarizadas, ecografía, mamografía, PET y similares o por medio de biopsia.
[0028] En algunos modos de realización, las presentes enseñanzas proporcionan procedimientos de tratamiento de un sujeto con cáncer de páncreas que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula estructural (I) en combinación con un tratamiento antineoplásico eficaz.
[0029] En un modo de realización, el compuesto de fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de cáncer de páncreas como se describe anteriormente, comprende además la administración conjunta de un agente terapéutico adicional. En un modo de realización particular, el agente terapéutico adicional es un fármaco antineoplásico, por ejemplo, gemcitabina o cisplatino.
[0030] Para los procedimientos descritos en el presente documento, por ejemplo, procedimientos de administración conjunta, el tratamiento antineoplásico se selecciona del grupo que consiste en cirugía, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento hormonal, tratamiento génico y administración de un agente antineoplásico. De forma alternativa, el tratamiento antineoplásico es radioterapia. En otra alternativa, el tratamiento antineoplásico es inmunoterapia. En otra alternativa, el tratamiento antineoplásico es la administración de un agente antineoplásico. Aún en otra alternativa, el tratamiento antineoplásico es la cirugía.
[0031] La radioterapia es el uso de radiación para eliminar, destruir o tratar los cánceres. La radioterapia ejemplar incluye, pero no se limita a, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, radioterapia protónica, braquirradioterapia y tratamiento radioisotópico (es decir, tratamiento sistemático con isótopos radioactivos).
[0032] Un tratamiento hormonal es un tratamiento que añade, bloquea o suprime hormonas. Por ejemplo, se han usado agentes quimioterápicos que pueden bloquear la producción o actividad de estrógeno para tratar el cáncer de mama. Además, se ha usado la estimulación hormonal del sistema inmunitario para tratar cánceres específicos, tales como el carcinoma de células renales y el melanoma. En un modo de realización, el tratamiento hormonal comprende la administración de hormonas naturales, hormonas sintéticas u otras moléculas sintéticas que pueden bloquear o incrementar la producción de hormonas naturales del cuerpo. En otro modo de realización, el tratamiento hormonal incluye la extirpación de una glándula que produce una determinada hormona.
[0033] Como se usa en el presente documento, un tratamiento génico es la inserción de genes en una célula y tejidos biológicos de un sujeto para tratar enfermedades, tales como el cáncer. El tratamiento génico ejemplar incluye, pero no se limita a, un tratamiento génico de estirpe germinal y un tratamiento génico somático.
[0034] La inmunoterapia (también llamada tratamiento modificador de la respuesta biológica, tratamiento biológico, bioterapia, tratamiento inmunitario o tratamiento biológico) es un tratamiento que usa partes del sistema inmunitario para combatir enfermedades. La inmunoterapia puede ayudar al sistema inmunitario a reconocer las células cancerosas o potenciar una respuesta contra las células cancerosas. Las inmunoterapias incluyen inmunoterapias activas y pasivas. Las inmunoterapias activas estimulan el propio sistema inmunitario del cuerpo, mientras que las inmunoterapias pasivas en general usan componentes del sistema inmunitario creados fuera del cuerpo.
[0035] Los ejemplos de inmunoterapias activas incluyen, pero no se limitan a, vacunas que incluyen vacunas contra el cáncer, vacunas contra células tumorales (autólogas o alogénicas), vacunas de células dendríticas, vacunas de antígeno, vacunas antidiotípicas, vacunas de ADN, vacunas víricas o vacuna de linfocitos
infiltrantes de tumor (LIT) con interleucina-2 (IL-2) o tratamiento con linfocitos citolíticos activados por linfocina (LAK).
[0036] Los ejemplos de inmunoterapias pasivas incluyen pero no se limitan a anticuerpos monoclonales y tratamientos dirigidos que contienen toxinas. Los anticuerpos monoclonales incluyen anticuerpos no marcados y anticuerpos monoclonales conjugados (también llamados anticuerpos con marca, marcados o con carga). Los anticuerpos monoclonales no marcados no tienen un fármaco o material radioactivo fijado, mientras que los anticuerpos monoclonales conjugados están unidos, por ejemplo, a un fármaco de quimioterapia (quimiomarcados), una partícula radioactiva (radiomarcados) o una toxina (inmunotoxina). Los ejemplos de estos fármacos de anticuerpos monoclonales no marcados incluyen, pero no se limitan a, rituximab (Rituxan), un anticuerpo frente al antígeno CD20 usado para tratar, por ejemplo, el linfoma no hodgkiniano de linfocitos B; trastuzumab (Herceptin), un anticuerpo frente a la proteína HER2 usado para tratar, por ejemplo, el cáncer de mama avanzado; alemtuzumab (Campath), un anticuerpo frente al antígeno CD52 usado para tratar, por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica de linfocitos B (LLCB); cetuximab (Erbitux), un anticuerpo frente a la proteína EGFR usado, por ejemplo, en combinación con irinotecan para tratar, por ejemplo, cáncer colorrectal avanzado y cánceres de cabeza y cuello; y bevacizumab (Avastin), que es una tratamiento antiangiogénesis que actúa contra la proteína VEGF y se usa, por ejemplo, en combinación con quimioterapia para tratar, por ejemplo, el cáncer colorrectal metastásico. Los ejemplos de anticuerpos monoclonales conjugados incluyen, pero no se limitan a, anticuerpo radiomarcado ibritumomab tiuxetán (Zevalin) que suministra radioactividad directamente a los linfocitos B cancerosos y se usa para tratar, por ejemplo, linfoma no hodgkiniano de linfocitos B; anticuerpo radiomarcado tositumomab (Bexxar) que se usa para tratar, por ejemplo, determinados tipos de linfoma no hodgkiniano; y la inmunotoxina gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg) que contiene calicheamicina y se usa para tratar, por ejemplo, la leucemia mielógena aguda (LMA). BL22 es un anticuerpo monoclonal conjugado para tratar, por ejemplo, la tricoleucemia, inmunotoxinas para tratar, por ejemplo, leucemias, linfomas y tumores cerebrales, y anticuerpos radiomarcados tales como OncoScint, por ejemplo, para los cánceres colorrectal y de ovario y ProstaScint, por ejemplo, para los cánceres de próstata.
[0037] De forma alternativa, el tratamiento antineoplásico descrito en el presente documento incluye la administración de un agente antineoplásico. Un "agente antineoplásico" es un compuesto que, cuando se administra en una cantidad eficaz a un sujeto con cáncer, puede lograr, parcial o sustancialmente, uno o más de los siguientes: detener el crecimiento, reducir la extensión de un cáncer (por ejemplo, reducir el tamaño de un tumor), inhibir la tasa de crecimiento de un cáncer y aliviar o mejorar un síntoma clínico o indicador asociado con un cáncer (tal como componentes de tejido o de suero) o incrementar la longevidad del sujeto.
[0038] El agente antineoplásico adecuado para uso en los tratamientos descritos en el presente documento incluye cualquier agente antineoplásico que se haya aprobado para el tratamiento de cáncer. En un modo de realización, el agente antineoplásico incluye, pero no se limita a, un anticuerpo dirigido, un inhibidor de la angiogénesis, un agente alquilante, un antimetabolito, un alcaloide de la vinca, un taxano, una podofilotoxina, un inhibidor de la topoisomerasa, un agente antineoplásico hormonal y otros agentes antineoplásicos.
[0039] En un modo de realización, los agentes antineoplásicos que se pueden usar en los tratamientos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel, docetaxel, 5-fluorouracilo, trastuzumab, lapatinib, bevacizumab, letrozol, goserelina, tamoxifeno, cetuximab, panitumumab, gemcitabina, capecitabina, irinotecán, oxaliplatino, carboplatino, cisplatino, doxorrubicina, epirrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vinblastina, vincristina, melfalán, citarabina, etopósido, daunorrubicina, bleomicina, mitomicina y adriamicina y una combinación de los mismos.
[0040] En un modo de realización, el agente antineoplásico y el compuesto representado por la fórmula estructural (I) son para uso en administración simultánea. Cuando se administran simultáneamente, el agente antineoplásico y el compuesto se pueden administrar en la misma formulación o en diferentes formulaciones. De forma alternativa, el compuesto y el agente antineoplásico adicional se administran por separado en momentos diferentes.
[0041] El término "cantidad eficaz" significa una cantidad cuando se administra al sujeto que da como resultado resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos, por ejemplo, inhibe, suprime o reduce el cáncer (por ejemplo, como se determina por los síntomas clínicos o la cantidad de células cancerosas) en un sujeto en comparación con un control.
[0042] El término "inhibir el crecimiento de células iniciadoras de tumor" se refiere a prevenir o disminuir la tasa de proliferación y/o supervivencia de las células iniciadoras de tumor.
[0043] Como se usa en el presente documento, el término "reducir la probabilidad de recidiva de un cáncer" significa inhibir o retrasar la reaparición de un cáncer en o cerca de un sitio primario y/o en un sitio secundario después de un período de remisión. También significa que es menos probable que el cáncer reaparezca con el tratamiento descrito en el presente documento que en su ausencia.
[0044] Como se usa en el presente documento, el término "remisión" se refiere a un estado de cáncer, en el que los síntomas o indicadores clínicos asociados con un cáncer han desaparecido o no se pueden detectar, típicamente después de que el sujeto se ha tratado con éxito con un tratamiento antineoplásico.
[0045] Como se usa en el presente documento, "tratar a un sujeto con cáncer de páncreas" incluye lograr, parcial o sustancialmente, uno o más de los siguientes: detener el crecimiento, reducir la extensión del cáncer de páncreas (por ejemplo, reducir el tamaño de un tumor), inhibir la tasa de crecimiento del cáncer, aliviar o mejorar un síntoma o indicador clínico asociado con el cáncer de páncreas (tal como componentes de tejido o de suero) o incrementar la longevidad del sujeto; y reducir la probabilidad de recidiva de cáncer de páncreas. En general, una cantidad eficaz de un compuesto enseñado en el presente documento varía dependiendo de diversos factores, tales como el fármaco o compuesto dado, la formulación farmacéutica, la vía de administración, el tipo de enfermedad o trastorno, la identidad del sujeto o huésped que se está tratando y similares, pero que, no obstante, se pueden determinar de forma rutinaria por un experto en la materia. Una cantidad eficaz de un compuesto de las presentes enseñanzas se puede determinar fácilmente por un experto en la materia por procedimientos de rutina conocidos en la materia.
[0046] En un modo de realización, una cantidad eficaz de un compuesto enseñado en el presente documento varía de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, de forma alternativa de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, y en otra alternativa, de aproximadamente 20 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. En otro modo de realización, una cantidad eficaz de un compuesto enseñado en el presente documento varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5000 mg/m2, de forma alternativa aproximadamente de 5 a aproximadamente 2500 mg/m2 y en otra alternativa de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 mg/m2. El experto en la materia apreciará que determinados factores pueden influir en la dosificación requerida para tratar eficazmente a un sujeto que padece cáncer o reducir la probabilidad de recidiva de un cáncer. Estos factores incluyen, pero no se limitan a, la gravedad de la enfermedad o trastorno, tratamientos previos, la salud general y/o la edad del sujeto y otras enfermedades presentes.
[0047] Además, para los tratamientos descritos en el presente documento (incluyendo los compuestos para uso en el tratamiento de un sujeto con cáncer de páncreas o reducir la probabilidad de recidiva de cáncer de páncreas), un "tratamiento" o pauta posológica de un sujeto con una cantidad eficaz del compuesto de las presentes enseñanzas puede consistir en una única administración, o de forma alternativa comprender una serie de aplicaciones. Por ejemplo, el compuesto de las presentes enseñanzas se puede administrar al menos una vez a la semana. Sin embargo, en otro modo de realización, el compuesto se puede administrar al sujeto de aproximadamente una vez por semana a una vez al día para un tratamiento dado. La duración del período de tratamiento depende de una variedad de factores, tales como la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente, la concentración y la actividad de los compuestos de las presentes enseñanzas o una combinación de los mismos. También se apreciará que la dosificación eficaz del compuesto usado para el tratamiento puede incrementar o disminuir durante la tanda de un régimen de tratamiento particular. Pueden resultar y hacerse evidentes cambios en la dosificación por ensayos de diagnóstico estándar conocidos en la materia. En algunos casos, se puede requerir la administración crónica.
[0048] Un "sujeto" es un mamífero, preferentemente un ser humano, pero también puede ser un animal que necesite tratamiento veterinario, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares).
[0049] Los compuestos para uso en los tratamientos divulgados pueden ser para administración a un paciente en una variedad de formas dependiendo de la vía de administración seleccionada, como se entenderá por los expertos en la materia. Los compuestos de las presentes enseñanzas pueden ser para administración, por ejemplo, por administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal, parche, bomba o transdérmica y las composiciones farmacéuticas formuladas en consecuencia. La administración parenteral incluye los modos de administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, transepitelial, nasal, intrapulmonar, intratecal, rectal y tópica. La administración parenteral puede ser por infusión continua durante un período de tiempo seleccionado.
[0050] Los compuestos para uso en los tratamientos divulgados se pueden formular adecuadamente en composiciones farmacéuticas para administración a un sujeto. Las composiciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas incluyen opcionalmente uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables para las mismas, tales como lactosa, almidón, celulosa y dextrosa. También se pueden incluir otros excipientes, tales como agentes saborizantes; edulcorantes; y conservantes, tales como metil-, etil-, propil- y butilparabenos. Se pueden encontrar listas más completas de excipientes adecuados en e1 Handbook of Pharmaceutical Excipients (5.a ed., Pharmaceutical Press (2005)). Un experto en la materia sabrá cómo preparar formulaciones adecuadas para diversos tipos de vías de administración. Los procedimientos e ingredientes convencionales para la selección y preparación de formulaciones adecuadas se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20.a edición) y en The United States Pharmacopeia:
The National Formulary (USP 24 NF19) publicada en 1999. Los vehículos, diluyentes y/o excipientes son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición farmacéutica y no perjudiciales para el receptor de la misma.
[0051] Típicamente, para la administración terapéutica oral, un compuesto para uso en los tratamientos divulgados se puede incorporar con un excipiente y usar en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos para chupar, pastillas para chupar, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares.
[0052] Típicamente, para la administración parenteral, las soluciones de un compuesto para uso en los tratamientos divulgados en general se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, DMSO y mezclas de los mismos con o sin alcohol, y en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
[0053] Típicamente, para uso inyectable, son apropiadas soluciones acuosas estériles o dispersión de, y polvos estériles de, un compuesto para uso en los tratamientos divulgados para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración nasal, los compuestos para uso en los tratamientos divulgados se pueden formular como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y normalmente se presentan en cantidades de dosis única o multidosis en forma estéril en un recipiente sellado, que puede adoptar la forma de un cartucho o recarga para uso con un dispositivo atomizador. De forma alternativa, el recipiente sellado puede ser un dispositivo de dosificación unitario tal como un inhalador nasal de dosis única o un dosificador de aerosol equipado con una válvula dosificadora que está destinada a desecharse después de uso. Cuando la forma farmacéutica comprende un dosificador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido, tal como aire comprimido, o un propulsor orgánico, tal como fluoroclorohidrocarburo. Las formas farmacéuticas en aerosol también pueden adoptar la forma de un atomizador de bomba.
[0054] Para la administración bucal o sublingual, los compuestos para uso en los tratamientos divulgados se pueden formular con un vehículo tal como azúcar, goma arábiga, tragacanto o gelatina y glicerol, como comprimidos, pastillas para chupar o grageas.
[0055] Para la administración rectal, los compuestos para uso en los tratamientos divulgados se pueden formular en forma de supositorios que contienen una base de supositorio convencional tal como manteca de cacao.
[0056] Los compuestos para uso en los tratamientos divulgados se pueden preparar por los procedimientos divulgados en las patentes de EE. UU. n.os 8.263.596; 8.481.525; y 8.481.533; y la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n.° 2013-0096301 A1. Las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, así como las formas cristalinas de las mismas, se pueden preparar por los procedimientos divulgados en la solicitud provisional de EE. UU. n.° 61/892.564.
[0057] La invención se ilustra por los siguientes ejemplos que no pretenden ser limitantes de ninguna manera.
Ejemplificación
Ejemplo 1. Ensayo de inhibición del crecimiento (GI50):
[0058] Las líneas celulares BxPC-3 y PANC-1 se obtuvieron de American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) y se mantuvieron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Se usó un perfil de repetición en tándem corto (STR) para verificar la autenticidad de las líneas celulares. Se amplificaron simultáneamente dieciséis locus de STR en una reacción de PCR múltiple (The Hospital for Sick Children, Toronto, Canadá) y, cuando fue posible, se usó la base de datos de la ATCC para comparación. Se analizaron las líneas celulares de forma rutinaria para detectar micoplasma y se usaron con números de paso bajos (<15).
[0059] Se sembraron las células a razón de 3000 por 80 pl, en placas de 96 pocillos de acuerdo con la tasa de crecimiento celular 24 horas antes de la superposición del compuesto y se cultivaron a 37 °C y 5 % de CO2. Se prepararon los compuestos como patrones 10 mM en DMSO al 100 %. Se diluyó cada patrón 10 mM con medio de crecimiento celular DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía FBS al 10 % (suero fetal bovino) de modo que las concentraciones finales variaron de 500 nM a 250 pM. Se superpusieron alícuotas (20 pl) de cada concentración con la ayuda de una estación de trabajo robótica Tecan Freedom EVO (Tecan, Mannedorf, Suiza) a 80 pl de células presembradas para lograr concentraciones finales de 100 nM a 50 pM. Después de 5 días, se evaluó el crecimiento celular en cada pocillo por el ensayo con sulforrodamina B (SRB) midiendo el contenido de proteína total. Se fijaron las células in situ retirando suavemente el medio de cultivo y añadiendo 50 pl de ácido tricloroacético (ATC) al 10 % enfriado con
hielo por pocilio e incubación a 4 °C durante 30 minutos. Se lavaron las placas con agua cinco veces y se dejaron secar al aire durante 5 minutos. Se añadieron a cada pocillo 50 gl de solución de SRB al 0,4 % (p/v) (Sigma, St. Louis, MO) en ácido acético al 1 % (v/v), seguido de incubación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se lavaron las placas cuatro veces con ácido acético al 1 % para retirar la SRB no unida y se secaron al aire durante 5 minutos. Se solubilizó la SRB con 100 gl de Tris 10 mM pH 10,5 por pocillo y se leyó la absorbancia a 570 nm usando un lector de microplacas SpectraPlus (Molecular Devices Corporation). Se ajustaron los valores de absorbancia de SRB restando el promedio de las lecturas de referencia de las células no tratadas evaluadas un día después de la siembra de células. Se calculó el porcentaje (%) de inhibición relativa del crecimiento celular comparándolo con las células tratadas con DMSO. Se calcularon las GI50 usando el programa informático GraphPad PRISM (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
[0060] G150 para el compuesto II frente a líneas celulares de cáncer de páncreas humano:
Línea celular: BxPC-3 (KRas natural, TP53 mutante, CDKN2A natural, deleción homocigótica de SMAD4); GI50 del compuesto II = 0,015 gM
Línea celular: PANC-1 (KRas mutante, TP53 mutante, deleción homocigótica de CDKN2A, SMAD4 natural); GI50 del compuesto II 5 = 0,025 gM
Ejemplo 2. El compuesto II inhibe el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto pancreático derivado de paciente
[0061] Se usaron 6 modelos de xenoinjerto pancreático derivado de paciente implantados ortotópicamente con tasas de crecimiento y niveles de hipoxia tumoral variables para investigar la eficacia del compuesto II como monoterapia o en combinación con gemcitabina.
[0062] Se establecieron los modelos de xenoinjerto pancreático derivado de paciente fijando un trozo de tumor del paciente al páncreas de ratones diabéticos no obesos (NOD)/con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) de 4-5 semanas de edad. Los modelos de xenoinjerto se parecen mucho a la morfología de la muestra del paciente y representan el intervalo de morfologías tumorales descritas en pacientes con cáncer de páncreas.
[0063] Se evaluó el volumen del tumor por palpación y se distribuyeron aleatoriamente los animales en grupos de tratamiento. Se trataron los animales con el compuesto II usando una dosis diaria de 7,5 mg/kg por sonda gástrica oral durante 21 días para experimentos que evaluaron la actividad como monoterapia, o con 13,5 mg/kg de acuerdo con una pauta de 2 días con y 5 días sin en combinación con 100 mg/kg de gemcitabina cada dos semanas durante 21 días.
[0064] Se evaluó el peso del tumor después de la finalización del tratamiento y la supervivencia global. Se usó tinción de inmunofluorescencia (IF) de los cortes de xenoinjerto para evaluar la hipoxia y la proliferación tumorales. Se examinó el impacto del tratamiento con el compuesto II sobre la supervivencia en 6 animales por grupo. Se realizó seguimiento a los ratones hasta que los animales murieron o bien tuvieron que sacrificarse debido a tumores de gran tamaño. Los resultados muestran un peso del tumor significativamente disminuido en 4 de los 6 modelos sometidos a prueba y dieron como resultado una supervivencia incrementada.
[0065] La figura 1 (A) muestra que se evaluó la magnitud de la hipoxia tumoral usando el marcador de hipoxia de 2-nitroimidazol EF5 por inmunohistoquímica. Si bien los modelos de xenoinjerto difieren significativamente en la magnitud de la hipoxia tumoral, se observó poca variación en los tumores del mismo modelo. La figura 1(B) muestra que la tasa de crecimiento se estableció como el tiempo transcurrido entre dos pasos. La morfología del tumor, la magnitud de la hipoxia y la tasa de crecimiento se mantuvieron estables durante la tanda de múltiples pasos. Las barras de error representan el EEM.
[0066] El tratamiento con el compuesto II como monoterapia durante 21 días redujo significativamente el peso del tumor en 4 de los 6 modelos de xenoinjerto pancreático derivado de paciente sometidos a prueba y un incremento de la supervivencia global en una serie de modelos sensibles. La respuesta más fuerte al tratamiento con el compuesto II se observó en los modelos de xenoinjerto de crecimiento rápido altamente hipóxico OCIP51 donde la supervivencia media fue de 103 días en el grupo de tratamiento en comparación con 54 días en los animales tratados con vehículo.
[0067] Se examinó además la correlación entre la hipoxia tumoral, la proliferación y la respuesta al tratamiento con el compuesto II para establecer indicadores biológicos para la respuesta al tratamiento. Los resultados preliminares muestran que aunque el peso del tumor se redujo en la mayoría de los modelos sometidos a prueba, la respuesta más fuerte al compuesto II como monoterapia se observó en modelos altamente hipóxicos en comparación con modelos hipóxicos medios o bajos.
Ejemplo 3. El compuesto II reduce el número de células iniciadoras de tumor (CIT) en OCIP51
[0068] La figura 2 muestra que el tratamiento con el compuesto II en células iniciadoras de tumor (CIT) muestra un intervalo (A) de hipoxia y patrón de crecimiento y (B) difieren significativamente en el contenido de CIT. La figura 2(C) es una visión general esquemática del ensayo de dilución limitante. En resumen, los tumores de xenoinjerto crecieron hasta un diámetro de aproximadamente 1 cm y se trataron con 52 mg/kg del compuesto II y se extrajeron los tumores 12 horas después del tratamiento. Se trituraron mecánicamente los tumores extirpados y se preparó una suspensión de células sueltas usando un combinado de ADNasa, colagenasa y proteasa. Se tiñó una muestra de la suspensión de células sueltas para CD31 -FITC y H2K-FITC de ratón para establecer el contenido de células de ratón. Se contaron las células usando un hemocitómetro y se calculó el contenido humano. Se inyectaron 3-6 diluciones de células humanas por muestra en el flanco de ratones NOD/SCID. Se inyectó a 3 ratones en ambos flancos por dilución. Se observó la tasa de prendimiento del tumor en el transcurso de 6 meses. Se calculó la frecuencia de inicio del tumor usando el programa informático L-Calc. Como se indica en la figura 2(D), los resultados preliminares muestran que el tratamiento con el compuesto II redujo el número de CIT en OCIP51. Los 3 modelos de xenoinjerto restantes se han inyectado para las diluciones.
Ejemplo 4. El tratamiento con el compuesto II en combinación con cisplatino reduce el crecimiento tumoral
[0069] Se implantaron tumores OCIP110 ortotópicamente en el páncreas de ratones SCID de 4-5 semanas de edad. Se evaluó el volumen del tumor por palpación y se distribuyeron aleatoriamente los animales en grupos de tratamiento. Se trataron los animales con el compuesto II en una pauta de 2 con/5 sin con 10 mg/kg, una dosis semanal de 4 mg/kg de cisplatino o bien el tratamiento combinado durante 21 días. Se evaluó el peso del tumor cuando se extirparon los tumores al final del tratamiento. El tratamiento con el compuesto II solo redujo el peso del tumor, aunque la eficacia en la pauta de 2 con/5 sin parece ser menor que con el tratamiento diario. Sin embargo, el tratamiento con la combinación del compuesto II y cisplatino no redujo además el peso del tumor en comparación con el tratamiento único.
Claims (1)
- REIVINDICACIONESUn compuesto de fórmula estructural (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:cada Ra es independientemente -H o metilo;R1 es -H o metoxi; yR2 es -H o metilo,para uso en el tratamiento de cáncer de páncreas.El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.5. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en el que el cáncer de páncreas es un tumor exocrino.6. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en el que el cáncer de páncreas es un tumor neuroendocrino.7. El compuesto para uso de la reivindicación 5, en el que el tumor exocrino se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células acinares, adenocarcinoma, carcinoma epidermoide, tumor de células gigantes, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN), cistoadenocarcinoma mucinoso, pancreatoblastoma, cistoadenocarcinoma seroso y tumores sólidos y pseudopapilares.8. El compuesto para uso de la reivindicación 6, en el que el tumor neuroendocrino se selecciona del grupo que consiste en gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison), glucagonoma, insulinoma, insulinoma no funcional, somatostatinoma y tumor secretor de péptido intestinal vasoactivo (vipoma o síndrome de Verner-Morrison).9. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el cáncer de páncreas es adenocarcinoma.10. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el cáncer de páncreas es hipóxico.11. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en el que el cáncer de páncreas no es hipóxico.12. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende además la administración conjunta de un agente terapéutico adicional.13. El compuesto para uso de la reivindicación 12, en el que el agente terapéutico adicional es un fármaco antineoplásico.14. El compuesto para su uso de la reivindicación 13, en el que el fármaco antineoplásico es gemcitabina.15. El compuesto para su uso de la reivindicación 13, en el que el fármaco antineoplásico es cisplatino.
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