CN105764515B - 对胰腺癌的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过施用由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐治疗患有胰腺癌的受试者的方法。
Figure DDA0000997493340000011

Description

对胰腺癌的治疗
相关申请
本申请要求2013年10月18日提交的美国临时申请第61/892887号的权益，其全部教导通过引用并入本文。
背景
胰腺癌是源自在形成胰脏的组织中产生的转化细胞的恶性肿瘤。胰腺癌是世界上与癌症相关的死亡的最常见的原因之一。由于缺乏特异性症状、缺乏早期检测技术和具有高度侵袭性的表型，胰腺癌通常确诊时已是晚期(即无法治愈的和转移的阶段)。因此，胰腺癌预后极差：综合所有阶段来讲，1年和5年相对存活率分别为25％和6％。
因此，迫切需要开发新的用于治疗胰腺癌的药物。
发明内容
现在申请人已经发现，结构式(I)的化合物对细胞培养物(实施例1)中和患者来源的原发性胰腺癌异种移植物(实施例2和4)中的胰腺癌细胞具有强的抗癌活性。基于这些发现，本文公开了用结构式(I)的化合物治疗胰腺癌的方法。
Figure BDA0000997493320000011
本发明的一个实施方案是治疗患有胰腺癌的受试者的方法，其包括施用有效量的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
各个Ra独立地为-H或甲基；
R1是-H或甲氧基；和
R2是-H或甲基。
本发明的另一个实施方案是结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有胰腺癌的受试者的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是用于治疗患有胰腺癌的受试者的结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
附图简要说明
图1(A)-(B)的图显示出本发明中使用的患者来源的胰腺异种移植物展现出宽范围的肿瘤缺氧和生长速率。
图2(A)-(D)是示出化合物II减少OCIP51中肿瘤起始细胞(TIC)的数量的图。图2(A)显示肿瘤起始细胞(TIC)具有一定范围的缺氧和生长模式。图2(B)示出TIC含量的显著差异。图2(C)是有限稀释试验的示意性概述。图2(C)和2(D)示出化合物II处理减少了OCIP51中TIC的数量。
发明详述
在一个实施方案中，本发明涉及治疗患有胰腺癌的受试者的方法，其包括施用有效量的由以下结构式表示的化合物：
Figure BDA0000997493320000021
或其药学上可接受的盐。
或者，该化合物是由选自以下的结构式或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0000997493320000031
本发明的另一个实施方案是治疗患有胰腺癌的受试者的方法，其包括施用有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述胰腺癌是外分泌肿瘤。或者，所述胰腺癌是神经内分泌肿瘤。
外分泌肿瘤选自下组：腺泡细胞癌、腺癌、腺鳞癌、巨细胞肿瘤、管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、粘液性囊腺癌、胰母细胞瘤、浆液性囊腺癌以及实体和假乳头状肿瘤。
神经内分泌肿瘤选自下组：胃泌素瘤(Zollinger-Ellison综合征)、胰高血糖素瘤、胰岛瘤、无功能性胰岛细胞瘤、生长抑素瘤和血管活性肠肽释放肿瘤(VIPoma或Verner-Morrison综合征)。
在一个具体的实施方案中，上述方法用于治疗患有胰腺癌的受试者，其中胰腺癌是腺癌。在另一个具体的实施方案中，胰腺癌是缺氧性的。在又一具体实施方案中，胰腺癌是非缺氧性的。
本发明中使用的化合物包括中性形式及其药学上可接受的盐。
在所公开的方法中使用的化合物具有碱性胺基，且因此可以与可药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本文所述的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸)的盐。
具有两个或更多个酸性官能团的酸可以与所公开的方法中使用的化合物以不同的比例形成酸加成盐。例如，富马酸、马来酸、苹果酸和酒石酸各具有两个羧酸官能团，并且可以1:1或2:1的酸与化合物的比例形成酸加成盐，例如，1:1的富马酸与化合物；1:1的酒石酸与化合物；1:2的马来酸与化合物等。
与所公开的方法中使用的化合物有关的术语“化合物”包括溶剂合物(如在美国临时申请第61/892564号中公开的)和非溶剂合物形式，也就是说，固体或晶体形式的化合物中基本上无溶剂(例如，小于10重量％)和/或晶体结构中溶剂分子和化合物分子没有确定的比例。
在所公开的方法中使用的化合物是立体异构体。立体异构体是其中区别仅在于它们的空间排列的化合物。
在所公开的方法中使用的化合物的立体异构体纯度为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。在这种情况下，立体异构体纯度通过将名称或结构涵盖的立体异构体的混合物的总重量除以所有立体异构体的混合物的总重量来确定。
在一些实施方案中，本教导提供了抑制在正在经历抗癌治疗的受试者中肿瘤起始细胞的生长或降低该受试者中胰腺癌复发的可能性的方法。该方法包括以下步骤：
a)评估受试者以确定胰腺癌是否得到缓解；和
b)如果胰腺癌得到缓解，则向受试者施用有效量的由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。如果胰腺癌没有得到缓解，则该方法任选地进一步包括继续进行抗癌治疗的步骤直到癌症进入缓解，和随后施用由有效量的结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的步骤b)。
本文所用的术语“肿瘤起始细胞”或“TIC”是指在一些肿瘤中存在的具备自我更新和增殖能力的细胞。这些细胞有时被称为癌症干细胞(CSC)，并可以观察到与正常干细胞共有某些特征，包括干细胞样表型和功能。在一些实施方案中，TIC的特征在于它们在免疫缺陷小鼠中异种移植后形成肿瘤的能力。
在一些实施方案中，本教导提供了在胰腺癌得到缓解的受试者中抑制肿瘤起始细胞的生长或降低胰腺癌复发的可能性的方法，其包括向受试者施用有效量的由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，例如，在受试者正进行治疗以降低胰腺癌复发的可能性的情况中，该受试者已经用抗癌疗法进行了治疗。可选地，该受试者已经用抗癌症疗法进行了治疗并且该受试者得到缓解。
本领域中已知的适合方法可用于评估受试者以确定癌症是否得到缓解。例如，可以监测肿瘤的大小和/或肿瘤标志物(通常是与肿瘤相关的蛋白质)以确定癌症的状态。肿瘤的大小可用成像设备如X射线、MRI、CAT扫描、超声、乳腺摄影、PET等监测或通过活检来监测。
在一些实施方案中，本教导提供了治疗患有胰腺癌的受试者的方法，其包括与有效的抗癌疗法联合向受试者施用有效量的由结构式(I)表示的化合物。
在一个实施方案中，如上所述治疗患有胰腺癌的受试者的方法进一步包括共同施用额外的治疗剂。在一个具体的实施方案中，额外的治疗剂是抗癌药，例如吉西他滨或顺铂。
对于本文描述的方法，例如共同施用方法，抗癌疗法选自下组：外科手术、放射疗法、免疫疗法、内分泌疗法、基因疗法和抗癌药的施用。可选地，抗癌疗法是放射疗法。在另一个替代方案中，抗癌疗法是免疫疗法。在另一个替代方案中，抗癌疗法是抗癌药的施用。在再另一个替代方案中，抗癌疗法为外科手术。
放射疗法是利用辐射杀死、破坏或治疗癌症。示例性放射疗法包括但不限于：γ-辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、短距离放射疗法和放射性同位素疗法(即全身放射性同位素疗法)。
内分泌疗法是添加、阻断或移除激素的治疗。例如，可阻断雌激素的产生或活性的化学治疗剂已被用于治疗乳腺癌。此外，免疫系统的激素刺激已被用于治疗特定的癌症，如肾细胞癌和黑色素瘤。在一个实施方案中，内分泌疗法包括施用天然激素、合成激素或可阻断或增加人体天然激素的产生的其它合成分子。在另一个实施方案中，内分泌疗法包括除去产生特定激素的腺。
如本文所用，基因疗法是将基因插入到受试者的细胞和生物组织中以治疗疾病如癌症。示例性基因疗法包括但不限于生殖细胞基因疗法和体细胞基因疗法。
免疫疗法(也称为生物反应调节剂疗法、生理疗法(biologic therapy)、生物疗法、免疫疗法或生物学治疗)是使用免疫系统的部分对抗疾病的疗法。免疫疗法可以帮助免疫系统识别癌细胞或增强针对癌细胞的反应。免疫疗法包括主动和被动免疫疗法。主动免疫疗法刺激人体自身的免疫系统，而被动免疫疗法一般采用体外产生的免疫系统组分。
主动免疫疗法的实例包括但不限于疫苗，包括：癌症疫苗、肿瘤细胞疫苗(自体的或同种异体的)、树突状细胞疫苗、抗原疫苗、抗个体基因型疫苗、DNA疫苗、病毒疫苗或肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疫苗与白细胞介素-2(IL-2)或淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞疗法。
被动免疫疗法的实例包括但不限于：单克隆抗体和含毒素的靶向疗法。单克隆抗体包括裸抗体和缀合的单克隆抗体(也称为标签的、标记的或负载的抗体)。裸单克隆抗体不附加药物或放射性物质，而缀合的单克隆抗体被连接至例如化疗药物(化学标记的)、放射性颗粒(放射标记的)或毒素(免疫毒素)。这些裸单克隆抗体药物的实例包括但不限于：利妥昔单抗(Rituxan)，用于治疗例如B细胞非霍奇金淋巴瘤的抗CD20抗原的抗体；曲妥珠单抗(Herceptin)，用于治疗例如晚期乳腺癌的抗HER2蛋白的抗体；阿仑单抗(Campath)，用于治疗例如B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)的抗CD52抗原的抗体；西妥昔单抗(Erbitux)，用于例如与伊立替康联合来治疗例如晚期结直肠癌和头颈癌的抗EGFR蛋白的抗体；和贝伐单抗(Avastin)，这是作用于VEGF蛋白的抗血管生成疗法，并例如与化疗联合用于治疗例如转移性结肠直肠癌。缀合的单克隆抗体的实例包括但不限于：放射性标记的抗体替依莫单抗(Zevalin)，其将放射性直接递送至癌性B淋巴细胞并用于治疗例如B细胞非霍奇金淋巴瘤；放射性标记的抗体托西莫单抗(Bexxar)，其用于治疗例如某些类型的非霍奇金淋巴瘤；和免疫毒素吉妥珠单抗奥佐米星(Mylotarg)，其包含加利车霉素并用于治疗例如急性骨髓性白血病(AML)。BL22是用于治疗例如毛细胞白血病的缀合的单克隆抗体，用于治疗例如白血病、淋巴瘤和脑肿瘤的免疫毒素，和放射性标记的抗体如OncoScint(例如用于结肠直肠癌和卵巢癌)和ProstaScint(例如用于前列腺癌的)。
可选地，本文所描述的抗癌疗法包括抗癌药的施用。“抗癌药”是当以有效量施用于患有癌症的受试者时可部分地或基本上实现以下一种或多种的化合物：阻止癌症生长、降低癌症的程度(例如，减小肿瘤的大小)、抑制癌症的生长率和缓解或改善与癌症相关的临床症状或指标(例如组织或血清组分)或增加受试者的寿命。
适合于在本文描述的方法中使用的抗癌药包括已经被批准用于治疗癌症的任何抗癌药。在一个实施方案中，抗癌药包括但不限于靶向抗体、血管生成抑制剂、烷化剂、抗代谢物、长春花生物碱、紫杉烷、鬼臼毒素、拓扑异构酶抑制剂、激素抗肿瘤药和其他抗肿瘤药。
在一个实施方案中，可用于本文描述的方法中的抗癌药包括但不限于：紫杉醇、多西他赛、5-氟尿嘧啶、曲妥珠单抗、拉帕替尼、贝伐单抗、来曲唑、戈舍瑞林、他莫昔芬、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉西他滨、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、卡铂、顺铂、阿霉素、表阿霉素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春碱、长春新碱、美法仑、阿糖胞苷、依托泊苷、柔红霉素、博来霉素、丝裂霉素和亚德里亚霉素及它们的组合。
在一个实施方案中，同时施用抗癌药和由结构式(I)表示的化合物。当同时施用时，抗癌药和该化合物可以在同一制剂或不同制剂中施用。或者，该化合物和另外的抗癌药在不同时间单独施用。
术语“有效量”是指当施用给受试者时导致有益或期望的结果的量，所述有益或期望的结果包括临床结果，例如，与对照相比抑制、压制或减少受试者中的癌症(例如，如通过临床症状或癌细胞的量确定的)。
术语“抑制肿瘤起始细胞的生长”指的是阻止或降低肿瘤起始细胞的增殖和/或存活的速率。
本文所用的术语“降低癌症复发的可能性”是指在缓解期后抑制或延缓原发位点处或附近和/或继发位点处癌症的复发。这也意味着，使用本文描述的方法与不存在该治疗的情况相比，癌症较少可能复发。
本文所用的术语“缓解”指的是其中与癌症相关的临床症状或指征已消失或不能检测到的癌症状态，通常在该受试者已经用抗癌疗法法成功地治疗之后。
本文所用的术语“治疗患有胰腺癌的受试者”包括部分地或基本上实现以下一种或多种：阻止胰腺癌的生长、降低胰腺癌的程度(例如，减小肿瘤的大小)、抑制癌症的生长速率、缓解或改善与胰腺癌相关的临床症状或指标(例如组织或血清组分)或增加受试者的寿命；和降低胰腺癌复发的可能性。
一般而言，本文所教导的化合物的有效量根据各种因素而变化，如给定的药物或化合物、药物制剂、给药途径、疾病或病症的类型、被治疗受试者或主体的身份等，但是本领域技术人员仍然可以常规地确定。本教导的化合物的有效量可以由普通技术人员通过本领域中已知的常规方法容易地确定。
在一个实施方案中，本文所教导的化合物的有效量的范围是约0.1-约1000mg/kg体重，可选地约1至约500mg/kg体重，且在另一个替代方案中，为约20-约300mg/kg体重。在另一个实施方案中，本文所教导的化合物的有效量的范围是约0.5-约5000mg/m2，可选地约5-约2500mg/m2，且在另一个替代方案中，为约50-约1000mg/m2。本领域技术人员将理解，某些因素可能影响有效治疗患有癌症的受试者或降低癌症复发的可能性所需的剂量。这些因素包括但不限于：疾病或病症的严重性、之前的治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄及存在的其它疾病。
此外，对于本文所述的方法(包括治疗患有胰腺癌的受试者或降低胰腺癌复发的可能性)，用有效量的本教导的化合物治疗受试者的“治疗”或给药方案可由单次给药组成，或可替代地包括一系列应用。例如，可以每周至少一次施用本教导的化合物。然而，在另一个实施方案中，对于给定的治疗，可以从每周约一次至每日一次将化合物施用于受试者。治疗期的长度取决于多种因素，例如疾病的严重程度、患者的年龄、本教导的化合物的浓度和活性或它们的组合。还应当理解，用于治疗的化合物的有效剂量可以在具体治疗方案的过程中增加或减少。通过本领域中已知的标准诊断分析，剂量的变化可能会产生或变得显而易见。在某些情况下，可能需要长期给药。
“受试者”是哺乳动物，优选人，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如宠物(例如狗、猫等)、农畜(例如牛、绵羊、猪、马等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。
如本领域技术人员可以理解的，可以将公开的方法中使用的化合物根据所选择的给药途径以各种形式施用于患者。本教导的化合物可例如通过以下方式施用：口服、肠胃外、口腔、舌下、鼻、直肠、贴剂、泵或透皮给药，并相应地可以配制药物组合物。肠胃外给药包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经皮、经鼻、肺内、鞘内、直肠和局部给药模式。肠胃外给药可以通过在选定的时间段内的连续输注进行。
在所公开的方法中使用的化合物可以适当地配制成用于施用给受试者的药物组合物。本教导的药物组合物任选地包括用于该药物组合物的一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂，例如乳糖、淀粉、纤维素和右旋糖。也可包括其他赋形剂，例如调味剂；甜味剂；和防腐剂，如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯和丁基对羟苯甲酸丁酯。适合的赋形剂的更完整列表可见于药用赋形剂手册(第5版，医药出版社(Pharmaceutical Press)(2005))。本领域技术人员知晓如何制备适用于各种类型的给药途径的制剂。用于选择和制备适合的制剂的常规方法和成分描述于例如雷明顿药学大全(2003-第20版)和美国药典：1999年出版的国家处方集(USP24NF19)中。载体、稀释剂和/或赋形剂在与药物组合物中的其他成分相容而且对其接受者无害的意义上是“可接受的”。
典型地，对于口服治疗性给药，在所公开的方法中使用的化合物可与赋形剂结合并以可摄取的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、干胶片等的形式使用。
典型地，对于肠道外给药，在所公开的方法中使用的化合物的溶液通常可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中来制备。分散体也可在甘油、液体聚乙二醇、DMSO和它们的混合物(有或没有醇)中以及在油中制备。在储存和使用的普通条件下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。
典型地，对于注射使用，在所公开的方法中使用的化合物的无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末是合适的。
对于经鼻给药，在所公开的方法中使用的化合物可配制成气雾剂、滴剂、凝胶和粉剂。气雾剂制剂通常包括活性物质在生理学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细悬浮液，并通常在密封容器中以无菌形式呈现为单剂或多剂的量，其可以采取与雾化装置一起使用的药盒或再填充体的形式。可替代地，密封容器可以是单一分配装置，如单剂量鼻吸入器或打算在使用后废弃的配备有计量阀的气雾剂分配器。当剂型包含气雾剂分配器时，它将含有可以是压缩气体如压缩空气的推进剂或有机推进剂如氯氟烃。气雾剂剂型也可以采取泵-雾化器的形式。
对于口腔或舌下给药，所公开的方法中使用的化合物可与载体如糖、阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油配制成片剂、锭剂(lozenges)或软锭剂(pastilles)。
对于直肠给药，所公开的方法中使用的化合物可以配制为含有常规栓剂基质如可可脂的栓剂形式。
在所公开的方法中使用的化合物可以通过在美国专利第8263596号、8481525号和8481533号以及美国专利申请公开第2013-0096301A1号中公开的方法来制备。相应的药学上可接受的盐、溶剂合物以及其晶体形式可通过在美国临时申请第61/892564号中公开的方法来制备。
本发明通过以下实施例进行说明，这些实施例并非旨在以任何方式对本发明进行限制。
实施例
实施例1.生长抑制(GI 50)试验：
从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC，马纳萨斯，VA)获得BxPC-3和PANC-1细胞系，并根据供应商的说明维持。短串联重复序列(STR)谱分析被用于验证细胞系的真实性。在多重PCR反应中同时扩增16个STR位点(病童医院，多伦多，加拿大)，且在可能的情况下使用ATCC数据库来对比。常规测试细胞系的支原体并以低传代数(<15)使用。
在化合物覆盖前24小时根据细胞生长速率将细胞以每80微升3000接种在96孔板中，并在37℃和5％CO2下培养。化合物制备为100％DMSO中的10mM原液。各10mM的原液用含有10％FBS(胎牛血清)的DMEM(Dulbecco氏改良Eagle氏培养基)细胞生长培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA)稀释，使得最终浓度范围为500nM至250μM。在Tecan FreedomEVO机器人工作站(Tecan，门内多夫，瑞士)的帮助下，将各浓度的等份试样(20μL)覆盖至80微升预接种的细胞，以实现100nM至50μM的最终浓度。5天后，通过测量总蛋白质含量的磺基罗丹明B(SRB)试验来评估每个孔中的细胞生长。通过轻轻除去培养基并且每孔加入50微升冰冷的10％三氯乙酸(TCA)将细胞原位固定，并在4℃下温育30分钟。将板用水洗涤五次并使其风干5分钟。将在1％(v/v)乙酸中的50微升0.4％(w/v)的SRB(Sigma,St.Louis,MO)溶液加入到每个孔中，随后在室温下温育30分钟。将板用1％乙酸洗涤4次以除去未结合的SRB，并风干5分钟。将SRB用每孔100微升10mM Tris，pH 10.5溶解，并使用SpectraPlus微板阅读仪(Molecular Devices公司)在570nm处读取吸光度。通过从细胞接种后一天时评估的未处理细胞的值减去基线读数的平均值来调整SRB吸光度值。通过与DMSO处理的细胞比较来计算细胞生长的相对抑制百分比(％)。使用GraphPad PRISM软件(GraphPad软件公司，圣地亚哥，CA)来计算GI50。
化合物II对人胰腺癌细胞系的GI50：
细胞系：BxPC-3(KRas野生型，TP53突变体，CDKN2A野生型，SMAD4纯合性缺失)；化合物II GI 50＝0.015μM
细胞系：PANC-1(KRas突变体，TP53突变体，CDKN2A纯合性缺失，SMAD4野生型)；化合物II 5GI50＝0.025μM
实施例2.化合物II抑制患者来源的胰腺异种移植模型中的肿瘤生长
为了研究化合物II作为单一疗法或与吉西他滨联合的功效，使用了具有不同生长率和肿瘤缺氧水平的6个原位植入的患者来源胰腺异种移植模型。
通过一块患者肿瘤附着于4-5周龄的非肥胖糖尿病(NOD)/重症联合免疫缺陷(SCID)小鼠的胰腺上来建立患者来源的胰腺异种移植模型。异种移植模型非常类似于患者样本的形态，并表现胰腺癌患者中描述的肿瘤形态的范围。
通过触诊评估肿瘤体积，并将动物随机分到治疗组中。通过经口强饲法以7.5mg/kg的日剂量用化合物II治疗动物21天以实验评估作为单一疗法的活性，或根据2天施用5天不施用的时间表用13.5mg/kg化合物II联合两周一次的100mg/kg吉西他滨来治疗动物21天。
对治疗完成后的肿瘤重量和总的存活期进行评价。异种移植物切片的免疫荧光(IF)染色用来评价肿瘤缺氧和增殖。检查每组6只动物中化合物II对存活的影响。对小鼠随访，直到动物死亡或由于过大的肿瘤被安乐死。结果在6个测试模型的4个中显示肿瘤重量显著下降，并导致存活增加。
图1(A)显示使用2-硝基咪唑缺氧标志物EF5通过免疫组织化学评价肿瘤缺氧的程度。虽然异种移植模型中肿瘤缺氧的程度显著不同，但在相同模型的肿瘤中几乎观察不到差异。图1(B)显示了作为在两代之间过去的时间确定生长速率。肿瘤形态学、缺氧程度和生长率在多次传代的过程中是稳定的。误差棒表示SEM。
用化合物II作为单一疗法治疗21天显著降低了6个测试的患者来源的胰腺异种移植模型中4个的肿瘤重量，并增加了多个响应模型中的总体存活。在高度缺氧的快速生长异种移植模型OCIP51中观察到对化合物II治疗的最强响应，其中与媒介处理动物中的54天存活期相比，治疗组中的中位存活期是103天。
为了确定对治疗响应的生物学相关性，进一步检验了肿瘤缺氧、增殖和对化合物II治疗的响应之间的相关性。初步结果表明，虽然在大多数测试模型中肿瘤重量减轻，但相比于中等或低缺氧模型，在高度缺氧模型中观察到对化合物II作为单一疗法的最强响应。
实施例3.化合物II降低OCIP51中肿瘤起始细胞(TIC)的数量
图2表明，对肿瘤起始细胞(TIC)的化合物II处理显示出(A)一定范围的缺氧和生长模式，和(B)TIC含量的显著差异。图2(C)是有限稀释试验的示意性概述。简言之，异种移植肿瘤生长到约1厘米的直径，并用52mg/kg化合物II处理，和在处理后12小时获得肿瘤。机械地切碎切除的肿瘤并使用DNA酶、胶原酶和蛋白酶的混合物制备单细胞悬液。对单细胞悬浮液的样品进行小鼠CD31-FITC和H2K-FITC染色以确定小鼠细胞含量。使用血球计对细胞计数并计算人类细胞的含量。将每个样品3-6个稀释的人类细胞注射到NOD/SCID小鼠的侧腹。每个稀释3只小鼠被注射到两个侧腹。观察6个月过程中肿瘤携带率。使用THEL-Calc软件计算肿瘤起始频率。如图2(D)所示，初步结果表明，化合物II治疗减少了OCIP51中TIC的数量。剩下的3个异种移植模型对于所述稀释进行注射。
实施例4.化合物Ⅱ与顺铂联合治疗减少了肿瘤生长
将OCIP110肿瘤原位植入到4-5周龄的SCID小鼠的胰腺上。通过触诊评估肿瘤体积，并将动物随机分到治疗组中。用2天施用/5天停用的时间表以10mg/kg化合物II、每周剂量4mg/kg的顺铂治疗或者联合治疗来处理动物21天。当在治疗结束切下肿瘤时对肿瘤重量进行评价。虽然在2天施用/5天停用时间表中的功效似乎低于每日治疗，但化合物II单独治疗降低了肿瘤重量。但是，相比于单一治疗，化合物II和顺铂组合的治疗并没有进一步降低肿瘤重量。

Claims (13)

1.有效量的结构式(I)的化合物：
Figure FDA0002027160240000011
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有缺氧性胰腺癌的受试者的药物中的用途，其中：
各个Ra独立地为-H或甲基；
R1是-H或甲氧基；和
R2是-H或甲基。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物由下述结构式表示：
Figure FDA0002027160240000012
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物由下述结构式表示：
Figure FDA0002027160240000013
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物由下述结构式表示：
Figure FDA0002027160240000021
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述胰腺癌是外分泌肿瘤。
6.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述胰腺癌是神经内分泌肿瘤。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述外分泌肿瘤选自下组：腺泡细胞癌、腺癌、腺鳞癌、巨细胞肿瘤、管内乳头状粘液性肿瘤、粘液性囊腺癌、胰母细胞瘤、浆液性囊腺癌以及实体和假乳头状肿瘤。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述神经内分泌肿瘤选自下组：胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛瘤、无功能性胰岛细胞瘤、生长抑素瘤和血管活性肠肽释放肿瘤。
9.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述胰腺癌是腺癌。
10.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其还包括共同施用额外的治疗剂。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述额外的治疗剂是抗癌药。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述抗癌药是吉西他滨。
13.根据权利要求11所述的用途，其中所述抗癌药是顺铂。
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