KR20160062176A - 췌장암 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 구조식(I)으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하여 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법에 관한 것이다:

Description

췌장암 치료{TREATMENT FOR PANCREATIC CANCER}
관련 출원
본 출원은 2013년 10월 18일자 미국 임시특허출원 제61/892,887호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 미국 임시특허출원서의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
췌장암은 췌장을 형성하는 조직에서 발생하는 형질전환 세포 유래의 악성 종양이다. 췌장암은 전 세계적으로 암으로 인한 사망의 가장 일반적인 원인 중 하나이다. 구체적인 증상 및 초기 탐지 기술의 부재 및 매우 공격적인 표현형으로 인해, 췌장암은 항상 진행되어 치료 불가능한 전이 단계에서 진단된다. 따라서, 췌장암의 예후는 매우 안 좋으며, 모든 단계에서 1년 및 5년의 상대적인 생존율은 각각 25% 및 6%이다.
따라서, 췌장암 치료용 신규 약물 개발이 절실한 실정이다.
본 발명의 목적은 췌장암 치료용 신규 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 출원인들은 구조식(I)으로 나타내는 화합물들이 세포배양(실시예 1) 및 환자 유래 일차 췌장암 이종이식(실시예 2 및 4)에서의 췌장암 세포에 대해 강한 항암 활성을 갖는 것을 발견하였다. 이러한 발견을 바탕으로, 하기 구조식(I)으로 나타내는 화합물들로 췌장암을 치료하는 방법이 기재된다:
Figure pct00001
(I)
본 발명의 하나의 구체예는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 구조식(I)으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효한 용량으로 투여하는 단계를 포함하고,
상기 구조식(I)에서, Ra 는 각각 독립적으로 -H 또는 메틸기이고;
R1는 -H 또는 메톡시기이고; 그리고
R2는 -H 또는 메틸기이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 췌장암이 있는 피험자 치료용 약제 제조용인 상기 구조식(I)으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 췌장암이 있는 피험자 치료용인 상기 구조식(I)으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
도 1(A) 및 (B)는 본 발명에서 사용된 환자 유래 췌장 이종이식이 다양한 범위의 종양 저산소증 및 성장률을 나타내는 것을 보여주는 그래프를 도시한다.
도 2(A) 내지 (D)는 화합물(II)이 OCIP51에서의 종양 개시 세포(tumor initiating cells, TIC)의 개수를 감소시킴을 나타내는 그래프를 도시한다. 도 2(A)는 종양 개시 세포(TIC)가 다양한 저산소증 및 성장 패턴을 가짐을 도시한다. 도 2(B)는 TIC 함량에서의 유의적인 차이를 도시한다. 도 2(C)는 한계 희석법(limiting dilution assay)의 도시적 개요를 도시한다. 도 2(C) 및 (D)는 상기 화합물(II)의 처리에 의해 OCIP51에서 TIC의 수가 감소됨을 도시한다.
하나의 구체예로, 본 발명은 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 구조식(I)으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효한 용량으로 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00002
,
또는, 상기 화합물은 하기 구조식들로부터 선택되는 구조식으로 나타내거나 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00003
(II), 및
Figure pct00004
(III).
본 발명의 또 다른 구체예는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 전술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효한 용량으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 췌장암은 내분비계 종양(exocrine tumor), 또는 신경 내분비계 종양(neuroendocrine tumor)이다.
상기 내분비계 종양은 선포 세포암(acinar cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 선편평상피암(adenosquamous carcinoma), 거세포종(giant cell tumor), 유두상 점액성 종양 유관(intraductal papillary-mucinous neoplasm, IPMN), 점소양 낭종암(mucinous cystadenocarcinoma), 췌장모세포종(pancreatoblastoma), 혈청 낭종암(serous cystadenocarcinoma), 및 고형 가유두상 종양(solid and pseudopapillary tumors)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 신경 내분비계 종양은 가스트린종(gastrinoma(조린거-엘리슨증후군(Zollinger-Ellison syndrome)), 글루카곤종(glucagonoma), 인슐린종(insulinoma), 비기능성 도세포 종양(nonfunctional islet cell tumor), 소마토스타틴종(somatostatinoma), 및 혈관 활동성 장관 펩타이드 분비 종양(vasoactive intestinal peptide-releasing tumor, 비포마(VIPoma) 또는 베르너-모리슨증후군(Verner-Morrison syndrome))로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상세한 구체예로, 전술된 상기 방법은 췌장암이 있는 피험자 치료용으로 사용되고, 상기 췌장암은 선암이다. 또 다른 상세한 구체예로, 상기 췌장암은 저산소성(hypoxic)이다. 또 다른 상세한 구체예로, 상기 췌장암은 비-저산소성(non-hypoxic)이다.
본 발명에서 사용되는 상기 화합물들은 약학적으로 허용 가능한 이들의 염뿐만 아니라 중성형(neutral form)을 포함한다.
상기 기재된 방법들에서 사용되는 상기 화합물들은 염기성 아민기를 가지고, 따라서 약학적으로 허용 가능한 산(들)과 함께 약학적으로 허용 가능한 염들을 형성할 수 있다. 본 명세서에서 설명된 상기 화합물들의 적절한 약학적으로 허용 가능한 산부가 염의 예는 (염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 인산(phosphoric acid), 메타인산(metaphosphoric acid), 질산(nitric acid), 및 술폰산(sulfuric acid)과 같은)무기산들 및 아세트산, 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 벤조산(benzoic acid), 구연산(citric acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글리콜산(glycolic acid), 이세티온산(isethionic acid), 젖산(lactic acid), 락토비오닉산(lactobionic acid), 말레산(maleic acid), 말산(malic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 숙신산(succinic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 및 타르타르산(tartaric acid)과 같은)유기산들의 염들을 포함한다.
두 개 또는 그 이상의 산성 작용기들을 가진 산들은 상기 기재된 방법들에서 사용되는 상기 화합물들과 다양한 비율에서 산부가 염들을 형성할 수 있다. 예를 들어, 푸마르산, 말레산, 말산, 및 타르타르산 각각은 두 개의 카복실산 작용기를 가지며 산에 대해 상기 화합물의 비율로서 1:1 또는 2:1의 비율에서 산부가 염들을 형성할 수 있으며, 예를 들어, 1:1의 푸마르산:상기 화합물의 비율; 1:1의 타르타르산:상기 화합물의 비율; 1:2의 말레산:상기 화합물의 비율 등으로 산부가 염들을 형성할 수 있다.
상기 기재된 방법들에서 사용되는 상기 화합물들과 관련된 용어 "화합물"은 미국 임시특허출원 제61/892,564호에 기재된 것과 같은)용매 화합물들 및 비용매 화합물들(즉, 상기 화합물의 고체 또는 결정체 내에 실질적으로 용매가 존재하지 않고(예, 10 중량% 미만) 및/또는 상기 결정구조 내에 용매 분자 및 상기 화합물 분자의 명확한 비율이 없음)을 포함한다.
상기 기재된 방법들에서 사용되는 상기 화합물들은 입체이성체이다. 입체이성체들은 단지 공간상의 배열이 상이한 화합물들이다.
상기 기재된 방법들에서 사용되는 상기 화합물들의 입체이성체 순도는 적어도 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 99 중량%, 또는 99.9 중량%이다. 이 경우에서, 상기 입체이성체 순도는 명칭 또는 구조에 의해 포함되는 입체이성체들의 혼합물의 총 중량을 모든 입체이성체들의 혼합물의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.
일부 구체예로, 본 발명의 사상은 항암 치료 중인 피험자에게서의 종양 개시 세포의 성장을 억제하거나 췌장암 재발 가능성을 줄이는 방법들을 제공한다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 피험자의 췌장암이 차도가 있는지 확인하기 위해 평가하는 단계; 및
b) 췌장암이 차도가 있을 경우, 유효한 용량의 하기 구조식(I)으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 피험자에게 투여하는 단계. 췌장암이 차도가 없을 경우, 상기 방법에 선택적으로 더 포함되는 췌장암이 차도가 있을 때까지 항암 치료를 연속하는 단계 및, 이후, 유효한 용량의 하기 구조식(I)으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계(b).
본 명세서에서 사용되는 용어 "종양 개시 세포(tumor-initiating cells)" 또는 "TIC"는 자기재생(self-renew) 및 증식 능력이 있는 일부 종양에 존재하는 세포을 의미한다. 이러한 세포들은 종종 암 줄기세포(cancer stem cells, CSC)로도 불리며 정상 줄기세포와 유사한 표현형 및 기능과 같은 일부 특징들을 공유하는 것으로 관찰된다. 일부 구체예로, TIC는 면역결핍 생쥐로 이종이식된 후 종양 형성 능력을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구체예로, 본 발명의 사상은 췌장암이 차도가 있는 피험자에게서의 종양 개시 세포의 성장을 억제하거나 췌장암 재발 가능성을 낮추는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효한 용량의 하기 구조식(I)으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예로, 예를 들어, 피험자가 췌장암 재발 가능성을 낮추기 위해 치료될 때, 상기 피험자는 이미 항암 치료를 받은 상태이다. 또는, 상기 피험자는 이미 항암 치료를 받은 상태이고 병의 차도가 있는 상태이다.
당 분야에서 알려진 적절한 방법들은 상기 암이 차도가 있는지를 확인하기 위하여 피험자를 평가하고자 사용될 수 있다. 예를 들어, 종양의 크기 및/또는 종양 마커들(항상 종양과 관련된 단백질임)은 암의 상태를 확인하기 위하여 관찰될 수 있다. 종양 크기는 X-레이, MRI, CAT 스캔, 초음파, 유방조영술, PET 등과 같은 영상 기기들 또는 조직검사에 의해 관찰될 수 있다.
일부 구체예로, 본 발명의 사상은 유효한 용량의 하기 구조식(I)으로 나타내는 화합물을 효과적인 항암 치료와 병용하여 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 구체예로, 전술된 것처럼 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 상기 방법들은 추가적인 치료제를 병용투여하는 단계를 더 포함한다. 상세한 구체예로, 상기 추가적인 치료제는 항암제이고, 예를 들어, 젬시타빈(gemcitabine) 또는 시스플라틴(cisplatin)이다.
본 명세서에서 설명된 방법들, 예를 들어, 병용투여 방법과 관련하여, 상기 항암 치료는 수술, 방사선 치료, 면역 요법, 내분비 요법(endocrine therapy), 유전자 치료(gene therapy), 및 항암제 투여로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또는, 상기 항암 치료는 방사선 치료이다. 또 다른 예로, 상기 항암 치료는 면역 요법이다. 또 다른 예로, 상기 항암 치료는 항암제 투여이다. 또 다른 예로, 상기 항암 치료는 수술이다.
방사선 치료는 암을 죽이거나, 파괴하거나, 치료하기 위해 방사선을 사용하는 것이다. 방사선 치료의 예는, 비제한적인 예로, 감마선 조사(gamma-radiation), 중성자 빔 방사선 치료(neutron beam radiotherapy), 전자빔 방사선 치료(electron beam radiotherapy), 양자선 치료(proton therapy), 근접 치료(brachytherapy), 및 방사선 동위원소 이용 치료(radioisotope therapy(즉, 전신 방사선 동위원소 이용 치료(systemic radioactive isotopes therapy)))를 포함한다.
내분비 요법은 호르몬을 첨가하거나, 차단하거나, 제거함으로써 이루어지는 치료이다. 예를 들어, 유방암 치료를 위해 에스트로겐(estrogen)의 생성 또는 활성을 차단할 수 있는 요법제들을 사용하여 왔다. 또한, 콩팥세포암종(renal cell carcinoma) 및 흑색종(melanoma)과 같은 특정 암들을 치료하기 위하여 면역계의 호르몬 자극을 사용하여 왔다. 하나의 구체예로, 내분비 요법은 체내의 자연발생적인 호르몬의 생성을 차단하거나 증가시킬 수 있는 천연 호르몬, 합성 호르몬, 또는 기타 합성 분자들의 투여를 포함한다. 또 다른 구체예로, 내분비 요법은 특정 호르몬을 생성하는 샘(gland)의 제거를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 유전자 치료는 암과 같은 질병을 치료하기 위하여 피험자의 세포 및 생물학적 조직으로 유전자를 삽입하는 것이다. 유전자 치료의 예는, 비제한적인 예로, 생식세포 유전자 치료(germ line gene therapy) 및 체세포 유전자 치료(somatic gene therapy)를 포함한다.
면역 요법(생물학적 반응중재요법(biological response modifier therapy), 생물학적 제제 요법(biologic therapy), 생물요법(biotherapy), 면역요법(immune therapy), 또는 생물학적 요법(biological therapy)으로도 명명됨)은 질병과 싸우는 면역계의 일부를 사용하는 치료이다. 면역 요법은 면역계가 암세포를 인식하고 암세포에 대해 반응을 강하도록 도울 수 있다. 면역요법은 능동적(active) 면역요법 및 수동적(passive) 면역요법을 포함한다. 능동적 면역요법은 체내의 자체 면역계를 자극하는 반면, 수동적 면역요법은 일반적으로 체외에서 생산된 면역계를 사용한다.
능동적 면역요법의 예는, 비제한적인 예로, 암 백신, (동원성(autologous) 또는 동종이계(allogeneic))종양 세포 백신, 수지상 세포 백신, 항원 백신(antigen vaccine), 항유전형 백신(anti-idiotype vaccine), DNA 백신, 바이러스성 백신(viral vaccine), 또는 인터루킨-2(interleukin-2, IL-2)을 포함하는 종양 침윤성 림프구(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) 백신의 사용 또는 림포카인활성 살해(lymphokine-activated killer, LAK) 세포치료를 포함한다.
수동적 면역요법의 예는, 비제한적인 예로, 단일 클론 항체의 사용 및 독소(toxin)를 함유하는 표적치료(targeted therapies containing toxins)를 포함한다. 단일 클론 항체는 노출된 항체(naked antibodies) 및 결합된 단일클론 항체(conjugated monoclonal antibody(표식 항체(tagged antibody), 표지 항체(labeled antibody), 또는 적하된 항체(loaded antibody)로도 명명됨)를 포함한다. 노출된 단일클론 항체는 이에 부착된 약물 또는 방사능(radioactive) 물질을 포함하지 않는 반면, 결합된 단일클론 항체는, 예를 들어, (화학 표지된(chemolabeled))화합요법 약물(chemotherapy drug), (방사성 표지된(radiolabeled))방사능 입자, 또는 독소(항체 독소(immunotoxin))에 결합된다. 이러한 노출된 단일클론 항체 약물의 예는, 비제한적인 예로, 예를 들어, B 세포 비호지킨림프종(B cell non-Hodgkin lymphoma)을 치료하는데 사용되는 CD20 항원에 대한 항체인 리툭시맵(Rituximab(리툭산(Rituxan)));, 예를 들어, 진행성 유방암을 치료하는데 사용되는 HER2 단백질에 대한 항체인 트라스투주맙(트라스투주맙(헤르셉틴(Herceptin));, 예를 들어, B 세포 만성 림프성 백혈병(B cell chronic lymphocytic leukemia, B-CLL)를 치료하는데 사용되는 CD52 항원에 대한 항체인 알렘투주마브(Alemtuzumab(캠패스(Campath)); 예를 들어, 진행성 결장암 및 두경부암을 치료하기 위해 이리노테칸(irinotecan)과 병용되어 사용되는 EGFR 단백질에 대한 항체인 세툭시맙(Cetuximab(아바스틴(Erbitux)); 및, 예를 들어, 전이성 결장암을 치료하기 위해 화학 요법과 병용되어 사용되는 VEGF 단백질에 대해 작용하는 항혈관생성 요법(antiangiogenesis therapy)인 베바시주맙(Bevacizumab(아바스틴(Avastin)을 포함한다. 결합된 단일클론 항체의 예는, 비제한적인 예로, 암종(cancerous) B 림프구에 직접적으로 방사능을 전달하고, 예를 들어, B 세포 비호지킨림프종을 치료하는데 사용되는 방사성 표지된 항체 이브리투모맙 튜세탄(Ibritumomab tiuxetan(Zevalin));, 예를 들어, 특정 비호지킨림프종(non-Hodgkin lymphoma)을 치료하는데 사용되는 방사성 표지된 항체 토시투모맵(Tositumomab(Bexxar)); 및 칼리치마이신을 함유하고, 예를 들어, 급성 골수 백혈병(acute myelogenous leukemia, AML)을 치료하는데 사용되는 항체 독소 겜트즈마브-오조가마이신(Gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg))을 포함한다. BL22는, 예를 들어, 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia)를 치료용으로 사용되는 결합된 단일클론 항체, 예를 들어, 백혈병, 림프종, 및 뇌종양 치료용으로 사용되는 항체 독소, 및, 예를 들어, 대장암 및 난소암에 사용되는 온코신트(OncoScint) 및, 예를 들어, 전립선암 치료에 사용되는 프로스타신트(ProstaScint)와 같은 방사성 표지된 항체이다.
또는, 항암 치료 본 명세서에서 설명된 상기 항암 치료는 항암제 투여를 포함한다. "항암제"는 암이 있는 피험자에게 효과적인 용량으로 투여될 때 후술되는 것들 중 하나 이상을 부분적으로 또는 실질적으로 달성할 수 있는 화합물이다: 종양의 증식 중단, 종양의 범위 축소(예, 종양 크기 축소), 암의 성장속도 억제, 및 암과 관련된 임상적 증상 및 (조직 또는 혈청 성분과 같은)지표를 경감 또는 개선 또는 피험자의 수명 연장.
본 명세서에서 설명된 상기 방법들에서 사용하는데 적절한 항암제는 암 치료제로 승인된 모든 항암제를 포함한다. 하나의 구체예로, 상기 항암제는, 비제한적인 예로, 표적 항체(targeted antibody), 혈관형성 억제제, 알킬화제(alkylating agent), 대사 길항물질(antimetabolite), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 탁산(taxane), 포도필로톡신(podophyllotoxin), 토포이소메르아제 억제제(topoisomerase inhibitor), 호르몬성 항종양 제제(hormonal antineoplastic agent), 및 그 외의 항종양 제제를 포함한다.
하나의 구체예로, 본 명세서에서 설명된 방법들에서 사용될 수 있는 항암제는, 비제한적인 예로, 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 5-플루러유러실(5-fluorouracil), 트라스투주맙(trastuzumab), 라파티닙(lapatinib), 베바시주맙(bevacizumab), 레트로졸(letrozole), 고세렐린(goserelin), 타목시펜(tamoxifen), 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab), 젬시타빈(gemcitabine), 카페시타빈(capecitabine), 이리노테칸(irinotecan), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 카보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메토트렉사트(methotrexate), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 멜파란(melphalan), 시타라빈(cytarabine), 에토포시드(etoposide), 다우노루비신(daunorubicin), 블레오마이신(bleomycin), 마이토마이신(mitomycin), 및 아드리아마이신(Adriamycin) 및 이들의 조합을 포함한다.
하나의 구체예로, 상기 항암제 및 구조식(I)로 나타내는 상기 화합물은 동시에 투여된다. 동시에 투여될 때, 상기 항암제 및 상기 화합물은 동일한 제형 또는 상이한 제형으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 화합물 및 추가적인 상기 항암제는 상이한 시간에 별도로 투여된다.
용어 "유효한 용량"은 피험자에게 투여될 때, 대조군과 비교하여, 예를 들어, 피험자의 암을 억제하거나 감소시키는 임상적인 결과들을(예, 임상적인 증상 또는 암세포의 양에 의해 결정된 결과들) 포함하는 유익한 또는 바람직한 결과들로 귀결되는 용량을 의미한다.
용어 "종양 개시 세포의 성장"은 종양 개시 세포의 증식 및/또는 성장을 억제하거나 증식 속도 및/또는 성장 속도를 낮추는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 것처럼, 용어 "암의 재발 가능성을 줄이는 것"은 병의 차도가 보인 기간 후에 원발 부위(primary site) 및/또는 기타 부위(secondary site)에 또는 이들의 근처 부위에서의 암의 재발을 억제하거나 지연시키는 것을 의미한다. 또한, 상기 용어는 본 발명에서 설명되는 치료로 암의 재발률이 치료가 이루어지지 않을 때와 비교하여 더 낮은 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 것처럼, 용어 "병의 차도"는 전형적으로 피험자가 항암 치료로 성공적으로 치료된 후에 암과 관련된 임상적인 증상들 또는 표지들이 사라지거나 발견되지 않는 암의 상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "췌장암이 있는 피험자 치료"는 후술되는 것들 중 하나 이상을 부분적으로 또는 실질적으로 달성하는 것을 포함한다: 췌장암의 증식을 억제, 췌장암의 범위를 축소(예, 종양 크기 축소), 암의 성장속도 억제, 췌장암과 관련된 임상적 증상 및 (조직 또는 혈청 성분과 같은)지표를 경감 또는 개선 또는 피험자의 수명 연장; 및 췌장암 재발 가능성을 낮춤.
일반적으로, 본 명세서의 사상의 화합물의 유효한 상기 제공되는 약물 또는 화합물, 상기 약학적 제형, 투여 경로, 질병 또는 질환의 종류, 치료되는 피험자 또는 숙주의 신원 등과 같은 다양한 인자에 따라 다양하지만, 당업자에 의해서 관례로 결정될 수 있다. 본 명세서의 화합물의 유효한 용량은 당분야에서 알려진 일반적인 방법들에 의해서 당업자에 의해서 용이하게 결정될 수 있다.
하나의 구체예로, 본 발명의 화합물의 유효한 용량 범위는 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 1000 mg, 또는 체중 1 kg 당 1 내지 약 500 mg이고, 또 다른 예로, 체중 1 kg 당 약 20 내지 약 300 mg이다. 또 다른 구체예로, 본 발명의 화합물의 유효한 용량 범위는 약 0.5 내지 약 5000 mg/m2, 또는 약 5 내지 약 2500 mg/m2이고, 또 다른 예로, 약 50 내지 약 1000 mg/m2이다. 당업자는 특정 요인들이 암이 있는 피험자를 효과적으로 치료하거나 암의 재발 가능성을 낮추는데 필요한 투약량에 영향을 줄 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 이러한 인자들은, 비제한적인 예로, 질병 또는 질환의 심각도, 기존의 치료, 피험자의 일반적인 건강상태 및/또는 연령, 및 또 다른 질병들을 포함함을 이해할 것이다.
또한, 본 명세서에서 설명된 방법들(췌장암이 있는 피험자를 치료하거나 췌장암의 재발 가능성을 낮추는 것을 포함함)과 관련하여, "치료" 또는 본 발명의 사상의 유효한 용량의 상기 화합물을 피험자에게 투여하는 요법은 단일 투여로 이루어지거나 연속투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 사상의 상기 화합물은 적어도 매주 1 회 투여될 수 있다. 그러나, 또 다른 구체예로, 상기 화합물은 제공된 치료를 위하여 약 매주 1 회 내지 매일 1 회의 빈도로 피험자에게 투여될 수 있다. 치료기간은 질병의 심각도, 환자의 연령, 본 사상의 화합물의 농도 및 활성, 또는 이들의 조합에 따라 상이하다. 또한, 치료를 위해 사용되는 화합물의 효과적인 용량은 특정 치료를 위한 처방기간 동안 증가하거나 감소할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 용량 변경은 당분야에서 알려진 표준진단분석에 의해 이루어질 수 있고 명확하게 될 수 있다. 일부 경우에서, 장기간의 투여가 필요할 수 있다.
용어 "피험자"는 포유동물을 의미하여, 바람직하게는 인간을 의미하지만, 동물 치료가 요구될 때에서 동물(예, 반려동물들(예, 개, 고양이, 등), 농장동물들(예, 소, 양, 돼지, 말, 등), 및 실험실 동물들(예, 래트(rats), 실험쥐, 기니피그(guinea pigs), 등))일 수 있다.
상기 기재된 방법들에서 사용되는 상기 화합물들은 선택되는 투여 방법에 따라 다양한 형태로 환자들에게 투약될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 이해될 것이다. 본 사상의 상기 화합물들은, 예를 들어, 경구로, 비경구적으로, 구강으로, 설하로, 비강으로, 직장으로, 패치를 사용하여, 펌프 또는 경피를 이용한 투여, 및 본 발명에 따라 제형화된 상기 약학적 조성물들로 투여될 것이다. 상기 비경구적 투여는 정맥주사, 복강 내 주사, 피하주사, 근육주사, 경상피(transepithelial)에 의한 투여, 비강에 의한 투여, 폐 내로 투여, 척추 내 투여, 직장으로 투여, 및 국소적인 투여방법들을 포함한다. 상기 비경구적 투여는 선택된 기간 동안 연속적인 주입에 의해 이루어질 수 있다.
개시된 방법에 사용되는 화합물은 피검자에의 투여를 위해 약학적 조성물로 적절히 제형될 수 있다. 본 사상의 상기 약학적 조성물들은 선택적으로 락토오스(lactose), 녹말(starch), 셀룰로오스(cellulose), 및 덱스트로오스(dextrose)와 같은 하나 또는 그 이상의 이들의 약학적으로 허용 가능한 담체들 및/또는 희석제들을 포함한다. 향미료; 감미료; 및 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 파라벤(parabens)과 같은 방부제들이 포함될 수도 있다. 적절한 첨가제들의 좀 더 완벽한 목록들을 다음 문헌에서 확인할 수 있다: Handbook of Pharmaceutical Excipients(제 5판, Pharmaceutical Press, 2005년). 당업자는 다양한 투여방법들에 대하여 적절한 제형들을 제조하는 방법들을 알 수 있을 것이다. 적절한 제형의 선택 및 제조를 위한 종래의 방법들 및 성분들이 예로서 다음 문헌들에 설명되어 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences (2003년, 제20판) 및 The National Formulary(USP 24 NF19, 1999년, The United States Pharmacopeia에 의해 출간됨). 상기 담체들, 희석제들 및/또는 첨가제들은 상기 약학적 조성물의 다른 성분들과 병용되고 피험자에게 무해하다는 의미에서 "허용가능"하다.
전형적으로, 경구투여를 위하여, 상기 기재된 방법들에서 사용되는 화합물은 첨가제와 함께 병용될 수 있으며, 삼킬 수 있는 정제, 버컬정(buccal tablets), 트로키제(troches), 캡슐(capsules), 엘릭시르(elixirs), 부형제(suspensions), 시럽(syrups), 웨이퍼(wafers), 등의 형태로 사용될 수 있다.
전형적으로, 비경구적 투여를 위하여, 상기 기재된 방법들에서 사용되는 화합물의 용액들은 일반적으로 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose)와 같은 계면 활성제와 적절히 혼합된 물로 제조될 수 있다. 또한, 분산제들은, 알코올을 포함하거나 포함하지 않고, 글리세롤(glycerol), 액상 폴리에틸렌 글리콜(liquid polyethylene glycol), DMSO, 및 이들의 혼합물, 및 오일로 제조될 수 있다. 저장 또는 사용을 위한 일반적인 조건들하에서, 이러한 제형들은 미생물의 성장을 억제하는 방부제를 포함한다.
전형적으로, 주사에 의한 투여를 위하여, 멸균된 주사 용액의 임시 조제(extemporaneous preparation)를 위하여 상기 기재된 방법들에서 사용되는 화합물의 멸균된 수용액 또는 분산제 및 멸균된 분말이 적절하다.
비강투여를 위하여, 상기 기재된 방법들에서 사용되는 상기 화합물들은 에어로졸(aerosols), 유적(drops), 젤(gels), 분말로 제형화될 수 있다. 에어로졸 제형은 전형적으로 생리학적으로 허용 가능한 수용매(aqueous solvent) 또는 비수용매(non-aqueous solvent) 내의 활성물질의 용액 또는 미세한 부형제를 포함하고, 항상 밀봉된 용기 내에서 멸균된 상태로 1 회 투약용량 또는 복수회의 투약용량으로 제공되며, 상기 밀봉된 용기는 카트리지 형태이거나 약제 미립화 장치와 함께 사용될 수 있도록 재충전될 수 있다. 또는, 상기 밀봉된 용기는 사용 후 폐기되는, 미터링 밸브(metering valve)가 장착된 일회용 비강 흡입기 또는 에어로졸 용기와 같은 일원화된 장치일 수 있다. 상기 투약용기가 에어로졸 용기를 포함할 경우, 상기 투약용기는 추진제를 포함할 수 있으며, 상기 추진제는 압축된 공기와 같은 압축된 가스 또는 플루오로클로로하이드로카본(fluorochlorohydrocarbon)과 같은 유기 추진제일 수 있다. 상기 에어로졸은 펌프-아토마이저(pump-atomizer) 형태를 취할 수도 있다.
구강 또는 설하 투여를 위하여, 상기 기재된 방법들에서 사용되는 상기 화합물들은 설탕, 아카시아(acacia), 트래거캔스 고무(tragacanth), 또는 젤라틴(gelatin), 및 글리세린(glycerine)과 같은 담체를 사용하여 정제(tablets), 함당정제(lozenges), 또는 향정(pastilles)으로 제형화될 수 있다.
직장 투여를 위하여, 상기 기재된 방법들에서 사용되는 상기 화합물들은 코코아 버터와 같은 종래의 좌제 기제(suppository base)를 함유하는 좌약의 형태로 제형화될 수 있다.
상기 기재된 방법들에서 사용되는 상기 화합물들은 다음 특허문헌들에 기재된 방법들에 의해 제조될 수 있다: 미국특허 제8,263,596호; 제8,481,525호; 및 제8,481,533호; 및 미국특허출원공보 제2013-0096301 A1호. 상기 화합물들의 결정형뿐만 아니라, 상응하는 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매 화합물들은 미국 임시특허출원 제61/892,564호에 기재된 방법들에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예들을 참고하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하며, 본 발명이 이들 실시예들로 한정되는 것을 의도하지는 않는다.
실시예
실시예 1. 성장억제(GI50) 분석:
BxPC-3 및 PANC-1 세포주들은 미국생물자원센터(American Type Culture Collection(ATCC), 버지니아주, 마내사(Manassas) 소재)에서 제공 되었으며 공급자의 설명에 따라 유지되었다. 상기 세포주들의 진성 여부를 확인하고자 단연쇄반복(short tandem repeat, STR) 감식법을 사용하였다. 16 개의 STR 위치를 복합 PCR 반응으로 동시에 증폭하였고(The Hospital for Sick Children, 캐나다, 토론토 소재), 비교를 위해, 가능한 경우, ATCC 데이터베이스를 사용하였다. 세포주는 마이코플라즈마(mycoplasma) 존재 확인을 위해 주기적으로 테스트하였으며, 초기 계대수에서(<15) 사용하였다.
세포는 화합물을 처리하기 24 시간 전에 세포 성장 속도에 따라 80 ㎕ 당 3000 개 접종하였으며 37℃ 및 5% CO2 조건에서 배양하였다. 화합물들은 100% DMSO에 10 mM 스톡(stock)으로 준비되었다. 각각의 10 mM 스톡을 최종 농도 범위가 500 nM 내지 250 uM가 되도록 10% 소태아 혈청(fetal bovine serum, FBS)를 함유한 세포배양배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM), 캘리포니아주, 칼스배드(Carlsbad) 소재 Invitrogen사)에 희석하였다. 최종 농도가 100 nM 내지 50 uM이 되도록, 테칸 프리돔 EVO 로봇식 워크스테이션(Tecan Freedom EVO robotic workstation, 스위스, 마네도르프(Mannedorf) 소재, Tecan사)를 사용하여, 각 농도로부터 20 ㎕의 분취량(aliquot)을 미리 접종된 80 ㎕의 세포에 첨가하였다. 5 일 후, 각 웰에서의 세포 성장을 총 단백질 함량을 측정하는 설포로다민 B(sulforhodamine B, SRB) 시험에 의해 분석하였다. 배양 배지를 제거하고, 각각의 웰에 50 ㎕의 얼음처럼 차가운 10% 트리-클로로아세트산(tri-chloroacetic acid, TCA)을 첨가하고, 4℃에서 30 분 동안 배양함으로써 세포를 고정하였다. 배양 접시를 물로 5 회 헹구고 5 분 동안 기건(air dry) 되도록 두었다. 1% (v/v) 아세트산 내의 0.4% (w/v) SRB(미주리주, 세인트루이스(St. Louis) 소재 Sigma사) 용액 50 ㎕을 각각의 웰에 첨가한 후, 실온에서 30 분간 배양하였다. 미결합된 SRB를 제거하기 위하여 배양 접시들을 1% 아세트산으로 4 회 헹구고 5 분 동안 기건하였다. SRB는 각각의 웰에 100 ㎕의 10 mM Tris(pH 10.5)로 가용화되었고, 흡광도는 스펙트라플러스 마이크로플레이트 리더기(SpectraPlus microplate reader, Molecular Devices Corporation사)를 사용하여 570 nm에서 측정하였다. SRB 흡광도 값은 세포 접종 하루 후에 측정된 미처리된 세포주의 기준 흡광도의 평균값을 제함으로써 조절되었다. 세포성장의 상대적인 억제의 백분율(%)은 DMSO로 처리된 세포와 비교하여 계산하였다. GI50는 GraphPad PRISM 소프트웨어(캘리포니아, 샌디에고(San Diego) 소재, GraphPad Software Inc.사)를 사용하여 계산하였다.
인간 췌장암 세포주들에 대한 화합물(II)에 의한 GI50:
세포주: BxPC-3(야생형 KRas, TP53 변이체, 야생형 CDKN2A, SMAD4 동형 소실(homozygous deletion); 화합물(II) GI50 = 0.015 uM
세포주: PANC-1(KRas 변이체, TP53 변이체, CDKN2A 동형 소실, 야생형 SMAD4); 화합물(II) 5 GI50 = 0.025 uM
실시예 2. 화합물(II)는 환자 유래 췌장 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제함
단일치료로 사용되거나 젬시타빈과 병용되는 상기 화합물(II)의 효율을 확인하고자, 다양한 종양 성장속도 및 종양 저산소증 수치를 갖는 6 마리의 정위적으로(orthotopically) 이식된 환자 유래 췌장 이종이식 모델을 사용하였다.
상기 환자 유래 췌장 이종이식 모델들은 4 내지 5 주령 비비만성 당뇨병 생쥐(non-obese diabetic(NOD) mice)/중증 종합 면역 결핍증 생쥐(severe combined immunodeficiency(SCID) mice)의 췌장에 환자의 종양 일부를 부착함으로써 준비하였다. 상기 이종이식 모델들은 환자 시료의 형태와 유사한 형태를 보였으며 췌장암 환자에서 관찰되는 종양형태를 보였다.
종양 부피는 촉진으로 평가하였고, 상기 동물들을 치료군들로 무작위적으로 분류하였다. 상기 화합물(II)을 단일치료의 경우 활성 평가 실험을 위해 21 일 동안 경구 섭식에 의한 7.5mg/kg의 1 일 투약량, 또는 병용치료의 경우 21 일 동안 매주 2 회 100mg/kg 젬시타빈과 병용하여 2 일간 투약하고 5 일간 휴약하는 스케줄로 상기 화합물(II)을 13.5 mg/kg의 용량으로 동물들에게 투여하였다.
치료 종료 후 종양 중량 및 최종 생존율을 평가하였다. 종양 저산소증 및 증식을 평가하고자, 이종이식 부분들에 대한 면역형광(immunofluorescence, IF) 염색을 수행하였다. 상기 화합물(II)의 생존율에 대한 영향은 각 그룹당 6 마리의 동물을 사용하여 평가하였다. 생쥐들은 사망하거나 과대해진 종양으로 인해 안락사 될 때까지 관찰되었다. 그 결과, 6 마리의 실험된 동물 모델들 중 4 마리의 동물에서 유의적으로 종양의 중량이 감소하고, 동물의 생존이 증가한 것으로 확인되었다.
도 1(A)는 면역조직 화학검사법(immunohistochemistry)에 의해 2-나이트로이미다졸(nitroimidazole) 저산소증 표지인 EF5를 사용하여 평가된 종양 저산소증 정도를 도시한다. 이종이식 모델들은 유의적으로 상이한 종양 저산소증 정도를 도시하는 반면, 동일한 동물모델의 종양에서는 거의 차이가 없는 것으로 관찰된다. 도 1(B)는 두 계대 사이의 시간에서 성장률이 안정화되는 것을 보여준다. 종양 형태, 저산소증 정도, 및 성장률은 다수의 계대를 지나면서 안정화된다. 에러바(error bar)들은 SEM을 나타낸다.
21 일 동안 화합물(II) 단일치료에 의해 6 마리의 시험된 환자 유래 췌장 이종이식 동물 모델들 중 4 마리에서 종양 중량이 유의적으로 감소하였고, 민감하게 반응하는 동물 모델들의 최종 생존율이 증가하였다. 상기 화합물(II) 치료에 대한 가장 민감한 반응은 매우 저산소성인 빠르게 증식하는 이종이식 모델들인 OCIP51에서 관찰되었으며, 상기 화합물(II)로 처치된 상기 동물 모델들의 평균 생존율은 103 일인 반면 부형제가 처치된 동물들에서의 평균 생존율은 54 일이었다.
치료 반응에 대한 생물학적 연관성을 규명하기 위하여 종양 저산소증, 증식, 및 화합물(II) 처치에 대해 반응 간의 상관관계를 더 조사하였다. 예비 결과들은 종양 중량이 대부분의 시험된 동물 모델들에서 감소하지만 단일 치료된 상기 화합물(II)에 대한 가장 민감한 반응은, 중간 또는 낮은 저산소성 동물 모델들과 비교하여, 매우 저산소성인 모델들에서 관찰됨을 보여준다.
실시예 3. 화합물(II)는 OCIP51에서 종양 개시 세포( tumor initiating cells , TIC ) 개수를 감소시킴
도 2 는 종양 개시 세포(TIC)에 상기 화합물(II)을 처리함으로써 다양한 저산소증 및 성장 패턴이 전시되고 (A), TIC 함량이 유의적으로 상이함을 보여준다 (B). 도 2(C)는 한계 희석법의 도시적 개요를 보여준다. 요약하면, 이종이식된 종양은 약 1 cm의 직경으로 성장하였고, 52 mg/kg의 상기 화합물(II)을 처리하였고, 종양은 처리 후 12 시간에 수거하였다. 절개된 종양들을 기계적으로 분쇄하였고, DNA 분해효소(DNAse), 콜라겐 분해효소(collagenase), 및 단백질 분해효소(protease) 혼합제를 사용하여 단일 세포 현탁액을 준비하였다. 생쥐 세포 함량을 확인하기 위하여 상기 단일 세포 현탁액의 샘플을 마우스 CD31-FITC 및 H2K-FITC로 염색하였다. 혈구 계산기(haemocytometer)를 사용하여 세포 수를 계수하였고 인간 세포 함량을 계산하였다. 샘플마다 인간 세포를 3 내지 6회 희석하여 NOD/SCID 생쥐의 옆구리에 주사하였다. 3 마리의 생쥐의 양쪽 옆구리에 각각의 희석물을 주사하였다. 종양 증식 속도는 6 개월의 기간 동안 관찰되었다. 종양 개시 빈도는 L-Calc 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 도 2(D)에 도시된 것처럼, 예비 결과는 상기 화합물(II) 치료에 의해 OCIP51에서 TIC의 수가 감소되었음을 보여준다. 나머지 3 마리의 이종이식 동물 모델들은 상기 희석물로 주사되었다.
실시예 4. 시스플라틴과 병용된 화합물(II)의 처치는 종양 성장을 감소시킴
OCIP110 종양은 4 내지 5 주령 SCID 생쥐의 췌장으로 정위적으로 이식하였다. 종양 부피는 촉진으로 확인하였으며 동물들을 치료군들로 무작위적으로 분류하였다. 상기 동물 모델들에게 21 일 동안 2 일간 투약하고 5 일간 휴약하는 스케줄로 10 mg/kg의 상기 화합물(II)을 단독 투여하거나, 일주일 투약량인 4 mg/kg의 시스플라틴과 병용 투여하였다. 종양 중량은 치료 마지막에 종양이 절단되었을 때 확인하였다. 상기 화합물(II) 단독치료에 의해 종양 중량이 감소하였으며, 2 일간 투약하고 5 일간 휴약하는 스케줄의 효능은 매일 투약하는 경우보다 낮은 것으로 나타났다. 그러나, 상기 화합물(II) 및 시스플라틴의 병용치료는, 상기 단독치료와 비교할 때, 추가적인 종양 중량 감소를 보이진 않았다.

Claims (15)

  1. 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 구조식(I)으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효한 용량으로 투여하는 단계를 포함하고:
    Figure pct00005
    (I),
    상기 구조식에서 Ra 는 각각 독립적으로 -H 또는 메틸기이고;
    R1는 -H 또는 메톡시기이고; 그리고
    R2는 -H 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식으로 나타내거나 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법:
    Figure pct00006
    .
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식으로 나타내거나 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법:
    Figure pct00007
    .
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식으로 나타내거나 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법:
    Figure pct00008
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 췌장암은 내분비계 종양(exocrine tumor)인 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 췌장암은 신경 내분비계 종양(neuroendocrine tumor)인 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 내분비계 종양은 선포 세포암(acinar cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 선편평상피암(adenosquamous carcinoma), 거세포종(giant cell tumor), 유두상 점액성 종양 유관(intraductal papillary-mucinous neoplasm, IPMN), 점소양 낭종암(mucinous cystadenocarcinoma), 췌장모세포종(pancreatoblastoma), 혈청 낭종암(serous cystadenocarcinoma), 및 고형 가유두상 종양(solid and pseudopapillary tumors)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 신경 내분비계 종양은 가스트린종(gastrinoma(조린거-엘리슨증후군(Zollinger-Ellison syndrome)), 글루카곤종(glucagonoma), 인슐린종(insulinoma), 비기능성 도세포 종양(nonfunctional islet cell tumor), 소마토스타틴종(somatostatinoma), 및 혈관 활동성 장관 펩타이드 분비 종양(vasoactive intestinal peptide-releasing tumor, 비포마(VIPoma) 또는 베르너-모리슨증후군(Verner-Morrison syndrome))로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 췌장암은 선암인 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 췌장암은 저산소성(hypoxic)인 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 췌장암은 비-저산소성(non-hypoxic)인 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 치료제를 병용투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 항암제인 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 항암제는 젬시타빈(gemcitabine)인 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 항암제는 시스플라틴(cisplatin)인 것을 특징으로 하는 췌장암이 있는 피험자를 치료하는 방법.
















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