ES2899636T3 - Tinostamustina para su uso en el tratamiento de cáncer de ovario - Google Patents

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Abstract

Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de cáncer de ovario, en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se usa en combinación con carboplatino.

Description

DESCRIPCIÓN
Tinostamustina para su uso en el tratamiento de cáncer de ovario
Campo técnico
La presente invención se refiere a tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de cáncer de ovario, en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se usa en combinación con carboplatino. La invención también se refiere a una combinación que comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, carboplatino y paclitaxel. La invención se refiere además a un kit que comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, carboplatino y paclitaxel; opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de cáncer de ovario.
Antecedentes de la invención
El cáncer es una de las enfermedades más mortales. El cáncer es una afección en la que las células de una parte del cuerpo experimentan un crecimiento descontrolado. Según los últimos datos de la American Cancer Society, se estima que habrá 1,69 millones de nuevos casos de cáncer en los Estados Unidos en 2017. El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos (solo superada por las cardiopatías) y se cobrará más de 601.000 vidas en 2017. De hecho, se estima que el riesgo promedio de por vida de padecer cáncer es del 40,8 % para los hombres estadounidenses y del 37,5 % para las mujeres estadounidenses. Por lo tanto, el cáncer constituye una importante carga para la salud pública y representa un coste significativo en los Estados Unidos. Estas cifras se reflejan en otros lugares de la mayoría de los países del mundo, aunque los tipos de cáncer y las proporciones relativas de la población que padece los cánceres varían dependiendo de muchos factores diferentes, tal como la genética y la dieta.
Durante décadas la cirugía, la quimioterapia y la radiación fueron los tratamientos establecidos para diversos cánceres. Los pacientes suelen recibir una combinación de estos tratamientos según el tipo y la extensión de su enfermedad. Pero la quimioterapia es la opción más importante para los pacientes con cáncer cuando el tratamiento quirúrgico (es decir, la extirpación del tejido enfermo) es imposible. Si bien la cirugía a veces es eficaz para extirpar tumores ubicados en determinados sitios, por ejemplo, en la mama, colon y piel, no se puede utilizar en el tratamiento de tumores ubicados en otras áreas, tal como la columna vertebral, ni en el tratamiento de cánceres hematológicos diseminados, incluidos los cánceres de la sangre y los tejidos que forman la sangre (tal como la médula ósea). Dichos cánceres incluyen mieloma múltiple, linfoma y leucemia. La radioterapia implica la exposición de tejido vivo a radiación ionizante que causa la muerte o daño a las células expuestas. Los efectos secundarios de la radioterapia pueden ser agudos y temporales, mientras que otros pueden ser irreversibles. La quimioterapia implica la interrupción de la replicación celular o el metabolismo celular. Se utiliza con mayor frecuencia en el tratamiento de cáncer de mama, pulmón y testículo. Una de las principales causas de fracaso de la quimioterapia es la aparición de resistencia a los fármacos por parte de las células cancerosas, un problema grave que puede dar lugar a la reaparición de la enfermedad o incluso la muerte. Por consiguiente, se necesitan tratamientos contra el cáncer más eficaces. Los tumores sólidos son una masa de tejido anómalo que habitualmente no contiene quistes o áreas líquidas. Los tumores sólidos pueden ser benignos (no cancerosos) o malignos (cancerosos). Los diferentes tipos de tumores sólidos se nombran por el tipo de células que los forman. Ejemplos de tumores sólidos son carcinomas y sarcomas. Los cuatro cánceres más comunes que se producen en todo el mundo son todos los tumores sólidos, es decir, cáncer de pulmón, mama, intestino y próstata. Estos cuatro cánceres con tumores sólidos representan alrededor de 4 de cada 10 de los cánceres diagnosticados en todo el mundo.
Según la American Cancer Society, las estimaciones de cáncer de ovario en los Estados Unidos para 2017 son que aproximadamente 22.440 mujeres recibirán un nuevo diagnóstico de cáncer de ovario y aproximadamente 14.080 mujeres morirán de cáncer de ovario.
El cáncer de ovario ocupa el quinto lugar en las muertes por cáncer entre las mujeres, representando más muertes que cualquier otro cáncer del sistema reproductor femenino. El riesgo de una mujer de contraer cáncer de ovario durante su vida es de aproximadamente 1 de cada 75. Su probabilidad de por vida de morir de cáncer de ovario es de aproximadamente 1 en 100.
El cáncer de ovario aparece principalmente en mujeres mayores. Aproximadamente la mitad de las mujeres a las que se les diagnostica cáncer de ovario tienen 63 años o más. Es más común en mujeres blancas que en mujeres afroamericanas.
Dada la prevalencia del cáncer de ovario, por tanto, existe la necesidad de nuevos tratamientos quimioterapéuticos eficaces.
En el documento WO-A-2010/085377, se divulga el compuesto de fórmula I a continuación. Es una molécula de fusión de HDACi alquilante de función dual innovadora que inhibe de forma potente las vías reguladas por HDAC.
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Los ensayos biológicos mostraron que el compuesto de fórmula I inhibe de forma potente la enzima HDAC (HDAC1 CI 50 de 9 nM). El compuesto de fórmula I tiene una DCI de tinostamustina y también se conoce en la técnica como EDO-S101. Es una AKDAC (una molécula de desacetilasa alquilante innovadora) que, en estudios preclínicos, se ha demostrado que mejora simultáneamente el acceso a las cadenas de ADN dentro de las células cancerosas, su rotura y el bloqueo de la reparación de daños. El documento PT-E-2389375 divulga tinostamustina para su uso en el tratamiento de cáncer, incluyendo el cáncer de ovario. El documento WO-A-2013040286 divulga tinostamustina combinada con ciclodextrina para su uso en el tratamiento de cáncer, tal como el cáncer de ovario.
Sumario de la invención
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que esté fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines de información. En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de cáncer de ovario en una paciente que lo necesita, en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se usa en combinación con carboplatino.
Se ha descubierto sorprendentemente que la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es particularmente eficaz en el tratamiento de cáncer de ovario, con datos de actividad que muestran una fuerte sensibilidad a este compuesto. Por consiguiente, la presente invención satisface la necesidad de un tratamiento de cáncer de ovario nuevo y eficaz.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, carboplatino y paclitaxel; opcionalmente junto con instrucciones para el tratamiento del cáncer de ovario.
En un aspecto adicional, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en combinación tanto con carboplatino como con paclitaxel.
Cuando se usan en combinación, tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y carboplatino y opcionalmente paclitaxel se pueden administrar de manera concurrente, secuencial o por separado. En una realización, los agentes se administran de manera concurrente. En una realización adicional, los agentes se administran de manera secuencial. En una realización adicional más, los agentes se administran por separado. En un aspecto adicional, se proporciona una combinación que comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y carboplatino y paclitaxel.
Se ha descubierto que las combinaciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más agentes seleccionados de carboplatino y paclitaxel son particularmente eficaces en el tratamiento de cánceres, tales como el cáncer de ovario, de tal manera que son muy prometedores en los esfuerzos por abordar los problemas de encontrar tratamientos más eficaces contra el cáncer.
La tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y dichos agentes adicionales pueden administrarse de manera concurrente, secuencial o por separado. En una realización, los agentes se administran de manera concurrente. En una realización adicional, los agentes se administran de manera secuencial. En una realización adicional más, los agentes se administran por separado.
En un aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable y una combinación según la presente invención.
En un aspecto adicional, se proporciona un kit que comprende una combinación según la presente invención y opcionalmente instrucciones para tratar a un paciente.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinación según la presente invención para su uso como medicamento.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinación según la presente invención para su uso en el tratamiento de cáncer.
El cáncer puede ser cáncer de ovario.
El cáncer de ovario puede provenir del epiplón.
El cáncer de ovario puede ser un cáncer primario.
El cáncer de ovario puede ser recidivante y/o refractario.
El cáncer de ovario puede ser resistente a platino.
El cáncer de ovario puede ser BRCA-1/2 de tipo silvestre.
El cáncer de ovario puede estar localizado.
El cáncer de ovario puede ser metastásico.
El cáncer de ovario puede estar avanzado.
El cáncer de ovario puede haber progresado después de al menos una línea de terapia convencional.
El carboplatino se administra en combinación con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente además en combinación con paclitaxel cuando el cáncer es cáncer de ovario.
La combinación según la invención comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y carboplatino y paclitaxel.
Descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los resultados del estudio de viabilidad utilizando muestras de la paciente n.° 5284 con cáncer de ovario primario.
La figura 2 muestra los resultados de un estudio de viabilidad idéntico utilizando muestras de la paciente n.° 5285 con cáncer de ovario primario.
La figura 3 muestra la actividad de EDO-S101 (a 5 j M) como monoterapia en el modelo de esferoides de cáncer de ovario (n = 8).
La figura 4 muestra la actividad de EDO-S101 como terapia de combinación en el modelo de esferoides de cáncer de ovario (n = 8).
La figura 5 compara EDO-S101+carboplatino y carboplatino+paclitaxel en modelos sensibles al platino y resistentes al platino.
La figura 6 proporciona los resultados del tratamiento evaluados con el ensayo de ATP después de 72 horas utilizando muestras de la paciente n.° 5295 con cáncer de ovario primario.
La figura 7 proporciona los resultados del tratamiento evaluados con el ensayo de ATP después de 72 horas utilizando muestras de la paciente n.° 5296 con cáncer de ovario primario.
La figura 8 proporciona los resultados del tratamiento evaluados con el ensayo de ATP después de 72 horas usando muestras de la paciente n.° 5310 con cáncer de ovario primario y compara EDO-S101 sola y en combinación con carboplatino o paclitaxel en un material tumoral recogido de operaciones de pacientes y tomado del ovario y del epiplón.
La figura 9 proporciona los resultados del tratamiento evaluados con el ensayo de ATP después de 72 horas utilizando muestras de la paciente n.° 5311 con cáncer de ovario primario.
La figura 10 proporciona los resultados del tratamiento evaluados con el ensayo de ATP después de 72 horas utilizando muestras de la paciente n.° 5329 con cáncer de ovario primario.
Descripción detallada de la invención
En la presente solicitud, se utilizan una serie de términos y expresiones generales, que deben interpretarse de la siguiente manera.
El compuesto de fórmula I tiene una DCI de tinostamustina y también se conoce en la técnica como EDO-S101. El nombre IUPAC es 7-(5-(bis(2-cloroetil)amino)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida.
Figure imgf000005_0001
"Paciente" incluye seres humanos, mamíferos no humanos (p. ej., perros, gatos, conejos, ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos, ciervos y similares) y no mamíferos (p. ej., aves y similares).
"Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables, como se define anteriormente y que poseen la actividad farmacológica deseada.
Dichas sales incluyen saleas de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de bases que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. En general, dichas sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, salicilato, tosilato, lactato, naftalenosulfonato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de sales de adición de álcalis incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, sales de calcio y amonio, y sales alcalinas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicas.
En la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable de tinostamustina puede ser preferentemente la sal de hidrocloruro, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, oxalato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, mandelato, salicilato, lactato, p-toluenosulfonato, naftalenosulfonato o acetato.
Se ha descubierto sorprendentemente que la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma muestra una eficacia sorprendente en tumores sólidos. En particular, se ha descubierto que la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es útil en el tratamiento de cáncer de ovario.
Según la Ovarian Cancer Research Fund Alliance, el cáncer de ovario es la causa número uno de muerte por cáncer ginecológico, y es la 5a principal causa de muerte relacionada con el cáncer en las mujeres y es el 11er cáncer más común en mujeres. La tasa de supervivencia a cinco años de las mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario entre 2007 y 2013 fue del 47 % según las estadísticas del National Cancer Institute (EE. UU.).
Se sabe que existen tres tipos de tumores de ovario: carcinomas (epiteliales), células germinales y estroma de los cordones sexuales. El tipo más común de cáncer de ovario es el carcinoma de ovario, que representa aproximadamente el 90 % de todas las apariciones de cáncer de ovario según la Ovarian Cancer Action GB, y se produce con mayor frecuencia en mujeres entre los 40 y 60 años. Aproximadamente el 10% de los casos de cáncer de ovario pueden estar relacionados con mutaciones genéticas heredadas. Las mujeres que heredan dichas mutaciones genéticas tienen hasta un 50 % más de probabilidades de padecer la enfermedad que las mujeres sin las mutaciones. Muchos de los cánceres de ovario más agresivos y mutagénicos tienen mutaciones en genes implicados en las vías de reparación del daño del ADN; por ejemplo, mutaciones en genes como BRCA-1, BRCA-2 y p53. En aproximadamente el 50 % de los cánceres de ovario muy agresivos, las vías normales de reparación del daño del ADN son, en consecuencia, disfuncionales. Otras mutaciones genéticas comunes que se encuentran en el cáncer de ovario incluyen mutaciones en NF1 que codifica factores de transcripción y CDK12 que regula el ciclo celular.
Los tratamientos habituales convencionales para el cáncer de ovario incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia. Los agentes quimioterapéuticos incluyen paxlitaxtel, carboplatino, cisplatino, topotecán, doxorrubicina y gebcitabina. Muchos cánceres de ovario agresivos son resistentes al platino, para los que se pueden utilizar fármacos alternativos tales como ciclofosfamidas.
Dada la prevalencia del cáncer de ovario y la resistencia a las terapias actuales, existe la necesidad de nuevos tratamientos quimioterapéuticos eficaces.
La cantidad terapéuticamente eficaz de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable administrada al paciente es una cantidad que confiere un efecto terapéutico según la presente invención en el sujeto tratado, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto proporciona una indicación de o percibe un efecto). Se cree que una cantidad eficaz de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma según la presente invención es una en donde se incluye tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un intervalo de dosificación de 0,3 mg/m2 hasta 300 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente o de 60 mg/m2 hasta 150 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente. En una realización preferida, el intervalo de dosificación es de 80 a 100 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente.
El nivel de dosis específico terapéuticamente eficaz para cualquier paciente en particular dependerá de diversos factores, incluyendo la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el género y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
"Cáncer primario" es el tumor original o el primero en el organismo. Las células cancerosas de un tumor primario pueden diseminarse a otras partes del cuerpo y formar nuevos tumores o secundarios. A esto se le llama metástasis.
"Cáncer metastásico". El cáncer tiene la capacidad de diseminarse dentro del organismo. Las células cancerosas pueden diseminarse localmente moviéndose hacia el tejido normal cercano. El cáncer también se puede diseminar regionalmente, a los ganglios linfáticos, tejidos u órganos cercanos. Por tanto, el cáncer puede diseminarse a partes distantes del organismo. Cuando esto sucede, se llama cáncer metastásico (también conocido como cáncer en estadio IV) y el proceso por el cual las células cancerosas se diseminan a otras partes del organismo se llama metástasis. Por consiguiente, en metástasis, las células cancerosas se desprenden de donde se formaron por primera vez (cáncer primario), viajan a través del sistema sanguíneo o linfático y forman nuevos tumores (tumores metastásicos) en otras partes del organismo. Las células cancerosas metastásicas tienen características como las del cáncer primario y no como las células en el lugar donde se encuentra el cáncer. Esto permite a los médicos determinar si un cáncer es metastásico. Los cánceres metastásicos reciben el mismo nombre que el cáncer primario. Por ejemplo, el cáncer de mama que se ha diseminado al pulmón se denomina cáncer de mama metastásico, no cáncer de pulmón. Se trata como cáncer de mama en estadio IV, no como cáncer de pulmón.
El cáncer de ovario metastásico se refiere a un cáncer de ovario que ha metastatizado a una nueva ubicación en el organismo. El cáncer se trata como un cáncer de ovario en estadio IV.
El "cáncer avanzado" es un cáncer que no es curable pero que responde al tratamiento. La terapia dirigida a la enfermedad sigue siendo muy importante porque prolonga la vida. Para el cáncer terminal, la terapia no puede prolongar la supervivencia de manera significativa debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad y los cuidados paliativos son la principal opción de tratamiento.
"Monoterapia" según la presente divulgación significa que la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra sola como agente único, es decir, no se administra en combinación con un fármaco o fármacos adicionales. Ejemplos de dichos fármacos incluyen (pero sin limitación) inhibidores del proteasoma, glucocorticoides y/o inhibidores de tirosina cinasa. Sin embargo, una monoterapia con tinostamustina puede incluir radioterapia.
Los ejemplos adecuados de la forma de administración de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma incluyen, sin limitación, oral, tópica, parenteral, sublingual, rectal, vaginal, ocular e intranasal. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía parenteral y más preferentemente por vía intravenosa.
"BRCA-1/2 de tipo silvestre". BRCA-1 es un gen que se encuentra en el cromosoma 17. BRCA-2 es un gen que se encuentra en el cromosoma 13. BRCA-1 y BRCA-2 son genes humanos que producen proteínas supresoras de tumores. Estas proteínas ayudan a reparar el ADN dañado y, por lo tanto, desempeñan un papel en asegurar la estabilidad del material genético de cada célula. Cuando cualquiera de estos genes está mutado o alterado, de tal manera que su producto proteico no se elabora o no funciona correctamente, es posible que el daño del ADN no se repare adecuadamente. Como resultado, las células tienen más probabilidades de presentar alteraciones genéticas adicionales que pueden dar lugar a cáncer. Las mutaciones hereditarias específicas en BRCA-1 y BRCA-2 aumentan notablemente el riesgo de cáncer de mama y ovario femeninos, pero también se han asociado con un mayor riesgo de varios tipos adicionales de cáncer. Las personas que han heredado mutaciones en BRCA-1 y BRCA-2 tienden a padecer cánceres de mama y de ovario a edades más tempranas que las personas que no tienen estas mutaciones.
Una mutación dañina de BRCA-1 o BRCA-2 puede heredarse de la madre o el padre de una persona. Cada hijo de un padre que porta una mutación en uno de estos genes tiene una probabilidad del 50 % (o 1 de cada 2) de heredar la mutación. Los efectos de las mutaciones en BRCA-1 y BRCA-2 se observan incluso cuando la segunda copia del gen de una persona es normal.
En cambio, una persona que tiene un gen BRCA-1 y/o BRCA-2 que no está mutado tiene un gen "de tipo silvestre", es decir, no mutado. BRCA-1/2 de tipo silvestre significa un paciente que tiene genes BRCA-1 y/o BRCA-2 no mutados. En una realización, las pacientes con BRCA-1/2 de tipo silvestre no tienen un gen BRCA-1 o BRCA-2 mutado. En una realización adicional, las pacientes con BRCA-1/2 de tipo silvestre no tienen genes BRCA-1 y BRCA-2 mutados.
El riesgo de por vida de una mujer de padecer cáncer de mama y/o de ovario aumenta considerablemente si hereda una mutación dañina en BRCA-1 o BRCA-2. Aproximadamente el 12% de las mujeres de la población general padecerá cáncer de mama en algún momento de su vida. Por el contrario, un gran estudio reciente estimó que aproximadamente el 72 % de las mujeres que heredan una mutación dañina de BRCA-1 y aproximadamente el 69 % de las mujeres que heredan una mutación dañina de BRCA-2 padecerán cáncer de mama a la edad de 80 años. Como las mujeres de la población general, aquellas con mutaciones dañinas de BRCA-1 o BRCA-2 también tienen un alto riesgo de padecer un nuevo cáncer primario en la mama opuesta (contralateral) en los años posteriores a un diagnóstico de cáncer de mama. Se ha estimado que, 20 años después de un primer diagnóstico de cáncer de mama, aproximadamente el 40 % de las mujeres que heredan una mutación dañina del BRCA-1 y aproximadamente el 26 % de las mujeres que heredan una mutación dañina del BRCA-2 padecerán cáncer en la otra mama. Aproximadamente el 1,3 % de las mujeres de la población general padecerá cáncer de ovario en algún momento de su vida. Por el contrario, se estima que aproximadamente el 44 % de las mujeres que heredan una mutación dañina de BRCA-1 y aproximadamente el 17 % de las mujeres que heredan una mutación dañina de BRCA-2 padecerán cáncer de ovario a la edad de 80 años. De este modo, las pacientes que tienen genes BRCA-1 y/o BRCA-2 mutados tienen un mayor riesgo de contraer cáncer.
Al mismo tiempo, la presencia de mutaciones en los genes BRCA-1 y/o BRCA-2 limitan las vías de reparación del ADN de los tumores de BRCA-1/2 mutantes, haciendo que estos tumores sean más susceptibles a determinadas terapias, incluidos los agentes que dañan el ADN, como los agentes de platino. Por consiguiente, las pacientes que son b Rc A-1/2 de tipo silvestre pueden tener un peor pronóstico y resultados.
Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación para el paciente que lo necesita de 0,3 mg/m2 hasta 300 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente.
Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación para el paciente que lo necesita de 60 mg/m2 hasta 150 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente.
Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación para el paciente que lo necesita de 80 mg/m2 hasta 100 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente.
Se ha descubierto que, en las realizaciones de la presente invención, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o el medicamento que comprende la misma puede administrarse preferentemente a un paciente que lo necesite los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días o los días 1 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días.
Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra los días 1 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días.
Se ha descubierto que, en las realizaciones de la presente invención, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un medicamento que comprende la misma puede administrarse preferentemente a un paciente que lo necesite durante un tiempo de infusión de 60 minutos; o un tiempo de infusión de 45 minutos; o un tiempo de infusión de 30 minutos.
Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra durante un tiempo de infusión de 60 minutos.
En una realización preferida, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable se administra al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación de 80 mg/m2 a 100 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente, los días 1 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días, durante un tiempo de infusión de 60 minutos.
En realizaciones de la presente invención, se proporciona un kit que comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, carboplatino y paclitaxel; opcionalmente junto con instrucciones.
Las instrucciones pueden aconsejar la administración de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma según variables tales como el estado de los tumores sólidos que se están tratando; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el género y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción de los compuestos específicos empleados; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con los compuestos específicos empleados; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
En una realización adicional de la presente invención, el paciente que necesita dicho tratamiento recibe radioterapia con (incluyendo antes, durante o después del) tratamiento del tumor sólido con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En realizaciones de la presente invención, se trata al paciente con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, carboplatino y opcionalmente paclitaxel, y radioterapia. Preferentemente, el paciente recibe tratamiento de radioterapia antes del tratamiento con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La radioterapia se puede administrar a una dosis de 1 a 5 Gy durante 5-10 días consecutivos y preferentemente 2 Gy durante 5-10 días consecutivos.
En una realización adicional de la presente invención, el paciente que necesita dicho tratamiento recibe radioterapia antes o después del tratamiento de los tumores sólidos con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Preferentemente, el paciente recibe tratamiento de radioterapia antes del tratamiento con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La radioterapia se puede administrar a una dosis de 1 a 5 Gy durante 5-10 días consecutivos y preferentemente 2 Gy durante 5-10 días consecutivos.
Cuando están destinadas a administración oral, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o el medicamento que la comprende puede estar en forma sólida o líquida, donde las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y en gel se incluyen en las formas consideradas en el presente documento ya sea como sólido o como líquido.
La tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un medicamento que la comprenda se puede preparar para su administración utilizando una metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. En "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin se describen ejemplos de formulaciones y transportadores farmacéuticos adecuados.
Como una composición sólida para la administración oral, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se puede formular en forma de polvo, gránulo, comprimido formado por compresión, píldora, cápsula, goma de mascar, oblea o formas similares. Dicha composición sólida contiene normalmente uno o más diluyentes o transportadores inertes. Cualquier excipiente inerte que se use comúnmente como transportador o diluyente puede usarse en las composiciones de la presente invención, tales como azúcares, polialcoholes, polímeros solubles, sales y lípidos. Los azúcares y polialcoholes que se pueden emplear incluyen, sin limitación, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol. Los polímeros solubles ilustrativos que pueden emplearse son polioxietileno, poloxámeros, polivinilpirrolidona y dextrano. Las sales útiles incluyen, sin limitación, cloruro de sodio, cloruro de magnesio y cloruro de calcio. Los lípidos que pueden emplearse incluyen, sin limitación, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de glicerol, glicolípidos y fosfolípidos.
Asimismo, pueden estar presentes uno o más de los siguientes: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes disgregantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio; emolientes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja; y un agente colorante.
Cuando las composiciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentran en forma de cápsula (por ejemplo, una cápsula de gelatina), puede contener, además de materiales del tipo anterior, un transportador líquido tal como polietilenglicol, ciclodextrina o un aceite graso.
Las composiciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden estar en forma de líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser útil para administración oral o para suministro mediante inyección. Cuando estén destinadas a administración oral, las composiciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden comprender uno o más de un agente edulcorante, conservantes, tinte/colorante y un potenciador del aroma. En composiciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para administración mediante inyección, se pueden incluir uno o más de un tensioactivo, conservante, agente humectante, agente de dispersión, agente de suspensión, tampón, estabilizante y agente isotónico.
La vía de administración preferida es la administración parenteral que incluye, pero sin limitación, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, intranasal, intracerebral, intraventricular, intratecal, intravaginal o transdérmica. El modo de administración preferido se deja a criterio del médico y dependerá en parte del sitio de la afección médica (tal como el sitio del cáncer). En una realización más preferida, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o el medicamento que la comprende se administra por vía intravenosa.
Las formas líquidas de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o del medicamento que la comprenda, pueden ser soluciones, suspensiones u otra forma similar, y también pueden incluir uno o más de los siguientes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferentemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tal como mono o diglicéridos sintéticos, polietilenglicoles, glicerina u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La combinación o composición parenteral se pueden introducir en una ampolla, una jeringuilla desechable o un vial multidosis fabricado con vidrio, plástico u otro material. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido.
La tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o el medicamento que la comprende se puede administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en bolo, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos y preferentemente mediante bolo.
En el documento WO2013/040286 se divulgan ejemplos de composiciones que comprenden tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La presente invención abarca combinaciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable y carboplatino y paclitaxel.
En una realización de la combinación de la presente invención, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y carboplatino y paclitaxel están adaptados para su administración de manera concurrente, secuencial o por separado. Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y los agentes adicionales están adaptados para su administración de manera concurrente.
La combinación de la presente invención comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y carboplatino y paclitaxel. La relación molar de carboplatino a tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la combinación de la presente invención es normalmente de 1:2000 a 2000:1. Preferentemente, la relación molar de carboplatino a tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en dicha combinación es de 1:2000 a 1:100, más preferentemente, la relación molar de carboplatino a tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en dicha combinación es de 1:1000 a 1:500, y lo más preferentemente es de 1:900 a 1:500, por ejemplo, 1:900, 1:800, 1:700, 1:600 o 1:500. La relación molar de paclitaxel a tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la combinación de la presente invención es normalmente de 1:2000 a 2000:1. Preferentemente, la relación molar de paclitaxel a tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en dicha combinación es de 1:2000 a 1:100, más preferentemente, la relación molar de paclitaxel a tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en dicha combinación es de 1:1000 a 1:500, y lo más preferentemente es de 1:900 a 1:500, por ejemplo, 1:900, 1:800, 1:700, 1:600 o 1:500. Se ha descubierto sorprendentemente que las combinaciones que comprenden tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y carboplatino y opcionalmente paclitaxel son combinaciones sinérgicas. En otras palabras, la potencia de las combinaciones se ha medido con el programa informático Calcusyn (biosoft, Ferguson, MO, EE.UU.), que se basa en el método Chou Talay (Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22, 27-55 (1984)), que calcula un índice de combinación (IC) con la siguiente interpretación:
IC 1 >1: efecto antagonista, IC = 1: efecto aditivo y IC < 1 efecto sinérgico.
La presente invención se comprenderá adicionalmente mediante la consideración de los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, la tinostamustina se denomina EDO-S101.
EDO-S101 se puede preparar como se describe en el ejemplo 6 del documento WO-A-2010/085377. Las combinaciones de tinostamustina con carboplatino, opcionalmente con paclitaxel, para su uso en el tratamiento de cáncer de ovario, son según la invención. Las combinaciones de tinostamustina, carboplatino y paclitaxel también son según la invención.
Ejemplo 1:actividad de EDO-S101 en un modelo de esferoides de cáncer de ovario
La actividad de EDO-S101 sola y en combinación se evaluó en líneas de células de cáncer de ovario utilizando un modelo de esferoides.
EDO-S101 y compuestos de control
• EDO-S101 se proporcionó por EDO MundiPharma y se sintetizó como se describe en el ejemplo 6 del documento WO-A-2010/085377.
• El paclitaxel se adquirió de Sigma
• El carboplatino se adquirió de Sigma
• Vorinostat se adquirió de Sigma
Materiales y métodos
Se obtuvieron muestras nuevas de cáncer de ovario primario después de que se diera el consentimiento informado de la paciente individual. Las pacientes se reclutaron después del diagnóstico clínico y antes de comenzar la quimioterapia.
Se prepararon esferoides tumorales heterotípicos a partir del tejido de cáncer de ovario primario individual. Las muestras tumorales se digirieron mecánica y enzimáticamente utilizando un cóctel de enzimas (Roche, Penzberg Alemania), se determinó la viabilidad celular usando la prueba de exclusión de azul de tripano y se sembraron esferoides a una densidad celular de 50.000 usando un método de superposición de líquidos modificado. Después de 48 horas en cultivo celular en condiciones normales, la formación exitosa de esferoides se documentó fotográficamente antes de comenzar el tratamiento.
Los esferoides se trataron con EDO-S101 en cinco concentraciones diferentes de 2,5 jiM, 3.46|jM, 5|jM, 7.5|jM, 10 jiM para tres puntos de tiempo diferentes (48 horas, 72 horas, 96 horas) en un estudio de viabilidad inicial. Cada experimento se repitió seis veces, y se usaron tanto el control sin tratar (medio) como los dos controles positivos (carboplatino paclitaxel y vorinostat) en las mismas condiciones de cultivo. Se analizó la eficacia del tratamiento, es decir, se analizó la reducción de la actividad metabólica celular (viabilidad celular) inducida por el tratamiento usando un ensayo de ATP convencional. Los resultados de los experimentos se muestran en las figuras 1-2.
Una vez finalizado el estudio de viabilidad, se prepararon esferoides tumorales que consistían en 50.000 células a partir del tejido de cáncer de ovario primario individual como se describe anteriormente. Después de 48 horas, la formación de esferoides se documentó fotográficamente antes de iniciar el tratamiento. A continuación, los esferoides se trataron (n = 6) con EDO-S101 (5 jiM) como agente único y en terapia de combinación con carboplatino (110 jiM) y paclitaxel (1,79 j M) durante 72 horas. La eficacia del tratamiento se evaluó mediante un ensayo de ATP convencional, cuyos detalles se proporcionan a continuación.
Prueba de ensayo de ATP de Promega: CellTiter-Glo®. El ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® es un método homogéneo para determinar el número de células viables en cultivo basándose en la cuantificación del ATP presente, que señala la presencia de células metabólicamente activas. El ensayo CellTiter-Glo® está diseñado para su uso con formatos de placa de pocillos múltiples, haciéndolo ideal para ensayos de exploración automatizada de alto rendimiento (HTS, por sus siglas en inglés), de proliferación celular y de citotoxicidad. El procedimiento de ensayo homogéneo implica añadir un solo reactivo (reactivo CellTiter-Glo® ) directamente a células cultivadas en medio complementado con suero. No se requiere el lavado de las células, la retirada del medio ni múltiples etapas de pipeteado.
El formato de "adición-mezcla-medida" da como resultado la lisis celular y la generación de una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente. La cantidad de ATP es directamente proporcional al número de células presentes en el cultivo, de acuerdo con informes anteriores. El ensayo CellTiter-Glo® genera una señal luminiscente de "tipo brillo", producida por la reacción de la luciferasa, que tiene una semivida mayor de cinco horas. La semivida extendida elimina la necesidad de usar inyectores de reactivos y proporciona flexibilidad para el procesamiento en modo continuo o discontinuo de múltiples placas. El formato homogéneo exclusivo reduce los errores de pipeteado que pueden introducirse durante las múltiples etapas requeridas por otros métodos de medición de ATP.
Los resultados de los experimentos se muestran en las figuras 3-6.
La figura 1 muestra los resultados del estudio de viabilidad en una muestra de cáncer de ovario. Se observó una reducción en la viabilidad celular en esferoides tratados con EDO-S101 2,5-10 jiM, en comparación con los esferoides sin tratar de control. A concentraciones más bajas de EDO-S101, la viabilidad celular disminuyó de forma dependiente del tiempo de 48 a 72 horas y de 72 a 96 horas. Para concentraciones más altas de EDO-S101, la viabilidad celular no disminuyó de manera dependiente del tiempo. Se observó una reducción en la viabilidad celular al 50 % para los esferoides tratados con 5 jiM de EDO-S101 después de 48 horas, mientras que las concentraciones más altas de 7,5 y 10 j M lograron una reducción en la viabilidad celular de casi el 80 % (en comparación con el control sin tratar). La reducción de la viabilidad celular observada en los esferoides tratados con 5, 7,5 y 10 jiM de EDO-S101 fue mayor que la de los esferoides tratados con vorinostat en todos los puntos de tiempo. Por otra parte, la reducción en la viabilidad celular de los esferoides tratados con 5, 7,5 y 10 jiM de EDO-S101 fue mayor que la de los esferoides tratados con carboplatino paclitaxel después de 48 horas y fue comparable después de 72 horas.
La figura 2 muestra los resultados de un estudio de viabilidad idéntico en una muestra de cáncer de ovario diferente. En este caso, EDO-S101 logra una reducción similar en la viabilidad celular (aunque no una reducción tan fuerte para las concentraciones elevadas) mientras que los controles positivos son menos eficaces. En este segundo estudio de viabilidad, EDO-S101 es mejor que carboplatino paclitaxel o vorinostat. Estos datos sugieren que la muestra de cáncer de ovario de esta paciente era posiblemente más resistente al fármaco que la muestra de la paciente utilizada en el ejemplo 1 y, por lo tanto, EDO-S101 puede ser más eficaz para superar dicha resistencia al fármaco.
La figura 3 muestra la actividad de EDO-S101 (a 5 j M) como monoterapia en el modelo de esferoides de cáncer de ovario (n = 8) en comparación con otras monoterapias. Puede verse que paclitaxel es comparable al control negativo y, por tanto, es en gran medida ineficaz en la reducción de la viabilidad celular. El tratamiento con EDO-S101 reveló una reducción media en la viabilidad celular comparable a vorinostat, pero con una potencia media mejorada en todo el grupo experimental. También se puede ver que el intervalo de reducción de la viabilidad celular en esferoides tratados con EDO-S101 era comparable a los tratados con carboplatino.
La figura 4 muestra la actividad de EDO-S101 como terapia de combinación en el modelo de esferoides de cáncer de ovario (n = 8). Puede verse que EDO-S101 carboplatino es más eficaz que EDO-S101 paclitaxel. También se puede ver que EDO-S101 muestra una reducción media en la viabilidad celular comparable a carboplatino paclitaxel, pero con una potencia media mejorada en todo el grupo experimental. Esto sugiere que EDO -Sl0l puede potenciar el carboplatino en el cáncer de ovario.
La figura 5 compara EDO-S101+carboplatino y carboplatino+paclitaxel en modelos sensibles al platino y resistentes al platino. EDO-S101+carboplatino es más eficaz que el carboplatino+paclitaxel tanto en modelos sensibles al platino como resistentes al platino, mostrando una viabilidad celular media reducida en ambos casos, y un intervalo más pequeño y una potencia promedio mejorada en todo el grupo experimental. En relación con el cáncer de ovario resistente al platino, EDO-S101+carboplatino redujo la viabilidad celular media observada en aproximadamente un 10%. Esto sugiere que el tratamiento de los cánceres de ovario resistentes al platino con EDO-S101 puede ser beneficioso en comparación con las terapias de combinación convencionales.
La figura 6 proporciona los resultados del tratamiento evaluados con el ensayo de ATP después de 72 horas utilizando muestras de la paciente n.° 5295 con cáncer de ovario primario. EDO-S101 como monoterapia muestra una reducción de la actividad metabólica en comparación con el control negativo, y es más eficaz que el vorinostat y el paclitaxel, que demostraron una eficacia insignificante. Se determinó que la eficacia de EDO-S101 era comparable a la de carboplatino. En relación con las terapias combinadas, el tratamiento con EDO-S101 redujo adicionalmente la actividad metabólica cuando se usó en combinación con carboplatino, paclitaxel y carboplatino+paclitaxel, en comparación con dichos tratamientos en ausencia de EDO-S101. Se determinó que la combinación de EDO-S101+carboplatino es la combinación más eficaz para reducir la viabilidad celular.
La figura 7 proporciona los resultados del tratamiento evaluados con el ensayo de ATP después de 72 horas utilizando muestras de la paciente n.° 5296 con cáncer de ovario primario. El tratamiento con EDO-S101 dio como resultado una mayor reducción en la actividad metabólica en comparación con vorinostat, carboplatino o paclitaxel. Por otra parte, el tratamiento con EDO-S101 demostró una eficacia potenciada cuando se combinó con carboplatino, paclitaxel y carboplatino+paclitaxel, en comparación con dichos tratamientos en ausencia de EDO-S101. La combinación de EDO-S101+carboplatino+paclitaxel dio como resultado la reducción más pronunciada de la actividad metabólica y fue más eficaz que la combinación de carboplatino+paclitaxel+vorinostat.
La figura 8 proporciona los resultados del tratamiento evaluados con el ensayo de ATP después de 72 horas usando muestras de la paciente n.° 5310 con cáncer de ovario primario y compara EDO-S101 sola y en combinación con carboplatino o paclitaxel en muestras tumorales tomadas del ovario y del epiplón. El tratamiento de esferoides con una combinación de EDO-S101 carboplatino dio como resultado una eficacia comparable a la del carboplatino como monoterapia o a la de carboplatino+paclitaxel. Se observó que la combinación de EDO-S101+carboplatino es más eficaz en la reducción de la actividad metabólica que vorinostat o paclitaxel solos. Los datos muestran que EDO-S101 es eficaz en el tratamiento de cáncer de ovario del epiplón.
La figura 9 proporciona los resultados del tratamiento evaluados con el ensayo de ATP después de 72 horas utilizando muestras de la paciente n.° 5311 con cáncer de ovario primario. El tratamiento de esferoides con EDO-S101 dio como resultado una eficacia comparable a la observada en esferoides tratados con vorinostat. El tratamiento con una combinación de EDO-S101+carboplatino dio como resultado la reducción más significativa de la actividad metabólica de todos los tratamientos investigados, incluyendo carboplatino como monoterapia y la combinación de carboplatino+paclitaxel. También se determinó que una combinación de EDO-S101+paclitaxel era más eficaz que paclitaxel solo.
La figura 10 proporciona los resultados del tratamiento evaluados con el ensayo de ATP después de 72 horas utilizando muestras de la paciente n.° 5329 con cáncer de ovario primario. En esta muestra de pacientes, el tratamiento con EDO-S101 sola dio como resultado una actividad comparable o mejorada en comparación con vorinostat y carboplatino como monoterapias. La reducción más potenciada en la actividad metabólica celular se observó con una combinación de carboplatino+EDO-S101, en comparación con todos los demás tratamientos investigados. De este modo, la combinación de carboplatino+EDO-S101 dio como resultado la reducción más pronunciada en la actividad metabólica en comparación con cualquier otro agente, ya sea solo o en combinación.
Ejemplo 3
Estudio de fase 1/2 para investigar la seguridad, farmacocinética y eficacia de EDO-S101, una molécula de fusión de inhibición de histona desacetilasa alquilante (HDACi) innovadora, en pacientes con tumores sólidos avanzados Finalidad
Fase 1: Determinar la seguridad, tolerabilidad, dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés) y dosis recomendada de fase 2 (RP2D, por sus siglas en inglés) de EDO-S101 como agente único en pacientes con tumores sólidos que han progresado después de al menos una (1) línea de terapia convencional.
Fase 2: Evaluar la eficacia de EDO-S101 en tipos de tumores seleccionados.
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Tipo de estudio: Intervencionista
Diseño del estudio: Modelo de intervención: Asignación de un solo grupo
Enmascaramiento: Sin enmascaramiento
Finalidad principal: Tratamiento
Medidas de los resultados principales:
Fase 1: Aumento de dosis hasta la dosis máxima administrada (MAD, por sus siglas en inglés):
- Determinar la dosis máxima tolerada en un programa de infusión óptimo
Fase 2: Evaluación de la toxicidad y la tasa de respuesta en cohortes seleccionadas con tumores sólidos:
- Confirmar la dosis recomendada de fase 2 y el programa de infusión óptimo en tumores sólidos seleccionados - Determinar la tasa de respuesta objetiva y la tasa de beneficio clínico en tumores sólidos seleccionados Medidas de los resultados secundarios:
Fase 1: Aumento de dosis hasta MAD:
- Determinar la concentración plasmática máxima (Cmáx) de EDO-S101
Fase 2: Evaluación de la toxicidad y la tasa de respuesta en cohortes seleccionadas con tumores sólidos:
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad del RP2D del programa seleccionado de EDOS101.
- Determinar el tiempo de supervivencia sin progresión para pacientes que recibieron RP2D en el programa de infusión óptimo
- Determinar la supervivencia general para pacientes que recibieron RP2D en el programa de administración del fármaco del estudio seleccionado.
- Establecer los perfiles PK mínimos de EDO-S101.
Inscripción estimada: 158
Fase 1:
Programa A: EDO-S101, IV, 60 mg/m2 hasta 150 mg/m2 día 1 y 15 de cada ciclo de 28 días
Programa B: EDO-S101, IV, 60 mg/m2 hasta 150 mg/m2 día 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días
Fase 2:
La RP2D y el programa seleccionado se seguirán investigando en pacientes con tipos específicos de tumores sólidos: SCLC recidivante/refractario, sarcoma de tejidos blandos, cánceres GIST sin kit, de mama triple negativo y de ovario.
Descripción detallada
Entidad EDO-S101 I, una molécula de fusión de una bendamustina alquilante y un inhibidor de histona desacetilasa (HDACi) innovadora, vorinostat. Este estudio de fase 1/2 reclutará pacientes con tumores sólidos. Este estudio de fase 1/2 reclutará pacientes con varios tumores sólidos avanzados.
El estudio consiste en 2 fases:
- Fase 1: Aumento de dosis hasta MAD
- Fase 2: Evaluación de la toxicidad y la tasa de respuesta en cohortes seleccionadas con tumores sólidos El estudio está diseñado como un ensayo de fase 1/2 sin enmascaramiento del agente único EDOS101. La parte de la fase 1 del estudio está diseñada para definir la MTD para dos (2) programas de administración mediante la evaluación de las toxicidades durante el aumento de la dosis hasta la MAD. La parte de la fase 2 del estudio está diseñada para evaluar la ORR y la CBR a los cuatro (4) o seis (6) meses, dependiendo del tipo de tumor sólido. Elegibilidad
Edades elegibles para el estudio: 18 años y mayores (adulto, senior)
Sexos elegibles para el estudio: Todos
Acepta voluntarios sanos: No
Criterios
Criterios de inclusión para las partes del estudio de la fase 1 y la fase 2:
1. Consentimiento informado firmado.
2. pacientes > 18 años a la firma del consentimiento informado.
3. Diagnóstico de tumores sólidos avanzados o metastásicos, la enfermedad debería haber progresado siguiendo al menos una línea de terapia convencional.
4. Los pacientes con metástasis secundaria al SNC son elegibles si cumplen con determinados criterios.
5. Enfermedad evaluable; ya sea medible por obtención de imágenes o con marcador tumoral informativo.
6. Interrupción de terapias anteriores contra el cáncer al menos tres (3) semanas o 5 semividas, lo que sea más corto.
7. Estado funcional de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
8. Neutrófilos > 1.500 pl.
9. Plaquetas > 100.000 pl.
10. Aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa (AST/ALT) < 3 límite superior de la normalidad (ULN, por sus siglas en inglés). En casos con afectación hepática ALT/AST < 5x ULN.
11. Bilirrubina total < 1,5 mg/dl a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert conocido.
12. Creatinina < 1,5 ULN.
13. Potasio sérico dentro del intervalo normal.
14. Si es mujer en edad fértil (es decir, no posmenopáusica o quirúrgicamente estéril), debe estar dispuesta a abstenerse de tener relaciones sexuales o emplear una barrera o método médico anticonceptivo eficaz durante la administración del fármaco del estudio y los períodos de seguimiento. Si es hombre, debe ser estéril o estar dispuesto a abstenerse de tener relaciones sexuales o emplear un método anticonceptivo de barrera durante el tratamiento del estudio y al menos 6 meses después del último tratamiento.
Criterios de exclusión para las partes del estudio de fase 1 y fase 2:
1. Pacientes con cáncer primario del sistema nervioso central (SNC).
2. Pacientes con intervalo QTc> 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres.
3. Pacientes que están en tratamiento con fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT/QTc.
4. Los pacientes que estén en tratamiento con ácido valproico en cualquiera de sus indicaciones (epilepsia, trastorno del estado de ánimo) deben excluirse o deben dejar de usar el medicamento.
5. Cualquier afección médica grave que interfiera con el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
6. Antecedentes de neoplasia maligna de tumor sólido diagnosticada en los últimos tres (3) años de inscripción en el estudio, excluyendo el carcinoma de células basales de piel tratado adecuadamente, carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama in situ, cáncer de próstata in situ (los pacientes no deben haber mostrado evidencia de enfermedad activa durante 2 años antes de la inscripción) 7. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
8. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III/IV de la New York Heart Association (NYHA), arritmias no controladas adecuadamente u otras comorbilidades importantes [por ejemplo, infección activa que requiere tratamiento sistémico, antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) o hepatitis B o hepatitis C activas].
9. Uso de otros agentes en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Siempre que el paciente se haya recuperado de cualquier toxicidad relacionada > grado 1.
10. Tratamiento con esteroides dentro de los siete (7) días anteriores al tratamiento del estudio. Los pacientes que requieren el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides tópicos o inyecciones de esteroides locales no se excluirán del estudio. Los pacientes que se han estabilizado con 10 mg de prednisolona por vía oral a diario (o equivalente), diariamente o menos siete (7) días antes de la administración del fármaco del estudio.
Criterios de elegibilidad específicos del tumor de fase 2
Los pacientes de la fase 2 deben cumplir los criterios de inclusión/exclusión específicos de la cohorte, además de los criterios generales de inclusión/exclusión para los estudios de fase 1 y 2 enumerados anteriormente.
Población de pacientes de la cohorte 1: SCLC recidivante/refractario
1. Estadio de enfermedad limitado o extenso de SCLC histológica o citológicamente confirmado. La enfermedad debe progresar durante el tratamiento anterior o recaer después de este.
2. Al menos una línea de quimioterapia de combinación anterior que incluya dosis adecuadas de compuesto de platino y que haya progresado durante la terapia o después del tratamiento anterior.
3. Deben haber transcurrido al menos 3 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, desde el tratamiento anterior siempre que el paciente se haya recuperado de cualquier toxicidad relacionada a < grado 1.
4. La radioterapia anterior es aceptable siempre que el paciente se haya recuperado de cualquier toxicidad aguda relacionada con la radioterapia.
Población de pacientes de la cohorte 2: Sarcoma de tejido blando o GIST sin kit recidivante/refractario
1. Diagnóstico histológicamente confirmado de sarcoma de tejido blando avanzado, irresecable o metastásico no susceptible de tratamiento curativo con cirugía o radioterapia excluyendo:
condrosarcoma, neuroblastoma, osteosarcoma, rabdomiosarcoma embrionario o sarcoma de Kaposi.
2. Debe haber recibido al menos un régimen anterior de quimioterapia de combinación de primera línea o al menos dos regímenes de agente único de primera línea. La quimioterapia adyuvante no se considera de primera línea, a menos que la enfermedad progrese en los 6 meses posteriores al tratamiento.
3. La enfermedad debe ser progresiva/recidivante durante o después del tratamiento previo. Deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la quimioterapia anterior o 5 semividas, lo que sea más corto, siempre que el paciente se recupere de cualquier toxicidad relacionada hasta < grado 1.
4. Presencia de enfermedad medible como se define por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1, Eisenhauer et al. 2009).
Población de pacientes de la cohorte 3: Cáncer de mama triple negativo en recidivante/refractario
1. Cáncer de mama metastásico triple negativo localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
2. Debe haber recibido al menos una línea de quimioterapia, deberían haber transcurrido al menos 3 semanas desde la quimioterapia anterior o 5 semividas, lo que sea más corto, siempre que el paciente se recupere de la toxicidad aguda de las terapias previas a < grado 1.
3. La radioterapia anterior es aceptable siempre que se aplique dentro de las 4 cuatro semanas antes de comenzar este ensayo y el paciente se recupere de cualquier toxicidad aguda relacionada con la radioterapia.
4. La enfermedad debe ser progresiva/recidivante durante o después del tratamiento previo.
5. Presencia de enfermedad medible según lo definido por los Criterios de evaluación de respuesta.
Población de pacientes de la cohorte 4: Cáncer de ovario recidivante/refractario
1. Cáncer de ovario avanzado confirmado histológica o citológicamente: cáncer de ovarios epitelial, cáncer peritoneal primario o cáncer de las trompas de Falopio (excluyendo el cáncer de ovario limítrofe) que es resistente o refractario a la terapia con platino.
a. El cáncer de ovario resistente al platino se define como una enfermedad que respondió a la terapia primaria con platino y después progresó dentro de los 6 meses o una enfermedad que progresó durante o dentro de los seis meses posteriores a la finalización de una terapia posterior con platino.
b. La enfermedad primaria refractaria al platino se define como una enfermedad que no ha respondido a un régimen basado en platino o que no ha experimentado una recurrencia de la enfermedad dentro de los 3 meses posteriores a la finalización de un régimen de primera línea basado en platino.
2. La enfermedad debe ser progresiva/recidivante durante o después del tratamiento previo. Deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la quimioterapia anterior o 5 semividas, lo que sea más corto, siempre que el paciente se recupere de la toxicidad aguda de las terapias previas a < grado 1.
3. Presencia de enfermedad medible como se define por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1, Eisenhauer et al. 2009).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de cáncer de ovario, en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se usa en combinación con carboplatino.
    2. Tinostamustina para su uso según la reivindicación 1, en donde la combinación incluye además paclitaxel.
    3. Tinostamustina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde tinostamustina, carboplatino y (si está presente) paclitaxel se administran de manera concurrente, secuencial o por separado.
    4. Tinostamustina para su uso según cualquier reivindicación anterior, en donde el cáncer de ovario es del epiplón; y/o
    en donde el cáncer es resistente al platino; y/o
    en donde el cáncer es BRCA-1/2 de tipo silvestre; y/o
    en donde el cáncer es recidivante y/o refractario.
    5. Tinostamustina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el cáncer es un cáncer primario.
    6. Tinostamustina para su uso según cualquier reivindicación anterior, en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación de 0,3 mg/m2 a 300 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente; o de 60 a 150 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente; o de 80 a 100 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente; y/o
    en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días; o los días 1 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días; y/o
    en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita durante un tiempo de infusión de 60 minutos; o un tiempo de infusión de 45 minutos; o un tiempo de infusión de 30 minutos; y/o
    en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación de 80 mg/m2 a 100 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente, los días 1 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días, durante un tiempo de infusión de 60 minutos.
    7. Tinostamustina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el paciente se trata con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y radioterapia.
    8. Tinostamustina para su uso según la reivindicación 7, en donde el paciente que lo necesita recibe dicho tratamiento de radioterapia a una dosis de 1 a 5 Gy durante 5-10 días consecutivos y preferentemente 2 Gy durante 5-10 días consecutivos.
    9. Una combinación que comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, carboplatino y paclitaxel.
    10. La combinación según la reivindicación 9, en donde la relación molar de tinostamustina a los agentes adicionales carboplatino y paclitaxel es de 1:2000 a 2000:1.
    11. Una composición farmacéutica que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable y una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10.
    12. Un kit que comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, carboplatino y paclitaxel; opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de cáncer de ovario.
    13. La combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 o la composición según la reivindicación 11, para su uso como un medicamento.
    14. La combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 o la composición según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita.
    15. La combinación o composición según la reivindicación 14 en donde el cáncer es cáncer de ovario.
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