KR20200014790A - 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 - Google Patents
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Abstract
난소암의 치료를 필요로 하는 환자에서의 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴(tinostamustine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
Description
본 발명은 암, 특히 난소암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
암은 가장 생명을 위협하는 질병들 중 하나이다. 암은 신체의 일부에 있는 세포가 제어 불능의 성장을 겪는 질환이다. 미국 암협회(American Cancer Society)로부터의 최근 데이터에 따르면, 2017년에 미국에는 169만건의 신규 암 사례가 존재할 것으로 추정된다. 암은 미국에서 사망의 두 번째 주요 원인이며(심장병 다음임), 2017년에 601,000명이 넘는 생명을 앗아갈 것이다. 실제로, 암을 발병할 평균 생애 위험은 미국 남성의 경우 40.8%이고 미국 여성의 경우 37.5%인 것으로 추정된다. 따라서, 암은 주요 공중 보건 부담을 구성하며, 미국에서 상당한 비용을 차지한다. 이러한 수치는 세계적으로 대부분의 국가들의 각지에서 반영되지만, 암의 종류 및 암을 발병하는 인구의 상대적 비율은 유전적 특징 및 식습관을 비롯한 다양한 요인에 따라 결정된다.
수십년 동안, 수술, 화학 요법, 및 방사선은 다양한 암에 대한 확립된 치료법이었다. 환자들은 일반적으로 그들의 질병의 종류 및 정도에 따라 이들 치료법의 조합을 적용받는다. 그러나, 화학 요법은 외과적 치료(즉, 질병 조직의 제거)가 불가능할 때 암 환자를 위한 가장 중요한 옵션이다. 수술은, 예를 들어, 유방, 결장, 및 피부의 특정 부위에 위치한 종양을 제거하는 데 때때로 효과적이지만, 이는 척추와 같은 다른 영역에 위치한 종양의 치료, 또는 혈액 및 혈액-형성 조직(예컨대 골수)의 암을 비롯한 산재성 혈액암의 치료에는 사용될 수 없다. 그러한 암은 다발성 골수종, 림프종 및 백혈병을 포함한다. 방사선 요법은 이온화 방사선에의 살아있는 조직의 노출을 수반하여 노출된 세포의 사멸 또는 손상을 초래한다. 방사선 요법으로 인한 부작용은 급성이고 일시적일 수 있지만, 그 외의 것들은 비가역적일 수 있다. 화학 요법은 세포 복제 또는 세포 대사의 중단을 수반한다. 이는 유방암, 폐암, 및 고환암의 치료에 가장 흔히 사용된다. 화학 요법에서 실패의 주요 원인들 중 하나는 질병의 재발 또는 심지어 사망을 야기할 수 있는 심각한 문제인 암 세포에 의한 약물 내성의 발달이다. 따라서, 더욱 효과적인 암 치료법이 필요하다.
고형 종양은 일반적으로 낭종이나 액체 영역을 포함하지 않는 비정상적인 조직 덩어리이다. 고형 종양은 양성(암 아님), 또는 악성(암)일 수 있다. 다양한 종류의 고형 종양은 이들을 형성하는 세포의 종류의 이름을 따서 명명된다. 고형 종양의 예로는 암종과 육종이 있다. 전 세계적으로 발생하는 4가지의 가장 흔한 암은 모두 고형 종양, 즉, 폐암, 유방암, 대장암 및 전립선암이다. 이들 4가지의 고형 종양 암은 전 세계적으로 진단된 모든 암의 10가지 중 약 4가지를 차지한다.
미국 암협회에 따르면, 2017년도의 미국에서의 난소암의 경우, 약 22,440명의 여성이 새로운 난소암 진단을 받고, 약 14,080명의 여성이 난소암으로 사망할 것으로 추정된다.
난소암은 여성의 암 사망률에서 5위를 차지하며, 여성 생식 기관의 다른 암보다 더 높은 사망률을 차지한다. 여성의 일생 동안 난소암에 걸릴 위험성은 약 75분의 1이다. 여성이 난소암으로 사망할 확률은 약 100분의 1이다.
난소암은 주로 여성 노령자에서 발생한다. 난소암으로 진단을 받은 여성의 약 절반은 63세 이상이다. 난소암은 아프리카계 미국인 여성보다 백인 여성에서 더 흔하게 일어난다.
따라서, 난소암의 유병률을 고려해 볼 때, 효과적인 신규 화학 요법이 필요하다.
WO-A-2010/085377에는 하기 화학식 I의 화합물이 개시되어 있다. 이는 HDAC 조절 경로를 강력하게 억제하는 퍼스트-인-클래스(first-in-class) 이중-작용성 알킬화-HDACi 융합 분자이다.
생물학적 검정은 화학식 I의 화합물이 HDAC 효소를 강력하게 억제함을 보여주었다(9 nM의 HDAC1 IC50). 화학식 I의 화합물은 티노스타무스틴(tinostamustine)이라는 INN을 가지며, 또한 당업계에 EDO-S101로 알려져 있다. 이는, 전임상 연구에서, 암 세포 내의 DNA 가닥으로의 접근 개선, 암 세포 파괴 및 손상 복구 차단을 동시에 달성하는 것으로 밝혀진 AK-DAC(퍼스트-인-클래스 알킬화 데아세틸라제 분자)이다.
본 발명의 제1 측면에서, 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에서의 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
놀랍게도, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 난소암의 치료에 특히 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 이때 활성 데이터는 이러한 화합물에 대한 강한 감수성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 난소암의 신규하고 효과적인 치료법의 필요성이 본 발명에 의해 충족된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 난소암 치료용 의약의 제조를 위한, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에게 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 난소암의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 난소암을 치료하기 위한 설명서와 함께, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
추가의 측면에서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 추가의 제제(들)와 병용하여 투여될 수 있다. 추가의 제제는 카르보플라틴일 수 있다. 추가의 제제는 파클리탁셀일 수 있다. 추가의 제제는 카르보플라틴 및 파클리탁셀 둘 다일 수 있다.
조합하여 사용하면, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 추가의 제제(들)는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다. 일 실시 형태에서, 제제는 동시에 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 제제는 순차적으로 투여된다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 제제는 별도로 투여된다.
추가의 측면에서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 카르보플라틴 및/또는 파클리탁셀로부터 선택되는 추가의 제제(들)를 포함하는 배합제가 제공된다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 카르보플라틴 및/또는 파클리탁셀로부터 선택되는 추가의 제제(들)의 배합제가 난소암과 같은 암의 치료에 특히 효과적이므로, 이들은 보다 효과적인 암 치료법을 찾는 문제를 해결하려는 노력에 매우 유망한 것으로 밝혀졌다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 추가의 제제(들)는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다. 일 실시 형태에서, 제제는 동시에 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 제제는 순차적으로 투여된다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 제제는 별도로 투여된다.
다른 측면에서, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명에 따른 배합제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 측면에서, 본 발명에 따른 배합제 및 임의로, 환자를 치료하기 위한 설명서를 포함하는 키트가 제공된다.
다른 측면에서, 의약으로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 배합제가 제공된다.
다른 측면에서, 암 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 배합제가 제공된다.
다른 측면에서, 암 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 배합제의 용도가 제공된다.
다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 배합제를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법이 제공된다.
하기 특징들은 본 발명의 모든 측면에 적용된다.
상기 암은 난소암일 수 있다.
난소암은 망(omentum)으로부터 유래될 수 있다.
난소암은 원발성 암일 수 있다.
난소암은 재발성 및/또는 난치성일 수 있다.
난소암은 백금 저항성일 수 있다.
난소암은 BRCA-1/2 야생형일 수 있다.
난소암은 국한성일 수 있다.
난소암은 전이성일 수 있다.
난소암은 진행성일 수 있다.
난소암은 1차 이상의 표준 치료 후에 진행된 것일 수 있다.
티노스타무스틴은 단독요법으로 투여될 수 있다.
하나 이상의 추가의 제제(들)는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 병용하여 투여될 수 있다.
배합제는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 추가의 제제 또는 제제들일 수 있다.
추가의 제제는 카르보플라틴일 수 있다
추가의 제제는 파클리탁셀일 수 있다.
추가의 제제는 카르보플라틴 및 파클리탁셀일 수 있다.
도 1은 원발성 난소암 환자 #5284의 샘플을 사용한 실현가능성 조사 결과를 나타낸다.
도 2는 원발성 난소암 환자 #5285의 샘플을 사용한 동일한 실현가능성 조사 결과를 나타낸다.
도 3은 난소암 구상체 모델 (n=8)에서의 단독요법으로서의 EDO-S101 (5 μM)의 활성을 나타낸다.
도 4는 난소암 구상체 모델 (n=8)에서의 병용요법으로서의 EDO-S101의 활성을 나타낸다.
도 5는 백금 감수성 및 백금 저항성 모델에서 EDO-S101+카르보플라틴과, 카르보플라틴+파클리탁셀을 비교한 것이다.
도 6은 원발성 난소암 환자 #5295의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공한다.
도 7은 원발성 난소암 환자 #5296의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공한다.
도 8은 원발성 난소암 환자 #5310의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공하며, 환자 수술로부터 채취되고 난소 및 망으로부터 채취된 종양에서의 EDO-S101 단독 및 카르보플라틴 또는 파클리탁셀과의 조합을 비교한 것이다.
도 9는 원발성 난소암 환자 #5311의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공한다.
도 10은 원발성 난소암 환자 #5329의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공한다.
도 2는 원발성 난소암 환자 #5285의 샘플을 사용한 동일한 실현가능성 조사 결과를 나타낸다.
도 3은 난소암 구상체 모델 (n=8)에서의 단독요법으로서의 EDO-S101 (5 μM)의 활성을 나타낸다.
도 4는 난소암 구상체 모델 (n=8)에서의 병용요법으로서의 EDO-S101의 활성을 나타낸다.
도 5는 백금 감수성 및 백금 저항성 모델에서 EDO-S101+카르보플라틴과, 카르보플라틴+파클리탁셀을 비교한 것이다.
도 6은 원발성 난소암 환자 #5295의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공한다.
도 7은 원발성 난소암 환자 #5296의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공한다.
도 8은 원발성 난소암 환자 #5310의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공하며, 환자 수술로부터 채취되고 난소 및 망으로부터 채취된 종양에서의 EDO-S101 단독 및 카르보플라틴 또는 파클리탁셀과의 조합을 비교한 것이다.
도 9는 원발성 난소암 환자 #5311의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공한다.
도 10은 원발성 난소암 환자 #5329의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공한다.
본 출원에서, 다수의 일반적인 용어 및 문구가 사용되며, 이는 다음과 같이 해석되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 티노스타무스틴이라는 INN을 가지며, 또한 당업계에 EDO-S101로 알려져 있다. IUPAC 명칭은 7-(5-(비스(2-클로로에틸)아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-하이드록시헵탄아미드이다.
"환자"는 인간, 비-인간 포유류(예를 들어, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비-포유류(예를 들어, 조류 등)를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 상기 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용되며 요망되는 약리학적 활성을 보유하는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기산 또는 유기산으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 존재하는 산 양성자가 무기 염기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기 부가 염을 또한 포함한다. 일반적으로, 그러한 염은, 예를 들어, 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이 둘의 혼합물 중에서 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 산 부가염의 예에는 무기산 부가염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 및 유기산 부가 염, 예를 들어, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 토실레이트, 락테이트, 나프탈렌설포네이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트가 포함된다. 알칼리 부가염의 예에는 무기 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염, 및 유기 알칼리 염, 예를 들어, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, N,N-다이알킬에탄올아민, 트라이에탄올아민 및 염기성 아미노산 염이 포함된다.
본 발명에서, 티노스타무틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트라이플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 옥살레이트, 석시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 만델레이트, 살리실레이트, 락테이트, p-톨루엔설포네이트, 나프탈렌설포네이트 또는 아세테이트 염일 수 있다.
놀랍게도 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고형 종양에서 놀라운 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 특히, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 난소암의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
OCRFA (Ovarian Cancer Research Fund Alliance)에 따르면, 난소암은 부인과 암에 의한 사망 원인의 제1위이고, 여성의 암에 관련된 사망 원인의 제5위이며, 여성에서 11번째로 많은 암이다. 2007년에서 2013년 사이에 난소암으로 진단받은 여성의 5년 생존율은 국립 암 연구소 (National Cancer Institute, US) 통계 자료에 따르면 47%이었다.
3가지 종류의 난소 종양이 존재하는 것으로 알려져 있다: 암종 (상피), 생식 세포 및 성삭 간질. 가장 일반적인 종류의 난소암은 난소 암종으로, OCA (Ovarian Cancer Action (UK))에 따르면 모든 난소암 발생 중 약 90%를 나타내며, 40세와 60세 사이의 여성에서 가장 많이 발생한다. 난소암 사례의 약 10%가 유전적 유전자 변이와 관련될 수 있다. 이러한 유전자 돌연변이를 유전으로 물려받은 여성은 돌연변이가 없는 여성보다 발병할 가능성이 최대 50% 더 높다. 침습성이 강한 돌연변이 유발성 난소암 중 다수는 DNA 손상 복구 경로에 관여하는 유전자의 돌연변이; 예를 들어 BRCA-1, BRCA-2 및 p53과 같은 유전자의 돌연변이를 갖는다. 매우 침습성이 강한 난소암의 약 50%에서, 정상적인 DNA 손상 복구 경로는 그 결과로서 기능 장애를 일으킨다. 난소암에서 발견되는 다른 일반적인 유전자 돌연변이는 전사 인자를 인코딩하는 NF1의 돌연변이 및 세포주기를 조절하는 CDK12를 포함한다.
현재의 난소암의 치료 표준은 수술, 방사선 요법 및 화학 요법을 포함한다. 화학 요법제는 파클리탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 토포테칸, 독소루비신 및 젬시타빈을 포함한다. 다수의 침습성이 강한 난소암은 백금 저항성이며, 이에 대하여 사이클로포스파마이드와 같은 대체 약물이 사용될 수 있다.
따라서, 난소암의 유병률 및 현재의 치료법에 대한 내성을 고려해 볼 때, 효과적인 신규 화학 요법이 필요하다.
환자에게 투여되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은, 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비로, 치료 대상체에 대해 본 발명에 따른 치료 효과를 부여하는 양이다. 치료 효과는 객관적일 수 있거나(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정 가능함) 또는 주관적일 수 있다(즉, 대상체가 효과의 표시를 제공하거나 효과를 감지함). 본 발명에 따른 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 0.3 mg/m2 내지 300 mg/m2(환자의 체표면적) 또는 60 mg/m2 내지 150 mg/m2(환자의 체표면적)의 투여량 범위로 포함되는 양으로 여겨진다. 바람직한 실시 형태에서, 투여량 범위는 80 내지 100 mg/m2(환자의 체표면적)이다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 치료적 유효 용량 수준은 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하여 또는 그와 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자들을 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
"원발성 암"은 신체의 원발성 또는 최초 종양이다. 원발성 종양의 암세포는 신체의 다른 부위에 전이되어 새로운 또는 이차 종양을 형성할 수 있다. 이것은 전이로 불리운다.
"전이성 암". 암은 체내에 전이하는 능력을 갖는다. 암 세포는 근처의 정상 조직 내로 이동함으로써 국소적으로 전이될 수 있다. 암은 근처의 림프절, 조직, 또는 기관으로 또한 국지적으로 전이될 수 있다. 따라서, 암은 신체의 멀리 떨어져 있는 부분까지 확산될 수 있다. 이것이 발생할 때, 이는 전이성 암(IV기 암으로도 알려짐)이라고 일컬어지며, 신체의 다른 부분으로 암 세포가 확산되는 과정은 전이라고 일컬어진다. 따라서, 전이의 경우, 암 세포는 그들이 최초로 형성된 곳(원발성 암)으로부터 떨어져 나와서, 혈액 또는 림프계를 통해 이동하여, 신체의 다른 부분에서 새로운 종양(전이성 종양)을 형성한다.
전이성 암 세포는 원발성 암의 세포와 유사한 특징을 가지며, 암이 발견된 장소에 있는 세포와는 유사하지 않은 특징을 가진다. 이는 의사들이 암이 전이성인지 여부를 구별할 수 있게 한다. 전이성 암에는 원발성 암과 동일한 명칭이 주어진다. 예를 들어, 폐로 확산된 유방암은 폐암이 아닌 전이성 유방암으로 일컬어진다. 이는 폐암이 아닌 IV기 유방암으로 취급된다.
전이성 난소암은 신체의 새로운 위치로 전이된 난소암을 말한다. 이러한 암은 IV기 난소암으로 간주된다.
"진행성 암"은 치유가 가능하지 않지만 치료에 반응하는 암이다. 질병 유도(disease-directed) 요법이 여전히 매우 중요한데, 이는 그것이 수명을 연장시키기 때문이다. 말기 암의 경우, 요법은 질병의 진행성 성질로 인해 생존을 유의하게 연장시킬 수 없고, 완화 치료(palliative care)가 주요 치료 옵션이다.
본 발명에 따른 "단독요법"은 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 단일 제제로서 단독으로 투여되며, 즉, 추가의 약물 또는 약물들과 병용하여 투여되지 않는 것을 의미한다. 이러한 약물의 예는 프로테아좀 저해제, 글루코코르티코이드 및/또는 티로신 키나제 저해제를 포함한다 (그러나 이에 한정되지 않는다). 그러나, 티노스타무스틴 단독요법은 방사선 요법을 포함할 수 있다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 형태의 적합한 예에는 경구, 국소, 비경구, 설하, 직장, 질, 안구, 및 비내 투여 형태가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 비경구적으로 투여되고, 가장 바람직하게는 정맥내 투여된다.
"BRCA-1/2 야생형". BRCA-1은 염색체 17 상에서 발견되는 유전자이다. BRCA-2는 염색체 13 상에서 발견되는 유전자이다. BRCA-1 및 BRCA-2는 종양 억제 단백질을 생성하는 인간 유전자이다. 이러한 단백질은 손상된 DNA의 복구를 돕고, 따라서 각 세포의 유전 물질의 안정성을 보장하는데 관여한다. 이들 유전자 중 어느 하나가 돌연변이되거나 변형되어 이의 단백질 산물이 생성되지 않거나 올바르게 기능하지 않는 경우, DNA 손상은 적절하게 복구되지 않을 수 있다. 결과적으로, 세포는 암으로 이어질 수 있는 추가의 유전자 변형을 일으킬 가능성이 더 높다. BRCA-1 및 BRCA-2의 특정한 유전성 돌연변이는 여성 유방암 및 난소암의 위험성을 가장 현저하게 증가시키지만, 이들은 또한 몇몇 추가 종류의 암의 위험성 증가와 관련되어 있다. BRCA-1과 BRCA-2의 유전성 돌연변이가 있는 사람들은 이러한 돌연변이가 없는 사람들보다 더 젊은 나이에 유방암과 난소암이 발병되는 경향이 있다.
유해한 BRCA-1 또는 BRCA-2 돌연변이는 사람들의 어머니 또는 아버지로부터 유전으로 물려받을 수 있다. 이들 유전자 중 하나에 돌연변이를 갖는 부모의 각 자녀는 돌연변이를 유전으로 물려받을 가능성이 50% (또는 2분의 1 가능성)이다. BRCA-1 및 BRCA-2의 돌연변이 효과는 사람의 두 번째 유전자 카피가 정상일 때에도 나타난다.
대조적으로, 돌연변이되지 않은 BRCA-1 및/또는 BRCA-2 유전자를 갖는 사람은 '야생형', 즉, 돌연변이되지 않은 유전자를 갖는다. BRCA-1/2 야생형은 돌연변이되지 않은 BRCA-1 및/또는 BRCA-2 유전자를 갖는 환자를 의미한다. 일 실시 형태에서, BRCA-1/2 야생형 환자는 돌연변이된 BRCA-1 또는 BRCA-2 유전자를 갖지 않는다. 추가의 실시 형태에서, BRCA-1/2 야생형 환자는 돌연변이된 BRCA-1 및 BRCA-2 유전자를 갖지 않는다.
여성의 생애에 걸쳐서 유방암 및/또는 난소암을 발병할 위험성은 여성이 BRCA-1 또는 BRCA-2의 유해한 돌연변이를 유전으로 물려받은 경우에 매우 높아진다. 일반 집단의 약 12%의 여성들이 일생 동안 언젠가 유방암을 발병할 것이다. 대조적으로, 최근의 대규모 연구에 따르면, 유해한 BRCA-1 돌연변이를 유전으로 물려받은 여성의 약 72% 및 유해한 BRCA-2 돌연변이를 유전으로 물려받은 여성의 약 69%가 80세까지 유방암을 발병할 것으로 추정되었다. 일반 집단의 여성과 마찬가지로, 유해한 BRCA-1 또는 BRCA-2 돌연변이가 있는 여성은 유방암 진단 후 몇 년간 반대쪽 (대측) 유방에 새로운 원발성 암이 발병할 위험성이 높다. 최초 유방암 진단으로부터 20년 내에, 유해한 BRCA-1 돌연변이를 유전으로 물려받은 여성의 약 40% 및 유해한 BRCA-2 돌연변이를 유전으로 물려받은 여성의 약 26%가 다른 쪽 유방에서 암을 발병할 것으로 추정되었다. 일반 집단의 약 1.3%의 여성들이 일생 동안 언젠가 난소암을 발병할 것이다. 대조적으로, 유해한 BRCA-1 돌연변이를 유전으로 물려받은 여성의 약 44% 및 유해한 BRCA-2 돌연변이를 유전으로 물려받은 여성의 약 17%가 80세까지 난소암을 발병할 것으로 추정된다. 이와 같이, 돌연변이된 BRCA-1 및/또는 BRCA-2 유전자를 갖는 환자는 암에 걸릴 위험성이 높다.
동시에, BRCA-1 및/또는 BRCA-2 유전자에 돌연변이가 존재하면, BRCA-1/2 돌연변이 종양의 DNA 복구 경로가 제한되어, 이러한 종양이 백금 제제와 같은 DNA 손상제를 비롯한 특정 요법제의 영향을 더욱 받기 쉬워진다. 따라서, BRCA-1/2 야생형 환자는 악화된 예후 및 결과를 가질 수 있다.
바람직하게는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 이를 필요로 하는 환자에게 0.3 mg/m2 내지 300 mg/m2(환자의 체표면적)의 투여량 레벨로 정맥내 투여된다.
바람직하게는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 이를 필요로 하는 환자에게 60 mg/m2 내지 150 mg/m2(환자의 체표면적)의 투여량 레벨로 정맥내 투여된다.
바람직하게는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 이를 필요로 하는 환자에게 80 mg/m2 내지 100 mg/m2(환자의 체표면적)의 투여량 레벨로 정맥내 투여된다.
본 발명의 실시 형태에서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들을 포함하는 의약이 바람직하게는 이를 필요로 하는 환자에게 28일간의 치료 주기 중 1, 8 및 15일째, 또는 28일간의 치료 주기 중 1 및 15일째에 투여될 수 있음을 알아냈다.
바람직하게는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 28일간의 치료 주기 중 1 및 15일째에 투여된다.
본 발명의 실시 형태에서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들을 포함하는 의약이 바람직하게는 이를 필요로 하는 환자에게 60분간의 주입 시간; 45분간의 주입 시간; 또는 30분간의 주입 시간에 걸쳐서 투여될 수 있음을 알아냈다.
바람직하게는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 60분간의 주입 시간에 걸쳐서 투여된다.
바람직한 실시 형태에서, 티노스타무스틴 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 이를 필요로 하는 환자에게 60분간의 주입 시간에 걸쳐서 28일간의 치료 주기 중 1 및 15일째에 80 mg/m2 내지 100 mg/m2(환자의 체표면적)의 투여량 레벨로 투여된다.
본 발명의 실시 형태에서, 설명서와 함께, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들을 포함하는 의약을 포함하는 키트가 제공된다.
설명서는 치료되는 고형 종양의 상태; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하여 또는 그와 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자들과 같은 변수에 따라 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여할 것을 권고할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태에서, 상기 치료를 필요로 하는 환자는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의한 고형 종양(들)의 치료와 함께(그러한 치료 전, 그러한 치료 동안 또는 그러한 치료 후를 포함함) 방사선 요법을 제공받는다. 본 발명의 실시 형태에서, 환자는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 방사선 요법으로 치료된다. 바람직하게는, 환자는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의한 치료 전에 방사선 요법의 치료를 제공받는다. 방사선 요법은 연속 5일 내지 10일에 걸쳐 1 Gy 내지 5 Gy의 방사선량으로, 바람직하게는 연속 5일 내지 10일에 걸쳐 2 Gy의 방사선량으로 제공될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태에서, 상기 치료를 필요로 하는 환자는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의한 고형 종양의 치료 전 또는 그러한 치료 후에 방사선 요법을 제공받는다. 바람직하게는, 환자는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의한 치료 전에 방사선 요법의 치료를 제공받는다. 방사선 요법은 연속 5일 내지 10일에 걸쳐 1 Gy 내지 5 Gy의 방사선량으로, 바람직하게는 연속 5일 내지 10일에 걸쳐 2 Gy의 방사선량으로 제공될 수 있다.
경구 투여용으로 의도된 경우, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이를 포함하는 의약은 고체 또는 액체 형태일 수 있으며, 이때 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태가 본원에서 고체 또는 액체로 간주되는 형태에 포함된다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이를 포함하는 의약은 약학 분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 투여용으로 제조될 수 있다. 적절한 약제학적 제제 및 담체의 예는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 분말, 과립, 압축 정제, 알약, 캡슐, 츄잉 검, 웨이퍼 등의 형태로 제형화될 수 있다. 그러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 비활성 희석제 또는 담체를 함유한다. 담체 또는 희석제로서 일반적으로 사용되는 임의의 비활성 부형제, 예컨대 당, 폴리알코올, 가용성 중합체, 염 및 지질이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 당 및 폴리알코올은 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 소르비톨을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 사용될 수 있는 예시적인 가용성 중합체는 폴리옥시에틸렌, 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈, 및 덱스트란이다. 유용한 염은 염화나트륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 사용될 수 있는 지질은 지방산, 글리세롤 지방산 에스테르, 당지질, 및 인지질을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또한, 다음 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미결정질 셀룰로오스, 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린; 붕해제, 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨, 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 착향제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 착향료; 및 착색제.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 조성물이 캡슐(예를 들어, 젤라틴 캡슐)의 형태일 때, 이는, 상기 유형의 물질에 더하여, 폴리에틸렌 글리콜, 사이클로덱스트린 또는 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 조성물은 액체, 예를 들어, 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 경구 투여 또는 주사에 의한 전달에 유용할 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 조성물은 감미제, 방부제, 색소/착색제 및 풍미 향상제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 주사에 의한 투여를 위한 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 조성물에는, 계면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정제 및 등장제 중 하나 이상이 또한 포함될 수 있다.
바람직한 투여 경로는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 비내, 뇌내, 뇌실내, 척추강내, 질내 또는 경피 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는 비경구 투여이다. 바람직한 투여 방식은 진료의의 재량에 맡겨지며, 의학적 질환의 부위(예컨대 암의 부위)에 부분적으로 좌우될 것이다. 더 바람직한 실시 형태에서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이를 포함하는 의약은 정맥내 투여된다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이를 포함하는 의약의 액체 형태는 용액, 현탁액 또는 기타 유사 형태일 수 있으며, 또한 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정유, 예컨대 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 또는 다른 용매; 항균제, 예를 들어 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 및 긴장성(tonicity) 조절제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 조합물 또는 조성물은 유리, 플라스틱 또는 다른 재료로 제조된 앰풀, 일회용 주사기 또는 다회-용량 바이알 내에 봉입될 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 애주번트이다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이를 포함하는 의약은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 바람직하게는 볼루스에 의해 투여될 수 있다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 예는 WO2013/040286에 개시되어 있다.
본 발명은 티노스타무스틴 또는 약제학적으로 허용가능한 염과 카르보플라틴 및/또는 파클리탁셀의 배합제를 포함한다.
본 발명의 배합제의 일 실시 형태에서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 추가의 제제(들)는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하기에 적합하다. 바람직하게는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 추가의 제제(들)는 동시에 투여하기에 적합하다.
본 발명의 배합제의 일 실시 형태에서, 상기 배합제는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 카르보플라틴을 포함한다.
본 발명의 배합제의 일 실시 형태에서, 상기 배합제는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 파클리탁셀을 포함한다.
본 발명의 배합제의 일 실시 형태에서, 상기 배합제는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 카르보플라틴 및 파클리탁셀을 포함한다.
본 발명의 배합제의 카르보플라틴 대 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 몰 비는 전형적으로 1:2000 내지 2000:1이다. 바람직하게는, 상기 배합제의 카르보플라틴 대 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 몰 비는 1:2000 내지 1:100이고, 더욱 바람직하게는 상기 배합제의 카르보플라틴 대 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 몰 비는 1:1000 내지 1:500이며, 가장 바람직하게는 1:900 내지 1:500, 예를 들어 1:900, 1:800, 1:700, 1:600 또는 1:500이다.
본 발명의 배합제의 파클리탁셀 대 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 몰 비는 전형적으로 1:2000 내지 2000:1이다. 바람직하게는, 상기 배합제의 파클리탁셀 대 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 몰 비는 1:2000 내지 1:100이고, 더욱 바람직하게는 상기 배합제의 파클리탁셀 대 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 몰 비는 1:1000 내지 1:500이며, 가장 바람직하게는 1:900 내지 1:500, 예를 들어 1:900, 1:800, 1:700, 1:600 또는 1:500이다.
놀랍게도, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 추가의 제제를 포함하는 배합제가 상승적 조합인 것으로 밝혀졌다. 다시 말해서, 배합제의 효능은 슈 탈라이 (Chou Talay) 방법 (문헌 [Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22, 27-55 (1984)])에 기초한 칼쿠신 (Calcusyn) 소프트웨어 (바이오소프트 (Biosoft), 미국 미주리주 퍼거슨 소재)로 측정되었으며, 하기 해석으로 배합 지수(CI)를 계산한다:
CI>1: 길항 효과, CI=1: 상가 효과 및 CI<1: 상승 효과.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 고려하여 더욱더 이해될 수 있다.
실시예
하기 실시예에서, 티노스타무스틴은 EDO-S101으로 지칭된다.
EDO-S101은 WO-A-2010/085377의 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 1 - 난소암 구상체 모델에서의 EDO-S101의 활성
EDO-S101 단독 및 조합의 활성을 구상체 모델을 사용하여 난소암 세포주에서 평가하였다.
EDO-S101 및 대조 화합물
재료 및 방법
신선한 원발성 난소암 샘플을 개별 환자의 사전 동의를 받은 후에 얻었다. 임상 진단 후 화학 요법 개시 전에 환자를 모집하였다.
이형 종양 구상체를 개별 원발성 난소암 조직으로부터 제조하였다. 종양 샘플을 효소 칵테일 (로슈 (Roche), 독일 펜츠베르크 소재)을 사용하여 기계적으로 및 효소적으로 소화시키고, 세포 생존율을 트리판 블루 색소 배제 시험법 (trypan-blue exclusion test)을 사용하여 측정하고, 구상체를 변형된 액체 오버레이 방법 (modified liquid overlay method)을 사용하여 50,000개의 세포 밀도로 시딩하였다. 표준 조건 하에서의 세포 배양에서 48시간 후에, 성공적인 구상체 형성을 치료를 시작하기 전에 사진으로 기록하였다.
구상체를 초기 실현가능성 조사에서 3개의 상이한 시점(48시간, 72시간, 96시간)에 대해 2.5 μM, 3.46 μM, 5 μM, 7.5 μM, 10 μM의 5개의 상이한 농도의 EDO-S101으로 처리하였다. 각각의 실험을 6회 반복하고, 미처리 (배지) 대조군 및 2개의 양성 대조군 (카르보플라틴+파클리탁셀 및 보리노스타트)을 동일한 배양 조건 하에서 사용하였다. 치료 효능, 즉, 세포의 대사 활성의 치료 유도된 감소 (세포 생존율)를 표준 ATP 분석을 사용하여 분석하였다. 실험 결과가 도 1 및 도 2에 나타나 있다.
실현가능성 조사가 완료되면, 50,000개의 세포로 이루어진 종양 구상체를 상술된 바와 같이 개별 원발성 난소암 조직으로부터 제조하였다. 48시간 후에, 구상체 형성을 치료를 시작하기 전에 사진으로 기록하였다. 그 다음에 구상체를 단일 제제로서 EDO-S101 (5 μM)으로, 카르보플라틴 (110 μM) 및 파클리탁셀 (1.79 μM)을 사용한 병용 요법으로 72시간 동안 처리하였다 (n=6). 치료 효능을 표준 ATP 분석법을 사용하여 평가하였으며, 그 세부 사항은 하기에 제공된다.
프로메가 (Promega)의 ATP 분석 시험: 셀타이터-글로 (CellTiter-Glo)®. 셀타이터-글로® 발광 세포 생존율 분석은 대사 활성 세포의 존재를 알리는 존재하는 ATP의 정량에 기초하여 배양물에서 생존 세포수를 측정하는 균일한 방법이다. 셀타이터-글로® 분석은 멀티웰 플레이트 포맷과 함께 사용하도록 설계되어, 자동화된 하이스루풋 스크리닝 (high-throughput screening (HTS)), 세포 증식 및 세포 독성 분석에 이상적이게 한다. 균일한 분석 절차는 단일 제제 (셀타이터-글로® 시약)를 혈청 첨가 배지에서 배양된 세포에 직접 첨가하는 것을 포함한다. 세포 세정, 배지 제거 또는 다중 피펫팅 단계는 필요하지 않다.
균질한 "추가-혼합-측정" 포맷은 존재하는 ATP의 양에 비례하는 발광 신호의 생성 및 세포 용해를 초래한다. ATP의 양은 예보와 일치하여, 배양물에 존재하는 세포 수에 정비례한다. 셀타이터-글로® 분석은 루시페라제 반응에 의해 생성된 "글로-타입 (glow-type)" 발광 신호를 생성하는데, 이는 반감기가 5시간을 초과한다. 이러한 반감기 연장으로, 시약 주입기가 필요없게 되며, 다수의 플레이트의 연속 또는 배치 모드 (batch-mode) 처리에 유연성이 제공된다. 고유한 균일한 포맷은 다른 ATP 측정 방법에 의해 요구되는 다수의 단계 동안 도입될 수 있는 피펫팅 오차를 감소시킨다.
실험 결과가 도 3 내지 도 6에 나타나 있다.
도 1은 난소암 샘플의 실현가능성 조사 결과를 나타낸다. 대조군 미처리 구상체와 비교하여, 2.5 내지 10 μM EDO-S101으로 처리된 구상체에서 세포 생존율의 감소가 관찰되었다. 저 농도의 EDO-S101에서, 세포 생존율은 48시간 내지 72시간 및 72시간 내지 96 시간에 시간 의존적으로 감소하였다. 고 농도의 EDO-S101에서, 세포 생존율은 시간 의존적으로 감소하지 않았다. 48시간 후의 5 μM의 EDO-S101으로 처리한 구상체의 경우, 세포 생존율이 50%로 감소한 것이 관찰된 반면에, 7.5 및 10 μM의 고 농도에서는 거의 80%의 세포 생존율 감소를 얻었다 (미처리 대조군과 비교하여). 5, 7.5 및 10 μM EDO-S101으로 처리된 구상체에서 관찰된 세포 생존율의 감소는 모든 시점에서 보리노스타트로 처리된 구상체에서보다 컸다. 또한, 5, 7.5 및 10 μM EDO-S101으로 처리된 구상체의 세포 생존율의 감소는 48시간 후에 카르보플라틴+파클리탁셀로 처리된 구상체에서의 것보다 컸으며, 72시간 후에 유사하였다.
도 2는 상이한 난소암 샘플의 동일한 실현가능성 조사 결과를 나타낸다. 이러한 경우에, EDO-S101은 세포 생존율의 유사한 감소를 달성하지만 (고 농도의 경우에 대한 감소만큼 강하지는 않지만), 양성 대조군은 덜 효과적이다. 이러한 두 번째의 실현가능성 조사에서, EDO-S101은 카르보플라틴+파클리탁셀 또는 보리노스타트보다 우수하다. 이러한 데이터는 이러한 환자의 난소암 샘플이 아마도 실시예 1에서 사용된 환자의 샘플보다 약물 저항성이 더 높으므로, EDO-S101이 상기 약물 저항성을 극복하는데 더 효과적일 수 있음을 시사한다.
도 3은 다른 단독요법과 비교하여, 난소암 구상체 모델 (n=8)에서의 단독요법으로서의 EDO-S101 (5 μM)의 활성을 나타낸다. 파클리탁셀이 음성 대조군과 유사하므로, 세포 생존율을 감소시키는데 있어서 거의 효과가 없음을 알 수 있다. EDO-S101에 의한 처리가 보리노스타트와 유사한 세포 생존율의 중앙값 감소를 나타내었지만, 실험군 전체에 걸쳐 향상된 평균 효능을 나타내었다. 또한 EDO-S101으로 처리된 구상체에서의 세포 생존율의 감소 범위가 카르보플라틴으로 처리된 것과 유사한 것을 또한 알 수 있다.
도 4는 난소암 구상체 모델 (n=8)에서의 병용요법으로서의 EDO-S101의 활성을 나타낸다. EDO-S101 + 카르보플라틴이 EDO-S101 + 파클리탁셀보다 더 효과적임을 알 수 있다. 또한 EDO-S101이 카르보플라틴+ 파클리탁셀과 유사한 세포 생존율의 중앙값 감소를 나타내지만, 실험군 전체에 걸쳐 향상된 평균 효능을 나타내는 것을 알 수 있다. 이것은 EDO-S101이 난소암에서 카르보플라틴의 치료 효과를 높일 수 있음을 시사한다.
도 5는 백금 감수성 및 백금 저항성 모델에서 EDO-S101+카르보플라틴과, 카르보플라틴+파클리탁셀을 비교한 것이다. EDO-S101+카르보플라틴은 백금 감수성 및 백금 저항성 모델에서 카르보플라틴+파클리탁셀보다 효과적이어서, 어느 경우에도 세포 생존율의 중앙값 감소를 나타내고, 실험군 전체에 걸쳐 보다 작은 범위 및 향상된 평균 효능을 나타낸다. 백금 저항성 난소암과 관련하여, EDO-S101+카르보플라틴은 관찰된 세포 생존율 중앙값을 약 10% 감소시켰다. 이것은 EDO-S101에 의한 백금 저항성 난소암의 치료가 통상적인 병용 요법과 비교하여 유익할 수 있음을 시사한다.
도 6은 원발성 난소암 환자 #5295의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공한다. 단독요법으로서의 EDO-S101은 음성 대조군과 비교하여, 대사 활성의 저하를 나타내며, 무시할 수 있을 정도의 효능을 나타내는 보리노스타트 및 파클리탁셀 각각보다 더 효과적이다. EDO-S101의 효능은 카르보플라틴의 효능과 유사한 것으로 측정되었다. 병용 요법과 관련하여, EDO-S101에 의한 치료는 EDO-S101의 부재 하에서의 상기 치료와 비교하여, 카르보플라틴, 파클리탁셀 및 카르보플라틴+파클리탁셀과 병용하여 사용되는 경우에 대사 활성을 더욱 감소시켰다. EDO-S101+카르보플라틴의 배합제가 세포 생존율을 감소시키는데 있어서 가장 효과적인 배합제인 것으로 측정되었다.
도 7은 원발성 난소암 환자 #5296의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공한다. EDO-S101에 의한 치료가 보리노스타트, 카르보플라틴 또는 파클리탁셀과 비교하여, 대사 활성의 감소를 향상시켰다. 게다가, EDO-S101에 의한 치료는 EDO-S101의 부재 하에서의 상기 치료와 비교하여, 카르보플라틴, 파클리탁셀 및 카르보플라틴+파클리탁셀과 병용한 경우에 향상된 효능을 보여 주었다. EDO-S101+카르보플라틴+파클리탁셀의 배합제가 대사 활성을 가장 현저하게 저하시켰으며, 카르보플라틴+파클리탁셀+보리노스타트의 배합제보다 더욱 효과적이었다.
도 8은 원발성 난소암 환자 #5310의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공하며, 난소 및 망으로부터 채취된 종양 샘플에서의 EDO-S101 단독 및 카르보플라틴 또는 파클리탁셀과의 조합을 비교한 것이다. EDO-S101+카르보플라틴의 배합제에 의한 구상체의 치료는 단독요법으로서의 카르보플라틴, 또는 카르보플라틴+파클리탁셀의 것과 유사한 효능을 나타내었다. EDO-S101+카르보플라틴의 배합제가 보리노스타트 또는 파클리탁셀 단독보다 대사 활성을 감소시키는데 더욱 효과적인 것으로 관찰되었다. 데이터에 따르면, EDO-S101이 망의 난소암 치료에 효과적임을 보여 준다.
도 9는 원발성 난소암 환자 #5311의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공한다. EDO-S101에 의한 구상체의 처리는 보리노스타트로 처리된 구상체에서 관찰된 것과 유사한 효능을 나타내었다. EDO-S101+카르보플라틴의 배합제에 의한 치료는 단독요법으로서의 카르보플라틴 및 카르보플라틴+파클리탁셀의 배합제를 비롯한 조사된 모든 치료군 중 가장 유의한 대사 활성 감소를 나타내었다. EDO-S101+파클리탁셀의 배합제는 또한 파클리탁셀 단독보다 더 효과적인 것으로 측정되었다.
도 10은 원발성 난소암 환자 #5329의 샘플을 사용하여 72시간 후에 ATP 분석으로 평가된 치료 결과를 제공한다. 이러한 환자 샘플에서, EDO-S101 단독에 의한 치료는 단독요법으로서의 보리노스타트 및 카르보플라틴과 비교하여, 유사하거나 개선된 활성을 나타내었다. 조사된 모든 다른 치료군과 비교하여, 가장 향상된 세포 대사 활성 감소가 카르보플라틴+EDO-S101의 배합제로 관찰되었다. 이와 같이, 카르보플라틴+EDO-S101의 배합제가 단독의 또는 조합한 임의의 다른 제제와 비교하여, 가장 현저한 대사 활성 감소를 나타내었다.
실시예 3
진행성 고형 종양 환자에서의 퍼스트-인-클래스 알킬화 히스톤 데아세틸라제 저해 (First-in-Class Alkylating Histone Deacetylase Inhibition, HDACi) 융합 분자인 EDO-S101의 안전성, 약물 동태 및 효능을 조사하기 위한 1/2상 연구
목적
1상: 1차 이상의 표준 치료 후에 진행된 고형 종양 환자에서의 단일 제제로서 EDO-S101의 안전성, 내약성, 최대 내약 용량 (MTD) 및 권장 2상 용량 (RP2D)을 결정하기 위함.
2상: 선택된 종양 종류에서의 EDO-S101의 효능을 평가하기 위함.
연구 타입: 개입
연구 디자인: 개입 모델: 단일 그룹 할당
마스킹: 비맹검
제1 목적: 치료
일차 결과지표:
1상: 최대 투여량 (MAD)이 될 때까지 용량 증가:
-
최적 주입 스케줄에서 최대 내약 용량을 결정함
2상: 선택된 고형 종양 코호트의 독성 및 반응률의 평가:
-
선택된 고형 종양의 권장 2상 용량 및 최적 주입 스케줄을 확인함
-
선택된 고형 종양의 객관적 반응률 (objective response rate) 및 임상적 유익률 (clinical benefit rate)을 측정함
이차 결과지표:
1상: MAD가 될 때까지 용량 증가:
-
EDO-S101의 최대 혈장 중 농도 (Cmax)를 결정함
2상: 선택된 고형 종양 코호트의 독성 및 반응률의 평가:
-
EDO-S101의 선택된 스케줄의 RP2D의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
-
최적 주입 스케줄에서 RP2D가 투여된 환자의 무진행 생존기간을 측정하기 위함
-
선택된 시험약 투여 스케줄에서 RP2D가 투여된 환자의 전체 생존기간을 측정하기 위함.
-
EDO-S101의 트로프(trough) PK 프로파일을 설정하기 위함.
추정 등록자수: 158
1상:
스케줄 A: EDO-S101, IV, 각 28일간의 주기 중 1 및 15일째에 60 mg/m2 내지 150 mg/m2 이하
스케줄 B: EDO-S101, IV, 각 28일간의 주기 중 1, 8 및 15일째에 60 mg/m2 내지 150 mg/m2 이하
2상:
특정 종류의 고형 종양 환자에서 RP2D 및 선택된 스케줄을 추가로 조사할 것임: 재발성/난치성 SCLC, 연조직 육종, 비키트 GIST, 삼중음성 유방암 및 난소암.
상세한 설명:
EDO-S101 엔티티 (entity), 알킬화제의 퍼스트-인-클래스 융합 분자, 벤다무스틴 및 히스톤 데아세틸라제 저해제 (HDACi), 보리노스타트. 본 1/2상 연구에는 고형 종양 환자가 등록될 것임. 본 1/2상 연구에는 다양한 진행성 고형 종양 환자가 등록될 것임.
본 연구는 2상으로 구성됨:
-
1상: MAD가 될 때까지 용량 증가
-
2상: 선택된 고형 종양 코호트의 독성 및 반응률의 평가
본 연구는 단일 제제 EDO-S101의 비맹검, 1/2상 시험으로 설계됨. 본 연구의 1상 부분은 MAD가 될 때까지 용량 증가 동안 독성을 평가함으로써 2회 투여 스케줄에 대한 MTD를 정의하도록 설계됨. 본 연구의 2상 부분은 고형 종양의 종류에 따라 4개월 또는 6개월에 ORR 및 CBR을 평가하도록 설계됨.
적격성
연구 대상 연령: 18세 이상 (성인, 고령자)
연구 대상 성별: 전체
건강한 지원자 승인: 없음
기준
본 연구의 1상 및 2상 부분의 시험대상자 선정 기준:
1.
서명된 시험대상자 동의서.
2.
시험대상자 동의서에 서명할 때 18세 이상의 환자.
3.
진행성 또는 전이성 고형 종양의 진단, 질환은 1차 이상의 표준 치료 후에 진행된 것이어야 함.
4.
CNS로의 이차 전이가 있는 환자는 특정 기준을 충족하는 경우 대상이 됨.
5.
평가가능 질환; 이미징 시에 또는 정보 제공(informative) 종양 마커로 측정가능할 것.
6.
적어도 3주 또는 5회의 반감기 중 더 짧은 기간에 사전 암 치료의 중지.
7.
미국 동부 해안 암 임상 시험 그룹 (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)) 전신수행상태 (performance status) ≤ 2
8.
호중구 ≥1,500 μL.
9.
혈소판 ≥100,000 μL.
10.
아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제/알라닌 아미노트랜스퍼라제 (AST/ALT) ≤ 3 정상 상한치 (ULN). 간 병변이 있는 경우 ALT/ AST ≤ 5× ULN.
11.
알려진 길버트 증후군으로 인해 상승되지 않는 한, 총 빌리루빈 ≤ 1.5 mg/dL.
12.
크레아티닌 ≤1.5 ULN.
13.
정상 범위 내의 혈청 칼륨.
14.
가임기 여성 (즉, 폐경 후 또는 외과적 불임이 아님)인 경우, 시험약 투여 및 추적 기간 동안 기꺼이 성관계를 피하거나 효과적인 장벽 또는 약물 피임법을 사용해야 함. 남성인 경우, 연구 치료 중이거나 최종 치료 후 6개월 이상 불임이거나 기꺼이 성관계를 피하거나 장벽 피임법을 사용해야 함.
본 연구의 1상 및 2상 부분의 시험대상자 제외 기준:
1.
원발성 중추신경계 (CNS) 암 환자.
2.
QTc 간격이 남성의 경우 >450 msec이고, 여성의 경우 >470 msec인 환자.
3.
QT/QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물에 의해 치료 중인 환자.
4.
임의의 이의 징후 (간질, 기분장애)에서 발프로산으로 치료 중인 환자는 제외되어야 하거나, 약제 사용을 중단해야 함.
5.
연구 절차 준수를 방해하는 임의의 심각한 의학적 상태.
6.
피부의 적절하게 치료된 기저세포암, 피부의 편평상피세포암, 또는 자궁경부 상피내암, 점막내 유방암, 인시츄 (in situ) 전립선암을 제외하고, 연구 등록 최후 3년 이내에 진단된 고형 종양 악성도의 기왕력 (환자는 등록 전 2년간 활동성 질환의 증거를 나타내지 않았어야 함)
7.
임신 또는 모유 수유 여성.
8.
뉴욕 심장 협회 (New York Heart Association, NYHA) III/IV 기 울혈성 심부전, 적절하게 조절되지 않는 부정맥, 또는 다른 중증 공존질환 [예를 들어, 전신 치료를 필요로 하는 활동성 감염, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 병력, 또는 활동성 B형 간염 또는 C형 간염].
9.
시험약의 초회 투여 전 30일 또는 5회의 반감기 이내에 다른 시험 제제를 사용함. 환자가 임의의 관련 독성으로부터 회복되는 한, ≥ 등급 1.
10.
연구 치료 전 7일 이내에 스테로이드 치료. 기관지확장제, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사의 간헐적 사용을 필요로 하는 환자는 본 연구로부터 제외되지 않을 것임. 시험약 투여 전에 매일 또는 7일 미만의 10 mg 경구 프레드니솔론 PO QD (또는 등가물)로 안정화된 환자는 허용됨.
2상 종양 특이적 적격성 기준
2상 환자는 상기에 열거된 1상 및 2상 연구에 대한 일반적인 시험대상자 선정/제외 기준 이외에, 코호트 특이적 시험대상자 선정/제외 기준을 충족시켜야 함.
코호트 1 환자 집단: 재발성/난치성 SCLC
1. 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 SCLC의 국한성 또는 진행성 병기. 질환이 전처치 중에 진행되거나 전처치 후에 재발되어야 함.
2. 적절한 용량의 백금 화합물을 포함하며, 치료 중 또는 전처치 후에 진행된 1차 이상의 사전 병용 화학 요법.
3. 환자가 관련 독성으로부터 ≤ 등급 1로 회복되는 한, 전처치 후 적어도 3주 또는 5회의 반감기 중 더 짧은 기간이 경과해야 함.
4. 환자가 임의의 방사선 요법 관련 급성 독성으로부터 회복되었다면, 사전 방사선 요법이 허용가능함.
코호트 2 환자 집단: 재발성/난치성 연조직 육종 또는 비키트 GIST
1. 연골 육종, 신경모세포종, 골육종, 배아형 횡문근육종 또는 카포시 육종을 제외한 수술 또는 방사선 요법으로 치료 처치할 수 없는 진행성, 절제불가능 또는 전이성 연조직 육종의 조직학적으로 확정된 진단.
2. 1회 이상의 1차 사전 병용 화학 요법 또는 2회 이상의 1차 단일 제제 요법을 받아야 함. 치료 후 6개월 이내에 질환 진행이 없는 한, 보조 화학 요법은 1차로 간주되지 않음.
3. 질환이 전처치 중 또는 전처치 후에 진행/재발되어야 함. 환자가 관련 독성으로부터 ≤ 등급 1로 회복되는 한, 사전 화학 요법 후 적어도 3주 또는 5회의 반감기 중 더 짧은 기간이 경과해야 함.
4. 고형 종양의 치료효과 판정을 위한 가이드라인 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (RECIST 1.1, Eisenhauer et al. 2009)에 의해 정의된 측정가능한 질환의 존재.
코호트 3 환자 집단: 재발성/난치성 삼중음성 유방암
1. 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 삼중음성 유방암.
2. 1차 이상의 화학 요법을 받아야 함, 환자가 약력의 급성 독성으로부터 ≤ 등급 1로 회복되는 한, 사전 화학 요법 후 적어도 3주 또는 5회의 반감기 중 더 짧은 기간에 재발되어야 함.
3. 본 시험을 시작하기 전 4주 이내에 적용되고, 환자가 방사선 요법 관련 급성 독성으로부터 회복된다면, 사전 방사선 요법은 허용가능함.
4. 질환이 전처치 중 또는 전처치 후에 진행/재발되어야 함.
5. 고형 종양의 치료효과 판정을 위한 가이드라인에 의해 정의된 측정가능한 질환의 존재.
코호트 4 환자 집단: 재발성/난치성 난소암
1. 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진행성 난소암: 백금 요법에 대하여 저항성을 나타내거나 난치성인 상피성 난소암, 원발성 복막암 또는 난관암 (경계형 난소암 제외).
a. 백금 저항성 난소암은 1차 백금 요법에 반응한 후에, 6개월 이내에 진행되는 질환 또는 후속 백금 요법을 완료하는 동안 또는 완료 후 6개월 이내에 진행된 질환으로 정의됨.
b. 원발성 백금 난치성 질환은 1차 백금 기반 요법을 완료한 후 3개월 이내에 백금 기반 요법에 반응하지 않거나 병의 재발을 초래한 질환으로 정의됨.
2. 질환이 전처치 중 또는 전처치 후에 진행/재발되어야 함. 환자가 약력의 급성 독성으로부터 ≤ 등급 1로 회복되는 한, 사전 화학 요법 후 적어도 3주 또는 5회의 반감기 중 더 짧은 기간이 경과해야 함.
3. 고형 종양의 치료효과 판정을 위한 가이드라인 (RECIST 1.1, Eisenhauer et al. 2009)에 의해 정의된 측정가능한 질환의 존재.
Claims (23)
- 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에서의 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴(tinostamustine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 난소암이 망(omentum)으로부터 유래되는, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 난소암이 백금 저항성인, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 난소암이 BRCA-1/2 야생형인, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 난소암이 재발성 및/또는 난치성인, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 난소암이 원발성 암인, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 하나 이상의 추가의 제제(들)과 조합하여 사용되는, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제7항에 있어서, 추가의 화합물이 카르보플라틴 및/또는 파클리탁셀로부터 선택되는, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 티노스타무스틴 및 추가의 제제(들)가 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 단독요법으로 사용되는, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 이를 필요로 하는 환자에게 0.3 mg/m2 내지 300 mg/m2(환자의 체표면적); 60 내지 150 mg/m2(환자의 체표면적); 또는 80 내지 100 mg/m2(환자의 체표면적)의 투여량 레벨로 정맥내 투여되는, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 이를 필요로 하는 환자에게 28일간의 치료 주기 중 1, 8 및 15일째; 또는 28일간의 치료 주기 중 1 및 15일째에 정맥내 투여되는, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 이를 필요로 하는 환자에게 60분간의 주입 시간; 45분간의 주입 시간; 또는 30분간의 주입 시간에 걸쳐서 정맥내 투여되는, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 이를 필요로 하는 환자에게 28일간의 치료 주기 중 1 및 15일째에 80 mg/m2 내지 100 mg/m2(환자의 체표면적)의 투여량 레벨로 60분간의 주입 시간에 걸쳐서 정맥내 투여되는, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 방사선 요법으로 치료되는, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제15항에 있어서, 상기 방사선 요법의 치료가 이를 필요로 하는 환자에게 연속 5 내지 10일에 걸쳐 1 내지 5 Gy, 바람직하게는 연속 5 내지 10일에 걸쳐 2 Gy의 방사선량으로 제공되는, 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 카르보플라틴 및/또는 파클리탁셀로부터 선택되는 추가의 제제(들)를 포함하는 배합제.
- 제17항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 추가의 제제(들)의 몰 비가 1:2000 내지 2000:1; 1:100 내지 1:2000; 1:500 내지 1:1000; 1:500 내지 1:900으로부터 선택되는, 배합제.
- 약제학적으로 허용가능한 담체와, 제17항 또는 제18항에 따른 배합제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 난소암을 치료하기 위한 설명서와 함께, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트; 또는 임의로, 난소암을 치료하기 위한 설명서와 함께, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 카르보플라틴 및/또는 파클리탁셀로부터 선택되는 추가의 제제(들)를 포함하는 키트.
- 의약으로서 사용하기 위한, 제17항 또는 제18항에 따른 배합제, 제19항에 따른 조성물, 또는 제20항에 따른 키트.
- 암의 치료를 필요로 하는 환자의 암의 치료에 사용되는, 제17항 또는 제18항에 따른 배합제, 제19항에 따른 조성물, 또는 제20항에 따른 키트.
- 제22항에 있어서, 상기 암이 난소암인, 배합제, 조성물 또는 키트.
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