BR112019017851A2 - método para tratar câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, método para identificar um indivíduo que tem um câncer como um candidato para o tratamento com um antagonista de smarca2, método para identificar uma célula cancerosa como sensível ao tratamento com um antagonista de smarca2, antagonista de smarca2 para uso no tratamento de câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, antagonista de smarca2 para uso como um medicamento no tratamento de câncer em um indivíduo que precisa do mesmo e uso do antagonista de smarca2 na fabricação de um medicamento no tratamento de câncer em um indivíduo que precisa do mesmo - Google Patents

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Abstract

a presente revelação fornece modalidades de tratamento, por exemplo, estratégias, métodos de tratamento, métodos de estratificação de paciente, combinações, e composições que são úteis para o tratamento de distúrbios, por exemplo, distúrbios proliferativos, tais como certos cânceres. alguns aspectos desta revelação fornecem modalidades, métodos, estratégias, composições, combinações e formas de dosagem de tratamento para o tratamento de distúrbios de proliferação de células, por exemplo, cânceres com atividade ou função diminuída, ou perda da função, de smarca4 com um antagonista de smarca2.

Description

MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER EM UM INDIVÍDUO QUE PRECISA DO MESMO, MÉTODO PARA IDENTIFICAR UM INDIVÍDUO QUE TEM UM CÂNCER COMO UM CANDIDATO PARA O TRATAMENTO COM UM ANTAGONISTA DE SMARCA2, MÉTODO PARA IDENTIFICAR UMA CÉLULA CANCEROSA COMO SENSÍVEL AO TRATAMENTO COM UM ANTAGONISTA DE SMARCA2, ANTAGONISTA DE SMARCA2 PARA USO NO TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM INDIVÍDUO QUE PRECISA DO MESMO, ANTAGONISTA DE SMARCA2 PARA USO COMO UM MEDICAMENTO NO TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM INDIVÍDUO QUE PRECISA DO MESMO E USO DO ANTAGONISTA DE SMARCA2 NA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO NO TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM INDIVÍDUO QUE PRECISA DO MESMO
PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica o beneficio e a prioridade dos pedidos provisórios ns^ U.S. 62/464.811, depositado em 28 de fevereiro de 2017, e 62.542.241, depositado em 7 de agosto de 2017, cujo conteúdo está incorporado ao presente documento a titulo de referência em sua totalidade.
CAMPO DA REVELAÇÃO [002] Esta revelação se refere à modulação (por exemplo, inibição) de SMARCA2 para tratamento de câncer.
SUMÁRIO [003] A presente revelação fornece modalidades de tratamento, por exemplo, estratégias, métodos de tratamento, métodos de estratificação de paciente, combinações e composições que são úteis para o tratamento de distúrbios, por exemplo, distúrbios proliferativos, taus como determinados cânceres. Alguns aspectos desta revelação fornecem modalidades de tratamento, métodos, estratégias, composições, combinações e formas de dosagem para o tratamento de distúrbios de proliferação de células, por exemplo, cânceres, associados a
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2/135 um certo biomarcador, ou métodos de estratificação de paciente com base na detecção de um biomarcador.
[004] Alguns aspectos desta revelação fornecem métodos que compreendem modular (por exemplo, inibir) uma atividade de SMARCA2 em uma célula que exibe uma atividade ou função diminuída de SMARCA4 (por exemplo, uma perda de função de SMARCA4).
[005] Alguns aspectos desta revelação fornecem métodos para tratar câncer em um sujeito que precisa do mesmo que compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de SMARCA2 ao sujeito ou a uma célula do sujeito. Em algumas modalidades, o sujeito ou a célula do sujeito exibe uma atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação com um nível de controle da atividade ou da função de SMARCA4.
[006] Alguns aspectos da revelação se referem a um antagonista de SMARCA2 para uso no tratamento de câncer em uma célula ou sujeito, sendo que a célula ou sujeito exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação com um nível de controle da atividade ou da função de SMARCA4.
[007] Alguns aspectos da revelação se referem a um antagonista de SMARCA2 para uso como um medicamento para o tratamento de câncer em uma célula ou sujeito, sendo que a célula ou sujeito exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação com um nível de controle da atividade ou da função de SMARCA4.
[008] Alguns aspectos da revelação se referem ao uso de um antagonista de SMARCA2 na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em uma célula ou sujeito, sendo que a célula ou sujeito exibe atividade ou
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3/135 função diminuída de SMARCA4 em comparação com um nível de controle da atividade ou da função de SMARCA4.
[009] Alguns aspectos desta revelação fornecem métodos para inibir uma atividade de SMARCA2 que compreendem colocar uma enzima SMARCA2 em contato com um antagonista de SMARCA2. Em algumas modalidades, a enzima SMARCA2 está dentro de uma célula, por exemplo, uma célula cancerígena, e o método compreende colocar a célula em contato com o inibidor de SMARCA2, sendo que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade ao antagonista de SMARCA2.
[010] Alguns aspectos desta revelação fornecem um antagonista de SMARCA2 para uso na inibição de uma atividade de SMARCA2, sendo que o antagonista de SMARCA2 é colocado em contato com uma enzima SMARCA2. Em algumas modalidades, a enzima SMARCA2 está dentro de uma célula, por exemplo, uma célula cancerígena, sendo que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade ao antagonista de SMARCA2.
[011] Alguns aspectos desta revelação fornecem um antagonista de SMARCA2 para uso como um medicamento para inibir uma atividade de SMARCA2, sendo que o medicamento é colocado em contato com uma enzima SMARCA2. Em algumas modalidades, a enzima SMARCA2 está dentro de uma célula, por exemplo, uma célula cancerígena, sendo que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade ao antagonista de SMARCA2.
[012] Alguns aspectos desta revelação fornecem o uso de um antagonista de SMARCA2 na fabricação de um medicamento para inibir uma atividade de SMARCA2, sendo que o medicamento deve ser colocado em contato com uma enzima SMARCA2. Em algumas modalidades, a enzima SMARCA2 está dentro de uma célula, por exemplo, uma célula cancerígena, sendo que
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4/135 a célula compreende um biomarcador de sensibilidade ao antagonista de SMARCA2.
[013] Alguns aspectos desta revelação fornecem métodos para tratar câncer em um sujeito que precisa do mesmo que compreendem administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de SMARCA2, sendo que o sujeito ou uma célula do sujeito compreende um biomarcador de sensibilidade ao antagonista de SMARCA2.
[014] Alguns aspectos desta revelação fornecem um antagonista de SMARCA2 para uso no tratamento de câncer em um sujeito que precisa do mesmo, sendo que o sujeito ou uma célula do sujeito compreende um biomarcador de sensibilidade ao antagonista de SMARCA2.
[015] Alguns aspectos desta revelação fornecem um antagonista de SMARCA2 para uso como um medicamento para tratar câncer em um sujeito que precisa do mesmo, sendo que o sujeito ou uma célula do sujeito compreende um biomarcador de sensibilidade ao antagonista de SMARCA2.
[016] Alguns aspectos desta revelação fornecem o uso de um antagonista de SMARCA2 na fabricação de um medicamento para tratar câncer em um sujeito que precisa do mesmo, sendo que o sujeito ou uma célula do sujeito compreende um biomarcador de sensibilidade ao antagonista de SMARCA2.
[017] Em algumas modalidades, o biomarcador é uma atividade ou função diminuída de SMARCA4. Em certas modalidades, o biomarcador é perda de função de SMARCA4.
[018] Alguns aspectos desta revelação fornecem métodos para identificar um sujeito sensível ao tratamento com um antagonista de SMARCA2 que compreendem detectar uma atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação com um
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5/135 nível de controle da atividade ou da função de SMARCA4 no sujeito e administrar o antagonista de SMARCA2 ao sujeito, sendo que o sujeito tem um câncer, e sendo que um melhoramento em um sinal ou sintoma do câncer indica uma sensibilidade do sujeito ou de uma célula cancerígena do sujeito ao antagonista de SMARCA2.
[019] Em algumas modalidades, o nível de
controle é o nível não tem câncer. de atividade de SMARCA4 em um sujeito que
[020] Em algumas modalidades, o sujeito é um
participante em um teste clínico. Em algumas modalidades, um
critério para participação de um sujeito no teste clínico é uma atividade ou função diminuída de SMARCA4, ou perda de função de SMARCA4, no dito sujeito ou em uma célula do dito suj eito.
[021] Em algumas modalidades, a presente revelação apresenta um método que compreende a inibição de uma atividade de SMARCA2 em uma célula que exibe perda de função de SMARCA4.
[022] Em certas modalidades dos métodos revelados no presente documento, a atividade de SMARCA2 é uma atividade ATPase.
[023] Em certas modalidades dos métodos, usos ou medicamentos revelados no presente documento, a atividade de SMARCA2 não é uma atividade de bromodomínio.
[024] Em algumas modalidades, os métodos da revelação compreendem colocar uma célula em contato com um antagonista de SMARCA2. Em certas modalidades, a célula encontra-se in vivo, ex vivo, in vitro ou in situ. Em certas modalidades dos métodos revelados no presente documento, a
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6/135 célula está em um sujeito.
[025] Em algumas modalidades, a célula encontrase ex vivo ou in vitro. Em modalidades adicionais, a célula é isolada ou derivada de um sujeito que tem um tumor.
[026] Em algumas modalidades, o tumor é maligno. Em algumas modalidades, o tumor é metastático.
[027] Em algumas modalidades, os métodos da revelação compreendem a administração de um antagonista de SMARCA2 a um sujeito.
[028] Em algumas modalidades da revelação, o antagonista de SMARCA2 não modula SMARCA4. Por exemplo, o antagonista de SMARCA2 não inibe SMARCA4.
[029] Em algumas modalidades da revelação, o antagonista de SMARCA2 tem como alvo um domínio de helicase de SMARCA2.
[030] Em algumas modalidades da revelação, o antagonista de SMARCA2 tem como alvo um domínio de ATPase de SMARCA2.
[031] Em algumas modalidades da revelação, o antagonista de SMARCA2 não tem como alvo uma atividade de bromodomínio de SMARCA2.
[032] Em algumas modalidades da revelação, a atividade diminuída de SMARCA4 é provocada por uma mutação genética.
[033] Em algumas modalidades da revelação, a atividade diminuída de SMARCA4 é provocada por uma alteração epigenética.
[034] Em algumas modalidades da revelação, a atividade diminuída de SMARCA4 é provocada por uma diminuição na transcrição de gene SMARCA4, na tradução de transcrito de
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7/135 gene SMARCA4 ou uma combinação das mesmas.
[035] Em algumas modalidades da revelação, ο antagonista de SMARCA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em RNA antissenso, shRNA, siRNA, CRISPR/Cas9, nucleases efetoras semelhantes a ativador de transcrição (TALEN), nucleases de dedo de zinco (ZFN), anticorpos, fragmentos de anticorpo e miméticos de anticorpo.
[036] Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 é um inibidor de SMARCA2. Em certas modalidades, o inibidor de SMARCA2 é um inibidor de SMARCA2 seletivo.
[037] Em certas modalidades dos métodos revelados no presente documento, a célula está em um sujeito, e o método compreende a administração de um inibidor de SMARCA2 ao sujeito.
[038] Em certas modalidades da revelação, o inibidor de SMARCA2 inibe uma atividade ATPase de SMARCA2.
[039] Em certas modalidades da revelação, o inibidor de SMARCA2 inibe seletivamente uma atividade ATPase de SMARCA2.
[040] Em alguns aspectos, esta presente revelação apresenta métodos para tratar câncer que compreendem inibir uma atividade de SMARCA2 em um sujeito que precisa do mesmo, sendo que o sujeito tem um câncer caracterizado pela perda de função de SMARCA4.
[041] Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 é um inibidor de SMARCA2. Em algumas modalidades, o inibidor de SMARCA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em BMCL 2968, I-BET151, JQ1 e PFI-3. Em algumas modalidades, o inibidor de SMARCA2 é PFI-3.
[042] Em alguns aspectos, esta presente
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8/135 revelação apresenta métodos para tratar câncer que compreendem inibir uma atividade de SMARCA2, por exemplo, uma atividade helicase de SMARCA2 ou uma atividade ATPase de SMARCA2, em um sujeito que precisa do mesmo, sendo que o sujeito tem um câncer caracterizado pela perda de função de SMARCA4.
[043] Alguns aspectos desta revelação fornecem métodos que compreendem modular uma atividade de SMARCA2 em uma célula que exibe uma atividade ou função diminuída de SMARCA4. Em algumas modalidades, a célula encontra-se ín vivo, ex vivo, in vitro ou in sítu. Em algumas modalidades, a célula está em um sujeito, e o método compreende administrar um antagonista de SMARCA2 ao sujeito. Em algumas modalidades, a célula encontra-se ex vivo ou in vitro, e sendo que a célula é isolada ou derivada de um sujeito que tem um tumor. Em algumas modalidades, o tumor é maligno. Em algumas modalidades, o tumor é metastático.
[044] Alguns aspectos desta revelação fornecem métodos para tratar câncer em um sujeito que precisa do mesmo que compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de SMARCA2 ao sujeito ou a uma célula do sujeito, sendo que o dito sujeito ou a célula do sujeito exibe uma atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação com um nível de controle da atividade ou da função de SMARCA4.
[045] Alguns aspectos desta revelação fornecem um antagonista de SMARCA2 para uso no tratamento de câncer em um sujeito que precisa do mesmo, sendo que o dito sujeito ou uma célula do sujeito exibe uma atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação com um nível de controle da atividade ou da função de SMARCA4.
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9/135 [046] Alguns aspectos desta revelação fornecem um antagonista de SMARCA2 para uso como um medicamento para tratar câncer em um sujeito que precisa do mesmo, sendo que o dito sujeito ou uma célula do sujeito exibe uma atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação com um nível de controle da atividade ou da função de SMARCA4.
[047] Alguns aspectos desta revelação fornecem o uso de um antagonista de SMARCA2 na fabricação de um medicamento para tratar câncer em um sujeito que precisa do mesmo, sendo que o dito sujeito ou uma célula do sujeito exibe uma atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação com um nível de controle da atividade ou da função de SMARCA4.
[048] Em algumas modalidades, o nível de controle é o nível de atividade ou função de SMARCA4 em um sujeito que não tem câncer. Em algumas modalidades, o método compreende a administração do antagonista de SMARCA2 à célula ou ao sujeito com base na atividade ou função diminuída de SMARCA4 na célula ou no sujeito.
[049] Alguns aspectos desta revelação fornecem métodos para identificar um sujeito que tem um câncer como um candidato para o tratamento com um antagonista de SMARCA2 que compreendem detectar um nível de atividade ou função de SMARCA4 em uma célula cancerígena no sujeito, comparar o nível de atividade ou função de SMARCA4 detectado na célula cancerígena com um nível de controle ou referência, sendo que o sujeito é identificado como um candidato para tratamento com um antagonista de SMARCA2 se o nível de atividade ou função de SMARCA4 na célula cancerígena for diminuído em comparação com o nível de controle ou referência. Em algumas modalidades, o método compreende a obtenção de uma amostra que compreende uma
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10/135 célula cancerígena do sujeito.
[050] Alguns aspectos desta revelação fornecem métodos para identificar uma célula cancerígena como sensível ao tratamento com um antagonista de SMARCA2 que compreendem detectar um nível de atividade ou função de SMARCA4 na célula cancerígena, comparar o nível de atividade ou função de SMARCA4 detectado no câncer com um nível de controle ou referência, sendo que a célula é identificada como sensível ao tratamento com um antagonista de SMARCA2 se o nível de atividade ou função de SMARCA4 for diminuído em comparação com o nível de controle ou referência. Em algumas modalidades, o nível de controle ou referência da atividade ou função de SMARCA4 é um nível de SMARCA4 observado ou esperado em uma célula saudável da mesma origem que a célula cancerígena.
[051] Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%, ou suprime a atividade de SMARCA2. Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%, ou suprime a atividade de SMARCA2. Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 é um antagonista de SMARCA2 seletivo. Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 inibe a atividade de SMARCA2 pelo menos 2 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes, pelo menos 1.000 vezes,
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11/135 pelo menos 10.000 vezes ou pelo menos 100.000 vezes mais eficientemente que a atividade de SMARC4. Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 não inibe SMARCA4.
[052] Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 tem como alvo um domínio de helicase de SMARCA2. Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 tem como alvo um domínio de ATPase de SMARCA2. Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 não tem como alvo uma atividade de bromodominio de SMARCA2.
[053] Em algumas modalidades, a atividade diminuída de SMARCA4 é provocada por uma mutação genética. Em algumas modalidades, a atividade diminuída de SMARCA4 é provocada por uma alteração epigenética. Em algumas modalidades, a atividade diminuída de SMARCA4 é provocada por uma diminuição na transcrição de gene SMARCA4, por uma diminuição na tradução de transcrito de gene SMARCA4, por uma modificação pós-traducional, por uma perda da interação de proteína-proteína ou uma combinação das mesmas.
[054] Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 é um inibidor de SMARCA2 de molécula pequena. Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em RNA antissenso, shRNA, siRNA, CRISPR/Cas9, nucleases efetoras semelhantes a ativador de transcrição (TALEN), nucleases de dedo de zinco (ZFN), anticorpos, fragmentos de anticorpo e miméticos de anticorpo.
[055] Qualquer um dos aspectos e modalidades acima pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou modalidade.
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12/135 [056] Outros recursos e vantagens da invenção serão evidentes a partir dos desenhos, da descrição detalhada e das reivindicações a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [057] O arquivo de patente ou pedido contém pelo menos um desenho realizado em cores. Cópias desta patente ou publicação de pedido de patente com desenho colorido (ou desenhos coloridos) serão fornecidas pelo Escritório mediante solicitação e pagamento da taxa necessária.
[058] As características acima e adicionais serão mais claramente apreciadas a partir da seguinte descrição detalhada quando tomada em conjunção com os desenhos acompanhantes.
[059] A Figura 1 é um gráfico que mostra dados de triagem agrupada de CRISPR, que ilustra a sensibilidade (LogP RSA) ao knockout de SMARCA2. As linhagens celulares são coloridas por expressão de SMARCA4: azul representa alta expressão de SMARCA4, vermelho representa baixa expressão de SMARCA4. As linhagens celulares que são sensíveis ao knockout de SMARCA2 tendem a ter baixa expressão de SMARCA4.
[060] A Figura 2 é um gráfico que mostra uma análise transcriptômica de linhagens celulares NSCLC que têm dados de RNA-seq disponíveis na Enciclopédia de Linhagens Celulares Cancerígenas (CCLE - Cancer Cell Line Encyclopedia). A Figura demonstra que apenas linhagens celulares com baixa expressão de SMARCA4 são sensíveis ao knockout de SMARCA2.
[061] A Figura 3 é uma série de imagens de lâminas de imuno-histoquímica (IHC) de amostras tumorais de câncer de pulmão de células não pequenas, tríadas quanto à expressão de proteína SMARCA2/4. Os painéis A a F mostram
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13/135 amostras com expressão de proteína da seguinte forma: Painel A: amostra duplo-negativa (perda de SMARCA2 e SMARCA4); Painel B: amostra negativa para SMARCA4; Painel C: amostra negativa para SMARCA2; Painel D: amostras do tipo selvagem; Painel E: amostra duplo-positiva (expressão de SMARCA2 e de SMARCA4 presente).
[062] A Figura 4 é um gráfico que valida o efeito antiproliferativo de knockout de SMARCA2 em linhagens celulares mutantes de SMARCA4. A Figura mostra a mudança percentual em linhagens celulares-alvo de CRISPR ao longo do tempo após a infecção com o vetor de entrega viral para o construto de CRISPR em linhagens celulares mutantes de SMARCA4.
[063] A Figura 5 é um gráfico que demonstra que a inibição do domínio de ATPase incita efeitos antiproliferativos nas células. O gráfico mostra o efeito antiproliferativo de knockout de SMARCA2 como uma função do alvo-guia de CRISPR.
[064] A Figura 6 é uma série de gráficos que ilustra os efeitos antiproliferativos do inibidor de bromodomínio PFI-3. O painel A mostra que PFI-3 se liga a SMACA2 com afinidade nanomolar. O painel B mostra que PFI-3 não impacta o crescimento celular em linhagens celulares do tipo selvagem ou mutantes de SMARCA4.
[065] A Figura 7 é uma série de gráficos que demonstra que SMARCA2 isolado de comprimento total se comporta bem em ensaios de atividade. O painel A resume a razão sinalplano de fundo (S:B) em um ensaio de bioluminescência de alta produtividade de ATPase. Constatou-se que a razão S:B permanece linear por 90 minutos, com um valor de 10 em 5 nM de SMARCA2. O painel B é uma plotagem da luminescência como uma função da
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14/135 concentração de SMARCA2. 0 painel C é uma plotagem que mostra os resultados de uma análise do biossubstrato. 0 valor de Km foi determinado como 640 uM e 5,8 mM para ATP e mononucleossoma, respectivamente. O painel D ilustra a tolerância a DMSO. O painel E ilustra a uniformidade do ensaio. Determinou-se o fator z como 0,70. O painel F ilustra a determinação de valores IC50 para inibidores de referência.
[066] A Figura 8 é uma série de gráficos que demonstra o comportamento de SMARCA4 em um ensaio de atividade. O painel A resume a razão sinal-plano de fundo (S:B) em um ensaio de bioluminescência de alta produtividade de ATPase. Constatou-se que a razão S:B permanece linear por 90 minutos, com um valor de 7 em 5 nM de SMARCA4 . O painel B é uma plotagem da luminescência como uma função da concentração de SMARCA4. O painel C é uma plotagem que mostra os resultados de uma análise do biossubstrato para ATP. Determinou-se o valor de Km como 133 mM. O painel D é uma plotagem que mostra os resultados de uma análise do biossubstrato para mononucleossoma. Determinou-se o valor de Km como 2,1 mM. O painel E ilustra a uniformidade do ensaio. Determinou-se o fator z como 0,71. O painel F ilustra a determinação de valores IC50 para um inibidor de referência.
[067] A Figura 9 é uma série de gráficos que ilustra o comportamento de um complexo de SWI/SNF purificado em um ensaio de ATPase. O painel A é uma ilustração da purificação do complexo de SWI/SNF a partir de células HEK293 com o uso de um sinalizador de SMARCB-1.
[068] A Figura 10 é uma série de gráficos que ilustra que o complexo proteico de SWI/SNF purificado demonstra parâmetros cinéticos similares ao SMARCA2. O painel A é uma
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15/135 plotagem da atividade de SWI/SNF e SMARCA2 como uma função da concentração de mononucleossoma. 0 painel B é uma plotagem da atividade de SWI/SNF e SMARCA2 como uma função da concentração de ATP. 0 painel C é uma plotagem dos níveis de ATP como uma função do tempo para várias concentrações do complexo proteico de SWI/SNF. 0 painel D é uma plotagem da luminescência como uma função da concentração do complexo proteico de SWI/SNF.
[069] A Figura 11 ilustra a detecção e a validação de um inibidor de ATPase de SMARCA2 de molécula pequena (ADP) . O painel A é uma plotagem da resposta de ressonância plasmônica de superfície da afinidade de ligação do inibidor de SMARCA2 ao SMARCA2 truncado como uma função do tempo. O painel B é uma plotagem da resposta de ressonância plasmônica de superfície da afinidade de ligação do inibidor de SMARCA2 ao SMARCA2 truncado como uma função da concentração de inibidor. Determinou-se o valor de Kd como 7 μΜ. O painel C é uma plotagem da inibição de ATPase em SMARCA2 de comprimento total (FL) e truncado (TR) , medida com o uso de um ensaio de 2-amino-6-mercapto-7-metilpurina ribonucleosideo/purina nucleosídeo fosforilase (MESG/PNP). Determinou-se os valores IC50 do inibidor de SMARCA2 como 28 μΜ e 23 μΜ, for para IC50 de SMARCA2 de FL e SMARCA2 TR, respectivamente.
[070] A Figura 12 é uma análise de Western Blot para SMARCA4 e SMARCA2 para várias linhagens celulares de câncer de pulmão de células não pequenas.
DESCRIÇÃO DETALHADA [071] A presente revelação fornece modalidades de tratamento, métodos, estratégias, composições, combinações e formas de dosagem para o tratamento de distúrbios de proliferação de células, por exemplo, cânceres, associados à
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16/135 atividade ou função diminuída de SMARCA4 (por exemplo, perda de função de SMARCA4). Alguns aspectos desta revelação fornecem métodos de estratificação de paciente com base na detecção de uma atividade ou função diminuída, ou perda de função, de SMARCA4.
[072] Em alguns aspectos, esta presente revelação apresenta métodos que compreendem modular uma atividade de SMARCA2 em uma célula que exibe uma atividade ou função diminuída de SMARCA4 (por exemplo, perda de função de SMARCA4).
[073] Em alguns aspectos, esta presente revelação apresenta métodos para tratar câncer em um sujeito que precisa do mesmo que compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de SMARCA2 ao sujeito ou a uma célula do sujeito.
[074] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta um antagonista de SMARCA2 para uso no tratamento de câncer em um sujeito que precisa do mesmo.
[075] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta um antagonista de SMARCA2 para uso como um medicamento para o tratamento de câncer em um sujeito que precisa do mesmo.
[076] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta o uso de um antagonista de SMARCA2 na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um sujeito que precisa do mesmo.
[077] Em algumas modalidades, o sujeito ou a célula do sujeito exibe uma atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação com um nível de controle da atividade ou da função de SMARCA4.
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17/135 [078] Em alguns aspectos, esta presente revelação apresenta métodos para modular uma atividade de SMARCA2 que compreendem colocar uma célula em contato com um antagonista de SMARCA2, sendo que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade à inibição de SMARCA2.
[079] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta um antagonista de SMARCA2 para uso na modulação de uma atividade de SMARCA2, sendo que o dito uso compreende colocar uma célula em contato com um antagonista de SMARCA2, sendo que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade à inibição de SMARCA2.
[080] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta um antagonista de SMARCA2 como um medicamento para modular uma atividade de SMARCA2, sendo que o dito medicamento se destina a ser colocado em contato com uma célula, sendo que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade à inibição de SMARCA2.
[081] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta o uso de um antagonista de SMARCA2 na fabricação de um medicamento para modular uma atividade de SMARCA2, sendo que o dito medicamento se destina a ser colocado em contato com uma célula, sendo que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade à inibição de SMARCA2.
[082] Em alguns aspectos, esta presente revelação apresenta métodos para tratar câncer em um sujeito que precisa do mesmo que compreendem administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de SMARCA2, sendo que o sujeito ou uma célula do sujeito compreende um biomarcador de sensibilidade ao antagonista de SMARCA2.
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18/135 [083] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta um antagonista de SMARCA2 para uso no tratamento de câncer em um sujeito que precisa do mesmo, sendo que o sujeito ou uma célula do sujeito compreende um biomarcador de sensibilidade ao antagonista de SMARCA2.
[084] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta um antagonista de SMARCA2 para uso como um medicamento para o tratamento de câncer em um sujeito que precisa do mesmo, sendo que o sujeito ou uma célula do sujeito compreende um biomarcador de sensibilidade ao antagonista de SMARCA2.
[085] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta o uso de um antagonista de SMARCA2 na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um sujeito que precisa do mesmo, sendo que o sujeito ou uma célula do sujeito compreende um biomarcador de sensibilidade ao antagonista de SMARCA2.
[086] Em algumas modalidades, o biomarcador é uma atividade ou função diminuída de SMARCA4. Em certas modalidades, o biomarcador é perda de função de SMARCA4.
[087] Em alguns aspectos, esta presente revelação apresenta métodos para identificar um sujeito sensível ao tratamento com um antagonista de SMARCA2 que compreendem detectar uma atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação com um nível de controle da atividade ou da função de SMARCA4 no sujeito e administrar o antagonista de SMARCA2 ao sujeito, sendo que o sujeito tem um câncer, e sendo que um melhoramento em um sinal ou sintoma do câncer indica uma sensibilidade do sujeito ou de uma célula cancerígena do sujeito ao antagonista de SMARCA2.
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19/135 [088] Em algumas modalidades, o sujeito é um participante em um teste clínico. Em algumas modalidades, um critério para participação de um sujeito no teste clínico é uma atividade ou função diminuída de SMARCA4, ou perda de função de SMARCA4, no dito sujeito ou em uma célula do dito suj eito.
[089] Em algumas modalidades, o nível de controle é o nível de atividade de SMARCA4 em um sujeito que não tem câncer.
[090] Em algumas modalidades, a presente revelação apresenta um método que compreende a inibição de uma atividade de SMARCA2 em uma célula que exibe perda de função de SMARCA4.
[091] Em certas modalidades dos métodos revelados no presente documento, a atividade de SMARCA2 é uma atividade ATPase.
[092] Em certas modalidades dos métodos revelados no presente documento, a atividade de SMARCA2 não é uma atividade de bromodomínio.
[093] Em algumas modalidades, os métodos da revelação compreendem colocar uma célula em contato com um antagonista de SMARCA2. Em certas modalidades, a célula encontra-se in vivo, ex vivo, in vitro ou in situ. Em certas modalidades dos métodos revelados no presente documento, a célula está em um sujeito.
[094] Em algumas modalidades, a célula encontrase ex vivo ou in vitro. Em modalidades adicionais, a célula é isolada ou derivada de um sujeito que tem um tumor.
[095] Em algumas modalidades, o tumor é maligno. Em algumas modalidades, o tumor é metastático.
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20/135 [096] Em algumas modalidades, os métodos da revelação compreendem a administração de um antagonista de SMARCA2 ao sujeito.
[097] Em algumas modalidades da revelação, o antagonista de SMARCA2 não modula SMARCA4. Por exemplo, o antagonista de SMARCA2 não inibe SMARCA4.
[098] Em algumas modalidades da revelação, o antagonista de SMARCA2 tem como alvo um domínio de helicase de SMARCA2.
[099] Em algumas modalidades da revelação, o antagonista de SMARCA2 tem como alvo um domínio de ATPase de SMARCA2.
[0100] Em algumas modalidades da revelação, o antagonista de SMARCA2 não tem como alvo uma atividade de bromodomínio de SMARCA2.
[0101] Em algumas modalidades da revelação, a atividade diminuída de SMARCA4 é provocada por uma mutação genética.
[0102] Em algumas modalidades da revelação, a atividade diminuída de SMARCA4 é provocada por um processo epigenético, por exemplo, silenciamento de um gene SMARCA4, modulação pós-transcricional ou pós-traducional da meia vida de um produto do gene SMARCA4, por exemplo, inibição de tradução de um transcrito de SMARCA4 em proteína SMARCA4, ou aumento da rotatividade de uma proteína SMARCA4.
[0103] Em algumas modalidades da revelação, a atividade diminuída de SMARCA4 é provocada por uma diminuição na transcrição de gene SMARCA4, na tradução de transcrito de gene SMARCA4 ou uma combinação das mesmas.
[0104] Em algumas modalidades da revelação, o
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21/135 antagonista de SMARCA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em RNA antissenso, shRNA, siRNA, CRISPR/Cas9, nucleases efetoras semelhantes a ativador de transcrição (TALEN), nucleases de dedo de zinco (ZFN), anticorpos, fragmentos de anticorpo e miméticos de anticorpo.
[0105] Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 é um inibidor de SMARCA2 de molécula pequena (por exemplo, ADP). Em certas modalidades, o inibidor de SMARCA2 é um inibidor de SMARCA2 seletivo, por exemplo, o qual inibe SMARCA2, mas não SMARCA4, ou uma helicase diferente, a qual inibe SMARCA2 mais eficientemente que SMARCA4.
[0106] Em certas modalidades dos métodos revelados no presente documento, a célula está em um sujeito, e o método compreende a administração de um inibidor de SMARCA2 ao sujeito.
[0107] Em certas modalidades dos métodos revelados no presente documento, o inibidor de SMARCA2 inibe uma atividade ATPase de SMARCA2.
[0108] Em certas modalidades dos métodos revelados no presente documento, o inibidor de SMARCA2 inibe seletivamente uma atividade ATPase de SMARCA2.
[0109] Alguns aspectos desta revelação fornecem métodos para tratar câncer que compreendem inibir uma atividade de SMARCA2 em um sujeito que precisa do mesmo, sendo que o sujeito tem um câncer caracterizado pela perda de função de SMARCA4.
[0110] Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 é um inibidor de SMARCA2. Em algumas modalidades, o inibidor de SMARCA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em BMCL 2968, I-BET151, JQ1 e PFI-3. Em algumas
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22/135 modalidades, o inibidor de SMARCA2 é PFI-3.
[0111] Alguns aspectos desta revelação fornecem métodos para tratar câncer que compreendem inibir uma atividade de SMARCA2, por exemplo, uma atividade helicase de SMARCA2 ou uma atividade ATPase de SMARCA2, em um sujeito que precisa do mesmo, sendo que o sujeito tem um câncer caracterizado pela perda de função de SMARCA4.
SMARCA2/SMARCA4 [0112] Alguns aspectos desta revelação se baseiam no reconhecimento de que SMARCA2 é um alvo sintético letal em cânceres com mutação de SMARCA4 ou cânceres associados à diminuição ou perda de atividade ou de uma função de SMARCA4. Alguns aspectos desta revelação fornecem, assim, métodos ou medicamentos para diminuir ou suprimir a sobrevivência e/ou proliferação de células cancerígenas que exibem uma perda de função de SMARCA4 por meio da inibição de SMARCA2 em tais células .
[0113] SMARCA2 e SMARCA4 são reguladores de cromatina dependentes de actina, associados à matriz, relacionados a SWI/SNF, e parálogos mutuamente exclusivos no complexo de SWI/SNF. Complexos de SWI/SNF regulam muitos processos celulares por modulação direta da estrutura nucleossômica. As subunidades catalíticas SMARCA2 e SMARCA4 têm atividade helicase dependente de ATP que reposiciona nucleossomas.
[0114] Os membros do complexo de SWI/SNF são mutados em cerca de 20% de cânceres humanos (Kardoch et al. Nat. Genet., 2013, 45(6), 592 a 601, incorporado ao presente documento a titulo de referência em sua totalidade). Por exemplo, ocorrem mutações de SMARCA4 através de uma gama
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23/135 diversa de tipos de câncer com tamanho de população e necessidade clínica variáveis.
[0115] A Tabela 1 abaixo fornece um resumo da frequência de mutações de SMARCA4 em certos tipos de câncer.
Tabela 1: Mutações de SMARCA4 em certos cânceres
Tipo de câncer Mutações de SMARCA4 Casos nos EUA/Ano Sobreviv ência de 5 anos Estimativa de pacientes com mutação de SMARCA4/ano
Ovário SCCOHT >95% <300 33% <300
Bexiga 8% 75,000 77% 6000
Estômago 6% 22,000 28% 1320
Pulmão 4 a 5% (NSCLC) 220,000 17% -10,000
Glioma/GB M 2-5% 20,000 Variável -360
Cabeça e pescoço 4% 36,000 56% 1440
Rim 3 a 4% (Célula clara, Papilar) 64,000 72% -2000
Uterino/ Cervical 3-4% 12,000 68% -400
Pâncreas 3% 46, 000 7% 1380
[0] .16] Entretanto, a expressão de SMARCA4 também
pode ser regulada por mecanismos pós-transcricional e póstraducional. Sendo assim, é provável que apenas uma análise de frequências de mutação subestime a perda de proteína, e a observação de apenas mutações de SMARCA4 pode subestimar a diminuição ou perda de atividade ou de uma função de SMARCA4
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24/135 em um paciente. A diminuição ou perda de atividade ou de uma função de SMARCA4 pode aparecer em pacientes que não têm mutação de SMARCA4. Esses pacientes podem ser identificados por métodos, tais como ensaios de mRNA ou proteína. Em algumas modalidades da presente revelação, métodos que compreende detectar uma perda de atividade ou função de SMARCA4 em uma célula ou tecido compreendem ensaiar os níveis de expressão de proteína SMARCA4 por meio de um método adequado, tal como, por exemplo, ensaios com base em anticorpos que permitem a quantificação de proteína expressa na célula ou no tecido (por exemplo, western blot, imuno-histoquimica, ELISA, etc.) .
[0117] Sequências exemplificativas para SMACA2 e SMARCA4 são fornecidas abaixo:
SMARCA2
Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, associado à matriz, relacionado a SWI/SNF humano, subfamilia a, membro 2 (SMARCA2), variante de transcrito 3 (GenBank, n° de registro NM_001289396.1)
TCAGAAGAAAGCCCCGAGATCACAGAGACCCGGCGAGATCACAGAGACCCGGCCTGAAG GAACGTGGAAA GACCAATGTACCTGTTTTGACCGGTTGCCTGGAGCAAGAAGTTCCAGTTGGGGAGAATT TTCAGAAGATA
AAGT CGGAGAT T GT GGAAAGAC T T GAG T T GCAGCAT TAG T C TAG T GAG T GGCAGAGACA GGAGAGGTAGA TGTCCACGCCCACAGACCCTGGTGCGATGCCCCACCCAGGGCCTTCGCCGGGGCCTGGG CCTTCCCCTGG GCCAATTCTTGGGCCTAGTCCAGGACCAGGACCATCCCCAGGTTCCGTCCACAGCATGA TGGGGCCAAGT CCTGGACCTCCAAGTGTCTCCCATCCTATGCCGACGATGGGGTCCACAGACTTCCCACA GGAAGGCATGC ATCAAATGCATAAGCCCATCGATGGTATACATGACAAGGGGATTGTAGAAGACATCCAT TGTGGATCCAT GAAGGGCACTGGTATGCGACCACCTCACCCAGGCATGGGCCCTCCCCAGAGTCCAATGG ATCAACACAGC CAAGGTTATATGTCACCACACCCATCTCCATTAGGAGCCCCAGAGCACGTCTCCAGCCC TATGTCTGGAG GAGGCCCAACTCCACCTCAGATGCCACCAAGCCAGCCGGGGGCCCTCATCCCAGGTGAT CCGCAGGCCAT
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GAGCCAGCCCAACAGAGGTCCCTCACCTTTCAGTCCTGTCCAGCTGCATCAGCTTCGAG
CTCAGATTTTA
GCTTATAAAATGCTGGCCCGAGGCCAGCCCCTCCCCGAAACGCTGCAGCTTGCAGTCCA
GGGGAAAAGGA
CGTTGCCTGGCTTGCAGCAACAACAGCAGCAGCAACAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG
CAGCAGCAGCA
GCAGCAACAGCAGCCGCAGCAGCAGCCGCCGCAACCACAGACGCAGCAACAACAGCAGC
CGGCCCTTGTT
AACTACAACAGACCATCTGGCCCGGGGCCGGAGCTGAGCGGCCCGAGCACCCCGCAGAA
GCTGCCGGTGC
CCGCGCCCGGCGGCCGGCCCTCGCCCGCGCCCCCCGCAGCCGCGCAGCCGCCCGCGGCC
GCAGTGCCCGG
GCCCTCAGTGCCGCAGCCGGCCCCGGGGCAGCCCTCGCCCGTCCTCCAGCTGCAGCAGA
AGCAGAGCCGC
ATCAGCCCCATCCAGAAACCGCAAGGCCTGGACCCCGTGGAAATTCTGCAAGAGCGGGA
ATACAGACTTC
AGGCCCGCATAGCTCATAGGATACAAGAACTGGAAAATCTGCCTGGCTCTTTGCCACCA
GATTTAAGAAC
CAAAGCAACCGTGGAACTAAAAGCACTTCGGTTACTCAATTTCCAGCGTCAGCTGAGAC
AGGAGGTGGTG
GCCTGCATGCGCAGGGACACGACCCTGGAGACGGCTCTCAACTCCAAAGCATACAAACG
GAGCAAGCGCC
AGAC T C T GAGAGAAGC T CGCAT GACCGAGAAGC T GGAGAAGCAGCAGAAGAT T GAGCAG
GAGAGGAAACG
C C G T CAGAAACAC GAG GAATAC C T GAACAG TAT T T T G CAACAT G CAAAAGAT T T TAAG G
AATATCATCGG
TCTGTGGCCGGAAAGATCCAGAAGCTCTCCAAAGCAGTGGCAACTTGGCATGCCAACAC
TGAAAGAGAGC
AGAAGAAGGAGACAGAGCGGAT T GAAAAGGAGAGAAT GCGGCGAC T GAT GGC T GAAGAT
GAGGAGGGTTA
TAGAAAACTGATTGATCAAAAGAAAGACAGGCGTTTAGCTTACCTTTTGCAGCAGACCG
ATGAGTATGTA
GCCAATCTGACCAATCTGGTTTGGGAGCACAAGCAAGCCCAGGCAGCCAAAGAGAAGAA
GAAGAGGAGGA
GGAGGAAGAAGAAGGCTGAGGAGAATGCAGAGGGTGGGGAGTCTGCCCTGGGACCGGAT
GGAGAGCCCAT
AGATGAGAGCAGCCAGATGAGTGACCTCCCTGTCAAAGTGACTCACACAGAAACCGGCA
AGGTTCTGTTC
GGACCAGAAGCACCCAAAGCAAGTCAGCTGGACGCCTGGCTGGAAATGAATCCTGGTTA
TGAAGTTGCCC
C TAGAT C T GACAGT GAAGAGAGT GAT T C T GAT TAT GAGGAAGAGGAT GAGGAAGAAGAG
TCCAGTAGGCA
G GAAAC C GAAGAGAAAATAC TCCTGGATC CAAATAG C GAAGAAG T T T C T GAGAAGGAT G CTAAGCAGATC
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ATTGAGACAGCTAAGCAAGACGTGGATGATGAATACAGCATGCAGTACAGTGCCAGGGG
CTCCCAGTCCT
ACTACACCGTGGCTCATGCCATCTCGGAGAGGGTGGAGAAACAGTCTGCCCTCCTAATT
AATGGGACCCT
AAAGCATTACCAGCTCCAGGGCCTGGAATGGATGGTTTCCCTGTATAATAACAACTTGA
ACGGAATCTTA
GCCGATGAAATGGGGCTTGGAAAGACCATACAGACCATTGCACTCATCACTTATCTGAT
GGAGCACAAAA
GACTCAATGGCCCCTATCTCATCATTGTTCCCCTTTCGACTCTATCTAACTGGACATAT
GAATTTGACAA
ATGGGCTCCTTCTGTGGTGAAGATTTCTTACAAGGGTACTCCTGCCATGCGTCGCTCCC
TTGTCCCCCAG
C TAC G GAG T GG CAAAT T CAAT GTCCTCTT GAG TAC T TAT GAG TATAT TATAAAAGACAA
GCACATTCTTG
C AAAGAT T C GG T G GAAAT AC AT GAT AG T G GAG GAAG G C GAG C GAAT GAAGAAT GAG GAG
TGCAAGCTGAC
TCAGGTCTTGAACACTCACTATGTGGCCCCCAGAAGGATCCTCTTGACTGGGACCCCGC
TGCAGAATAAG
CTCCCTGAACTCTGGGCCCTCCTCAACTTCCTCCTCCCAACAATTTTTAAGAGCTGCAG
CACATTTGAAC
AATGGTTCAATGCTCCATTTGCCATGACTGGTGAAAGGGTGGACTTAAATGAAGAAGAA
ACTATATTGAT
CAT GAG G C G T C TACATAAG G T G T TAAGAC CAT T T T TAC TAAG GAGAC T GAAGAAAGAAG
TTGAATCCCAG
CTTCCCGAAAAAGTGGAATATGTGATCAAGTGTGACATGTCAGCTCTGCAGAAGATTCT
GTATCGCCATA
TGCAAGCCAAGGGGATCCTTCTCACAGATGGTTCTGAGAAAGATAAGAAGGGGAAAGGA
GGTGCTAAGAC
AC T TAT GAACAC TAT TAT G GAG T T GAGAAAAAT C T G CAAG GAG CCATATATGTTT GAG C ACATTGAGGAA
TCCTTTGCTGAACACCTAGGCTATTCAAATGGGGTCATCAATGGGGCTGAACTGTATCG
GGCCTCAGGGA
AGTTTGAGCTGCTTGATCGTATTCTGCCAAAATTGAGAGCGACTAATCACCGAGTGCTG
CTTTTCTGCCA
GATGACATCTCTCATGACCATCATGGAGGATTATTTTGCTTTTCGGAACTTCCTTTACC
TACGCCTTGAT
GGCACCACCAAGTCTGAAGATCGTGCTGCTTTGCTGAAGAAATTCAATGAACCTGGATC
CCAGTATTTCA
TTTTCTTGCTGAGCACAAGAGCTGGTGGCCTGGGCTTAAATCTTCAGGCAGCTGATACA
GTGGTCATCTT
TGACAGCGACTGGAATCCTCATCAGGATCTGCAGGCCCAAGACCGAGCTCACCGCATCG
GGCAGCAGAAC
GAGGTCCGGGTACTGAGGCTCTGTACCGTGAACAGCGTGGAGGAAAAGATCCTCGCGGC
CGCAAAATACA
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AGCTGAACGTGGATCAGAAAGTGATCCAGGCGGGCATGTTTGACCAAAAGTCTTCAAGC CACGAGCGGAG
GGCATTCCTGCAGGCCATCTTGGAGCATGAGGAGGAAAATGAGGAAGAAGATGAAGTAC CGGACGATGAG
AC T C T GAAC CAAATGAT T GC T CGACGAGAAGAAGAAT T T GACCTTTTTATGCGGAT GGA CATGGACCGGC
GGAGGGAAGATGCCCGGAACCCGAAACGGAAGCCCCGTTTAATGGAGGAGGATGAGCTG CCCTCCTGGAT
CATTAAGGATGACGCTGAAGTAGAAAGGCTCACCTGTGAAGAAGAGGAGGAGAAAATAT TTGGGAGGGGG
TCCCGCCAGCGCCGTGACGTGGACTACAGTGACGCCCTCACGGAGAAGCAGTGGCTAAG GGCCATCGAAG
ACGGCAATTTGGAGGAAATGGAAGAGGAAGTACGGCTTAAGAAGCGAAAAAGACGAAGA
AATGTGGATAA
AGATCCTGCAAAAGAAGATGTGGAAAAAGCTAAGAAGAGAAGAGGCCGCCCTCCCGCTG AGAAACTGTCA
C CAAATCCCCCCAAACT GACAAAGCAGAT GAACGCTATCATCGATACTGT GATAAACTA CAAAGATAGGT
GTAACGTGGAGAAGGTGCCCAGTAATTCTCAGTTGGAAATAGAAGGAAACAGTTCAGGG CGACAGCTCAG
T GAAG T C T T CAT T CAG T TAC C T T CAAG GAAAGAATTACCAGAATAC TAT GAAT TAAT TA GGAAGCCAGTG
GATTTCAAAAAAATAAAGGAAAGGATTCGTAATCATAAGTACCGGAGCCTAGGCGACCT
GGAGAAGGATG
TCATGCTTCTCTGTCACAACGCTCAGACGTTCAACCTGGAGGGATCCCAGATCTATGAA
GACTCCATCGT
CTTACAGTCAGTGTTTAAGAGTGCCCGGCAGAAAATTGCCAAAGAGGAAGAGAGTGAGG
ATGAAAGCAAT
GAAGAGGAGGAAGAGGAAGATGAAGAAGAGTCAGAGTCCGAGGCAAAATCAGTCAAGGT GAAAATTAAGC
TCAATAAAAAAGATGACAAAGGCCGGGACAAAGGGAAAGGCAAGAAAAGGCCAAATCGA GGAAAAGCCAA
ACCTGTAGTGAGCGATTTTGACAGCGATGAGGAGCAGGATGAACGTGAACAGTCAGAAG
GAAGTGGGACG
GATGATGAGTGATCAGTATGGACCTTTTTCCTTGGTAGAACTGAATTCCTTCCTCCCCT GTCTCATTTCT
ACCCAGTGAGTTCATTTGTCATATAGGCACTGGGTTGTTTCTATATCATCATCGTCTAT
AAACTAGCTTT
AGGATAGT GCCAGACAAACATATGATAT CAT GGT GTAAAAAACACACACATACACAAAT ATTTGTAACAT
AT T GT GAC CAAAT GGGCC T CAAAGAT T CAGAT T G AAAC AAAC AAAAAGC T T T T GAT GGA AAATATGTGGG
TGGATAGTATATTTCTATGGGTGGGTCTAATTTGGTAACGGTTTGATTGTGCCTGGTTT TATCACCTGTT
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CAGAT GAGAAGAT TTTTGTCTTTTGTAG GAG T GATAAC GAG GAGAAG C CAT TAAAAG C C ACTGGTTATTT
TATTTTTCATCAGGCAATTTTCGAGGTTTTTATTTGTTCGGTATTGTTTTTTTACACTG
TGGTACATATA
AG CAAC TTTAATAGGT GATAAAT G TAGAG TAG T TAGAT T T GAG C T G CATATACAT T T T T CCATTTTATGC
TCTATGATCT GAACAAAAG C T T T T T GAAT T G TATAAGAT TTATGTCTACTG TAAACAT T GCTTAATTTTT
TTGCTCTTGATTTAAAAAAAAGTTTTGTTGAAAGCGCTATTGAATATTGCAATCTATAT AGTGTATTGGA
TGGCTTCTTTTGTCACCCTGATCTCCTATGTTACCAATGTGTATCGTCTCCTTCTCCCT
AAAGTGTACTT
AATCTTTGCTTTCTTTGCACAATGTCTTTGGTTGCAAGTCATAAGCCTGAGGCAAATAA
AATTCCAGTAA
TTTCGAAGAATGTGGTGTTGGTGCTTTCCTAATAAAGAAATAATTTAGCTTGAGAAAAA AAAAAAAAAA
Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, associado à matriz, relacionado a SWI/SNF humano, subfamília a, membro 2 (SMARCA2), variante de transcrito 2 (GenBank, n° de registro NM_139045.3)
GCGTCTTCCGGCGCCCGCGGAGGAGGCGAGGGTGGGACGCTGGGCGGAGCCCGAGTTTA GGAAGAGGAGG
GGACGGCTGTCATCAATGAAGTCATATTCATAATCTAGTCCTCTCTCCCTCTGTTTCTG TACTCTGGGTG
AC T CAGAGAGGGAAGAGAT T CAGCCAGCACAC T CC T CGCGAGCAAGCAT TAG T C TAG T G ACTGGCAGAGA CAGGAGAGGTAGATGTCCACGCCCACAGACCCTGGTGCGATGCCCCACCCAGGGCCTTC GCCGGGGCCTG
GGCCTTCCCCTGGGCCAATTCTTGGGCCTAGTCCAGGACCAGGACCATCCCCAGGTTCC
GTCCACAGCAT
GATGGGGCCAAGTCCTGGACCTCCAAGTGTCTCCCATCCTATGCCGACGATGGGGTCCA
CAGACTTCCCA
CAGGAAGGCATGCATCAAATGCATAAGCCCATCGATGGTATACATGACAAGGGGATTGT AGAAGACATCC
ATTGTGGATCCATGAAGGGCACTGGTATGCGACCACCTCACCCAGGCATGGGCCCTCCC CAGAGTCCAAT
GGATCAACACAGCCAAGGTTATATGTCACCACACCCATCTCCATTAGGAGCCCCAGAGC
ACGTCTCCAGC
CCTATGTCTGGAGGAGGCCCAACTCCACCTCAGATGCCACCAAGCCAGCCGGGGGCCCT
CATCCCAGGTG
ATCCGCAGGCCATGAGCCAGCCCAACAGAGGTCCCTCACCTTTCAGTCCTGTCCAGCTG CATCAGCTTCG
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AGCTCAGATTTTAGCTTATAAAATGCTGGCCCGAGGCCAGCCCCTCCCCGAAACGCTGC
AGCTTGCAGTC
CAGGGGAAAAGGACGTTGCCTGGCTTGCAGCAACAACAGCAGCAGCAACAGCAGCAGCA
GCAGCAGCAGC
AGCAGCAGCAGCAGCAGCAACAGCAGCCGCAGCAGCAGCCGCCGCAACCACAGACGCAG
CAACAACAGCA
GCCGGCCCTTGTTAACTACAACAGACCATCTGGCCCGGGGCCGGAGCTGAGCGGCCCGA
GCACCCCGCAG
AAGCTGCCGGTGCCCGCGCCCGGCGGCCGGCCCTCGCCCGCGCCCCCCGCAGCCGCGCA
GCCGCCCGCGG
CCGCAGTGCCCGGGCCCTCAGTGCCGCAGCCGGCCCCGGGGCAGCCCTCGCCCGTCCTC
CAGCTGCAGCA
GAAGCAGAGCCGCATCAGCCCCATCCAGAAACCGCAAGGCCTGGACCCCGTGGAAATTC
TGCAAGAGCGG
GAATACAGACTTCAGGCCCGCATAGCTCATAGGATACAAGAACTGGAAAATCTGCCTGG
CTCTTTGCCAC
CAGAT T TAAGAAC CAAAG CAAC C G T G GAAC TAAAAG GAG TTCGGTTACT CAAT T T C GAG
CGTCAGCTGAG
ACAGGAGGTGGTGGCCTGCATGCGCAGGGACACGACCCTGGAGACGGCTCTCAACTCCA
AAGCATACAAA
CGGAGCAAGCGCCAGACTCTGAGAGAAGCTCGCATGACCGAGAAGCTGGAGAAGCAGCA
GAAGATTGAGC
AGGAGAGGAAACGCCGTCAGAAACACCAGGAATACCTGAACAGTATTTTGCAACATGCA
AAAGATTTTAA
GGAATATCATCGGTCTGTGGCCGGAAAGATCCAGAAGCTCTCCAAAGCAGTGGCAACTT
GGCATGCCAAC
AC T GAAAGAGAGCAGAAGAAGGAGACAGAGCGGAT T GAAAAGGAGAGAAT GCGGCGAC T GATGGCTGAAG
ATGAGGAGGGTTATAGAAAACTGATTGATCAAAAGAAAGACAGGCGTTTAGCTTACCTT
TTGCAGCAGAC
CGATGAGTATGTAGCCAATCTGACCAATCTGGTTTGGGAGCACAAGCAAGCCCAGGCAG
CCAAAGAGAAG
AAGAAGAGGAGGAGGAGGAAGAAGAAGGCTGAGGAGAATGCAGAGGGTGGGGAGTCTGC
CCTGGGACCGG
ATGGAGAGCCCATAGATGAGAGCAGCCAGATGAGTGACCTCCCTGTCAAAGTGACTCAC
ACAGAAACCGG
CAAGGTTCTGTTCGGACCAGAAGCACCCAAAGCAAGTCAGCTGGACGCCTGGCTGGAAA
TGAATCCTGGT
TAT GAAG T T GC C C C TAGAT C T GAGAG T GAAGAGAG TGATTCTGATTAT GAG GAAGAG GA
TGAGGAAGAAG
AG T C GAG TAGG CAG GAAAC C GAAGAGAAAATAC TCCTGGATC CAAATAG C GAAGAAG T T
TCTGAGAAGGA
T GC TAAGCAGAT CAT T GAGACAGC TAAGCAAGACGT GGAT GAT GAATACAGCAT GCAGT ACAGTGCCAGG
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GGCTCCCAGTCCTACTACACCGTGGCTCATGCCATCTCGGAGAGGGTGGAGAAACAGTC
TGCCCTCCTAA
TTAATGGGACCCTAAAGCATTACCAGCTCCAGGGCCTGGAATGGATGGTTTCCCTGTAT
AATAACAACTT
GAACGGAATCTTAGCCGATGAAATGGGGCTTGGAAAGACCATACAGACCATTGCACTCA
TCACTTATCTG
ATGGAGCACAAAAGACTCAATGGCCCCTATCTCATCATTGTTCCCCTTTCGACTCTATC
TAACTGGACAT
ATGAATTTGACAAATGGGCTCCTTCTGTGGTGAAGATTTCTTACAAGGGTACTCCTGCC
ATGCGTCGCTC
CCTTGTCCCCCAGCTACGGAGTGGCAAATTCAATGTCCTCTTGACTACTTATGAGTATA
TTATAAAAGAC
AAGCACATTCTTGCAAAGATTCGGTGGAAATACATGATAGTGGACGAAGGCCACCGAAT
GAAGAATCACC
ACTGCAAGCTGACTCAGGTCTTGAACACTCACTATGTGGCCCCCAGAAGGATCCTCTTG
ACTGGGACCCC
GCTGCAGAATAAGCTCCCTGAACTCTGGGCCCTCCTCAACTTCCTCCTCCCAACAATTT
TTAAGAGCTGC
AGCACATTTGAACAATGGTTCAATGCTCCATTTGCCATGACTGGTGAAAGGGTGGACTT
AAATGAAGAAG
AAAC TATATTGATCAT CAG G C G T C TAGATAAG G T G T TAAGAC CAT T T T TAC TAAGGAGA
CTGAAGAAAGA
AGTTGAATCCCAGCTTCCCGAAAAAGTGGAATATGTGATCAAGTGTGACATGTCAGCTC
TGCAGAAGATT
CTGTATCGCCATATGCAAGCCAAGGGGATCCTTCTCACAGATGGTTCTGAGAAAGATAA
GAAGGGGAAAG
GAG G T G C TAAGACAC T TAT GAACAC TAT TAT G CAG T T GAGAAAAAT CTG CAAG GAG C GA
TATATGTTTCA
GCACATTGAGGAATCCTTTGCTGAACACCTAGGCTATTCAAATGGGGTCATCAATGGGG
CTGAACTGTAT
CGGGCCTCAGGGAAGTTTGAGCTGCTTGATCGTATTCTGCCAAAATTGAGAGCGACTAA
TGAGCGAGTGC
TGCTTTTCTGCCAGATGACATCTCTCATGACCATCATGGAGGATTATTTTGCTTTTCGG
AACTTCCTTTA
CCTACGCCTTGATGGCACCACCAAGTCTGAAGATCGTGCTGCTTTGCTGAAGAAATTCA
ATGAACCTGGA
TCCCAGTATTTCATTTTCTTGCTGAGCACAAGAGCTGGTGGCCTGGGCTTAAATCTTCA
GGCAGCTGATA
CAGTGGTCATCTTTGACAGCGACTGGAATCCTCATCAGGATCTGCAGGCCCAAGACCGA
GCTCACCGCAT
CGGGCAGCAGAACGAGGTCCGGGTACTGAGGCTCTGTACCGTGAACAGCGTGGAGGAAA
AGATCCTCGCG
GCCGCAAAATACAAGCTGAACGTGGATCAGAAAGTGATCCAGGCGGGCATGTTTGACCA
AAAGTCTTCAA
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GCCACGAGCGGAGGGCATTCCTGCAGGCCATCTTGGAGCATGAGGAGGAAAATGAGGAA
GAAGATGAAGT
AC C G GAG GAT GAGAC T C T GAAC CAAAT GAT T G C T C GAG GAGAAGAAGAAT T T GAG C T T T
TTATGCGGATG
GACATGGACCGGCGGAGGGAAGATGCCCGGAACCCGAAACGGAAGCCCCGTTTAATGGA
GGAGGATGAGC
TGCCCTCCTGGATCATTAAGGATGACGCTGAAGTAGAAAGGCTCACCTGTGAAGAAGAG
GAGGAGAAAAT
ATTTGGGAGGGGGTCCCGCCAGCGCCGTGACGTGGACTACAGTGACGCCCTCACGGAGA
AGCAGTGGCTA
AGGGCCATCGAAGACGGCAATTTGGAGGAAATGGAAGAGGAAGTACGGCTTAAGAAGCG
GAAAT GT GGATAAAGAT CC T GCAAAAGAAGAT GT GGAAAAAGC TAAGAAGAGAAGAGGC CGCCCTCCCGC
T GAGAAAC T G T GAG GAAAT C C C C C CAAAC T GAGAAAG CAGAT GAAC GCTATCATCGATA
CTGTGATAAAC
TACAAAGATAGTTCAGGGCGACAGCTCAGTGAAGTCTTCATTCAGTTACCTTCAAGGAA
AGAATTACCAG
AATAC TAT GAAT TAAT TAGGAAGCCAGT GGAT T T CAAAAAAATAAAGGAAAGGAT T CGT
AATCATAAGTA
CCGGAGCCTAGGCGACCTGGAGAAGGATGTCATGCTTCTCTGTCACAACGCTCAGACGT
TCAACCTGGAG
GGATCCCAGATCTATGAAGACTCCATCGTCTTACAGTCAGTGTTTAAGAGTGCCCGGCA
GAAAATTGCCA
AAGAGGAAGAGAGT GAGGAT GAAAGCAAT GAAGAGGAGGAAGAGGAAGAT GAAGAAGAG
TCAGAGTCCGA
GGCAAAAT CAGT CAAGGT GAAAAT TAAGC T CAATAAAAAAGAT GACAAAGGCCGGGACA
AAGGGAAAGGC
AAGAAAAGGCCAAATCGAGGAAAAGCCAAACCTGTAGTGAGCGATTTTGACAGCGATGA
GGAGCAGGATG
AACGTGAACAGTCAGAAGGAAGTGGGACGGATGATGAGTGATCAGTATGGACCTTTTTC
CTTGGTAGAAC
TGAATTCCTTCCTCCCCTGTCTCATTTCTACCCAGTGAGTTCATTTGTCATATAGGCAC
TGGGTTGTTTC
TATATCATCATCGTC TATAAAC TAG C T T TAG GATAG T G C CAGACAAACATAT GATAT CA TGGTGTAAAAA
ACACACACATACACAAATAT T T G TAACATAT T G T GAC CAAAT G G G C C T CAAAGAT T CAG
ATTGAAACAAA
CAAAAAGCTTTTGATGGAAAATATGTGGGTGGATAGTATATTTCTATGGGTGGGTCTAA
TTTGGTAACGG
TTTGATTGTGCCTGGTTTTATCACCTGTTCAGATGAGAAGATTTTTGTCTTTTGTAGCA
CTGATAACCAG
GAGAAGCCATTAAAAGCCACTGGTTATTTTATTTTTCATCAGGCAATTTTCGAGGTTTT TATTTGTTCGG
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TATTGTTTTTT TAGAC T G T G G TACATATAAG CAAC TTTAATAGGT GATAAAT G TAGAG T AGTTAGATTTC
ACCTGCATATACATTTTTCCATTTTATGCTCTATGATCTGAACAAAAGCTTTTTGAATT
GTATAAGATTT
ATGTCTACTGTAAACATTGCTTAATTTTTTTGCTCTTGATTTAAAAAAAAGTTTTGTTG
AAAGCGCTATT
GAATATTGCAATCTATATAGTGTATTGGATGGCTTCTTTTGTCACCCTGATCTCCTATG
TTACCAATGTG
TATCGTCTCCTTCTCCCTAAAGTGTACTTAATCTTTGCTTTCTTTGCACAATGTCTTTG
GTTGCAAGTCA
TAAGCCTGAGGCAAATAAAATTCCAGTAATTTCGAAGAATGTGGTGTTGGTGCTTTCCT
AATAAAGAAAT
AATTTAGCTT GAGAAAAAAAAAAAAAAA
Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, associado à matriz, relacionado a SWI/SNF humano, subfamilia a, membro 2 (SMARCA2), variante de transcrito 4 (GenBank, n° de registro NM_001289397.1)
GCGTCTTCCGGCGCCCGCGGAGGAGGCGAGGGTGGGACGCTGGGCGGAGCCCGAGTTTA GGAAGAGGAGG
GGACGGCTGTCATCAATGAAGTCATATTCATAATCTAGTCCTCTCTCCCTCTGTTTCTG TACTCTGGGTG
AC T CAGAGAGGGAAGAGAT T CAGCCAGCACAC T CG T CGCGAGCAAGCATTAG T C TAG T G ACTGGCAGAGA CAGGAGAGGTAGATGTCCACGCCCACAGACCCTGGTGCGATGCCCCACCCAGGGCCTTC GCCGGGGCCTG
GGCCTTCCCCTGGGCCAATTCTTGGGCCTAGTCCAGGACCAGGACCATCCCCAGGTTCC
GTCCACAGCAT
GATGGGGCCAAGTCCTGGACCTCCAAGTGTCTCCCATCCTATGCCGACGATGGGGTCCA
CAGACTTCCCA
CAGGAAGGCATGCATCAAATGCATAAGCCCATCGATGGTATACATGACAAGGGGATTGT AGAAGACATCC
ATTGTGGATCCATGAAGGGCACTGGTATGCGACCACCTCACCCAGGCATGGGCCCTCCC
CAGAGTCCAAT
GGATCAACACAGCCAAGGTTATATGTCACCACACCCATCTCCATTAGGAGCCCCAGAGC
ACGTCTCCAGC
CCTATGTCTGGAGGAGGCCCAACTCCACCTCAGATGCCACCAAGCCAGCCGGGGGCCCT CATCCCAGGTG
ATCCGCAGGCCATGAGCCAGCCCAACAGAGGTCCCTCACCTTTCAGTCCTGTCCAGCTG CATCAGCTTCG
AGCTCAGATTTTAGCTTATAAAATGCTGGCCCGAGGCCAGCCCCTCCCCGAAACGCTGC
AGCTTGCAGTC
CAGGGGAAAAGGACGTTGCCTGGCTTGCAGCAACAACAGCAGCAGCAACAGCAGCAGCA GCAGCAGCAGC
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AGCAGCAGCAGCAGCAGCAACAGCAGCCGCAGCAGCAGCCGCCGCAACCACAGACGCAG
CAACAACAGCA
GCCGGCCCTTGTTAACTACAACAGACCATCTGGCCCGGGGCCGGAGCTGAGCGGCCCGA
GCACCCCGCAG
AAGCTGCCGGTGCCCGCGCCCGGCGGCCGGCCCTCGCCCGCGCCCCCCGCAGCCGCGCA
GCCGCCCGCGG
CCGCAGTGCCCGGGCCCTCAGTGCCGCAGCCGGCCCCGGGGCAGCCCTCGCCCGTCCTC
CAGCTGCAGCA
GAAGCAGAGCCGCATCAGCCCCATCCAGAAACCGCAAGGCCTGGACCCCGTGGAAATTC
TGCAAGAGCGG
GAATACAGACTTCAGGCCCGCATAGCTCATAGGATACAAGAACTGGAAAATCTGCCTGG
CTCTTTGCCAC
CAGAT T TAAGAAC CAAAG CAAC C G T G GAAC TAAAAG GAG TTCGGTTACT CAAT T T C GAG
CGTCAGCTGAG
ACAGGAGGTGGTGGCCTGCATGCGCAGGGACACGACCCTGGAGACGGCTCTCAACTCCA
AAGCATACAAA
CGGAGCAAGCGCCAGACTCTGAGAGAAGCTCGCATGACCGAGAAGCTGGAGAAGCAGCA
GAAGATTGAGC
AGGAGAGGAAACGCCGTCAGAAACACCAGGAATACCTGAACAGTATTTTGCAACATGCA
AAAGATTTTAA
GGAATATCATCGGTCTGTGGCCGGAAAGATCCAGAAGCTCTCCAAAGCAGTGGCAACTT
GGCATGCCAAC
AC T GAAAGAGAGCAGAAGAAGGAGACAGAGCGGAT T GAAAAGGAGAGAAT GCGGCGAC T
GATGGCTGAAG
ATGAGGAGGGTTATAGAAAACTGATTGATCAAAAGAAAGACAGGCGTTTAGCTTACCTT
TTGCAGCAGAC
CGATGAGTATGTAGCCAATCTGACCAATCTGGTTTGGGAGCACAAGCAAGCCCAGGCAG
CCAAAGAGAAG
AAGAAGAGGAGGAGGAGGAAGAAGAAGGCTGAGGAGAATGCAGAGGGTGGGGAGTCTGC
CCTGGGACCGG
ATGGAGAGCCCATAGATGAGAGCAGCCAGATGAGTGACCTCCCTGTCAAAGTGACTCAC
ACAGAAACCGG
CAAGGTTCTGTTCGGACCAGAAGCACCCAAAGCAAGTCAGCTGGACGCCTGGCTGGAAA
TGAATCCTGGT
TAT GAAG T T GC C C C TAGAT C T GACAG T GAAGAGAG TGATTCTGATTAT GAG GAAGAG GA
TGAGGAAGAAG
AG T C CAG TAGG CAG GAAAC C GAAGAGAAAATAC TCCTGGATC CAAATAG C GAAGAAG T T
TCTGAGAAGGA
T GC TAAGCAGAT CAT T GAGACAGC TAAGCAAGACGT GGAT GAT GAATACAGCAT GCAGT
ACAGTGCCAGG
GGCTCCCAGTCCTACTACACCGTGGCTCATGCCATCTCGGAGAGGGTGGAGAAACAGTC
TGCCCTCCTAA
TTAATGGGACCCTAAAGCATTACCAGCTCCAGGGCCTGGAATGGATGGTTTCCCTGTAT
AATAACAACTT
Petição 870190099782, de 04/10/2019, pág. 36/157
34/135
GAACGGAATCTTAGCCGATGAAATGGGGCTTGGAAAGACCATACAGACCATTGCACTCA
TCACTTATCTG
ATGGAGCACAAAAGACTCAATGGCCCCTATCTCATCATTGTTCCCCTTTCGACTCTATC
TAACTGGACAT
ATGAATTTGACAAATGGGCTCCTTCTGTGGTGAAGATTTCTTACAAGGGTACTCCTGCC
ATGCGTCGCTC
CCTTGTCCCCCAGCTACGGAGTGGCAAATTCAATGTCCTCTTGACTACTTATGAGTATA
TTATAAAAGAC
AAGCACATTCTTGCAAAGATTCGGTGGAAATACATGATAGTGGACGAAGGCCACCGAAT
GAAGAATCACC
AC T GCAAGC TGAC T CAGGT GGAC T TAAAT GAAGAAGAAAC TATAT T GAT CAT CAGGCGT
CTACATAAGGT
G T TAAGAC CAT T T T TAC TAAG GAGAC T GAAGAAAGAAG T T GAAT C C CAG C T T C C C GAAA
AAGTGGAATAT
GTGATCAAGTGTGACATGTCAGCTCTGCAGAAGATTCTGTATCGCCATATGCAAGCCAA
GGGGATCCTTC
TCACAGATGGTTCTGAGAAAGATAAGAAGGGGAAAGGAGGTGCTAAGACACTTATGAAC ACTATTATGCA
G T T GAGAAAAAT C T G CAAC CAC CCATATATGTTT CAG CACAT T GAG GAAT CCTTTGCTG
AACACCTAGGC
TATTCAAATGGGGTCATCAATGGGGCTGAACTGTATCGGGCCTCAGGGAAGTTTGAGCT
GCTTGATCGTA
TTCTGCCAAAATTGAGAGCGACTAATCACCGAGTGCTGCTTTTCTGCCAGATGACATCT
CTCATGACCAT
CATGGAGGATTATTTTGCTTTTCGGAACTTCCTTTACCTACGCCTTGATGGCACCACCA
AGTCTGAAGAT
CGTGCTGCTTTGCTGAAGAAATTCAATGAACCTGGATCCCAGTATTTCATTTTCTTGCT
GAGCACAAGAG
CTGGTGGCCTGGGCTTAAATCTTCAGGCAGCTGATACAGTGGTCATCTTTGACAGCGAC
TGGAATCCTCA
TCAGGATCTGCAGGCCCAAGACCGAGCTCACCGCATCGGGCAGCAGAACGAGGTCCGGG
TACTGAGGCTC
TGTACCGTGAACAGCGTGGAGGAAAAGATCCTCGCGGCCGCAAAATACAAGCTGAACGT
GGATCAGAAAG
TGATCCAGGCGGGCATGTTTGACCAAAAGTCTTCAAGCCACGAGCGGAGGGCATTCCTG
CAGGCCATCTT
GGAGCATGAGGAGGAAAATGAGGAAGAAGATGAAGTACCGGACGATGAGACTCTGAACC
AAATGATTGCT
CGACGAGAAGAAGAATTTGACCTTTTTATGCGGATGGACATGGACCGGCGGAGGGAAGA
TGCCCGGAACC
CGAAACGGAAGCCCCGTTTAATGGAGGAGGATGAGCTGCCCTCCTGGATCATTAAGGAT
GACGCTGAAGT
AGAAAGGCTCACCTGTGAAGAAGAGGAGGAGAAAATATTTGGGAGGGGGTCCCGCCAGC
GCCGTGACGTG
Petição 870190099782, de 04/10/2019, pág. 37/157
35/135
GACTACAGTGACGCCCTCACGGAGAAGCAGTGGCTAAGGGCCATCGAAGACGGCAATTT
GGAGGAAATGG
AAGAGGAAGTACGGCTTAAGAAGCGAAAAAGACGAAGAAATGTGGATAAAGATCCTGCA
AAAGAAGATGT
GGAAAAAGCTAAGAAGAGAAGAGGCCGCCCTCCCGCTGAGAAACTGTCACCAAATCCCC
CCAAACTGACA
AAGCAGAT GAACGC TAT CAT CGATAC T GT GATAAAC TACAAAGATAGT T CAGGGCGACA
GCTCAGTGAAG
T C T T CAT T GAG T TAC C T T CAAG GAAAGAAT TAG CAGAATAC TAT GAAT TAAT TAGGAAG
CCAGTGGATTT
CAAAAAAATAAAGGAAAGGATTCGTAATCATAAGTACCGGAGCCTAGGCGACCTGGAGA
AGGATGTCATG
CTTCTCTGTCACAACGCTCAGACGTTCAACCTGGAGGGATCCCAGATCTATGAAGACTC
CATCGTCTTAC
AGTCAGTGTTTAAGAGTGCCCGGCAGAAAATTGCCAAAGAGGAAGAGAGTGAGGATGAA
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GGAGGAAGAGGAAGATGAAGAAGAGTCAGAGTCCGAGGCAAAATCAGTCAAGGTGAAAA
TTAAGCTCAAT
AAAAAAGATGACAAAGGCCGGGACAAAGGGAAAGGCAAGAAAAGGCCAAATCGAGGAAA
AGCCAAACCTG
TAGTGAGCGATTTTGACAGCGATGAGGAGCAGGATGAACGTGAACAGTCAGAAGGAAGT
GGGACGGATGA
TGAGTGATCAGTATGGACCTTTTTCCTTGGTAGAACTGAATTCCTTCCTCCCCTGTCTC
ATTTCTACCCA
GTGAGTTCATTTGTCATATAGGCACTGGGTTGTTTCTATATCATCATCGTCTATAAACT
AGCTTTAGGAT
AG T G C CAGACAAACATAT GATATCATGGTG TAAAAAACACACACATACACAAATAT T T G
TAACATATTGT
GACCAAAT GGGCC T CAAAGAT T CAGAT T GAAACAAACAAAAAGC T T T T GAT GGAAAATA
TGTGGGTGGAT
AGTATATTTCTATGGGTGGGTCTAATTTGGTAACGGTTTGATTGTGCCTGGTTTTATCA
CCTGTTCAGAT
GAGAAGATTTTTGTCTTTTGTAGCACTGATAACCAGGAGAAGCCATTAAAAGCCACTGG
TTATTTTATTT
TTCATCAGGCAATTTTCGAGGTTTTTATTTGTTCGGTATTGTTTTTTTACACTGTGGTA
CATATAAGCAA
C T T TAATAGGT GATAAAT G TACAG TAG T TAGAT T T GAG C T GCATATACAT T T T T CCAT T
TTATGCTCTAT
GATCTGAACAAAAGCTTTTTGAATTGTATAAGATTTATGTCTACTGTAAACATTGCTTA
ATTTTTTTGCT
CTTGATTTAAAAAAAAGTTTTGTTGAAAGCGCTATTGAATATTGCAATCTATATAGTGT
ATTGGATGGCT
TCTTTTGTCACCCTGATCTCCTATGTTACCAATGTGTATCGTCTCCTTCTCCCTAAAGT
GTACTTAATCT
Petição 870190099782, de 04/10/2019, pág. 38/157
36/135
TTGCTTTCTTTGCACAATGTCTTTGGTTGCAAGTCATAAGCCTGAGGCAAATAAAATTC CAGTAATTTCG
AAGAATGTGGTGTTGGTGCTTTCCTAATAAAGAAATAATTTAGCTTGACAAAAAAAAAA AAAAA
Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, associado à matriz, relacionado a SWI/SNF humano, subfamilia a, membro 2 (SMARCA2), variante de transcrito 5 (GenBank, n° de registro NM_001289398.1)
CTTGGAGAGGCGGAGGTGGAAACGATGCGCAGGAGTTGGCTTGGGGCTTTTTGTTTGCG TGTCCCTGTTT
ACCTATTCATAATCATGGATCCCCTCTGCTTTGTGATACTGTGAACCACGCATAACAGC
AATTCTTTACA
CCACCGGGTTGAGAAGAAGGCGCCTGAGGCTGACTTTCTGGACCTGCCGTCACGCAGTA
AAGATGTGGTT
GGCCATCGAAGACGGCAATTTGGAGGAAATGGAAGAGGAAGTACGGCTTAAGAAGCGAA
AAAGACGAAGA
AATGTGGATAAAGATCCTGCAAAAGAAGATGTGGAAAAAGCTAAGAAGAGAAGAGGCCG CCCTCCCGCTG
AGAAAC T G T GAG CAAAT C C C C C CAAAC T GAGAAAG CAGAT GAAC GCTATCATC GATAC T GTGATAAACTA CAAAGATAGTTCAGGGCGACAGCTCAGTGAAGTCTTCATTCAGTTACCTTCAAGGAAAG AATTACCAGAA
TAGTATGAATTAATTAGGAAGCCAGTGGATTTCAAAAAAATAAAGGAAAGGATTCGTAA TCATAAGTACC
GGAGCCTAGGCGACCTGGAGAAGGATGTCATGCTTCTCTGTCACAACGCTCAGACGTTC
AACCTGGAGGG
ATCCCAGATCTATGAAGACTCCATCGTCTTACAGTCAGTGTTTAAGAGTGCCCGGCAGA
AAATTGCCAAA
GAGGAAGAGAGT GAGGAT GAAAGCAAT GAAGAGGAGGAAGAGGAAGAT GAAGAAGAGT C
AGAGTCCGAGG
CAAAATCAGTCAAGGTGAAAATTAAGCTCAATAAAAAAGATGACAAAGGCCGGGACAAA
GGGAAAGGCAA
GAAAAGGCCAAATCGAGGAAAAGCCAAACCTGTAGTGAGCGATTTTGACAGCGATGAGG
AGCAGGATGAA
CGTGAACAGTCAGAAGGAAGTGGGACGGATGATGAGTGATCAGTATGGACCTTTTTCCT TGGTAGAACTG
AATTCCTTCCTCCCCTGTCTCATTTCTACCCAGTGAGTTCATTTGTCATATAGGCACTG
GGTTGTTTCTA
T AT CAT CAT CG T C T AT AAAC T AGC T T T AGGAT AG T GC CAGACAAACAT AT GAT AT CAT G GTGTAAAAAAC
ACACACATACACAAATAT T T G TAACATAT T G T GAG CAAAT G G G C C T CAAAGAT T CAGAT TGAAACAAACA
Petição 870190099782, de 04/10/2019, pág. 39/157
37/135
AAAAGCTTTTGATGGAAAATATGTGGGTGGATAGTATATTTCTATGGGTGGGTCTAATT
TGGTAACGGTT
TGATTGTGCCTGGTTTTATCACCTGTTCAGATGAGAAGATTTTTGTCTTTTGTAGCACT
GATAACCAGGA
GAAGCCATTAAAAGCCACTGGTTATTTTATTTTTCATCAGGCAATTTTCGAGGTTTTTA
TTTGTTCGGTA
TTGTTTTTT TAGAC T G T G G TACATATAAG CAAC TTTAATAGGT GATAAAT G TAGAG TAG
TTAGATTTCAC
CTGCATATACATTTTTCCATTTTATGCTCTATGATCTGAACAAAAGCTTTTTGAATTGT
ATAAGATTTAT
GTCTACTGTAAACATTGCTTAATTTTTTTGCTCTTGATTTAAAAAAAAGTTTTGTTGAA
AGCGCTATTGA
ATATTGCAATCTATATAGTGTATTGGATGGCTTCTTTTGTCACCCTGATCTCCTATGTT
ACCAATGTGTA
TCGTCTCCTTCTCCCTAAAGTGTACTTAATCTTTGCTTTCTTTGCACAATGTCTTTGGT
TGCAAGTCATA
AGCCTGAGGCAAATAAAATTCCAGTAATTTCGAAGAATGTGGTGTTGGTGCTTTCCTAA
TAAAGAAATAA
T T TAGC T T GACAAAAAAAAAAAAAAA
Sequência de proteínas da isoforma SNF2L2 humana do ativador de transcrição global provável a (GenBank, n° de registro NP_001276325.1)
MSTPTDPGAMPHPGPSPGPGPSPGPILGPSPGPGPSPGSVHSMMGPSPGPPSVSHPMPT MGSTDFPQEGM
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QKKETERIEKERMRRLMAEDEEGYRKLIDQKKDRRLAYLLQQTDEYVANLTNLVWEHKQ AQAAKEKKKRR
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PRSDSEESDSDYEEEDEEEESSRQETEEKILLDPNSEEVSEKDAKQIIETAKQDVDDEY SMQYSARGSQS YYTVAHAISERVEKQSALLINGTLKHYQLQGLEWMVSLYNNNLNGILADEMGLGKTIQT
IALITYLMEHK
Petição 870190099782, de 04/10/2019, pág. 40/157
38/135
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AKIRWKYMIVDEGHRMKNHHCKLTQVLNTHYVAPRRILLTGTPLQNKLPELWALLNFLL
PTIFKSCSTFE
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MSALQKILYRH
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INGAELYRASG
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KKFNEPGSQYF
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VEEKILAAAKY
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FDLFMRMDMDR
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LTEKQWLRAIE
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IIDTVINYKDR
CNVEKVPSNSQLEIEGNSSGRQLSEVFIQLPSRKELPEYYELIRKPVDFKKIKERIRNH
KYRSLGDLEKD
VMLLCHNAQTFNLEGSQIYEDSIVLQSVFKSARQKIAKEEESEDESNEEEEEEDEEESE
SEAKSVKVKIK
LNKKDDKGRDKGKGKKRPNRGKAKPWSDFDSDEEQDEREQSEGSGTDDE
Sequência de proteínas da isoforma SNF2L2 humana do ativador de transcrição global provável b (GenBank, n° de registro NP 620614.2)___________________________________________________
MSTPTDPGAMPHPGPSPGPGPSPGPILGPSPGPGPSPGSVHSMMGPSPGPPSVSHPMPT MGSTDFPQEGM HQMHKPIDGIHDKGIVEDIHCGSMKGTGMRPPHPGMGPPQSPMDQHSQGYMSPHPSPLG APEHVSSPMSG GGPTPPQMPPSQPGALIPGDPQAMSQPNRGPSPFSPVQLHQLRAQILAYKMLARGQPLP ETLQLAVQGKR TLPGLQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQPQQQPPQPQTQQQQQPALVNYNRPSGPGPEL SGPSTPQKLPV PAPGGRPSPAPPAAAQPPAAAVPGPSVPQPAPGQPSPVLQLQQKQSRISPIQKPQGLDP VEILQEREYRL QARIAHRIQELENLPGSLPPDLRTKATVELKALRLLNFQRQLRQEVVACMRRDTTLETA LNSKAYKRSKR QTLREARMTEKLEKQQKIEQERKRRQKHQEYLNSILQHAKDFKEYHRSVAGKIQKLSKA VATWHANTERE QKKETERIEKERMRRLMAEDEEGYRKLIDQKKDRRLAYLLQQTDEYVANLTNLVWEHKQ AQAAKEKKKRR RRKKKAEENAEGGESALGPDGEPIDESSQMSDLPVKVTHTETGKVLFGPEAPKASQLDA WLEMNPGYEVA
Petição 870190099782, de 04/10/2019, pág. 41/157
39/135
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IALITYLMEHK
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YEYIIKDKHIL
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PTIFKSCSTFE
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MSALQKILYRH
MQAKGILLTDGSEKDKKGKGGAKTLMNTIMQLRKICNHPYMFQHIEESFAEHLGYSNGV
INGAELYRASG
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KKFNEPGSQYF
IFLLSTRAGGLGLNLQAADTWIFDSDWNPHQDLQAQDRAHRIGQQNEVRVLRLCTVNS
VEEKILAAAKY
KLNVDQKVIQAGMFDQKSSSHERRAFLQAILEHEEENEEEDEVPDDETLNQMIARREEE
FDLFMRMDMDR
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LTEKQWLRAIE
DGNLEEMEEEVRLKKRKRRRNVDKDPAKEDVEKAKKRRGRPPAEKLSPNPPKLTKQMNA
IIDTVINYKDS
SGRQLSEVFIQLPSRKELPEYYELIRKPVDFKKIKERIRNHKYRSLGDLEKDVMLLCHN
AQTFNLEGSQI
YEDSIVLQSVFKSARQKIAKEEESEDESNEEEEEEDEEESESEAKSVKVKIKLNKKDDK
GRDKGKGKKRP
NRGKAKPWSDFDSDEEQDEREQSEGSGTDDE
Sequência de proteínas da isoforma SNF2L2 humana do ativador de transcrição global provável c (GenBank, n° de registro NP 001276326.1)________________________________________________
MSTPTDPGAMPHPGPSPGPGPSPGPILGPSPGPGPSPGSVHSMMGPSPGPPSVSHPMPT MGSTDFPQEGM HQMHKPIDGIHDKGIVEDIHCGSMKGTGMRPPHPGMGPPQSPMDQHSQGYMSPHPSPLG APEHVSSPMSG GGPTPPQMPPSQPGALIPGDPQAMSQPNRGPSPFSPVQLHQLRAQILAYKMLARGQPLP ETLQLAVQGKR TLPGLQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQPQQQPPQPQTQQQQQPALVNYNRPSGPGPEL SGPSTPQKLPV PAPGGRPSPAPPAAAQPPAAAVPGPSVPQPAPGQPSPVLQLQQKQSRISPIQKPQGLDP VEILQEREYRL QARIAHRIQELENLPGSLPPDLRTKATVELKALRLLNFQRQLRQEVVACMRRDTTLETA LNSKAYKRSKR
Petição 870190099782, de 04/10/2019, pág. 42/157
40/135
QTLREARMTEKLEKQQKIEQERKRRQKHQEYLNSILQHAKDFKEYHRSVAGKIQKLSKA VATWHANTERE
QKKETERIEKERMRRLMAEDEEGYRKLIDQKKDRRLAYLLQQTDEYVANLTNLVWEHKQ
AQAAKEKKKRR
RRKKKAEENAEGGESALGPDGEPIDESSQMSDLPVKVTHTETGKVLFGPEAPKASQLDA
WLEMNPGYEVA
PRSDSEESDSDYEEEDEEEESSRQETEEKILLDPNSEEVSEKDAKQIIETAKQDVDDEY
SMQYSARGSQS
YYTVAHAISERVEKQSALLINGTLKHYQLQGLEWMVSLYNNNLNGILADEMGLGKTIQT
IALITYLMEHK
RLNGPYLIIVPLSTLSNWTYEFDKWAPSVVKISYKGTPAMRRSLVPQLRSGKFNVLLTT YEYIIKDKHIL
AKIRWKYMIVDEGHRMKNHHCKLTQVDLNEEETILIIRRLHKVLRPFLLRRLKKEVESQ
LPEKVEYVIKC
DMSALQKILYRHMQAKGILLTDGSEKDKKGKGGAKTLMNTIMQLRKICNHPYMFQHIEE
SFAEHLGYSNG
VINGAELYRASGKFELLDRILPKLRATNHRVLLFCQMTSLMTIMEDYFAFRNFLYLRLD
GTTKSEDRAAL
LKKFNEPGSQYFIFLLSTRAGGLGLNLQAADTWIFDSDWNPHQDLQAQDRAHRIGQQN EVRVLRLCTVN
SVEEKILAAAKYKLNVDQKVIQAGMFDQKS S SHERRAFLQAILEHEEENEEEDEVPDDE TLNQMIARREE
EFDLFMRMDMDRRREDARNPKRKPRLMEEDELPSWIIKDDAEVERLTCEEEEEKIFGRG
SRQRRDVDYSD
ALTEKQWLRAIEDGNLEEMEEEVRLKKRKRRRNVDKDPAKEDVEKAKKRRGRPPAEKLS
PNPPKLTKQMN
AIIDTVINYKDSSGRQLSEVFIQLPSRKELPEYYELIRKPVDFKKIKERIRNHKYRSLG
DLEKDVMLLCH
NAQTFNLEGSQIYEDSIVLQSVFKSARQKIAKEEESEDESNEEEEEEDEEESESEAKSV KVKIKLNKKDD
KGRDKGKGKKRPNRGKAKPWSDFDSDEEQDEREQSEGSGTDDE
Sequência de proteínas da isoforma SNF2L2 humana do ativador de transcrição global provável d (GenBank, n° de registro NP 001276327.1)________________________________________________
MWLAIEDGNLEEMEEEVRLKKRKRRRNVDKDPAKEDVEKAKKRRGRPPAEKLSPNPPKL TKQMNAIIDTV INYKDSSGRQLSEVFIQLPSRKELPEYYELIRKPVDFKKIKERIRNHKYRSLGDLEKDV MLLCHNAQTFN LEGSQIYEDSIVLQSVFKSARQKIAKEEESEDESNEEEEEEDEEESESEAKSVKVKIKL NKKDDKGRDKG KGKKRPNRGKAKPWSDFDSDEEQDEREQSEGSGTDDE
Petição 870190099782, de 04/10/2019, pág. 43/157
41/135
SMARCA4_______________________________________________________
Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, associado à matriz, relacionado a SWI/SNF humano, subfamilia a, membro 4 (SMARCA4), variante de transcrito 1 (GenBank, n° de registro NM_001128849.1)
GGCGGGGGAGGCGCCGGGAAGTCGACGGCGCCGGCGGCTCCTGCAGGAGGCCACTGTCT
GCAGCTCCCGT
GAAGATGTCCACTCCAGACCCACCCCTGGGCGGAACTCCTCGGCCAGGTCCTTCCCCGG
GCCCTGGCCCT
TCCCCTGGAGCCATGCTGGGCCCTAGCCCGGGTCCCTCGCCGGGCTCCGCCCACAGCAT
GATGGGGCCCA
GCCCAGGGCCGCCCTCAGCAGGACACCCCATCCCCACCCAGGGGCCTGGAGGGTACCCT
CAGGACAACAT
GCACCAGATGCACAAGCCCATGGAGTCCATGCATGAGAAGGGCATGTCGGACGACCCGC
GCTACAACCAG
ATGAAAGGAATGGGGATGCGGTCAGGGGGCCATGCTGGGATGGGGCCCCCGCCCAGCCC CATGGACCAGC
ACTCCCAAGGTTACCCCTCGCCCCTGGGTGGCTCTGAGCATGCCTCTAGTCCAGTTCCA
GCCAGTGGCCC
GTCTTCGGGGCCCCAGATGTCTTCCGGGCCAGGAGGTGCCCCGCTGGATGGTGCTGACC
CCCAGGCCTTG
GGGCAGCAGAACCGGGGCCCAACCCCATTTAACCAGAACCAGCTGCACCAGCTCAGAGC
TCAGATCATGG
CCTACAAGATGCTGGCCAGGGGGCAGCCCCTCCCCGACCACCTGCAGATGGCGGTGCAG
GGCAAGCGGCC
GATGCCCGGGATGCAGCAGCAGATGCCAACGCTACCTCCACCCTCGGTGTCCGCAACAG
GACCCGGCCCT
GGCCCTGGCCCTGGCCCCGGCCCGGGTCCCGGCCCGGCACCTCCAAATTACAGCAGGCC
TCATGGTATGG
GAGGGCCCAACATGCCTCCCCCAGGACCCTCGGGCGTGCCCCCCGGGATGCCAGGCCAG
CCTCCTGGAGG
GCCTCCCAAGCCCTGGCCTGAAGGACCCATGGCGAATGCTGCTGCCCCCACGAGCACCC CTCAGAAGCTG
ATTCCCCCGCAGCCAACGGGCCGCCCTTCCCCCGCGCCCCCTGCCGTCCCACCCGCCGC
CTCGCCCGTGA
TGCCACCGCAGACCCAGTCCCCCGGGCAGCCGGCCCAGCCCGCGCCCATGGTGCCACTG
CACCAGAAGCA
GAGCCGCATCACCCCCATCCAGAAGCCGCGGGGCCTCGACCCTGTGGAGATCCTGCAGG
AGCGCGAGTAC
AGGCTGCAGGCTCGCATCGCACACCGAATTCAGGAACTTGAAAACCTTCCCGGGTCCCT
GGCCGGGGATT
TGCGAACCAAAGCGACCATTGAGCTCAAGGCCCTCAGGCTGCTGAACTTCCAGAGGCAG
CTGCGCCAGGA
GGTGGTGGTGTGCATGCGGAGGGACACAGCGCTGGAGACAGCCCTCAATGCTAAGGCCT ACAAGCGCAGC
Petição 870190099782, de 04/10/2019, pág. 44/157
42/135
AAGCGCCAGTCCCTGCGCGAGGCCCGCATCACTGAGAAGCTGGAGAAGCAGCAGAAGAT
CGAGCAGGAGC
GCAAGCGCCGGCAGAAGCACCAGGAATACCTCAATAGCATTCTCCAGCATGCCAAGGAT
TTCAAGGAATA
TCACAGATCCGTCACAGGCAAAATCCAGAAGCTGACCAAGGCAGTGGCCACGTACCATG
CCAACACGGAG
CGGGAGCAGAAGAAAGAGAACGAGCGGATCGAGAAGGAGCGCATGCGGAGGCTCATGGC
TGAAGATGAGG
AGGGGTACCGCAAGCTCATCGACCAGAAGAAGGACAAGCGCCTGGCCTACCTCTTGCAG
CAGACAGACGA
GTACGTGGCTAACCTCACGGAGCTGGTGCGGCAGCACAAGGCTGCCCAGGTCGCCAAGG
AGAAAAAGAAG
AAAAAGAAAAAGAAGAAGGCAGAAAATGCAGAAGGACAGACGCCTGCCATTGGGCCGGA
TGGCGAGCCTC
TGGACGAGACCAGCCAGATGAGCGACCTCCCGGTGAAGGTGATCCACGTGGAGAGTGGG
AAGATCCTCAC
AGGCACAGATGCCCCCAAAGCCGGGCAGCTGGAGGCCTGGCTCGAGATGAACCCGGGGT
ATGAAGTAGCT
CCGAGGTCTGATAGTGAAGAAAGTGGCTCAGAAGAAGAGGAAGAGGAGGAGGAGGAAGA
GCAGCCGCAGG
CAGCACAGCCTCCCACCCTGCCCGTGGAGGAGAAGAAGAAGATTCCAGATCCAGACAGC
GATGACGTCTC
TGAGGTGGACGCGCGGCACATCATTGAGAATGCCAAGCAAGATGTCGATGATGAATATG
GCGTGTCCCAG
GCCCTTGCACGTGGCCTGCAGTCCTACTATGCCGTGGCCCATGCTGTCACTGAGAGAGT
GGACAAGCAGT
CAGCGCTTATGGTCAATGGTGTCCTCAAACAGTACCAGATCAAAGGTTTGGAGTGGCTG
GTGTCCCTGTA
CAACAACAACCTGAACGGCATCCTGGCCGACGAGATGGGCCTGGGGAAGACCATCCAGA
CCATCGCGCTC
ATCACGTACCTCATGGAGCACAAACGCATCAATGGGCCCTTCCTCATCATCGTGCCTCT
CTCAACGCTGT
CCAACTGGGCGTACGAGTTTGACAAGTGGGCCCCCTCCGTGGTGAAGGTGTCTTACAAG
GGATCCCCAGC
AGCAAGACGGGCCTTTGTCCCCCAGCTCCGGAGTGGGAAGTTCAACGTCTTGCTGACGA
CGTACGAGTAC
AT CAT CAAAGACAAG GAGAT C C T C G C CAAGAT C C G T T G GAAG TAGAT GAT T G T G GAG GA
AGGTCACCGCA
TGAAGAACCACCACTGCAAGCTGACGCAGGTGCTCAACACGCACTATGTGGCACCCCGC
CGCCTGCTGCT
GACGGGCACACCGCTGCAGAACAAGCTTCCCGAGCTCTGGGCGCTGCTCAACTTCCTGC
TGCCCACCATC
TTCAAGAGCTGCAGCACCTTCGAGCAGTGGTTTAACGCACCCTTTGCCATGACCGGGGA
AAAGGTGGACC
Petição 870190099782, de 04/10/2019, pág. 45/157
43/135
TGAATGAGGAGGAAACCATTCTCATCATCCGGCGTCTCCACAAAGTGCTGCGGCCCTTC
TTGCTCCGACG
ACTCAAGAAGGAAGTCGAGGCCCAGTTGCCCGAAAAGGTGGAGTACGTCATCAAGTGCG
ACATGTCTGCG
CTGCAGCGAGTGCTCTACCGCCACATGCAGGCCAAGGGCGTGCTGCTGACTGATGGCTC
CGAGAAGGACA
AGAAGGGCAAAGGCGGCACCAAGACCCTGATGAACACCATCATGCAGCTGCGGAAGATC
TGCAACCACCC
CTACATGTTCCAGCACATCGAGGAGTCCTTTTCCGAGCACTTGGGGTTCACTGGCGGCA
TTGTCCAAGGG
CTGGACCTGTACCGAGCCTCGGGTAAATTTGAGCTTCTTGATAGAATTCTTCCCAAACT
CCGAGCAACCA
ACCACAAAGTGCTGCTGTTCTGCCAAATGACCTCCCTCATGACCATCATGGAAGATTAC
TTTGCGTATCG
CGGCTTTAAATACCTCAGGCTTGATGGAACCACGAAGGCGGAGGACCGGGGCATGCTGC
TGAAAACCTTC
AACGAGCCCGGCTCTGAGTACTTCATCTTCCTGCTCAGCACCCGGGCTGGGGGGCTCGG
CCTGAACCTCC
AGTCGGCAGACACTGTGATCATTTTTGACAGCGACTGGAATCCTCACCAGGACCTGCAA
GCGCAGGACCG
AGCCCACCGCATCGGGCAGCAGAACGAGGTGCGTGTGCTCCGCCTCTGCACCGTCAACA
GCGTGGAGGAG
AAGATCCTAGCTGCAGCCAAGTACAAGCTCAACGTGGACCAGAAGGTGATCCAGGCCGG
CATGTTCGACC
AGAAGTCCTCCAGCCATGAGCGGCGCGCCTTCCTGCAGGCCATCCTGGAGCACGAGGAG
CAGGATGAGAG
CAGACACTGCAGCACGGGCAGCGGCAGTGCCAGCTTCGCCCACACTGCCCCTCCGCCAG
CGGGCGTCAAC
CCCGACTTGGAGGAGCCACCTCTAAAGGAGGAAGACGAGGTGCCCGACGACGAGACCGT
CAACCAGATGA
TCGCCCGGCACGAGGAGGAGTTTGATCTGTTCATGCGCATGGACCTGGACCGCAGGCGC
GAGGAGGCCCG
CAACCCCAAGCGGAAGCCGCGCCTCATGGAGGAGGACGAGCTCCCCTCGTGGATCATCA
AGGACGACGCG
GAGGTGGAGCGGCTGACCTGTGAGGAGGAGGAGGAGAAGATGTTCGGCCGTGGCTCCCG
CCACCGCAAGG
AGGTGGACTACAGCGACTGAGTGACGGAGAAGCAGTGGCTCAAGAAAATTACAGGAAAA
GATATCCATGA
CACAGCCAGCAGTGTGGCACGTGGGCTACAATTCCAGCGTGGCCTTCAGTTCTGCACAC
GTGCGTCAAAG
GCCATCGAGGAGGGCACGCTGGAGGAGATCGAAGAGGAGGTCCGGCAGAAGAAATCATC
ACGGAAGCGCA
AGCGAGACAGCGACGCCGGCTCCTCCACCCCGACCACCAGCACCCGCAGCCGCGACAAG
GACGACGAGAG
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CAAGAAGCAGAAGAAGCGCGGGCGGCCGCCTGCCGAGAAACTCTCCCCTAACCCACCCA
ACCTCACCAAG
AAGATGAAGAAGATTGTGGATGCCGTGATCAAGTACAAGGACAGCAGCAGTGGACGTCA
GCTCAGCGAGG
TCTTCATCCAGCTGCCCTCGCGAAAGGAGCTGCCCGAGTACTACGAGCTCATCCGCAAG
CCCGTGGACTT
CAAGAAGATAAAGGAGCGCATTCGCAACCACAAGTACCGCAGCCTCAACGACCTAGAGA
AGGACGTCATG
CTCCTGTGCCAGAACGCACAGACCTTCAACCTGGAGGGCTCCCTGATCTATGAAGACTC
CATCGTCTTGC
AGTCGGTCTTCACCAGCGTGCGGCAGAAAATCGAGAAGGAGGATGACAGTGAAGGCGAG
GAGAGTGAGGA
GGAGGAAGAGGGCGAGGAGGAAGGCTCCGAATCCGAATCTCGGTCCGTCAAAGTGAAGA
TCAAGCTTGGC
CGGAAGGAGAAGGCACAGGACCGGCTGAAGGGCGGCCGGCGGCGGCCGAGCCGAGGGTC
CCGAGCCAAGC
CGGTCGTGAGTGACGATGACAGTGAGGAGGAACAAGAGGAGGACCGCTCAGGAAGTGGC
AGCGAAGAAGA
CTGAGCCCCGACATTCCAGTCTCGACCCCGAGCCCCTCGTTCCAGAGCTGAGATGGCAT
AGGCCTTAGCA
GTAACGGGTAGCAGCAGATGTAGTTTCAGACTTGGAGTAAAACTGTATAAACAAAAGAA
TCTTCCATATT
TATACAGCAGAGAAGCTGTAGGACTGTTTGTGACTGGCCCTGTCCTGGCATCAGTAGCA
TCTGTAACAGC
AT TAAC T G T C T TAAAGAGAGAGAGAGAGAAT TGC GAAT T G G G GAACACAC GATAC C T G T
TTTTCTTTTCC
GTTGCTGGCAGTACTGTTGCGCCGCAGTTTGGAGTCACTGTAGTTAAGTGTGGATGCAT
GTGCGTCACCG
TCCACTCCTCCTACTGTATTTTATTGGACAGGTCAGACTCGCCGGGGGCCCGGCGAGGG
TATGTCAGTGT
CAC T G GAT G T CAAACAG TAATAAAT TAAAC CAACAACAAAAC G CACAG C CAAAAAAAAA
Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, associado à matriz, relacionado a SWI/SNF humano, subfamilia a, membro 4 (SMARCA4), variante de transcrito 2 (GenBank, n° de registro NM_001128844.1)
GGAGAGGCCGCCGCGGTGCTGAGGGGGAGGGGAGCCGGCGAGCGCGCGCGCAGCGGGGG
CGCGGGTGGCG
CGCGTGTGTGTGAAGGGGGGGCGGTGGCCGAGGCGGGCGGGCGCGCGCGCGAGGCTTCC
CCTCGTTTGGC
GGCGGCGGCGGCTTCTTTGTTTCGTGAAGAGAAGCGAGACGCCCATTCTGCCCCCGGCC
CCGCGCGGAGG
GGCGGGGGAGGCGCCGGGAAGTCGACGGCGCCGGCGGCTCCTGCGTCTCGCCCTTTTGC CCAGGCTAGAG
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TGCAGTGGTGCGGTCATGGTTCACTGCAGCCTCAACCTCCTGGACTCAGCAGGAGGCCA
CTGTCTGCAGC
TCCCGTGAAGATGTCCACTCCAGACCCACCCCTGGGCGGAACTCCTCGGCCAGGTCCTT
CCCCGGGCCCT
GGCCCTTCCCCTGGAGCCATGCTGGGCCCTAGCCCGGGTCCCTCGCCGGGCTCCGCCCA
CAGCATGATGG
GGCCCAGCCCAGGGCCGCCCTCAGCAGGACACCCCATCCCCACCCAGGGGCCTGGAGGG
TACCCTCAGGA
CAACATGCACCAGATGCACAAGCCCATGGAGTCCATGCATGAGAAGGGCATGTCGGACG
ACCCGCGCTAC
AACCAGATGAAAGGAATGGGGATGCGGTCAGGGGGCCATGCTGGGATGGGGCCCCCGCC
CAGCCCCATGG
ACCAGCACTCCCAAGGTTACCCCTCGCCCCTGGGTGGCTCTGAGCATGCCTCTAGTCCA
GTTCCAGCCAG
TGGCCCGTCTTCGGGGCCCCAGATGTCTTCCGGGCCAGGAGGTGCCCCGCTGGATGGTG
CTGACCCCCAG
GCCTTGGGGCAGCAGAACCGGGGCCCAACCCCATTTAACCAGAACCAGCTGCACCAGCT
CAGAGCTCAGA
TCATGGCCTACAAGATGCTGGCCAGGGGGCAGCCCCTCCCCGACCACCTGCAGATGGCG
GTGCAGGGCAA
GCGGCCGATGCCCGGGATGCAGCAGCAGATGCCAACGCTACCTCCACCCTCGGTGTCCG
CAACAGGACCC
GGCCCTGGCCCTGGCCCTGGCCCCGGCCCGGGTCCCGGCCCGGCACCTCCAAATTACAG
CAGGCCTCATG
GTATGGGAGGGCCCAACATGCCTCCCCCAGGACCCTCGGGCGTGCCCCCCGGGATGCCA
GGCCAGCCTCC
TGGAGGGCCTCCCAAGCCCTGGCCTGAAGGACCCATGGCGAATGCTGCTGCCCCCACGA
GCACCCCTCAG
AAGCTGATTCCCCCGCAGCCAACGGGCCGCCCTTCCCCCGCGCCCCCTGCCGTCCCACC
CGCCGCCTCGC
CCGTGATGCCACCGCAGACCCAGTCCCCCGGGCAGCCGGCCCAGCCCGCGCCCATGGTG
CCACTGCACCA
GAAGCAGAGCCGCATCACCCCCATCCAGAAGCCGCGGGGCCTCGACCCTGTGGAGATCC
TGCAGGAGCGC
GAGTACAGGCTGCAGGCTCGCATCGCACACCGAATTCAGGAACTTGAAAACCTTCCCGG
GTCCCTGGCCG
GGGATTTGCGAACCAAAGCGACCATTGAGCTCAAGGCCCTCAGGCTGCTGAACTTCCAG
AGGCAGCTGCG
CCAGGAGGTGGTGGTGTGCATGCGGAGGGACACAGCGCTGGAGACAGCCCTCAATGCTA
AGGCCTACAAG
CGCAGCAAGCGCCAGTCCCTGCGCGAGGCCCGCATCACTGAGAAGCTGGAGAAGCAGCA
GAAGATCGAGC
AGGAGCGCAAGCGCCGGCAGAAGCACCAGGAATACCTCAATAGCATTCTCCAGCATGCC
AAGGATTTCAA
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GGAATATCACAGATCCGTCACAGGCAAAATCCAGAAGCTGACCAAGGCAGTGGCCACGT
ACCATGCCAAC
ACGGAGCGGGAGCAGAAGAAAGAGAACGAGCGGATCGAGAAGGAGCGCATGCGGAGGCT
CATGGCTGAAG
ATGAGGAGGGGTACCGCAAGCTCATCGACCAGAAGAAGGACAAGCGCCTGGCCTACCTC
TTGCAGCAGAC
AGACGAGTACGTGGCTAACCTCACGGAGCTGGTGCGGCAGCACAAGGCTGCCCAGGTCG
CCAAGGAGAAA
AAGAAGAAAAAGAAAAAGAAGAAGGCAGAAAAT GCAGAAGGACAGACGCC T GCCAT T GG
GCCGGATGGCG
AGCCTCTGGACGAGACCAGCCAGATGAGCGACCTCCCGGTGAAGGTGATCCACGTGGAG
AGTGGGAAGAT
CCTCACAGGCACAGATGCCCCCAAAGCCGGGCAGCTGGAGGCCTGGCTCGAGATGAACC
CGGGGTATGAA
GTAGCTCCGAGGTCTGATAGTGAAGAAAGTGGCTCAGAAGAAGAGGAAGAGGAGGAGGA
GGAAGAGCAGC
CGCAGGCAGCACAGCCTCCCACCCTGCCCGTGGAGGAGAAGAAGAAGATTCCAGATCCA
GACAGCGATGA
CGTCTCTGAGGTGGACGCGCGGCACATCATTGAGAATGCCAAGCAAGATGTCGATGATG
AATATGGCGTG
TCCCAGGCCCTTGCACGTGGCCTGCAGTCCTACTATGCCGTGGCCCATGCTGTCACTGA
GAGAGTGGACA
AGCAGTCAGCGCTTATGGTCAATGGTGTCCTCAAACAGTACCAGATCAAAGGTTTGGAG
TGGCTGGTGTC
CCTGTACAACAACAACCTGAACGGCATCCTGGCCGACGAGATGGGCCTGGGGAAGACCA
TCCAGACCATC
GCGCTCATCACGTACCTCATGGAGCACAAACGCATCAATGGGCCCTTCCTCATCATCGT
GCCTCTCTCAA
CGCTGTCCAACTGGGCGTACGAGTTTGACAAGTGGGCCCCCTCCGTGGTGAAGGTGTCT
TACAAGGGATC
CCCAGCAGCAAGACGGGCCTTTGTCCCCCAGCTCCGGAGTGGGAAGTTCAACGTCTTGC
T GAG GAG G TAG
GAG TAGAT CAT CAAAGACAAG GAGAT C C T C G C CAAGAT C C G T T G GAAG TAGAT GAT T G T
GGACGAAGGTC
ACCGCATGAAGAACCACCACTGCAAGCTGACGCAGGTGCTCAACACGCACTATGTGGCA
CCCCGCCGCCT
GCTGCTGACGGGCACACCGCTGCAGAACAAGCTTCCCGAGCTCTGGGCGCTGCTCAACT
TCCTGCTGCCC
ACCATCTTCAAGAGCTGCAGCACCTTCGAGCAGTGGTTTAACGCACCCTTTGCCATGAC
CGGGGAAAAGG
TGGACCTGAATGAGGAGGAAACCATTCTCATCATCCGGCGTCTCCACAAAGTGCTGCGG
CCCTTCTTGCT
CCGACGACTCAAGAAGGAAGTCGAGGCCCAGTTGCCCGAAAAGGTGGAGTACGTCATCA
AGTGCGACATG
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TCTGCGCTGCAGCGAGTGCTCTACCGCCACATGCAGGCCAAGGGCGTGCTGCTGACTGA
TGGCTCCGAGA
AGGACAAGAAGGGCAAAGGCGGCACCAAGACCCTGATGAACACCATCATGCAGCTGCGG
AAGATCTGCAA
CCACCCCTACATGTTCCAGCACATCGAGGAGTCCTTTTCCGAGCACTTGGGGTTCACTG
GCGGCATTGTC
CAAGGGCTGGACCTGTACCGAGCCTCGGGTAAATTTGAGCTTCTTGATAGAATTCTTCC
CAAACTCCGAG
CAACCAACCACAAAGTGCTGCTGTTCTGCCAAATGACCTCCCTCATGACCATCATGGAA
GATTACTTTGC
GTATCGCGGCTTTAAATACCTCAGGCTTGATGGAACCACGAAGGCGGAGGACCGGGGCA
TGCTGCTGAAA
ACCTTCAACGAGCCCGGCTCTGAGTACTTCATCTTCCTGCTCAGCACCCGGGCTGGGGG
GCTCGGCCTGA
ACCTCCAGTCGGCAGACACTGTGATCATTTTTGACAGCGACTGGAATCCTCACCAGGAC
CTGCAAGCGCA
GGACCGAGCCCACCGCATCGGGCAGCAGAACGAGGTGCGTGTGCTCCGCCTCTGCACCG
TCAACAGCGTG
GAGGAGAAGATCCTAGCTGCAGCCAAGTACAAGCTCAACGTGGACCAGAAGGTGATCCA
GGCCGGCATGT
TCGACCAGAAGTCCTCCAGCCATGAGCGGCGCGCCTTCCTGCAGGCCATCCTGGAGCAC
GAGGAGCAGGA
TGAGAGCAGACACTGCAGCACGGGCAGCGGCAGTGCCAGCTTCGCCCACACTGCCCCTC
CGCCAGCGGGC
GTCAACCCCGACTTGGAGGAGCCACCTCTAAAGGAGGAAGACGAGGTGCCCGACGACGA
GACCGTCAACC
AGATGATCGCCCGGCACGAGGAGGAGTTTGATCTGTTCATGCGCATGGACCTGGACCGC
AGGCGCGAGGA
GGCCCGCAACCCCAAGCGGAAGCCGCGCCTCATGGAGGAGGACGAGCTCCCCTCGTGGA
TCATCAAGGAC
GACGCGGAGGTGGAGCGGCTGACCTGTGAGGAGGAGGAGGAGAAGATGTTCGGCCGTGG
CTCCCGCCACC
GCAAGGAGGTGGACTACAGCGACTCACTGACGGAGAAGCAGTGGCTCAAGGCCATCGAG
GAGGGCACGCT
GGAGGAGATCGAAGAGGAGGTCCGGCAGAAGAAATCATCACGGAAGCGCAAGCGAGACA
GCGACGCCGGC
TCCTCCACCCCGACCACCAGCACCCGCAGCCGCGACAAGGACGACGAGAGCAAGAAGCA
GAAGAAGCGCG
GGCGGCCGCCTGCCGAGAAACTCTCCCCTAACCCACCCAACCTCACCAAGAAGATGAAG
AAGATTGTGGA
TGCCGTGATCAAGTACAAGGACAGCAGCAGTGGACGTCAGCTCAGCGAGGTCTTCATCC
AGCTGCCCTCG
CGAAAGGAGCTGCCCGAGTACTACGAGCTCATCCGCAAGCCCGTGGACTTCAAGAAGAT
AAAGGAGCGCA
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TTCGCAACCACAAGTACCGCAGCCTCAACGACCTAGAGAAGGACGTCATGCTCCTGTGC
CAGAACGCACA
GACCTTCAACCTGGAGGGCTCCCTGATCTATGAAGACTCCATCGTCTTGCAGTCGGTCT
TCACCAGCGTG
CGGCAGAAAATCGAGAAGGAGGATGACAGTGAAGGCGAGGAGAGTGAGGAGGAGGAAGA
GGGCGAGGAGG
AAGGCTCCGAATCCGAATCTCGGTCCGTCAAAGTGAAGATCAAGCTTGGCCGGAAGGAG
AAGGCACAGGA
CCGGCTGAAGGGCGGCCGGCGGCGGCCGAGCCGAGGGTCCCGAGCCAAGCCGGTCGTGA
GT GAG GAT GAG
AGTGAGGAGGAACAAGAGGAGGACCGCTCAGGAAGTGGCAGCGAAGAAGACTGAGCCCC
GACATTCCAGT
CTCGACCCCGAGCCCCTCGTTCCAGAGCTGAGATGGCATAGGCCTTAGCAGTAACGGGT
AGCAGCAGATG
TAG T T T CAGAC T T G GAG TAAAAC T G TATAAACAAAAGAAT CTTCCATATT TATACAG GA
GAGAAGCTGTA
GGACTGTTTGTGACTGGCCCTGTCCTGGCATCAGTAGCATCTGTAACAGCATTAACTGT
CTTAAAGAGAG
AGAGAGAGAATTCCGAATTGGGGAACACACGATACCTGTTTTTCTTTTCCGTTGCTGGC
AGTACTGTTGC
GCCGCAGTTTGGAGTCACTGTAGTTAAGTGTGGATGCATGTGCGTCACCGTCCACTCCT
CCTACTGTATT
TTATTGGACAGGTCAGACTCGCCGGGGGCCCGGCGAGGGTATGTCAGTGTCACTGGATG
TCAAACAGTAA
TAAAT TAAACCAACAACAAAACGCACAGCCAAAAAAAAA
Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, associado à matriz, relacionado a SWI/SNF humano, subfamilia a, membro 4 (SMARCA4), variante de transcrito 4 (GenBank, n° de registro NM 001128845.1)_____________________
ATGTCCACTCCAGACCCACCCCTGGGCGGAACTCCTCGGCCAGGTCCTTCCCCGGGCCC TGGCCCTTCCC
CTGGAGCCATGCTGGGCCCTAGCCCGGGTCCCTCGCCGGGCTCCGCCCACAGCATGATG GGGCCCAGCCC
AGGGCCGCCCTCAGCAGGACACCCCATCCCCACCCAGGGGCCTGGAGGGTACCCTCAGG
ACAACATGCAC
CAGATGCACAAGCCCATGGAGTCCATGCATGAGAAGGGCATGTCGGACGACCCGCGCTA
CAACCAGATGA
AAGGAATGGGGATGCGGTCAGGGGGCCATGCTGGGATGGGGCCCCCGCCCAGCCCCATG
GACCAGCACTC
CCAAGGTTACCCCTCGCCCCTGGGTGGCTCTGAGCATGCCTCTAGTCCAGTTCCAGCCA GTGGCCCGTCT
TCGGGGCCCCAGATGTCTTCCGGGCCAGGAGGTGCCCCGCTGGATGGTGCTGACCCCCA GGCCTTGGGGC
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AGCAGAACCGGGGCCCAACCCCATTTAACCAGAACCAGCTGCACCAGCTCAGAGCTCAG
ATCATGGCCTA
CAAGATGCTGGCCAGGGGGCAGCCCCTCCCCGACCACCTGCAGATGGCGGTGCAGGGCA
AGCGGCCGATG
CCCGGGATGCAGCAGCAGATGCCAACGCTACCTCCACCCTCGGTGTCCGCAACAGGACC
CGGCCCTGGCC
CTGGCCCTGGCCCCGGCCCGGGTCCCGGCCCGGCACCTCCAAATTACAGCAGGCCTCAT
GGTATGGGAGG
GCCCAACATGCCTCCCCCAGGACCCTCGGGCGTGCCCCCCGGGATGCCAGGCCAGCCTC
CTGGAGGGCCT
CCCAAGCCCTGGCCTGAAGGACCCATGGCGAATGCTGCTGCCCCCACGAGCACCCCTCA
GAAGCTGATTC
CCCCGCAGCCAACGGGCCGCCCTTCCCCCGCGCCCCCTGCCGTCCCACCCGCCGCCTCG
CCCGTGATGCC
ACCGCAGACCCAGTCCCCCGGGCAGCCGGCCCAGCCCGCGCCCATGGTGCCACTGCACC
AGAAGCAGAGC
CGCATCACCCCCATCCAGAAGCCGCGGGGCCTCGACCCTGTGGAGATCCTGCAGGAGCG
CGAGTACAGGC
TGCAGGCTCGCATCGCACACCGAATTCAGGAACTTGAAAACCTTCCCGGGTCCCTGGCC
GGGGATTTGCG
AACCAAAGCGACCATTGAGCTCAAGGCCCTCAGGCTGCTGAACTTCCAGAGGCAGCTGC
GCCAGGAGGTG
GTGGTGTGCATGCGGAGGGACACAGCGCTGGAGACAGCCCTCAATGCTAAGGCCTACAA
GCGCAGCAAGC
GCCAGTCCCTGCGCGAGGCCCGCATCACTGAGAAGCTGGAGAAGCAGCAGAAGATCGAG
CAGGAGCGCAA
GCGCCGGCAGAAGCACCAGGAATACCTCAATAGCATTCTCCAGCATGCCAAGGATTTCA
AGGAATATCAC
AGATCCGTCACAGGCAAAATCCAGAAGCTGACCAAGGCAGTGGCCACGTACCATGCCAA
CACGGAGCGGG
AGCAGAAGAAAGAGAACGAGCGGATCGAGAAGGAGCGCATGCGGAGGCTCATGGCTGAA
GATGAGGAGGG
GTACCGCAAGCTCATCGACCAGAAGAAGGACAAGCGCCTGGCCTACCTCTTGCAGCAGA
CAGACGAGTAC
GTGGCTAACCTCACGGAGCTGGTGCGGCAGCACAAGGCTGCCCAGGTCGCCAAGGAGAA
AAAGAAGAAAA
AGAAAAAGAAGAAGGCAGAAAATGCAGAAGGACAGACGCCTGCCATTGGGCCGGATGGC
GAGCCTCTGGA
CGAGACCAGCCAGATGAGCGACCTCCCGGTGAAGGTGATCCACGTGGAGAGTGGGAAGA
TCCTCACAGGC
ACAGATGCCCCCAAAGCCGGGCAGCTGGAGGCCTGGCTCGAGATGAACCCGGGGTATGA
AGTAGCTCCGA
GGT C T GATAGT GAAGAAAGT GGC T CAGAAGAAGAGGAAGAGGAGGAGGAGGAAGAGGAG CCGCAGGCAGC
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ACAGCCTCCCACCCTGCCCGTGGAGGAGAAGAAGAAGATTCCAGATCCAGACAGCGATG
ACGTCTCTGAG
GTGGACGCGCGGCACATCATTGAGAATGCCAAGCAAGATGTCGATGATGAATATGGCGT
GTCCCAGGCCC
TTGCACGTGGCCTGCAGTCCTACTATGCCGTGGCCCATGCTGTCACTGAGAGAGTGGAC
AAGCAGTCAGC
GCTTATGGTCAATGGTGTCCTCAAACAGTACCAGATCAAAGGTTTGGAGTGGCTGGTGT
CCCTGTACAAC
AACAACCTGAACGGCATCCTGGCCGACGAGATGGGCCTGGGGAAGACCATCCAGACCAT
CGCGCTCATCA
CGTACCTCATGGAGCACAAACGCATCAATGGGCCCTTCCTCATCATCGTGCCTCTCTCA
ACGCTGTCCAA
CTGGGCGTACGAGTTTGACAAGTGGGCCCCCTCCGTGGTGAAGGTGTCTTACAAGGGAT
CCCCAGCAGCA
AGACGGGCCTTTGTCCCCCAGCTCCGGAGTGGGAAGTTCAACGTCTTGCTGACGACGTA
CGAGTAGATGA
TCAAAGACAAGCACATCCTCGCCAAGATCCGTTGGAAGTACATGATTGTGGACGAAGGT
CACCGCATGAA
GAACCACCACTGCAAGCTGACGCAGGTGCTCAACACGCACTATGTGGCACCCCGCCGCC
TGCTGCTGACG
GGCACACCGCTGCAGAACAAGCTTCCCGAGCTCTGGGCGCTGCTCAACTTCCTGCTGCC
CACCATCTTCA
AGAGCTGCAGCACCTTCGAGCAGTGGTTTAACGCACCCTTTGCCATGACCGGGGAAAAG
GTGGACCTGAA
TGAGGAGGAAACCATTCTCATCATCCGGCGTCTCCACAAAGTGCTGCGGCCCTTCTTGC
TCCGACGACTC
AAGAAGGAAGTCGAGGCCCAGTTGCCCGAAAAGGTGGAGTACGTCATCAAGTGCGACAT
GTCTGCGCTGC
AGCGAGTGCTCTACCGCCACATGCAGGCCAAGGGCGTGCTGCTGACTGATGGCTCCGAG
AAGGACAAGAA
GGGCAAAGGCGGCACCAAGACCCTGATGAACACCATCATGCAGCTGCGGAAGATCTGCA
ACCACCCCTAC
ATGTTCCAGCACATCGAGGAGTCCTTTTCCGAGCACTTGGGGTTCACTGGCGGCATTGT
CCAAGGGCTGG
ACCTGTACCGAGCCTCGGGTAAATTTGAGCTTCTTGATAGAATTCTTCCCAAACTCCGA
GCAACCAACCA
CAAAGTGCTGCTGTTCTGCCAAATGACCTCCCTCATGACCATCATGGAAGATTACTTTG
CGTATCGCGGC
TTTAAATACCTCAGGCTTGATGGAACCACGAAGGCGGAGGACCGGGGCATGCTGCTGAA
AACCTTCAACG
AGCCCGGCTCTGAGTACTTCATCTTCCTGCTCAGCACCCGGGCTGGGGGGCTCGGCCTG
AACCTCCAGTC
GGCAGACACTGTGATCATTTTTGACAGCGACTGGAATCCTCACCAGGACCTGCAAGCGC
AGGACCGAGCC
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CACCGCATCGGGCAGCAGAACGAGGTGCGTGTGCTCCGCCTCTGCACCGTCAACAGCGT
GGAGGAGAAGA
TCCTAGCTGCAGCCAAGTACAAGCTCAACGTGGACCAGAAGGTGATCCAGGCCGGCATG
TTCGACCAGAA
GTCCTCCAGCCATGAGCGGCGCGCCTTCCTGCAGGCCATCCTGGAGCACGAGGAGCAGG
ATGAGGAGGAA
GACGAGGTGCCCGACGACGAGACCGTCAACCAGATGATCGCCCGGCACGAGGAGGAGTT
TGATCTGTTCA
TGCGCATGGACCTGGACCGCAGGCGCGAGGAGGCCCGCAACCCCAAGCGGAAGCCGCGC
CTCATGGAGGA
GGACGAGCTCCCCTCGTGGATCATCAAGGACGACGCGGAGGTGGAGCGGCTGACCTGTG
AGGAGGAGGAG
GAGAAGATGTTCGGCCGTGGCTCCCGCCACCGCAAGGAGGTGGACTACAGCGACTCACT
GACGGAGAAGC
AGTGGCTCAAGACCCTGAAGGCCATCGAGGAGGGCACGCTGGAGGAGATCGAAGAGGAG
GTCCGGCAGAA
GAAATCATCACGGAAGCGCAAGCGAGACAGCGACGCCGGCTCCTCCACCCCGACCACCA
GCACCCGCAGC
CGCGACAAGGACGACGAGAGCAAGAAGCAGAAGAAGCGCGGGCGGCCGCCTGCCGAGAA
ACTCTCCCCTA
AC C GAG C CAAC C T GAG CAAGAAGAT GAAGAAGAT TGTGGATGCCGTGAT CAAG TACAAG
GACAGCAGCAG
TGGACGTCAGCTCAGCGAGGTCTTCATCCAGCTGCCCTCGCGAAAGGAGCTGCCCGAGT
ACTACGAGCTC
ATCCGCAAGCCCGTGGACTTCAAGAAGATAAAGGAGCGCATTCGCAACCACAAGTACCG
CAGCCTCAACG
ACCTAGAGAAGGACGTCATGCTCCTGTGCCAGAACGCACAGACCTTCAACCTGGAGGGC
TCCCTGATCTA
TGAAGACTCCATCGTCTTGCAGTCGGTCTTCACCAGCGTGCGGCAGAAAATCGAGAAGG
AGGATGACAGT
GAAGGCGAGGAGAGTGAGGAGGAGGAAGAGGGCGAGGAGGAAGGCTCCGAATCCGAATC
TCGGTCCGTCA
AAGTGAAGATCAAGCTTGGCCGGAAGGAGAAGGCACAGGACCGGCTGAAGGGCGGCCGG
CGGCGGCCGAG
CCGAGGGTCCCGAGCCAAGCCGGTCGTGAGTGACGATGACAGTGAGGAGGAACAAGAGG
AGGACCGCTCA
GGAAGTGGCAGCGAAGAAGACTGAGCCCCGACATTCCAGTCTCGACCCCGAGCCCCTCG
TTCCAGAGCTG
AGATGGCATAGGCCTTAGCAGTAACGGGTAGCAGCAGATGTAGTTTCAGACTTGGAGTA
AAACTGTATAA
ACAAAAGAATCTTCCATATTTATACAGCAGAGAAGCTGTAGGACTGTTTGTGACTGGCC
CTGTCCTGGCA
T GAG TAG CAT C T G TAACAG CAT TAAC T G T C T TAAAGAGAGAGAGAGAGAAT TGC GAAT T GGGGAACACAC
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GATACCTGTTTTTCTTTTCCGTTGCTGGCAGTACTGTTGCGCCGCAGTTTGGAGTCACT
GTAGTTAAGTG
TGGATGCATGTGCGTCACCGTCCACTCCTCCTACTGTATTTTATTGGACAGGTCAGACT
CGCCGGGGGCC
CGGCGAGGGTATGTCAGTGTCACTGGATGTCAAACAGTAATAAATTAAACCAACAACAA
AACGCACAGCC
AAAAAAAAA
Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, associado à matriz, relacionado a SWI/SNF humano, subfamília a, membro 4 (SMARCA4), variante de transcrito 5 (GenBank, n° de registro NM 001128846.1)_____________________
ATGTCCACTCCAGACCCACCCCTGGGCGGAACTCCTCGGCCAGGTCCTTCCCCGGGCCC TGGCCCTTCCC
CTGGAGCCATGCTGGGCCCTAGCCCGGGTCCCTCGCCGGGCTCCGCCCACAGCATGATG GGGCCCAGCCC
AGGGCCGCCCTCAGCAGGACACCCCATCCCCACCCAGGGGCCTGGAGGGTACCCTCAGG
ACAACATGCAC
CAGATGCACAAGCCCATGGAGTCCATGCATGAGAAGGGCATGTCGGACGACCCGCGCTA
CAACCAGATGA
AAGGAATGGGGATGCGGTCAGGGGGCCATGCTGGGATGGGGCCCCCGCCCAGCCCCATG GACCAGCACTC
CCAAGGTTACCCCTCGCCCCTGGGTGGCTCTGAGCATGCCTCTAGTCCAGTTCCAGCCA GTGGCCCGTCT
TCGGGGCCCCAGATGTCTTCCGGGCCAGGAGGTGCCCCGCTGGATGGTGCTGACCCCCA
GGCCTTGGGGC
AGCAGAACCGGGGCCCAACCCCATTTAACCAGAACCAGCTGCACCAGCTCAGAGCTCAG
ATCATGGCCTA
CAAGATGCTGGCCAGGGGGCAGCCCCTCCCCGACCACCTGCAGATGGCGGTGCAGGGCA AGCGGCCGATG
CCCGGGATGCAGCAGCAGATGCCAACGCTACCTCCACCCTCGGTGTCCGCAACAGGACC
CGGCCCTGGCC
CTGGCCCTGGCCCCGGCCCGGGTCCCGGCCCGGCACCTCCAAATTACAGCAGGCCTCAT
GGTATGGGAGG
GCCCAACATGCCTCCCCCAGGACCCTCGGGCGTGCCCCCCGGGATGCCAGGCCAGCCTC CTGGAGGGCCT
CCCAAGCCCTGGCCTGAAGGACCCATGGCGAATGCTGCTGCCCCCACGAGCACCCCTCA GAAGCTGATTC
CCCCGCAGCCAACGGGCCGCCCTTCCCCCGCGCCCCCTGCCGTCCCACCCGCCGCCTCG
CCCGTGATGCC
ACCGCAGACCCAGTCCCCCGGGCAGCCGGCCCAGCCCGCGCCCATGGTGCCACTGCACC
AGAAGCAGAGC
CGCATCACCCCCATCCAGAAGCCGCGGGGCCTCGACCCTGTGGAGATCCTGCAGGAGCG CGAGTACAGGC
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TGCAGGCTCGCATCGCACACCGAATTCAGGAACTTGAAAACCTTCCCGGGTCCCTGGCC
GGGGATTTGCG
AACCAAAGCGACCATTGAGCTCAAGGCCCTCAGGCTGCTGAACTTCCAGAGGCAGCTGC
GCCAGGAGGTG
GTGGTGTGCATGCGGAGGGACACAGCGCTGGAGACAGCCCTCAATGCTAAGGCCTACAA
GCGCAGCAAGC
GCCAGTCCCTGCGCGAGGCCCGCATCACTGAGAAGCTGGAGAAGCAGCAGAAGATCGAG
CAGGAGCGCAA
GCGCCGGCAGAAGCACCAGGAATACCTCAATAGCATTCTCCAGCATGCCAAGGATTTCA
AGGAATATCAC
AGATCCGTCACAGGCAAAATCCAGAAGCTGACCAAGGCAGTGGCCACGTACCATGCCAA
CACGGAGCGGG
AGCAGAAGAAAGAGAACGAGCGGATCGAGAAGGAGCGCATGCGGAGGCTCATGGCTGAA
GATGAGGAGGG
GTACCGCAAGCTCATCGACCAGAAGAAGGACAAGCGCCTGGCCTACCTCTTGCAGCAGA
CAGACGAGTAC
GTGGCTAACCTCACGGAGCTGGTGCGGCAGCACAAGGCTGCCCAGGTCGCCAAGGAGAA
AAAGAAGAAAA
AGAAAAAGAAGAAGGCAGAAAATGCAGAAGGACAGACGCCTGCCATTGGGCCGGATGGC
GAGCCTCTGGA
CGAGACCAGCCAGATGAGCGACCTCCCGGTGAAGGTGATCCACGTGGAGAGTGGGAAGA
TCCTCACAGGC
ACAGATGCCCCCAAAGCCGGGCAGCTGGAGGCCTGGCTCGAGATGAACCCGGGGTATGA
AGTAGCTCCGA
GGT C T GATAGT GAAGAAAGT GGC T CAGAAGAAGAGGAAGAGGAGGAGGAGGAAGAGCAG CCGCAGGCAGC
ACAGCCTCCCACCCTGCCCGTGGAGGAGAAGAAGAAGATTCCAGATCCAGACAGCGATG
ACGTCTCTGAG
GTGGACGCGCGGCACATCATTGAGAATGCCAAGCAAGATGTCGATGATGAATATGGCGT
GTCCCAGGCCC
TTGCACGTGGCCTGCAGTCCTACTATGCCGTGGCCCATGCTGTCACTGAGAGAGTGGAC
AAGCAGTCAGC
GCTTATGGTCAATGGTGTCCTCAAACAGTACCAGATCAAAGGTTTGGAGTGGCTGGTGT
CCCTGTACAAC
AACAACCTGAACGGCATCCTGGCCGACGAGATGGGCCTGGGGAAGACCATCCAGACCAT
CGCGCTCATCA
CGTACCTCATGGAGCACAAACGCATCAATGGGCCCTTCCTCATCATCGTGCCTCTCTCA
ACGCTGTCCAA
CTGGGCGTACGAGTTTGACAAGTGGGCCCCCTCCGTGGTGAAGGTGTCTTACAAGGGAT
CCCCAGCAGCA
AGACGGGCCTTTGTCCCCCAGCTCCGGAGTGGGAAGTTCAACGTCTTGCTGACGACGTA
CGAGTAGATGA
TCAAAGACAAGCACATCCTCGCCAAGATCCGTTGGAAGTACATGATTGTGGACGAAGGT CACCGCATGAA
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GAACCACCACTGCAAGCTGACGCAGGTGCTCAACACGCACTATGTGGCACCCCGCCGCC
TGCTGCTGACG
GGCACACCGCTGCAGAACAAGCTTCCCGAGCTCTGGGCGCTGCTCAACTTCCTGCTGCC
CACCATCTTCA
AGAGCTGCAGCACCTTCGAGCAGTGGTTTAACGCACCCTTTGCCATGACCGGGGAAAAG
GTGGACCTGAA
TGAGGAGGAAACCATTCTCATCATCCGGCGTCTCCACAAAGTGCTGCGGCCCTTCTTGC
TCCGACGACTC
AAGAAGGAAGTCGAGGCCCAGTTGCCCGAAAAGGTGGAGTACGTCATCAAGTGCGACAT
GTCTGCGCTGC
AGCGAGTGCTCTACCGCCACATGCAGGCCAAGGGCGTGCTGCTGACTGATGGCTCCGAG
AAGGACAAGAA
GGGCAAAGGCGGCACCAAGACCCTGATGAACACCATCATGCAGCTGCGGAAGATCTGCA
ACCACCCCTAC
ATGTTCCAGCACATCGAGGAGTCCTTTTCCGAGCACTTGGGGTTCACTGGCGGCATTGT
CCAAGGGCTGG
ACCTGTACCGAGCCTCGGGTAAATTTGAGCTTCTTGATAGAATTCTTCCCAAACTCCGA
GCAACCAACCA
CAAAGTGCTGCTGTTCTGCCAAATGACCTCCCTCATGACCATCATGGAAGATTACTTTG
CGTATCGCGGC
TTTAAATACCTCAGGCTTGATGGAACCACGAAGGCGGAGGACCGGGGCATGCTGCTGAA
AACCTTCAACG
AGCCCGGCTCTGAGTACTTCATCTTCCTGCTCAGCACCCGGGCTGGGGGGCTCGGCCTG
AACCTCCAGTC
GGCAGACACTGTGATCATTTTTGACAGCGACTGGAATCCTCACCAGGACCTGCAAGCGC
AGGACCGAGCC
CACCGCATCGGGCAGCAGAACGAGGTGCGTGTGCTCCGCCTCTGCACCGTCAACAGCGT
GGAGGAGAAGA
TCCTAGCTGCAGCCAAGTACAAGCTCAACGTGGACCAGAAGGTGATCCAGGCCGGCATG
TTCGACCAGAA
GTCCTCCAGCCATGAGCGGCGCGCCTTCCTGCAGGCCATCCTGGAGCACGAGGAGCAGG
ATGAGGAGGAA
GACGAGGTGCCCGACGACGAGACCGTCAACCAGATGATCGCCCGGCACGAGGAGGAGTT
TGATCTGTTCA
TGCGCATGGACCTGGACCGCAGGCGCGAGGAGGCCCGCAACCCCAAGCGGAAGCCGCGC
CTCATGGAGGA
GGACGAGCTCCCCTCGTGGATCATCAAGGACGACGCGGAGGTGGAGCGGCTGACCTGTG
AGGAGGAGGAG
GAGAAGATGTTCGGCCGTGGCTCCCGCCACCGCAAGGAGGTGGACTACAGCGACTCACT
GACGGAGAAGC
AGTGGCTCAAGACCCTGAAGGCCATCGAGGAGGGCACGCTGGAGGAGATCGAAGAGGAG
GTCCGGCAGAA
GAAATCATCACGGAAGCGCAAGCGAGACAGCGACGCCGGCTCCTCCACCCCGACCACCA
GCACCCGCAGC
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CGCGACAAGGACGACGAGAGCAAGAAGCAGAAGAAGCGCGGGCGGCCGCCTGCCGAGAA
ACTCTCCCCTA
AC C CAC C CAAC C T CAC CAAGAAGAT GAAGAAGAT TGTGGATGCCGTGAT CAAG TACAAG
GACAGCAGTGG
ACGTCAGCTCAGCGAGGTCTTCATCCAGCTGCCCTCGCGAAAGGAGCTGCCCGAGTACT
ACGAGCTCATC
CGCAAGCCCGTGGACTTCAAGAAGATAAAGGAGCGCATTCGCAACCACAAGTACCGCAG
CCTCAACGACC
TAGAGAAGGACGTCATGCTCCTGTGCCAGAACGCACAGACCTTCAACCTGGAGGGCTCC
CTGATCTATGA
AGACTCCATCGTCTTGCAGTCGGTCTTCACCAGCGTGCGGCAGAAAATCGAGAAGGAGG
ATGACAGTGAA
GGCGAGGAGAGTGAGGAGGAGGAAGAGGGCGAGGAGGAAGGCTCCGAATCCGAATCTCG
GTCCGTCAAAG
TGAAGATCAAGCTTGGCCGGAAGGAGAAGGCACAGGACCGGCTGAAGGGCGGCCGGCGG
CGGCCGAGCCG
AGGGTCCCGAGCCAAGCCGGTCGTGAGTGACGATGACAGTGAGGAGGAACAAGAGGAGG
ACCGCTCAGGA
AGTGGCAGCGAAGAAGACTGAGCCCCGACATTCCAGTCTCGACCCCGAGCCCCTCGTTC
CAGAGCTGAGA
TGGCATAGGCCTTAGCAGTAACGGGTAGCAGCAGATGTAGTTTCAGACTTGGAGTAAAA
CTGTATAAACA
AAAGAATCTTCCATATTTATACAGCAGAGAAGCTGTAGGACTGTTTGTGACTGGCCCTG
TCCTGGCATCA
GTAGCAT C T GTAACAGCAT TAAC T GT C T TAAAGAGAGAGAGAGAGAAT T CCGAAT T GGG
GAACACACGAT
ACCTGTTTTTCTTTTCCGTTGCTGGCAGTACTGTTGCGCCGCAGTTTGGAGTCACTGTA
GTTAAGTGTGG
ATGCATGTGCGTCACCGTCCACTCCTCCTACTGTATTTTATTGGACAGGTCAGACTCGC
CGGGGGCCCGG
C GAG G G TAT G T CAG T G T CAC T G GAT G T CAAACAG TAATAAAT TAAAC CAACAACAAAAC GCACAGCCAAA
AAAAAA
Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, associado à matriz, relacionado a SWI/SNF humano, subfamilia a, membro 4 (SMARCA4), variante de transcrito 6 (GenBank, n° de registro NM_001128847.1)
ATGTCCACTCCAGACCCACCCCTGGGCGGAACTCCTCGGCCAGGTCCTTCCCCGGGCCC TGGCCCTTCCC
CTGGAGCCATGCTGGGCCCTAGCCCGGGTCCCTCGCCGGGCTCCGCCCACAGCATGATG
GGGCCCAGCCC
AGGGCCGCCCTCAGCAGGACACCCCATCCCCACCCAGGGGCCTGGAGGGTACCCTCAGG ACAACATGCAC
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CAGATGCACAAGCCCATGGAGTCCATGCATGAGAAGGGCATGTCGGACGACCCGCGCTA
CAACCAGATGA
AAGGAATGGGGATGCGGTCAGGGGGCCATGCTGGGATGGGGCCCCCGCCCAGCCCCATG
GACCAGCACTC
CCAAGGTTACCCCTCGCCCCTGGGTGGCTCTGAGCATGCCTCTAGTCCAGTTCCAGCCA
GTGGCCCGTCT
TCGGGGCCCCAGATGTCTTCCGGGCCAGGAGGTGCCCCGCTGGATGGTGCTGACCCCCA
GGCCTTGGGGC
AGCAGAACCGGGGCCCAACCCCATTTAACCAGAACCAGCTGCACCAGCTCAGAGCTCAG
ATCATGGCCTA
CAAGATGCTGGCCAGGGGGCAGCCCCTCCCCGACCACCTGCAGATGGCGGTGCAGGGCA
AGCGGCCGATG
CCCGGGATGCAGCAGCAGATGCCAACGCTACCTCCACCCTCGGTGTCCGCAACAGGACC
CGGCCCTGGCC
CTGGCCCTGGCCCCGGCCCGGGTCCCGGCCCGGCACCTCCAAATTACAGCAGGCCTCAT
GGTATGGGAGG
GCCCAACATGCCTCCCCCAGGACCCTCGGGCGTGCCCCCCGGGATGCCAGGCCAGCCTC
CTGGAGGGCCT
CCCAAGCCCTGGCCTGAAGGACCCATGGCGAATGCTGCTGCCCCCACGAGCACCCCTCA
GAAGCTGATTC
CCCCGCAGCCAACGGGCCGCCCTTCCCCCGCGCCCCCTGCCGTCCCACCCGCCGCCTCG
CCCGTGATGCC
ACCGCAGACCCAGTCCCCCGGGCAGCCGGCCCAGCCCGCGCCCATGGTGCCACTGCACC
AGAAGCAGAGC
CGCATCACCCCCATCCAGAAGCCGCGGGGCCTCGACCCTGTGGAGATCCTGCAGGAGCG
CGAGTACAGGC
TGCAGGCTCGCATCGCACACCGAATTCAGGAACTTGAAAACCTTCCCGGGTCCCTGGCC
GGGGATTTGCG
AACCAAAGCGACCATTGAGCTCAAGGCCCTCAGGCTGCTGAACTTCCAGAGGCAGCTGC
GCCAGGAGGTG
GTGGTGTGCATGCGGAGGGACACAGCGCTGGAGACAGCCCTCAATGCTAAGGCCTACAA
GCGCAGCAAGC
GCCAGTCCCTGCGCGAGGCCCGCATCACTGAGAAGCTGGAGAAGCAGCAGAAGATCGAG
CAGGAGCGCAA
GCGCCGGCAGAAGCACCAGGAATACCTCAATAGCATTCTCCAGCATGCCAAGGATTTCA
AGGAATATCAC
AGATCCGTCACAGGCAAAATCCAGAAGCTGACCAAGGCAGTGGCCACGTACCATGCCAA
CACGGAGCGGG
AGCAGAAGAAAGAGAACGAGCGGATCGAGAAGGAGCGCATGCGGAGGCTCATGGCTGAA
GATGAGGAGGG
GTACCGCAAGCTCATCGACCAGAAGAAGGACAAGCGCCTGGCCTACCTCTTGCAGCAGA
CAGACGAGTAC
GTGGCTAACCTCACGGAGCTGGTGCGGCAGCACAAGGCTGCCCAGGTCGCCAAGGAGAA
AAAGAAGAAAA
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AGAAAAAGAAGAAGGCAGAAAATGCAGAAGGACAGACGCCTGCCATTGGGCCGGATGGC
GAGCCTCTGGA
CGAGACCAGCCAGATGAGCGACCTCCCGGTGAAGGTGATCCACGTGGAGAGTGGGAAGA
TCCTCACAGGC
ACAGATGCCCCCAAAGCCGGGCAGCTGGAGGCCTGGCTCGAGATGAACCCGGGGTATGA
AGTAGCTCCGA
GGT C T GATAGT GAAGAAAGT GGC T CAGAAGAAGAGGAAGAGGAGGAGGAGGAAGAGCAG
CCGCAGGCAGC
ACAGCCTCCCACCCTGCCCGTGGAGGAGAAGAAGAAGATTCCAGATCCAGACAGCGATG
ACGTCTCTGAG
GTGGACGCGCGGCACATCATTGAGAATGCCAAGCAAGATGTCGATGATGAATATGGCGT
GTCCCAGGCCC
TTGCACGTGGCCTGCAGTCCTACTATGCCGTGGCCCATGCTGTCACTGAGAGAGTGGAC
AAGCAGTCAGC
GCTTATGGTCAATGGTGTCCTCAAACAGTACCAGATCAAAGGTTTGGAGTGGCTGGTGT
CCCTGTACAAC
AACAACCTGAACGGCATCCTGGCCGACGAGATGGGCCTGGGGAAGACCATCCAGACCAT
CGCGCTCATCA
CGTACCTCATGGAGCACAAACGCATCAATGGGCCCTTCCTCATCATCGTGCCTCTCTCA
ACGCTGTCCAA
CTGGGCGTACGAGTTTGACAAGTGGGCCCCCTCCGTGGTGAAGGTGTCTTACAAGGGAT
CCCCAGCAGCA
AGACGGGCCTTTGTCCCCCAGCTCCGGAGTGGGAAGTTCAACGTCTTGCTGACGACGTA
CGAGTAGATGA
TCAAAGACAAGCACATCCTCGCCAAGATCCGTTGGAAGTACATGATTGTGGACGAAGGT
CACCGCATGAA
GAACCACCACTGCAAGCTGACGCAGGTGCTCAACACGCACTATGTGGCACCCCGCCGCC
TGCTGCTGACG
GGCACACCGCTGCAGAACAAGCTTCCCGAGCTCTGGGCGCTGCTCAACTTCCTGCTGCC
CACCATCTTCA
AGAGCTGCAGCACCTTCGAGCAGTGGTTTAACGCACCCTTTGCCATGACCGGGGAAAAG
GTGGACCTGAA
TGAGGAGGAAACCATTCTCATCATCCGGCGTCTCCACAAAGTGCTGCGGCCCTTCTTGC
TCCGACGACTC
AAGAAGGAAGTCGAGGCCCAGTTGCCCGAAAAGGTGGAGTACGTCATCAAGTGCGACAT
GTCTGCGCTGC
AGCGAGTGCTCTACCGCCACATGCAGGCCAAGGGCGTGCTGCTGACTGATGGCTCCGAG
AAGGACAAGAA
GGGCAAAGGCGGCACCAAGACCCTGATGAACACCATCATGCAGCTGCGGAAGATCTGCA
ACCACCCCTAC
ATGTTCCAGCACATCGAGGAGTCCTTTTCCGAGCACTTGGGGTTCACTGGCGGCATTGT
CCAAGGGCTGG
ACCTGTACCGAGCCTCGGGTAAATTTGAGCTTCTTGATAGAATTCTTCCCAAACTCCGA
GCAACCAACCA
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CAAAGTGCTGCTGTTCTGCCAAATGACCTCCCTCATGACCATCATGGAAGATTACTTTG
CGTATCGCGGC
TTTAAATACCTCAGGCTTGATGGAACCACGAAGGCGGAGGACCGGGGCATGCTGCTGAA
AACCTTCAACG
AGCCCGGCTCTGAGTACTTCATCTTCCTGCTCAGCACCCGGGCTGGGGGGCTCGGCCTG
AACCTCCAGTC
GGCAGACACTGTGATCATTTTTGACAGCGACTGGAATCCTCACCAGGACCTGCAAGCGC
AGGACCGAGCC
CACCGCATCGGGCAGCAGAACGAGGTGCGTGTGCTCCGCCTCTGCACCGTCAACAGCGT
GGAGGAGAAGA
TCCTAGCTGCAGCCAAGTACAAGCTCAACGTGGACCAGAAGGTGATCCAGGCCGGCATG
TTCGACCAGAA
GTCCTCCAGCCATGAGCGGCGCGCCTTCCTGCAGGCCATCCTGGAGCACGAGGAGCAGG
ATGAGGAGGAA
GACGAGGTGCCCGACGACGAGACCGTCAACCAGATGATCGCCCGGCACGAGGAGGAGTT
TGATCTGTTCA
TGCGCATGGACCTGGACCGCAGGCGCGAGGAGGCCCGCAACCCCAAGCGGAAGCCGCGC
CTCATGGAGGA
GGACGAGCTCCCCTCGTGGATCATCAAGGACGACGCGGAGGTGGAGCGGCTGACCTGTG
AGGAGGAGGAG
GAGAAGATGTTCGGCCGTGGCTCCCGCCACCGCAAGGAGGTGGACTACAGCGACTCACT
GACGGAGAAGC
AGTGGCTCAAGGCCATCGAGGAGGGCACGCTGGAGGAGATCGAAGAGGAGGTCCGGCAG
AAGAAATCATC
ACGGAAGCGCAAGCGAGACAGCGACGCCGGCTCCTCCACCCCGACCACCAGCACCCGCA
GCCGCGACAAG
GACGACGAGAGCAAGAAGCAGAAGAAGCGCGGGCGGCCGCCTGCCGAGAAACTCTCCCC
TAACCCACCCA
ACCT CAC CAAGAAGAT GAAGAAGAT TGTGGATGCCGTGAT CAAG TACAAG GACAGCAG C
AGTGGACGTCA
GCTCAGCGAGGTCTTCATCCAGCTGCCCTCGCGAAAGGAGCTGCCCGAGTACTACGAGC
TCATCCGCAAG
CCCGTGGACTTCAAGAAGATAAAGGAGCGCATTCGCAACCACAAGTACCGCAGCCTCAA
CGACCTAGAGA
AGGACGTCATGCTCCTGTGCCAGAACGCACAGACCTTCAACCTGGAGGGCTCCCTGATC
TATGAAGACTC
CATCGTCTTGCAGTCGGTCTTCACCAGCGTGCGGCAGAAAATCGAGAAGGAGGATGACA
GTGAAGGCGAG
GAGAGTGAGGAGGAGGAAGAGGGCGAGGAGGAAGGCTCCGAATCCGAATCTCGGTCCGT
CAAAGTGAAGA
TCAAGCTTGGCCGGAAGGAGAAGGCACAGGACCGGCTGAAGGGCGGCCGGCGGCGGCCG
AGCCGAGGGTC
CCGAGCCAAGCCGGTCGTGAGTGACGATGACAGTGAGGAGGAACAAGAGGAGGACCGCT
CAGGAAGTGGC
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AGCGAAGAAGACTGAGCCCCGACATTCCAGTCTCGACCCCGAGCCCCTCGTTCCAGAGC
TGAGATGGCAT
AGGCCTTAGCAGTAACGGGTAGCAGCAGATGTAGTTTCAGACTTGGAGTAAAACTGTAT
AAACAAAAGAA
TCTTCCATATTTATACAGCAGAGAAGCTGTAGGACTGTTTGTGACTGGCCCTGTCCTGG
CATCAGTAGCA
T C T G TAACAGCAT TAAC T G T C T TAAAGAGAGAGAGAGAGAAT TGC GAAT T G G G GAACAC
ACGATACCTGT
TTTTCTTTTCCGTTGCTGGCAGTACTGTTGCGCCGCAGTTTGGAGTCACTGTAGTTAAG
TGTGGATGCAT
GTGCGTCACCGTCCACTCCTCCTACTGTATTTTATTGGACAGGTCAGACTCGCCGGGGG
CCCGGCGAGGG
TAT G T GAG T G T GAG T G GAT G T CAAACAG TAATAAAT TAAAC GAACAACAAAAC G GAGAG CCAAAAAAAAA
Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, associado à matriz, relacionado a SWI/SNF humano, subfamilia a, membro 4 (SMARCA4), variante de transcrito 7 (GenBank, n° de registro NM 001128848.1)_____________________
ATGTCCACTCCAGACCCACCCCTGGGCGGAACTCCTCGGCCAGGTCCTTCCCCGGGCCC TGGCCCTTCCC
CTGGAGCCATGCTGGGCCCTAGCCCGGGTCCCTCGCCGGGCTCCGCCCACAGCATGATG GGGCCCAGCCC
AGGGCCGCCCTCAGCAGGACACCCCATCCCCACCCAGGGGCCTGGAGGGTACCCTCAGG
ACAACATGCAC
CAGATGCACAAGCCCATGGAGTCCATGCATGAGAAGGGCATGTCGGACGACCCGCGCTA
CAACCAGATGA
AAGGAATGGGGATGCGGTCAGGGGGCCATGCTGGGATGGGGCCCCCGCCCAGCCCCATG
GACCAGCACTC
CCAAGGTTACCCCTCGCCCCTGGGTGGCTCTGAGCATGCCTCTAGTCCAGTTCCAGCCA GTGGCCCGTCT
TCGGGGCCCCAGATGTCTTCCGGGCCAGGAGGTGCCCCGCTGGATGGTGCTGACCCCCA
GGCCTTGGGGC
AGCAGAACCGGGGCCCAACCCCATTTAACCAGAACCAGCTGCACCAGCTCAGAGCTCAG
ATCATGGCCTA
CAAGATGCTGGCCAGGGGGCAGCCCCTCCCCGACCACCTGCAGATGGCGGTGCAGGGCA AGCGGCCGATG
CCCGGGATGCAGCAGCAGATGCCAACGCTACCTCCACCCTCGGTGTCCGCAACAGGACC CGGCCCTGGCC
CTGGCCCTGGCCCCGGCCCGGGTCCCGGCCCGGCACCTCCAAATTACAGCAGGCCTCAT
GGTATGGGAGG
GCCCAACATGCCTCCCCCAGGACCCTCGGGCGTGCCCCCCGGGATGCCAGGCCAGCCTC
CTGGAGGGCCT
CCCAAGCCCTGGCCTGAAGGACCCATGGCGAATGCTGCTGCCCCCACGAGCACCCCTCA GAAGCTGATTC
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CCCCGCAGCCAACGGGCCGCCCTTCCCCCGCGCCCCCTGCCGTCCCACCCGCCGCCTCG
CCCGTGATGCC
ACCGCAGACCCAGTCCCCCGGGCAGCCGGCCCAGCCCGCGCCCATGGTGCCACTGCACC
AGAAGCAGAGC
CGCATCACCCCCATCCAGAAGCCGCGGGGCCTCGACCCTGTGGAGATCCTGCAGGAGCG
CGAGTACAGGC
TGCAGGCTCGCATCGCACACCGAATTCAGGAACTTGAAAACCTTCCCGGGTCCCTGGCC
GGGGATTTGCG
AACCAAAGCGACCATTGAGCTCAAGGCCCTCAGGCTGCTGAACTTCCAGAGGCAGCTGC
GCCAGGAGGTG
GTGGTGTGCATGCGGAGGGACACAGCGCTGGAGACAGCCCTCAATGCTAAGGCCTACAA
GCGCAGCAAGC
GCCAGTCCCTGCGCGAGGCCCGCATCACTGAGAAGCTGGAGAAGCAGCAGAAGATCGAG
CAGGAGCGCAA
GCGCCGGCAGAAGCACCAGGAATACCTCAATAGCATTCTCCAGCATGCCAAGGATTTCA
AGGAATATCAC
AGATCCGTCACAGGCAAAATCCAGAAGCTGACCAAGGCAGTGGCCACGTACCATGCCAA
CACGGAGCGGG
AGCAGAAGAAAGAGAACGAGCGGATCGAGAAGGAGCGCATGCGGAGGCTCATGGCTGAA
GATGAGGAGGG
GTACCGCAAGCTCATCGACCAGAAGAAGGACAAGCGCCTGGCCTACCTCTTGCAGCAGA
CAGACGAGTAC
GTGGCTAACCTCACGGAGCTGGTGCGGCAGCACAAGGCTGCCCAGGTCGCCAAGGAGAA
AAAGAAGAAAA
AGAAAAAGAAGAAGGCAGAAAATGCAGAAGGACAGACGCCTGCCATTGGGCCGGATGGC
GAGCCTCTGGA
CGAGACCAGCCAGATGAGCGACCTCCCGGTGAAGGTGATCCACGTGGAGAGTGGGAAGA
TCCTCACAGGC
ACAGATGCCCCCAAAGCCGGGCAGCTGGAGGCCTGGCTCGAGATGAACCCGGGGTATGA
AGTAGCTCCGA
GGT C T GATAGT GAAGAAAGT GGC T CAGAAGAAGAGGAAGAGGAGGAGGAGGAAGAGGAG
CCGCAGGCAGC
ACAGCCTCCCACCCTGCCCGTGGAGGAGAAGAAGAAGATTCCAGATCCAGACAGCGATG
ACGTCTCTGAG
GTGGACGCGCGGCACATCATTGAGAATGCCAAGCAAGATGTCGATGATGAATATGGCGT
GTCCCAGGCCC
TTGCACGTGGCCTGCAGTCCTACTATGCCGTGGCCCATGCTGTCACTGAGAGAGTGGAC
AAGCAGTCAGC
GCTTATGGTCAATGGTGTCCTCAAACAGTACCAGATCAAAGGTTTGGAGTGGCTGGTGT
CCCTGTACAAC
AACAACCTGAACGGCATCCTGGCCGACGAGATGGGCCTGGGGAAGACCATCCAGACCAT
CGCGCTCATCA
CGTACCTCATGGAGCACAAACGCATCAATGGGCCCTTCCTCATCATCGTGCCTCTCTCA
ACGCTGTCCAA
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CTGGGCGTACGAGTTTGACAAGTGGGCCCCCTCCGTGGTGAAGGTGTCTTACAAGGGAT CCCCAGCAGCA
AGACGGGCCTTTGTCCCCCAGCTCCGGAGTGGGAAGTTCAACGTCTTGCTGACGACGTA
CGAGTAGATGA
TCAAAGACAAGCACATCCTCGCCAAGATCCGTTGGAAGTACATGATTGTGGACGAAGGT
CACCGCATGAA
GAACCACCACTGCAAGCTGACGCAGGTGCTCAACACGCACTATGTGGCACCCCGCCGCC
TGCTGCTGACG
GGCACACCGCTGCAGAACAAGCTTCCCGAGCTCTGGGCGCTGCTCAACTTCCTGCTGCC
CACCATCTTCA
AGAGCTGCAGCACCTTCGAGCAGTGGTTTAACGCACCCTTTGCCATGACCGGGGAAAAG
GTGGACCTGAA
TGAGGAGGAAACCATTCTCATCATCCGGCGTCTCCACAAAGTGCTGCGGCCCTTCTTGC
TCCGACGACTC
AAGAAGGAAGTCGAGGCCCAGTTGCCCGAAAAGGTGGAGTACGTCATCAAGTGCGACAT
GTCTGCGCTGC
AGCGAGTGCTCTACCGCCACATGCAGGCCAAGGGCGTGCTGCTGACTGATGGCTCCGAG
AAGGACAAGAA
GGGCAAAGGCGGCACCAAGACCCTGATGAACACCATCATGCAGCTGCGGAAGATCTGCA
ACCACCCCTAC
ATGTTCCAGCACATCGAGGAGTCCTTTTCCGAGCACTTGGGGTTCACTGGCGGCATTGT
CCAAGGGCTGG
ACCTGTACCGAGCCTCGGGTAAATTTGAGCTTCTTGATAGAATTCTTCCCAAACTCCGA
GCAACCAACCA
CAAAGTGCTGCTGTTCTGCCAAATGACCTCCCTCATGACCATCATGGAAGATTACTTTG
CGTATCGCGGC
TTTAAATACCTCAGGCTTGATGGAACCACGAAGGCGGAGGACCGGGGCATGCTGCTGAA
AACCTTCAACG
AGCCCGGCTCTGAGTACTTCATCTTCCTGCTCAGCACCCGGGCTGGGGGGCTCGGCCTG
AACCTCCAGTC
GGCAGACACTGTGATCATTTTTGACAGCGACTGGAATCCTCACCAGGACCTGCAAGCGC
AGGACCGAGCC
CACCGCATCGGGCAGCAGAACGAGGTGCGTGTGCTCCGCCTCTGCACCGTCAACAGCGT
GGAGGAGAAGA
TCCTAGCTGCAGCCAAGTACAAGCTCAACGTGGACCAGAAGGTGATCCAGGCCGGCATG
TTCGACCAGAA
GTCCTCCAGCCATGAGCGGCGCGCCTTCCTGCAGGCCATCCTGGAGCACGAGGAGCAGG
ATGAGGAGGAA
GACGAGGTGCCCGACGACGAGACCGTCAACCAGATGATCGCCCGGCACGAGGAGGAGTT
TGATCTGTTCA
TGCGCATGGACCTGGACCGCAGGCGCGAGGAGGCCCGCAACCCCAAGCGGAAGCCGCGC
CTCATGGAGGA
GGACGAGCTCCCCTCGTGGATCATCAAGGACGACGCGGAGGTGGAGCGGCTGACCTGTG AGGAGGAGGAG
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GAGAAGATGTTCGGCCGTGGCTCCCGCCACCGCAAGGAGGTGGACTACAGCGACTCACT
GACGGAGAAGC
AGTGGCTCAAGGCCATCGAGGAGGGCACGCTGGAGGAGATCGAAGAGGAGGTCCGGCAG
AAGAAATCATC
ACGGAAGCGCAAGCGAGACAGCGACGCCGGCTCCTCCACCCCGACCACCAGCACCCGCA
GCCGCGACAAG
GACGACGAGAGCAAGAAGCAGAAGAAGCGCGGGCGGCCGCCTGCCGAGAAACTCTCCCC
TAACCCACCCA
ACCT GAG CAAGAAGAT GAAGAAGAT TGTGGATGCCGTGAT CAAG TACAAG GAGAGCAG T
GGACGTCAGCT
CAGCGAGGTCTTCATCCAGCTGCCCTCGCGAAAGGAGCTGCCCGAGTACTACGAGCTCA
TCCGCAAGCCC
GTGGACTTCAAGAAGATAAAGGAGCGCATTCGCAACCACAAGTACCGCAGCCTCAACGA
CCTAGAGAAGG
ACGTCATGCTCCTGTGCCAGAACGCACAGACCTTCAACCTGGAGGGCTCCCTGATCTAT
GAAGACTCCAT
CGTCTTGCAGTCGGTCTTCACCAGCGTGCGGCAGAAAATCGAGAAGGAGGATGACAGTG
AAGGCGAGGAG
AGTGAGGAGGAGGAAGAGGGCGAGGAGGAAGGCTCCGAATCCGAATCTCGGTCCGTCAA
AGTGAAGATCA
AGCTTGGCCGGAAGGAGAAGGCACAGGACCGGCTGAAGGGCGGCCGGCGGCGGCCGAGC
CGAGGGTCCCG
AGCCAAGCCGGTCGTGAGTGACGATGACAGTGAGGAGGAACAAGAGGAGGACCGCTCAG
GAAGTGGCAGC
GAAGAAGACTGAGCCCCGACATTCCAGTCTCGACCCCGAGCCCCTCGTTCCAGAGCTGA
GATGGCATAGG
CCTTAGCAGTAACGGGTAGCAGCAGATGTAGTTTCAGACTTGGAGTAAAACTGTATAAA
CAAAAGAATCT
TCCATATTTATACAGCAGAGAAGCTGTAGGACTGTTTGTGACTGGCCCTGTCCTGGCAT
CAGTAGCATCT
G TAAGAG CAT TAAG T G T C T TAAAGAGAGAGAGAGAGAAT TGC GAAT T G G G GAACACAC G
ATACCTGTTTT
TCTTTTCCGTTGCTGGCAGTACTGTTGCGCCGCAGTTTGGAGTCACTGTAGTTAAGTGT
GGATGCATGTG
CGTCACCGTCCACTCCTCCTACTGTATTTTATTGGACAGGTCAGACTCGCCGGGGGCCC
GGCGAGGGTAT
G T GAG T G T GAG T G GAT G T CAAACAG TAATAAAT TAAAC GAACAAGAAAAC G GAGAG C GA AAAAAAAA
Sequência de proteínas da isoforma BRG1 humana do ativador de transcrição A (GenBank, n° de registro NR 001122321.1) MSTPDPPLGGTPRPGPSPGPGPSPGAMLGPSPGPSPGSAHSMMGPSPGPPSAGHPIPTQ GPGGYPQDNMH QMHKPMESMHEKGMSDDPRYNQMKGMGMRSGGHAGMGPPPSPMDQHSQGYPSPLGGSEH ASSPVPASGPS
Petição 870190099782, de 04/10/2019, pág. 65/157
63/135
SGPQMSSGPGGAPLDGADPQALGQQNRGPTPFNQNQLHQLRAQIMAYKMLARGQPLPDH
LQMAVQGKRPM
PGMQQQMPTLPPPSVSATGPGPGPGPGPGPGPGPAPPNYSRPHGMGGPNMPPPGPSGVP
PGMPGQPPGGP
PKPWPEGPMANAAAPTSTPQKLIPPQPTGRPSPAPPAVPPAASPVMPPQTQSPGQPAQP
APMVPLHQKQS
RITPIQKPRGLDPVEILQEREYRLQARIAHRIQELENLPGSLAGDLRTKATIELKALRL
LNFQRQLRQEV
WCMRRDTALETALNAKAYKRSKRQSLREARITEKLEKQQKIEQERKRRQKHQEYLNSI
LQHAKDFKEYH
RSVTGKIQKLTKAVATYHANTEREQKKENERIEKERMRRLMAEDEEGYRKLIDQKKDKR
LAYLLQQTDEY
VANLTELVRQHKAAQVAKEKKKKKKKKKAENAEGQTPAIGPDGEPLDETSQMSDLPVKV
IHVESGKILTG
TDAPKAGQLEAWLEMNPGYEVAPRSDSEESGSEEEEEEEEEEQPQAAQPPTLPVEEKKK
IPDPDSDDVSE
VDARHIIENAKQDVDDEYGVSQALARGLQSYYAVAHAVTERVDKQSALMVNGVLKQYQI
KGLEWLVSLYN
NNLNGILADEMGLGKTIQTIALITYLMEHKRINGPFLIIVPLSTLSNWAYEFDKWAPSV
VKVSYKGSPAA
RRAFVPQLRSGKFNVLLTTYEYIIKDKHILAKIRWKYMIVDEGHRMKNHHCKLTQVLNT
HYVAPRRLLLT
GTPLQNKLPELWALLNFLLPTIFKSCSTFEQWFNAPFAMTGEKVDLNEEETILIIRRLH
KVLRPFLLRRL
KKEVEAQLPEKVEYVIKCDMSALQRVLYRHMQAKGVLLTDGSEKDKKGKGGTKTLMNTI
MQLRKICNHPY
MFQHIEESFSEHLGFTGGIVQGLDLYRASGKFELLDRILPKLRATNHKVLLFCQMTSLM
TIMEDYFAYRG
FKYLRLDGTTKAEDRGMLLKTFNEPGSEYFIFLLSTRAGGLGLNLQSADTVIIFDSDWN PHQDLQAQDRA
HRIGQQNEVRVLRLCTVNSVEEKILAAAKYKLNVDQKVIQAGMFDQKS S SHERRAFLQA
ILEHEEQDESR
HCSTGSGSASFAHTAPPPAGVNPDLEEPPLKEEDEVPDDETVNQMIARHEEEFDLFMRM
DLDRRREEARN
PKRKPRLMEEDELPSWIIKDDAEVERLTCEEEEEKMFGRGSRHRKEVDYSDSLTEKQWL
KKITGKDIHDT
ASSVARGLQFQRGLQFCTRASKAIEEGTLEEIEEEVRQKKSSRKRKRDSDAGSSTPTTS
TRSRDKDDESK
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DRSGSGSEED
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Sequência de proteínas da isoforma BRG1 humana do ativador de transcrição B (GenBank, n° de registro NP_001122316.1) MSTPDPPLGGTPRPGPSPGPGPSPGAMLGPSPGPSPGSAHSMMGPSPGPPSAGHPIPTQ GPGGYPQDNMH QMHKPMESMHEKGMSDDPRYNQMKGMGMRSGGHAGMGPPPSPMDQHSQGYPSPLGGSEH ASSPVPASGPS SGPQMSSGPGGAPLDGADPQALGQQNRGPTPFNQNQLHQLRAQIMAYKMLARGQPLPDH LQMAVQGKRPM PGMQQQMPTLPPPSVSATGPGPGPGPGPGPGPGPAPPNYSRPHGMGGPNMPPPGPSGVP PGMPGQPPGGP PKPWPEGPMANAAAPTSTPQKLIPPQPTGRPSPAPPAVPPAASPVMPPQTQSPGQPAQP APMVPLHQKQS RITPIQKPRGLDPVEILQEREYRLQARIAHRIQELENLPGSLAGDLRTKATIELKALRL LNFQRQLRQEV WCMRRDTALETALNAKAYKRSKRQSLREARITEKLEKQQKIEQERKRRQKHQEYLNSI LQHAKDFKEYH RSVTGKIQKLTKAVATYHANTEREQKKENERIEKERMRRLMAEDEEGYRKLIDQKKDKR LAYLLQQTDEY VANLTELVRQHKAAQVAKEKKKKKKKKKAENAEGQTPAIGPDGEPLDETSQMSDLPVKV IHVESGKILTG TDAPKAGQLEAWLEMNPGYEVAPRSDSEESGSEEEEEEEEEEQPQAAQPPTLPVEEKKK IPDPDSDDVSE VDARHIIENAKQDVDDEYGVSQALARGLQSYYAVAHAVTERVDKQSALMVNGVLKQYQI KGLEWLVSLYN NNLNGILADEMGLGKTIQTIALITYLMEHKRINGPFLIIVPLSTLSNWAYEFDKWAPSV VKVSYKGSPAA RRAFVPQLRSGKFNVLLTTYEYIIKDKHILAKIRWKYMIVDEGHRMKNHHCKLTQVLNT HYVAPRRLLLT GTPLQNKLPELWALLNFLLPTIFKSCSTFEQWFNAPFAMTGEKVDLNEEETILIIRRLH KVLRPFLLRRL KKEVEAQLPEKVEYVIKCDMSALQRVLYRHMQAKGVLLTDGSEKDKKGKGGTKTLMNTI MQLRKICNHPY MFQHIEESFSEHLGFTGGIVQGLDLYRASGKFELLDRILPKLRATNHKVLLFCQMTSLM TIMEDYFAYRG FKYLRLDGTTKAEDRGMLLKTFNEPGSEYFIFLLSTRAGGLGLNLQSADTVIIFDSDWN PHQDLQAQDRA
HRIGQQNEVRVLRLCTVNSVEEKILAAAKYKLNVDQKVIQAGMFDQKS S SHERRAFLQA ILEHEEQDESR HCSTGSGSASFAHTAPPPAGVNPDLEEPPLKEEDEVPDDETVNQMIARHEEEFDLFMRM DLDRRREEARN PKRKPRLMEEDELPSWIIKDDAEVERLTCEEEEEKMFGRGSRHRKEVDYSDSLTEKQWL KAIEEGTLEEI EEEVRQKKSSRKRKRDSDAGSSTPTTSTRSRDKDDESKKQKKRGRPPAEKLSPNPPNLT KKMKKIVDAVI
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KYKDSSSGRQLSEVFIQLPSRKELPEYYELIRKPVDFKKIKERIRNHKYRSLNDLEKDV
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GGRRRPSRGSRAKPWSDDDSEEEQEEDRSGSGSEED
Sequência de proteínas da isoforma BRG1 humana do ativador de transcrição C (GenBank, n° de registro NP_001122317.1) MSTPDPPLGGTPRPGPSPGPGPSPGAMLGPSPGPSPGSAHSMMGPSPGPPSAGHPIPTQ GPGGYPQDNMH QMHKPMESMHEKGMSDDPRYNQMKGMGMRSGGHAGMGPPPSPMDQHSQGYPSPLGGSEH ASSPVPASGPS SGPQMSSGPGGAPLDGADPQALGQQNRGPTPFNQNQLHQLRAQIMAYKMLARGQPLPDH LQMAVQGKRPM PGMQQQMPTLPPPSVSATGPGPGPGPGPGPGPGPAPPNYSRPHGMGGPNMPPPGPSGVP PGMPGQPPGGP PKPWPEGPMANAAAPTSTPQKLIPPQPTGRPSPAPPAVPPAASPVMPPQTQSPGQPAQP APMVPLHQKQS RITPIQKPRGLDPVEILQEREYRLQARIAHRIQELENLPGSLAGDLRTKATIELKALRL LNFQRQLRQEV WCMRRDTALETALNAKAYKRSKRQSLREARITEKLEKQQKIEQERKRRQKHQEYLNSI LQHAKDFKEYH RSVTGKIQKLTKAVATYHANTEREQKKENERIEKERMRRLMAEDEEGYRKLIDQKKDKR LAYLLQQTDEY VANLTELVRQHKAAQVAKEKKKKKKKKKAENAEGQTPAIGPDGEPLDETSQMSDLPVKV IHVESGKILTG TDAPKAGQLEAWLEMNPGYEVAPRSDSEESGSEEEEEEEEEEQPQAAQPPTLPVEEKKK IPDPDSDDVSE VDARHIIENAKQDVDDEYGVSQALARGLQSYYAVAHAVTERVDKQSALMVNGVLKQYQI KGLEWLVSLYN NNLNGILADEMGLGKTIQTIALITYLMEHKRINGPFLIIVPLSTLSNWAYEFDKWAPSV VKVSYKGSPAA RRAFVPQLRSGKFNVLLTTYEYIIKDKHILAKIRWKYMIVDEGHRMKNHHCKLTQVLNT HYVAPRRLLLT GTPLQNKLPELWALLNFLLPTIFKSCSTFEQWFNAPFAMTGEKVDLNEEETILIIRRLH KVLRPFLLRRL KKEVEAQLPEKVEYVIKCDMSALQRVLYRHMQAKGVLLTDGSEKDKKGKGGTKTLMNTI MQLRKICNHPY MFQHIEESFSEHLGFTGGIVQGLDLYRASGKFELLDRILPKLRATNHKVLLFCQMTSLM TIMEDYFAYRG FKYLRLDGTTKAEDRGMLLKTFNEPGSEYFIFLLSTRAGGLGLNLQSADTVIIFDSDWN PHQDLQAQDRA
HRIGQQNEVRVLRLCTVNSVEEKILAAAKYKLNVDQKVIQAGMFDQKS S SHERRAFLQA ILEHEEQDEEE
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DEVPDDETVNQMIARHEEEFDLFMRMDLDRRREEARNPKRKPRLMEEDELPSWIIKDDA EVERLTCEEEE
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Sequência de proteínas da isoforma BRG1 humana do ativador de transcrição D (GenBank, n° de registro NP_001122318.1) MSTPDPPLGGTPRPGPSPGPGPSPGAMLGPSPGPSPGSAHSMMGPSPGPPSAGHPIPTQ GPGGYPQDNMH QMHKPMESMHEKGMSDDPRYNQMKGMGMRSGGHAGMGPPPSPMDQHSQGYPSPLGGSEH ASSPVPASGPS SGPQMSSGPGGAPLDGADPQALGQQNRGPTPFNQNQLHQLRAQIMAYKMLARGQPLPDH LQMAVQGKRPM PGMQQQMPTLPPPSVSATGPGPGPGPGPGPGPGPAPPNYSRPHGMGGPNMPPPGPSGVP PGMPGQPPGGP PKPWPEGPMANAAAPTSTPQKLIPPQPTGRPSPAPPAVPPAASPVMPPQTQSPGQPAQP APMVPLHQKQS RITPIQKPRGLDPVEILQEREYRLQARIAHRIQELENLPGSLAGDLRTKATIELKALRL LNFQRQLRQEV WCMRRDTALETALNAKAYKRSKRQSLREARITEKLEKQQKIEQERKRRQKHQEYLNSI LQHAKDFKEYH RSVTGKIQKLTKAVATYHANTEREQKKENERIEKERMRRLMAEDEEGYRKLIDQKKDKR LAYLLQQTDEY VANLTELVRQHKAAQVAKEKKKKKKKKKAENAEGQTPAIGPDGEPLDETSQMSDLPVKV IHVESGKILTG TDAPKAGQLEAWLEMNPGYEVAPRSDSEESGSEEEEEEEEEEQPQAAQPPTLPVEEKKK IPDPDSDDVSE VDARHIIENAKQDVDDEYGVSQALARGLQSYYAVAHAVTERVDKQSALMVNGVLKQYQI KGLEWLVSLYN NNLNGILADEMGLGKTIQTIALITYLMEHKRINGPFLIIVPLSTLSNWAYEFDKWAPSV VKVSYKGSPAA RRAFVPQLRSGKFNVLLTTYEYIIKDKHILAKIRWKYMIVDEGHRMKNHHCKLTQVLNT HYVAPRRLLLT GTPLQNKLPELWALLNFLLPTIFKSCSTFEQWFNAPFAMTGEKVDLNEEETILIIRRLH KVLRPFLLRRL KKEVEAQLPEKVEYVIKCDMSALQRVLYRHMQAKGVLLTDGSEKDKKGKGGTKTLMNTI MQLRKICNHPY
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GEESEEEEEGEEEGSESESRSVKVKIKLGRKEKAQDRLKGGRRRPSRGSRAKPWSDDD
SEEEQEEDRSG
SGSEED
Sequência de proteínas da isoforma BRG1 humana do ativador de transcrição E (GenBank, n° de registro NP 001122319.1) MSTPDPPLGGTPRPGPSPGPGPSPGAMLGPSPGPSPGSAHSMMGPSPGPPSAGHPIPTQ GPGGYPQDNMH QMHKPMESMHEKGMSDDPRYNQMKGMGMRSGGHAGMGPPPSPMDQHSQGYPSPLGGSEH ASSPVPASGPS SGPQMSSGPGGAPLDGADPQALGQQNRGPTPFNQNQLHQLRAQIMAYKMLARGQPLPDH LQMAVQGKRPM PGMQQQMPTLPPPSVSATGPGPGPGPGPGPGPGPAPPNYSRPHGMGGPNMPPPGPSGVP PGMPGQPPGGP PKPWPEGPMANAAAPTSTPQKLIPPQPTGRPSPAPPAVPPAASPVMPPQTQSPGQPAQP APMVPLHQKQS RITPIQKPRGLDPVEILQEREYRLQARIAHRIQELENLPGSLAGDLRTKATIELKALRL LNFQRQLRQEV WCMRRDTALETALNAKAYKRSKRQSLREARITEKLEKQQKIEQERKRRQKHQEYLNSI LQHAKDFKEYH RSVTGKIQKLTKAVATYHANTEREQKKENERIEKERMRRLMAEDEEGYRKLIDQKKDKR LAYLLQQTDEY VANLTELVRQHKAAQVAKEKKKKKKKKKAENAEGQTPAIGPDGEPLDETSQMSDLPVKV IHVESGKILTG TDAPKAGQLEAWLEMNPGYEVAPRSDSEESGSEEEEEEEEEEQPQAAQPPTLPVEEKKK IPDPDSDDVSE VDARHIIENAKQDVDDEYGVSQALARGLQSYYAVAHAVTERVDKQSALMVNGVLKQYQI KGLEWLVSLYN NNLNGILADEMGLGKTIQTIALITYLMEHKRINGPFLIIVPLSTLSNWAYEFDKWAPSV VKVSYKGSPAA
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RRAFVPQLRSGKFNVLLTTYEYIIKDKHILAKIRWKYMIVDEGHRMKNHHCKLTQVLNT HYVAPRRLLLT
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PHQDLQAQDRA
HRIGQQNEVRVLRLCTVNSVEEKILAAAKYKLNVDQKVIQAGMFDQKS S SHERRAFLQA
ILEHEEQDEEE
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Sequência de proteínas da isoforma BRG1 humana do ativador de transcrição F (GenBank, n° de registro NP_001122320.1 MSTPDPPLGGTPRPGPSPGPGPSPGAMLGPSPGPSPGSAHSMMGPSPGPPSAGHPIPTQ GPGGYPQDNMH QMHKPMESMHEKGMSDDPRYNQMKGMGMRSGGHAGMGPPPSPMDQHSQGYPSPLGGSEH ASSPVPASGPS SGPQMSSGPGGAPLDGADPQALGQQNRGPTPFNQNQLHQLRAQIMAYKMLARGQPLPDH LQMAVQGKRPM PGMQQQMPTLPPPSVSATGPGPGPGPGPGPGPGPAPPNYSRPHGMGGPNMPPPGPSGVP PGMPGQPPGGP PKPWPEGPMANAAAPTSTPQKLIPPQPTGRPSPAPPAVPPAASPVMPPQTQSPGQPAQP APMVPLHQKQS RITPIQKPRGLDPVEILQEREYRLQARIAHRIQELENLPGSLAGDLRTKATIELKALRL LNFQRQLRQEV WCMRRDTALETALNAKAYKRSKRQSLREARITEKLEKQQKIEQERKRRQKHQEYLNSI LQHAKDFKEYH RSVTGKIQKLTKAVATYHANTEREQKKENERIEKERMRRLMAEDEEGYRKLIDQKKDKR LAYLLQQTDEY VANLTELVRQHKAAQVAKEKKKKKKKKKAENAEGQTPAIGPDGEPLDETSQMSDLPVKV IHVESGKILTG
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RRAFVPQLRSGKFNVLLTTYEYIIKDKHILAKIRWKYMIVDEGHRMKNHHCKLTQVLNT HYVAPRRLLLT
GTPLQNKLPELWALLNFLLPTIFKSCSTFEQWFNAPFAMTGEKVDLNEEETILIIRRLH KVLRPFLLRRL
KKEVEAQLPEKVEYVIKCDMSALQRVLYRHMQAKGVLLTDGSEKDKKGKGGTKTLMNTI MQLRKICNHPY MFQHIEESFSEHLGFTGGIVQGLDLYRASGKFELLDRILPKLRATNHKVLLFCQMTSLM TIMEDYFAYRG
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HRIGQQNEVRVLRLCTVNSVEEKILAAAKYKLNVDQKVIQAGMFDQKS S SHERRAFLQA ILEHEEQDEEE DEVPDDETVNQMIARHEEEFDLFMRMDLDRRREEARNPKRKPRLMEEDELPSWIIKDDA EVERLTCEEEE
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DDESKKQKKRGRPPAEKLSPNPPNLTKKMKKIVDAVIKYKDSSGRQLSEVFIQLPSRKE LPEYYELIRKP
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EQEEDRSGSGS
EED___________________________________________________________
Antagonistas de SMARCA2 [0118] Os antagonistas de SMARCA2 são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, os compostos mostrados na Tabela 2 abaixo:
Tabela 2: Inibidores de SMARCA2
BMCL 2968 I-BET151 JQ1 PFI3
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Figure BR112019017851A2_D0001
técnica com base na presente revelação. A revelação não é limitada nesse sentido.
[0120] Em certos aspectos da revelação, um antagonista ou inibidor de SMARCA2 inibe seletivamente ou antagonize seletivamente a atividade de SMARCA2 de uma célula quando o mesmo inibe a atividade de SMARCA2 mais eficientemente do que inibe a atividade de SMARCA4. Por exemplo, em algumas modalidades, o inibidor ou antagonista seletivo tem um IC50 para SMARCA2 que é pelo menos 40 por cento inferior ao IC50 para SMARCA4. Em algumas modalidades, o inibidor ou antagonista seletivo tem um IC50 para o SMARCA2 que é pelo menos 50 por cento inferior ao IC50 para SMARCA4. Em algumas modalidades, o inibidor ou antagonista seletivo tem um IC50 para o SMARCA2 que é pelo menos 60 por cento inferior ao IC50 para SMARCA4. Em algumas modalidades, o inibidor ou antagonista seletivo tem um IC50 para SMARCA2 que é pelo menos 70 por cento inferior ao IC50 para SMARCA4. Em algumas modalidades, o inibidor ou antagonista seletivo tem um IC50 para SMARCA2 que é pelo menos 80 por cento inferior ao IC50 para SMARCA4. Em algumas modalidades, o inibidor ou antagonista seletivo tem um IC50 para SMARCA2 que é pelo menos 90 por cento inferior ao IC50 para SMARCA4. Em algumas modalidades, o antagonista ou inibidor
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71/135 seletivo de SMARCA2 não exerce, essencialmente, efeito inibitório em SMARCA4.
[0121] Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade de SMARCA2 pelo menos 2 vezes mais eficientemente gue a atividade de SMARCA4. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade de SMARCA2 pelo menos 5 vezes mais eficientemente que a atividade de SMARCA4. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade de SMARCA2 pelo menos 10 vezes mais eficientemente que a atividade de SMARCA4. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade de SMARCA2 pelo menos 20 vezes mais eficientemente que a atividade de SMARCA4. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade de SMARCA2 pelo menos 50 vezes mais eficientemente que a atividade de SMARCA4. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade de SMARCA2 pelo menos 100 vezes mais eficientemente que a atividade de SMARCA4. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade de SMARCA2 pelo menos 1000 vezes mais eficientemente que a atividade de SMARCA4. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade de SMARCA2 pelo menos 10000 vezes mais eficientemente que a atividade de SMARCA4. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade de SMARCA2 pelo menos 100000 vezes mais eficientemente que a atividade de SMARCA4.
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72/135 [0122] Em algumas modalidades, a expressão ou função reduzida, ou perda de função, de SMARCA4 confere sensibilidade da dita célula à inibição de SMARCA2.
[0123] Em certos aspectos da revelação, o inibidor ou antagonista tem como alvo o domínio de helicase de SMARCA2. Em algumas modalidades, o inibidor ou antagonista tem como alvo o domínio de ATP de SMARCA2. Em algumas modalidades, o inibidor ou antagonista não tem como alvo o bromodomínio de SMARCA2. Em algumas modalidades, o inibidor ou antagonista tem como alvo o bromodomínio de SMARCA2.
[0124] Em alguns aspectos, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 10%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 20%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 30%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 40%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 50%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 60%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 70%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2)
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73/135 inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 80%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 90%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 95%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 98%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em ou pelo menos 99%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 e suprime a atividade de SMARCA2.
[0125] Em alguns aspectos, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 10%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 20%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 30%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 40%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 50%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 60%. Em algumas modalidades, um antagonista de
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SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 70%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 80%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 90%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 95%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 98%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em ou pelo menos 99%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (por exemplo, um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 e suprime a atividade de SMARCA2 [0126] Em certos aspectos da revelação, o antagonista de SMARCA2 ou o inibidor inibe a atividade de SMARCA2. A inibição da atividade de SMARCA2 pode ser detectada com o uso de qualquer método adequado. A inibição pode ser medida, por exemplo, em termos de taxa de atividade de SMARCA2 ou como produto da atividade de SMARCA2.
[0127] A inibição é uma inibição mensurável comparada com um controle adequado. Em algumas modalidades, a inibição é pelo menos 10 por cento de inibição em comparação com um controle adequado. Ou seja, a taxa de atividade enzimática ou a quantidade de produto com o inibidor é inferior ou igual a 90 por cento da taxa ou quantidade correspondentes alcançadas sem o inibidor. Em algumas modalidades, a inibição é pelo menos 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, ou 95 por
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75/135 cento de inibição em comparação com um controle adequado. Em algumas modalidades, a inibição é pelo menos 99 por cento de inibição em comparação com um controle adequado. Ou seja, a taxa de atividade enzimática ou a quantidade de produto com o inibidor é inferior ou igual a 1 por cento da taxa ou quantidade correspondentes alcançadas sem o inibidor.
Formulações Farmacêuticas [0128] A revelação também fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da revelação, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e um ou mais outros agentes terapêuticos revelados no presente documento, misturados com carreadores ou excipiente (ou excipientes) farmaceuticamente adequados em doses para tratar ou prevenir uma doença ou afecção conforme descrito no presente documento. As composições farmacêuticas da revelação também podem ser administradas em combinação com outros agentes terapêuticos ou modalidades terapêuticas simultânea, sequencial ou alternadamente.
[0129] Misturas de composições da revelação também podem ser administradas ao paciente como uma simples mistura ou em composições farmacêuticas formuladas adequadas. Por exemplo, alguns aspectos da revelação referem-se a uma composição farmacêutica que compreende uma dose terapeuticamente eficaz de um composto da revelação, ou um sal, hidrato, enantiômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável da mesma; um ou mais outros agentes terapêuticos e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0130] Uma composição farmacêutica é uma formulação que contém os compostos da revelação em uma forma adequada para administração a um sujeito. Um composto da
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76/135 revelação e um ou mais outros agentes terapêuticos descritos no presente documento podem, cada um, ser formulados individualmente ou em múltiplas composições farmacêuticas em quaisquer combinações dos ingredientes ativos. Consequentemente, um ou mais vias de administração podem ser apropriadamente escolhidas com base na forma de dosagem de cada composição farmacêutica. Alternativamente, um composto da revelação e um ou mais outros agentes terapêuticos descritos no presente documento podem ser formulados como uma composição farmacêutica.
[0131] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está a granel ou em forma de dosagem unitária. A forma de dosagem unitária é qualquer uma dentre uma variedade de formas, incluindo, por exemplo, uma cápsula, uma bolsa IV, um comprimido, uma única bomba em um inalador aerossol ou um frasco. A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo, uma formulação do composto revelado ou sal, hidrato, solvato ou isômero do mesmo) em uma dose unitária de composição é uma quantidade eficaz e varia de acordo com o tratamento específico envolvido. O versado na técnica compreenderá que, às vezes, é necessário realizar variações na rotina da dosagem, dependendo da idade e da condição do paciente. A dosagem também dependerá da via de administração. Está contemplada uma variedade de rotas, incluindo oral, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inalatória, bocal, sublingual, intrapleural, intratecal e similares. Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta revelação incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Em algumas modalidades, o
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77/135 composto ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente adequado, e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que sejam necessários.
[0132] Conforme usado no presente documento, a expressão farmaceuticamente aceitável se refere àqueles compostos, ânions, cátions, materiais, composições, carreadores, e/ou formas de dosagem que estão dentro do escopo de bom senso médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcionalmente com uma razão de benefício/risco razoável.
[0133] Excipiente farmaceuticamente aceitável designa um excipiente útil para a preparação de uma composição farmacêutica, que é geralmente seguro, não tóxico e nem indesejável biologicamente nem de outro modo, incluindo um excipiente aceitável para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano. Um excipiente farmaceuticamente aceitável, como usado na especificação e reivindicações, inclui tanto um como mais de um desses excipientes.
[0134] Uma composição farmacêutica da revelação é formulada para ser compatível com sua via pretendida de administração. Exemplos de vias de administração incluem administração parenteral, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, inalação), transdérmica (tópica), e transmucosal. As soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica ou subcutânea podem incluir os componentes a seguir: um diluente estéril, como água para injeção, solução salina, óleos fixados, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros
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78/135 solventes sintéticos; agentes antibacterianos, como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes, como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, como ácido etilenodiaminotetraacético; tampões, como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade, como cloreto de sódio ou dextrose. 0 pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parenteral pode estar envolvida em ampolas, seringas descartáveis ou múltiplos frascos de dose feitos de vidro ou plástico.
[0135] Uma composição da revelação pode ser administrada a um sujeito em muitos dos métodos bem conhecidos atualmente usados para tratamento quimioterápico. Por exemplo, para o tratamento dos cânceres, um composto da revelação pode ser diretamente injetado nos tumores, injetado na corrente sanguínea ou em cavidades do corpo, tomado por via oral ou através de emplastros. A dose escolhida deve ser suficiente para constituir um tratamento eficaz, mas não tão alta a ponto de ocasionar efeitos colaterais inaceitáveis. O estado da condição de doença (por exemplo, câncer, pré-câncer e similares) e a saúde do paciente devem ser preferencialmente monitorizados de perto durante o e durante um razoável período após o tratamento.
[0136] O termo quantidade terapeuticamente eficaz, conforme usado no presente documento, refere-se a uma quantidade de um agente farmacêutico para tratar, amenizar ou prevenir uma doença ou afecção identificada, ou para exibir um efeito terapêutico ou inibitório detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A quantidade eficaz precisa para um indivíduo dependerá do
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79/135 peso corporal, tamanho e saúde do indivíduo; da natureza e extensão da condição; e dos agentes terapêuticos ou da combinação de agentes terapêuticos selecionados para administração. Quantidades terapeuticamente eficazes para uma dada situação podem ser determinadas por experimentação de rotina que está dentro da habilidade e julgamento do clínico. Em alguns aspectos, a doença ou afecção a ser tratada é câncer. Em alguns aspectos, a doença ou afecção a ser tratada é um distúrbio de proliferação de células.
[0137] Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de cada agente farmacêutico usado em combinação será menor, quando usado em combinação, em comparação à monoterapia com cada agente isoladamente. Tal quantidade terapeuticamente eficaz mais baixa podería proporcionar menor toxicidade do regime terapêutico.
[0138] Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente quer em ensaios de cultura celular, por exemplo, de células neoplásicas, ou em modelos animais, usualmente ratos, camundongos, coelhos, cães ou porcos. O modelo animal pode ser também usado para se determinar a gama de concentrações e rota de administração apropriados. Tal informação pode ser depois usada para se determinaram doses e rotas para administração úteis em humanos. A eficácia terapêutica/profilática e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo , ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e LD50 (a dose letal para 50% da população). A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expresso como
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80/135 a razão LD50/ED50. São preferenciais composições farmacêuticas que exibam grandes índices terapêuticos. A dosagem pode variar nessa faixa dependendo da forma de dosagem empregada, sensibilidade do paciente e da via de administração.
[0139] A dosagem e a administração são ajustadas para fornecer níveis suficientes do agente ativo (ou agentes ativos) ou para manter o efeito desejado. Fatores que podem ser tomados em consideração incluem a gravidade do estado da doença, saúde geral do indivíduo, idade, peso, e gênero do indivíduo, regime alimentar, momento e frequência de administração, combinação de fármacos (ou combinações de fármacos, sensibilidades à reação, e tolerância/resposta à terapia. Composições farmacêuticas de longa duração podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, a cada semana, ou uma vez a cada duas semanas dependendo da meia-vida e taxa de eliminação da formulação particular.
[0140] As composições farmacêuticas que contêm os compostos ativos da revelação podem ser fabricadas de uma maneira geralmente conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira convencional com o uso de um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis que compreendem excipientes e/ou auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Obviamente que a formulação apropriada depende da via de administração escolhida.
[0141] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (quando
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81/135 solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Para administração intravenosa, os carreadores adequados incluem solução salina fisiológica, água bacterioestática, Cremophor ELD (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS) . Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida ao ponto que a seringabilidade fácil exista. A mesma deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de micro-organismos, como bactérias e fungos. 0 carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão que contém, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol liquido e semelhantes) e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula desejado no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser alcançada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, como manitol e sorbitol, e cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser promovida mediante a inclusão na composição de um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[0142] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando-se o composto ativo na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação
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82/135 de ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando-se o composto ativo em um veiculo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários a partir dos enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação são secagem a vácuo e secagem por congelamento que rendem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional a partir de uma solução estéril anteriormente filtrada do mesmo.
[0143] As composições orais incluem geralmente um diluente inerte ou um carreador farmaceuticamente aceitável comestível. As mesmas podem ser envolvidas em cápsulas de gelatina ou comprimidas em pastilhas. Com o propósito de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado a excipientes e usado na forma de pastilhas, losangos ou cápsulas. As composições orais também podem ser preparadas com uso de um carreador fluido para uso como um enxaguante bucal, em que o composto no carreador fluido é aplicado oralmente e bochechado e expectorado ou engolido. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: um ligante, como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente, como amido ou lactose, um agente desintegrante, como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante, como estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante, como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante, como sacarose ou
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83/135 sacarina; ou um agente aromatizante, como menta, salicilato de metila, ou aroma de laranja.
[0144] Para administração por inalação, os compostos são administrados na forma de uma pulverização por aerossol a partir de recipiente ou dispensador pressurizado, que contém um propulsor adequado, por exemplo, um gás como dióxido de carbono, ou um nebulizador.
[0145] A administração sistêmica pode também ser por meios transmucosais ou transdérmicos. Para administração transmucosal ou transdérmica são usados na formulação penetrantes apropriados à barreira a ser permeada. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, detergentes, sais de bile, e derivados de ácido fusidico. A administração transmucosal pode ser alcançada através do uso de pulverizações nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, os compostos ativos são formulados em pomadas, unguentos, géis, ou cremes, conforme geralmente conhecido na técnica.
[0146] Os compostos ativos podem ser preparados com carreadores farmaceuticamente aceitáveis que protegerão o composto contra a eliminação rápida do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de aplicação microencapsulada. Os polímeros biocompatíveis biodegradáveis podem ser usados, como acetato de etileno vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, e ácido poliláctico. Os métodos para preparação de tais formulações serão evidentes para aqueles versados na técnica. Os materiais também podem ser obtidos comercialmente a partir de Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. As suspensões lipossômicas (incluindo
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84/135 lipossomos alvejados para células infectadas com anticorpos monoclonais para antígenos virais) também podem ser usados como carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Os mesmos podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, conforme descrito na Patente n° US 4.522.811.
[0147] É especialmente vantajoso formular composições orais ou parenterais em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária, conforme usado no presente documento, se refere a unidades fisicamente discretas adequadas para dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade que contém uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejável em associação com o carreador farmacêutico necessário. A especificação para as formas unitárias de dosagem da revelação é ditada por e diretamente dependente das características exclusivas do composto ativo e do efeito terapêutico particular a ser alcançado.
[0148] Em aplicações terapêuticas, as dosagens dos antagonistas de SMARCA2 (por exemplo, inibidores) descritos no presente documento, outros agentes terapêuticos descritos no presente documento, composições que compreendem um composto da revelação e um ou mais outros agentes terapêuticos, ou as composições farmacêuticas usadas de acordo com a revelação variam dependendo do agente, da idade, do peso e da condição clínica do paciente receptor e da experiência e julgamento do clínico ou médico que administra a terapia, entre outros fatores que afetam a dosagem selecionada. Geralmente, a dose deve ser suficiente para resultar no retardamento e, de
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85/135 preferência, na regressão do crescimento dos tumores e também, de preferência, causar a regressão completa do câncer. As dosagens podem variar entre cerca de 0,01 mg/kg por dia e cerca de 5.000 mg/kg por dia. Em alguns aspectos, as dosagens podem estar na faixa de 1 mg/kg por dia a cerca de 1.000 mg/kg por dia. Em alguns aspectos, a dose estará na faixa de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 50 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 25 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 10 g/dia; cerca de 0,1 mg a cerca de 3 g/dia; ou cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g/dia, em doses únicas, divididas ou contínuas (cuja dose pode ser ajustada para o peso do paciente em kg, superfície corporal em m2 e idade em anos) . Uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico é aquela que fornece um melhoramento objetivamente identificável conforme observado pelo clínico ou outro observador qualificado. Por exemplo, a regressão de um tumor em um paciente pode ser medida com referência ao diâmetro de um tumor. A diminuição no diâmetro de um tumor indica regressão. A regressão também é indicada pela falha de reincidência de tumores após o tratamento ter sido interrompido. Tal como aqui usado, o termo maneira eficaz de dosagem se refere à quantidade de um composto ativo para produzir o efeito biológico desejado em um sujeito ou célula.
[0149] As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, embalagem ou dispensador, conjuntamente com instruções para a administração.
[0150] A composição da revelação tem capacidade para formar, adicionalmente, sais. A composição da revelação tem capacidade para formar mais de um sal por molécula, por exemplo, mono, di, tri. Todas essas formas também são contempladas no escopo da invenção reivindicada.
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86/135 [0151] Conforme usado no presente documento, sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se a derivados dos compostos da revelação em que o composto progenitor é modificado produzindo-se sais ácidos ou básicos a partir do mesmo. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos, tais como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos, e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto progenitor formados, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, esses sais não tóxicos convencionais incluem, mas não se limitam, aos derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados de 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanossulfônico, acético, ascórbico, benzenossulfônico, benzoico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etanodissulfônico, 1,2etanossulfônico, fumárico, glico-heptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiônico, lático, lactobiônico, laurilsulfônico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, toluenossulfônico, e os ácidos de aminas que ocorrem comumente, por exemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.
[0152] Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido hexanoico, ácido
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87/135 ciclopentanopropiônico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido 4clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-eno-l-carboxílico, ácido 3fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido mucônico e semelhantes. A revelação também abrange sais formados quando um próton ácido presente no composto progenitor é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e semelhantes.
[0153] Deve ser entendido que todas as referências a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos), do mesmo sal.
[0154] A composição da revelação também pode ser preparada como ésteres, por exemplo, ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, um grupo de função ácido carboxílico em um composto pode ser convertido em seu éster correspondente, por exemplo, um éster metílico, etílico ou outro éster. Igualmente, o grupo álcool em um composto pode ser convertido em seu éster correspondente, por exemplo, éster de acetato, propionato ou outro.
[0155] A composição, ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, são administrados de modo oral, nasal, transdérmico, pulmonar, inalatório, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutâneo, intramuscular, intravenoso, retal, intrapleural, intratecal e parenteralmenteparenteral. Em algumas modalidades, o composto é administrado por via oral.
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88/135 versado na técnica reconhecerá as vantagens de certas vias de administração.
[0156] O regime de dosagem que utiliza os compostos é selecionado de acordo com uma variedade de fatores que incluem tipo, espécies, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da afecção a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular ou sal do mesmo empregado. Um médico ou veterinário normalmente qualificado pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, contrariar, ou deter o progresso da afecção patológica.
[0157] As técnicas para a formulação e administração dos compostos revelados da revelação podem ser encontradas em Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19° edição, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são usados em preparações farmacêuticas em combinação com um carreador ou diluente farmaceuticamente adequado. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem cargas ou diluentes sólidos inertes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. Os compostos estarão presentes em tais composições farmacêuticas em quantidades suficientes para fornecer a quantidade de dosagem desejada na gama aqui descrita.
[0158] Todas as porcentagens e razões aqui usadas, a menos que indicado de outro modo, são em peso. Outros recursos e vantagens da revelação são evidentes a partir dos diferentes exemplos. Os exemplos fornecidos ilustram componentes e metodologias diferentes úteis na prática da
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89/135 revelação. Os exemplos não limitam a invenção reivindicada. Com base na presente revelação, o versado na técnica pode identificar e empregar outros componentes e outras metodologias úteis para a prática da revelação.
[0159] Conforme usado no presente documento, um sujeito que precisa do mesmo é um sujeito que tem um distúrbio associado a uma diminuição do nível de atividade ou função de SMARCA4 em comparação com um nível de controle, ou a sujeito que tem um maior risco de desenvolver tal distúrbio em relação à população em geral. De preferência, um sujeito que precisa do mesmo tem câncer. Um sujeito inclui um mamífero. 0 mamífero pode ser, por exemplo, qualquer mamífero, por exemplo, um humano, primata, pássaro, camundongo, rato, galinha, cão, gato, vaca, cavalo, cabra, camelo, ovelha ou um porco. De preferência, o mamífero é um ser humano.
[0160] Em algumas modalidades, o nível de controle é um nível de expressão de SMARCA4 em um sujeito ou na célula de um sujeito que não tem câncer. Em algumas modalidades, o nível de controle pode ser um nível de expressão de SMARCA4 em um sujeito ou célula de um sujeito que pertence a uma determinada população, sendo que o nível é igual ou aproximadamente igual ao nível médio de expressão ou função de SMARCA4 observado na dita população. Em algumas modalidades, o nível de controle pode ser um nível de expressão ou função de SMARCA4 que é igual ou aproximadamente igual ao nível médio de expressão ou função de SMARCA4 na população em geral.
[0161] O sujeito da revelação inclui qualquer sujeito humano que tenha sido diagnosticado, tenha sintomas ou esteja em risco de desenvolver um câncer ou uma condição précancerígena. O sujeito da revelação inclui qualquer sujeito
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90/135 humano que expresse um gene SMARCA4 mutante. Por exemplo, um SMARCA4 mutante compreende uma ou mais mutações, sendo que a mutação é uma substituição, uma mutação pontual, uma mutação sem sentido, uma mutação com troca de sentido, uma deleção ou uma inserção ou qualquer outra mutação de SMARCA4 descrita no presente documento ou, de outro modo, conhecida na técnica por ser associada a uma perda de função de SMARCA4.
[0162] Um sujeito com sua necessidade pode ter câncer refratário ou resistente. Câncer refratário ou resistente significa um câncer que não responde a uma linha de tratamento estabelecida. O câncer pode ser resistente no início do tratamento ou pode se tornar resistente durante o tratamento. Em algumas modalidades, o sujeito com sua necessidade tem recorrência de câncer após remissão da terapia mais recente. Em algumas modalidades, o sujeito que precisa do mesmo recebeu não teve sucesso com nenhuma das terapias eficaz conhecidas para tratamento de câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo que necessita do mesmo recebeu pelo menos uma terapia anterior. Em certas modalidades, a técnica prévia é monoterapia. Em certas modalidades, a técnica prévia é terapia de combinação.
[0163] Em algumas modalidades, um sujeito com sua necessidade pode ter um câncer secundário como resultado de uma terapia prévia. Câncer secundário significa um câncer que surge devido a terapias carcinogênicas anteriores, tal como quimioterapia, ou como resultado das mesmas.
[0164] O sujeito também pode exibir diminuição de função ou expressão de SMARCA4, ou perda de função de SMARCA4.
[0165] Em algumas modalidades, o sujeito é um participante em um teste clínico. Em algumas modalidades, um
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91/135 critério para participação de um sujeito no teste clínico é uma atividade ou função diminuída de SMARCA4, ou perda de função de SMARCA4, no dito sujeito ou em uma célula do dito suj eito.
[0166] Conforme usado no presente documento, o termo responsividade é intercambiável com os termos responsive, sensível e sensibilidade, e significa gue um sujeito apresenta respostas terapêuticas quando administrado com uma composição da revelação, por exemplo, as células tumorais ou os tecidos tumorais do sujeito sofrem apoptose e/ou necrose e/ou exibem crescimento, divisão ou proliferação reduzida. Esse temo também significa que um sujeito terá ou tem uma maior probabilidade, em relação à população em geral, de apresentar respostas terapêuticas quando administrado com uma composição da revelação, por exemplo, as células tumorais ou tecidos tumorais do sujeito sofrem apoptose e/ou necrose e/ou exibem crescimento, divisão ou proliferação reduzida.
[0167] Conforme usado no presente documento, amostra significa qualquer amostra biológica derivada do sujeito, incluindo, porém sem limitação, células, amostras de tecido, fluidos corporais (incluindo, porém sem limitação, muco, sangue, plasma, soro, urina, saliva e sêmen), células tumorais e tecidos tumorais. De preferência, a amostra é selecionada dentre medula óssea, células do sangue periférico, sangue, plasma e soro. As amostras podem ser fornecidas pelo sujeito sob tratamento ou teste. Alternativamente, as amostras podem ser obtidas pelo médico de acordo com prática de rotina na técnica.
[0168] Conforme usado no presente documento, uma célula normal é uma célula que não pode ser classificada
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92/135 como parte de um distúrbio de proliferação de células. Uma célula normal carece de crescimento desregulado ou anormal, ou ambos, que pode levar ao desenvolvimento de uma afecção ou doença indesejada. De preferência, uma célula normal possui mecanismos de controle do ponto de verificação de ciclo celular funcionando normalmente.
[0169] Conforme usado no presente documento, colocar em contato com uma célula refere-se a uma condição na qual um composto ou outra composição de matéria está em contato direto com uma célula, ou está próximo o suficiente para induzir um efeito biológico desejado em uma célula.
[0170] Conforme usado no presente documento, composto candidato refere-se a um composto da revelação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, que foi ou será testado em um ou mais ensaios biológicos in vitro ou in vivo, a fim de determinar a probabilidade de esse composto elicitar uma resposta biológica ou médica desejada em uma célula, tecido, sistema, animal ou ser humano gue é pretendida por um pesquisador ou clínico. Um composto candidato é um composto da revelação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. A resposta biológica ou médica pode ser o tratamento de câncer. A resposta biológica ou médica pode ser tratamento ou prevenção de um distúrbio de proliferação das células. Ensaios biológicos in vitro ou in vivo podem incluir, porém sem limitação, ensaios de atividade enzimática, ensaios de mudança de mobilidade eletroforética, ensaios de gene repórter, ensaios de viabilidade celular in vitro e os ensaios descritos no presente documento.
[0171] Conforme usado no presente documento, tratamento ou tratar descreve o gerenciamento e cuidado de
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93/135 um paciente com o propósito de combater uma doença, afecção ou distúrbio e inclui a administração de um composto da revelação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, de aliviar os sintomas ou as complicações de uma doença, afecção ou distúrbio ou de eliminar a doença, afecção ou distúrbio.
[0172] Uma composição da revelação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, também pode ser usada para prevenir uma doença, afecção ou distúrbio. Conforme usado no presente documento, prevenção ou prevenir descreve a redução ou eliminação do inicio dos sintomas ou complicação da doença, afecção ou distúrbio.
[0173] Conforme usado no presente documento, o termo aliviar se destina a descrever um processo pelo qual a gravidade de um sinal ou sintoma de um distúrbio é diminuída. Sobretudo, um sinal ou sintoma pode ser aliviado sem ser eliminado. Em algumas modalidades, a administração de composições farmacêuticas da revelação leva à eliminação de um sinal ou sintoma, entretanto, a eliminação não é necessária. Espera-se gue as dosagens eficazes diminuam a gravidade de um sinal ou sintoma. Por exemplo, um sinal ou sintoma de um distúrbio, tal como câncer, que pode ocorrer em múltiplas localizações, é aliviado se a gravidade do câncer for diminuída dentro de pelo menos uma das múltiplas localizações.
[0174] Como usado aqui, o termo gravidade se destina a descrever o potencial de o câncer se transformar de um estado pré-cancerígeno, ou benigno, em um estado maligno. Alternativa ou adicionalmente, a gravidade se destina a descrever uma etapa do câncer, por exemplo, de acordo com o sistema TNM (aceite pela International Union Against Cancer (UICC) e pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC) ) ou
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94/135 por outros métodos reconhecidos na técnica. Etapa de câncer se refere à extensão ou gravidade do câncer, com base em fatores tais como a localização do tumor primário, tamanho do tumor, número de tumores, e envolvimento de linfonodos (disseminação de câncer em linfonodos). Alternativa ou adicionalmente, a gravidade se destina a descrever o grau de tumor por métodos reconhecidos na técnica (ver, National Cancer Institute, www.cancer.gov) . 0 grau de tumor é um sistema usado para classificar as células cancerígenas em termos de quão anormais elas parecem sob um microscópio e quão rapidamente é provável que o tumor cresça e se dissemine. Muitos fatores são considerados quando se determina o grau de tumor, incluindo a estrutura e padrão de crescimento das células. Os fatores específicos usados para se determinar o grau de tumor variam com cada tipo de câncer. A gravidade descreve também um grau histológico, também chamado diferenciação, que se refere a quanto as células tumorais se assemelham a células normais do mesmo tipo de tecido (ver, National Cancer Institute, www.cancer.gov). Além do mais, a gravidade descreve um grau nuclear, que se refere ao tamanho e forma do núcleo em células tumorais e à percentagem de células tumorais que estão se dividindo (ver, National Cancer Institute, www.cancer.gov).
[0175] Em alguns aspectos da revelação, a gravidade descreve o grau no qual um tumor secretou fatores de crescimento, degradou a matriz extracelular, se tornou vascularizado, perdeu a adesão à tecidos justapostos ou sofreu metástase. Além do mais, a gravidade descreve o número de localizações para as quais o tumor primário se metastizou. Finalmente, a gravidade incluir a dificuldade de tratamento de tumores de tipos e localizações variáveis. Por exemplo, tumores
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95/135 inoperáveis, aqueles cânceres que têm maior acesso a múltiplos sistemas corporais (tumores hematológicos e imunológicos) e aqueles que são os mais resistentes a tratamentos tradicionais são considerados mais graves. Em estas situações, o prolongamento da expetativa de vida do sujeito e/ou redução da dor, diminuição da proporção de células cancerígenas ou células restritivas a um sistema, e melhoria da etapa de câncer/grau de tumor/grau histológico/grau nuclear são considerados alívio de um sinal ou sintoma do câncer.
[0176] Conforme usado no presente documento, o termo sintoma é definido como uma indicação de doença, enfermidade, lesão, ou que algo não está certo com o corpo. Sintomas são sentidos ou observados pelo indivíduo que experimenta o sintoma, mas pode não ser facilmente observado por outros. Outros são definidos como profissionais de não cuidados de saúde.
[0177] Conforme no presente documento, o termo sinal também é definido como uma indicação de que algo não está certo com o corpo. Mas os sinais são definidos como coisas que podem ser vistas por um médico, enfermeira, ou outro profissional de cuidados de saúde.
Câncer [0178] Uma célula cancerígena ou célula cancerosa é uma célula que manifesta um distúrbio de proliferação de células que é um câncer. Qualquer meio reproduzível de medição pode ser usado para identificar células cancerígenas ou células pré-cancerosas. Células cancerígenas ou células pré-cancerosas podem ser identificadas por tipagem histológica ou graduação de uma amostra de tecido (por exemplo, uma amostra de biópsia). Células cancerígenas ou células pré
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96/135 cancerosas podem ser identificadas através do uso de marcadores moleculares adequados.
[0179] Cânceres exemplificativos incluem, porém sem limitação, carcinoma adrenocortical, cânceres relacionados a AIDS, linfoma relacionado a AIDS, câncer anal, câncer anorretal, câncer do canal anal, câncer de apêndice, astrocitoma cerebelar infantil, astrocitoma cerebral infantil, carcinoma basocelular, câncer de pele (não melanoma), câncer biliar, câncer extra-hepático do duto biliar, câncer intrahepático do duto biliar, câncer de bexiga, câncer de bexiga urinária, câncer ósseo e nas articulações, osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno, câncer no cérebro, tumor cerebral, glioma do tronco cerebral, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, glioma de via visual e hipotalâmico, câncer de mama, adenomas/carcinoides brônquicos, tumor carcinoide, gastrointestinal, câncer do sistema nervoso, linfoma do sistema nervoso, câncer do sistema nervoso central, linfoma do sistema nervoso central, câncer cervical, cânceres infantis, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer de cólon, câncer colorretal, linfoma cutâneo de células T, neoplasia linfoide, micose fungoide, síndrome de Seziary, câncer endometrial, câncer de esôfago, tumor extracraniano de células germinativas, tumor extragonadal de células germinativas, câncer extra-hepático do duto biliar, câncer de olho, melanoma intraocular, retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de células
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97/135 germinativas, tumor de células germinativas do ovário, glioma de tumor trofoblástico gestacional, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepatocelular (fígado), linfoma de Hodgkin, câncer hipofaringeo, melanoma intraocular, câncer ocular, tumores de células das ilhotas (pâncreas endócrino), sarcoma de Kaposi, câncer de rim, câncer renal, câncer nos rins, câncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocltica crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia de células peludas, câncer dos lábios e da cavidade oral, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, linfoma relacionado a AIDS, linfoma não Hodgkin, linfoma primário do sistema nervoso central, macroglobulinemia de Waldenstram, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular (olho), carcinoma de células merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, câncer de pescoço escamoso metastático, câncer de boca, câncer da língua, síndrome de neoplasia endócrina múltipla, micose fungoide, síndromes mielodisplásicas, doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, câncer oral, câncer da cavidade oral, câncer orofaríngeo, câncer de ovário, câncer epitelial de ovário, tumor ovariano de baixo potencial maligno, câncer pancreático, câncer pancreático de células das ilhotas, câncer de seio paranasal e cavidade nasal, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, feocromocitoma, pinoblastoma e tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, tumor da pituitária, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiplo, blastoma pleuropulmonar, câncer de próstata, câncer retal,
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98/135 pelve renal e ureter, câncer de células transicionais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, familia Ewing de tumores de sarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tecidos moles, câncer uterino, sarcoma uterino, câncer de pele (não melanoma) , câncer de pele (melanoma) , carcinoma de pele de células merkel, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecido mole, carcinoma de células escamosas, câncer de estômago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, câncer testicular, câncer de garganta, timoma, timoma e carcinoma tímico, câncer de tireoide, câncer de células transicionais da pelve renal e do ureter e outros órgãos urinários, tumor trofoblástico gestacional, câncer uretral, câncer uterino endometrial, sarcoma uterino, câncer do corpo uterino, câncer vaginal, câncer vulvar e tumor de Wilm.
[0180] Um distúrbio de proliferação de células do sistema hematológico é um distúrbio de proliferação de células que envolve células do sistema hematológico. Um distúrbio de proliferação de células do sistema hematológico pode incluir linfoma, leucemia, neoplasias mieloides, neoplasias de mastócitos, mileodisplasia, gamopatia monoclonal benigna, granulomatose linfomatoide, papulose lifomatoide, policitemia vera, leucemia mielocítica crônica, metaplasia mieloide agnogênica e trombocitemia essencial. Um distúrbio de proliferação de células do sistema hematológico pode incluir hiperplasia, displasia e metaplasia de células do sistema hematológico. De preferência, as composições da revelação podem ser usadas para tratar um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em um câncer hematológico da revelação ou um distúrbio hematológico de proliferação de células da
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99/135 revelação. Um câncer hematológico da revelação pode incluir mieloma múltiplo, linfoma (incluindo linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfomas infantis e linfomas de origem linfocítica e cutânea), leucemia (incluindo leucemia infantil, leucemia de células peludas, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia mieloide crônica e leucemia de mastócitos), neoplasias mieloides e neoplasias de mastócitos.
[0181] Um distúrbio de proliferação de células do pulmão é um distúrbio de proliferação de células que envolve células do pulmão. Os distúrbios de proliferação de células do pulmão podem incluir todas as formas de distúrbios de proliferação de células que afetam as células pulmonares. Os distúrbios de proliferação de células do pulmão podem incluir câncer de pulmão, um pré-câncer ou uma condição précancerígena do pulmão, crescimentos ou lesões benignas do pulmão e crescimentos ou lesões malignas do pulmão, e lesões metastáticas no tecido e órgãos no corpo que não o pulmão. De preferência, as composições da revelação podem ser usadas para tratar câncer de pulmão ou distúrbios de proliferação de células do pulmão. O câncer de pulmão inclui todas as formas de câncer do pulmão. O câncer de pulmão pode incluir neoplasias de pulmão malignas, carcinoma in situ, tumores carcinoides típicos e tumores carcinoides atípicos. O câncer de pulmão pode incluir câncer de pulmão de células pequenas (SCLC), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de células pequenas, carcinoma de células grandes, carcinoma de células adenoescamosas e mesotelioma. O câncer de pulmão pode incluir
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100/135 carcinoma de cicatriz, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma de células gigantes, carcinoma de células fusiformes e carcinoma neuroendócrino de células grandes. O câncer de pulmão pode incluir neoplasias do pulmão que têm heterogeneidade histológica e ultraestrutural (por exemplo, tipos mistos de células).
[0182] Os distúrbios de proliferação de células do pulmão podem incluir todas as formas de distúrbios de proliferação de células que afetam as células pulmonares. Os distúrbios de proliferação de células do pulmão podem incluir câncer de pulmão, condições pré-cancerigenas do pulmão. Os distúrbios de proliferação de células do pulmão podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia do pulmão. Os distúrbios de proliferação de células do pulmão podem incluir hiperplasia induzida por amianto, metaplasia escamosa e metaplasia mesotelial reativa benigna. Os distúrbios de proliferação de células do pulmão podem incluir substituição de epitélio colunar por epitélio escamoso estratifiçado, e displasia da mucosa. Indivíduos expostos a agentes ambientais nocivos por inalação, tais como fumaça de cigarro e amianto, podem estar em maior risco de desenvolver distúrbios de proliferação de células do pulmão. Doenças pulmonares anteriores que podem predispor indivíduos ao desenvolvimento de distúrbios de proliferação de células do pulmão podem incluir doença pulmonar intersticial crônica, doença pulmonar necrosante, escleroderma, doença reumatoide, sarcoidose, pneumonite intersticial, tuberculose, repetidas pneumonias, fibrose pulmonar idiopática, granulomas, asbestose, alveolite fibrosante e doença de Hodgkin.
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101/135 [0183] Um distúrbio de proliferação de células do cólon é um distúrbio de proliferação de células que envolve células do cólon. De preferência, o distúrbio de proliferação de células do cólon é câncer de cólon. De preferência, as composições da revelação podem ser usadas para tratar câncer de cólon ou distúrbios de proliferação de células do cólon. O câncer de cólon pode incluir todas as formas de câncer do cólon. O câncer de cólon pode incluir cânceres de cólon esporádicos e hereditários. O câncer de cólon pode incluir neoplasias do cólon malignas, carcinoma in situ, tumores carcinoides típicos e tumores carcinoides atípicos. O câncer de cólon pode incluir adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas e carcinoma de células adenoescamosas. O câncer de cólon pode ser associado a uma síndrome hereditária selecionada a partir do grupo que consiste em câncer colorretal não poliposo hereditário, polipose adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Turcot e polipose juvenil. O câncer de cólon pode ser provocado por uma síndrome hereditária selecionada a partir do grupo que consiste em câncer colorretal não poliposo hereditário, polipose adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de PeutzJeghers, síndrome de Turcot e polipose juvenil.
[0184] Os distúrbios de proliferação de células do cólon podem incluir todas as formas de distúrbios de proliferação de células que afetam as células do cólon. Os distúrbios de proliferação de células do cólon podem incluir câncer de cólon, condições pré-cancerigenas do cólon, pólipos adenomatoses do cólon e lesões metacrônicas do cólon. Um distúrbio de proliferação de células do cólon pode incluir adenoma. Os distúrbios de proliferação de células do cólon
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102/135 podem ser caracterizados por hiperplasia, metaplasia e displasia do cólon. Doenças anteriores de cólon que podem predispor indivíduos ao desenvolvimento de distúrbios de proliferação de células do cólon podem incluir câncer de cólon anteriores. Doença atuais que podem predispor indivíduos ao desenvolvimento de distúrbios de proliferação de células do cólon pode incluir doença de Crohn e colite ulcerativa. Um distúrbio de proliferação de células do cólon pode ser associado a uma mutação em um gene selecionado a partir do grupo que consiste em p53, ras, FAP e DCC. Um indivíduo pode ter um risco elevado de desenvolver um distúrbio de proliferação de células do cólon devido à presença de uma mutação em um gene selecionado a partir do grupo que consiste em p53, ras, FAP e DCC.
[0185] Um distúrbio de proliferação de células do pâncreas é um distúrbio de proliferação de células que envolve células do pâncreas. Os distúrbios de proliferação de células do pâncreas podem incluir todas as formas de distúrbios de proliferação de células que afetam as células pancreáticas. Os distúrbios de proliferação de células do pâncreas podem incluir câncer de pâncreas, um pré-câncer ou condição précancerigena do pâncreas, hiperplasia do pâncreas, e displasia do pâncreas, crescimentos ou lesões benignas do pâncreas, e crescimentos ou lesões malignas do pâncreas, e lesões metastáticas em tecido e órgãos no corpo que não o pâncreas. O câncer pancreático inclui todas as formas de câncer do pâncreas. 0 câncer pancreático pode incluir adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma pleomórfico de células gigantes, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células gigantes semelhantes a osteoclastos,
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103/135 cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma acinar, carcinoma de células grandes não classificado, carcinoma de células pequenas, pancreatoblastoma, neoplasia papilar, cistadenoma mucinoso, neoplasia cistica papilar e cistadenoma seroso. O câncer pancreático também pode incluir neoplasias pancreáticas que têm heterogeneidade histológica e ultraestrutural (por exemplo, tipos mistos de célula).
[0186] Um distúrbio de proliferação de células da próstata é um distúrbio de proliferação de células que envolve células da próstata. Os distúrbios de proliferação de células da próstata podem incluir todas as formas de distúrbios de proliferação de células que afetam as células da próstata. Os distúrbios de proliferação de células da próstata podem incluir câncer de próstata, um pré-câncer ou condição précancerígena da próstata, crescimentos ou lesões benignas da próstata, crescimentos ou lesões malignas da próstata e lesões metastáticas em tecido e órgãos no corpo que não a próstata. Os distúrbios de proliferação de células da próstata podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia da próstata.
[0187] Um distúrbio de proliferação de células da pele é um distúrbio de proliferação de células que envolve células da pele. Os distúrbios de proliferação de células da pele podem incluir todas as formas de distúrbios de proliferação de células que afetam as células da pele. Os distúrbios de proliferação de células da pele podem incluir um pré-câncer ou condição pré-cancerigena da pele, crescimentos ou lesões benignas da pele, melanoma, melanoma maligno e outros crescimentos ou lesões malignas da pele, e lesões metastáticas em tecido e órgãos no corpo que não a pele. Os distúrbios de
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104/135 proliferação de células da pele podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia da pele.
[0188] Um distúrbio de proliferação de células do ovário é um distúrbio de proliferação de células que envolve células do ovário. Os distúrbios de proliferação de células do ovário podem incluir todas as formas de distúrbios de proliferação de células que afetam as células do ovário. Os distúrbios de proliferação de células do ovário podem incluir um pré-câncer ou condição pré-cancerígena do ovário, crescimentos ou lesões benignas do ovário, câncer ovariano, crescimentos ou lesões malignas do ovário e lesões metastáticas em tecido e órgãos no corpo que não o ovário. Os distúrbios de proliferação de células da pele podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia de células do ovário.
[0189] Um distúrbio de proliferação de células da mama é um distúrbio de proliferação de células que envolve células da mama. Os distúrbios de proliferação de células da mama podem incluir todas as formas de distúrbios de proliferação de células que afetam as células da mama. Os distúrbios de proliferação de células da mama podem incluir câncer de mama, um pré-câncer ou condição pré-cancerígena da mama, crescimentos ou lesões benignas da mama, e crescimentos ou lesões malignas da mama, e lesões metastáticas em tecido e órgãos no corpo que não a mama. Os distúrbios de proliferação de células da mama podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia da mama.
[0190] Um distúrbio de proliferação de células da mama pode ser uma condição pré-cancerí gena da mama. As composições da revelação podem ser usadas para tratar uma condição pré-cancerígena da mama. Uma condição pré-cancerígena
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105/135 da mama pode incluir hiperplasia atípica da mama, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma intraductal, carcinoma lobular in situ (LCIS), neoplasia lobular, e crescimento ou lesão de estágio 0 ou grau 0 da mama (por exemplo , câncer de mama de estágio 0 ou grau 0 ou carcinoma in situ) . Uma condição pré-cancerígena da mama pode ser escalonada de acordo com o esquema de classificação TNM aceito pelo Comitê Conjunto Americano de Câncer (AJCC - American Joint Committee on Cancer) , em que o tumor primário (T) foi classificado com um estágio de TO ou Tis; e em que os nódulos linfáticos regionais (N) foram classificados com um estágio de NO; e em que metástase distante (M) foi classificada com um estágio de MO.
[0191] O distúrbio de proliferação de células da mama pode ser câncer de mama. De preferência, as composições da revelação podem ser usadas para tratar câncer de mama. O câncer de mama inclui todas as formas de câncer da mama. O câncer de mama pode incluir cânceres de mama epiteliais primários. O câncer de mama pode incluir cânceres em que a mama é envolvida por outros tumores, tais como linfoma, sarcoma ou melanoma. O câncer de mama pode incluir carcinoma da mama, carcinoma ductal da mama, carcinoma lobular da mama, carcinoma indiferenciado da mama, cistossarcoma filoide da mama, angiossarcoma da mama e linfoma primário da mama. O câncer de mama pode incluir câncer de mama de estágio I, IT, TITA, TUB, IIIC e TV. 0 carcinoma ductal da mama pode incluir carcinoma invasivo, carcinoma invasivo in situ com componente intraductal predominante, câncer de mama inflamatório e um carcinoma ductal da mama com um tipo histológico selecionado a partir do grupo que consiste em comedo, mucinoso (coloide), medular, medular com infiltrado linfocítico, papilar, cirroso
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106/135 e tubular. 0 carcinoma lobular da mama pode incluir carcinoma lobular invasivo com componente in situ predominante, carcinoma lobular invasivo e carcinoma lobular infiltrante. 0 câncer de mama pode incluir doença de Paget, doença de Paget com carcinoma intraductal e doença de Paget com carcinoma ductal invasivo. O câncer de mama pode incluir neoplasias da mama que têm heterogeneidade histológica e ultraestrutural (por exemplo, tipos mistos de célula) .
[0192] De preferência, o composto da revelação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado para tratar câncer de mama. Um câncer de mama que deve ser tratado pode incluir câncer de mama familiar. Um câncer de mama que deve ser tratado pode incluir câncer de mama esporádico. Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em um sujeito do sexo masculino. Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em um sujeito do sexo feminino. Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em um sujeito do sexo feminino em pré-menopausa ou um sujeito do sexo feminino na pós-menopausa. Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em um sujeito com idade igual ou superior a 30 anos ou em um sujeito com idade inferior a 30 anos. Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em um sujeito com idade igual ou superior a 50 anos ou em um sujeito com idade inferior a 50 anos. Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em um sujeito com idade igual ou superior a 70 anos ou em um sujeito com idade inferior a 70 anos.
[0193] Um câncer de mama que deve ser tratado pode ser submetido à tipagem para identificar uma mutação familiar ou espontânea em BRCA1, BRCA2 ou p53. Um câncer de mama que deve ser tratado pode ser tipado com tendo uma amplificação de
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107/135 gene HER2/neu, como superexpressando HER2/neu ou como tendo um nível baixo, intermediário ou alto de expressão de HER2/neu. Um câncer de mama que deve ser tratado pode ser tipado para um marcador selecionado a partir do grupo que consiste em receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR), receptor de fator de crescimento epidérmico humano-2, Ki-67, CA15-3, CA 27-29 e c-Met. Um câncer de mama que deve ser tratado pode ser tipado como ER-desconhecido, ER-rico ou ER-insatisfatório. Um câncer de mama que deve ser tratado pode ser tipado como ERnegativo ou ER-positivo. A tipagem de ER de um câncer de mama pode ser realizada por qualquer meio reproduzivel. A tipagem de ER de um câncer de mama pode ser realizada conforme apresentado em Onkologie 27: 175 a 179 (2004) . Um câncer de mama que deve ser tratado pode ser tipado como PR-desconhecido, PR-rico ou PR-insatisfatório. Um câncer de mama que deve ser tratado pode ser tipado como PR-negativo ou PR-positivo. Um câncer de mama que deve ser tratado pode ser tipado como receptor positivo ou receptor negativo. Um câncer de mama que deve ser tratado pode ser tipado como estando associado aos níveis elevados de sangue de CA 15-3 ou CA 27-29, ou ambos.
[0194] Um câncer de mama que deve ser tratado pode incluir um tumor da mama localizado. Um câncer de mama que deve ser tratado pode incluir um tumor da mama que é associado a uma biópsia do nódulo linfático sentinela negativo (SLN). Um câncer de mama que deve ser tratado pode incluir um tumor da mama que é associado a uma biópsia do nódulo linfático sentinela positivo (SLN) . Um câncer de mama que deve ser tratado pode incluir um tumor da mama que é associado a um ou mais nódulos linfáticos auxiliares positivos, em que os nódulos linfáticos auxiliares foram escalonados por qualquer método
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108/135 aplicável. Um câncer de mama que deve ser tratado pode incluir um tumor da mama que foi tipado como tendo situação nodal negativa (por exemplo, nódulo-negativo) ou situação nodal positiva (por exemplo, nódulo-positivo) . Um câncer de mama que deve ser tratado pode incluir um tumor da mama que sofreu metástase para outros locais no corpo. Um câncer de mama que deve ser tratado pode ser classificado como tendo sofrido metástase para um local selecionado a partir do grupo que consiste em ossos, pulmão, fígado e cérebro. Um câncer de mama que deve ser tratado pode ser classificado de acordo com uma característica selecionada a partir do grupo que consiste em metastático, localizado, regional, local-regional, localmente avançado, distante, multicêntrico, bilateral, ipsilateral, contralateral, recentemente diagnosticado, recorrente e inoperável.
[0195] Um composto da revelação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado para tratar ou prevenir um distúrbio de proliferação de células da mama, ou para tratar ou prevenir câncer de mama, em um sujeito que tem um risco elevado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral. Um sujeito com um risco elevado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é um sujeito do sexo feminino com um histórico familiar ou histórico pessoal de câncer de mama. Um sujeito com um risco elevado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é um sujeito do sexo feminino que tem uma linhagem germinativa ou mutação espontânea em BRCA1 ou BRCA2, ou ambos. Um sujeito com um risco elevado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é um sujeito do sexo feminino com um histórico familiar de câncer de mama e uma
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109/135 linhagem germinativa ou mutação espontânea em BRCA1 ou BRCA2, ou ambos. Um sujeito com um risco elevado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é um indivíduo de sexo feminino que tem idade superior a 30 anos, superior a 40 anos, superior a 50 anos, superior a 60 anos, superior a 70 anos, superior a 80 anos ou superior a 90 anos. Um sujeito com um risco elevado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é um sujeito com hiperplasia atípica da mama, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma intraductal, carcinoma lobular in situ (LCIS) , neoplasia lobular, ou um crescimento ou lesão da mama de estágio 0 (por exemplo , câncer de mama de estágio 0 ou grau 0 ou carcinoma in situ) .
[0196] Um câncer de mama que deve ser tratado pode ser histologicamente graduado de acordo com o sistema de Scarff-Bloom-Richardson, sendo que um tumor da mama foi classificado com uma pontuação de contagem de mitose de 1, 2 ou 3; uma pontuação de pleiomorfismo nuclear de 1, 2 ou 3; uma pontuação de formação de túbulos de 1, 2 ou 3; e uma pontuação total de Scarf f-Bloom-Richardson entre 3 e 9. Um câncer de mama que deve ser tratado pode ser classificado com um grau de tumor de acordo com o painel de consenso internacional no tratamento de câncer de mama selecionado a partir do grupo que consiste em grau 1, grau 1 a 2, grau 2, grau 2 a 3 ou grau 3.
[0197] Um câncer que deve ser tratado pode ser escalonado de acordo com o sistema de classificação TNM do Comitê Conjunto Americano de Câncer (AJCC), em que o tumor (T) foi classificado com um estágio de TX, Tl, Tlmic, Tia, Tlb, Tlc, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c ou T4d; e em que os nódulos linfáticos regionais (N) foram classificados com um estágio de NX, NO, Nl, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b ou N3c; e em que
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110/135 metástase distante (M) foi classificada com um estágio de MX, MO ou Ml. Um câncer que deve ser tratado pode ser escalonado de acordo com uma classificação do Comitê Conjunto Americano de Câncer (AJCC) como estágio I, estádio IIA, estágio IIB, estágio IIIA, estágio IIIB, estágio IIIC ou estágio IV. Um câncer que deve ser tratado pode ser classificado com um grau de acordo com uma classificação AJCC como grau GX (por exemplo, grau não pode ser atribuído), grau 1, grau 2, grau 3 ou grau . Um câncer que deve ser tratado pode ser escalonado de acordo com uma classificação patológica do AJCC (pN) de pNX, pNO, PNO (I-), PNO (I+), PNO (mol-), PNO (mol+), PN1, PNl(mi), PNla, PNlb, PNlc, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b ou pN3c.
[0198] Um câncer que deve ser tratado pode incluir um tumor classificado como sendo menor ou igual a cerca de 2 centímetros de diâmetro. Um câncer que deve ser tratado pode incluir a tumor determinado como sendo de cerca de 2 a cerca de 5 centímetros de diâmetro. Um câncer que deve ser tratado pode incluir a tumor determinado como sendo maior ou igual a cerca de 3 centímetros de diâmetro. Um câncer que deve ser tratado pode incluir a tumor determinado como sendo maior que centímetros de diâmetro. Um câncer que deve ser tratado pode ser classificado por aparência microscópica, bem como diferenciado, moderadamente diferenciado, insatisfatoriamente diferenciado ou indiferenciado. Um câncer que deve ser tratado pode ser classificado por aparência microscópica com relação à contagem de mitose (por exemplo, quantidade de divisão celular) ou pleiomorfismo nuclear (por exemplo, mudança nas células) . Um câncer que deve ser tratado pode ser classificado por aparência microscópica como sendo associado a áreas de necrose (por exemplo, áreas de células que estão morrendo ou
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111/135 se degenerando) . Um câncer que deve ser tratado pode ser classificado como tendo um cariótipo anormal, tendo um número anormal de cromossomos ou tendo um ou mais cromossomos que têm aparência anormal. Um câncer que deve ser tratado pode ser classificado como sendo aneuploide, triploide, tetraploide, ou como tendo uma ploidia alterada. Um câncer que deve ser tratado pode ser classificado como tendo uma translocação cromossômica, ou uma deleção ou duplicação de um cromossomo inteiro, ou uma região de deleção, duplicação ou amplificação de uma porção de um cromossomo.
[0199] Em algumas modalidades, um câncer que deve ser tratado é um câncer no qual um membro do complexo de SWI/SNF, por exemplo, SMARCA4, é mutado ou exibe uma perda de função (por exemplo, uma diminuição de atividade enzimática). Por exemplo, um câncer a ser tratado pode ser um câncer no qual SMARCA4 é mutado. Exemplos não limitadores de cânceres nos quais ocorrem mutações de SMARCA4 incluem carcinoma de células pequenas do ovário do tipo hipercalcêmica (SCCOHT), câncer de bexiga, câncer de estômago, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas), tumores cerebrais de glioblastoma (glioma, GBM), câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer uterino, câncer cervical e câncer pancreático.
[0200] Um câncer que deve ser tratado pode ser avaliado por citometria de DNA, citometria de fluxo ou citometria de imagem. Um câncer que deve ser tratado pode ser tipificado como tendo 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% de células no estágio de síntese de divisão celular (por exemplo, na fase S de divisão celular) . Um câncer que
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112/135 deve ser tratado pode ser tipificado como tendo uma fração de fase S baixa ou uma fração de fase S alta.
[0201] Câncer é um grupo de doenças que podem causar quase todos os sinais ou sintomas. Os sinais e sintomas dependerão de onde o câncer está, do tamanho do câncer, e quanto afeta os órgãos ou estruturas próximos. Se um câncer se espalhar (metastizar), então os sintomas podem aparecer em diferentes partes do corpo.
[0202] O tratamento de câncer pode resultar em uma redução no volume do tumor. De preferência, após o tratamento, o volume de tumor é reduzido em 5% ou mais em relação ao seu volume antes do tratamento; com mais preferência, o volume de tumor é reduzido em 10% ou mais; com mais preferência, reduzido em 20% ou mais; com mais preferência, reduzido em 30% ou mais; com mais preferência, reduzido em 40% ou mais; com ainda mais preferência, reduzido em 50% ou mais e, com a máxima preferência, reduzido em mais de 75% ou mais. O volume do tumor pode ser medida por quaisquer meios reprodutiveis de medição.
[0203] O tratamento de câncer pode resultar em uma diminuição no número de tumores. De preferência, após o tratamento, a quantidade de tumor é reduzida em 5% ou mais em relação à quantidade antes do tratamento; com mais preferência, a quantidade de tumor é reduzida em 10% ou mais; com mais preferência, reduzida em 20% ou mais; com mais preferência, reduzida em 30% ou mais; com mais preferência, reduzida em 40% ou mais; com ainda mais preferência, reduzida em 50% ou mais; e com a máxima preferência, reduzida em mais de 75%. A quantidade de tumores pode ser medida por qualquer meio reprodutivel de medição. A quantidade de tumores pode ser
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113/135 medida por contagem de tumores visíveis ao olho nu ou a uma ampliação especificada. De preferência, a ampliação especificada é 2x, 3x, 4x, 5x, lOx ou 50x.
[0204] O tratamento de câncer pode resultar em uma diminuição no número de lesões metastáticas em outros tecidos ou órgãos distantes do local do tumor primário. De preferência, após o tratamento, a quantidade de lesões metastáticas é reduzida em 5% ou mais em relação à quantidade antes do tratamento; com mais preferência, a quantidade de lesões metastáticas é reduzida em 10% ou mais; com mais preferência, reduzida em 20% ou mais; com mais preferência, reduzida em 30% ou mais; com mais preferência, reduzida em 40% ou mais; com ainda mais preferência, reduzida em 50% ou mais; e com a máxima preferência, reduzida em mais de 75%. O número de lesões metastáticas pode ser medido por quaisquer meios reprodutiveis de medição. O número de lesões metastáticas pode ser medido por contagem de lesões metastáticas visíveis ao olho nu ou a uma ampliação especificada. De preferência, a ampliação especificada é 2x, 3x, 4x, 5x, lOx ou 50x.
[0205] O tratamento de câncer pode resultar em um aumento no tempo de sobrevivência médio de uma população de sujeitos tratados em comparação com uma população recebendo transportador sozinho. De preferência, o tempo de sobrevivência médio é aumentado em mais do que 30 dias; com mais preferência, em mais do que 60 dias; com mais preferência, em mais do que 90 dias; e com a máxima preferência, em mais do que 120 dias. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutivel. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido, por exemplo, calculando-se a duração média de
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114/135 sobrevivência para a população após a iniciação de tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população também pode ser medido, por exemplo, calculando-se a duração média de sobrevivência para uma população após conclusão de uma primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[0206] O tratamento de câncer pode resultar em um aumento no tempo de sobrevivência médio de uma população de sujeitos tratados em comparação com uma população de sujeitos não tratados. De preferência, o tempo de sobrevivência médio é aumentado em mais do que 30 dias; com mais preferência, em mais do que 60 dias; com mais preferência, em mais do que 90 dias; e com a máxima preferência, em mais do que 120 dias. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido, por exemplo, calculando-se a duração média de sobrevivência para a população após a iniciação de tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população também pode ser medido, por exemplo, calculando-se a duração média de sobrevivência para uma população após conclusão de uma primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[0207] O tratamento de câncer pode resultar no aumento do tempo de sobrevivência médio de uma população de sujeitos tratados em comparação com uma população que recebe monoterapia com um fármaco que não é um composto da revelação, ou um sal, solvato, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. De preferência, o tempo de sobrevivência médio é aumentado em mais do que 30 dias; com mais preferência,
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115/135 em mais do que 60 dias; com mais preferência, em mais do que 90 dias; e com a máxima preferência, em mais do que 120 dias. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutivel. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido, por exemplo, calculando-se a duração média de sobrevivência para a população após a iniciação de tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população também pode ser medido, por exemplo, calculando-se a duração média de sobrevivência para uma população após conclusão de uma primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[0208] O tratamento de câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de sujeitos tratados em comparação com uma população recebendo transportador sozinho. O tratamento de câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de sujeitos tratados em comparação com uma população não tratada. O tratamento de câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de sujeitos tratados em comparação com uma população que recebe monoterapia com um fármaco que não é um composto da revelação, ou um sal, solvato, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. De preferência, a taxa de mortalidade é diminuída em mais de 2%; com mais preferência, em mais de 5%; com mais preferência, em mais de 10%; e com a máxima preferência, em mais de 25%. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados pode ser medida por qualquer meio reprodutivel. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população pode ser medida, por exemplo, calculando-se a
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116/135 quantidade média de mortes relacionadas à doença por unidade de tempo para uma população após a iniciação de tratamento com um composto ativo. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população também pode ser medida, por exemplo, calculandose a quantidade média de mortes relacionadas à doença por unidade de tempo para uma população após a conclusão de uma primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[0209] O tratamento de câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de crescimento do tumor. De preferência, após o tratamento, a taxa de crescimento do tumor é reduzida em pelo menos 5% em relação à taxa antes do tratamento; com mais preferência, a taxa de crescimento do tumor é reduzida em pelo menos 10%; com mais preferência, reduzida em pelo menos 20%; com mais preferência, reduzida em pelo menos 30%; com mais preferência, reduzida em pelo menos 40%; com mais preferência, reduzida em pelo menos 50%; com ainda mais preferência, reduzida em pelo menos 50%; e com a máxima preferência, reduzida em pelo menos 75%. A taxa de tratamento de tumor pode ser medida por qualquer meio reprodutível de medição. A taxa de crescimento do tumor pode ser medida de acordo com uma alteração no diâmetro de tumor por unidade de tempo.
[0210] O tratamento de câncer pode resultar em uma diminuição no recrescimento do tumor. De preferência, após o tratamento, o recrescimento do tumor é menor do que 5%; com mais preferência, o recrescimento do tumor é menor do que 10%; com mais preferência, menor do que 20%; com mais preferência, menor do que 30%; com mais preferência, menor do que 40%; com mais preferência, menor do que 50%; ainda com mais preferência, menor do que 50%; e com a máxima preferência, menor do que
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75%. 0 recrescimento do tumor pode ser medido por qualquer meio reproduzível de medição. 0 recrescimento do tumor é medido, por exemplo, por medição de um aumento no diâmetro de um tumor após um encolhimento prévio do tumor que se seguiu ao tratamento. Uma diminuição no recrescimento do tumor é indicada pela falha de recorrência dos tumores após o tratamento ter terminado.
[0211] O tratamento ou a prevenção de um distúrbio de proliferação de células pode resultar em uma redução na taxa de proliferação de células. De preferência, após o tratamento, a taxa de proliferação de células é reduzida em pelo menos 5 %; com mais preferência, em pelo menos 10 %; com mais preferência, em pelo menos 20 %; com mais preferência, em pelo menos 30 %; com mais preferência, em pelo menos 40 %; com mais preferência, em pelo menos 50 %; ainda com mais preferência, em pelo menos 50 %; e com a máxima preferência, em pelo menos 75 %. A taxa de proliferação de células pode ser medida por quaisquer meios reproduziveis de medição. A taxa de proliferação de células é medida, por exemplo, por medição do número de células em divisão em uma amostra de tecido por unidade de tempo.
[0212] O tratamento ou prevenção de um distúrbio de proliferação de células pode resultar em uma redução na proporção de células em proliferação. De preferência, após o tratamento, a proporção de células em proliferação é reduzida em pelo menos 5 %; com mais preferência, em pelo menos 10 %; com mais preferência, em pelo menos 20 %; com mais preferência, em pelo menos 30 %; com mais preferência, em pelo menos 40 %; com mais preferência, em pelo menos 50 %; ainda com mais preferência, em pelo menos 50 %; e com a máxima preferência,
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118/135 em pelo menos 75 %. A proporção de células proliferantes pode ser medida por quaisquer meios reprodutiveis de medição. De preferência, a proporção de células em proliferação é medida, por exemplo, por quantificação do número de células em divisão em relação ao número de células não em divisão em uma amostra de tecido. A proporção de células em proliferação pode ser equivalente ao índice mitótico.
[0213] O tratamento ou a prevenção de um distúrbio de proliferação de células pode resultar em uma diminuição no tamanho de uma área ou zona de proliferação de células. De preferência, após o tratamento, o tamanho de uma área ou zona de proliferação de células é reduzido em pelo menos 5 % em relação ao seu tamanho antes do tratamento; com mais preferência, reduzido em pelo menos 10 %; com mais preferência, reduzido em pelo menos 20 %; com mais preferência, reduzido em pelo menos 30 %; com mais preferência, reduzido em pelo menos 40 %; com mais preferência, reduzido em pelo menos 50 %; ainda com mais preferência, reduzido em pelo menos 50 %; e com a máxima preferência, reduzido em pelo menos 75 %. O tamanho de uma área ou zona de proliferação de celular pode ser medido por quaisquer meios reprodutiveis de medição. O tamanho de uma área ou zona de proliferação de células pode ser medido como um diâmetro ou uma largura de uma área ou zona de proliferação de células.
[0214] O tratamento ou a prevenção de um distúrbio de proliferação de células pode resultar em uma diminuição no número ou na proporção de células que têm uma aparência ou morfologia anormal. De preferência, após o tratamento, o número de células tendo uma morfologia anormal é reduzido em pelo menos 5% em relação ao seu tamanho antes do tratamento; com
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119/135 mais preferência, reduzido em pelo menos 10%; com mais preferência, reduzido em pelo menos 20%; com mais preferência, reduzido em pelo menos 30%; com mais preferência, reduzido em pelo menos 40%; com mais preferência, reduzido em pelo menos 50%; ainda com mais preferência, reduzido em pelo menos 50%; e com a máxima preferência, reduzido em pelo menos 75%. Uma aparência ou morfologia celular anormal pode ser medida por quaisquer métodos reprodutiveis de medição. Uma morfologia celular anormal pode ser medida por microscopia, por exemplo, com o uso de um microscópio de cultura de tecidos invertido. Uma morfologia celular anormal pode tomar a forma de pleiomorfismo nuclear.
[0215] Conforme usado no presente documento, o termo seletivamente significa a tendência à ocorrência com uma frequência mais alta em uma população que em uma outra população. As populações comparadas podem ser populações de células. De preferência, um composto da revelação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, atua seletivamente em um câncer ou célula pré-cancerigena, mas não em uma célula normal. De preferência, um composto da revelação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, atua seletivamente para modular um alvo molecular (por exemplo, uma helicase-alvo, tal como SMARCA2) , mas não modula significativamente um outro alvo molecular (por exemplo , uma helicase diferente, tal como SMARCA4, ou uma enzima não helicase, por exemplo, no caso de um inibidor de ATPase de SMARCA2, a atividade ATPase de uma helicase diferente ou uma proteína diferente que tem atividade ATPase). A revelação também fornece um método para inibir seletivamente a atividade de uma enzima, tal como uma helicase (por exemplo, SMARCA2) .
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De preferência, um inibidor de SMARCA2 inibe seletivamente SMARCA2, por exemplo, uma helicase ou atividade ATPase de SMARCA2, em relação à inibição de uma segunda enzima diferente, por exemplo, uma helicase diferente (por exemplo, SMARCA4) ou uma enzima diferente que exibe atividade ATPase se a inibição de SMARCA2 for maior que duas vezes a inibição da segunda enzima diferente. Em algumas modalidades, a inibição seletiva de SMARCA2 ocorre se a inibição de SMARCA2 for maior que cinco vezes, maior que 10 vezes, maior que cinquenta vezes, maior que 100 vezes ou maior que 1.000 vezes a inibição da segunda enzima diferente. Por exemplo, em algumas modalidades, a inibição de SMARCA2 ocorrería seletivamente acima da inibição de SMARCA4 se a inibição de atividade helicase de SMARCA2 for maior que 2 vezes a inibição de SMARCA4.
[0216] Uma composição da revelação, por exemplo, uma composição que compreende inibidor de SMARCA2 e um ou mais outros agentes terapêuticos, tais como prednisona, pode modular a atividade de um alvo molecular (por exemplo, uma helicase-alvo). Modulação se refere à estimulação ou inibição de uma atividade de um alvo molecular. De preferência, um composto da revelação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, modula a atividade de um alvo molecular se estimular ou inibir a atividade do alvo molecular em pelo menos 2 vezes em relação à atividade do alvo molecular sob as mesmas condições, mas carecendo apenas da presença do dito composto. Com mais preferência, um composto da revelação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, modula a atividade de um alvo molecular se estimular ou inibir a atividade do alvo molecular em pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos
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100 vezes em relação à atividade do alvo molecular sob as mesmas condições, mas carecendo apenas da presença do dito composto. A atividade de um alvo molecular pode ser medida por quaisquer meios reprodutiveis. A atividade de um alvo molecular pode ser medida in vitro ou ín vivo. Por exemplo, a atividade de um alvo molecular pode ser medida in vitro por um ensaio de atividade enzimática ou um ensaio de ligação a DNA, ou a atividade de um alvo molecular pode ser medida in vivo por avaliação guanto à expressão de um gene repórter.
[0217] Uma composição da revelação, por exemplo, uma composição que compreende inibidor de SMARCA2 e um ou mais outros agentes terapêuticos, tais como prednisona, pode modular a atividade de um alvo molecular (por exemplo, uma helicase-alvo). Modulação se refere à estimulação ou inibição de uma atividade de um alvo molecular. De preferência, um composto da revelação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, modula a atividade de um alvo molecular se estimular ou inibir a atividade do alvo molecular em pelo menos 2 vezes em relação à atividade do alvo molecular sob as mesmas condições, mas carecendo apenas da presença do dito composto. Com mais preferência, um composto da revelação, ou um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável do mesmo, modula a atividade de um alvo molecular se o mesmo estimular ou inibir a atividade do alvo molecular em pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes em relação à atividade do alvo molecular sob as mesmas condições, mas carecendo apenas da presença do dito composto. A atividade de um alvo molecular pode ser medida por quaisquer meios reprodutiveis. A atividade de um alvo molecular pode ser medida in vitro ou in vivo. Por exemplo, a atividade
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122/135 de um alvo molecular pode ser medida in vitro por um ensaio de atividade enzimática ou um ensaio de ligação a DNA, ou a atividade de um alvo molecular pode ser medida in vivo por avaliação guanto à expressão de um gene repórter.
[0218] Uma composição da revelação não modula significativamente a atividade de um alvo molecular se a adição do composto não estimular ou inibir a atividade do alvo molecular em mais do que 10 % em relação à atividade do alvo molecular sob as mesmas condições, mas não tendo somente a presença do referido composto.
[0219] A administração de uma composição da revelação a uma célula ou um indivíduo que precisa do mesmo pode resultar na modulação (isto é, estimulação ou inibição) de uma atividade de uma helicase de interesse.
[0220] A administração de um composto da revelação, por exemplo, uma composição que compreende um inibidor de aSMARCA2 e um ou mais outros agentes terapêuticos, tais como prednisona, a uma célula ou um indivíduo que precisa do mesmo resulta na modulação (isto é, estimulação ou inibição) de uma atividade de um alvo intracelular (por exemplo, substrato). Vários alvos intracelulares podem ser modulados com os compostos da revelação, incluindo, porém sem limitação, helicases.
[0221] Ativação se refere a colocar uma composição de matéria (por exemplo, proteína ou ácido nucleico) em um estado adequado para executar uma função biológica desejada. Uma composição de matéria capaz de ser ativada tem também um estado não ativado. Uma composição de matéria ativada pode ter uma função biológica inibidora ou estimuladora, ou ambas.
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123/135 [0222] Elevação se refere a um aumento em uma atividade biológica de interesse de uma composição de matéria (por exemplo, uma proteína ou um ácido nucleico). Pode ocorrer elevação através de um aumento na concentração de uma composição de matéria.
[0223] Conforme usado no presente documento, uma rota de ponto de verificação de ciclo celular refere-se a uma rota bioquímica que está envolvida na modulação de um ponto de verificação de ciclo celular. Uma rota de ponto de verificação de ciclo celular pode ter efeitos estimulantes ou inibidores, ou ambos, em uma ou mais funções que compreendem um ponto de verificação de ciclo celular. Uma rota de ponto de verificação de ciclo celular é compreendida de pelo menos duas composições de matéria, de preferência, proteínas, ambas as quais contribuem para a modulação de um ponto de verificação de ciclo celular. Uma rota de ponto de verificação de ciclo celular pode ser ativada através de uma ativação de um ou mais membros da rota de ponto de verificação de ciclo celular. De preferência, uma rota de ponto de verificação de ciclo celular é uma rota de sinalização bioquímica.
[0224] Conforme usado no presente documento, regulador de ponto de verificação de ciclo celular referese a uma composição de matéria que pode funcionar, pelo menos em parte, na modulação de um ponto de verificação de ciclo celular. Um regulador de ponto de verificação de ciclo celular pode ter efeitos estimulantes ou inibidores, ou ambos, em uma ou mais funções que compreendem um ponto de verificação de ciclo celular. Um regulador de ponto de verificação de ciclo celular pode ser uma proteína ou não uma proteína.
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124/135 [0225] O tratamento de câncer ou um distúrbio de proliferação de células pode resultar em morte das células e, de preferência, a morte de células resulta em uma diminuição de pelo menos 10 % em número de células em uma população. Com mais preferência, morte celular significa uma diminuição de pelo menos 20%; com mais preferência, uma diminuição de pelo menos 30%; com mais preferência, uma diminuição de pelo menos 40%; com mais preferência, uma diminuição de pelo menos 50%; com a máxima preferência, uma diminuição de pelo menos 75%. O número de células em uma população pode ser medido por quaisquer meios reprodutíveis. Um número de células em uma população pode ser medido por separação de células ativada por fluorescência (FACS), microscopia de imunofluorescência e microscopia de luz. Os métodos de medição da morte celular são conforme mostrados em Li et al., Proc Natl Acad Sei USA. 100 (5): 2.674 a 2.678, 2003. Em alguns aspectos, a morte celular ocorre por apoptose.
[0226] De preferência, uma quantidade eficaz de uma composição da revelação, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, não é significativamente citotóxica para células normais. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto não é significativamente citotóxica para células normais se a administração do composto e uma quantidade terapeuticamente eficaz não induzir morte celular em mais de 10% de células normais. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto não afeta significativamente a viabilidade de células normais se a administração do composto em uma quantidade terapeuticamente eficaz não induzir morte celular em mais de
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10% de células normais. Em alguns aspectos, a morte celular ocorre por apoptose.
[0227] O contato de uma célula com uma composição da revelação, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode induzir ou ativar a morte de células seletivamente em células cancerosas. A administração a um indivíduo que precisa do mesmo de um composto da revelação, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode induzir ou ativar a morte de células seletivamente em células cancerígenas. O contato de uma célula com uma composição da revelação, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode induzir a morte de células seletivamente em uma ou mais células afetadas por um distúrbio de proliferação de células. De preferência, a administração a um indivíduo que precisa do mesmo de uma composição da revelação, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, induz a morte de células seletivamente em uma ou mais células afetadas por um distúrbio de proliferação de células.
[0228] A revelação refere-se a um método de tratamento ou prevenção de câncer por administração de uma composição da revelação, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que precisa do mesmo, em que a administração da composição da divulgação, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, resulta em um ou mais dos seguintes: prevenção de proliferação de células cancerígenas por acúmulo de células em uma ou mais fases do ciclo celular (por exemplo, Gl, Gl/S, G2/M), ou indução de senescência de células, ou promoção de diferenciação de células tumorais; promoção de morte de células em células cancerígenas através de citotoxicidade, necrose ou apoptose, sem uma
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126/135 quantidade significativa de morte de células em células normais, atividade antitumoral em animais com um índice terapêutico de pelo menos 2. Como usado aqui, índice terapêutico é a dose tolerada máxima dividida pela dose eficaz.
[0229] Um versado na técnica pode consultar textos de referência gerais para descrições detalhadas de técnicas conhecidas discutidas no presente documento ou técnicas eguivalentes. Esses textos incluem Ausubel et al. , Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3a edição), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Nova York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edição (1990) . Esses textos também podem, evidentemente, ser referidos na produção ou no uso de um aspecto da revelação.
Exemplo 1:
[0230] A sensibilidade a knockout de SMARCA2 através de knockout de gene mediado por CRISPR/Cas9 foi determinada por triagem agrupada de CRISPR/Cas9. Uma grande população de células foi infectada com uma biblioteca agrupada de guias de sgRNA com código de barras a genes de interesse. Para triagens baseadas em proliferação, a representação de código de barras/CRISPR foi medida no início e no final do experimento por sequenciamento de DNA genômico e o enriquecimento/diminuição relativa em sgRNAs de CRISPR
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127/135 identificou genes para os quais o knockout alterou a taxa de proliferação. Uma biblioteca lentiviral de CRISPR personalizada com 6.500 RNAs guia pequenos que direcionam mais de 600 genes epigenéticos foi gerada e tríada contra 195 linhagens celulares durante um curso do tempo de até 40 dias. KRas foi incluído como um controle positivo na biblioteca de CRISPR/Cas9, e foi observado que a sensibilidade a knockout de KRas estava altamente correlacionada com mutações de KRas. Células mutantes ou nulas de SMARCA4, incluindo linhagens de células de câncer de pulmão A549 e NCIH1299, foram mostraram ser sensível a knockout de SMARCA2 (Figura 1). A relação letal sintética entre SMARCA2 e SMARCA4 foi, ainda, validada na literatura (Hoffman et al. PNAS, 2013, 111(8), 3.128 a 3.133; Wilson et al, Mol. Cell Biol., 2014, 34(6), 1.136 a 1.144; Vangamundi et al. Cancer Res. 2015, 75(18) :3.865 a 3.878; e Oike et al., Cancer Res. 1 de setembro de 2013;73(17), 5.508 a 5.518; cujo teor está incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade).
[0231] Para investigar adicionalmente a relação entre expressão de SMARCA4 e sensibilidade à inibição de SMARCA2, um painel de linhagens de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) foi testado quanto a níveis proteicos de SMARCA2 e SMARCA4. Uma análise transcriptômica de linhagens celulares de NSCLC que têm dados de sequenciamento de sRNA disponíveis na Enciclopédia de Linhagem de Células Cancerosas (CCLE) é mostrada na Figura 2. As linhagens celulares com baixa expressão de SMARCA4 mostraram ser sensíveis à inibição de SMARCA2, sugerindo que a perda de SMARCA4 prevê a resposta à inibição de SMARCA2 e é um biomarcador de estratificação de paciente potencial. É também sugerido que mutações de SMARCA4
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128/135 subpreveem a perda de proteína e que, portanto, um entendimento de níveis de proteína de expressão de SMARCA2 e SMARCA4 é essencial, exigindo melhor análise dessa população de pacientes, por exemplo, por meio de ensaios imunohistoquímicos ou ensaios de proteína multiplex para avaliar a expressão de proteína em amostras clínicas.
Exemplo 2: Ensaio de imuno-histoquímica de SMARCA2/4 para avaliar a expressão de proteína em amostras clínicas [0232] Um painel de 226 amostras tumorais de câncer de pulmão de células não pequenas foi triado quanto à expressão de proteína SMARCA2/4 por meio de um ensaio de imunohistoquímica (IHC) que foi otimizado para detecção de SMARCA2 e SMACRA4. As lâminas de IHC são mostradas na Figura 3A a 3E. Os resultados são resumidos na Tabela 3.
Tabela 3: Frequências de perda de SMARCA2 e SMARCA4 em amostras de tumor NSCLC.
SMARCA2
SMARCA4 Negativo Posi tivo
Negativo 3% (6) 1% (2)
Posi tivo 35% (80) 61% (138)
Exemplo 3: Efeito antiproliferativo de inibição de
SMARCA2 em células [0233] O efeito antiproliferativo de knockout ou inibição de SMARCA2 em linhagens celulares de mutante SMARCA4, sugerido pelos resultados de triagem agrupada de CRISPR descritos no Exemplo 1, foi, ainda, avaliado em 3 ensaios de validação alvo: um ensaio de sequenciamento de genótipo, um ensaio de competição fluorescente e triagem cêntrica de domínio CRISPR.
[0234] O ensaio de sequenciamento de genótipo (NGS) confirmou a dependência de proliferação celular da
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129/135 sensibilidade a SMARCA2. 0 ensaio de competição fluorescente foi validado. A validação fenotípica de resultados de triagem agrupados de CRISPR é desafiadora para genes únicos devido à forte seleção por mutação do tipo selvagem ou não funcionais.
[0235] A triagem cêntrica de domínio de CRISPR demonstrou dependência do efeito antiproliferativo do domínio catalítico alvo. Especificamente, a inibição do domínio de ATPase de SMARCA2 mostrou acionar o efeito antiproliferativo de knockout de SMARCA2 nas células.
[0236] Os guias de CRISPR que têm como alvo o domínio de helicase de SMARCA2 mostraram ter o efeito antiproliferativo mais forte. Os guias que têm como alvo o bromodomínio de SMARCA2 mostraram efeito mínimo (Figura 5) . Além disso, o tratamento com o inibidor de bromodomínio de SMARCA2/4 PFI-3 não tem efeito funcional sobre o crescimento celular em linhagens celulares do tipo selvagem ou mutantes de SMARCA4 (Figura 6, Painéis A a C).
Exemplo 4: Triagem por inibidores de ATPase [0237] Os inibidores conhecidos, que têm como alvo o bromodomínio, mostraram não ter efeito sobre a atividade ATPase de SMARCA2 (consultar a Tabela 4) . Função de ATPase e não de bromodomínio de SMARCA2 é necessária para a viabilidade de células com perda de função de SMARCA4. Como tal, o desenvolvimento de antagonistas ou inibidores viáveis (isto é, inibidores de ATPase) exige métodos para monitorar a atividade de ATPase.
Tabela 4: Inibição de SMARCA2 com inibidores de bromodomínio conhecidos
BMCL 2968 I-BET151 JQ1 PFI3
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2 O ΗΓΓ | h2n^ II / / 0 •X xxxx ci \ /==N\ )=N Ν'- Vi] /Vn ” «...χ OM
% de inibiçã o SMARCA2 a 10 nM 9, 8 -5,2, 15 4,9 5
[0238] SMARCA2 é normalmente encontrado em um complexo de multidominio. Portanto, uma primeira etapa na triagem e no desenvolvimento de composto adequados foi determinar se a proteína isolada de comprimento se comporta de maneira similar ao sistema celular e se um construto adequado para biofísica podería ser produzido.
[0239] O SMARCA2 de comprimento completo isolado (SMARCA2 de FL) mostrou ter bom comportamento nos ensaios de atividade. A razão entre sinal e plano de fundo, a atividade ATPase como uma função de concentração de proteína e a dependência de ATP da atividade de substrato de mononucleossoma foram determinadas pelas SMARCA2 e SMARACA4 de comprimento completo isolados em um ensaio bioluminescente de triagem de alto rendimento (formato HTS ADP-Glo™) . Os resultados são resumidos na Figura 7, nos painéis A a C e na Figura 8, nos painéis A a C, respectivamente. O complexo SWI/SNF purificado demonstrou a atividade ATPase dependente de mononucleossoma em um ensaio de ATPase. A atividade ATPase como uma função de concentração para o complexo purificado mostrou exibir um coeficiente angular 16 a 18 vezes mais alto na presença de
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131/135 mononucleossoma (Figura 9, painel C). A atividade e a dependência de nucleossoma mostraram ser similares entre o SMARCA2 de comprimento completo isolado e o complexo SWI/SNF. Adicionalmente, o complexo proteico purificado e SMARCA2 isolado demostraram parâmetros cinéticos similares (Figura 10, painéis A a D) . Consequentemente, SMARCA2 isolado foi usado para desenvolvimento adicional e um HTS de 474K foi concluído.
[0240] Os acertos do ensaio HTS foram, ainda, avaliados e priorizados para IC50 e interações de afinidade (ligação de SMARCA2) determinadas na Ressonância de Plásmon de Superfície (SPR), sendo que a IC50 foi determinada em um ensaio de 2-amino-6-mercapto-7-metilpurina ribonucleosídeo/Purina Nucleosídeo Fosforilase (MESG/PNP) (Figura 11).
[0241] A não ser que de outro modo definidos, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado comumente compreendido por um indivíduo de habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence. No relatório específico, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto dite claramente de outro modo. A menos que especificamente indicado ou óbvio a partir do contexto, conforme usados no presente documento, os termos um, uma, o e a são compreendidos como singulares ou plurais. Salvo se especificamente indicado ou se for óbvio a partir do contexto, tal como aqui usado, o termo ou é compreendido como inclusive.
[0242] A menos que especificamente indicado ou óbvio a partir do contexto, conforme usado no presente documento, o termo cerca de é compreendido como dentro de uma faixa de tolerância normal na técnica, por exemplo, dentro
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132/135 de 2 desvios padrão da média. Cerca de pode ser entendido como dentro de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, ou 0,01% do valor determinado. Salvo se for de outra forma claro a partir do contexto, todos os valores numéricos aqui fornecidos são modificados pelo termo cerca de.
[0243] Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos no presente documento possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencionados no presente documento são incorporados como referência. As referências aqui citadas não são admitidas como técnica anterior à invenção reivindicada. Em caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições, prevalecerá. Para além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser limitativos. Quando nomes de linhagens celulares ou genes são usados, as abreviações e nomes se conformam à nomenclatura da American Type Culture Collection (ATCC) ou da National Center for Biotechnology Information (NCBI), a não ser que indicado ou evidente de outro modo a partir do contexto.
[0244] A invenção pode ser incorporada em outras formas especificas sem se afastar do espirito ou características essenciais da mesma. As modalidades supracitadas devem ser, portanto, consideradas em todos os aspectos como ilustrativas e não como limitativas da invenção descrita no presente documento. O escopo da invenção é assim indicado pelas reivindicações anexas e não pela descrição anterior, e se pretende que todas as alterações que estejam
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133/135 dentro do significado e alcance de equivalência das reivindicações a serem englobadas.
[0245] Deve-se entender que a revelação abrange todas as variações, combinações e permutações em que uma ou mais limitações, elementos, cláusulas ou termos descritivos, de uma ou mais das reivindicações ou de uma ou mais porções relevantes da descrição, introduzidas em outra reivindicação. Por exemplo, uma reivindicação que é dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais das limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que é dependente da mesma reivindicação base. Além disso, quando as reivindicações mencionam uma composição, deve-se entender que métodos para produzir ou usar a composição de acordo com qualquer um dos métodos para produzir ou usar revelados no presente documento ou de acordo com métodos conhecidos na técnica, caso haja, estão incluídos, a não ser que indicado de outro modo ou a não ser que estivesse evidente para uma pessoa de habilidade comum na técnica que uma contradição ou inconsistência podería surgir.
[0246] Quando elementos são apresentados como listas, por exemplo, no formato de grupo de Markush, deve-se entender que todos os subgrupos possíveis dos elementos também são revelados e que qualquer elemento ou subgrupo de elementos pode ser removido do grupo. É também notado que o termo que compreende se destina a ser aberto e permite a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Deve-se entender que, em geral, quando uma modalidade, um produto ou um método é mencionado como compreendendo elementos, recursos ou etapas particulares, as modalidades, os produtos ou os métodos que consistem, consistem essencialmente em tais elementos, recursos ou etapas
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134/135 também são fornecidos. Para propósito de brevidade, essas modalidades não foram individualmente descritas no presente documento, mas será entendido que cada uma dessas modalidades é fornecida no presente documento e pode ser especificamente reivindicada ou renunciada.
[0247] Quando faixas são dadas, os pontos finais estão incluídos. Além disso, deve-se entender que, a não ser que indicado de outro modo ou evidente de outro modo a partir do contexto e/ou do entendimento daquele de habilidade comum na técnica, os valores que são expressos como faixas podem assumir qualquer valor específico dentro das faixas determinadas em algumas modalidades, até a décima unidade do limite inferior da faixa, a não ser que o contexto determine claramente do outro modo. Para propósito de brevidade, os valores em cada faixa não foram individualmente descritos no presente documento, mas será entendido que cada uma desses valores é fornecida no presente documento e pode ser especificamente reivindicada ou renunciada. É também entendido que a não ser que indicado de outro modo ou evidente de outro modo a partir do contexto e/ou do entendimento daquele versado na técnica, os valores expressos como faixas podem assumir qualquer subfaixa dentro da dada faixa, sendo que os pontos finais da subfaixa são expressos até o mesmo ponto de precisão que a décima unidade do limite inferior da faixa.
[0248] Adicionalmente, deve-se entender que qualquer modalidade particular da presente revelação pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Quando faixas são dadas, qualquer valor dentro da faixa pode ser explicitamente excluído de qualquer uma ou mais das reivindicações. Qualquer modalidade, elemento,
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135/135 recurso, aplicação ou aspecto das composições e/ou métodos da invenção pode ser excluído de qualquer uma ou mais reivindicações. Para propósitos de brevidade, todas as modalidades em que uma ou mais elementos, recursos, propósitos ou aspectos são excluídos não são apresentadas explicitamente no presente documento.

Claims (30)

  1. Reivindicações
    1. MÉTODO, caracterizado por compreender modular uma atividade de SMARCA2 em uma célula que exibe uma atividade ou função diminuída de SMARCA4.
  2. 2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela célula estar in vivo, ex vivo, in vitro ou in situ.
  3. 3. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pela célula estar em um indivíduo, e o método compreender administrar um antagonista de SMARCA2 ao indivíduo.
  4. 4. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pela célula estar ex vivo ou in vitro, e em que a célula é isolada ou derivada de um indivíduo que tem um tumor.
  5. 5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo tumor ser maligno.
  6. 6. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 ou 5, caracterizado pelo tumor ser metastático.
  7. 7. MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER EM UM INDIVÍDUO QUE PRECISA DO MESMO, caracterizado por compreender administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de SMARCA2 ao indivíduo ou a uma célula do indivíduo, em que o dito indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível de controle da atividade ou função de SMARCA4.
  8. 8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo nível de controle ser o nível de atividade ou função de SMARCA4 em um indivíduo que não tem câncer.
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    2/5
  9. 9. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo método compreender administrar o antagonista de SMARCA2 à célula ou ao indivíduo com base na atividade ou função diminuída de SMARCA4 na célula ou no indivíduo.
  10. 10. MÉTODO PARA IDENTIFICAR UM INDIVÍDUO QUE TEM UM CÂNCER COMO UM CANDIDATO PARA O TRATAMENTO COM UM ANTAGONISTA DE SMARCA2, caracterizado por compreender detectar um nível de atividade ou função de SMARCA4 em uma célula cancerosa no indivíduo, comparar o nível de atividade ou função de SMARCA4 detectado na célula cancerosa a um nível de controle ou referência, em que o indivíduo é identificado como um candidato para o tratamento com um antagonista de SMARCA2, se o nível de atividade ou função de SMARCA4 na célula cancerosa for diminuído em comparação ao nível de controle ou referência.
  11. 11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo método compreender obter uma amostra que compreende uma célula cancerosa do indivíduo.
  12. 12. MÉTODO PARA IDENTIFICAR UMA CÉLULA CANCEROSA COMO SENSÍVEL AO TRATAMENTO COM UM ANTAGONISTA DE SMARCA2, caracterizado por compreender detectar um nível de atividade ou função de SMARCA4 na célula cancerosa, comparar o nível de atividade ou função de SMARCA4 detectado no câncer a um nível de controle ou referência, em que a célula é identificada como uma sensível ao tratamento com um antagonista de SMARCA2, se o nível de atividade ou função de SMARCA4 for diminuído em comparação ao nível de controle ou referência.
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    3/5
  13. 13. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo nível de controle ou referência da atividade ou função de SMARCA4 ser um nível de SMARCA4 observado ou esperado em uma célula saudável da mesma origem da célula cancerosa.
  14. 14. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo antagonista de SMARCA2 inibir a atividade de SMARCA2 helicase em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% ou extingue a atividade de SMARCA2.
  15. 15. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo antagonista de SMARCA2 inibir a atividade de SMARCA2 ATPase em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% ou extingue a atividade de SMARCA2.
  16. 16. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo antagonista de SMARCA2 ser um antagonista de SMARCA2 seletivo.
  17. 17. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo antagonista de SMARCA2 inibir a atividade de SMARCA2 pelo menos 2 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes, pelo menos 1.000 vezes, pelo menos 10.000 vezes ou pelo menos 100.000 vezes mais eficientemente do que a atividade de SMARCA4.
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    4/5
  18. 18. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que antagonista de SMARCA2 não inibir SMARCA4.
  19. 19. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo antagonista de SMARCA2 ter como alvo um domínio de helicase de SMARCA2.
  20. 20. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo antagonista de SMARCA2 ter como alvo um domínio de ATPase de SMARCA2.
  21. 21. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo antagonista de SMARCA2 não ter como alvo uma atividade de bromodominio de SMARCA2.
  22. 22. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pela atividade diminuída de SMARCA4 ser causada por uma mutação genética.
  23. 23. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pela atividade diminuída de SMARCA4 ser causada por uma alteração epigenética.
  24. 24. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pela atividade diminuída de SMARCA4 ser causada por uma diminuição na transcrição de gene SMARCA4, por uma diminuição na tradução de transcrito de gene SMARCA4, por uma modificação pós-traducional, por uma perda da interação de proteina-proteina, ou uma combinação das mesmas.
  25. 25. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo antagonista de SMARCA2 ser um inibidor de SMARCA2.
    Petição 870190083852, de 27/08/2019, pág. 12/26
    5/5
  26. 26. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo antagonista de SMARCA2 ser selecionado dentre o grupo que consiste em RNA antissenso, shRNA, siRNA, CRISPR/Cas9, nucleases efetoras semelhantes a ativador de transcrição (TALEN), nucleases de Dedo de Zinco (ZFN), anticorpos, fragmentos de anticorpo e miméticos de anticorpo.
  27. 27. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo antagonista de SMARCA2 ser PFI-3.
  28. 28. ANTAGONISTA DE SMARCA2 PARA USO NO TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM INDIVÍDUO QUE PRECISA DO MESMO, caracterizado pelo dito indivíduo ou uma célula do indivíduo exibir uma atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível de controle da atividade ou função de SMARCA4.
  29. 29. ANTAGONISTA DE SMARCA2 PARA USO COMO UM MEDICAMENTO NO TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM INDIVÍDUO QUE PRECISA DO MESMO, caracterizado pelo dito indivíduo ou uma célula do indivíduo exibir uma atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível de controle da atividade ou função de SMARCA4.
  30. 30. USO DO ANTAGONISTA DE SMARCA2 NA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO NO TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM INDIVÍDUO QUE PRECISA DO MESMO, caracterizado pelo dito indivíduo ou uma célula do indivíduo exibir uma atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível de controle da atividade ou função de SMARCA4.
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