KR20220061974A - Smarca2/4 저하제에 대한 반응체 확인 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 본 명세서에 기재된 종양 특이적 변경의 존재를 기반으로 하는 치료에 대한 반응체인 대상에서, 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 사용하여 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 대상에서 전립선 암을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

SMARCA2/4 저하제에 대한 반응체 확인 방법
관련 출원
본 출원은 2019년 9월 12일자로 출원된 인도 특허 가출원 번호 제201941036639호의 우선권을 주장하며, 그 내용 전체는 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 발명은 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 대상의 반응성을 측정하는 방법에 관한 것이다.
남성에서 가장 흔한 암인 전립선 암(prostate cancer: PrCa)은 미국에서 남성 암 사망의 두 번째 주요 원인이며 전 세계적으로 남성 암 사망의 다섯 번째 주요 원인이다. 본 발명은 SWI/SNF 염색질 리모델링 복합체의 촉매 소단위인 SMARCA2/4의 저하제에 대한 전립선 암 세포의 민감도 및 이에 따른 전립선 암 환자의 치료 반응성을 예측하기 위한 바이오마커의 확인에 기반한다. 특히, 본 발명은 SMARCA2/4 기능 저하가 a) 안드로겐 수용체(androgen receptor: AR)의 존재, b) 종양 억제 유전자 PTEN에서의 돌연변이 및 c) TMPRSS2-ERG 유전자 융합의 존재 중 하나 이상의 조건을 사용하여 전립선 암 세포의 성장을 차단한다는 새로운 발견에 기반한다. 본 발명은 SMARCA2/4 저하제를 사용하여 세포 민감도를 예측하기 위해서는 현재까지 그러한 바이오마커가 체계적으로 확인되지 않았기 때문에 해당 분야에서의 현재 지식에 비해 상당한 진보를 나타낸다.
안드로겐 수용체(AR)는 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론에 대한 스테로이드 수용체 전사 인자이다. AR은 PrCa, 특히 거세저항성 전립선 암(castration-resistant prostate cancer: CRPC)에서 중추적인 역할을 한다. 안드로겐 박탈 요법은 호르몬 치료 병력이 없는 전립선 암을 억제할 수 있지만, 전립선 암은 AR을 변화시키고 거세 수준의 안드로겐 하에서 생존하도록 적응한다. 이들 메커니즘은 AR 점 돌연변이, AR 과발현, 안드로겐 생합성의 변화, 리간드 결합이 없는 구성적으로 활성인 AR 스플라이스 변이체, 및 안드로겐 보조인자의 변화를 포함한다. CRPC에서의 AR의 연구로부터 AR은 여전히 CRPC에서 활성이며 CRPC를 치료할 잠재적인 표적으로 남아있음이 드러났다. 엔잘루타미드는 탁산 기반 화학요법 전후에 CRPC가 있는 환자에서 효과적인 2세대 항안드로겐이다. 그러나 CRPC는 여전히 난치이며 약물 내성이 생길 수 있다. 이 내성의 메커니즘을 이해하면 CRPC에 대한 차세대 치료법이 가능해질 수 있다[Tan et al. Acta Pharmacol Sin. 2015 Jan; 36(1): 3-23].
연구에 따르면 SWI/SNF 복합체가 전립선 암 세포주에서 안드로겐 수용체 매개 유전자 발현 및 증식을 조절함이 밝혀졌다[Jin et al., Biochem Biophys Res Commun. 2018, Oct 28; 505(2): 618-623]. 그러나 SWI/SNF 복합체의 성분을 표적으로 하는 치료제에 대한 이용가능한 자료는 없다.
포스파타제 및 텐신 동족체(phosphatase and tensin homolog, PTEN)의 결실, TMPRSS2-ERG 전위(translocation), SPOP 돌연변이, 및 Myc 증폭을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 유전적 변경 및 후성유전적 변경은 PrCa에서 질환의 진행을 촉진한다. PTEN의 상실 및 PI3K/AKT 신호전달의 과활성화는 PrCa에 병리학적으로 연결된 종양 동인으로 인식된다. 원발성 종양의 약 30%와 전이성 암의 최대 70%는 PTEN 유전자좌에서 이형접합의 상실을 나타낸다. 유사하게, 유전자 조작 마우스(genetically engineered mice, GEM)는 PrCa에서 PTEN 신호전달의 핵심 역할을 드러내었다. Pten의 전립선-특이적 결실(PtenPC-/-)은 긴 잠복 후에 전립선 선암종의 발병을 초래한다. 또한, Pten 상실은 Tp53 또는 Nkx3.1의 결실 및 ERG 또는 KrasG 12D의 과발현과 같은 다른 신호 변경과 기능적으로 협력하여 마우스에서 본격적인 질환을 생성한다. 종합하면, 이러한 결과는 전립선 종양형성에서 PTEN의 기능적 중요성을 강조한다. 그러나 PTEN 또는 PI3K/AKT 경로를 약리학적으로 표적화하는 것은 질환 중재에서 주요 장애물로 남아있다.
간행물[Ding et al., J Clin Invest. 2019;129(2):759-773]에 따르면 PTEN 발현이 낮은 종양에서 더욱 높은 SMARCA4 발현이 더욱 나쁜 임상 결과와 관련되었음이 밝혀졌다. 유전자 조작 마우스(GEM) 및 오가노이드 분석은, PTEN의 제거가 세포를 SMARCA4 고갈에 민감하게 하였음을 확인하였다. 기작론적으로, PTEN 상실은 AKT-GSK3b-FBXW7 축의 억제를 통해 SMARCA4 단백질을 안정화시켰다. PTEN-결핍 PrCa 세포에서 증가된 SMARCA4 발현은, 염색질을 친종양성 전사체를 유도하는 구성으로 리모델링하여 세포가 SMARCA4에 더 중독(addicted)되게 하였다. 또한 이것들은 전임상 모델에서 BRG1 길항제가 PTEN-결핍 전립선 종양의 진행을 선택적으로 억제하였음을 보여주었다. 그러나 보고된 SMARCA4의 브로모도메인 억제제를 사용하여서는, 많은 그룹에서 SMARCA2/4 억제제의 사용으로 항증식 활성의 부족과 일치하는 PTEN-결핍 전립선 암 세포주의 민감성을 관찰할 수 없었다.
모든 전립선 암의 대략 절반은 전사 인자 ERG와 안드로겐 조절 유전자 TMPRSS2 사이의 전위를 보유한다. 그 결과, ERG는 정상적으로 발현되지 않는 전립선에서 높은 수준으로 발현된다. 여러 마우스 모델은 전립선 암 발병에서 인과적 역할을 나타내지만, 종양 형성에서 TMPRSS2-ERG의 정확한 역할은 불분명하여, 이의 기능을 치료적으로 표적화하기 어렵게 한다. 또한, 전사 인자는 소분자를 사용하여 약리학적으로 표적화하기에 역사적으로 어려웠다.
최근 연구(Sandoval et al., 2018, Molecular Cell 71, 1-13)에 따르면 ERG 전사 인자의 SWI/SNF 복합체로의 결합이 게놈 전체의 재표적화 및 유전자 조절을 유도함이 밝혀졌다. 이 연구는 또한 SWI/SNF 복합체(SMARCA2 및 SMARCA4 내 존재)의 ATPase 활성이 세포주 및 오가노이드 모델에서 ERG 매개 표적 유전자 조절에 필요함을 보여주었는데, 이는 전립선 암에서 ERG와 BAF 복합체 사이의 상호의존성을 실증한다. 그러나 표적 전립선 암에 대한 치료적 접근으로서 SMARCA2/4의 선택적 저하를 기술하는 보고는 없다.
상술한 결과는, 전립선 암에서 AR의 역할, PTEN 결실 및 TMPRSS2-ERG 융합의 존재와 전립선 암 진행을 지지하기 위해 이러한 변화에 대한 기능성 SMARCA2/4를 포함한 기능성 SWI/SNF 복합체의 필요를 강조한다. 그러나 SMARCA2/4의 저하가 합성 치사 관계(synthetic lethal relationship)의 결과로 항증식 활성을 유발할 수 있음을 나타내는 보고는 없다.
환자의 유전적 프로파일이, 임의의 특정한 치료적 처치에 대한 환자의 반응성에 대하여 결정적일 수 있음을 시사하는 많은 보고서가 문헌에 있다. 암을 앓는 개인이 수많은 치료법을 이용할 수 있다는 사실을 감안할 때, 특정 약물에 대한 반응에 영향을 미치는 환자의 유전적 요인의 측정은 이러한 환자에게 개인화된 치료 요법을 제공하는 데 사용될 수 있다. 이러한 개인화된 치료 요법은, 대안적이고 덜 효과적인 치료 요법과 관련될 수 있는 관련 부작용을 최소화하면서, 환자에게 최대의 치료 이점을 제공할 수 있는 가능성을 제공한다. 따라서, 환자가 치료적 처치에 반응할 가능성이 있는 지를 예측하는 데 사용될 수 있는 인자를 확인할 필요가 있다. 특히, 암 생물학 분야에서 이러한 예측 인자를 규명하고 전립선 암에서 중요한 합성 치사 결절에 관한 발견을 치료적으로 활용하는 것이 중요하다.
본 발명은, SMARCA2/4 저하제[화학식 (I)의 화합물]에 의한 SMARCA2/4 기능의 억제가, 안드로겐 수용체(androgen receptor, AR) 의존성, PTEN에서의 돌연변이, 또는 각 유전자에서의 비활성화 돌연변이로 인한, 또는 비활성화 돌연변이 이외의 대체 메커니즘을 통한 각 유전자의 발현 손실로 인한 TMPRSS2-ERG 유전자 융합의 존재 중의 종양 특이적 변경을 보유하는 전립선 암 세포의 성장을 차단한다는 신규한 발견에 기반한다. 안드로겐 수용체, PTEN, TMPRSS2 및 ERG에서의 종양 특이적 변경이 SMARCA2/4 저하제와의 세포 민감도를 예측하는 것으로 현재까지 체계적으로 확인되지 않았기 때문에, 본 발명은 해당 분야에서의 현재 지식에 비해 상당한 진보를 제공한다. 본 발명은, 종양 특이적 변경 또는 변형에 기반한 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 대상의 반응성 측정 방법을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은, 치료가 필요한 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
a) 다음 단계를 통하여 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 반응체로서 대상을 확인하는 단계:
i. 대상으로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
ii. 종양 특이적 변경의 존재를 측정하는 단계;
iii. 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 존재하는 경우에, 대상을 상기 치료에 대한 반응체로서 확인하는 단계, 및
b) 치료에 반응하는 것으로 확인된 대상에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 투여하여 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 치료가 필요한 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
a) 대상으로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
b) 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 샘플에 존재하는 경우에, 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 반응체로서 대상을 확인하는 단계; 및
c) 치료적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 대상에게 투여하여 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법으로서,
a) 환자로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
b) 생물학적 샘플에서 적어도 하나의 종양 특이적 변경의 존재를 측정하는 단계로서, 종양 특이적 변경이
안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현;
포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이; 또는
TMPRSS2와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열을 포함하는 단계;
c) SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 존재하는 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 있는 환자를 선택하는 단계; 및
d) 선택된 환자에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 투여하는 단계를 포함하는, 선택 방법을 제공한다.
도 1: 정상 RWPE 세포에서 본 발명의 SMARCA2/4 저하제의 효과
도 2: 본 명세서에 기재된 종양 특이적 변경이 존재하지 않는 DU145 세포에서 본 발명의 SMARCA2/4 저하제의 항증식 활성
도 3a: 종양 특이적 변경 PTEN-돌연변이(-), AR 의존성(+), TMPRSS2-ERG 융합(-)이 충족되는 22RV1 세포에서 본 발명의 SMARCA2/4 저하제의 항증식 활성
도 3b: 종양 특이적 변경 PTEN-돌연변이(+), AR 의존성(-), TMPRSS2-ERG 융합(-)이 충족되는 PC3 세포에서 본 발명의 SMARCA2/4 저하제의 항증식 활성.
도 4a: 종양 특이적 변경 PTEN-돌연변이(-), AR 의존성(+), TMPRSS2-ERG 융합(+)이 충족되는 Vcap 세포에서 본 발명의 SMARCA2/4 저하제의 항증식 활성.
도 4b: 종양 특이적 변경 PTEN-돌연변이(+), AR 의존성(+), TMPRSS2-ERG 융합(-)이 충족되는 LnCap 세포에서 본 발명의 SMARCA2/4 저하제의 항증식 활성.
각각의 구현예는 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니라 본 발명의 설명을 위해 제공된다. 사실상, 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어남이 없이 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 방법에 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 한 구현예의 일부로서 예시되거나 기술된 특징은 또 다른 구현예에 적용되어 또 다른 구현예를 생성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 그와 같은 변형 및 변경, 및 이들의 균등물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 다른 목적, 특징 및 양태는 다음의 상세한 설명에 개시되거나 이로부터 자명하다. 본 논의는 단지 예시적인 구현예의 설명이며, 본 발명의 더 넓은 양태를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 됨이 당업자에 의해 이해되어야 한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 치료가 필요한 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
a) 다음 단계를 통하여 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 반응체로서 대상을 확인하는 단계:
i. 대상으로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
ii. 종양 특이적 변경의 존재를 측정하는 단계;
iii. 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 존재하는 경우에, 대상을 상기 치료에 대한 반응체로 확인하는 단계, 및
b) 치료에 반응하는 것으로 확인된 대상에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 투여하여 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은, 치료가 필요한 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
a) 대상으로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
b) 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우에, 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 반응체로서 대상을 확인하는 단계; 및
c) 치료적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 대상에게 투여하여 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 치료가 필요한 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
a. 대상이, 하나의 종양 특이적 변경이 존재하는 경우에 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 중등도(moderate) 반응체로서 확인되고;
b. 대상이, 적어도 2개의 종양 특이적 변경이 존재하는 경우에 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 높은 반응체로서 확인되는, 치료 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 종양 특이적 변경은
a) 안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이
b) , 증폭 또는 과발현;
b) 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이; 또는
c) TMPRSS2와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열이다.
특정 구현예에서, 종양 특이적 변경은
포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이; 및 다음 중 적어도 하나이다:
안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현; 및 TMPRSS2와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열.
특정 구현예에서, 종양 특이적 변경은
안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현; 및 다음 중 적어도 하나이다:
포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이 및 TMPRSS2와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열.
특정 구현예에서, 종양 특이적 변경은
TMPRSS2와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열; 및 다음 중 적어도 하나이다:
안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현; 및 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이.
특정 구현예에서, 본 발명에 기재된 방법은 암을 앓는 대상이
안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현;
포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이; 및
TMPRSS2와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열 중 어느 하나를 포함하는 지를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은, 치료가 필요한 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
a) 다음 단계를 통하여 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 반응체로서 대상을 확인하는 단계:
i. 대상으로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
ii. 안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현;
포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이; 및
TMPRSS2와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열로부터 선택되는 종양 특이적 변경의 존재를 측정하는 단계;
iii. 종양 특이적 변경 중 적어도 하나가 존재하는 경우에, 대상을 상기 치료에 대한 반응체로 확인하는 단계, 및
b) 치료에 반응하는 것으로 확인된 대상에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 투여하여 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 안드로겐 수용체(AR)는 야생형 AR이다. 특정 구현예에서, 안드로겐 수용체(AR)는 돌연변이된 AR이다.
특정 구현예에서, 안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현은 병태 A로 지칭된다.
특정 구현예에서, 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이는 병태 B로 지칭된다.
특정 구현예에서, TMPRSS2와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열은 병태 C로 지칭된다.
특정 구현예에서, 병태 A로 지칭된 종양 특이적 변경은 또한 구성적으로 활성인 AR 변이체의 발현, 종양내 안드로겐 합성 및 또 다른 인자에 의한 난잡한(promiscuous) AR 활성화를 포함한다. 특정 구현예에서, 병태 A는 탈조절(AR의 과발현 유발), AR 돌연변이(기능 획득), 선택적 스플라이싱(AR이 구성적으로 활성이 되게 함), 공동-활성화제 기능 획득 또는 공동 억제제 기능 상실, 및 내분비 안드로겐 합성이다.
특정 구현예에서, 병태 A는 AR 돌연변이의 기능 획득 또는 AR 돌연변이의 기능 상실이다.
특정 구현예에서, 안드로겐 수용체(AR)의 종양 특이적 변경은
i. AR의 아미노 말단 활성화 도메인(NTD);
ii. AR의 DNA 결합 도메인(DBD);
iii. AR의 힌지 영역(HR) 및 (IV); 또는
iv. AR의 카복실 리간드 결합 도메인(ligand-binding domain: LBD)에 존재한다.
특정 구현예에서, AR 유전자 내 돌연변이는 아미노산 치환 또는 조기 종결 코돈을 초래하는 단일점 돌연변이; 가장 자주 프레임 이동 및 조기 반추(premature rumination)로 이어지는 뉴클레오티드 삽입 또는 결실; 완전한 또는 부분적인 유전자 결실; 및 선택적 스플라이싱을 유발하는 인트론 돌연변이로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 안드로겐 수용체에서의 종양 특이적 변경은, 생물학적 샘플, 예를 들어, 혈장, 혈청, 소변 및 타액 등으로부터의 DNA 및/또는 RNA 기반 돌연변이, 인델, 복제 수 변이, 유전자 융합을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 추가 종양 특이적 변경과 함께, AR-VI, AR-V2, AR-V3, AR-V4, AR-V5, AR-V6, AR-V7, AR-V567, AR-V9 또는 AR-V12를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 RNA 기반 안드로겐 수용체(AR) 스플라이싱 변이체(AR-V)이다.
특정 구현예에서, 돌연변이된 AR은 스플라이스 변이체 및/또는 절두된(truncated) AR이다. 추가 구현예에서, 돌연변이된 AR은 C-말단 손실 및 따라서 리간드-결합 도메인(LBD)이 결여되어 있는 스플라이스 변이체 및/또는 절두된 AR일 수 있다. 예시적인 돌연변이는 예를 들어, E43G, L54S, Q58L, L57Q, Q64R, AQ86, Q112H, G142V, E166S, K180R, L192F, Q198G, E211E, D221H, N222D, T227C, M266T, P269S, A251V, E253K, S296R, P334F, P340L, A356V, P390L, G414S, W433L, T438P, T438I, L444S, G449D, G451D, G456S, G457D, R484C, T497I, A498T, P499P, V508L, G524S, G524D, D528G, AL547, ΔP554, T573A, L574P, K580R , A586V, A587S, L594M, K609E, R629Q, E630T, S646D, S647N, E665D, Q670R, I672T, G683A, V716M, V715M, L701H, L720E, A721T, V730M, R726L, L744V, A748V, M749I, G750S, F754L, T755A , V757A, S759P, Y763C, W741C, F747L, N756A, V757I, R760K, W741X, AG743, W741X, S782N, R786X, W796O, L797P, Q798E, S791P, I799P, L830P, R846G, Q867X, H874Y, T877A, T877S, V866M , L880Q, L872P, D879G, M886I, A896T, Q902R, F891L, G909Q, Q919R, D890N, M895V 및 K910R을 포함한다. 예를 들어, 아미노산 치환은 T877A(T878A), D879G(D878G), W741C, W741L, M749L, R629Q, G142V, P533S, T575A, H874Y 또는 F876L이다. 이러한 점 돌연변이는 세 가지 주요 영역의 스테로이드 수용체 단백질로 분류될 수 있다:
1) LBD 돌연변이체(T877A, D879G, W741C, W741L, M749L, H874Y, F876L) 및 LBD에서의 돌연변이는 리간드 결합의 상실, 리간드 인식 상실, 길항제에서 작용제로의 전환, 및/또는 리간드 난잡을 초래하는 리간드 결합 포켓 또는 구조 내 아미노산 R 기에서 수용체 단백질 형태 변화 또는 변경으로 인해 리간드 결합을 변경시킬 수 있다;
2) 수용체 전사활성화(transactivation) 능력, 전사 기구 또는 보조인자/조절자와의 상호작용에 영향을 미치고 DNA 결합, 유전자 발현 조절 또는 핵 전위와 같은 수용체 기능의 변경을 초래할 수 있는 NTD 또는 힌지 영역 돌연변이체(R629Q, G142V, P533S); 또는
3) 유전자 발현을 조절하는 수용체의 능력에 영향을 미칠 수 있는 DBD 돌연변이체(T575A). 예는 다음의 것들을 포함한다: 안드로겐 수용체 내 H874Y 돌연변이는 22Rv1 및 CWR22RV1 세포에서 에스트라디올, 프로게스테론, 히드로코르티손, 플루타미드 및 비칼루타미드 결합을 허용하는 것으로 밝혀졌다; D878G는 DHT 및 테스토스테론 결합 및 활성의 손실을 부여하는 것으로 밝혀졌다; W741C 돌연변이는 비칼루타미드와 플루타미드를 작용제로 한다; F876L은 ARN-509 및 엔잘루타미드를 길항제에서 작용제로 변화시킨다; M749L은 에스트라디올에 과민성을 부여한다; T575A는 AR-비특이적 모티프, 즉 GRE에 우선적으로 결합한다; R629Q는 DHT를 사용하여 기능을 얻는다.
특정 구현예에서, 스플라이스 변이체는 엑손 스킵핑, 잠복 스플라이싱 공여체/수용체 사용, 및 잠복 엑손 포함을 포함한다. 확인된 변이체는 AR-V1, AR-V2, AR-V3, AR-V4, AR-V5, AR-V6, ARV7, AR-V567es, AR-V7, AR-V9, AR-V12, AR-V13 및 AR-V14를 포함한다(예를 들어, 미국 특허 출원 번호 2011/0110926, 미국 특허 번호 8,133,724 및 미국 특허 출원 번호 2013/0130241 참조). 일반적으로, 안드로겐 수용체 변이체는 LBD의 일부 또는 전부, 및/또는 리간드 결합을 부여하는 안드로겐 수용체 단백질의 카르복실 말단 부분이 결여되어 있다.
다른 구현예에서, AR 종양 특이적 변경은 특히 AR-T878A 또는 기타 관련된 돌연변이, 복제 수 증가, RNA 과발현이다.
특정 구현예에서, AR 유전자 내 돌연변이는 단일점 돌연변이이다. 일부 다른 구현예에서, 돌연변이된 AR은 T877A(T878A), D879G, (D878G), W741C, W741L, M749L, R629Q, G142V, P533S, T575A, H874Y 또는 F876L과 같은 점 돌연변이를 보유할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 대상으로부터의 생물학적 샘플 내 하나 이상의 안드로겐 수용체 유전자 스플라이스 변이체(AR-V), 및 추가 종양 특이적 변경, 예컨대 돌연변이, 인델, 복제 수 변이, 유전자 융합 등의 존재를 분석하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 종양 특이적 변경은 AR 증폭을 포함한다. 특정 구현예에서, AR 증폭은 안드로겐 박탈 요법 후에 초래되는 종양 특이적 변경이다. 이러한 AR 증폭은 때때로 AR 과발현과 연결될 수 있다.
특정 구현예에서, 종양 특이적 변경은 PTEN 유전자의 기능 상실 돌연변이이다.
특정 구현예에서, PTEN 유전자 내 돌연변이는 엑손 1, 엑손 2, 엑손 3, 엑손 4, 엑손 5, 엑손 6, 엑손 7, 엑손 8 또는 엑손 9에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, PTEN 유전자 내 돌연변이는 G20STOP, R55G, T38G, E91Q, R387STOP, H118Y, I101A, I135V, Q150G, Q110STOP, P95S, A164STOP, 564, c.761-765del, c.672-673Ins, c.224Ins, D223N, E201STOP, D326N, H272Y, T348I, K344R 또는 T382S를 포함한다.
특정 구현예에서, PTEN 유전자 내 돌연변이는 엑손 5 또는 엑손 8에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, PTEN 유전자 내 돌연변이는 E91Q, R387STOP, H118Y, 1101A, I135V, Q150G, Q110STOP, P95S, A164STOP, E201STOP, D326N 또는 H272Y를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 종양 특이적 변경은 안드로겐 조절 유전자(androgen regulated gene, ARG)의 전사 조절 영역으로부터의 5' 부분 및 ETS 패밀리 구성원 유전자로부터의 3' 부분을 갖는 유전자 융합이며, 여기서 유전자 융합의 존재가 대상에서의 전립선 암의 지표이다.
특정 구현예에서, 안드로겐 조절 유전자(ARG)는 TMPRSS2 또는 PSA이다. 일부 특정 구현예에서, 안드로겐 조절 유전자(ARG)는 TMPRSS2이다.
특정 구현예에서, ETS 패밀리 구성원 유전자는 ERG, ETV1(ER81), FLI1, ETS1, ETS2, ELK1, ETV6(TEL1)5 ETV7(TEL2), GABPα, ELF1, ETV4(E1AF; PEA3), ETV5(ERM), ERF, PEA3/E1AF, PU.l, ESE1/ESX, SAP1(ELK4), ETV3(METS), EWS/FLI1, ESE1, ESE2(ELF5), ESE3, PDEF, NET(ELK3, SAP2), NERF(ELF2) 또는 FEV이다. 특정 구현예에서, ETS 패밀리 구성원 유전자는 ERG이다.
특정 구현예에서, 안드로겐 조절 유전자(ARG)의 전사 조절 영역으로부터의 5' 부분 및 ETS 패밀리 구성원 유전자로부터의 3' 부분을 갖는 유전자 융합은 전립선에서 ERG의 과발현을 일으킨다.
일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 가래, 척수액, 뇌척수액, 흉막액, 유두 흡인물, 림프액, 호흡기, 장 및 비뇨생식기의 액, 눈물액, 타액, 모유, 림프계 액, 정액, 뇌척수액, 기관내액, 복수, 종양 낭종액, 양수, 또는 이들의 조합이다. 한 구현예에서, 상기 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 가래, 척수액, 뇌척수액, 흉막액, 림프액, 호흡기액, 장 및 비뇨생식기, 타액, 림프계 액, 정액, 뇌척수액`, 복수, 종양 낭종액, 양수, 또는 이들의 조합이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 종양 특이적 변경은 차세대 시퀀싱(Next-Generation Sequencing, NGS), 면역조직화학, 질량 분석법(MS), 액체 크로마토그래프 질량 분석법(LC-MS), 정량 PCR, RNA 시퀀싱(RNAseq) 또는 형광 활성화 세포 분류(FACS) 분석, 형광 제자리 혼성화(FISH) 분석을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 방법을 사용하여 측정된다. 특정 구현예에서, 종양 특이적 변경은 차세대 시퀀싱(NGS)을 사용함에 의해 측정된다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 치료가 필요한 대상에서 전립선 암을 치료하는 방법으로서,
a) 대상으로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
b) 종양 특이적 변경 중 적어도 하나가 상기 샘플에 존재하는 경우에, 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 반응체로서 대상을 확인하는 단계; 및
c) 치료적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 대상에게 투여하여 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은, 치료가 필요한 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
a) 다음 단계를 통하여 또 다른 치료제와 함께 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 반응체로서 대상을 확인하는 단계:
i. 상기 대상으로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
ii. 종양 특이적 변경의 존재를 측정하는 단계;
iii. 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 존재하는 경우에, 대상을 상기 치료에 대한 반응체로 확인하는 단계, 및
b) 치료에 반응하는 것으로 확인되는 대상에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 투여하여 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 잠재적 치료제는 생물학적 제제, 면역 관문 조절제, 및 화학요법제, 예컨대 세포독성제를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 면역 관문 조절제는 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4의 활성을 길항시키는 길항제 분자이다. 예시적인 면역 관문 조절제는 다음의 것들을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다:
i. PD-1 억제제, 예컨대 펨브롤리주맙[이전에는 MK-3475 또는 람브롤리주맙, 키트루다(Keytruda)®], 니볼루맙[옵디보(Opdivo)®], 피딜리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001 및 세미플리맙.
ii. PD-L1 억제제, 예컨대 아테졸리주맙[티센트릭(Tecentriq)®], 아벨루맙[바벤시오(Bavencio)®], 더발루맙[임핀지(Imfinzi)®], BMS-936559, CK-301[Iwai, et ak, Journal of Biomedical Science, (2017) 24:26]
iii. CTLA4 길항제, 바람직하게는 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된 인간 항-CTLA4 항체인 MDX-010 또는 MDX-101로도 알려진 이필리무맙, 및 바람직하게는 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되는 인간 항-CTLA4 항체인 트레멜리무맙. 2009년 12월 온라인으로 간행된 문헌[Sammartino et al., Clinical Kidney Journal, 3(2): 135-137 (2010)]을 참조한다.
한 구현예에서, 화학요법제는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 에를로티닙[타쎄바(TARCEVA)®, Genentech/OSI Pharm.], 보르테조밉[벨케이드(VELCADE)®, Millennium Pharm.], 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 17-AAG(겔다나마이신), 라디시콜, 젖산 탈수소효소 A(lactate dehydrogenase A, LDH-A), 풀베스트란트[파슬로덱스(FASLODEX)®, AstraZeneca], 수니팁[수텐트(SUTENT)®, Pfizer/Sugen], 레트로졸[페마라(FEMARA)®, Novartis], 이매티닙 메실레이트[글리벡(GLEEVEC)®, Novartis], 피나수네이트[바탈라닙(VATALANIB)®, Novartis], 옥살리플라틴[엘록사틴(ELOXATIN)®, Sanofi], 5-FU(5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신[시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)®, Wyeth], 라파티닙[타이커브(TYKERB)®, GSK572016, Glaxo Smith Kline], 로나파밉(SCH 66336), 소라페닙[넥사바(NEXAVAR)®, Bayer Labs], 제피티닙[이레사(IRESSA)®, AstraZeneca], AG1478, 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN)® 시클로포스파미드와 같은 알킬화제; 부설판, 임프로설판 및 피포설판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파와 같은 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 부신피질호르몬(프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 시프로테론 아세테이트; 5a-환원효소(피나스테리드 및 두타스테리드 포함); 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 발프로산, 모세티노스타트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티 스타틴; 사르코딕틴; 스폰기스타틴; 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴과 같은 니트로소우레아; 항생제 예컨대 엔디인(enediyne) 항생제(예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 γii 및 칼리케아미신 콜(Angew Chem. Intl. Ed. Engl 1994 33:183-186); 다이네미신 A를 포함하는 다이네미신; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 발색단백 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신이즈, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)®(독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항대사물질; 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄과 같은 항부신; 프롤린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘), 우레탄, 빈데신, 다카르바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미톨락톨, 피포브로만, 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 탁솔(TAXOL)(파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), 아브락산(ABRAXANE)®(크레모포르 비함유), 파클리탁셀의 알부민 가공 나노입자 제제(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111). 및 탁소텔(TAXOTERE)®(도세탁셀, 독세탁셀, Sanofi-aventis), 클로람부실, 젬자(GEMZAR)®(젬시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE)®(비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(젤로다(XELODA)®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(difluoromethylornithine: DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 및 상기한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함하는 화학요법제와 함께 투여된다.
한 구현예에서, 생물학적 제제는 알렘투주맙(Campath), 베바시주맙[어 바스테스트(A VASTEST)®, Genentech]; 세툭시맙[얼비툭스(ERBITUX)®, Imclone]; 파니투무맙[벡티빅스(VECTIBIX)®, Amgen], 리툭시맙[리툭산(RITUXAN)®, Genentech/Biogen Idee], 페르투주맙[옴니타그(OMNITARG)®, 2C4, Genentech], 트라스투주맙[허셉틴(HERCEPTIN)®, Genentech], 토시투모맙(Bexxar, Corixia) 및 항체 약물 접합체인 겜투주맙 오조가미신[마일로탁(MYLOTARG)®, Wyeth]과 같은 항체를 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용하는 약제로서 치료 가능성을 갖는 추가의 인간화 단클론 항체는, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피누주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 노로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 페크투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모루킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 인터루킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 재조합 배타적 인간 서열, 전장 IgGi λ 항체인 항인터루킨-12(ABT-874/J695, Wyeth Research 및 Abbott Laboratories)를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 사용하여 종양의 진행을 억제하고, 종양의 크기, 종양의 응집을 감소시키고, 종양의 부피를 감소시키고/시키거나, 그렇지 않으면 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또한 기저 질환, 예를 들어, 전립선 암을 치료하여 대상의 생존을 연장시키는 방법이 본 명세서에 제공된다.
특정 구현예에서, 본 발명은, SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 반응체인 치료가 필요한 대상에서 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 대상에게 유효량의 SMARCA2/4 저하제를 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 종양 성장을 억제하는 방법으로서, 종양 성장이 종양 부피로 측정하여 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98%, 또는 100%까지 감소되는, 억제 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 종양 성장을 억제하는 방법으로서, 종양 성장이 종양의 절대 크기로 측정하여 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 시 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98%, 또는 100%까지 감소되는, 억제 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 종양의 성장을 억제하는 방법으로서, 종양 성장이 종양 유형에 대한 종양 마커의 발현 수준으로 측정하여 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98%, 또는 100%까지 감소되는, 억제 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 전립선 암의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 거세-저항성 전립선 암의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은, SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대해 반응하는 것으로 확인된 치료가 필요한 대상에서 전립선 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상에게 유효량의 SMARCA2/4 저하제를 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 전립선 암 또는 거세-저항성 전립선 암의 치료법이 개시된다.
안드로겐 수용체 활성 및 유전자 발현 프로파일링이 전립선 암에서 연구되었다. 바이오마커를 찾는 데 있어서 상향 조절된 유전자를 확인하고 이 유전자 산물이 바이오마커 후보가 될 수 있는 지를 시험하는 것으로 시작한다. 유전자 발현 프로파일링 및 이 발현을 치료 내성 메커니즘에 연결시키는 것은 문헌[Holzbeierlein et al, Am. J. Path. 164(1), pp 217-227, 2004]에 기재되었다. 특정 유전자의 발현 증가 또는 감소가 확인되었지만, 특정 유전자에서의 게놈 변경은 전립선 암에서도 나타날 수 있으며, 이는 재배열(ETS 전사 인자, RAF, KRAS); 돌연변이(안드로겐 수용체, PIK3CA, AKT, RAF, KRAS); 증폭(안드로겐 수용체, PIK3CA, MYC, AURKA); 상실(PTEN, RBI)을 포함한다. 다른 알려진 종양 특이적 변경은 SPOP, FOXA1, AURKA, MED 12, MAGI-1 및 CHD1 유전자에서 나타난다. ETS 융합은 PrCa의 50% 초과에서 발견될 수 있으며, 표적 요법 또는 바이오마커는 예를 들어, PARP 또는 DNAPK의 억제를 표적화하거나 ETS 융합에 대한 환자 샘플을 분석하는 데 유용할 수 있다. 종양유전자 발현, RAS/RAF, MYC 및 종양 억제 유전자 RBI는 유용한 바이오마커일 수 있다.
안드로겐 수용체는 전립선 암 세포의 정체성(identity)과 행동에 중심적인 유전자의 큰 레퍼토리를 조절하는 것으로 알려져 있다. 긴 비암호화 RNA, 예를 들어, PCGEM1 및 PRNCR1의 과발현은 전립선 암의 감수성과 상관되었고 연관되어 있다. 최근에 PCGEM1과 PRNCR1은 모두 CRPC에서 고도로 과발현되고 이들은 리간드 의존적 및 리간드 독립적 AR 매개 유전자 활성화 프로그램 모두에 결합하고 활성화하며, 전립선 암 세포에서 확인되지 않은 증식을 유발할 수 있다고 보고되었다[Yang et al. Nature 2013, 500(7464):598-602].
특정 구현예에서, 본 발명은, 치료가 필요한 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 질환 또는 장애가
a) 안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현;
b) 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이; 및
c) TMPRSS2와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열로부터 선택된 종양 특이적 변경 중 적어도 하나를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 대상은 전립선 질환을 앓고 있다.
특정 구현예에서, 전립선 질환은 전립선 암이다.
특정 구현예에서, 전립선 질환은 거세 저항성 전립선 암이다.
특정 구현예에서, 대상은 거세를 받았다.
특정 구현예에서, 대상은 항안드로겐 요법을 받았다.
특정 구현예에서, 본 발명은, SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 전립선 질환이 있는 대상을 선택하는 방법으로서,
a) 대상으로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
b) 생물학적 샘플에서 적어도 하나의 종양 특이적 변경의 존재를 측정하는 단계;
c) SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 샘플에 존재하는 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 있는 대상을 선택하는 단계; 및
d) 치료적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 선택된 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 선택 방법을 제공한다.
본 발명에 사용된 화합물
특정 구현예에서, 본 발명은, 본 명세서에 기재된 방법에 따른 치료에 반응하는 것으로 확인된 치료가 필요한 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 SMARCA2/4 저하제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체로 표시되는 치료 방법을 제공한다:
Figure pct00001
식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, -COORa, -CON(Ra)2 또는 아릴이고; 여기서 아릴은 히드록시, 알콕시, 할로, 알킬, 아미노, -ONa, -COORa 및 -OCORa 중 적어도 하나로 임의로 치환되며; 여기서 Ra는 각각의 경우에 수소 및 알킬로부터 선택되고;
R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며; 여기서, R3 및 R4는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
고리 A는 히드록시, 할로 및 알킬 중 적어도 하나로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리이고;
L은
Figure pct00002
Figure pct00003
의 화학 구조를 가진 링커이고;
여기서,
링커의 왼쪽에는 고리 A가 부착되어 있고 링커의 오른쪽에는 표적화 리간드(targeting ligand, TL)가 부착되어 있고;
Rb는 수소 또는 알킬이고;
Rc는 알킬이고;
'n'은 0 내지 10이고 'p'는 1 내지 5이고;
표적화 리간드(TL)는
Figure pct00004
이고;
여기서,
R6은 수소, 알킬, 아실 및 할로알킬로부터 선택되고;
R7은 -O-R5 및 할로로부터 선택되고; 여기서 R5는 수소, 알킬, 아실 및 Na로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 본 명세서에 기재된 방법에 따른 치료에 반응하는 것으로 확인된 치료가 필요한 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 SMARCA2/4 저하제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체로 표시되는 치료 방법을 제공한다:
Figure pct00005
식에서, R1, 고리 A, L 및 표적화 리간드는 화학식 (I)에서 정의된 것과 동일하다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 본 명세서에 기재된 방법에 따른 치료에 반응하는 것으로 확인된 치료가 필요한 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 SMARCA2/4 저하제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체로 표시되는 치료 방법을 제공한다:
Figure pct00006
식에서, 고리 A, L 및 표적화 리간드는 화학식 (I)에서 정의된 것과 동일하다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 본 명세서에 기재된 방법에 따른 치료에 반응하는 것으로 확인된 치료가 필요한 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 SMARCA2/4 저하제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (IC)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체로 표시되는 치료 방법을 제공한다:
Figure pct00007
식에서, L 및 표적화 리간드는 화학식 (I)에서 정의된 것과 동일하다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 본 명세서에 기재된 방법에 따른 치료에 반응하는 것으로 확인된 치료가 필요한 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 SMARCA2/4 저하제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (ID)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체로 표시되는 치료 방법을 제공한다:
Figure pct00008
식에서, L 및 표적화 리간드는 화학식 (I)에서 정의된 것과 동일하다.
본 명세서에 개시된 방법의 특정 구현예에서, SMARCA2/4 저하제는 다음의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
특정 구현예에서, 본 발명은, SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법으로서,
a) 환자로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
b) 하나 이상의 종양 특이적 변경이 존재하는 지를 측정하는 단계로서, 종양 특이적 변경이 포함되는 단계; 및
c) 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 존재하는 환자의 샘플에서 SMRCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 선택 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법으로서,
a) 환자로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
b) 하나 이상의 종양 특이적 변경이 존재하는 지를 측정하는 단계로서, 종양 특이적 변경이 포함되는 단계;
c) 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 존재하는 환자의 샘플에서 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 환자를 선택하는 단계; 및
d) 치료적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 포함하는 치료제를 선택된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 선택 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법으로서,
a) 환자로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
b) 하나 이상의 종양 특이적 변경이 존재하는 지를 측정하는 단계로서, 종양 특이적 변경이
안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현;
포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이; 또는
TMPRSS2와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열을 포함하는 단계; 및
c) 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 존재하는 환자의 샘플에서 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 선택 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 또 다른 치료제와 함께 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법으로서,
이 방법이
a) 환자로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
b) 하나 이상의 종양 특이적 변경이 존재하는 지를 측정하는 단계로서, 종양 특이적 변경이 포함되는 단계;
c) 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 존재하는 환자의 샘플에서 또 다른 치료제와 함께 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 환자를 선택하는 단계; 및
d) 치료적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 분해제를 또 다른 치료제와 함께 포함하는 치료제를 선택된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 선택 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 시험관 내에서 실시되는, SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 전립선 질환이 있는 대상을 선택하는 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은, 대상에서 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법으로서,
i. 대상으로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
ii. 안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현;
포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이; 및 TMPRSS2 유전자와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열로부터 선택된 종양 특이적 변경의 존재를 측정하는 단계; 및
iii. 종양 특이적 변경 중 적어도 하나가 존재하는 경우에 치료적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 억제 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법으로서, 전립선 암 세포를 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제와 접촉시키는 단계를 포함하고 SMARCA2/4 저하제가 화학식 (I)의 화합물로 표시되는, 억제 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 하나 이상의 종양 특이적 변경을 보유하는 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법으로서, 전립선 암 세포를 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제와 접촉시키는 단계를 포함하고 SMARCA2/4 저하제가 화학식 (I)의 화합물로 표시되는, 억제 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 하나 이상의 종양 특이적 변경을 보유하는 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법으로서, 전립선 암 세포를 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제와 접촉시키는 단계를 포함하고 SMARCA2/4 저하제가 표 A에 기재된 화합물인, 억제 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 하나 이상의 종양 특이적 변경을 보유하는 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법으로서, 전립선 암 세포를 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제와 접촉시키는 단계를 포함하고 SMARCA2/4 저하제가 표 A에 기재된 화합물인, 억제 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법으로서, 전립선 암 세포는 대상에서의 전립선 종양을 포함하는, 억제 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법으로서, 이 방법은 시험관 내에서 실시되는, 억제 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 전립선 질환이 있는 대상을 선택하는 방법으로서,
a) 대상으로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
b) 하나 이상의 종양 특이적 변경이 생물학적 샘플에 존재하는 지를 측정하는 단계;
c) 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 존재하는 대상의 샘플에서 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 대상을 선택하는 단계; 및
d) 치료적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 포함하는 치료제를 선택된 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 선택 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 또 다른 치료제와 함께 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법으로서,
a) 대상으로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
b) 하나 이상의 종양 특이적 변경이 생물학적 샘플에 존재하는 지를 측정하는 단계;
c) 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 존재하는 환자의 샘플에서 또 다른 치료제와 함께 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 대상을 선택하는 단계; 및
d) 치료적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 또 다른 치료제와 함께 포함하는 치료제를 선택된 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 선택 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, SMARCA2/4 저하제는 화학식 (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 입체이성질체이다:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
특정 구현예에서, 본 발명은, 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법에 사용하기 위한 화합물로서, 화합물이 하기 화학식 (I)의 화합물로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00038
식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, -COORa, -CON(Ra)2 또는 아릴이고; 여기서 아릴은 히드록시, 알콕시, 할로, 알킬, 아미노, -ONa, -COORa 또는 -OCORa 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환되며; 여기서 Ra는 각각의 경우에 수소 또는 알킬이고;
R2는 -NR3R4 또는 -OR3이고; 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
고리 A는 히드록시, 할로 및 알킬 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리이고;
L은
Figure pct00039
의 화학 구조를 가진 링커이고;
여기서,
링커의 왼쪽에는 고리 A가 부착되어 있고 링커의 오른쪽에는 표적화 리간드(TL)가 부착되어 있으며;
Rb는 수소 또는 알킬이고;
Rc는 알킬이고;
'n'은 0 내지 10이고 'p'는 1 내지 5이며;
표적화 리간드(TL)는
Figure pct00040
이고;
여기서,
R6은 수소, 알킬, 아실 또는 할로알킬이고;
R7은 -O-R5 또는 할로이고; 여기서 R5는 수소, 알킬, 아실 또는 Na이고;
R8은 수소 또는 알킬이다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법에 사용하기 위한 화합물로서,
화합물이 하기 화학식 (IA)의 화합물로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00041
특정 구현예에서, 본 발명은, 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법에 사용하기 위한 화합물로서, 화합물이 하기 화학식 (IB)의 화합물로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00042
특정 구현예에서, 본 발명은, 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법에 사용하기 위한 화합물로서, 화합물이 하기 화학식 (IC)의 화합물로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00043
특정 구현예에서, 본 발명은, 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법에 사용하기 위한 화합물로서, 화합물이 하기 화학식 (ID)의 화합물로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00044
정의:
이 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는, 내용이 달리 명시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함함을 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "바이오마커"에 대한 언급은 2개 이상의 바이오마커의 혼합물 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "포함한다", "포함하는", “함유한다”, "함유하는" 및 이들의 임의의 변형은, 비-배타적 포함을 망라하여, 구성요소 또는 구성요소의 목록을 포함하거나 함유하는 제법, 방법, 제법 한정 물건, 또는 조성물이 단지 그러한 구성요소만을 포함하지는 않지만 그러한 제법, 방법, 제법 한정 물건, 또는 조성물에 고유하거나 명백하게 나열되지는 않은 다른 구성요소를 포함할 수 있도록 의도된다.
본 명세서에 사용된 용어 "종양 특이적 변경"은, DNA 서열, mRNA 서열, 단백질 서열, 유전자 발현(mRNA 또는 단백질 풍부), 또는 이들의 조합에서의 변화로 이어지는 게놈에서의 임의의 변화를 지칭한다. 종양 특이적 변경은 유해 돌연변이(예를 들어, 유전자 기능 또는 유전자 발현을 감소 또는 파괴시키는 돌연변이), 기능 상실 돌연변이, 기능 획득 돌연변이 등을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 종양 특이적 변경은 바이러스 유전 물질을 감염된 숙주 세포(예를 들어, 인간 유두종바이러스)의 게놈 내로 삽입시키는 것을 포함한다. 종양 특이적 변경은 또한 DNA의 미세부수체(microsatellite) 또는 다른 반복 영역(예를 들어, 짧은 직렬 반복 또는 단순 서열 반복)을 포함한다.
본 명세서에 사용된 표현, 임의의 특정 유전자 또는 유전자 산물과 관련된 "기능 획득 돌연변이"는, 변경된 유전자 산물이 새로운 분자 기능 또는 새로운 패턴의 유전자 발현을 보유하는 돌연변이 유형을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "기능 상실(loss of function: LOF) 돌연변이는 유전자의 돌연변이 또는 대립유전자를 지칭하며, 이것의 결과로 유전자 산물(예컨대 암호화된 단백질)은 (인간 세포 또는 인간을 포함한) 세포 또는 유기체에서 정상보다 적은 기능을 갖거나 기능을 갖지 않는다. 대립유전자가 기능을 완전히 상실한 경우[무(null) 대립유전자] 종종 무정형(amorphic) 돌연변이라 불린다. 기능 상실 돌연변이와 관련된 표현형은 종종 열성이다.
본 명세서에 사용된, 유전자[예를 들어, 발암성 드라이버 유전자(oncogenic driver gene)]를 지칭할 때의 용어 "과발현"은 정상 수준과 비교하여 유전자에 상응하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 조합에서의 임의의 증가를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "AR 유전자의 과발현"은, AR 유전자에 상응하는 mRNA 수준, 단백질 수준 또는 이들의 조합에서의 임의의 증가를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "TMPRSS2 및 ERG 유전자의 게놈 재배열"은, 전립선 암과 연관되고 TMPRSS2 유전자와 ERG 사이의 유전자 융합을 포함할 수 있는 TMPRSS2 및 ERG 유전자의 임의의 재배열을 지칭한다. 그와 같은 게놈 재배열은 TMPRSS2와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래할 수 있다.
본 명세서에 사용된, 약제 또는 약제 조합의 "치료적 유효량"이란 용어는, 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합당한 이익/위험 비에서 치료받는 대상에 치료 효과를 부여하는 약제(들)의 양을 지칭하도록 의도된다. 치료 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능함) 또는 주관적(즉, 대상이 효과를 느끼거나 효과의 징후를 얻음)일 수 있다. 치료적 유효량은 다중 단위 용량을 포함할 수 있는 투여 요법으로 일반적으로 투여된다. 임의의 특정 약제의 경우, 치료적 유효량(및/또는 효과적인 투여 요법 내 적절한 단위 용량)은 예를 들어, 다른 약제와의 조합에 따라, 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 또한, 임의의 특정 대상에 대한 특정 치료적 유효량(및/또는 단위 용량)은, 치료할 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 약제의 활성; 사용된 특정 조성물; 대상의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식단; 투여 지속시간, 투여 경로, 및/또는 사용된 특정 약제의 배설 또는 대사 속도; 치료 기간; 그리고 의학 분야에 잘 알려진 유사 요인들을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료”(또한 "치료하다" 또는 "치료하는")는, 부분적으로 또는 완전히 경감, 개선, 완화, 억제, 발병 지연, 중증도를 감소시키는 및/또는 특정 질환, 장애, 증후군 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키는 약제, 치료제 또는 약물의 임의 투여를 지칭한다. 그러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상, 및/또는 질환, 장애 및/또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상에 대한 것일 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 그와 같은 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상에 대한 것일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "임의의" 또는 "임의로"는, 이후에 설명된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 설명은 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은, 알킬이 치환될 수 있을 뿐만 아니라, 알킬이 치환되지 않은 사건 또는 상황을 지칭한다.
용어 "치환된"은, 주쇄의 하나 이상의 탄소 상 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환된"은, 그와 같은 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고 치환이 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 것과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물을 초래한다는 암시적 조건을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은, 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하도록 고려된다. 넓은 양태에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 탄소고리 및 헤테로고리, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대하여 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 만족하는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기 및/또는 수소 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본 명세서에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 카보닐(예컨대 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카보닐(예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕실, 옥소, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 적절한 경우 치환기 자체가 치환될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. "치환되지 않은"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에서의 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하도록 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 모이어티에 대한 언급은 치환 및 치환되지 않은 변이체를 모두 암시적으로 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은, C1-C10 직쇄 알킬기 또는 C3-C10 분지쇄 알킬기를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 포화 지방족 기를 지칭한다. 바람직하게는, "알킬"기는 C1-C6 직쇄 알킬기 또는 C3-C6 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 가장 바람직하게는, "알킬"기는 C1-C4 직쇄 알킬기 또는 C3-C8 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸 및 4-옥틸을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. "알킬"기는 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 할로 및 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. "할로알킬"의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "히드록실알킬" 또는 "히드록시알킬"은, 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 히드록실기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 히드록실알킬 모이어티의 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH2OH를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은, O, N, S, S(O), S(0)2, NH 및 C(O)로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 가지며 나머지 고리 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3 내지 15원의 비방향족, 포화 또는 부분 포화, 가교된 이환식, 스피로고리, 단환식 또는 다환식 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 또한 O, N, S, S(O), S(O)2, NH 및 C(O)로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 가교된 이환식 고리계를 지칭한다. "헤테로시클로알킬"의 예는 이것의 아제티디닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 디히드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로피라닐, 인돌리닐, 인돌리닐메틸, 이소인돌리닐, 옥소이소인돌리닐, 디옥소이소인돌리닐, 아자-비시클로옥타닐, 디아자비시클로옥타닐, 아조시닐, 크로마닐, 이소크로마닐 크산테닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함하지만 이들로 제한되지 는다. 헤테로시클로알킬 치환기의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 일어날 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 하나 이상의 전술한 기에 의해 하나 이상의 적합한 기와 함께 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는 "헤테로시클로알킬"은, 이의 아제티디닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 내지 6-원 고리를 지칭한다. 모든 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 전술한 기로 임의로 치환된다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 용어(들)와 함께 총 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 완전 불포화 고리계를 의미한다. 고리 원자 중 적어도 하나는 헤테로원자(즉, 산소, 질소 또는 황)이고 나머지 고리 원자/기는 탄소, 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로아릴은 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 단일 고리(단환식) 또는 다중 고리(이환식, 삼환식 또는 다환식)일 수 있다. 바람직하게는, "헤테로아릴"은 5- 내지 6-원 고리이다. 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 N 원자는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴 모이어티의 임의의 적합한 고리 위치는 정의된 화학 구조에 공유적으로 연결될 수 있다. "헤테로아릴"의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 신놀리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1H-테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 3-플루오로피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴; 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조트리아지닐, 프탈라지닐, 티안트렌, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 9H-카바졸릴, α-카볼리닐, 인돌리지닐, 벤조이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 퓨리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조트리아디아졸릴, 카바졸릴, 디벤조티에닐, 아크리디닐 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 헤테로아릴기는 임의로 추가로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 사슬을 지칭한다. "알케닐"의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐 및 2-메틸-2-부테닐을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 다른 용어(들)와 함께 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 단독으로 또는 다른 용어(들)와 함께 -OH를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "옥소"는 =O 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 예시적인 C1-C10 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 또는 t-부톡시를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 알콕시기는 하나 이상의 적합한 기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 약 6 내지 14개 탄소 원자의, 임의로 치환된 단환식, 이환식 또는 다환식 방향족 탄화수소 고리계이다. C6-C14 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 플루오레닐, 인다닐, 비페닐레닐 및 아세나프틸을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 아릴기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 기로 치환될 수 있다.
용어 "아실"은 R-CO- 또는 -CO-R 기를 지칭하며, 여기서 R은 상기 정의된 임의로 치환된 알킬기이다. '아실'기의 예는 CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO- 또는 (CH3)2CHCO-를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 용어 "-O-아실"은 -O-CO-R을 지칭하며, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로원자"는 황, 질소 또는 산소 원자를 지칭한다.
용어 "대상"은 포유동물, 예를 들어 인간을 의미한다. 본 발명의 한 구현예에서, 대상은 전립선 질환을 앓고 있는 임의의 대상을 지칭한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 용어 "대상"은 전립선 암을 앓고 있는 임의의 대상을 지칭한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 용어 "대상"은 거세-저항성 전립선 암을 앓고 있는 임의의 대상을 지칭한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 용어 "대상"은 거세를 받은 임의의 대상을 지칭한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 용어 "대상"은 항-안드로겐 요법을 받은 임의의 대상을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 용어 "대상"은 SMARCA2/4 저하제 1차 요법을 받는 거세-저항성 전립선 암을 앓고 있는 임의의 대상을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 용어 "대상"은 SMARCA2/4 저하제와 임의의 다른 치료제의 병용 요법을 받는 거세-저항성 전립선 암을 앓고 있는 임의의 대상을 지칭한다.
본 발명의 대상을 지칭할 때의 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 '중등도 반응체'라는 용어는, 본 발명의 종양 특이적 변경 중 어느 하나를 보유하는 대상을 의미할 것이다.
본 발명의 대상을 지칭할 때의 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 '높은 반응체'라는 용어는, 본 발명의 종양 특이적 변경 중 적어도 2개를 보유하는 대상을 의미할 것이다. 예를 들어, 대상은, 다음의 변경이 나타날 때 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 '높은 반응체'로 지칭될 수 있다:
i. 안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현; 및 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이;
ii. 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이; 및 TMPRSS2와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열; 및
iii. 안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현; 및 TMPRSS2와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열.
실험
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 절차는, 전체가 본 명세서에 편입되는 국제 출원 PCT/IB2019/053443호에 기재되었다.
실시예 - 1:
Cell Titer Glo ® (프로메가) 분석에 의한 세포 내 SMARCA2/4 저하제의 항증식 활성의 측정:
전립선 암 세포주, Vcap(ATCC # CRL-2876), LNCaP-FGC(ATCC CRL-1740), 22RV1(ATCC CRL-2505), PC-3(ATCC CRL-1435), DU-145(ATCC HTB-81) 및 RWPE-1(ATCC CRL-11609)을 각각의 완전 배지를 사용하여 96웰 플레이트 평평한 흑색 투명 바닥 플레이트(Coring, Cat. No 3904)에 접종하였다. 동시에 세포를 0일째 측정을 위해 접종하였다.
다음 날, 본 발명의 화합물 43을 DMSO(Sigma Cat no. D2650)에서 제조된 10 mM 저장액으로부터의 세포에 첨가하였다. DMSO를 단독으로 비히클 대조로 사용하였다. 0일째 플레이트를 50 μl의 Cell Titer Glo® 시약(Promega, 카탈로그 번호 G7572)을 사용하여 화합물 첨가 일에 종결하였다. 6일 동안 인큐베이션된 22RV1을 제외하고 화합물을 8일 동안 인큐베이션하였다. 배지에는 4일째 새로운 화합물을 보충하였다. 화합물 인큐베이션 후, 50 μl의 CellTiter Glo® 시약을 사용하여 분석을 종결하였다. CellTiter Glo® Luminescent 시약은 세포 수와 대사 활동의 지표인 ATP 존재량을 기반으로 생존 세포 수를 결정한다. 형광 판 판독기에서 발광 판독값을 취했다.
0일째 CTG 측정치는 0 시간(Tz)으로 지정되고, 비히클 대조에서 최종 CTG 측정치는 대조 성장 DMSO(C)로 지정되며, 9개 농도 수준에서의 약물의 존재 시 시험 성장은 (Ti)로 지정된다.
측정치[0 시간(Tz), 성장 대조 DMSO(C) 및 9개 농도 수준에서의 약물의 존재 시 시험 성장(Ti)]를 사용하여 각각의 약물 농도 수준에서의 성장 백분율을 계산한다. 반응 백분율은 다음과 같이 계산한다:
Ti≥Tz인 농도에 대해서는 [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100
Ti<Tz인 농도에 대해서는 [(Ti-Tz)/Tz] x 100
3개의 용량 반응 매개변수를 각각의 실험 제제에 대하여 계산한다. 50%의 성장 억제(GI50)를 [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 = 50으로부터 계산하고, 이는 약물 인큐베이션 동안 대조 세포에서 순 발광 증가(측정된 ATP)에서 50% 감소를 초래하는 약물 농도이다. 결과가 표 2에 주어져 있다.
치료 후 세포의 순 손실을 나타내는 LC50(시작 시 측정된 ATP와 비교하여 약물 치료 종료 시 측정된 ATP에서 50% 감소된 약물 농도)을 [(Ti-Tz)/Tz] x 100 = -50으로부터 계산한다.
SMARCA2/4 저하제에 대한 전립선 암 세포주의 민감도 측정
본 발명의 화합물 43을, 정상 세포 및 전립선 암 세포를 나타내는 여러 세포주에 대하여 분석하였다. 본 발명에 사용된 세포주는, 아래에 제시되는 AR, PTEN 돌연변이 또는 TMPRSS2-ERG 융합의 존재와 같은 하나 이상의 종양 특이적 변경을 보유하고 있다.
세포주 GI50
(nM)		 관찰된
세포 치사		 본 발명의 종양-특이적 변경
AR
의존성 		PTEN
돌연변이 		TMPRSS2-ERG 융합
RWPE
(정상)		 260* 없음 정상 AR - -
DU145 >10000 없음 - - -
22RV1 14 없음 + - -
PC3 51 있음(LC50 = 3406 nM) - + -
Vcap 3 있음(LC50 = 11 nM) + - +
LnCapFGC 5 있음(LC50 = 22 nM) + + -
'+' 부호는 각각의 세포주 내 특정 종양 특이적 변경의 존재를 나타낸다.
'-' 부호는 각각의 세포주 내 특정 종양 특이적 변경의 부재를 나타낸다.
정상 세포(RWPE)에서는 화합물이 어떠한 억제 및 세포 사멸도 나타내지 않았음이 관찰되었다(도 1). 종양 특이적 변경이 없는 전립선 암 세포주 DU145에서는 세포 성장의 억제나 세포 사멸이 관찰되지 않았으므로 DU145는 SMARCA2/4 저하제에 대한 반응체가 아니거나 좋지 않은 반응체인 것으로 측정되었다(도 2). 종양 특이적 변경 중 하나가 존재하는 22RV1 및 PC3, 세포주의 성장은 세포 사멸이 없거나 중간 정도의 세포 사멸과 함께 강력히 억제되었다(도 3a 및 도 3b). 그리고, 성장 및 세포 사멸 둘 모두는 상기 3가지 종양 특이적 변경 중 2가지를 갖는 세포주인 VCap 및 LnCapFGC에서 강력히 영향 받았다(도 4a 및 도 4b).
이러한 관찰은, AR 의존성, PTEN 돌연변이 및 TMPRSS2-ERG 유전자 융합의 존재를 바이오마커로 사용하여 SMARCA2/4 저하제에 대한 전립선 암 세포주의 민감도를 측정하는 것을 지지한다.

Claims (44)

  1. 치료가 필요한 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
    a) 다음 단계를 통하여, 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 반응체로서 상기 대상을 확인하는 단계:
    i. 상기 대상으로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
    ii. 종양 특이적 변경의 존재를 측정하는 단계;
    iii. 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 존재하는 경우에, 상기 대상을 상기 치료에 대한 반응체로 확인하는 단계; 및
    b) 치료에 반응하는 것으로 확인된 상기 대상에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 투여하여 질환 또는 장애를 치료하는 단계
    를 포함하는, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상이, 하나의 종양 특이적 변경이 존재하는 경우에는 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 중등도 반응체로 확인되거나;
    상기 대상이, 적어도 2개의 종양 특이적 변경이 존재하는 경우에는 SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료에 대한 높은 반응체로 확인되는, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 종양 특이적 변경이
    안드로겐 수용체(androgen receptor, AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현;
    포스파타제 및 텐신 동족체(phosphatase and tensin homolog, PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이; 또는
    TMPRSS2와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법:
    Figure pct00045

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, -COORa, -CON(Ra)2 또는 아릴이고; 여기서 상기 아릴은 히드록시, 알콕시, 할로, 알킬, 아미노, -ONa, -COORa 또는 -OCORa 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환되며; 여기서 Ra는 각각의 경우에 수소 또는 알킬이고;
    R2는 -NR3R4 또는 -OR3이고; 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    고리 A는 히드록시, 할로 및 알킬 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리이고;
    L은
    Figure pct00046
    의 화학 구조를 가진 링커이고;
    여기서,
    상기 링커의 왼쪽에는 고리 A가 부착되어 있고 상기 링커의 오른쪽에는 표적화 리간드(targeting ligand, TL)가 부착되어 있고;
    Rb는 수소 또는 알킬이고;
    Rc는 알킬이고;
    'n'은 0 내지 10이고 'p'는 1 내지 5이고;
    표적화 리간드(TL)는
    Figure pct00047
    이고;
    여기서,
    R6은 수소, 알킬, 아실 또는 할로알킬이고;
    R7은 -O-R5 또는 할로이고; 여기서 R5는 수소, 알킬, 아실 또는 Na이고;
    R8은 수소 또는 알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법:
    Figure pct00048
  6. 제4항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법:
    Figure pct00049
  7. 제4항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (IC)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법:
    Figure pct00050
  8. 제12항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (ID)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법:
    Figure pct00051
  9. 제1항에 있어서, 상기 질환이 전립선 질환인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 전립선 질환이 전립선 암인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 전립선 암이 거세 저항성 전립선 암인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 대상이 거세를 받은, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 대상이 항안드로겐 요법을 받은, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  14. SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법으로서,
    a) 상기 환자로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
    b) 상기 생물학적 샘플 내 적어도 하나의 종양 특이적 변경의 존재를 측정하는 단계;
    c) SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 상기 샘플에 존재하는 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 있는 환자를 선택하는 단계; 및
    d) 치료적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 상기 선택된 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 종양 특이적 변경이
    안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현;
    포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이; 또는
    TMPRSS2 유전자와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열인, 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체인, 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법:
    Figure pct00052

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, -COORa, -CON(Ra)2 또는 아릴이고; 여기서 상기 아릴은 히드록시, 알콕시, 할로, 알킬, 아미노, -ONa, -COORa, 또는 -OCORa 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환되며; 여기서 Ra는 각각의 경우에 수소 또는 알킬이고;
    R2는 -NR3R4 또는 -OR3이고; 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    고리 A는 히드록시, 할로 및 알킬 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리이고;
    L은
    Figure pct00053
    의 화학 구조를 가진 링커이고;
    여기서,
    상기 링커의 왼쪽에는 고리 A가 부착되어 있고 상기 링커의 오른쪽에는 표적화 리간드(TL)가 부착되어 있고;
    Rb는 수소 또는 알킬이고;
    Rc는 알킬이고;
    'n'은 0 내지 10이고 'p'는 1 내지 5이고;
    표적화 리간드(TL)는:
    Figure pct00054
    이고;
    여기서,
    R6은 수소, 알킬, 아실 또는 할로알킬이고;
    R7은 -O-R5 또는 할로이고; 여기서 R5는 수소, 알킬, 아실 또는 Na이고;
    R8은 수소 또는 알킬이다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체인, 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법:
    Figure pct00055
  18. 제16항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체인, 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법:
    Figure pct00056
  19. 제16항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (IC)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체인, 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법:
    Figure pct00057
  20. 제16항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (ID)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체인, 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법:
    Figure pct00058
  21. 제14항에 있어서, 상기 전립선 암이 거세 저항성 전립선 암인, 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법.
  22. 제14항에 있어서, 상기 환자가 거세 또는 항안드로겐 요법을 받은 전립선 암이 있는 환자를 선택하는 방법.
  23. 치료가 필요한 대상에서 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법으로서,
    상기 전립선 암 세포를 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 접촉 단계가 치료적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체인, 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법:
    Figure pct00059

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, -COORa, -CON(Ra)2 또는 아릴이고; 여기서 상기 아릴은 히드록시, 알콕시, 할로, 알킬, 아미노, -ONa, -COORa, 또는 -OCORa 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환되며; 여기서 Ra는 각각의 경우에 수소 또는 알킬이고;
    R2는 -NR3R4 또는 -OR3이고; 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    고리 A는 히드록시, 할로 및 알킬 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리이고;
    L은
    Figure pct00060
    의 화학 구조를 가진 링커이고;
    여기서,
    상기 링커의 왼쪽에는 고리 A가 부착되어 있고 상기 링커의 오른쪽에는 표적화 리간드 (TL)가 부착되어 있고;
    Rb는 수소 또는 알킬이고;
    Rc는 알킬이고;
    'n'은 0 내지 10이고 'p'는 1 내지 5이고;
    표적화 리간드(TL)는
    Figure pct00061
    이고;
    여기서,
    R6은 수소, 알킬, 아실 또는 할로알킬이고;
    R7은 -O-R5 또는 할로이고; 여기서 R5는 수소, 알킬, 아실 또는 Na이고;
    R8은 수소 또는 알킬이다.
  26. 제25항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 입체이성질체인, 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법:
    Figure pct00062

    Figure pct00063

    Figure pct00064

    Figure pct00065
  27. 제23항에 있어서, 상기 전립선 암 세포가 거세 저항성 전립선 암을 포함하는, 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법.
  28. 제23항에 있어서, 상기 전립선 암 세포가 전립선 종양을 포함하는, 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법.
  29. 제23항에 있어서, 상기 대상이 거세를 받은, 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법.
  30. 제23항에 있어서, 상기 대상이 항안드로겐 요법을 받은, 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 아래 표의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 입체이성질체인, 전립선 암 세포의 증식을 억제하는 방법:
    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072

    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    Figure pct00081

    Figure pct00082

    Figure pct00083

    Figure pct00084

    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089

    Figure pct00090
  32. SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법으로서,
    a) 상기 환자로부터 생물학적 샘플을 단리하는 단계;
    b) 상기 생물학적 샘플 내 적어도 하나의 종양 특이적 변경의 존재를 측정하는 단계;
    c) SMARCA2/4 저하제를 사용한 치료를 위해 상기 샘플에 존재하는 적어도 하나의 종양 특이적 변경이 있는 대상을 선택하는 단계; 및
    d) 치료적 유효량의 적어도 하나의 SMARCA2/4 저하제를 상기 선택된 대상에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 종양 특이적 변경이
    안드로겐 수용체(AR) 유전자의 돌연변이, 증폭 또는 과발현;
    포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)에서의 기능 상실 또는 유해 돌연변이; 또는
    TMPRSS2 유전자와 ERG 유전자 사이의 전위를 초래하는 게놈 재배열인, 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체인, 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법:
    Figure pct00091

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, -COORa, -CON(Ra)2 또는 아릴이고; 여기서 상기 아릴은 히드록시, 알콕시, 할로, 알킬, 아미노, -ONa, -COORa 및 -OCORa 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환되며; 여기서 Ra는 각각의 경우에 수소 또는 알킬이고;
    R2는 -NR3R4 또는 -OR3이고; 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    고리 A는 히드록시, 할로 및 알킬 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리이고;
    L은
    Figure pct00092
    의 화학 구조를 가진 링커이고;
    여기서,
    상기 링커의 왼쪽에는 고리 A가 부착되어 있고 상기 링커의 오른쪽에는 표적화 리간드 (TL)가 부착되어 있고;
    Rb는 수소 또는 알킬이고;
    Rc는 알킬이고;
    'n'은 0 내지 10이고 'p'는 1 내지 5이고;
    표적화 리간드(TL)는
    Figure pct00093
    이고;
    R6은 수소, 알킬, 아실 또는 할로알킬이고;
    R7은 -O-R5 또는 할로이고; 여기서 R5는 수소, 알킬, 아실 또는 Na이고;
    R8은 수소 또는 알킬이다.
  35. 제34항에 있어서, 상기 SMARCA2/4 저하제가 하기 화학식 (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 입체이성질체인, 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법:
    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097
  36. 제32항에 있어서, 상기 전립선 질환이 전립선 암인, 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법.
  37. 제32항에 있어서, 상기 전립선 암이 거세 저항성 전립선 암인, 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법.
  38. 제32항에 있어서, 상기 대상이 거세를 받은, 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법.
  39. 제32항에 있어서, 상기 대상이 항안드로겐 요법을 받은, 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법.
  40. 전립선 암이 있는 대상을 선택하는 방법에 사용하기 위한 화합물로서,
    상기 화합물이 하기 화학식 (I)의 화합물로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00098

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, -COORa, -CON(Ra)2 또는 아릴이고; 여기서 상기 아릴은 히드록시, 알콕시, 할로, 알킬, 아미노, -ONa, -COORa, 또는 -OCORa 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환되며; 여기서 Ra는 각각의 경우에 수소 또는 알킬이고;
    R2는 -NR3R4 또는 -OR3이고; 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    고리 A는 히드록시, 할로 또는 알킬 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리이고;
    L은
    Figure pct00099
    의 화학 구조를 가진 링커이고;
    여기서,
    상기 링커의 왼쪽에는 고리 A가 부착되어 있고 상기 링커의 오른쪽에는 표적화 리간드 (TL)가 부착되어 있고;
    Rb는 수소 또는 알킬이고;
    Rc는 알킬이고;
    'n'은 0 내지 10이고 'p'는 1 내지 5이고;
    표적화 리간드(TL)는
    Figure pct00100
    이고;
    여기서,
    R6은 수소, 알킬, 아실 또는 할로알킬이고;
    R7은 -O-R5 또는 할로이고; 여기서 R5는 수소, 알킬, 아실 또는 Na이고;
    R8은 수소 또는 알킬이다.
  41. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (IA)의 화합물로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00101
  42. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (IB)의 화합물로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00102
  43. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (IC)의 화합물로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00103
  44. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (ID)의 화합물로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00104
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