JP2022547530A - Ｓｍａｒｃａ２／４デグレーダに対する応答者を同定するための方法 - Google Patents

Ｓｍａｒｃａ２／４デグレーダに対する応答者を同定するための方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2022547530A
JP2022547530A JP2022515603A JP2022515603A JP2022547530A JP 2022547530 A JP2022547530 A JP 2022547530A JP 2022515603 A JP2022515603 A JP 2022515603A JP 2022515603 A JP2022515603 A JP 2022515603A JP 2022547530 A JP2022547530 A JP 2022547530A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
smarca2
degrader
subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022515603A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021048799A5 (ja
Inventor
ラマチャンドラ，ムラリドハラ
カレ サティアム，リーナ
サスマル，サンジタ
サマジュダル，スサンタ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aurigene Oncology Ltd
Original Assignee
Aurigene Discovery Technologies Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Technologies Ltd filed Critical Aurigene Discovery Technologies Ltd
Publication of JP2022547530A publication Critical patent/JP2022547530A/ja
Publication of JPWO2021048799A5 publication Critical patent/JPWO2021048799A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57434—Specifically defined cancers of prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、本明細書に記載の腫瘍特異的変化の存在に基づくそのような処置に対し応答者である対象における、少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる疾患または傷害の処置の方法に関する。本発明はまた、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対して応答する見込みがある対象における前立腺癌を処置するための方法も提供する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１９年９月１２日に出願されたインド仮特許出願第２０１９４１０３６６３９号の利益を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対して応答する見込みがある対象における疾患または障害を処置するための方法に関する。本発明は、また、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対する対象の応答性を決定する方法にも関する。
男性において最も一般的な癌である前立腺癌（ＰｒＣａ）は、米国における男性の癌死の２番目の要因であり、世界中の男性の癌死の５番目の要因である。本発明は、前立腺癌細胞の感受性、したがって、ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチンリモデリング複合体の触媒サブユニットであるＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダに対する前立腺癌患者の治療応答性を予測するためのバイオマーカーの同定に基づく。特に、本発明は、ＳＭＡＲＣＡ２／４機能の劣化が、ａ）アンドロゲン受容体（ＡＲ）の存在、ｂ）腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮにおける変異およびｃ）ＴＭＰＲＳＳ２－ＥＲＧ遺伝子融合の存在、のうちの１つまたは複数の状態を有する前立腺癌細胞の増殖をブロックするという新規知見に基づく。ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダとの細胞感受性を予測するためのそのようなバイオマーカーが、これまで体系的に同定されていないので、本発明は、当技術分野において、現在の知識を超える重要な進歩を表す。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、テストステロンおよびジヒドロテストステロンのためのステロイド受容体転写因子である。ＡＲは、ＰｒＣａ、特に去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において極めて重要な役割を果たす。アンドロゲン遮断療法は、ホルモン－ナイーブ前立腺癌を抑制できるが、前立腺癌は、ＡＲを変化させ、アンドロゲンの去勢レベル下で生存するのに適合する。これらの機構は、ＡＲ点変異、ＡＲ過剰発現、アンドロゲン生合成の変化、リガンド結合なしでの構成的に活性のあるＡＲスプライス変種、およびアンドロゲン補助因子の変化、を含む。ＣＲＰＣにおけるＡＲの研究は、ＡＲが、依然としてＣＲＰＣにおいて活性であり、それは依然としてＣＲＰＣを処置するための潜在的な標的であることを明らかにした。エンザルタミドは、タキサンベースの化学療法の前後でＣＲＰＣを有する患者において有効な、第２世代抗アンドロゲンである。しかし、ＣＲＰＣは、依然として不治であり、薬剤抵抗性を発達させる可能性がある。この抵抗性の機構を理解するは、ＣＲＰＣのための新世代療法を可能にできる（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｉｎ．２０１５ Ｊａｎ；３６（１）：３－２３）。
研究は、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体が、前立腺癌細胞株においてアンドロゲン受容体媒介遺伝子発現および増殖を調節することを示している（Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１８，Ｏｃｔ ２８；５０５（２）：６１８－６２３）。しかし、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分を標的化する治療剤についての利用可能なデータはない。
ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）の欠失、ＴＭＰＲＳＳ２－ＥＲＧ転座、ＳＰＯＰ変異、ならびにＭｙｃ増幅を含むがこれらに限定されない遺伝子変化およびエピジェネティックな変化は、ＰｒＣａにおける疾患進行を促進する。ＰＴＥＮの喪失およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達の過反応は、ＰｒＣａと病理学的に関連する腫瘍ドライバーとして認識される。約３０％の原発腫瘍および最大７０％の転移性癌は、ＰＴＥＮ遺伝子座でヘテロ接合性の喪失を示す。同様に、遺伝子改変マウス（ＧＥＭ）は、ＰｒＣａにおけるＰＴＥＮシグナル伝達の主要な役割を明らかにした。Ｐｔｅｎの前立腺特異的欠失（ＰｔｅｎＰＣ－／－）は、長期潜伏の後に前立腺腺癌の発症をもたらす。さらに、Ｐｔｅｎの喪失は、Ｔｐ５３またはＮｋｘ３．１の欠失およびＥＲＧまたはＫｒａｓＧ１２Ｄの過剰発現などの、他のシグナル変化と機能的に協働して、マウスにおいて完全に症状の出ている疾患を生じる。全体として、これらの結果は、前立腺腫瘍形成におけるＰＴＥＮの機能的重要性を強調する。しかし、薬理学的標的化ＰＴＥＮまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は、依然として疾患介入における主要なハードルである。
刊行物（Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１９；１２９（２）：７５９－７７３）は、低ＰＴＥＮ発現を有する腫瘍における、より高いＳＭＡＲＣＡ４発現が、悪化した臨床転帰と関連していたことを示している。遺伝子改変マウス（ＧＥＭ）およびオルガノイドアッセイは、ＰＴＥＮの除去が細胞をＳＭＡＲＣＡ４枯渇に感作させたことを確認した。機構的に、ＰＴＥＮ喪失は、ＡＫＴ－ＧＳＫ３ｂ－ＦＢＸＷ７軸の阻害を通じてＳＭＡＲＣＡ４タンパク質を安定化した。ＰＴＥＮ不足ＰｒＣａ細胞における増加したＳＭＡＲＣＡ４発現は、腫瘍形成前トランスクリプトームを駆動する配置へのクロマチンリモデリングをもたらし、細胞をＳＭＡＲＣＡ４にさらに依存させるようにした。さらに、それらは、前臨床モデルにおいて、ＢＲＧ１アンタゴニストが、ＰＴＥＮ不足前立腺腫瘍の進行を選択的に阻害したことを示した。しかし、ＳＭＡＲＣＡ４の報告されたブロモドメイン阻害剤を使用して、我々は、多くのグループによるＳＭＡＲＣＡ２／４阻害剤の使用による抗増殖活性の欠如と一致する、ＰＴＥＮ欠損前立腺癌細胞株の感受性を観察できなかった。
全前立腺癌の約半分は、転写因子ＥＲＧとアンドロゲン調節遺伝子ＴＭＰＲＳＳ２の間の転座を保持する。結果として、ＥＲＧは、それが通常は発現されない前立腺において高レベルで発現される。いくらかのマウスモデルは、前立腺癌の発症における因果的役割を示すが、腫瘍形成におけるＴＭＰＲＳＳ２－ＥＲＧの正確な役割は不明であり、その機能を治療的に標的化することを困難にしている。加えて、転写因子は、小分子を用いて薬理学的に標的化することが歴史的に困難であった。
最近の研究（Ｓａｎｄｏｖａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ ７１，１－１３）は、ＥＲＧ転写因子のＳＷＩ／ＳＮＦ複合体への結合が、ゲノムワイドな再標的化および遺伝子調節を駆動することを示している。それらは、また、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体（存在するＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４内に存在する）のＡＴＰａｓｅ活性が、細胞株およびオルガノイドモデルにおけるＥＲＧ媒介標的遺伝子調節に必要であることを示し、前立腺癌におけるＥＲＧとＢＡＦ複合体の間の相互依存を論証する。しかし、前立腺癌を標的化する治療的アプローチとしてのＳＭＡＲＣＡ２／４の選択的分解を説明する報告はない。
上述した知見は、前立腺癌におけるＡＲの役割、ＰＴＥＮ欠失およびＴＭＰＲＳＳ２－ＥＲＧ融合の存在、ならびに前立腺癌の進行を支持するこれらの変化についての機能的ＳＭＡＲＣＡ２／４を含む機能的ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の要件を強調している。しかし、ＳＭＡＲＣＡ２／４の分解が、統合的致死関係の結果として抗増殖活性をもたらす可能性があることを示す報告はない。
患者の遺伝子プロファイルが任意の特定の治療的処置に対する患者の応答性を決定できることを示唆する文献において、多くの報告がある。多くの療法が癌に罹患している個体に対し利用可能であるという事実を考慮すると、特定の薬剤に対する応答に影響する患者の遺伝的要因の決定を使用して、そのような患者に個別化された治療計画を提供できた。そのように個別化された治療計画は、代替の効果が低い治療計画に関連する可能性がある、関連する副作用を最小にしながら、患者に対する最大の治療的有用性を達成する可能性を与える。したがって、患者が治療的処置に対し応答する見込みがあるかどうかを予測するために使用できる要因を同定する必要がある。特に、癌生物学的の分野において、そのような予測因子を決定すること、および前立腺癌における主要な統合的致死ノードに関連する発見を治療的に活用することは、重要である。
本発明は、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダ（式（Ｉ）の化合物）によるＳＭＡＲＣＡ２／４機能の阻害が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の依存性、ＰＴＥＮにおける変異、各遺伝子における変異の不活性化または変異の不活性化以外の代替機構を通じた各遺伝子の発現の喪失のいずれかによるＴＭＰＲＳＳ２－ＥＲＧ遺伝子融合の存在の間で、腫瘍特異的変化を保持する前立腺癌細胞の増殖を遮断するという、新規知見に基づく。本発明は、アンドロゲン受容体、ＰＴＥＮ、ＴＭＰＲＳＳ２およびＥＲＧにおける腫瘍特異的変化が、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダによる細胞感受性を予測することが現在までに体系的に同定されていないので、当技術分野における現在の知識を超える有意な進歩を提供する。本発明は、腫瘍特異的変化または変更に基づくＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対する対象の応答性の決定のための方法を提供する。
一態様において、本発明は：
ａ）ｉ．対象から生体試料を分離するステップ；
ｉｉ．腫瘍特異的変化の存在を決定するステップ；
ｉｉｉ．少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在する場合、上記処置に対する応答者として対象を同定するステップ
を介して、少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対する応答者として対象を同定するステップ；および
ｂ）治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを、処置に対して応答すると同定された対象に投与し、それによって疾患または障害を処置するステップ
を含む、それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法を提供する。
一態様において、本発明は：
ａ）対象から生体試料を分離するステップ；
ｂ）試料中に少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在する場合、少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のための応答者として対象を同定するステップ；
ｃ）治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを対象に投与し、それによって疾患または障害を処置するステップ
を含む、それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は：
ａ）患者から生体試料を分離するステップ；
ｂ）生体試料中の少なくとも１つの腫瘍特異的変化の存在を決定するステップであって；腫瘍特異的変化が
アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；
ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異；または
ＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列
を含む、ステップ；
ｃ）ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために存在する少なくとも１つの腫瘍特異的変化を有する患者を選択するステップ；ならびに
ｄ）治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを選択された患者に投与するステップ
を含む、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために前立腺癌を有する患者を選択する方法を提供する。
正常なＲＷＰＥ細胞における本発明のＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダの効果 本明細書に記載の腫瘍特異的変化が存在しないＤＵ１４５細胞における本発明のＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダの抗増殖活性 腫瘍特異的変化ＰＴＥＮ－変異（－）、ＡＲ依存性（＋）、ＴＭＰＰＳＳ２－ＥＲＧ融合（－）を満たしている２２ＲＶ１細胞における本発明のＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダの抗増殖活性 腫瘍特異的変化ＰＴＥＮ－変異（＋）、ＡＲ依存性（－）、ＴＭＰＰＳＳ２－ＥＲＧ融合（－）を満たしているＰＣ３細胞における本発明のＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダの抗増殖活性 腫瘍特異的変化ＰＴＥＮ－変異（－）、ＡＲ依存性（＋）、ＴＭＰＰＳＳ２－ＥＲＧ融合（－）を満たしているＶｃａｐ細胞における本発明のＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダの抗増殖活性 腫瘍特異的変化ＰＴＥＮ－変異（＋）、ＡＲ依存性（＋）、ＴＭＰＰＳＳ２－ＥＲＧ融合（－）を満たしているＬｎＣａｐ細胞における本発明のＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダの抗増殖活性
各実施形態は、本発明の説明のために提供され、本発明を限定するものではない。実際、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法に種々の変更および変形を行うことができることは、当業者に明らかであろう。例えば、一実施形態の一部として図示または説明された特徴を別の実施形態に適用し、さらに別の実施形態を生じることができる。したがって、本発明が、そのような変更および変形およびそれらの等価物を含むことが意図される。本発明の他の目的、特徴および態様は、以下の詳細な説明に開示されるか、それから明らかである。本考察が、代表的な実施形態の説明にすぎず、本発明のより広い態様を限定するものとして解釈されないことは、当業者により理解される。
特定の態様において、本発明は：
ａ）ｉ．対象から生体試料を分離するステップ；
ｉｉ．腫瘍特異的変化の存在を決定するステップ；
ｉｉｉ．少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在する場合、上記処置に対する応答者として対象を同定するステップ
を介して、少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のための応答者として対象を同定するステップ；および
ｂ）治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを、処置に対し応答すると同定された対象に投与し、それによって疾患または障害を処置するステップ
を含む、それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は：
ａ）対象から生体試料を分離するステップ；
ｂ）試料中に少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在する場合、少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のための応答者として対象を同定するステップ；
ｃ）治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを対象に投与し、それによって疾患または障害を処置するステップ
を含む、それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法を提供し、
ａ．対象を、１つの腫瘍特異的変化が存在する場合、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対する中程度の応答者として同定する；および
ｂ．対象を、少なくとも２つの腫瘍特異的変化が存在する場合、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対する高い応答者として同定する。
特定の実施形態において、本発明の腫瘍特異的変化は：
ａ）アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；
ｂ）ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異；または
ｃ）結果としてＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子の間の転座となるゲノム再配列
である。
特定の実施形態において、腫瘍特異的変化は：
ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異；ならびに：
アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；およびＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列
の少なくとも１つ
である。
特定の実施形態において、腫瘍特異的変化は：
アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；ならびに：
ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異ならびにＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列
の少なくとも１つ
である。
特定の実施形態において、腫瘍特異的変化は：
ＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列；ならびに：
アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；ならびにホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異
の少なくとも１つ
である。
特定の実施形態において、本発明において説明される方法は、さらに：
アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；
ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異；ならびに
ＴＭＰＲＳＳ２のためのＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列
の任意の１つを含む癌に罹患している対象を決定することを含む。
特定の実施形態において、本発明は、
ａ）ｉ．対象から生体試料を分離するステップ；
ｉｉ．腫瘍特異的変化の存在を決定するステップであって；腫瘍特異的変化が
アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；
ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異；ならびに
ＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列
から選択される、ステップ；
ｉｉｉ．少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在する場合、上記処置に対する応答者として対象を同定するステップ
を介して、少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のための応答者として対象を同定するステップ；ならびに
ｂ）治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを、処置に対して応答すると同定された対象に投与し、それによって疾患または障害を処置するステップ
を含む、それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法を提供する。
特定の実施形態において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、野生型ＡＲである。特定の実施形態において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、変異ＡＲである。
特定の実施形態において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、または過剰発現は、条件Ａと呼ばれる。
特定の実施形態において、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失または有害な変異は、条件Ｂと呼ばれる。
特定の実施形態において、ＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列は、条件Ｃと呼ばれる。
特定の実施形態において、条件Ａと呼ばれる腫瘍特異的変化はまた、構成的に活性なＡＲ変種の発現、腫瘍内アンドロゲン合成、および別の要因による混合ＡＲ活性化も含む。特定の実施形態において、条件Ａは、脱調節（ＡＲの過剰発現を引き起こす）、ＡＲの変異（機能の獲得）、代替スプライシング（ＡＲを構成的に活性化させる）、共アクチベータ機能獲得または共リプレッサ機能の喪失、ならびに細胞内分泌アンドロゲン合成である。
特定の実施形態において、条件Ａは、機能ＡＲ変異の獲得または機能ＡＲ変異の喪失である。
特定の実施形態において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）における腫瘍特異的変化は：
ｉ．ＡＲのアミノ末端活性化ドメイン（ＮＴＤ）；
ｉｉ．ＡＲのＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）；
ｉｉｉ．ＡＲのヒンジ領域（ＨＲ）および（ＩＶ）；または
ｉｖ．ＡＲのカルボキシルリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）
に存在する。
特定の実施形態において、ＡＲ遺伝子における変異は：アミノ酸置換または未成熟終止コドンをもたらす単一点変異；多くの場合フレームシフトおよび未成熟反芻をもたらすヌクレオチド挿入または欠失；完全なまたは部分的な遺伝子欠失；ならびに代替スプライシングを引き起こすイントロン変異、から選択される。
特定の実施形態において、アンドロゲン受容体における腫瘍特異的変化は、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡ系変異、挿入欠失、コピー数多型、生体試料、例えば、血漿、血清、尿、および唾液などからの遺伝子融合を含むがこれらに限定されない、追加の腫瘍特異的変化と一緒になった、ＲＮＡ系アンドロゲン受容体（ＡＲ）スプライシング変種（ＡＲ－Ｖｓ）であり、ＡＲ－Ｖ１、ＡＲ－Ｖ２、ＡＲ－Ｖ３、ＡＲ－Ｖ４、ＡＲ－Ｖ５、ＡＲ－Ｖ６、ＡＲ－Ｖ７、ＡＲ－Ｖ５６７ｅｓ、ＡＲ－Ｖ９、またはＡＲ－Ｖ１２を含むが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、変異ＡＲは、スプライス変種および／または切断型のＡＲである。追加の実施形態において、変異ＡＲは、Ｃ末端喪失を有する、そのためリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠く、スプライス変種および／または切断型のＡＲであり得る。代表的な変異は、例えば、Ｅ４３Ｇ、Ｌ５４Ｓ、Ｑ５８Ｌ、Ｌ５７Ｑ、Ｑ６４Ｒ、ＡＱ８６、Ｑ１１２Ｈ、Ｇ１４２Ｖ、Ｅ１６６Ｓ、Ｋ１８０Ｒ、Ｌ１９２Ｆ、Ｑ１９８Ｇ、Ｅ２１１Ｅ、Ｄ２２１Ｈ、Ｎ２２２Ｄ、Ｔ２２７Ｃ、Ｍ２６６Ｔ、Ｐ２６９Ｓ、Ａ２５１Ｖ、Ｅ２５３Ｋ、Ｓ２９６Ｒ、Ｐ３３４Ｆ、Ｐ３４０Ｌ、Ａ３５６Ｖ、Ｐ３９０Ｌ、Ｇ４１４Ｓ、Ｗ４３３Ｌ、Ｔ４３８Ｐ、Ｔ４３８Ｉ、Ｌ４４４Ｓ、Ｇ４４９Ｄ、Ｇ４５１Ｄ、Ｇ４５６Ｓ、Ｇ４５７Ｄ、Ｒ４８４Ｃ、Ｔ４９７Ｉ、Ａ４９８Ｔ、Ｐ４９９Ｐ、Ｖ５０８Ｌ、Ｇ５２４Ｓ、Ｇ５２４Ｄ、Ｄ５２８Ｇ、ＡＬ５４７、ΔΡ５５４、Ｔ５７３Ａ、Ｌ５７４Ｐ、Ｋ５８０Ｒ、Ａ５８６Ｖ、Ａ５８７Ｓ、Ｌ５９４Ｍ、Ｋ６０９Ｅ、Ｒ６２９Ｑ、Ｋ６３０Ｔ、Ｓ６４６Ｄ、Ｓ６４７Ｎ、Ｅ６６５Ｄ、Ｑ６７０Ｒ、Ｉ６７２Ｔ、Ｇ６８３Ａ、Ｖ７１６Ｍ、Ｖ７１５Ｍ、Ｌ７０１Ｈ、Ｌ７２０Ｅ、Ａ７２１Ｔ、Ｖ７３０Ｍ、Ｒ７２６Ｌ、Ｌ７４４Ｖ、Ａ７４８Ｖ、Ｍ７４９Ｉ、Ｇ７５０Ｓ、Ｆ７５４Ｌ、Ｔ７５５Ａ、Ｖ７５７Ａ、Ｓ７５９Ｐ、Ｙ７６３Ｃ、Ｗ７４１Ｃ、Ｆ７４７Ｌ、Ｎ７５６Ａ、Ｖ７５７Ｉ、Ｒ７６０Ｋ、Ｗ７４１Ｘ、ＡＧ７４３、Ｗ７５１Ｘ、Ｓ７８２Ｎ、Ｒ７８６Ｘ、Ｗ７９６Ｏ、Ｌ７９７Ｐ、Ｑ７９８Ｅ、Ｓ７９１Ｐ、Ｉ７９９Ｐ、Ｌ８３０Ｐ、Ｒ８４６Ｇ、Ｑ８６７Ｘ、Ｈ８７４Ｙ、Ｔ８７７Ａ、Ｔ８７７Ｓ、Ｖ８６６Ｍ、Ｌ８８０Ｑ、Ｌ８７２Ｐ、Ｄ８７９Ｇ、Ｍ８８６Ｉ、Ａ８９６Ｔ、Ｑ９０２Ｒ、Ｆ８９１Ｌ、Ｇ９０９Ｑ、Ｑ９１９Ｒ、Ｄ８９０Ｎ、Ｍ８９５Ｖ、およびＫ９１０Ｒを含む。例えば、アミノ酸置換は：Ｔ８７７Ａ（Ｔ８７８Ａ）、Ｄ８７９Ｇ（Ｄ８７８Ｇ）、Ｗ７４１Ｃ、Ｗ７４１Ｌ、Ｍ７４９Ｌ、Ｒ６２９Ｑ、Ｇ１４２Ｖ、Ｐ５３３Ｓ、Ｔ５７５Ａ、Ｈ８７４ＹまたはＦ８７６Ｌである。これらの点変異は、以下のステロイド受容体タンパク質の３つの主要な領域に分類され得る：
１）ＬＢＤ変異（Ｔ８７７Ａ、Ｄ８７９Ｇ、Ｗ７４１Ｃ．Ｗ７４１Ｌ、Ｍ７４９Ｌ、Ｈ８７４Ｙ、Ｆ８７６Ｌ）およびＬＢＤにおける変異は、リガンド結合の喪失、リガンド認識の喪失、アンタゴニストのアゴニストへの切り替え、および／またはリガンド交雑性をもたらすリガンド結合ポケットもしくは立体配座中のアミノ酸Ｒ基における受容体タンパク質立体配座変化もしくは変更による、変更したリガンド結合を有する可能性がある。
２）受容体のトランス活性化の能力、転写機構または補助因子／レギュレータとの相互作用に影響する可能性があり、ＤＮＡ結合、遺伝子発現の調節、または核転移などの受容体機能の変更をもたらすＮＴＤまたはヒンジ領域変異（Ｒ６２９Ｑ、Ｇ１４２Ｖ、Ｐ５３３Ｓ）；または
３）遺伝子発現を調節する受容体の能力に影響する可能性があるＤＢＤ変異（Ｔ５７５Ａ）。例は、以下を含む：アンドロゲン受容体におけるＨ８７４Ｙ変異は、２２Ｒｖ１およびＣＷＲ２２ＲＶ１細胞におけるエストラジオール、プロゲステロン、ヒドロコルチゾン、フルタミド、およびビカルタミドの結合を可能にすることが示されている；Ｄ８７８Ｇは、ＤＨＴの喪失ならびにテストステロン結合および活性を与えることが示されている；Ｗ７４１Ｃ変異は、アゴニストとしてビカルタミドおよびフルタミドを与える；Ｆ８７６Ｌは、ＡＲＮ－５０９およびエンザルタミドをアンタゴニストからアゴニストに変化させる；Ｍ７４９Ｌは、エストラジオールに対する過感受性を与える；Ｔ５７５Ａは、ＡＲ－非特異的モチーフ、すなわちＧＲＥへの優先的な結合をもたらす；Ｒ６２９Ｑは、ＤＨＴを有する機能の獲得をもたらす。
特定の実施形態において、スプライス変種は、エクソンスキッピング、隠蔽スプライシングドナー／アクセプタの使用、および隠蔽エクソン包含を含む。同定されている変種は、ＡＲ－Ｖ１、ＡＲ－Ｖ２、ＡＲ－Ｖ３、ＡＲ－Ｖ４．ＡＲ－Ｖ５、ＡＲ－Ｖ６、ＡＲＶ７、ＡＲ－Ｖ５６７ｅｓ、ＡＲ－Ｖ７、ＡＲ－Ｖ９、ＡＲ－Ｖ１２、ＡＲ－Ｖ１３およびＡＲ－Ｖ１４を含む。（例えば、米国特許出願第２０１１／０１１０９２６号、米国特許第８，１３３，７２４号、および米国特許出願第２０１３／０１３０２４１号を参照）。一般に、アンドロゲン受容体変種は、いくらかまたはすべてのＬＢＤおよび／またはリガンド結合を与えるアンドロゲン受容体タンパク質のカルボキシル末端のその部分を欠く。
他の実施形態において、ＡＲ腫瘍特異的変化は、ＡＲ－Ｔ８７８Ａまたは他の関連する変異、コピー数増加、ＲＮＡ過剰発現などである。
特定の実施形態において、ＡＲ遺伝子における変異は、単一点変異である。いくらかの他の実施形態において、変異ＡＲは、Ｔ８７７Ａ（Ｔ８７８Ａ）、Ｄ８７９Ｇ、（Ｄ８７８Ｇ）、Ｗ７４１Ｃ、Ｗ７４１Ｌ、Ｍ７４９Ｌ、Ｒ６２９Ｑ、Ｇ１４２Ｖ、Ｐ５３３Ｓ、Ｔ５７５Ａ、Ｈ８７４ＹまたはＦ８７６Ｌなどの点変異を有し得る。
特定の実施形態において、本発明は：対象からの生体試料における１つまたは複数のアンドロゲン受容体遺伝子スプライス変種（ＡＲ－Ｖｓ）および変異、挿入欠失、コピー数多型、遺伝子融合などの追加の腫瘍特異的変化の存在をアッセイすることを含む方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明の腫瘍特異的変化は、ＡＲ増幅を含む。特定の実施形態において、ＡＲ増幅は、アンドロゲン抑制療法の後に生じる腫瘍特異的変化である。そのようなＡＲ増幅は、随時ＡＲ過剰発現と関連し得る。
特定の実施形態において、腫瘍特異的変化は、ＰＴＥＮ遺伝子の機能喪失変異である。
特定の実施形態において、ＰＴＥＮ遺伝子における変異は、エクソン１、エクソン２，エクソン３、エクソン４、エクソン５、エクソン６、エクソン７、エクソン８またはエクソン９における変異を含む。いくらかの実施形態において、ＰＴＥＮ遺伝子における変異は、Ｇ２０ＳＴＯＰ、Ｒ５５Ｇ、Ｔ３８Ｇ、Ｅ９１Ｑ、Ｒ３８７ＳＴＯＰ、Ｈ１１８Ｙ、Ｉ１０１Ａ、Ｉ１３５Ｖ、Ｑ１５０Ｇ、Ｑ１１０ＳＴＯＰ、Ｐ９５Ｓ、Ａ１６４ＳＴＯＰ、５６４、ｃ．７６１－７６５ｄｅｌ、ｃ．６７２－６７３Ｉｎｓ、ｃ．２２４Ｉｎｓ、Ｄ２２３Ｎ、Ｅ２０１ＳＴＯＰ、Ｄ３２６Ｎ、Ｈ２７２Ｙ、Ｔ３４８Ｉ、Ｋ３４４ＲまたはＴ３８２Ｓを含む。
特定の実施形態において、ＰＴＥＮ遺伝子における変異は、エクソン５またはエクソン８における変異を含む。いくらかの実施形態において、ＰＴＥＮ遺伝子における変異は、Ｅ９１Ｑ、Ｒ３８７ＳＴＯＰ、Ｈ１１８Ｙ、Ｉ１０１Ａ、Ｉ１３５Ｖ、Ｑ１５０Ｇ、Ｑ１１０ＳＴＯＰ、Ｐ９５Ｓ、Ａ１６４ＳＴＯＰ、Ｅ２０１ＳＴＯＰ、Ｄ３２６ＮまたはＨ２７２Ｙを含む。
特定の実施形態において、本発明の腫瘍特異的変化は、アンドロゲン調節遺伝子（ＡＲＧ）の転写制御領域からの５’位およびＥＴＳファミリーメンバー遺伝子からの３’位を有する遺伝子融合であり、遺伝子融合の存在は、対象における前立腺癌を示す。
特定の実施形態において、アンドロゲン調節遺伝子（ＡＲＧ）は、ＴＭＰＲＳＳ２またはＰＳＡである。特定のこの実施形態において、アンドロゲン調節遺伝子（ＡＲＧ）は、ＴＭＰＲＳＳ２である。
特定の実施形態において、ＥＴＳファミリーメンバー遺伝子は、ＥＲＧ、ＥＴＶｌ（ＥＲ８１）、ＦＬＩｌ、ＥＴＳｌ、ＥＴＳ２、ＥＬＫｌ、ＥＴＶ６（ＴＥＬｌ）５ＥＴＶ７（ＴＥＬ２）、ＧＡＢＰα、ＥＬＦｌ、ＥＴＶ４（ＥｌＡＦ；ＰＥＡ３）、ＥＴＶ５（ＥＲＭ）、ＥＲＦ、ＰＥＡ３／Ｅ１ＡＦ、ＰＵ．ｌ、ＥＳＥ１／ＥＳＸ、ＳＡＰｌ（ＥＬＫ４）、ＥＴＶ３（ＭＥＴＳ）、ＥＷＳ／ＦＬＩ１、ＥＳＥｌ、ＥＳＥ２（ＥＬＦ５）、ＥＳＥ３、ＰＤＥＦ、ＮＥＴ（ＥＬＫ３；ＳＡＰ２）、ＮＥＲＦ（ＥＬＦ２）またはＦＥＶである。特定の実施形態において、ＥＴＳファミリーメンバー遺伝子は、ＥＲＧである。
特定の実施形態において、アンドロゲン調節遺伝子（ＡＲＧ）の転写制御領域からの５’位およびＥＴＳファミリーメンバー遺伝子からの３’位を有する遺伝子融合は、前立腺におけるＥＲＧの過剰発現を引き起こす。
いくらかの実施形態において、生体試料は、血液、血漿、血清、尿、痰、髄液、脳脊髄液、胸水、乳頭吸引液、リンパ液、気道、腸、および泌尿生殖路の液体、涙液、唾液、母乳、リンパ系からの液体、精液、脳脊髄液、臓器内系液、腹水（ascetic fluid）、腫瘍嚢胞液、羊水の試料、またはそれらの組み合わせである。一実施形態において、生体試料は、血液、血漿、血清、尿、痰、髄液、脳脊髄液、胸水、リンパ液、気道、腸、および泌尿生殖路の液体、唾液、リンパ系からの液体、精液、脳脊髄液、腹水、腹水（ascetic fluid）、腫瘍嚢胞液、羊水の試料、またはそれらの組み合わせである。
特定の実施形態において、本発明の腫瘍特異的変化は、限定されないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、免疫組織化学、質量分析法（ＭＳ）、液体クロマトグラフィ質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）、定量ＰＣＲ、ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡｓｅｑ）または蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）分析、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）分析の方法を使用することにより決定される。特定の実施形態において、腫瘍特異的変化は、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を使用することにより決定される。
特定の実施形態において、本発明は：
ａ）対象から生体試料を分離するステップ；
ｂ）試料中に少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在する場合、少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のための応答者として対象を同定するステップ；ならびに
ｃ）治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを対象に投与し、それによって前立腺癌を処置するステップ
を含む、それを必要とする対象における前立腺癌を処置する方法を提供する。
特定の態様において、本発明は：
ａ）ｉ．対象から生体試料を分離するステップ；
ｉｉ．腫瘍特異的変化の存在を決定するステップ；
ｉｉｉ．少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在する場合、上記処置に対する応答者として対象を同定するステップ
を介して、別の治療剤と組み合わせて少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対する応答者として対象を同定するステップ；ならびに
ｂ）治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを、処置に対して応答すると同定された対象に投与し、それによって疾患または障害を処置するステップ
を含む、それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法を提供する。
一実施形態において、潜在的な治療剤は、生物学的薬剤、免疫チェックポイントモジュレータ、および細胞毒性剤などの化学療法剤を含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、免疫チェックポイントモジュレータは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４の活性に拮抗するアンタゴニスト分子である。代表的な免疫チェックポイントモジュレータは：
ｉ．ペリブロリズマブ（以前はＭＫ－３４７５またはラムブロリズマブ、キートルーダ（登録商標））、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標）、ピジリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＰＤＲ００１、およびセミプリマブなどのＰＤ－１阻害剤。
ｉｉ．アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））、アベルマブ（ベバンチオ（登録商標））、デュルバルマブ(イミフィンジ（登録商標））、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１（Ｉｗａｉ，ｅｔ ａｋ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，（２０１７）２４：２６）などのＰＤ－Ｌ１阻害剤
ｉｉｉ．好ましくは、約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されるヒト抗ＣＴＬＡ４抗体であるＭＤＸ－０１０またはＭＤＸ－１０１としても既知であるイピリミマブ、および、好ましくは、約１５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されるヒト抗ＣＴＬＡ４抗体であるトレメリムマブなどのＣＴＬＡ４アンタゴニスト
を含むが、これらに限定されないアンタゴニスト分子である。２００９年１２月にオンライン出版されているＳａｍｍａｒｔｉｎｏ，ｅｔ ａ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｊｏｕｒｎａｌ，３（２）：１３５－１３７（２０１０）も参照されたい。
一実施形態において、化学療法剤は、癌の処置において有用な化合物である。一実施形態において、本発明の化合物、またはその医薬適合性のある組成物は、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、アストラゼネカ）、スニチニブ（sunitib）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ファイザー／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、ノバルティス）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、フィナスネート（finasunate）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、ノバルティス）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、ワイス）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、グラクソ・スミスクライン）、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、アストラゼネカ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤類、例えば、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；スルホン酸アルキル類、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン類、例えば、ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）、およびウレドーパ（uredopa）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミン類およびメチルメラミン類；アセトゲニン類（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類縁体類を含む）；クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド類（プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；５ａ－レダクターゼ類（フィナステリドおよびデュタステリドを含む）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類縁体類である、ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（pancrati statin）；サルコジクチイン；スポンジスタチン（spongistatin）；ナイトロジェンマスタード類、例えば、クロラムブシル、クロマファジン（chlomaphazine）、クロロホスファミド（chlorophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビシン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア類、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉおよびカリケアマイシンｃｏｌｌ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ジネマイシンＡを含むジネマイシン；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連の色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（carabicin）、カミノマイシン（caminomycin）、カルジノフィリン、クロモマイシニス（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤類、例えば、メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類縁体類、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類縁体類、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類縁体類、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン類、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤類、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フロリン酸（frolinic acid）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル（bestrabucil）；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン（elfomithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシノイド類、例えば、メイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール（mopidamnol）；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメット（phenamet）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ユージーン、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ－２毒素、ベラクリンＡ（verracurin A）、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；ブリストル－マイヤーズ・スクイブ・オンコロジー、プリンストン、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォールフリー）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、シャンバーグ、Ｉｌｌ．）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル（doxetaxel）；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類縁体類、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド類、例えば、レチノイン酸；ならびに上記のいずれかの医薬適合性のある塩、酸および誘導体を含む、化学療法剤と組み合わせて投与される。
一実施形態において、生物剤は、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（Ａ ＶＡＳＴＥＳＴ（登録商標）、ジェネンテック）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、イムクローン）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、アムジェン）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ジェネンテック／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｅ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、ジェネンテック）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、ワイス）などの抗体を含む。本発明の化合物と組み合わせる薬剤としての治療潜在性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体は：アポリズマブ、アセリズマブ（aselizumab）、アトリズマブ、バピニューズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ（cidfusituzumab）、シドツズマブ（cidtuzumab）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（motovizumab）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（nolovizumab）、ヌマビズマブ（numavizumab）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（pascolizumab）、ペクフシツズマブ（pecfusituzumab）、ペクツズマブ（pectuzumab）、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ralivizumab）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（reslivizumab）、レスリズマブ、レシビズマブ（resyvizumab）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ（sibrotuzumab）、シプリズマブ、ソンツズマブ（sontuzumab）、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ（tucusituzumab）、ウマビズマブ（umavizumab）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子的に修飾された組換えの排他的にヒト配列の全長ＩｇＧｉλ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、ワイス・リサーチ・アンド・アボット・ラボラトリーズ）を含む。
特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを使用することにより、腫瘍の進行を阻害する、そのサイズを縮小する、それを凝集する、その体積を低減する、および／または、ほかに、その増殖を阻害するための方法に関する。また、本明細書において、基礎疾患、例えば、前立腺癌を処置し、それによって対象の生存を延長するための方法が提供される。
特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対する応答者である対象における腫瘍の増殖を阻害する方法を提供し、その方法は、上記対象に、有効量のＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを投与することを含む。
特定の実施形態において、本発明は、腫瘍の増殖を阻害する方法を提供し、腫瘍の増殖は、腫瘍体積により測定されるように、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％だけ低減される。
特定の実施形態において、本発明は、腫瘍の増殖を阻害する方法を提供し、腫瘍の増殖は、腫瘍の実寸により測定されるように、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％だけ低減される。
特定の実施形態において、本発明は、腫瘍の増殖を阻害する方法を提供し、腫瘍の増殖は、そのタイプの腫瘍に対する腫瘍マーカーの発現レベルにより測定されるように、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％だけ低減される。
特定の実施形態において、本発明は、前立腺癌の増殖を阻害する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌の増殖を阻害する方法を提供する。
したがって、本発明はまた、それを必要とする、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対し応答すると同定された、それを必要とする対象における前立腺癌を処置する方法を提供し、その方法は、有効量のＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを対象に投与することを含む。
特定の実施形態において、前立腺癌または去勢抵抗性前立腺癌の処置のための方法が、開示される。
アンドロゲン受容体活性および遺伝子発現プロファイリングは、前立腺癌において研究されている。バイオマーカーを探す際、アップレギュレートされた遺伝子を同定し、この遺伝子産物が候補バイオマーカーであり得るかを試験することから開始する。遺伝子発現プロファイリングおよびその発現を治療抵抗性の機構と関連付けることは、Ｈｏｌｚｂｅｉｅｒｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．１６４（１）、ｐｐ２１７－２２７、２００４により説明されている。特定の遺伝子の発現の増強または低下が同定されている一方で、特定の遺伝子におけるゲノム異常もまた、前立腺癌において発生する可能性があり、これらは：再配置（ＥＴＳ転写因子、ＲＡＦ、ＫＲＡＳ）；変異（アンドロゲン受容体、ＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＲＡＦ、ＫＲＡＳ）；増幅（アンドロゲン受容体、ＰＩＫ３ＣＡ、ＭＹＣ、ＡＵＲＫＡ）；喪失（ＰＴＥＮ、ＲＢＩ）を含む。他の既知の腫瘍特異的変化は、ＳＰＯＰ、ＦＯＸＡ１、ＡＵＲＫＡ、ＭＥＤ１２、ＭＡＧＩ－１およびＣＨＤ１遺伝子において生じる。ＥＴＳ融合は、ＰｒＣａの５０％以上で見られ、標的治療またはバイオマーカーが、例えば、ＰＡＲＰもしくはＤＮＡＰＫの阻害を標的することまたはＥＴＳ融合について患者の試料を分析することに有用であり得る。癌遺伝子発現、ＲＡＦ／ＲＡＦ、ＭＹＣ、ならびに腫瘍抑制遺伝子ＲＢＩは、有用なバイオマーカーであり得る。
アンドロゲン受容体は、前立腺癌細胞の性質および挙動の中心となる遺伝子の大きなレパートリーを調節することが既知である。長鎖ノンコーディングＲＮＡ、例えば、ＰＣＧＥＭ１およびＰＲＮＣＲ１の過剰発現は、前立腺癌の感受性と関連し、かつ相関している。近年、ＰＣＧＥＭ１およびＰＲＮＣＲ１の両方が、ＣＲＰＣにおいて高度に過剰発現され、それらが、リガンド依存性およびリガンド非依存性ＡＲ媒介遺伝子活性化プログラムの両方に結合しそれらを活性化し、前立腺癌細胞における未チェックの増殖をもたらす可能性があることが報告された。（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１３，５００（７４６４）：５９８－６０２）。
特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における疾患または傷害を処置する方法を提供し、疾患または傷害は：
ａ）アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；
ｂ）ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異；ならびに
ｃ）ＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列
から選択される少なくとも１つの腫瘍特異的変化を含む。
特定の実施形態において、対象は、前立腺疾患に罹患している。
特定の実施形態において、前立腺疾患は、前立腺癌である。
特定の実施形態において、前立腺疾患は、去勢抵抗性前立腺癌である。
特定の実施形態において、対象は、去勢を受けている。
特定の実施形態において、対象は、抗アンドロゲン療法を受けている。
特定の実施形態において、本発明は：
ａ）対象から生体試料を分離するステップ；
ｂ）生体試料中の少なくとも１つの腫瘍特異的変化の存在を決定するステップ；
ｃ）試料中に存在する少なくとも１つの腫瘍特異的変化を有する対象を、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために選択するステップ；および
ｄ）治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを選択された対象に投与するステップ
を含む、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために前立腺疾患を有する対象を選択する方法を提供する。
本発明において使用される化合物
特定の実施形態において、本発明は、治療的有効量のＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを対象に投与することを含む、本明細書に記載（described）の方法にしたがって処置に対して応答すると同定された、それを必要とする対象における疾患または傷害を処置する方法を提供し、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダは、式（Ｉ）：
Figure 2022547530000001
の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその塩により表される；
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮ（Ｒａ）２またはアリールであり；アリールは、任意で、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アルキル、アミノ、－ＯＮａ、－ＣＯＯＲａおよび－ＯＣＯＲａの少なくとも１つで置換されており；出現ごとのＲａは、水素およびアルキルから選択される；
Ｒ２は、－ＮＲ３Ｒ４または－ＯＲ３であり；Ｒ３およびＲ４は独立して、水素およびアルキルから選択される；
環Ａは、任意でヒドロキシ、ハロおよびアルキルの少なくとも１つで置換された複素環である；
Ｌは：
Figure 2022547530000002
の化学構造を有するリンカーである；
式中、
リンカーの左側は、環Ａに接続しており、リンカーの右側は、標的リガンド（ＴＬ）に接続している；
Ｒｂは、水素またはアルキルである；
Ｒｃは、アルキルである；
「ｎ」は、０～１０であり、「ｐ」は、１～５である；
標的リガンド（ＴＬ）は、
Figure 2022547530000003
である；
式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アシルおよびハロアルキルから選択される；
Ｒ７は、－Ｏ－Ｒ５およびハロから選択され；Ｒ５は、水素、アルキル、アシルおよびＮａから選択される；ならびに
Ｒ８は、水素またはアルキルである）。
本発明のさらに別の実施形態において、治療的有効量のＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを対象に投与することを含む、本明細書に記載の方法にしたがって処置に対して応答すると同定された、それを必要とする対象における疾患または傷害を処置する方法が提供され；ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダは、式（ＩＡ）：
Figure 2022547530000004
の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体により表される；
（式中、Ｒ１、環Ａ、Ｌおよび標的リガンドは、式（Ｉ）において定義されたものと同じである）。
本発明のさらに別の実施形態において、治療的有効量のＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを対象に投与することを含む、本明細書に記載の方法にしたがって処置に対して応答すると同定された、それを必要とする対象における疾患または傷害を処置する方法が提供され；ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダは、式（ＩＢ）：
Figure 2022547530000005
の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体により表される；
（式中、環Ａ、Ｌおよび標的リガンドは、式（Ｉ）において定義されたものと同じである）。
本発明のさらに別の実施形態において、治療的有効量のＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを対象に投与することを含む、本明細書に記載の方法にしたがって処置に対して応答すると同定された、それを必要とする対象における疾患または傷害を処置する方法が提供され；ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダは、式（ＩＣ）：
Figure 2022547530000006
の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体により表される；
（式中、Ｌおよび標的リガンドは、式（Ｉ）において定義されたものと同じである）。
本発明のさらに別の実施形態において、治療的有効量のＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを対象に投与することを含む、本明細書に記載の方法にしたがって処置に対して応答すると同定された、それを必要とする対象における疾患または傷害を処置する方法が提供され；ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダは、式（ＩＤ）：
Figure 2022547530000007
の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体により表される；
（式中、Ｌおよび標的リガンドは、式（Ｉ）において定義されたものと同じである）。
本明細書に記載の方法の特定の実施形態において、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダは：
Figure 2022547530000008
Figure 2022547530000009
Figure 2022547530000010
Figure 2022547530000011
Figure 2022547530000012
Figure 2022547530000013
Figure 2022547530000014
Figure 2022547530000015
Figure 2022547530000016
Figure 2022547530000017
Figure 2022547530000018
Figure 2022547530000019
Figure 2022547530000020
Figure 2022547530000021
Figure 2022547530000022
Figure 2022547530000023
Figure 2022547530000024
Figure 2022547530000025
Figure 2022547530000026
Figure 2022547530000027
Figure 2022547530000028
Figure 2022547530000029
の化学構造を有する化合物またはそれらの医薬適合性のある塩もしくは立体異性体である。
特定の実施形態において、本発明は：
ａ）患者から生体試料を分離するステップ；
ｂ）腫瘍特異的変化が以下を含む、１つまたは複数の腫瘍特異的変化が存在するかどうかを決定するステップ；ならびに
ｃ）ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために、その試料中に少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在する患者を選択するステップ
を含む、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために前立腺癌を有する患者を選択する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は：
ａ）患者から生体試料を分離するステップ；
ｂ）腫瘍特異的変化が以下を含む、１つまたは複数の腫瘍特異的変化が存在するかどうかを決定するステップ；ならびに
ｃ）ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために、その試料中に少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在する患者を選択するステップ；ならびに
ｄ）選択された患者に治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを含む処置を投与するステップ
を含む、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために前立腺癌を有する患者を選択する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は：
ａ）患者から生体試料を分離するステップ；
ｂ）１つまたは複数の腫瘍特異的変化が存在するかどうかを決定するステップであって、腫瘍特異的変化が、
アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；
ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異；または
ＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列
を含む、ステップ；ならびに
ｃ）ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために、その試料中に少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在する患者を選択するステップ
を含む、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために前立腺癌を有する患者を選択する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、別の治療剤と組み合わせてＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために前立腺癌を有する患者を選択する方法を提供し、その方法は：
ａ）患者から生体試料を分離するステップ；
ｂ）腫瘍特異的変化が以下を含む、１つまたは複数の腫瘍特異的変化が存在するかどうかを決定するステップ；ならびに
ｃ）別の治療剤と組み合わせてＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために、その試料中に少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在する患者を選択するステップ；ならびに
ｄ）選択された患者に別の治療剤と組み合わせて治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを含む処置を投与するステップ
を含む。
特定の実施形態において、本発明は、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために前立腺疾患を有する対象を選択する方法を提供し、その方法は、インビトロである。
一実施形態において、本発明は：
ｉ．対象から生体試料を分離するステップ；
ｉｉ．アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；
ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異；ならびに
ＴＭＰＲＳＳ２遺伝子とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列
から選択される腫瘍特異的変化の存在を決定するステップ；
ｉｉｉ．少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在する場合、その対象に治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを投与するステップ
を含む、対象における前立腺癌細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、前立腺癌細胞を少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダと接触させるステップを含む、前立腺癌細胞の増殖を阻害する方法を提供し、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダは、式（Ｉ）の化合物により表される。
特定の実施形態において、本発明は、前立腺癌細胞を少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダと接触させるステップを含む、１つまたは複数の腫瘍特異的変化を保持する前立腺癌細胞の増殖を阻害する方法を提供し、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダは、式（Ｉ）の化合物により表される。
特定の実施形態において、本発明は、前立腺癌細胞を少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダと接触させるステップを含む、前立腺癌細胞の増殖を阻害する方法を提供し、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダは、表－Ａに記載の化合物である。
特定の実施形態において、本発明は、前立腺癌細胞を少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダと接触させるステップを含む、１つまたは複数の腫瘍特異的変化を保持する前立腺癌細胞の増殖を阻害する方法を提供し、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダは、表－Ａに記載の化合物である。
特定の実施形態において、本発明は、前立腺癌細胞の増殖を阻害する方法を提供し、前立腺癌細胞は、対象における前立腺腫瘍を構成する。
特定の実施形態において、本発明は、前立腺癌細胞の増殖を阻害する方法を提供し、その方法は、インビトロである。
特定の実施形態において、本発明は：
ａ）対象から生体試料を分離するステップ；
ｂ）１つまたは複数の腫瘍特異的変化が生体試料中に存在するかどうかを決定するステップ；
ｃ）ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために、その試料中に少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在する対象を選択するステップ；ならびに
ｄ）選択された対象に治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを含む処置を投与するステップ
を含む、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために前立腺疾患を有する対象を選択する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は：
ａ）対象から生体試料を分離するステップ；
ｂ）１つまたは複数の腫瘍特異的変化が生体試料中に存在するかどうかを決定するステップ；
ｃ）別の治療剤と組み合わせてＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために、その試料中に少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在する対象を選択するステップ；ならびに
ｄ）選択された対象に別の治療剤と組み合わせて治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを含む処置を投与するステップ
を含む、別の治療剤と組み合わせてＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために前立腺疾患を有する対象を選択する方法を提供する。
特定の実施形態において、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）：
Figure 2022547530000030
の化合物またはそれらの医薬適合性のある塩またはそれらの立体異性体である。
特定の実施形態において、本発明は、前立腺癌を有する対象を選択する方法における使用のための化合物を提供し、化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2022547530000031
の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体により表される；
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮ（Ｒａ）２、またはアリールであり；式中、アリールは、任意で、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アルキル、アミノ、－ＯＮａ、－ＣＯＯＲａ、または－ＯＣＯＲａの少なくとも１つで独立して置換されており；出現ごとのＲａは、水素またはアルキルである；
Ｒ２は、－ＮＲ３Ｒ４または－ＯＲ３であり；Ｒ３およびＲ４は独立して、水素またはアルキルである；
環Ａは、任意でヒドロキシ、ハロまたはアルキルの少なくとも１つで独立して置換された複素環である；
Ｌは：
Figure 2022547530000032
の化学構造を有するリンカーである；
式中、
リンカーの左側は、環Ａに接続しており、リンカーの右側は、標的リガンド（ＴＬ）に接続している；
Ｒｂは、水素またはアルキルである；
Ｒｃは、アルキルである；
「ｎ」は、０～１０であり、「ｐ」は、１～５である；
標的リガンド（ＴＬ）は、
Figure 2022547530000033
である；
式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アシル、またはハロアルキルである；
Ｒ７は、－Ｏ－Ｒ５またはハロであり；Ｒ５は、水素、アルキル、アシル、またはＮａである；ならびに
Ｒ８は、水素またはアルキルである）。
特定の実施形態において、前立腺癌を有する対象を選択する方法における使用のための化合物であって、その化合物は、式（ＩＡ）：
Figure 2022547530000034
の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体により表される。
特定の実施形態において、前立腺癌を有する対象を選択する方法における使用のための化合物であって、その化合物は、式（ＩＢ）：
Figure 2022547530000035
の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体により表される。
特定の実施形態において、前立腺癌を有する対象を選択する方法における使用のための化合物であって、その化合物は、式（ＩＣ）：
Figure 2022547530000036
の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体により表される。
特定の実施形態において、前立腺癌を有する対象を選択する方法における使用のための化合物であって、その化合物は、式（ＩＤ）：
Figure 2022547530000037
の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体により表される。
定義：
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のものを規定しない限り、複数の参照を含むことに留意する必要がある。したがって、例えば、「バイオマーカー」への言及は、２つまたはそれ以上のバイオマーカーの混合物などを含む。
本発明において使用されるように、用語「包含する」、「包含している」、「含む」、「含んでいる」、「含有する」、「含有している」およびそれらの任意の変形は、要素または要素のリストを包含する、含む、または含有するプロセス、方法、プロダクト－バイ－プロセス、または組成物が、それらの要素のみを含むだけでなく、そのようなプロセス、方法、プロダクト－バイ－プロセス、または組成物を明確に列記されていないか、固有ではない他の要素を含むことができるような、非独占的な包含をカバーすると意図される。
本明細書において使用されるように、「腫瘍特異的変化」は、ＤＮＡ配列、ｍＲＮＡ配列、タンパク質配列における変化、遺伝子発現（ｍＲＮＡまたはタンパク質存在量のいずれか）における変化、またはそれらの組み合わせをもたらすゲノムにおける任意の変化を指す。腫瘍特異的変化は、有害な変異（例えば、遺伝子機能または遺伝子発現のいずれかを減少または消失させる変異）、機能喪失変異、機能獲得変異などを含むが、これらに限定されない。腫瘍特異的変化は、感染した宿主細胞（例えば、ヒトパピローマウイルス）のゲノム中へのウイルス遺伝子物質の挿入を含む。腫瘍特異的変化はまた、マイクロサテライトまたはＤＮＡの他の反復的な領域（例えば、ショートタンデムリピートまたは単純配列反復）も含む。
本明細書において使用されるように、任意の特定の遺伝子または遺伝生産物に関する成句「機能変異の獲得」は、変更された遺伝子産物が新規分子機能または新規遺伝子発現パターンを保持する、変異のタイプを指す。
本明細書において使用されるように、「機能の喪失」（ＬＯＦ）変異は、遺伝子の変異または対立遺伝子を指し、その結果は、遺伝子産物（エンコードされたタンパク質など）が、細胞または生物（ヒト細胞またはヒトを含む）において正常よりも少ない機能を有するか、機能がないことである。対立遺伝子が、機能の完全な喪失（ヌル対立遺伝子）を有する場合、それは、無定形変異と呼ばれる場合が多い。機能喪失変異と関連する表現型は、劣性であることが多い。
本明細書において使用されるように、遺伝子（例えば、発癌性ドライバー遺伝子）を指す場合の用語「過剰発現」は、正常レベルと比較して遺伝子に対応するｍＲＮＡ、タンパク質、またはそれらの組み合わせにおける任意の増加を指す。例えば、用語「ＡＲ遺伝子の過剰発現」は、ＡＲ遺伝子に対応するｍＲＮＡレベル、タンパク質レベル、またはそれらの組み合わせにおける任意の増加を指す。
本明細書において使用されるように、用語「ＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子のゲノム再配列」は、前立腺癌と関連するＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子の間の遺伝子融合を指し、かつＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子の間の任意の再配列を含み得る。そのようなゲノム再配列は、ＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらす可能性がある。
本明細書において使用されるように、用語、医薬品または薬剤の組み合わせの「治療的有効量」は、あらゆる医学的処置に適用可能な合理的利益／リスク比で、処置される対象に対し治療効果を与える薬剤（複数可）の量を指すことを意図している。治療効果は、客観的（すなわち、いくらかの試験またはマーカーにより測定可能である）または主観的（すなわち、対象が効果の兆候を与えるか、効果を感じる）であり得る。治療的有効量は一般に、複数の単位用量を含んでよい投与計画において投与される。任意の特定の医薬品について、治療的有効量（および／または有効な投与計画内の適切な単位用量）は、例えば、投与経路、他の医薬品との組み合わせに応じて変わり得る。また、任意の特定対象に対する特定の治療的有効量（および／または単位用量）は、処置される疾患および障害の重症度；使用される特定の医薬品の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、健康全般、性別および食事；投与時間、投与経路、および／または使用される特定の医薬品の排泄もしくは代謝の頻度；処置の期間を含む種々の要因；ならびに医術において周知であるような同様の要因に依存する可能性がある。
本明細書において使用されるような、用語「処置」（また、「処置する」または「処置している」）は、１つもしくは複数の症候または特定の疾患、障害、病的現象および／または健康状態の特徴を部分的または完全に緩和する、寛解させる、軽減する、阻害する、その発症を遅延させる、その重症度を低減するおよび／またはその発生率を低減する、医薬品、レメディ、または薬品の任意の投与を指す。そのような処置は、関連する疾患、傷害および／もしくは健康状態の兆候を示さない対象ならびに／または疾患、傷害および／もしくは健康状態の初期の兆候のみを示す対象のものである可能性がある。代わりにまたは追加で、そのような処置は、関連する疾患、傷害および／または健康状態の１つまたは複数の確立された兆候を示す対象のものである可能性がある。
本明細書において使用されるように、用語「任意の」または「任意で」は、後で説明されるイベントもしくは状況が発生する可能性があることまたは発生する可能性がないこと、ならびに、説明は、イベントもしくは状況が発生する事例および発生しない事例を含むことを意味する。例えば、「任意で置換されたアルキル」は、置換されている可能性があるアルキルおよびアルキルが置換されていないイベントまたは状況を指す。
用語「置換された」は、骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許可された原子価に一致するという、ならびに置換が、例えば、転位、環化、除去などによるそのような変化を自然発生的に受けない安定な化合物をもたらすという、暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。本明細書において使用されるように、用語「置換された」は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むと企図される。幅広い態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１つまたは複数であり、同じであるまたは異なっていてよい。本発明の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有する可能性がある。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、オキソ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。置換基が、必要に応じて、置換基自体を置換できることは、当業者に理解されるであろう。「非置換」として別段の記載がない限り、本明細書における化学的部分への言及は、置換された変形を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、置換された変形および非置換の変形の両方を暗に含む。
本明細書において使用されるように、用語「アルキル」は、飽和脂肪族基を指し、Ｃ１～Ｃ１０直鎖アルキル基またはＣ３～Ｃ１０分岐鎖アルキル基を含むが、これらに限定されない。好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ１～Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ３～Ｃ６分岐鎖アルキル基を指す。最も好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ１～Ｃ４直鎖アルキル基またはＣ３～Ｃ８分岐鎖アルキル基を指す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ネオ－ペンチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、１－ヘプチル、２－ヘプチル、３－ヘプチル、４－ヘプチル、１－オクチル、２－オクチル、３－オクチルおよび４－オクチルを含むが、これらに限定されない。「アルキル」基は、任意で置換されてよい。
本明細書において使用されるように、用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルを指し、ハロおよびアルキル基は、上記で定義されたものである。「ハロアルキル」の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２－トリフルオロエチルを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」は、上記で定義されたようなアルキル基を指し、１つまたは複数のアルキル基の水素原子は、ヒドロキシル基で置き換えられている。ヒドロキシルアルキル部分の例は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族の飽和または部分飽和の架橋二環式、スピロ環式、単環式または多環式の、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有し、残りの環原子が独立して炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される３～１５員の環系を指す。用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有する架橋二環式環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」の例は、そのアゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４－ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、イソインドリニル、オキソイソインドリニル、ジオキソイソインドリニル、アザ－ビシクロオクタニル、ジアザビシクロオクタニル、アゾシニル、クロマニル、イソクロマニルキサンテニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して生じ得る。ヘテロシクロアルキル基は、１つまたは複数の上記の基により１つまたは複数の適切な基で任意に置換できる。好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、そのアゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群より選択される５員環～６員環を指す。すべてのヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数の上記の基により任意に置換される。
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは他の用語（複数可）と組み合わせて、全部で５～１４個の環原子を含む完全に不飽和の環系を意味する。少なくとも１つの環原子は、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子／基は炭素、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される。ヘテロアリールは、一緒に融合されたまたは共有結合された１つの環（単環式）または複数の環（二環式、三環式または多環式）であり得る。好ましくは、「ヘテロアリール」は、５員環～６員環である。環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個の追加のヘテロ原子を含む可能性があり、Ｎ原子は、任意で四級化される。ヘテロアリール部分の任意の適切な環の位置は、定義された化学構造に共有結合される可能性がある。「ヘテロアリール」の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾイル、トリアゾリル、ピリジル、３－フルオロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル；ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、９Ｈ－カルバゾリル、α－カルボリニル、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、任意でさらに置換されてよい。
本明細書において使用されるように、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、かつ直鎖または分岐またはそれらの組み合わせであり得る、炭素鎖を指す。「アルケニル」の例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１－プロペニル、２－ブテニルおよび２－メチル－２－ブテニルを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、用語「アミノ」は、－ＮＨ２基を指す。
本明細書において使用されるように、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは他の用語（複数可）と組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、単独でまたは他の用語（複数可）と組み合わせて、－ＯＨを意味する。
本明細書において使用されるように、用語「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
本明細書において使用されるように、用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルを指し、アルキル基は、上で定義されたものである。代表的なＣ１～Ｃ１０アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシまたはｔ－ブトキシを含むが、これらに限定されない。アルコキシ基は、１つまたは複数の適切な基で任意に置換できる。
本明細書において使用されるように、用語「アリール」は、任意で置換された単環式、二環式または多環式の、約６～１４個の炭素原子の芳香族炭化水素環系である。Ｃ６～Ｃ１４アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフチルを含むが、これらに限定されない。アリール基は、非置換であり得るか、１つまたは複数の適切な基で置換できる。
用語「アシル」は、基Ｒ－ＣＯ－または－ＣＯ－Ｒを指し、Ｒは、上で定義された任意で置換されたアルキルである。「アシル」基の例は、ＣＨ３ＣＯ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－または（ＣＨ３）２ＣＨＣＯ－を含むが、これらに限定されない。用語「－Ｏ－アシル」は、－Ｏ－ＣＯ－Ｒを指し、Ｒは、上で定義されたようなアルキルである。
本明細書において使用されるような用語「ヘテロ原子」は、硫黄、窒素または酸素原子を示す。
用語「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒトを示す。本発明の一実施形態において、対象は、前立腺疾患に罹患している任意の対象を指す。本発明の別の実施形態において、用語「対象」は、前立腺癌に罹患している任意の対象を指す。本発明の別の実施形態において、用語「対象」は、去勢抵抗性前立腺癌に罹患している任意の対象を指す。本発明の別の実施形態において、用語「対象」は、去勢を受けている任意の対象を指す。本発明の別の実施形態において、用語「対象」は、抗アンドロゲン療法を受けている任意の対象を指す。別の実施形態において、用語「対象」は、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダ第１選択療法を受けている去勢抵抗性前立腺癌に罹患している任意の対象を指す。別の実施形態において、用語「対象」は、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダおよび任意の他の治療剤の併用療法を受けている去勢抵抗性前立腺癌に罹患している任意の対象を指す。
用語、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対する「中程度の応答者」は、本発明の対象に言及する場合、本発明の腫瘍特異的変化の任意の１つを保持する対象を意味するものとする。
用語、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対する「高い応答者」は、本発明の対象に言及する場合、本発明の腫瘍特異的変化の少なくとも２つを保持する対象を意味するものとする。例えば、対象は、以下の変化：
ｉ．アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；ならびにホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異；
ｉｉ．ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異；ならびにＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列；
ならびに
ｉｉｉ．アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；ならびにＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列
が生じる場合、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対する「高い応答者」と呼ばれてよい。
実験
本発明の化合物の調製のための合成手順は、その全体が本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５３４４３号において説明された。
実施例－１：
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）（プロメガ）アッセイによる細胞におけるＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダの抗増殖活性の測定
前立腺癌細胞株、Ｖｃａｐ（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－２８７６）、ＬＮＣａＰ－ＦＧＣ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１７４０）、２２ＲＶ１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２５０５）、ＰＣ－３（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１４３５）、ＤＵ－１４５（ＡＴＣＣ ＨＴＢ－８１）およびＲＷＰＥ－１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１１６０９）を、それぞれの完全培地を使用して９６ウェルプレート黒色透明平底プレート（コーニング、カタログ番号３９０４）に播種した。同時に、細胞を０日目測定のために播種した。
翌日、本発明の化合物４３を、ＤＭＳＯ（シグマカタログ番号Ｄ２６５０）で作成した１０ｍＭ原液から細胞に加えた。ＤＭＳＯのみを、溶媒対照として使用した。０日目のプレートを、５０μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）試薬（プロメガ、カタログ番号Ｇ７５７２）を使用して、化合物添加の日に終了した。６日間インキュベートした２２ＲＶ１を除いて、化合物を、８日間インキュベートした。新しい化合物を、４日目に培地に補充した。化合物インキュベーションの後、アッセイを、５０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）試薬を使用して終了した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）発光試薬は、細胞数および代謝活性の指標であるＡＴＰの存在量の定量に基づいて生細胞の数を決定する。発光読み取りを、蛍光プレートリーダーで行った。
０日目のＣＴＧ測定値は、時間ゼロ（Ｔｚ）として指定され、溶媒対照における最終ＣＴＧ測定値は、対照増殖ＤＭＳＯ（Ｃ）として指定され、９つの濃度レベルでの薬剤の存在下での試験増殖は、（Ｔｉ）として指定される。
測定値［時間ゼロ（Ｔｚ）、増殖対照ＤＭＳＯ（Ｃ）および９つの濃度レベルでの薬剤の存在下での試験増殖（Ｔｉ）］を使用して、増殖率を、各薬剤濃度レベルで算出する。応答率を：
Ｔｉ≧Ｔｚの場合の濃度について［（Ｔｉ－Ｔｚ）／（Ｃ－Ｔｚ）］×１００、
Ｔｉ＜Ｔｚの場合の濃度について［（Ｔｉ－Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００、
として算出する。
３つの用量応答パラメータを、実験剤ごとに算出する。５０％の増殖阻害（ＧＩ５０）は、［（Ｔｉ－Ｔｚ）／（Ｃ－Ｔｚ）］×１００＝５０から算出され、これは、薬物インキュベーション中の対照細胞での正味の発光増加（測定されたＡＴＰ）における５０％減少をもたらす薬剤濃度である。結果を表－ＩＩに与える。
処置後の細胞の正味の損失を示唆するＬＣ５０（開始時のものと比較して、薬剤処置の最後で測定されたＡＴＰにおける５０％減少をもたらす薬剤濃度）は、［（Ｔｉ－Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００＝５０から算出される。
ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダに対する前立腺癌細胞株の感受性の測定
本発明の化合物４３を、正常細胞および前立腺癌細胞を提示するいくらかの細胞株に対して分析した。本発明において使用される細胞株は、以下に示されるＡＲの存在、ＰＴＥＮ変異またはＴＭＰＲＳＳ２－ＥＲＧ融合などの１つまたは複数の腫瘍特異的変化を保持している。
Figure 2022547530000038
 「＋」記号は、各細胞株における特定の腫瘍特異的変化の存在を示唆する。
「－」記号は、各細胞株における特定の腫瘍特異的変化の不在を示唆する。
正常細胞（ＲＷＰＥ）において、化合物が、阻害および細胞死滅を示さなかったことが観察された（図１）。腫瘍特異的変化が全く存在しない前立腺癌細胞株ＤＵ１４５において、細胞増殖の阻害も細胞死滅も観察されず、したがってＤＵ１４５は、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダに応答しないか、応答が小さいと決定された（図２）。上記腫瘍特異的変化の１つが存在する細胞株である２２ＲＶ１およびＰＣ３の増殖は、細胞死滅がないか中程度で強力に抑制された（図３Ａおよび３Ｂ）。そして、増殖および細胞死滅の両方は、上記３つの腫瘍特異的変化の２つを有する細胞株であるＶＣａｐおよびＬｎＣａｐＦＧＣにおいて強力に影響された（図４Ａおよび４Ｂ）。
これらの観察は、ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダに対する前立腺癌細胞株の感受性を決定するためのバイオマーカーとしての、ＡＲ依存性、ＰＴＥＮ変異およびＴＭＰＲＳＳ２－ＥＲＧ遺伝子融合の存在、の使用を支持する。

Claims (44)

  1. ａ）ｉ．対象から生体試料を分離するステップ；
    ｉｉ．腫瘍特異的変化の存在を決定するステップ；
    ｉｉｉ．少なくとも１つの腫瘍特異的変化が存在するならば前記処置に対する応答者として対象を同定するステップ
    を介して少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対する応答者として対象を同定するステップ；および
    ｂ）処置に対し応答すると同定された対象に治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを投与し、それにより疾患または障害を処置するステップ
    を含む、それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法。
  2. 対象が、１つの腫瘍特異的変化が存在するならばＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対する中程度の応答者として同定される；または対象が、少なくとも２つの腫瘍特異的変化が存在するならばＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置に対する高い応答者として同定される、
    請求項１に記載の方法。
  3. 腫瘍特異的変化が：
    アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；
    ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異；または
    ＴＭＰＲＳＳ２遺伝子とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列
    である、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
  4. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが、式（Ｉ）：
    Figure 2022547530000039
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体である；
    （式中、
    Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮ（Ｒａ）２、またはアリールであり；アリールは任意で、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アルキル、アミノ、－ＯＮａ、－ＣＯＯＲａ、または－ＯＣＯＲａの少なくとも１つで独立して置換され；各出現でのＲａは、水素またはアルキルである；
    Ｒ２は、－ＮＲ３Ｒ４または－ＯＲ３であり；Ｒ３およびＲ４は独立して、水素またはアルキルである；
    環Ａは、任意でヒドロキシ、ハロまたはアルキルの少なくとも１つで独立して置換される複素環である；
    Ｌは：
    Figure 2022547530000040
     の化学構造を有するリンカーである；
    式中、
    リンカーの左側は、環Ａと接続されかつリンカーの右側は、標的リガンド（ＴＬ）と接続される；
    Ｒｂは、水素またはアルキルである；
    Ｒｃは、アルキルである；
    「ｎ」は、０～１０でありかつ「ｐ」は、１～５である；
    標的リガンド（ＴＬ）は、
    Figure 2022547530000041
     である；
    式中、
    Ｒ６は、水素、アルキル、アシル、またはハロアルキルである；
    Ｒ７は、－Ｏ－Ｒ５またはハロであり；Ｒ５は、水素、アルキル、アシル、またはＮａである；ならびに
    Ｒ８は、水素またはアルキルである）
    請求項１または２に記載の方法。
  5. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが、式（ＩＡ）：
    Figure 2022547530000042
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体である、請求項４に記載の方法。
  6. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが、式（ＩＢ）：
    Figure 2022547530000043
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体である、請求項４に記載の方法。
  7. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが、式（ＩＣ）：
    Figure 2022547530000044
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体である、請求項４に記載の方法。
  8. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが、式（Ｄ）：
    Figure 2022547530000045
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体である、請求項１２に記載の方法。
  9. 疾患が、前立腺疾患である、請求項１に記載の方法。
  10. 前立腺疾患が、前立腺癌である、請求項９に記載の方法。
  11. 前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１０に記載の方法。
  12. 対象が、去勢を受けている、請求項１に記載の方法。
  13. 対象が、抗アンドロゲン療法を受けている、請求項１に記載の方法。
  14. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために前立腺癌を有する患者を選択する方法であって：
    ａ）患者から生体試料を分離するステップ；
    ｂ）生体試料中の少なくとも１つの腫瘍特異的変化の存在を決定するステップ；および
    ｃ）ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために試料中に存在する少なくとも１つの腫瘍特異的変化を有する患者を選択するステップ；および
    ｄ）選択された患者に治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを投与するステップ
    を含む、方法。
  15. 腫瘍特異的変化が：
    アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；
    ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異；または
    ＴＭＰＲＳＳ２遺伝子とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列
    である、請求項１４に記載の方法。
  16. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが、式（Ｉ）：
    Figure 2022547530000046
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体である；
    （式中、
    Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮ（Ｒａ）２、またはアリールであり；アリールは任意で、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アルキル、アミノ、－ＯＮａ、－ＣＯＯＲａ、または－ＯＣＯＲａの少なくとも１つで独立して置換され；各出現でのＲａは、水素またはアルキルである；
    Ｒ２は、－ＮＲ３Ｒ４または－ＯＲ３であり；Ｒ３およびＲ４は独立して、水素またはアルキルである；
    環Ａは、任意でヒドロキシ、ハロまたはアルキルの少なくとも１つで独立して置換される複素環である；
    Ｌは：
    Figure 2022547530000047
     の化学構造を有するリンカーである；
    式中、
    リンカーの左側は、環Ａと接続されかつリンカーの右側は、標的リガンド（ＴＬ）と接続される；
    Ｒｂは、水素またはアルキルである；
    Ｒｃは、アルキルである；
    「ｎ」は、０～１０でありかつ「ｐ」は、１～５である；
    標的リガンド（ＴＬ）は：
    Figure 2022547530000048
     である；
    式中、
    Ｒ６は、水素、アルキル、アシル、またはハロアルキルである；
    Ｒ７は、－Ｏ－Ｒ５またはハロであり；Ｒ５は、水素、アルキル、アシル、またはＮａである；ならびに
    Ｒ８は、水素またはアルキルである）
    請求項１４に記載の方法。
  17. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが、式（ＩＡ）：
    Figure 2022547530000049
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体である、請求項１６に記載の方法。
  18. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが、式（ＩＢ）：
    Figure 2022547530000050
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体である、請求項１６に記載の方法。
  19. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが、式（ＩＣ）：
    Figure 2022547530000051
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体である、請求項１６に記載の方法。
  20. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが、式（ＩＤ）：
    Figure 2022547530000052
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体である、請求項１６に記載の方法。
  21. 前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１４に記載の方法。
  22. 患者が、去勢または抗アンドロゲン療法を受けている、請求項１４に記載の方法。
  23. 前立腺癌細胞を少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダと接触させるステップを含む、それを必要とする対象における前立腺癌細胞の増殖を阻害する方法。
  24. 接触させるステップが、対象に治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを投与することを含む、請求項２３に記載の方法。
  25. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが、式（Ｉ）：
    Figure 2022547530000053
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体である；
    （式中、
    Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮ（Ｒａ）２、またはアリールであり；アリールは任意で、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アルキル、アミノ、－ＯＮａ、－ＣＯＯＲａ、または－ＯＣＯＲａの少なくとも１つで独立して置換され；各出現でのＲａは、水素またはアルキルである；
    Ｒ２は、－ＮＲ３Ｒ４または－ＯＲ３であり；Ｒ３およびＲ４は独立して、水素またはアルキルである；
    環Ａは、任意でヒドロキシ、ハロまたはアルキルの少なくとも１つで独立して置換される複素環である；
    Ｌは：
    Figure 2022547530000054
     の化学構造を有するリンカーである；
    式中、
    リンカーの左側は、環Ａと接続されかつリンカーの右側は、標的リガンド（ＴＬ）と接続される；
    Ｒｂは、水素またはアルキルである；
    Ｒｃは、アルキルである；
    「ｎ」は、０～１０でありかつ「ｐ」は、１～５である；
    標的リガンド（ＴＬ）は：
    Figure 2022547530000055
     である；
    式中、
    Ｒ６は、水素、アルキル、アシル、またはハロアルキルである；
    Ｒ７は、－Ｏ－Ｒ５またはハロであり；Ｒ５は、水素、アルキル、アシル、またはＮａである；ならびに
    Ｒ８は、水素またはアルキルである）
    請求項２３または２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）：
    Figure 2022547530000056
     の化合物またはそれらの医薬適合性のある塩またはそれらの立体異性体である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前立腺癌細胞が、去勢抵抗性前立腺癌を含む、請求項２３に記載の方法。
  28. 前立腺癌細胞が、前立腺腫瘍を含む、請求項２３に記載の方法。
  29. 対象が、去勢を受けている、請求項２３に記載の方法。
  30. 対象が、抗アンドロゲン療法を受けている、請求項２３に記載の方法。
  31. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが：
    Figure 2022547530000057
    Figure 2022547530000058
    Figure 2022547530000059
    Figure 2022547530000060
    Figure 2022547530000061
    Figure 2022547530000062
    Figure 2022547530000063
    Figure 2022547530000064
    Figure 2022547530000065
    Figure 2022547530000066
    Figure 2022547530000067
    Figure 2022547530000068
    Figure 2022547530000069
    Figure 2022547530000070
    Figure 2022547530000071
    Figure 2022547530000072
    Figure 2022547530000073
    Figure 2022547530000074
    Figure 2022547530000075
    Figure 2022547530000076
    Figure 2022547530000077
    Figure 2022547530000078
    の化学構造を有する化合物またはそれらの医薬適合性のある塩もしくは立体異性体である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために前立腺疾患を有する対象を選択する方法であって：
    ａ）対象から生体試料を分離するステップ；
    ｂ）生体試料中の少なくとも１つの腫瘍特異的変化の存在を決定するステップ；
    ｃ）ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを用いる処置のために試料中に存在する少なくとも１つの腫瘍特異的変化を有する患者を選択するステップ；および
    ｄ）選択された対象に治療的有効量の少なくとも１つのＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダを投与するステップ
    を含む、方法。
  33. 腫瘍特異的変化が：
    アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の変異、増幅、もしくは過剰発現；
    ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）における機能の喪失もしくは有害な変異；または
    ＴＭＰＲＳＳ２遺伝子とＥＲＧ遺伝子の間の転座をもたらすゲノム再配列
    である、
    請求項３２に記載の方法。
  34. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが、式（Ｉ）：
    Figure 2022547530000079
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体である；
    （式中、
    Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮ（Ｒａ）２、またはアリールであり；アリールは任意で、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アルキル、アミノ、－ＯＮａ、－ＣＯＯＲａ、または－ＯＣＯＲａの少なくとも１つで独立して置換され；各出現でのＲａは、水素またはアルキルである；
    Ｒ２は、－ＮＲ３Ｒ４または－ＯＲ３であり；Ｒ３およびＲ４は独立して、水素またはアルキルである；
    環Ａは、任意でヒドロキシ、ハロまたはアルキルの少なくとも１つで独立して置換された複素環である；
    Ｌは：
    Figure 2022547530000080
     の化学構造を有するリンカーである；
    式中、
    リンカーの左側は、環Ａと接続されかつリンカーの右側は、標的リガンド（ＴＬ）と接続される；
    Ｒｂは、水素またはアルキルである；
    Ｒｃは、アルキルである；
    「ｎ」は、０～１０でありかつ「ｐ」は、１～５である；
    標的リガンド（ＴＬ）は：
    Figure 2022547530000081
     である；
    式中、
    Ｒ６は、水素、アルキル、アシル、またはハロアルキルである；
    Ｒ７は、－Ｏ－Ｒ５またはハロであり；Ｒ５は、水素、アルキル、アシル、またはＮａである；ならびに
    Ｒ８は、水素またはアルキルである）
    請求項３２に記載の方法。
  35. ＳＭＡＲＣＡ２／４デグレーダが、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）：
    Figure 2022547530000082
     の化合物またはそれらの医薬適合性のある塩またはそれらの立体異性体である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前立腺疾患が、前立腺癌である、請求項３２に記載の方法。
  37. 前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項３２に記載の方法。
  38. 対象が、去勢を受けている、請求項３２に記載の方法。
  39. 対象が、抗アンドロゲン療法を受けている、請求項３２に記載の方法。
  40. 前立腺癌を有する対象を選択する方法における使用のための化合物であって、化合物が、式（Ｉ）：
    Figure 2022547530000083
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体により表される；
    （式中、
    Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮ（Ｒａ）２、またはアリールであり；アリールは任意で、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アルキル、アミノ、－ＯＮａ、－ＣＯＯＲａ、または－ＯＣＯＲａの少なくとも１つで独立して置換され；各出現でのＲａは、水素またはアルキルである；
    Ｒ２は、－ＮＲ３Ｒ４または－ＯＲ３であり；Ｒ３およびＲ４は独立して、水素またはアルキルである；
    環Ａは、任意でヒドロキシ、ハロまたはアルキルの少なくとも１つで独立して置換された複素環である；
    Ｌは：
    Figure 2022547530000084
     の化学構造を有するリンカーである；
    式中、
    リンカーの左側は、環Ａと接続されかつリンカーの右側は、標的リガンド（ＴＬ）と接続される；
    Ｒｂは、水素またはアルキルである；
    Ｒｃは、アルキルである；
    「ｎ」は、０～１０でありかつ「ｐ」は、１～５である；
    標的リガンド（ＴＬ）は、
    Figure 2022547530000085
     である；
    式中、
    Ｒ６は、水素、アルキル、アシル、またはハロアルキルである；
    Ｒ７は、－Ｏ－Ｒ５およびハロであり；Ｒ５は、水素、アルキル、アシル、またはＮａである；ならびに
    Ｒ８は、水素またはアルキルである）
    化合物。
  41. 化合物が、式（ＩＡ）：
    Figure 2022547530000086
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体により表される、請求項４０に記載の使用のための化合物。
  42. 化合物が、式（ＩＢ）：
    Figure 2022547530000087
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体により表される、請求項４０に記載の使用のための化合物。
  43. 化合物が、式（ＩＣ）：
    Figure 2022547530000088
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体により表される、請求項４０に記載の使用のための化合物。
  44. 化合物が、式（ＩＤ）：
    Figure 2022547530000089
     の化合物またはその医薬適合性のある塩またはその立体異性体により表される、請求項４０に記載の使用のための化合物。
JP2022515603A 2019-09-12 2020-09-11 Ｓｍａｒｃａ２／４デグレーダに対する応答者を同定するための方法 Pending JP2022547530A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201941036639 2019-09-12
IN201941036639 2019-09-12
PCT/IB2020/058449 WO2021048799A1 (en) 2019-09-12 2020-09-11 Method for identifying responders to smarca2/4 degraders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022547530A true JP2022547530A (ja) 2022-11-14
JPWO2021048799A5 JPWO2021048799A5 (ja) 2023-09-20

Family

ID=72840577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022515603A Pending JP2022547530A (ja) 2019-09-12 2020-09-11 Ｓｍａｒｃａ２／４デグレーダに対する応答者を同定するための方法

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11865114B2 (ja)
EP (1) EP4028557A1 (ja)
JP (1) JP2022547530A (ja)
KR (1) KR20220061974A (ja)
CN (1) CN114375192A (ja)
AU (1) AU2020345178A1 (ja)
BR (1) BR112022004573A2 (ja)
CA (1) CA3150354A1 (ja)
IL (1) IL291252A (ja)
MX (1) MX2022002244A (ja)
WO (1) WO2021048799A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210253564A1 (en) * 2018-04-26 2021-08-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Pyridazine Derivatives as SMARCA2/4 Degraders
US20230002367A1 (en) * 2019-10-28 2023-01-05 Hoffmann-La Roche Inc. Bifunctional compounds
BR112023019511A2 (pt) * 2021-03-31 2023-10-31 Duke Street Bio Ltd Composto inibidor de parp7, composto, composição farmacêutica, kit farmacêutico para o tratamento de um câncer, método de tratamento de uma doença e/ou uma condição e/ou um distúrbio, e, método de síntese de um composto
CN115611881A (zh) * 2021-07-13 2023-01-17 复旦大学 一种合成新型vhl配体4-f-vh032的方法
US11993599B2 (en) 2021-08-09 2024-05-28 Genentech, Inc. Therapeutic compounds
WO2023022218A1 (ja) * 2021-08-20 2023-02-23 学校法人獨協学園獨協医科大学 線維腺腫と葉状腫瘍の鑑別方法
WO2023129506A1 (en) * 2021-12-28 2023-07-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Potent and selective smarca2 degrading chimeric molecules as cancer therapeutics
WO2024002375A1 (zh) * 2022-06-30 2024-01-04 甘李药业股份有限公司 一种用作smarca2/4抑制剂的化合物及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9146238B2 (en) 2008-04-16 2015-09-29 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating or preventing prostate cancer and for detecting androgen receptor variants
US8133724B2 (en) 2008-09-17 2012-03-13 University Of Maryland, Baltimore Human androgen receptor alternative splice variants as biomarkers and therapeutic targets
US20130130241A1 (en) 2010-03-08 2013-05-23 Regents Of The University Of Minnesota Androgen receptor isoforms and methods
EP2971094B1 (en) 2013-03-15 2021-09-15 Novartis AG Biomarkers associated with brm inhibition
JPWO2015005473A1 (ja) 2013-07-12 2017-03-02 国立研究開発法人国立がん研究センター がんの治療への応答性を予測する方法
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
EP3458101B1 (en) 2016-05-20 2020-12-30 H. Hoffnabb-La Roche Ag Protac antibody conjugates and methods of use
CA3054682A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Epizyme, Inc. Inhibition of smarca2 for treatment of cancer
GB201714827D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Nuclera Nucleics Ltd Novel use
US20210253564A1 (en) * 2018-04-26 2021-08-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Pyridazine Derivatives as SMARCA2/4 Degraders

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021048799A1 (en) 2021-03-18
US20210077486A1 (en) 2021-03-18
AU2020345178A1 (en) 2022-03-03
IL291252A (en) 2022-05-01
MX2022002244A (es) 2022-03-22
KR20220061974A (ko) 2022-05-13
EP4028557A1 (en) 2022-07-20
CN114375192A (zh) 2022-04-19
US11865114B2 (en) 2024-01-09
CA3150354A1 (en) 2021-03-18
BR112022004573A2 (pt) 2022-06-07
US20240156814A1 (en) 2024-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022547530A (ja) Ｓｍａｒｃａ２／４デグレーダに対する応答者を同定するための方法
US10869868B2 (en) Targeting chromatin regulators inhibits leukemogenic gene expression in NPM1 mutant leukemia
TWI827550B (zh) 癌症之診斷及治療方法
US20130230511A1 (en) Biomarkers for response to tyrosine kinase pathway inhibitors in cancer
Fumarola et al. Expanding the arsenal of FGFR inhibitors: a novel chloroacetamide derivative as a new irreversible agent with anti-proliferative activity against FGFR1-amplified lung cancer cell lines
BR112013028095B1 (pt) Uso de inibidores de csf-1r para o tratamento de tumores cerebrais
EP3594365A1 (en) Biomarker for her2-positive cancer and anti-her2 therapy and use thereof
US20210338684A1 (en) Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP2023175773A (ja) 微小残存がんを治療する方法
JP2020515645A (ja) Ｋｄｍ４阻害剤
WO2017083783A2 (en) Methods of cancer treatment
WO2018015522A1 (en) Treatment for use for preventing metastasis in a subject exposed to cancer treatment inducing p38 activation
WO2016104794A1 (ja) Ｂｒａｆ変異検出によるｅｇｆｒ阻害剤の効果予測
JP2020534289A (ja) がんの治療のための方法および組成物
US20160031836A1 (en) Biomarker
Li et al. TRIP4 transcriptionally activates DDIT4 and subsequent mTOR signaling to promote glioma progression
US20220288067A1 (en) Treatment of cancer with cdk inhibitors
US20200101070A1 (en) Methods of treating cancer having an active wnt/beta-catenin pathway
US8211646B1 (en) Methods of treating ovarian cancer by modulating SnoN
KR101900278B1 (ko) Myc-ap4 축 활성화된 암의 예방 또는 치료용 조성물의 스크리닝 방법
US20160287575A1 (en) Compositions and methods for the treatment of diseases involving hippo pathway
Mazza New molecular drivers in NSCLC: The role of MET
JP6607634B2 (ja) 腫瘍の再発を抑制するための標的分子としてのｔａｆ１５遺伝子およびその産物
JP2024061699A (ja) Ｒａｓ遺伝子変異体癌治療薬
Challa Mechanisms of IKBKE Activation in Cancer

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230911

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230911