JP2020508995A - 癌の処置のためのsmarca2の阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年2月28日に出願された米国仮特許出願第62/464,811号明細書、及び2017年8月7日に出願された同62,542,241号明細書に基づく利益及び優先権を主張し、それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
本開示の態様の一部は、SMARCA2は、SMARCA4が変異した癌、又はSMARCA4の活性若しくは機能の低下若しくは喪失に関連する癌における、合成致死性の標的であるという知見に基づいている。したがって、本開示の態様の一部は、SMARCA4の機能が喪失している癌細胞においてSMARCA2を阻害することによって、そうした癌細胞の生存及び/又は増殖を低下又は消失させる方法又は医薬品を提供する。
SMARCA2アンタゴニストは当該技術分野において公知であり、たとえば、下の表2に示す化合物を含む。
本開示は又、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と、本明細書に開示されている1種又は複数種の他の治療剤とを、薬学的に好適なキャリア又は賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患又は状態を処置又は予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。本開示の医薬組成物は又、他の治療剤又は治療法と併用して、同時に、逐次的に又は交互に投与することもできる。
「癌細胞」又は「癌性細胞」は、癌である細胞増殖性障害を発現している細胞である。任意の再現可能な測定手段を用いて、癌細胞又は前癌性細胞を同定することができる。癌細胞又は前癌性細胞は、組織サンプル(たとえば、生検標本)の組織学的分類又はグレード分類により同定してもよい。癌細胞又は前癌性細胞は、適切な分子マーカーの使用により同定してもよい。
CRISPR/Cas9媒介性遺伝子ノックアウトによるSMARCA2のノックアウトに対する感受性を、CRISPR/Cas9プール型スクリーニングによって判定した。大規模細胞集団を、バーコードをつけた、目的遺伝子へのsgRNAガイドのプール化ライブラリーに感染させた。増殖ベースのスクリーニングについては、実験の開始時と終了時に、ゲノムDNAのシークエンシングにより、バーコード/CRISPR表示を測定し、CRISPR sgRNAにおける相対的な濃縮/減少によって、ノックアウトにより増殖速度が変更された遺伝子を確認した。600超のエピジェネティック遺伝子を標的とする6500の小ガイドRNAを含むカスタムCRISPRレンチウイルスライブラリーを作製し、195の細胞株に対し、40日までの期間にわたってスクリーニングした。KRasを陽性対照としてCRISPR/Cas9ライブラリーに含め、KRasノックアウトに対する感受性は、KRasの変異型と相関性が高いことが観察された。A549肺癌細胞株及びNCIH1299肺癌細胞株を含む、SMARCA4の欠損細胞又は変異型細胞は、SMARCA2ノックアウトに感受性があることが判明した(図1)。SMARCA2とSMARCA4の間の合成致死性の関係は、文献でさらに検証された(Hoffman et al.PNAS,2013,111(8),3128−3133;Wilson et al,Mol.Cell Biol.,2014,34(6),1136−44;Vangamundi et al.Cancer Res.2015,75(18):3865−78;及びOike et al.,Cancer Res.2013 Sep 1;73(17),5508−18;これらの各々の内容は、その全体を参照により本明細書に援用する)。
226の非小細胞肺癌腫瘍サンプルのパネルをスクリーニングして、SMARCA2及びSMACRA4の検出用に最適化された免疫組織化学(IHC)アッセイによってSMARCA2/4タンパク質発現を調査した。IHCスライドが図3A〜3Eに示されている。結果を表3に要約している。
SMARCA4変異型細胞株におけるSMARCA2ノックアウト又は阻害の抗増殖効果は、実施例1に記載したCRISPRプール型スクリーニングの結果により示唆され、これを3種の標的検証アッセイ:遺伝子型シークエンシングアッセイ、蛍光競合アッセイ、及びCRISPRドメインを中心としたスクリーニングでさらに評価した。
ブロモドメインを標的とする既知の阻害剤は、SMARCA2のATPアーゼ活性に対して効果がないことが判明した(表4を参照されたい)。SMARCA2のATPアーゼ及び非ブロモドメイン機能は、SMARCA4機能喪失細胞の生存能に必要である。このため、実行可能なアンタゴニスト又は阻害剤(すなわち、ATPアーゼ阻害剤)の開発にはATPアーゼ活性をモニターする方法が必要である。
Claims (30)
- SMARCA4の活性又は機能が低下している細胞においてSMARCA2活性を調節することを含む方法。
- 前記細胞が、インビボ、エクスビボ、インビトロ又はインサイチュにある、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が対象の中にあり、前記方法がSMARCA2アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記細胞がエクスビボ又はインビトロにあり、前記細胞が、腫瘍を有する対象から単離されるか、又は腫瘍を有する対象に由来する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が悪性である、請求項4に記載の方法。
- 前記腫瘍が転移性である、請求項4又は5に記載の方法。
- 癌を処置する方法を必要とする対象における癌を処置する方法であって、前記方法が、治療有効量のSMARCA2アンタゴニストを前記対象又は前記対象の細胞に投与することを含み、前記対象又は前記対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能が、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較した際に低下している、方法。
- 前記対照レベルが、癌を有していない対象におけるSMARCA4の活性又は機能のレベルである、請求項7に記載の方法。
- 前記細胞又は前記対象のSMARCA4の活性又は機能の低下に基づいて、前記SMARCA2アンタゴニストを前記細胞又は前記対象に投与することを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 癌を有する対象を、SMARCA2アンタゴニストでの処置を受ける候補として識別する方法であって、前記方法が、
前記対象の癌細胞中のSMARCA4の活性又は機能のレベルを検出すること、
前記癌細胞中に検出されたSMARCA4の活性又は機能のレベルを対照レベル又は参照レベルと比較することを含み、
前記癌細胞中のSMARCA4の活性又は機能のレベルが前記対照レベル又は参照レベルと比較した際に低下している場合に、前記対象が、SMARCA2アンタゴニストでの処置を受ける候補として識別される、方法。 - 前記対象から癌細胞を含むサンプルを取得することを含む、請求項10に記載の方法。
- 癌細胞を、SMARCA2アンタゴニストでの処置に感受性があるとして識別する方法であって、前記方法が、
前記癌細胞中のSMARCA4の活性又は機能のレベルを検出すること、
前記癌中に検出されたSMARCA4の活性又は機能のレベルを対照レベル又は参照レベルと比較することを含み、
前記SMARCA4の活性又は機能のレベルが前記対照レベル又は参照レベルと比較して低下している場合に、前記細胞が、SMARCA2アンタゴニストでの処置に感受性があるとして識別される、方法。 - SMARCA4の活性又は機能の前記対照レベル又は参照レベルが、前記癌細胞と同源の健常な細胞中に観察又は予測されるSMARCA4のレベルである、請求項10〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SMARCA2アンタゴニストが、SMARCA2のヘリカーゼ活性を、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%阻害し、又はSMARCA2活性を消失させる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SMARCA2アンタゴニストが、SMARCA2のATPアーゼ活性を、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%阻害し、又はSMARCA2活性を消失させる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SMARCA2アンタゴニストが選択的SMARCA2アンタゴニストである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SMARCA2アンタゴニストが、SMARCA2活性を、SMARCA4活性より少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、少なくとも10000倍、又は少なくとも100000倍効率的に阻害する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SMARCA2アンタゴニストがSMARCA4を阻害しない、請求項16又は17に記載の方法。
- 前記SMARCA2アンタゴニストが、SMARCA2のヘリカーゼドメインを標的とする、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SMARCA2アンタゴニストがSMARCA2のATPアーゼドメインを標的とする、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SMARCA2アンタゴニストがSMARCA2のブロモドメイン活性を標的としない、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SMARCA4の活性の低下が、遺伝子変異によって引き起こされる、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SMARCA4の活性の低下が、エピジェネティックな変化によって引き起こされる、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SMARCA4の活性の低下が、SMARCA4遺伝子転写の低下により、SMARCA4遺伝子転写産物翻訳の低下により、翻訳後修飾により、タンパク質−タンパク質相互作用の消失により、又はこれらの組合せにより、引き起こされる、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SMARCA2アンタゴニストがSMARCA2阻害剤である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SMARCA2アンタゴニストが、アンチセンスRNA、shRNA、siRNA、CRISPR/Cas9、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、抗体、抗体フラグメント及び抗体ミメティックからなる群から選択される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SMARCA2アンタゴニストがPFI−3である、請求項1〜15及び22〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 癌の処置に使用するためのSMARCA2アンタゴニストを必要とする対象における、癌の処置に使用するためのSMARCA2アンタゴニストであって、前記対象又は前記対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能が、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較した際に低下している、癌の処置に使用するためのSMARCA2アンタゴニスト。
- 癌の処置用の医薬品として使用するためのSMARCA2アンタゴニストを必要とする対象における、癌の処置用の医薬品として使用するためのSMARCA2アンタゴニストであって、前記対象又は前記対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能が、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較した際に低下している、癌の処置用の医薬品として使用するためのSMARCA2アンタゴニスト。
- 癌の処置用の医薬品の製造におけるSMARCA2アンタゴニストの使用を必要とする対象における、癌の処置用の医薬品の製造におけるSMARCA2アンタゴニストの使用であって、前記対象又は前記対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能が、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較した際に低下している、癌の処置用の医薬品の製造におけるSMARCA2アンタゴニストの使用。
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