BR112021001263A2 - compostos, seus usos, método para tratar câncer e método para modular uma atividade de smarca2 - Google Patents

compostos, seus usos, método para tratar câncer e método para modular uma atividade de smarca2 Download PDF

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BR112021001263A2
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Oscar Moradei
John W. Lampe
Darren Martin Harvey
John Emmerson CAMPBELL
Kenneth William Duncan
Michael John Munchhof
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Epizyme, Inc.
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Abstract

COMPOSTOS, SEUS USOS, MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER E MÉTODO PARA MODULAR UMA ATIVIDADE DE SMARCA2 Esta invenção refere-se em geral a compostos de piridina-2-ona e a métodos para utilizá-los no tratamento de um transtorno, tal como de câncer, ou um transtorno associado com SMARCA2, inclusive como antagonistas (p. ex., inibidores) de SMARCA2. A presente invenção provê modalidades de tratamento, p. ex., estratégias, métodos de tratamento, métodos para estratificação de pacientes, compostos, combinações e composições que são úteis para o tratamento de transtornos, p. ex., transtornos proliferativos, tal como certo tipo de câncer. Alguns aspectos desta invenção provêm modalidades de tratamento, métodos, estratégias, compostos, composições, combinações e formas farmacêuticas para o tratamento de transtornos celulares proliferativos, p. ex., cânceres com atividade ou função diminuída, ou perda de função, de SMARCA4 com um antagonista de SMARCA2.

Description

COMPOSTOS, SEUS USOS, MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER E MÉTODO PARA MODULAR UMA ATIVIDADE DE SMARCA2 Referência cruzada a pedidos de patente correlatos
[001] Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade deste ao Pedido de Patente U.S. Provisório No 62/702 481, depositado em 24 de julho de 2018, e ao Pedido de Patente U.S. Provisório No 62/815 208, depositado em 07 de março de 2019, cujos conteúdos são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência. Referência à listagem de sequências submetida eletronicamente
[002] Este pedido de patente incorpora por referência uma versão de leitura por computador (CRF) de uma Listagem de Sequências no formato de texto ASCII submetida junto com este pedido de patente, intitulado “13015-025-228_ST25.txt”, que foi criada em 22 de julho de 2019 e com tamanho de 14 quilobytes. Campo da invenção
[003] Esta invenção refere-se em geral a compostos de piridina- 2-ona e métodos para utilizá-los no tratamento de um transtorno, como câncer ou um transtorno associado com SMARCA2, incluindo como antagonistas (p. ex., inibidores) de SMARCA2. Sumário da invenção
[004] Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (I):
(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; X1 e X2 são selecionados, cada um independentemente, dentre -CH e N; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -NH, -C(O), alquila C1-C6, -C(CH3)2-O- e -CH2-NH-CH2-; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5, -OR5, -C(O)NH2, -NO2; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’;
cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; R8 e R9’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em H, halo e alquila C1-C3; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[005] Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (IA): (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-
C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[006] Em algumas modalidades, para um composto de Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila
C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[007] Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (IB):
(IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila
C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, aminossulfonila, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e alquila C1-C6; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[008] Em algumas modalidades, para um composto de Fórmula (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-
C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6;
cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e alquila C1-C6; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[009] Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (IC): (IC), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila de 5 ou 6 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6,
alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[010] Em algumas modalidades, para um composto de Fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, A é uma heteroarila de 5 ou 6 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-
C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[011] Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (ID): (ID), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’;
cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5; cada Q é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3- C6, heterocicloalquila C3-C6 e alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída; desde que pelo menos um R3 seja QR6, em que Q é alquinila C2-C6.
[012] Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (IE): (IE), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila de 5 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-
C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila,
heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[013] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, podem ser utilizados no tratamento de um transtorno, como câncer ou um transtorno associado com SMARCA2.
[014] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos aqui revelados são antagonistas (p. ex., inibidores) de SMARCA2. Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos aqui revelados inibem SMARCA2 com valor de IC50 para inibição da enzima de aproximadamente 50 µM ou menos, 1 µM ou menos, aproximadamente 500 nM ou menos, aproximadamente 200 nM ou menos, aproximadamente 100 nM ou menos, aproximadamente 50 nM ou menos ou aproximadamente 10 nM ou menos.
[015] Além disso, são providas composições farmacêuticas que compreendem um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais compostos de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (E) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, aqui descritos.
[016] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos que compreendem modular (p. ex., inibir) uma atividade de SMARCA2 em uma célula ou indivíduo. Em algumas modalidades, esta invenção provê métodos que compreendem modular (p. ex., inibir) uma atividade de SMARCA2 em uma célula ou indivíduo que exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 (p. ex., perda de função de SMARCA4).
[017] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, os quais compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (E) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) ao indivíduo ou a uma célula do indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[018] Alguns aspectos da invenção referem-se a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (E) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) para uso no tratamento de câncer em uma célula ou indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[019] Alguns aspectos da invenção referem-se a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) para uso como medicamento no tratamento de câncer em uma célula ou indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[020] Alguns aspectos da invenção referem-se ao uso de um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) na produção de um medicamento para o tratamento de câncer em uma célula ou indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[021] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para modulação (p. ex., inibição) de uma atividade de SMARCA2, os quais compreendem colocar uma enzima SMARCA2 em contato com um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a enzima SMARCA2 está no interior de uma célula, p. ex., uma célula cancerosa, e o método compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade ao antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[022] Alguns aspectos desta invenção provêm um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) para uso em inibir uma atividade de SMARCA2, em que o antagonista de SMARCA2 (p. ex.,
um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) é colocado em contato com uma enzima SMARCA2. Em algumas modalidades, a enzima SMARCA2 está no interior de uma célula, p. ex., uma célula cancerosa, em que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[023] Alguns aspectos desta invenção provêm um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) para uso como medicamento para inibir uma atividade de SMARCA2, em que o medicamento é colocado em contato com uma enzima SMARCA2. Em algumas modalidades, a enzima SMARCA2 está no interior de uma célula, p. ex., uma célula cancerosa, em que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[024] Alguns aspectos desta invenção provêm o uso de um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) na produção de um medicamento para inibir uma atividade de SMARCA2, em que o medicamento deve ser colocado em contato com uma enzima SMARCA2. Em algumas modalidades, a enzima SMARCA2 está no interior de uma célula, p. ex., uma célula cancerosa, em que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[025] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, os quais compreendem administrar ao indivíduo
[026] uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), em que o indivíduo ou uma célula do indivíduo compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[027] Alguns aspectos desta invenção provêm um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) para uso no tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo ou uma célula do indivíduo compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[028] Alguns aspectos desta invenção provêm um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) para uso como medicamento no tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo ou uma célula do indivíduo compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[029] Alguns aspectos desta invenção provêm o uso de um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) na produção de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo ou uma célula do indivíduo compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[030] Em algumas modalidades, o biomarcador é atividade ou função diminuída de SMARCA4. Em certas modalidades, o biomarcador é perda de função de SMARCA4.
[031] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para identificar um indivíduo sensível ao tratamento com um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), os quais compreendem detectar atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4 no indivíduo e administrar um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) ao indivíduo, em que o indivíduo tem um câncer e em que uma melhora em um sinal ou sintoma do câncer indica sensibilidade do indivíduo ou de uma célula do câncer do indivíduo ao antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[032] Em algumas modalidades, o nível controle é o nível de atividade de SMARCA4 em um indivíduo que não tem câncer.
[033] Em algumas modalidades, o indivíduo é participante de um estudo clínico. Em algumas modalidades, um critério para participação de um indivíduo no estudo clínico é atividade ou função diminuída de SMARCA4, ou perda de função de SMARCA4 no dito indivíduo ou em uma célula do dito indivíduo.
[034] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método que compreende inibir uma atividade de SMARCA2 em uma célula que exibe perda de função de SMARCA4, o qual compreende colocar a célula em contato com um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[035] Em certas modalidades dos métodos aqui revelados, a célula é em um indivíduo e o método compreende administrar um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) ao indivíduo.
[036] Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta métodos para o tratamento de câncer, os quais compreendem inibir uma atividade de SMARCA2 em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um câncer caracterizado pela perda de função de SMARCA4.
[037] Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta métodos para o tratamento de câncer, os quais compreendem inibir uma atividade de SMARCA2, p. ex., atividade helicase de SMARCA2 ou atividade ATPase de SMARCA2, em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um câncer caracterizado pela perda de função de SMARCA4.
[038] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos que compreendem modular (p. ex., inibir) uma atividade de SMARCA2 em uma célula ou indivíduo. Em algumas modalidades, esta invenção provê métodos que compreendem modular (p. ex., inibir) uma atividade de SMARCA2 em uma célula ou indivíduo Alguns aspectos desta invenção provêm métodos que compreendem modular uma atividade de SMARCA2 em uma célula que exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4. Em algumas modalidades, a célula está in vivo, ex vivo, in vitro ou in situ. Em algumas modalidades, a célula está em um indivíduo, e o método compreende administrar um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) ao indivíduo. Em algumas modalidades, a célula está ex vivo ou in vitro, e em que a célula é isolada ou derivada de um indivíduo que tem um tumor. Em algumas modalidades, o tumor é maligno. Em algumas modalidades, o tumor é metastático.
[039] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, os quais compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) ao indivíduo ou uma célula do indivíduo, em que o dito indivíduo ou célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à
SMARCA4 do tipo selvagem.
[040] Alguns aspectos desta invenção provêm um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso no tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo.
[041] Alguns aspectos desta invenção provêm um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) para uso no tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o dito indivíduo ou uma célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[042] Alguns aspectos desta invenção provêm um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo.
[043] Alguns aspectos desta invenção provêm um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) como medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o dito indivíduo ou uma célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[044] Alguns aspectos desta invenção provêm o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na produção de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo.
[045] Alguns aspectos desta invenção provêm o uso de um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) na produção de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o dito indivíduo ou uma célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[046] Em algumas modalidades, o nível controle é o nível de atividade ou função de SMARCA4 em um indivíduo que não tem câncer. Em algumas modalidades, o método compreende administrar o antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) à célula ou ao indivíduo com base na atividade ou função diminuída de SMARCA4 na célula ou no indivíduo.
[047] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para identificar um indivíduo portador de um câncer como candidato para o tratamento com um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), os quais compreendem detectar um nível de atividade ou função de SMARCA4 em uma célula cancerosa no indivíduo, comparar o nível de atividade ou função de SMARCA4 detectado na célula cancerosa a um nível controle ou de referência, em que o indivíduo é identificado como candidato para o tratamento com um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), se o nível de atividade ou função de SMARCA4 na célula cancerosa estiver diminuído em comparação ao nível controle ou de referência. Em algumas modalidades, o método compreende obter uma amostra que compreende uma célula cancerosa do indivíduo.
[048] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para identificar uma célula cancerosa como sensível ao tratamento com um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), os quais compreendem detectar um nível de atividade ou função de SMARCA4 na célula cancerosa, comparar o nível de atividade ou função de SMARCA4 detectado no câncer a um nível controle ou de referência, em que a célula é identificada como sensível ao tratamento com um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), se o nível de atividade ou função de SMARCA4 estiver diminuído em comparação ao nível controle ou de referência. Em algumas modalidades, o nível controle ou de referência da atividade ou função de SMARCA4 é um nível de SMARCA4 observado ou esperado em uma célula sadia da mesma origem que a célula do câncer.
[049] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para o tratamento de câncer, os quais compreendem inibir uma atividade de SMARCA2 em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um câncer caracterizado por atividade diminuída de SMARCA4. Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para o tratamento de câncer, os quais compreendem inibir uma atividade de SMARCA2 em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um câncer caracterizado pela perda de função de SMARCA4.
[050] Em algumas modalidades, os métodos da invenção compreendem colocar uma célula em contato com um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em certas modalidades, a célula está in vivo, ex vivo, in vitro ou in situ. Em certas modalidades dos métodos aqui revelados, a célula está em um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos da invenção compreendem administrar um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) ao indivíduo.
[051] Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 é um inibidor de SMARCA2. Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 é um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 é um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d. Em algumas modalidades, o inibidor de SMARCA2 é um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o inibidor de SMARCA2 é um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d.
[052] Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%, ou abole a atividade de SMARCA2. Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2, p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%, ou abole a atividade de SMARCA2. Breve descrição dos desenhos
[053] O técnico no assunto entenderá que os desenhos são primariamente para fins ilustrativos e não pretendem limitar o âmbito da matéria-objeto da invenção aqui descrita. Os desenhos não estão necessariamente em escala; em alguns casos, vários aspectos da matéria-objeto da invenção aqui revelada podem ser mostrados exagerados ou aumentados nos desenhos para facilitar o entendimento de diferentes características. Nos desenhos, caracteres de referência do mesmo tipo em geral referem-se a características do mesmo tipo (p. ex., elementos funcionalmente semelhantes e/ou estruturalmente semelhantes).
[054] A Figura 1 ilustra a inibição de SMARCA2 (IC50) pelo
Composto 139 nas linhagens celulares de câncer de pulmão da Tabela 5. A figura mostra que linhagens celulares que compreendem uma perda ou ausência de SMARCA4 foram mais sensíveis à inibição de SMARCA2 pelo Composto 139 do que linhagens celulares nas quais a proteína SMARCA4 estava presente.
[055] A Figura 2 ilustra os resultados de alteração de peso corporal de camundongos (% RCBW) em um estudo de eficácia do Composto 82c em um modelo A549 subQ.
[056] A Figura 3 ilustra a alteração no volume tumoral de camundongos (%) em um estudo de eficácia do Composto 82c em um modelo A549 subQ.
[057] A Figura 4 ilustra pesos do tumor (g) em um estudo de eficácia do Composto 82c em um modelo A549 subQ.
[058] A Figura 5 ilustra a PK plasmática do Dia 21 (ng/mL) em um estudo de eficácia do Composto 82c em um modelo A549 subQ. O eixo (x) representa o veículo vo 2x/dia x21; cada conjunto de 4 barras para cada período de tempo (pré ou pós-dose), da esquerda para a direita, representam: (1) Composto 82c 5 mg/kg, vo, 2x/dia x21;(2) Composto 82c 12,5 mg/kg, vo, 2x/dia x10, 1x/dia x11; (3) Compostos 82c 25 mg/kg, vo, 2x/dia x7, 1x/dia x14; (4) Composto 82c 50 mg/kg, vo, 1x/dia x10, 3 dias suspende, 30 mg/kg, vo, 1x/dia x8. Descrição detalhada da invenção
[059] A presente invenção provê compostos, métodos, estratégias, composições, combinações e formas farmacêuticas para o tratamento de transtornos celulares proliferativos, p. ex., cânceres, associados com atividade ou função diminuída de SMARCA4 (p. ex., perda de função de SMARCA4).
[060] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos que compreendem modular (p. ex., inibir) uma atividade de SMARCA2 em uma célula ou indivíduo. Em algumas modalidades, esta invenção provê métodos que compreendem modular (p. ex., inibir) uma atividade de SMARCA2 em uma célula ou indivíduo.
[061] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, os quais compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo ou a uma célula do indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[062] Embora muitas das modalidades no presente descrevam compostos de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE), deve ser entendido que tal referência também inclui quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE), no entanto, tal redação não foi incluída por concisão.
[063] Alguns aspectos da invenção referem-se a um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) para uso no tratamento de câncer em uma célula ou indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[064] Alguns aspectos da invenção referem-se a um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) para uso como medicamento para o tratamento de câncer em uma célula ou indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[065] Alguns aspectos da invenção referem-se ao uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) na produção de um medicamento para o tratamento de câncer em uma célula ou indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[066] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para modular (p. ex., inibir) uma atividade de SMARCA2, os quais compreendem colocar a enzima SMARCA2 em contato com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d). Em algumas modalidades, a enzima SMARCA2 está no interior de uma célula, p. ex., uma célula cancerosa, e o método compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d), em que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade ao antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d).
[067] Alguns aspectos desta invenção provêm um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) para uso em inibir uma atividade de SMARCA2, em que o composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) é colocado em contato com uma enzima SMARCA2. Em algumas modalidades, a enzima SMARCA2 está no interior de uma célula, p. ex., uma célula cancerosa, em que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d).
[068] Alguns aspectos desta invenção provêm um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) para uso como medicamento para inibir uma atividade de SMARCA2, em que o medicamento é colocado em contato com uma enzima SMARCA2. Em algumas modalidades, a enzima SMARCA2 está no interior de uma célula, p. ex., uma célula cancerosa, em que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d).
[069] Alguns aspectos desta invenção provêm o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) na produção de um medicamento para inibir uma atividade de SMARCA2, em que o medicamento deve ser colocado em contato com uma enzima SMARCA2. Em algumas modalidades, a enzima SMARCA2 está no interior de uma célula, p. ex., uma célula cancerosa, em que a célula compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d).
[070] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, os quais compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d), em que o indivíduo ou uma célula do indivíduo compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d).
[071] Alguns aspectos desta invenção provêm um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela
2, 2a, 2b, 2c ou 2d) para uso no tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo ou uma célula do indivíduo compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d).
[072] Alguns aspectos desta invenção provêm um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) para uso como medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo ou uma célula do indivíduo compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d).
[073] Alguns aspectos desta invenção provêm o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) na produção de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo ou uma célula do indivíduo compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d).
[074] Em algumas modalidades, o biomarcador é atividade ou função diminuída de SMARCA4. Em certas modalidades, o biomarcador é perda de função de SMARCA4.
[075] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para identificar um indivíduo sensível ao tratamento com um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d), os quais compreendem detectar atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4 no indivíduo e administrar um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) ao indivíduo, em que o indivíduo tem um câncer e em que uma melhora em um sinal ou sintoma do câncer indica sensibilidade do indivíduo ou de uma célula do câncer do indivíduo ao composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d).
[076] Em algumas modalidades, o nível controle é o nível de atividade de SMARCA4 em um indivíduo que não tem câncer.
[077] Em algumas modalidades, o indivíduo é participante de um estudo clínico. Em algumas modalidades, um critério para participação de um indivíduo no estudo clínico é atividade ou função diminuída de SMARCA4, ou perda de função de SMARCA4, no dito indivíduo ou em uma célula do dito indivíduo.
[078] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método que compreende inibir uma atividade de SMARCA2 em uma célula que exibe perda de função de SMARCA4, o qual compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d).
[079] Em certas modalidades dos métodos aqui revelados, a célula está em um indivíduo, e o método compreende administrar um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) ao indivíduo.
[080] Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta métodos para o tratamento de câncer, os quais compreendem inibir uma atividade de SMARCA2 em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um câncer caracterizado pela perda de função de SMARCA4.
[081] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é um inibidor de SMARCA2.
[082] Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta métodos para o tratamento de câncer, os quais compreendem inibir uma atividade de SMARCA2, p. ex., uma atividade helicase de SMARCA2 ou uma atividade ATPase de SMARCA2, em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um câncer caracterizado pela perda de função de SMARCA4.
[083] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos que compreendem modular (p. ex., inibir) uma atividade de SMARCA2 em uma célula ou indivíduo. Em algumas modalidades, esta invenção provê métodos que compreendem modular uma atividade de SMARCA2 em uma célula que exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4. Em algumas modalidades, a célula está in vivo, ex vivo, in vitro ou in situ. Em algumas modalidades, a célula está em um indivíduo, e o método compreende administrar um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) ao indivíduo. Em algumas modalidades, a célula está ex vivo ou in vitro, e em que a célula é isolada ou derivada de um indivíduo que tem um tumor. Em algumas modalidades, o tumor é maligno. Em algumas modalidades, o tumor é metastático.
[084] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, os quais compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) ao indivíduo ou a uma célula do indivíduo, em que o dito indivíduo ou célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[085] Alguns aspectos desta invenção provêm um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) para uso no tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o dito indivíduo ou uma célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[086] Alguns aspectos desta invenção provêm um composto de
Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) como medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o dito indivíduo ou uma célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[087] Alguns aspectos desta invenção provêm o uso de um antagonista de SMARCA2 na produção de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o dito indivíduo ou uma célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[088] Em algumas modalidades, o nível controle é o nível de atividade ou função de SMARCA4 em um indivíduo que não tem câncer. Em algumas modalidades, o método compreende administrar o antagonista de SMARCA2 à célula ou ao indivíduo com base na atividade ou função diminuída de SMARCA4 na célula ou no indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[089] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para identificar um indivíduo portador de um câncer como candidato para o tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste
(p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d), os quais compreendem detectar um nível de atividade ou função de SMARCA4 em uma célula cancerosa no indivíduo, comparar o nível de atividade ou função de SMARCA4 detectado na célula cancerosa a um nível controle ou de referência, em que o indivíduo é identificado como candidato para o tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d), se o nível de atividade ou função de SMARCA4 na célula cancerosa estiver diminuído em comparação ao nível controle ou de referência. Em algumas modalidades, o método compreende obter uma amostra compreendendo uma célula cancerosa do indivíduo.
[090] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para identificar uma célula cancerosa como sensível ao tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d), os quais compreendem detectar um nível de atividade ou função de SMARCA4 na célula cancerosa, comparar o nível de atividade ou função de SMARCA4 detectado no câncer a um nível controle ou de referência, em que a célula é identificada como sensível ao tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d), se o nível de atividade ou função de SMARCA4 estiver diminuído em comparação ao nível controle ou de referência. Em algumas modalidades, o nível controle ou de referência da atividade ou função de SMARCA4 é um nível de SMARCA4 observado ou esperado em uma célula sadia da mesma origem que a célula do câncer.
[091] Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para o tratamento de câncer, os quais compreendem inibir uma atividade de SMARCA2 em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um câncer caracterizado por atividade diminuída de SMARCA4. Alguns aspectos desta invenção provêm métodos para o tratamento de câncer, os quais compreendem inibir uma atividade de SMARCA2 em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um câncer caracterizado pela perda de função de SMARCA4.
[092] Em algumas modalidades, os métodos da invenção compreendem colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d). Em certas modalidades, a célula está in vivo, ex vivo, in vitro ou in situ. Em certas modalidades dos métodos aqui revelados, a célula é em um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos da invenção compreendem administrar um antagonista de SMARCA2 ao indivíduo.
[093] Em algumas modalidades, a célula está ex vivo ou in vitro. Em modalidades adicionais, a célula é isolada ou derivada de um indivíduo que tem um tumor.
[094] Em algumas modalidades, o tumor é maligno. Em algumas modalidades, o tumor é metastático.
[095] Em algumas modalidades da invenção, um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) atinge um domínio ATPase de SMARCA2. Em certas modalidades dos métodos aqui revelados, o inibidor de
SMARCA2 inibe uma atividade ATPase de SMARCA2.
[096] Em algumas modalidades da invenção, um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) não atinge uma atividade de bromodomínio de SMARCA2.
[097] Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 (p. ex., um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) é um inibidor de SMARCA2.
[098] Em certas modalidades dos métodos aqui revelados, a atividade de SMARCA2 é uma atividade ATPase.
[099] Em certas modalidades dos métodos, usos ou medicamentos aqui revelados, a atividade de SMARCA2 não é uma atividade de bromodomínio.
[0100] Em certas modalidades da invenção, o inibidor de SMARCA2 inibe uma atividade ATPase de SMARCA2.
[0101] Em algumas modalidades da invenção, a atividade diminuída de SMARCA4 é causada por uma mutação genética.
[0102] Em algumas modalidades da invenção, a atividade diminuída de SMARCA4 é causada por uma alteração epigenética.
[0103] Em algumas modalidades da invenção, a atividade diminuída de SMARCA4 é causada por uma diminuição na transcrição do gene SMARCA4, na tradução em transcrito do gene SMARCA4 ou uma combinação dos mesmos.
[0104] Em algumas modalidades da invenção, a atividade diminuída de SMARCA4 é causada por um processo epigenético, p. ex., o silenciamento de um gene SMARCA4, a modulação pós- transcricional ou pós-traducional da meia-vida do produto gênico de SMARCA4, p. ex., a inibição da tradução de um transcrito SMARCA4 na proteína SMARCA4, ou turnover aumentado de uma proteína SMARCA4.
[0105] Em algumas modalidades da invenção, a atividade diminuída de SMARCA4 é causada por uma diminuição na transcrição do gene SMARCA4, na tradução do transcrito SMARCA4 ou uma combinação dos mesmos.
[0106] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%, ou abole a atividade de SMARCA2. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%, ou abole a atividade de SMARCA2. SMARCA2/SMARCA4
[0107] Alguns aspectos desta invenção baseiam-se no reconhecimento de que SMARCA2 é um alvo letal sintético em cânceres com mutação em SMARCA4 ou cânceres associados com diminuição ou perda de atividade ou uma função de SMARCA4. Alguns aspectos desta invenção provêm, assim, métodos ou medicamentos para diminuir ou abolir a sobrevivência e/ou a proliferação de células cancerosas que exibem perda de função de SMARCA4 ao inibirem SMARCA2 em tais células.
[0108] SMARCA2 e SMARCA4 são reguladores da cromatina dependentes de actina, associado à matriz e relacionado a SWI/SNF e parálogos mutualmente exclusivos no complexo SWI/SNF. Os complexos SWI/SNF regulam muitos processos celulares por modulação direta da estrutura nucleossômica. As subunidades catalíticas SMARCA2 e SMARCA4 têm atividade helicase dependente de ATP que reposiciona nucleossomos.
[0109] Os membros do complexo SWI/SNF apresentam mutação em cerca de 20% dos cânceres humanos (Kardoch et al. Nat. Genet., 2013, 45(6), 592-601, aqui incorporado, em sua totalidade, por referência). Por exemplo, há mutações em SMARCA4 em uma gama diversa de tipos de câncer com tamanhos populacionais e necessidade clínica variáveis.
[0110] A Tabela 1 abaixo fornece um resumo da frequência de mutações em SMARCA4 em certos tipos de câncer. Tabela 1: Mutações em SMARCA4 em certos cânceres Mutações Casos/ Sobrevid Estimativa Tipo de em ano nos a em 5 de SMARCA4 câncer SMARCA4 Estados anos (%) mutante/ano (%) Unidos Ovário - >95% <300 33% <300
SCCOHT Bexiga 8% 75.000 77% 6000 Estômago 6% 22.000 28% 1320
4-5% Pulmão 220.000 17% ~10.000 (CPNPC) Glioma/GBM 2-5% 20.000 Variável ~360 Cabeça e 4% 36.000 56% 1440 pescoço 3-4% (Célula Rim 64.000 72% ~2000 clara, papilar) Uterino/ 3-4% 12.000 68% ~400 Cervical Pâncreas 3% 46.000 7% 1380
[0111] No entanto, a expressão de SMARCA4 pode também ser regulada por mecanismos pós-transcricionais e pós-traducionais. Assim, uma análise de frequências de mutação apenas, provavelmente, subestima a perda da proteína, e observar apenas as mutações em SMARCA4 pode subestimar a diminuição ou perda de atividade ou função de SMARCA4 em um paciente. A diminuição ou perda de atividade ou função de SMARCA4 pode aparecer em pacientes sem mutação em SMARCA4. Esses pacientes podem ser identificados por métodos como ensaios de mRNA ou proteína. Em algumas modalidades da presente invenção, os métodos que compreendem detectar uma perda de atividade ou função de SMARCA4 em uma célula ou tecido compreendem analisar os níveis de expressão proteica de SMARCA4 por um método adequado, como, p. ex., ensaios baseados em anticorpos que permitem a quantificação da proteína expressa na célula ou tecido (p. ex., western blot, imuno-histoquímica, ELISA etc.).
[0112] Sequências exemplares para SMARCA2 e SMARCA4 são fornecidas abaixo. Sequências exemplares para SMARCA2:
[0113] Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, relacionado a SWI/SNF e associado à matriz, humano, subfamília a, membro 2 (SMARCA2), transcrito variante 3 (No de Acesso GenBank NM_001289396.1)
[0114] Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, relacionado a SWI/SNF e associado à matriz, humano, subfamília a, membro 2 (SMARCA2), transcrito variante 2 (No de Acesso GenBank NM_139045.3)
[0115] Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, relacionado a SWI/SNF e associado à matriz, humano, subfamília a, membro 2 (SMARCA2), transcrito variante 4 (No de Acesso GenBank NM_001289397.1)
[0116] Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, relacionado a SWI/SNF e associado à matriz, humano, subfamília a, membro 2 (SMARCA2), transcrito variante 5 (No de Acesso GenBank NM_001289398.1)
[0117] Sequência proteica da isoforma a do provável ativador de transcrição global humano SNF2L2 (No de Acesso GenBank NP_001276325.1)
[0118] Sequência proteica da isoforma b do provável ativador de transcrição global humano SNF2L2 (No de Acesso GenBank NP_620614.2)
[0119] Sequência proteica da isoforma c do provável ativador de transcrição global humano SNF2L2 (No de Acesso GenBank NP_001276326.1)
[0120] Sequência proteica da isoforma do provável ativador de transcrição global humano SNF2L2 (No de Acesso GenBank NP_001276327.1) Sequências exemplares para SMARCA4:
[0121] Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, relacionado a SWI/SNF e associado à matriz, humano, subfamília a, membro 4 (SMARCA4), transcrito variante 1 (No de Acesso GenBank NM_001128849.1)
[0122] Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, relacionado a SWI/SNF e associado à matriz, humano, subfamília a, membro 4 (SMARCA4), transcrito variante 2 (No de Acesso GenBank NM_001128844.1)
[0123] Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, relacionado a SWI/SNF e associado à matriz, humano, subfamília a, membro 4 (SMARCA4), transcrito variante 4 (No de Acesso GenBank NM_001128845.1)
[0124] Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, relacionado a SWI/SNF e associado à matriz, humano, subfamília a, membro 4 (SMARCA4), transcrito variante 5 (No de Acesso GenBank NM_001128846.1)
[0125] Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, relacionado a SWI/SNF e associado à matriz, humano, subfamília a, membro 4 (SMARCA4), transcrito variante 6 (No de Acesso GenBank NM_001128847.1)
[0126] Sequência de mRNA do regulador de cromatina dependente de actina, relacionado a SWI/SNF e associado à matriz, humano,
subfamília a, membro 4 (SMARCA4), transcrito variante 7 (No de Acesso GenBank NM_001128848.1)
[0127] Sequência proteica da isoforma A do ativador de transcrição humano BRG1 (No de Acesso GenBank NP_001122321.1)
[0128] Sequência proteica da isoforma B do ativador de transcrição humano BRG1 (No de Acesso GenBank NP_001122316.1)
[0129] Sequência proteica da isoforma C do ativador de transcrição humano BRG1 (No de Acesso GenBank NP_001122317.1)
[0130] Sequência proteica da isoforma D do ativador de transcrição humano BRG1 (No de Acesso GenBank NP_001122318.1)
[0131] Sequência proteica da isoforma E do ativador de transcrição humano BRG1 (No de Acesso GenBank NP_001122319.1)
[0132] Sequência proteica da isoforma F do ativador de transcrição humano BRG1 (No de Acesso GenBank NP_001122320.1 Antagonistas de SMARCA2
[0133] Em algumas modalidades, a expressão ou função reduzida, ou perda de função, de SMARCA4 confere sensibilidade da dita célula à inibição de SMARCA2.
[0134] Em certos aspectos da invenção, o inibidor ou antagonista atinge o domínio helicase de SMARCA2. Em algumas modalidades, o inibidor ou antagonista atinge o domínio ATP de SMARCA2. Em algumas modalidades, o inibidor ou antagonista não atinge o bromodomínio de SMARCA2. Em algumas modalidades, o inibidor ou antagonista atinge o bromodomínio de SMARCA2.
[0135] Em alguns aspectos, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 10%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2
(p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 20%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 30%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 40%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 50%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 60%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 70%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 80%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 90%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 95%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 98%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 em pelo menos 99%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade helicase de SMARCA2 e abole a atividade de SMARCA2.
[0136] Em alguns aspectos, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 10%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 20%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 30%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 40%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 50%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 60%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 70%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 80%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 90%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 95%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 98%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 em pelo menos 99%. Em algumas modalidades, um antagonista de SMARCA2 (p. ex., um inibidor de SMARCA2) inibe a atividade ATPase de SMARCA2 e abole a atividade de SMARCA2.
[0137] Em certos aspectos da invenção, o antagonista ou inibidor de SMARCA2 inibe a atividade de SMARCA2. A inibição da atividade de SMARCA2 pode ser detectada utilizando qualquer método adequado. A inibição pode ser medida, por exemplo, em termos de taxa de atividade de SMARCA2 ou em produto da atividade de SMARCA2.
[0138] A inibição é uma inibição mensurável quando comparada a um controle adequado. Em algumas modalidades, a inibição é pelo menos 10 por cento de inibição em comparação a um controle adequado. Ou seja, a taxa de atividade enzimática ou a quantidade de produto com o inibidor é menor ou igual a 90 por cento da taxa ou quantidade correspondente obtida sem o inibidor. Em algumas modalidades, a inibição é pelo menos 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90 ou 95 por cento de inibição em comparação a um controle adequado. Em algumas modalidades, a inibição é pelo menos 99 por cento de inibição em comparação a um controle adequado. Ou seja, a taxa de atividade enzimática ou a quantidade de produto com o inibidor é menor ou igual a 1 por cento da taxa ou quantidade correspondente obtida sem o inibidor.
[0139] Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 é um composto de Fórmula (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; X1 e X2 são selecionados, cada um independentemente, dentre –CH e N; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -NH, -C(O), alquila C1-C6, -C(CH3)2-O- e -CH2-NH-CH2-; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5, -OR5, -C(O)NH2, -NO2; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’;
cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; R8 e R9’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em H, halo e alquila C1-C3; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0140] Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (IA) (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d):
(IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila
C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0141] Em algumas modalidades, para um composto de Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5,
em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0142] Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (IB): (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5,
em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e alquila C1-C6; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída
[0143] Em algumas modalidades, para um composto de Fórmula (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano,
alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e alquila C1-C6; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0144] Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (IC): (IC), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é uma heteroarila de 5 ou 6 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’;
cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila,
aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0145] Em algumas modalidades, para um composto de Fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, A é uma heteroarila de 5 ou 6 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’;
cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0146] Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (ID) (p. ex., um composto da Tabela 2, 2a, 2b, 2c ou 2d):
(ID), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila
C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5; cada Q é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3- C6, heterocicloalquila C3-C6 e alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída. desde que pelo menos um R3 seja QR6, em que Q é alquinila C2-C6.
[0147] Em algumas modalidades, o antagonista de SMARCA2 é um composto de Fórmula (IE):
(IE), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila de 5 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’;
cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0148] Em algumas modalidades, cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em um substituinte alquila, alquenila,
alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino, acilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído, amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, aminossulfonila, alquilsulfonila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, cicloalquila, heterociclila, alquilarila, aromático e heteroaromático.
[0149] Em algumas modalidades, cada alquila, alcoxila, alquenila, alquinila, alquilcarbonila ou alquilsulfonila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes do grupo que consiste em halo, amino, alcoxila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila.
[0150] Em algumas modalidades, cada cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes do grupo que consiste em halo, alquila, haloalquila, alcoxila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila. Em algumas modalidades, cada cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes dentre o grupo que consiste em halo, alquila, haloalquila e alcoxila.
[0151] Em algumas modalidades, cada aminocarbonila ou aminossulfonila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes do grupo que consiste em halo, alquila, alcoxila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila.
[0152] Em algumas modalidades, cada cicloalquila é independentemente um cicloalquila C3-C14. Em algumas modalidades, cada cicloalquila é independentemente um cicloalquila C3-C8.
[0153] Em algumas modalidades, cada arila é independentemente um arila C6-C10.
[0154] Em algumas modalidades, cada heteroarila é independentemente uma heteroarila de 5 a 6 membros.
[0155] Em algumas modalidades, cada heterocicloalquila é independentemente um heterocicloalquila de 3 a 8 membros ou um heterocicloalquila de 7 a 12 membros.
[0156] Em algumas modalidades, A é uma heteroarila de 6 membros. Em algumas modalidades, A é uma heteroarila de 7-12 membros.
[0157] Em algumas modalidades, A é um heterocicloalquila de 3 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S. Em algumas modalidades, A é um heterocicloalquila de 7 a 12 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S. Em algumas modalidades, A é um heterocicloalquila de 10 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S. Em algumas modalidades, A é um heterocicloalquila monocíclico. Em algumas modalidades, A é um heterocicloalquila bicíclico.
[0158] Em algumas modalidades, A é cicloalquila C3-C14. Em algumas modalidades, A é cicloalquila C3-C8. Por exemplo, em algumas modalidades, A é um cicloalquila C3. Por exemplo, em algumas modalidades, A é um cicloalquila C4. Por exemplo, em algumas modalidades, A é um cicloalquila C5. Por exemplo, em algumas modalidades, A é um cicloalquila C6. Em algumas modalidades, A é ciclopropila.
[0159] Em algumas modalidades, A é selecionado dentre tiazolila, isotiazolila, tiazol-2-onila, tiofenila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, 1,2,4- triazolila e 1,2,3-triazolila.
[0160] Em algumas modalidades, A é selecionado a partir do grupo que consiste em tiazolila, tiofenila, pirrolila e pirazolila. Em algumas modalidades, A é selecionado dentre tiazolila e tiofenila.
[0161] Em algumas modalidades, A é tiazolila.
[0162] Em algumas modalidades, A é isotiazolila.
[0163] Em algumas modalidades, A é tiazol-2-onila.
[0164] Em algumas modalidades, A é tiofenila.
[0165] Em algumas modalidades, A é pirrolila.
[0166] Em algumas modalidades, A é pirazolila.
[0167] Em algumas modalidades, A é piridinila.
[0168] Em algumas modalidades, A é pirrolidinila.
[0169] Em algumas modalidades, A é imidazolila.
[0170] Em algumas modalidades, A é 1,2,3-tiadiazolila.
[0171] Em algumas modalidades, A é 1,2,4-tiadiazolila.
[0172] Em algumas modalidades, A é benzotiofenila.
[0173] Em algumas modalidades, A é furanila.
[0174] Em algumas modalidades, A é tetrahidrofuranila.
[0175] Em algumas modalidades, A é oxazolila.
[0176] Em algumas modalidades, A é isoxazolila.
[0177] Em algumas modalidades, A é 1,2,4-triazolila.
[0178] Em algumas modalidades, A é 1,2,3-triazolila.
[0179] Em algumas modalidades, A é pirrolila N-substituída.
[0180] Em algumas modalidades, A é .
[0181] Em algumas modalidades, A é .
[0182] Em algumas modalidades, Y é uma ligação.
[0183] Em algumas modalidades, Y é –NH.
[0184] Em algumas modalidades, Y é -C(O).
[0185] Em algumas modalidades, Y é alquila C1-C6.
[0186] Em algumas modalidades, Y é –CH3.
[0187] Em algumas modalidades, Y é CH2CH3.
[0188] Em algumas modalidades, Y é -C(CH3)2-O-.
[0189] Em algumas modalidades, Y é -CH2-NH-CH2.
[0190] Em algumas modalidades, X1 é –CH.
[0191] Em algumas modalidades, X1 é N.
[0192] Em algumas modalidades, X2 é –CH.
[0193] Em algumas modalidades, X2 é –N.
[0194] Em algumas modalidades, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, arila C6-C10, cicloalquila C3-C8 e -(CH2)mR4.
[0195] Em algumas modalidades, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.
[0196] Em algumas modalidades, R1 é H.
[0197] Em algumas modalidades, R1 é alquila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R1 é metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc-butila, pentila ou hexila.
[0198] Em algumas modalidades, R1 é haloalquila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R1 é fluorometila, fluoroetila,
fluoropropila, difluorometila, difluoroetila, difluoropropila, trifluorometila, trifluoroetila, trifluoropropila, clorometila, cloroetila, cloropropila, diclorometila, dicloroetila, dicloropropila, triclorometila, tricloroetila, tricloropropila, bromometila, bromoetila, bromopropila, dibromometila, dibromoetila, dibromopropila, tribromometila, tribromoetila, tribromopropila, iodometila, iodoetila, iodopropila, diiodometila, diiodoetila, diiodopropila, triiodometila, triiodoetila ou triiodopropila.
[0199] Em algumas modalidades, R1 é metila, etila, halometila ou haloetila.
[0200] Em algumas modalidades, R1 é fluoroalquila C1-C6. Em algumas modalidades, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila e trifluoroetila.
[0201] Em algumas modalidades, R1 é 1,1-difluoroetila, 1,2- difluoroetila, 2,1-difluoroetila, 2,2-difluoroetila, 1,1,2- trifluoroetila, 1,2,2-trifluoroetila, 2,2,1-trifluoroetila ou 2,2,2-trifluoroetila.
[0202] Em algumas modalidades, R1 é difluorometila.
[0203] Em algumas modalidades, R1 é difluoroetila.
[0204] Em algumas modalidades, R1 é 2,2-difluoroetila.
[0205] Em algumas modalidades, R1 é cicloalquila C3-C8. Por exemplo, em algumas modalidades, R1 é um cicloalquila C3. Por exemplo, em algumas modalidades, R1 é um cicloalquila C5. Por exemplo, em algumas modalidades, R1 é um cicloalquila C6. Em algumas modalidades, R1 é ciclopropila.
[0206] Em algumas modalidades, R1 é arila C6-C10. Por exemplo, em algumas modalidades, R1 é fenila.
[0207] Em algumas modalidades, R1 é -(CH2)mR4. Em algumas modalidades onde R1 é -(CH2)mR4, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alcoxila C1-C6, mono-alquilamino C1-C6 e di-alquilamino C1-C6.
[0208] Em algumas modalidades onde R1 é -(CH2)mR4, R4 é hidroxila.
[0209] Em algumas modalidades onde R1 é -(CH2)mR4, R4 é alcoxila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 is metoxila, etoxila ou propiloxila. Em algumas modalidades, R4 é metoxila.
[0210] Em algumas modalidades onde R1 é -(CH2)mR4, R4 é mono- alquilamino C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é metilamino, etilamino ou propilamino. Em algumas modalidades, R4 é metilamino.
[0211] Em algumas modalidades onde R1 é -(CH2)mR4, R4 é di- alquilamino C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é dimetilamino, dietilamino ou dipropilamino. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é metiletilamino, metilpropilamino ou etilpropilamino. Em algumas modalidades, R4 é dimetilamino.
[0212] Em algumas modalidades onde R1 é -(CH2)mR4, R4 é arila C6- C10. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é fenila.
[0213] Em algumas modalidades onde R1 é -(CH2)mR4, R4 é cicloalquila C3-C8. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é um cicloalquila C3. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é um cicloalquila C5. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é um cicloalquila C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é ciclopropila.
[0214] Em algumas modalidades onde R1 é -(CH2)mR4, R4 é uma heteroarila de 5 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é pirazolila. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é imidazolila.
[0215] Em algumas modalidades, R4 é um heterocicloalquila de 5 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é pirrolidinila.
[0216] Em algumas modalidades onde R1 é -(CH2)mR4, m é 1. Em algumas modalidades onde R1 é -(CH2)mR4, m é 2. Em algumas modalidades onde R1 é -(CH2)mR4, m é 3, 4, 5 ou 6.
[0217] Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, ciano, alquila C1-C6, -(CH2)mR4’, -NR5R5’ e -OR5.
[0218] Em algumas modalidades, R2 é H.
[0219] Em algumas modalidades, R2 é ciano.
[0220] Em algumas modalidades, R2 é halo. Por exemplo, em algumas modalidades, R2 é flúor, cloro ou bromo. Em algumas modalidades, R2 é flúor.
[0221] Em algumas modalidades, R2 é alquila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R2 é metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc-butila, pentila ou hexila. Em algumas modalidades, R2 é metila, etila ou propila (p. ex., n-propila ou i-propila).
[0222] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)mR4.
[0223] Em algumas modalidades em que R2 é -(CH2)mR4, m é 1 ou 2. Em algumas modalidades em que R2 é -(CH2)mR4, R4 é arila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é fenila. Em algumas modalidades em que R2 é -(CH2)mR4, R4 é uma heteroarila de 5 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é 1-metil- pirazolila.
[0224] Em algumas modalidades, R2 é -NR5R5’.
[0225] Em algumas modalidades onde R2 é -NR5R5’, R5 é H e R5’ é alquila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R5’ é metila. Por exemplo, em algumas modalidades, R2 é metilamino.
[0226] Em algumas modalidades onde R2 é -NR5R5’, R5 e R5’ são alquila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R5 é metila e R5’ é metila. Por exemplo, em algumas modalidades, R2 é dimetilamino.
[0227] Em algumas modalidades onde R2 é -NR5R5’, R5 é H e R5’ - (CH2)mR4’. Em algumas modalidades, R4’ é alcoxila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é metoxila. Em algumas modalidades, R4’ é di-alquilamino C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é dimetilamino. Em algumas modalidades, R4’é uma heteroarila de 6 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é piridinila. Em algumas modalidades, R4’ é um heterocicloalquila de 6 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é morfolinila. Em algumas modalidades, R4’ é uma heteroarila de 5 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é 1-metilpirazolila. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é imidazolila. Em algumas modalidades, R4’ é um heterociclila de 5 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é pirrolidinila.
[0228] Em algumas modalidades, R2 é -OR5. Em algumas modalidades, R2 é -OR5 e R5 is -(CH2)mR4’.
[0229] Em algumas modalidades onde R2 é -OR5 e R5 é -(CH2)mR4’, R4’ é selecionado a partir do grupo que consiste em alcoxila C1- C6, mono-alquilamino C1-C6 e di-alquilamino C1-C6.
[0230] Em algumas modalidades onde R2 é -OR5 e R5 é -(CH2)mR4’, R4’ é alcoxila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é metoxila, etoxila ou propiloxila. Em algumas modalidades, R4’ é metoxila.
[0231] Em algumas modalidades onde R2 é -OR5 e R5 é -(CH2)mR4’, R4’ é mono-alquilamino C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades,
R4’ é metilamino, etilamino ou propilamino. Em algumas modalidades, R4’ é metilamino.
[0232] Em algumas modalidades, R2 é -C(O)NH2.
[0233] Em algumas modalidades, R2 é -NO2.
[0234] Em algumas modalidades onde R2 é -OR5 e R5 é -(CH2)mR4’, R4’ é di-alquilamino C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é dimetilamino, dietilamino ou dipropilamino. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é metiletilamino, metilpropilamino ou etilpropilamino. Em algumas modalidades, R4’ é dimetilamino.
[0235] Em algumas modalidades onde R2 é -OR5 e R5 é -(CH2)mR4’, R4’ é um heterocicloalquila de 6 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é 1-metilpiperazina ou morfolinila.
[0236] Em algumas modalidades em que R2 é -OR5’ ou -NR5R5’ e R5 é -(CH2)mR4, m é 1. Em algumas modalidades em que R2 é -OR5’ ou - NR5R5’ e R5 é -(CH2)mR4, m é 2.
[0237] Em algumas modalidades, m é 1 ou 2. Em algumas modalidades, m é 2, 3, 4, 5 ou 6.
[0238] Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, m é 3. Em algumas modalidades, m é 4. Em algumas modalidades, m é 5. Em algumas modalidades, m é
6.
[0239] Em algumas modalidades, R4 é halo, COOH ou ciano.
[0240] Em algumas modalidades, R4 é alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6.
[0241] Em algumas modalidades, R4 é hidroxila.
[0242] Em algumas modalidades, R4 é alcoxila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é metoxila, etoxila ou propiloxila. Em algumas modalidades, R4 é metoxila. Em algumas modalidades, R4 é etoxila.
[0243] Em algumas modalidades, R4 é cicloalquila C3-C8. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é um cicloalquila C3. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é um cicloalquila C5. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é um cicloalquila C6. Por exemplo, R4 é ciclopropila.
[0244] Em algumas modalidades, R4 é arila C6-C10 ou ariloxila C6- C10. Em algumas modalidades, R4 é arila C6-C10. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é fenila.
[0245] Em algumas modalidades, R4 é heterocicloalquila de 3 a 8 membros ou heterocicloalquila de 7 a 12 membros. Em algumas modalidades, R4 é um heterocicloalquila de 5 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é pirrolidinila. Em algumas modalidades, R4 é um heterocicloalquila de 6 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é morfolinila. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é metilpiperazinila. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é pirrolidinila.
[0246] Em algumas modalidades, R4 é heteroarila de 5 a 6 membros. Em algumas modalidades, R4 é uma heteroarila de 5 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é 1- metilpirazolila. Em algumas modalidades, R4 é uma heteroarila de 6 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é piridinila. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 is pirazolila. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é imidazolila.
[0247] Em algumas modalidades, R4 é mono-alquilamino C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é metilamino, etilamino ou propilamino. Em algumas modalidades, R4 é metilamino.
[0248] Em algumas modalidades, R4 é di-alquilamino C1-C6. Em algumas modalidades, R4 é dimetilamino, dietilamino ou dipropilamino. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 é metiletilamino, metilpropilamino ou etilpropilamino. Em algumas modalidades, R4 é dimetilamino.
[0249] Em algumas modalidades, R4’ é halo, COOH ou ciano.
[0250] Em algumas modalidades, R4’ é alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6.
[0251] Em algumas modalidades, R4’ é hidroxila.
[0252] Em algumas modalidades, R4’ é alcoxila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é metoxila. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ É etoxila. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é metoxila, etoxila ou propiloxila. Em algumas modalidades, R4’ é metoxila.
[0253] Em algumas modalidades, R4’ é cicloalquila C3-C8. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é um cicloalquila C3. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é um cicloalquila C5. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é um cicloalquila C6.
[0254] Em algumas modalidades, R4’ é arila C6-C10 ou ariloxila C6-C10. Em algumas modalidades, R4’ é arila C6-C10.
[0255] Em algumas modalidades, R4’ é mono-alquilamino C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é metilamino, etilamino ou propilamino. Em algumas modalidades, R4’ é metilamino
[0256] Em algumas modalidades, R4’ é di-alquilamino C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é dimetilamino, dietilamino ou dipropilamino. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é metiletilamino, metilpropilamino ou etilpropilamino. Em algumas modalidades, R4’ é dimetilamino.
[0257] Em algumas modalidades, R4’ é um heterocicloalquila de 3 a 8 membros ou um heterocicloalquila de 7 a 12 membros. Em algumas modalidades, R4’ é um heterocicloalquila de 5 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é pirrolidinila. Em algumas modalidades, R4’ é um heterocicloalquila de 6 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é morfolinila. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é metilpiperazinila.
[0258] Em algumas modalidades, R4’ é uma heteroarila de 5 a 6 membros. Em algumas modalidades, R4’ é uma heteroarila de 5 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é 1- metilpirazolila. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é imidazolila. Em algumas modalidades, R4’ é uma heteroarila de 6 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é piridinila.
[0259] Em algumas modalidades, R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em hidroxila, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, um heterocicloalquila de 7 a 12 membros, mono-alquilamino C1-C6 e di-alquilamino C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em metoxila, ciclopropila, fenila, morfolino, metilpiperazinila, metilamino e di-metilamino.
[0260] Em algumas modalidades, R5 é H.
[0261] Em algumas modalidades, R5 é ciano.
[0262] Em algumas modalidades, R5 é alquila C1-C6, alquenila C2- C6 ou alquinila C2-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R5 é metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc- butila, pentila ou hexila. Em algumas modalidades, R5 é metila. Em algumas modalidades, R5 é i-propila.
[0263] Em algumas modalidades, R5 é alcoxila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R5 é metoxila, etoxila ou propiloxila.
[0264] Em algumas modalidades, R5 é alquilcarbonila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R5 é metanoíla, etanonila ou propanoíla. Em algumas modalidades, R5 é etanonila.
[0265] Em algumas modalidades, R5 é cicloalquila C3-C8. Por exemplo, R5 é um cicloalquila C3. Por exemplo, R5 é um cicloalquila C5. Por exemplo, R5 é um cicloalquila C6. Por exemplo, R5’ é ciclopentila.
[0266] Em algumas modalidades, R5 é arila C6-C10 ou ariloxila C6- C10. Por exemplo, R5 é fenila. Por exemplo, em algumas modalidades, R5 é feniloxi.
[0267] Em algumas modalidades, R5 é um heterocicloalquila de 3 a 8 membros ou um heterocicloalquila de 7 a 12 membros.
[0268] Em algumas modalidades, R5 é heteroarila de 5 a 6 membros.
[0269] Em algumas modalidades, R5 é -(CH2)mR4.
[0270] Em algumas modalidades, R5’ é H.
[0271] Em algumas modalidades, R5’ é alquila C1-C6, alquenila C2- C6 ou alquinila C2-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R5’ é metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc- butila, pentila ou hexila. Em algumas modalidades, R5’ é metila.
[0272] Em algumas modalidades, R5’ é cicloalquila C3-C8. Por exemplo, em algumas modalidades, R5’ é um cicloalquila C3. Por exemplo, em algumas modalidades, R5’ é um cicloalquila C5. Por exemplo, em algumas modalidades, R5’ é um cicloalquila C6. Por exemplo, R5’ é ciclopentila. Em algumas modalidades, R5 é i- propila.
[0273] Em algumas modalidades, R5’ é arila C6-C10.
[0274] Em algumas modalidades, R5’ é alquilcarbonila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R5’ é metanoíla, etanonila ou propanoíla. Em algumas modalidades, R5’ é etanonila.
[0275] Em algumas modalidades, R5’ é um heterocicloalquila de 3 a 8 membros ou um heterocicloalquila de 7 a 12 membros.
[0276] Em algumas modalidades, R5’ é heteroarila de 5 a 6 membros.
[0277] Em algumas modalidades, R5’ é -(CH2)mR4.
[0278] Em algumas modalidades, R5 é H e R5’ é alquila C1-C6. Por exemplo, R5’ é metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i- butila, terc-butila, pentila ou hexila.
[0279] Em algumas modalidades, R5 é H e R5’ é -(CH2)mR4.
[0280] Em algumas modalidades, R5’ é H e R5 é -(CH2)mR4.
[0281] Em algumas modalidades onde R5 é -(CH2)mR4’, R4’ é selecionado dentre hidroxila, alcoxila C1-C6, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 7 a 12 membros, mono- alquilamino C1-C6 e di-alquilamino C1-C6.
[0282] Em algumas modalidades, R4’ é alcoxila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, -(CH2)mR4’ é metoxila etoxila, ou propiloxila. Em algumas modalidades, R4’ é metoxila. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é metilamino, etilamino ou propilamino. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é dimetilamino, dietilamino ou dipropilamino. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é metiletilamino, metilpropilamino ou etilpropilamino. Em algumas modalidades, R4’ é dimetilamino. Em algumas modalidades, m é 1 ou 2.
[0283] Em algumas modalidades onde R5’ é -(CH2)mR4’, R4’ é selecionado dentre hidroxila, alcoxila C1-C6, heterocicloalquila de 3 a 8 membros ou heterocicloalquila de 7 a 12 membros, mono-
alquilamino C1-C6 e di-alquilamino C1-C6. Em algumas modalidades, R4’ é alcoxila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é metoxila, etoxila ou propiloxila. Em algumas modalidades, R4’ é metoxila. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é metilamino, etilamino ou propilamino. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é dimetilamino, dietilamino ou dipropilamino. Por exemplo, em algumas modalidades, R4’ é metiletilamino, metilpropilamino ou etilpropilamino. Em algumas modalidades, R4’ é dimetilamino. Em algumas modalidades, m é 1 ou 2.
[0284] Em algumas modalidades onde R5’ é -(CH2)mR4, R4 é arila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades R4 é fenila.
[0285] Em algumas modalidades onde R5 é -(CH2)mR4, R4 é arila C1- C6. Por exemplo, em algumas modalidades R4 é fenila.
[0286] Em algumas modalidades, cada R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 7 a 12 membros, aminocarbonila, mono- alquilaminocarbonila C1-C6, di-alquilaminocarbonila C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5.
[0287] Em algumas modalidades, cada R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, mono- alquilaminocarbonla C1-C6, di-alquilaminocarbonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5.
[0288] Em algumas modalidades, cada R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6- C10, heteroarila, heterocicloalquila, aminocarbonila, mono- alquilaminocarbonila C1-C6, di-alquilaminocarbonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, -QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5.
[0289] Em algumas modalidades, cada R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila, aminocarbonila, mono-alquilaminocarbonila C1-C6, di-alquilaminocarbonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, -QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5.
[0290] Em algumas modalidades, R3 é halo. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é cloro, flúor ou bromo. Em algumas modalidades. R3 é cloro ou flúor.
[0291] Em algumas modalidades, R3 é hidroxila ou COOH.
[0292] Em algumas modalidades, R3 é ciano.
[0293] Em algumas modalidades, R3 é nitro.
[0294] Em algumas modalidades, R3 é oxo.
[0295] Em algumas modalidades, um R3 é halo e o outro R3 é ciano.
[0296] Em algumas modalidades, um R3 é flúor e o outro R3 é ciano.
[0297] Em algumas modalidades, um R3 é trifluorometila e o outro R3 é ciano.
[0298] Em algumas modalidades, um R3 é haloalquila C1-C6 e o outro R3 é ciano.
[0299] Em algumas modalidades, um R3 é trifluoroalquila C1-C6 e o outro R3 é ciano.
[0300] Em algumas modalidades, R3 é alquila C1-C6. Por exemplo, R3 é metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc-butila, pentila ou hexila.
[0301] Em algumas modalidades, R3 é alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é alquenila C3. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é alquinila C3.
[0302] Em algumas modalidades, R3 é haloalquila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é fluorometila, fluoroetila, fluoropropila, difluorometila, difluoroetila, difluoropropila, trifluorometila, trifluoroetila, trifluoropropila, clorometila, cloroetila, cloropropila, diclorometila, dicloroetila, dicloropropila, triclorometila, tricloroetila, tricloropropila, bromometila, bromoetila, bromopropila, dibromometila, dibromoetila, dibromopropila, tribromometila, tribromoetila, tribromopropila, iodometila, iodoetila, iodopropila, diiodometila, diiodoetila, diiodopropila, triiodometila, triiodoetila ou triiodopropila. Em algumas modalidades, R3 é trifluorometila.
[0303] Em algumas modalidades, R3 é cicloalquila C3-C8. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é um cicloalquila C3. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é um cicloalquila C5. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é um cicloalquila C6. Em algumas modalidades, R3 é ciclopropila.
[0304] Em algumas modalidades, R3 é aminocarbonila.
[0305] Em algumas modalidades, R3 é mono-alquilaminocarbonila C1-C6 ou di-alquilaminocarbonila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é metilaminocarbonila. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é dimetilaminocarbonila.
[0306] Em algumas modalidades, R3 é alquilsulfonila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é metilsulfonila.
[0307] Em algumas modalidades, R3 é aminossulfonila.
[0308] Em algumas modalidades, R3 é arila C6-C10. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é fenila. Em algumas modalidades, o arila C6-C10 é substituído com um ou mais grupos selecionados dentre halo, alquila C1-C6 e alcoxila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é arila C6-C10 substituído com Cl, F, Br ou I. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é arila C6-C10 substituído com metila. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é arila C6-C10 substituído com metoxila. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é clorofenila. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é fluorofenila. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é bromofenila. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é iodofenila. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é toluíla. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 is metoxifenila.
[0309] Em algumas modalidades, R3 é ariloxila C6-C10.
[0310] Em algumas modalidades, R3 é um heterocicloalquila de 3 a 8 membros ou um heterocicloalquila de 7 a 12 membros.
[0311] Em algumas modalidades, R3 é uma heteroarila de 5 a 6 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é selecionado dentre oxazolila, piridinila, furanila, tiazolila, pirrolila, imidazolila e pirazolila. Em algumas modalidades, o heteroarila de 5 a 6 membros é substituído com um ou mais metila. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em 2-metiltiazolila, 1,2-dimetil-pirrolila, 1-metil- imidazolila e 1-metil-pirazolila. Em algumas modalidades, o heteroarila de 5 a 6 membros é substituído com um ou mais haloalquila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, o heteroarila de 5 a 6 membros é substituído com um ou mais trifluorometila. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é 2- (trifluorometil)-2H-imidazolila.
[0312] Em algumas modalidades, R3 é um heterocicloalquila de 7 a 12 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é 2,3- dihidrobenzofuranila.
[0313] Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)mR6. Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)mR6 e m é 1. Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)mR6 e m é 2. Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)mR6 e m é 3, 4, 5 ou 6.
[0314] Em algumas modalidades onde R3 é -(CH2)mR6, R6 é arila C6- C10. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é fenila.
[0315] Em algumas modalidades onde R3 é -(CH2)mR6, R6 é arila C6- C10 substituído com alcoxila C1-C6. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituído com alcoxila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é metoxifenila.
[0316] Em algumas modalidades onde R3 é -(CH2)mR6, R6 é di- alquilamino C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é dimetilamino, dietilamino ou dipropilamino. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é metiletilamino, metilpropilamino ou etilpropilamino. Em algumas modalidades, R6 é dimetilamino.
[0317] Em algumas modalidades onde R3 é -(CH2)mR6, R6 é hidroxila.
[0318] Em algumas modalidades, R3 é QR6.
[0319] Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é QR6.
[0320] Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é QR6, em que Q é alquinila C2-C6.
[0321] Em algumas modalidades, Q é alquinila C2-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, Q é prop-1-inila.
[0322] Em algumas modalidades, Q é alquila C1-C3. Por exemplo, em algumas modalidades, Q é metila.
[0323] Em algumas modalidades, Q é substituído com halogênio ou hidroxila. Por exemplo, em algumas modalidades, Q é substituído com hidroxila. Por exemplo, em algumas modalidades, Q é metanolila. Em algumas modalidades, Q é substituído com halo. Por exemplo, em algumas modalidades, Q é substituído com flúor, cloro, iodo ou bromo. Em algumas modalidades, Q é 1,1- difluoropropanila.
[0324] Em algumas modalidades, em que R3 é QR6, R6 é um heterocicloalquila de 5 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é pirrolidina.
[0325] Em algumas modalidades, em que R3 é QR6, R6 é uma heteroarila de 6 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é piridinila.
[0326] Em algumas modalidades, em que R3 é QR6, R6 é amino.
[0327] Em algumas modalidades, em que R3 é QR6, R6 é di- alquilamino C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é dimetilamino. Em algumas modalidades, em que R3 é QR6, R6 é hidroxila.
[0328] Em algumas modalidades, em que R3 é QR6, R6 é haloalquila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 is trifluorometila.
[0329] Em algumas modalidades, R3 é -NR5R5’.
[0330] Em algumas modalidades onde R3 é -NR5R5’, R5 é H e R5’ é cicloalquila C3-C8. Por exemplo, em algumas modalidades, R5’ é um cicloalquila C3. Por exemplo, em algumas modalidades, R5’ é um cicloalquila C5. Por exemplo, em algumas modalidades, R5’ é um cicloalquila C6. Em algumas modalidades, R5’ é ciclopentila.
[0331] Em algumas modalidades onde R3 é -NR5R5’, R5 é H e R5’ é alquila C1-C6. Por exemplo, R5’ é metila, etila, n-propila, i- propila, n-butila, i-butila, terc-butila, pentila ou hexila. Em algumas modalidades, R5’ é metila. Em algumas modalidades, R5’ é i-propila.
[0332] Em algumas modalidades onde R3 é -NR5R5’, R5 é H e R5’ é alquenila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R5 é alquenila C3.
[0333] Em algumas modalidades onde R3 é -NR5R5’, R5 é H e R5’ é alquilcarbonila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R5’ é etanoíla.
[0334] Em algumas modalidades, R3 é -OR5.
[0335] Em algumas modalidades onde R3 é -OR5, R5 é alquila C1- C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R5 é metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc-butila, pentila ou hexila. Em algumas modalidades, R5 é metila.
[0336] Em algumas modalidades onde R3 é -OR5, R5 é alquenila C1- C6 ou alquinila C1-C6.
[0337] Em algumas modalidades onde R3 é -OR5, R5 é haloalquila C1-C6.
[0338] Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3. Em algumas modalidades, n é 4.
[0339] Em algumas modalidades, n é 1 e R3 é ciano. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2 e R3 é halo. Em algumas modalidades, n é 2, um R3 é halo e o outro R3 é ciano. Em algumas modalidades, halo é selecionado dentre Cl, Br e I. Por exemplo, em algumas modalidades, n é 2, um R3 é Cl e o outro R3 é ciano. Por exemplo, em algumas modalidades, n é 2, um R3 é Br e o outro R3 é ciano.
Por exemplo, em algumas modalidades, n é 2, um R3 é I e o outro R3 é ciano.
[0340] Em algumas modalidades, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, heterocicloalquila, amino, mono-alquilamino C1-C6 e di-alquilamino C1-C6.
[0341] Em algumas modalidades, R6 é halo, hidroxila, COOH ou ciano.
[0342] Em algumas modalidades, R6 é alquenila C2-C6, alquinila C2-C6.
[0343] Em algumas modalidades, R6 é alcoxila C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é metoxila, etoxila ou propiloxila.
[0344] Em algumas modalidades, R6 é cicloalquila C3-C8. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é um cicloalquila C3. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é um cicloalquila C5. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é um cicloalquila C6. Em algumas modalidades, R6 é ciclopropila.
[0345] Em algumas modalidades, R6 é arila C6-C10 ou ariloxila C6- C10.
[0346] Em algumas modalidades, R6 é um heterocicloalquila de 3 a 8 membros.
[0347] Em algumas modalidades, R6 é um heterocicloalquila de 4 membros. Por exemplo, R6 é oxetanila.
[0348] Em algumas modalidades, R6 é um heterocicloalquila de 5 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é pirrolidinila ou morfolinila.
[0349] Em algumas modalidades, R6 é heteroarila de 5 a 6 membros. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é piridinila, pirimidinila, furanila, tiazolila, imidazolila ou pirrolila. Em algumas modalidades, o heteroarila de 5 a 6 membros é substituído com um ou mais metila. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é 2-metiltiazolila ou 1,2-dimetil-1H-pirrolila.
[0350] Em algumas modalidades, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, amino, mono-alquilamino C1-C6 e di-alquilamino C1-C6.
[0351] Em algumas modalidades, R6 é amino, mono-alquilamino C1- C6 ou di-alquilamino C1-C6.
[0352] Em algumas modalidades, cada amino, mono-alquilamino C1- C6 ou di-alquilamino C1-C6 é não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, cada amino, mono-alquilamino C1-C6 ou di- alquilamino C1-C6 é não substituído.
[0353] Em algumas modalidades, R8 é H.
[0354] Em algumas modalidades, R8 é halo.
[0355] Em algumas modalidades, R8 é F.
[0356] Em algumas modalidades, R8 é Cl.
[0357] Em algumas modalidades, R8 é alquila C1-C3.
[0358] Em algumas modalidades, R8 é CH3.
[0359] Em algumas modalidades, R8 é CH2CH3.
[0360] Em algumas modalidades, R9 é H.
[0361] Em algumas modalidades, R9 é halo.
[0362] Em algumas modalidades, R9 é F.
[0363] Em algumas modalidades, R9 é Cl.
[0364] Em algumas modalidades, R9 é alquila C1-C3.
[0365] Em algumas modalidades, R9 é CH3.
[0366] Em algumas modalidades, R9 é CH2CH3.
[0367] Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é QR6.
[0368] Em algumas modalidades, R3 é QR6.
[0369] Em algumas modalidades, R3 é QR6 e Q é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6.
[0370] Em algumas modalidades, R3 é QR6 e Q é cicloalquila C3- C6.
[0371] Em algumas modalidades, R3 é QR6 e Q é um cicloalquila C3-C6 selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropila, ciclopentila e ciclohexila.
[0372] Em algumas modalidades, R3 é QR6 e Q é heterocicloalquila C3-C6.
[0373] Em algumas modalidades, R3 é QR6 e Q é um heterocicloalquila C3-C6 selecionado a partir do grupo que consiste em azetidinila, oxtanila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e tetrahidropiranila.
[0374] Em algumas modalidades, R3 é QR6 e Q é alquinila C2-C6.
[0375] Em algumas modalidades, R3 é .
[0376] Em algumas modalidades, R3 é e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em oxetanila, azetidinila, piperidinila, tetrahidropiranila, fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3- triazolila, tetrazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila e tiofenila.
[0377] Em algumas modalidades, R3 é e R6 é não substituído ou substituído com porções alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila,
aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, aminossulfonila, alquilsulfonila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, cicloalquila, heterociclila, alquilarila ou aromática ou heteroaromática.
[0378] Em algumas modalidades, R3 é e R6 é não substituído ou substituído com halogênio ou hidroxila. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é substituído com hidroxila. Em algumas modalidades, R6 é substituído com halo. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é substituído com flúor, cloro, iodo ou bromo.
[0379] Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é QR6 e Q é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquila C3- C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6.
[0380] Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é QR6 e Q é cicloalquila C3-C6.
[0381] Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é QR6 e Q é um cicloalquila C3-C6 selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropila, ciclopentila e ciclohexila.
[0382] Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é QR6 e Q é heterocicloalquila C3-C6.
[0383] Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é QR6 e Q é um heterocicloalquila C3-C6 selecionado a partir do grupo que consiste em azetidinila, oxtanila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e tetrahidropiranila.
[0384] Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é QR6 e Q é alquinila C2-C6.
[0385] Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é .
[0386] Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em oxetanila, azetidinila, piperidinila, tetrahidropiranila, fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila e tiofenila.
[0387] Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é e R6 é não substituído ou substituído com porções alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, aminossulfonila, alquilsulfonila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, cicloalquila, heterociclila, alquilarila ou aromática ou heteroaromática.
[0388] Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é e R6 é não substituído ou substituído com halogênio ou hidroxila. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é substituído com hidroxila. Em algumas modalidades, R6 é substituído com halo. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 é substituído com flúor, cloro, iodo ou bromo.
[0389] Em algumas modalidades, é selecionado dentre: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
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, , , , , , ,
, , , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , , ,
, , , , , ,
, , , e tautômeros dos mesmos.
[0390] Em algumas modalidades, é selecionado dentre: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
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, , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , , , e tautômeros dos mesmos.
[0391] Em algumas modalidades, é selecionado dentre , , , , , , , e .
[0392] Em algumas modalidades, o inibidor de SMARCA2 é um composto da Tabela 2 abaixo: Tabela 2: Inibidores de SMARCA2 da presente invenção Comp. Massa Comp. Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u) 1 314 174 323 2 333 175 258 3 354 176 294 4 343 177 317 5 368 178 338
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
6 343 179 295
7 329 180 326
8 349 181 299
9 367 182 317
10 352 183 258
11 388 184 293
12 336 185 331
13 246 186 411
14 262 187 326
15 315 188 317
16 261 189 335
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
17 300 190 371
18 280 191 333
19 326 192 351
20 267 193 360
21 327 194 335
22 280 195 369
23 261 196 344
24 274 197 362
25 318 198 353
26 267 199 275
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
27 247 200 429
28 297 201 369
29 251 202 333
30 330 203 318
31 315 204 348
32 275 205 317
33 277 206 275
34 317 207 380
35 311 208 396
36 344 209 279
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
37 286 210 351
38 324 211 401
39 300 212 353
40 283 213 324
41 326 214 360
42 328 215 360
43 317 216 333
44 283 217 307
45 329 218 307
46 375 219 369
47 362 220 308
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
48 372 221 344
49 329 222 300
50 377 223 316
51 372 224 301
52 296 225 343
53 368 226 329
54 391 227 316
55 246 228 315
56 284 229 327
57 390 230 317
58 332 231 309
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
59 342 232 327
60 346 233 317
61 342 234 345
62 340 235 309
63 284 236 325
64 318 237 379
65 297 238 334
66 376 239 302
67 355 240 343
68 328 241 343
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
69 284 242 363
70 280 243 308
71 343 244 308
72 285 245 328
73 297 246 319
74 313 247 355
75 371 248 364
76 345 249 387
77 327 250 284
78 265 251 337
79 317 252 350
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
80 335 253 304
81 353 254 337
82 343 255 373
83 333 256 463
84 353 257 455
85 400 258 343
86 308 259 321
87 347 260 337
88 306 261 447
89 357 262 435
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
90 251 263 444
91 311 264 338
92 247 265 354
93 247 266 295
94 267 267 331
95 311 268 433
96 314 269 352
97 300 270 401
98 306 271 352
99 267 272 363
100 281 273 340
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
101 371 274 401
102 405 275 331
103 318 276 426
104 374 277 384
105 331 278 376
106 308 279 323
107 284 280 363
108 281 281 420
109 335 282 390
110 347 283 350
111 359 284 349
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
112 359 285 362
113 390 286 364
114 403 287 384
115 280 288 385
116 313 289 417
117 345 290 369
118 391 291 377
119 459 292 336
120 407 293 344
121 404 294 327
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
122 446 295 336
123 342 296 387
124 335 297 372
125 360 298 405
126 346 299 390
127 362 300 337
128 326 301 397
129 353 302 363
130 302 303 328
131 396 304 342
132 326 305 410
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
133 350 306 356
134 368 307 397
135 404 308 349
136 309 309 398
137 363 310 398
138 311 311 365
139 344 312 351
140 380 313 362
141 389 314 362
142 320 315 376
143 356 316 365
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
144 386 317 368
145 321 318 405
146 301 319 401
147 284 320 344
148 327 321 351
149 360 322 365
150 293 323 355
151 347 324 353
152 340 325 371
153 350 326 322
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
154 285 327 460
155 303 328 420
156 319 329 438
157 318 330 441
158 356 331 401
159 336 332 386
160 377 333 441
161 339 334 384
162 357 335 400
163 393 336 405
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
164 332 337 371
165 285 338 362
166 354 339 405
167 318 340 401
168 353 341 383
169 372 342 361
170 389 343 417
171 309 345 438
172 342 346 439
173 387
Tabela 2a: Inibidores de SMARCA2 da presente invenção.
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
1a 355 36a 299
2a 336 37a 288
3a 280 38a 284
4a 376 39a 283
5a ND 40a 313
6a 348 41a 389
7a 356 42a 351
8a 298 43a 405
9a 332 44a 406
10a 266 45a 335
11a 300 46a 352
12a 340 47a 314
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
13a 251 48a 314
14a 244 49a 314
15a 287 50a 300
16a 312 51a 300
17a 278 52a 272
18a 296 53a 324
19a 283 54a 315
20a 283 55a 281
21a 284 56a 314
22a 282 57a 312
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
23a 284 58a 312
24a 316 59a 312
25a 278 60a 352
26a 294 61a 413
27a 330 62a 366
28a 258 63a 424
29a 317 64a 338
30a 244 65a 348
31a 283 66a 320
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
32a 335 67a 350
33a 312 68a 334
34a 286 69a 384
35a 292 70a 350
71a ND
Tabela 2b: Inibidores de SMARCA2 da presente invenção Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
1b 285 13b 283
2b 277 14b 283
3b 263 15b 269
4b 311 16b 269
5b 311 17b 347
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
6b 277 18b 338
7b 277 19b 338
8b 295 20b 329
9b 295 21b 350
10b 295 22b 370
11b 235 23b 392
12b 249
Tabela 2c: Inibidores de SMARCA2 da presente invenção Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
1c 323 83c 427
2c 399 84c 430
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
3c 381 85c 375
4c 391 86c 494
5c 441 87c 467
6c 477 88c 467
7c 422 89c 467
8c 399 90c 467
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
9c 416 91c 467
10c 416 92c 397
11c 415 93c 408
12c 367 94c 423
13c 467 95c 440
14c 467 96c 396
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
15c 290 97c 530
16c 290 98c 515
17c 408 99c 530
18c 454 100c 401
19c 467 101c 454
20c 453 102c 454
21c 408 103c 467
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
22c 445 104c 453
23c 404 105c 458
24c 419 106c 422
25c 389 107c 473
26c 429 108c 401
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
27c 467 109c 338
28c 348 110c 453
29c 458 111c 487
30c 454 112c 388
31c 453 113c 427
32c 334 114c 394
33c 405 115c 408
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
34c 462 116c 444
35c 471 117c 469
36c 359 118c 432
37c 405 119c 498
38c 467 120c 484
39c 458 121c 498
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
40c 439 122c 471
41c 437 123c 498
42c 467 124c 453
43c 462 125c 473
44c 467 126c 512
45c 337 127c 442
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
46c 387 128c 494
47c 371 129c 495
48c 405 130c 495
49c 393 131c 481
50c 383 132c 442
51c 467 133c 439
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
52c 348 134c 429
53c 362 135c 359
54c 455 136c 428
55c 439 137c 492
56c 471 138c 467
57c 480 139c 459
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
58c 431 140c 492
59c 439 141c 491
60c 441 142c 490
61c 458 143c 495
62c 442 144c 441
63c 442 145c 492
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
64c 458 146c 496
65c 472 147c 482
66c 496 148c 498
67c 442 149c 498
68c 480 150c 505
69c 498 151c 463
70c 458 152c 468
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
71c 442 153c 458
72c 387 154c 498
73c 383 155c 393
74c 508 156c 405
75c 494 157c 389
76c 361 158c 423
77c 469 159c 472
78c 431 160c 427
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
79c 431 161c ND
80c 433 162c ND
81c 438 163c ND
82c 395 164c ND
165c ND 166c ND
167c ND 168c ND
169c 502 170c 493
171c ND 172c 485
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
173c 451 174c 485
175c 485 176c 525
177c 408 178c 432
179c 429
Tabela 2d: Inibidores de SMARCA2 da presente invenção Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
1d 311 74d 429
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
2d 338 75d 392
3d 346 76d 428
4d 340 77d 415
5d 386 78d 412
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
6d 346 79d 421
7d 317 80d 385
8d 304 81d 342
9d 265 82d 401
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
10d 274 83d 392
11d 274 84d 388
12d 311 85d 404
13d 274 86d 412
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
14d 328 87d 368
15d 296 88d 394
16d 315 89d 455
17d 259 90d 483
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
18d 318 91d 478
19d 318 92d 465
20d 285 93d 448
21d 372 94d 386
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
22d 332 95d 483
23d 339 96d 477
24d 351 97d 531
25d 331 98d 449
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
26d 331 99d 493
27d 353 100d 451
28d 345 101d 447
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
29d 335 102d 436
30d 345 103d 462
31d 335 104d 422
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
32d 312 105d 422
33d 400 106d 430
34d 380 107d 430
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
35d 414 108d 444
36d 442 109d 446
37d 322 110d 512
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
38d 322 111d 456
39d 355 112d 403
40d 395 113d 458
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
41d 346 114d 447
42d 346 115d 477
43d 313 116d 441
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
44d 322 117d 421
45d 440 118d 472
46d 401 119d 482
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
47d 435 120d 459
48d 350 121d 500
49d 385 122d 476
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
50d 383 123d 441
51d 321 124d 354
52d 391 125d 460
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
53d 438 126d 442
54d 638 127d 442
55d 485 128d 500
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
56d 403 129d 459
57d 502 130d 443
58d 493 131d 426
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
59d 412 132d 458
60d 468 133d 445
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
61d 468 134d 445
62d 458 135d 457
63d 458 136d 445
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
64d 463 137d 421
65d 468 138d 426
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
66d 458 139d 418
67d 485 140d 458
68d 445 141d 485
Comp.
Massa Comp.
Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u)
69d 378 142d 472
70d 458 143d 481
71d 432 144d 459
Comp. Massa Comp. Massa Estrutura Estrutura no (u) no (u) 72d 418 145d 499 73d 431 146d 416
[0393] Em algumas modalidades, o composto não é:
[0394] Neste relatório descritivo, “alquila”, “alquila C1, C2, C3, C4, C5 ou C6” ou “alquila C1-C 6” destina-se a incluir grupos hidrocarbonetos C1, C2, C3, C4, C5 ou C6 alifáticos saturados de cadeia reta (linear) e grupos hidrocarbonetos C3, C4, C5 ou C6 alifáticos saturados ramificados. Em algumas modalidades, alquila C1-C6 destina-se a incluir grupos alquila C1, C2, C3, C4, C5 ou C6. Os exemplos de alquila incluem porções com um a seis átomos de carbono, tais como, entre outros, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, s- pentila ou n-hexila.
[0395] Em certas modalidades, um alquila de cadeia reta ou ramificada tem seis ou menos átomos de carbono (p. ex., C1-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada) e, em outra modalidade, um alquila de cadeia reta ou ramificada tem quatro ou menos átomos de carbono.
[0396] Neste relatório descritivo, o termo “cicloalquila” refere-se a um sistema mono ou com múltiplos anéis de hidrocarboneto saturado ou insaturado não aromático (p. ex., anéis fundidos, em ponte ou espiro) com 3 a 30 átomos de carbono (p. ex., C3-C12, C3-C10 ou C3-C8). Os exemplos de cicloalquila incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenila e adamantila. Anéis em ponte estão igualmente incluídos na definição de cicloalquila, incluindo, por exemplo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano e [4.4.0]biciclodecano e [2.2.2]biciclooctano. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. Em uma modalidade, os anéis em ponte são foramdos por um ou dois átomos de carbono. Deve-se observar que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel está em ponte, os substituintes mencionados para o anel podem também estar presentes na ponte. Anéis fundidos (p. ex., tetrahidronaftila) e anéis espiro estão incluídos também.
[0397] Neste relatório descritivo, o termo “heterocicloalquila” refere-se a um sistema de anel monocíclico de 3-8 membros, bicíclico de 7-12 membros (anéis fundidos, em ponte ou espiro) ou tricíclico de 11-14 membros (anéis fundidos, em ponte ou espiro) saturado ou insaturado não aromático com um ou mais heteroátomos (como O, N, S, P ou Se), p. ex., 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1-5 ou 1-6 heteroátomos, ou p. ex.,¸ 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, a menos que especificado de outra forma. Os exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, entre outros, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, dioxanila, tetrahidrofuranila, isoindolinila, indolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, triazolidinila, oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,2,3,6- tetrahidropiridinila, tetrahidropiranila, dihidropiranila, piranila, morfolinila, tetrahidrotiopiranila, 1,4-diazepanila, 1,4-oxazepanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptanila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanila, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanila, 1,4-dioxa-8- azaspiro[4.5]decanila, 1,4-dioxaspiro[4.5]decanila, 1- oxaspiro[4.5]decanila, 1-azaspiro[4.5]decanila, 3’H- spiro[ciclohexano-1,1’-isobenzofuran]-ila, 7’H-
spiro[ciclohexano-1,5’-furo[3,4-b]piridin]-ila, 3’H- spiro[ciclohexano-1,1’-furo[3,4-c]piridin]-ila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ila, 1,4,5,6-tetrahidropirrol[3,4-c]pirazolila, 3,4,5,6,7,8- hexahidropirido[4,3-d]pirimidinila, 4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazol[3,4-c]piridinila, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidinila, 2-azaspiro[3.3]heptanila, 2-metil-2- azaspiro[3.3]heptanila, 2-azaspiro[3.5]nonanila, 2-metil-2- azaspiro[3.5]nonanila, 2-azaspiro[4.5]decanila, 2-metil-2- azaspiro[4.5]decanila, 2-oxa-azaspiro[3.4]octanila, 2-oxa- azaspiro[3.4]octan-6-ila e similares. No caso de anéis não aromáticos multicíclico, apenas um dos anéis precisa ser não aromático (p. ex., 1,2,3,4-tetrahidronaftalenila, 2,3- dihidroindolila, benzo[d][1,3]dioxolila, [1,3]dioxolo[4,5- b]piridinila, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinila e 4,5,6,6a-tetrahidrociclopenta[b]pirrolila).
[0398] O termo “alquila não substituído ou substituído” refere- se a um alquila não substituído ou alquila com os substituintes designados substituindo um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal do hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, porções alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído),
amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, aminossulfonila, alquilsulfonila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, cicloalquila, heterociclila, alquilarila ou aromática ou heteroaromática (ou seja, arila ou heteroarila).
[0399] “Alquenila” inclui grupos alifáticos insaturados com comprimento e possível substituição análogos à alquilas descritos acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla. Em algumas modalidades, o termo “alquenila” inclui grupos alquenila de cadeia reta (p. ex., etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila) e grupos alquenila ramificados.
[0400] Em certas modalidades, um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada possui seis ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (p. ex., C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo “C2-C6” inclui grupos alquenila que contêm dois a seis átomos de carbono. O termo “C3-C6” inclui grupos alquenila que contêm três a seis átomos de carbono.
[0401] O termo “alquenila não substituído ou substituído” refere-se a alquenila não substituído ou alquenila com os substituintes designados substituindo um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono da cadeia hidrocarbônica. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, porções alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato,
amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, aminossulfonila, alquilsulfonila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, cicloalquila, heterociclila, alquilarila ou aromática ou heteroaromática (ou seja, arila ou heteroarila).
[0402] “Alquinila” inclui grupos alifáticos insaturados com comprimento e possível substituição análogos às alquilas descritos acima, mas que contêm pelo menos uma ligação tripla. Em algumas modalidades, “alquinila” inclui grupos alquinila de cadeia reta (p. ex., etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila) e grupos alquinila ramificados. Em certas modalidades, um grupo alquinila de cadeia reta ou ramificada possui seis ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (p. ex., C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo “C2-C6” inclui grupos alquinila que contêm dois a seis átomos de carbono. O termo “C3- C6” inclui grupos alquinila que contêm três a seis átomos de carbono. Neste relatório descritivo, “linker alquenileno C2-C6” ou “linker alquinileno C2-C6” is destina-se a incluir grupos hidrocarbonetos C2, C3, C4, C5 ou C6 de cadeia alifática insaturada bivalente (linear ou ramificada). Em algumas modalidades, linker alquenileno C2-C6 destina-se a incluir grupos linker alquenileno C2, C3, C4, C5 e C6.
[0403] O termo “alquinila não substituído ou substituído” refere-se a alquinila não substituído ou alquinila com substituintes designados substituindo um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono da cadeia hidrocarbônica. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, porções alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, aminossulfonila, alquilsulfonila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, cicloalquila, heterociclila, alquilarila ou aromática ou heteroaromática (ou seja, arila ou heteroarila).
[0404] Outras porções não substituídas ou substituídas (tais como cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila não substituído ou substituído) incluem as porções não substituídas e as porções com um ou mais dos substituintes designados. Em algumas modalidades, heterocicloalquila, cicloalquila, arila ou heteroarila substituído inclui aqueles substituídos com um ou mais grupos alquila, como 2,2,6,6-tetrametil-piperidinila e 2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridinila. Em algumas modalidades, heterocicloalquila, cicloalquila, arila ou heteroarila substituído inclui aqueles substituídos com um ou mais grupos oxo, como tiazol-2-onila, pirrolidin-3-onila, piperidin-2-onila, morfolin-3-onila, piridin-2(3H)-onila, piridin-3(4H)-onila, piridin-4(3H)-onila, piridazin-3(4H)-
onila, dihidro-2H-piran-3(4H)-onila, isoindolin-1-onila, 6,7- dihidropirazol[1,5-a]pirazin-4(5H)-onila e 2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-onila.
[0405] “Arila” inclui grupos com aromaticidade, incluindo “conjugado”, ou sistemas multicíclicos com um ou mais anéis aromáticos e não contêm heteroátomos na estrutura do anel. Os exemplos incluem fenila, naftalenila etc.
[0406] Grupos “heteroarila” são grupos arila, como definidos acima, exceto que contêm de um a quatro heteroátomos na estrutura do anel, e podem também ser referidos como “arilas heterocíclicos” ou “heteroaromáticos”. Neste relatório descritivo, o termo “heteroarila” destina-se a incluir um anel aromático heterocíclico estável monocíclico com 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico com 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros que consiste em átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, p. ex., 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1-5 ou 1-6 heteroátomos, ou p. ex.,¸ 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (ou seja, N ou NR em que R é H ou outros substituintes, como definido). Opcionalmente, os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser oxidados (ou seja, NO e S(O)p, onde p = 1 ou 2). Deve-se notar que o número total de átomos S e O no heterociclo aromático não é mais do que 1.
[0407] Os exemplos de grupos heteroarila incluem pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e similares.
[0408] Além do mais, os termos “arila” e “heteroarila” incluem grupos arila e heteroarila multicíclicos, p. ex., tricíclicos, bicíclicos, p. ex., naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofuranp, deazapurina, indolizina, indazol, 1H-pirazol[3,4- b]piridina, 1H-benzo[d]imidazol.
[0409] O anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituído em uma ou mais posições do anel (p. ex., o carbono ou heteroátomo formador do anel como N) com substituintes tais como os descritos acima, por exemplo, porções alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, arilalquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, aminossulfonila, alquilsulfonila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou aromática ou heteroaromática (ou seja, arila ou heteroarila). Grupos arila e heteroarila podem também ser fundidos ou ligados em ponte com anéis alicíclicos ou heterocíclicos, os quais não são aromáticos, de modo a formar um sistema multicíclico (p. ex., tetralina, metilenodioxifenila como benzo[d][1,3]dioxol-5-ila).
[0410] Tal qual descrito, os compostos do pedido de patente podem opcionalmente ser substituídos com um ou mais substituintes, tal como são ilustrados em geral acima ou como exemplificados por classes, subclasses e espécies em particular do pedido de patente. Será reconhecido que a expressão “não substituído ou substituído” é usada alternadamente com a expressão “substituído ou não substituído”. Em geral, o termo “substituído”, quer precedido ou não pelo termo “opcionalmente”, refere-se à substituição de radicais hidrogênio em uma dada estrutura pelo radical de um substituinte especificado. A menos que indicado de outra forma, um grupo não substituído ou substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo e, quando mais de uma posição em qualquer dada estrutura pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado dentre um grupo especificado, o substituinte pode ser igual ou diferente em cada posição. Os termos “não substituído ou substituído”, “alquila não substituído ou substituído”, “alquenila não substituído ou substituído”, “alquinila não substituído ou substituído”, “cicloalquila não substituído ou substituído”, “cicloalquenila não substituído ou substituído”, “arila não substituído ou substituído”, “heteroarila não substituído ou substituído”, “arilalquila não substituído ou substituído”, “heteroarilalquila não substituído ou substituído”, “heterocicloalquila não substituído ou substituído”, “opcionalmente substituído”, “alquila opcionalmente substituído”, “alquenila opcionalmente substituído”, “alquinila opcionalmente substituído”,
“cicloalquila opcionalmente substituído”, “cicloalquenila opcionalmente substituído”, “arila opcionalmente substituído”, “heteroarila opcionalmente substituído”, “arilalquila opcionalmente substituído”, “heteroarilalquila opcionalmente substituído”, “heterocicloalquila opcionalmente substituído” e qualquer outro grupo opcionalmente substituído e/ou qualquer outro grupo não substituído ou substituído neste relatório descritivo referem-se a grupos que são opcionalmente substituídos e/ou substituídos ou não substituído pela substituição independente de um, dois ou três ou mais dos átomos de hidrogênio no mesmo por substituintes incluindo, entre outros: -F, -CI, -Br, -I, -OH, hidroxi protegido, -NO2, -CN, - NH2, amino protegido, -NH-alquila C1-C12, -NH-alquenila C2-C12, - NH-alquinila C2-C12, -NH-cicloalquila C3-C12, -NH-arila, -NH- heteroarila, -NH-heterocicloalquila, -dialquilamino, - diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquila C1-C12, -O-alquenila C2-C12, -O-C2-C12-alquinila, -O-cicloalquila C3-C12, -O-arila, -O- heteroarila, -O-heterocicloalquila, -C(O)-alquila C1-C12, -C(O)- alquenila C2-C12, -C(O)-alquinila C2-C12, -C(O)-cicloalquila C3- C12, -C(O)-arila, -C(O)-heteroarila, -C(O)-heterocicloalquila, - CONH2, -CONH-alquila C1-C12, -CONH-alquenila C2-C12, -CONH- alquenila C2-C12, -CONH-cicloalquila C3-C12, -CONH-arila, -CONH- heteroarila, -CONH-heterocicloalquila,-OCO2-alquila C1-C12, - OCO2-alquenila C2-C12, -OCO2-alquinila C2-C12, -OCO2-cicloalquila C3-C12, -OCO2-arila, -OCO2-heteroarila, -OCO2-heterocicloalquila, -OCONH2, -OCONH-alquila C1-C12, -OCONH-alquenila C2-C12, -OCONH- alquinila C2-C12, -OCONH-cicloalquila C3-C12, -OCONH-arila, - OCONH-heteroarila, -OCONH-heterocicloalquila, -NHC(O)-alquila
C1-C12, -NHC(O)-alquenila C2-C12, -NHC(O)-alquinila C2-C12, - NHC(O)-cicloalquila C3-C12, -NHC(O)-arila, -NHC(O)-heteroarila, - NHC(O)-heterocicloalquila, -NHCO2-alquila C1-C12, -NHCO2- alquenila C2-C12, -NHCO2-alquinila C2-C12, -NHCO2-cicloalquila C3- C12, -NHCO2-arila, -NHCO2-heteroarila, -NHCO2-heterocicloalquila, NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-alquila C1-C12, -NHC(O)NH-alquenila C2-C12, - NHC(O)NH-alquenila C2-C12, -NHC(O)NH-cicloalquila C3-C12, - NHC(O)NH-arila, -NHC(O)NH-heteroarila, NHC(O)NH- heterocicloalquila, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquila C1-C12, - NHC(S)NH-alquenila C2-C12, -NHC(S)NH-alquinila C2-C12, -NHC(S)NH- cicloalquila C3-C12, -NHC(S)NH-arila, -NHC(S)NH-heteroarila, - NHC(S)NH-heterocicloalquila, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquila C1- C12, -NHC(NH)NH-alquenila C2-C12, -NHC(NH)NH-alquinila C2-C12, - NHC(NH)NH-cicloalquila C3-C12, -NHC(NH)NH-arila, -NHC(NH)NH- heteroarila, -NHC(NH)NH-heterocicloalquila, -NHC(NH)-alquila C1- C12, -NHC(NH)-alquenila C2-C12, -NHC(NH)-alquinila C2-C12, - NHC(NH)-cicloalquila C3-C12, -NHC(NH)-arila, -NHC(NH)- heteroarila, -NHC(NH)-heterocicloalquila, -C(NH)NH-alquila C1- C12, -C(NH)NH-alquenila C2-C12, -C(NH)NH-alquinila C2-C12, C(NH)NH- cicloalquila C3-C12, -C(NH)NH-arila, -C(NH)NH-heteroarila, - C(NH)NH-heterocicloalquila, -S(O)-alquila C1-C12, -S(O)- alquenila C2-C12,- S(O)-alquinila C2-C12, -S(O)-cicloalquila C3- C12, -S(O)-arila, -S(O)-heteroarila, -S(O)-heterocicloalquil- SO2NH2, -SO2NH-alquila C1-C12, -SO2NH-alquenila C2-C12, -SO2NH- alquinila C2-C12, -SO2NH-cicloalquila C3-C12, -SO2NH-arila, -SO2NH- heteroarila, -SO2NH-heterocicloalquila, -NHSO2-alquila C1-C12, - NHSO2-alquenila C2-C12,- NHSO2-alquinila C2-C12, -NHSO2- cicloalquila C3-C12, -NHSO2-arila, -NHSO2-heteroarila, -NHSO2- heterocicloalquila, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -arila, -arilalquila, -
heteroarila, -heteroarilalquila, -heterocicloalquila, cicloalquila C3-C12, polialcoxialquila, polialcoxi, - metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquila C1-C12, -S-alquenila C2-C12, -S-alquinila C2-C1, -S-cicloalquila C3-C12, -S-arila, -S- heteroarila, -S-heterocicloalquila ou metiltiometila.
[0411] O termo “substituído”, neste relatório descritivo, significa que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio no átomo designado é substituído por uma seleção dentre os grupos indicados, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituinte é oxo ou ceto (ou seja, =O), então 2 átomos de hidrogênio no átomo são substituídos. Os substituintes ceto não estão presentes em porções aromáticas. Ligações duplas no anel, neste relatório descritivo, são ligações duplas formadas entre dois átomos adjacentes no anel (p. ex., C=C, C=N ou N=N). Por “composto estável” e “estrutura estável”, entende-se um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento de uma mistura de reação até um grau útil de pureza e a formulação em um agente terapêutico eficaz.
[0412] O termo “opcionalmente substituído”, neste relatório descritivo, significa não ser substituído (p. ex., nem um nem mais átomos de hidrogênio na variável designada é substituído por qualquer outro grupo) ou ser substituído (p. ex., qualquer um ou mais átomos de hidrogênio na variável designada é substituído por um grupo adequado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida e que a substituição resulte em um composto estável).
[0413] Qualquer um dos substituintes em compostos ou porções aqui definidos pode ser substituído mais, como aqui descrito, para os compostos ou porções que constituem aqueles substituintes. Por exemplo, um substituinte alquila em qualquer grupo pode ser “alquila substituído” como aqui descrito.
[0414] Quando é mostrado que uma ligação a um substituinte cruza uma ligação que conecta dois átomos em um anel, então, tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo do anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo através do qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então, tal substituinte pode ser ligado através de qualquer átomo em tal fórmula. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas, mas somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0415] Quando qualquer variável (p. ex., R) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição das outras. Assim, em algumas modalidades, se mostrado que um grupo é substituído com 0-2 porções R, então o grupo pode ser opcionalmente substituído com até duas porções R e R em cada ocorrência é selecionado independentemente dentre a definição de R. Além disso, combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas, mas somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0416] O termo “hidroxi” ou “hidroxila” inclui grupos com -OH ou -O-.
[0417] Neste relatório descritivo, “halo” ou “halogênio” refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. O termo “per-halogenado” em geral refere-se a uma porção em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio. O termo “haloalquila” ou “haloalcoxila” refere-se a um alquila ou alcoxila substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[0418] Neste relatório descritivo, “nitro” significa um grupo da fórmula –NO2.
[0419] O termo “carbonila” inclui compostos e porções que contêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de oxigênio. Os exemplos de porções contendo um carbonila incluem, entre outros, aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos etc. Os grupos carbonila podem ser ainda substituídos, incluindo, p. ex., alquilcarbonila, arilcarbonila ou aminocarbonila.
[0420] O termo “alquilcarbonila” refere-se a compostos e porções que contêm um grupo alquila conectado a um carbonila (ou seja, carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de oxigênio). O termo inclui compostos em que o grupo alquila conectado ao carbonila pode ser ainda substituído.
[0421] O termo “aminocarbonila” inclui compostos ou porções que contêm um átomo de nitrogênio que está ligado ao carbono de um grupo carbonila. O termo inclui os grupos “alquilaminocarbonila” e “dialquilaminocarbonila” que contêm grupos alquila, alquenila ou alquinila ligados a um átomo de nitrogênio que está ligado ao carbono de um grupo carbonila. Além disso, inclui também grupos “arilaminocarbonila” que contêm porções arila ou heteroarila ligadas a um átomo de nitrogênio que está ligado ao carbono de um grupo carbonila. Os termos “alquilaminocarbonila”, “alquenilaminocarbonila”, “alquinilaminocarbonila” e “arilaminocarbonila” incluem porções em que as porções alquila, alquenila, alquinila e arila, respectivamente, são ligadas a um átomo de nitrogênio que, por sua vez, está ligado ao carbono de um grupo carbonila. Os substituintes em grupos aminocarbonila podem ainda ser substituídos.
[0422] O termo “carboxila” refere-se a –COOH ou a seu alquil C1-C6 éster.
[0423] O termo “alcoxi” ou “alcoxila” inclui os grupos alquila, alquenila e alquinila, substituídos e não substituídos, ligados covalentemente a um átomo de oxigênio. Os exemplos de grupos alcoxi ou radicais alcoxila incluem, entre outros, os grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi e pentoxi. Os exemplos de grupos alcoxi substituídos incluem grupos alcoxi halogenados. Os grupos alcoxi podem ser substituídos com grupos tais como porções alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, aminossulfonila, alquilsulfonila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou aromática ou heteroaromática (ou seja, arila ou heteroarila). Os exemplos de grupos alcóxi substituídos com halogênio incluem, entre outros, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi e triclorometoxi.
[0424] O termo “ariloxi” ou “ariloxila” inclui grupos arila, substituídos e não substituídos, ligados covalentemente a um átomo de oxigênio, onde arila é como definido acima. Os exemplos de ariloxi grupos incluem, entre outros, fenoxi e naftoxi.
[0425] O termo “alquilsulfonila” inclui compostos e porções que contêm um grupo alquila conectado com uma ligação simples a um grupo sulfonila (ou seja, um átomo de enxofre conectado com ligações duplas a dois átomos de oxigênio. Os exemplos de grupos alquilsulfonila incluem, entre outros metilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila, i-propilsulfonila, n- butilsulfonila, s-butilsulfonila, t-butilsulfonila, n- pentilsulfonila, s-pentilsulfonila e n-hexilsulfonila. Os grupos alquilsulfonila podem ser substituídos com grupos tais como porções alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, carboxi ácido, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, aminossulfonila, alquilsulfonila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou aromática ou heteroaromática.
[0426] Neste relatório descritivo, “amina” ou “amino” refere- se a -NH2. Os grupos aminos podem ser substituídos mais, incluindo, p. ex., alquilamino, dialquilamino, arilamino,
diarilamino e alquilarilamino. “Alquilamino” inclui grupos de compostos em que o nitrogênio de -NH2 é ligado a pelo menos um grupo alquila. Os exemplos de grupos alquilamino incluem benzilamino, metilamino, etilamino, fenetilamino etc. “Dialquilamino” inclui grupos em que o nitrogênio de -NH2 é ligado a dois grupos alquila. Os exemplos de dialquilamino grupos incluem, entre outros, dimetilamino e dietilamino. “Arilamino” e “diarilamino” incluem grupos em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos arila, respectivamente. “Aminoarila” e “aminoariloxi” referem a arila e ariloxila substituídos com amino. “Alquilarilamino”, “alquilaminoarila” ou “arilaminoalquila” refere-se a um grupo amino que é ligado a pelo menos um grupo alquila e pelo menos um grupo arila. “Alcaminoalquila” refere-se a um grupo alquila, alquenila ou alquinila ligado a um átomo de nitrogênio que está ligado também a um grupo alquila. “Acilamino” inclui grupos em que o nitrogênio é um grupo acila. Os exemplos de acilamino incluem, entre outros, grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído.
[0427] O termo “aminosulfonila” inclui compostos e porções que contêm um grupo amino conectado com uma ligação simples a um grupo sulfonila (ou seja, um átomo de enxofre conectado com ligações duplas a dois átomos de oxigênio. O termo inclui os grupos “alquilaminosulfonila” ou “dialquilaminosulfonila” que incluem grupos alquila, alquenila ou alquinila ligados a um átomo de nitrogênio que está ligado ao enxofre de um grupo sulfonila. Além disso, inclui também os grupos “arilaminosulfonila” que contêm porções arila ou heteroarila ligados a um átomo de nitrogênio que está ligado ao enxofre de um grupo sulfonila.
[0428] “Ciano” ou “nitrila” refere-se ao grupo –CN.
[0429] Compostos da presente invenção que contêm nitrogênios podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente oxidante (p. ex., ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) e/ou peróxidos de hidrogênio) para dar origem a outros compostos da presente invenção. Assim, considera-se que todos os compostos mostrados e reivindicados contendo nitrogênio são considerados, quando permitido pela valência e estrutura, incluam não só o composto mostrado, mas também seu derivado N-óxido (os quais podem ser designados como NO ou N+-O-). Além do mais, em outros casos, os nitrogênios nos compostos da presente invenção podem ser convertidos em compostos N-hidroxi ou N-alcoxi. Em algumas modalidades, compostos N-hidroxi podem ser preparados por oxidação da amina original por um agente oxidante como m-CPBA. Além disso, considera-se também que todos os compostos mostrados e reivindicados contendo nitrogênio, quando permitido pela valência e estrutura, abranjam não só o composto como mostrado, mas também seus derivados N-hidroxi (ou seja, N-OH) e N-alcoxi (ou seja, N-OR, em que R é alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquinila C1-C6, carbociclo de 3-14 membros ou heterociclo de 3- 14 membros, substituídos ou não substituídos).
[0430] No presente relatório descritivo, a fórmula estrutural do composto representa certo isômero por conveniência em alguns casos, mas a presente invenção inclui todos os isômeros, tais como isômeros geométricos, isômeros ópticos com base em um carbono assimétrico, estereoisômeros, tautômeros e similares, ficando entendido que nem todos os isômeros podem ter o mesmo nível de atividade. Além disso, pode haver polimorfismo cristalino para os compostos representados pela fórmula. Deve ser notado que qualquer forma cristalina, mistura de formas cristalinas ou anidrido ou hidrato dos mesmos é abrangido pelo âmbito da presente invenção.
[0431] “Isomerismo” significa compostos com fórmulas moleculares semelhantes, mas que diferem na sequência de ligação de seus átomos ou no arranjo espacial de seus átomos. Os isômeros que diferem no arranjo espacial de seus átomos são denominados “estereoisômeros”. Estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro são denominados “diastereoisômeros” e estereoisômeros com imagens especulares não são podem ser sobrepostas uma à oura são denominados “enantiômeros” ou, às vezes, isômeros ópticos. Uma mistura que contém quantidades iguais das formas enantioméricas individuais de quiralidade oposta é denominada uma “mistura racêmica”.
[0432] Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um “centro quiral”.
[0433] “Isômero quiral” significa um composto com pelo menos um centro quiral. Compostos com mais de um centro quiral podem existir como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, denominada “mistura diastereomérica”. Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta (R ou S) daquele centro quiral. Configuração absoluta refere-se ao arranjo espacial dos substituintes anexados ao centro quiral. Os substituintes anexados ao centro quiral em consideração são ordenados de acordo com a Sequence Rule de Cahn, Ingold e Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951
(London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
[0434] “Isômero geométrico” significa os diastereômeros que devem a sua existência à rotação impedida em torno de ligações duplas ou um linker cicloalquila (p. ex., 1,3-ciclobutila). Essas configurações diferenciam-se pelos prefixos cis e trans, ou Z e em seus nomes, os quais indicam que os grupos estão do mesmo lado ou em opostos da ligação dupla na molécula de acordo com as regras de Cahn-Ingold-Prelog.
[0435] Deverá ser entendido que os compostos da presente invenção podem ser representados como isômeros quirais ou isômeros geométricos diferentes. Deve também ser entendido que, quando compostos têm formas isoméricas quirais ou isoméricas geométricas, todas as formas isoméricas destinam-se a ser abrangidas pelo âmbito da presente invenção, e a nomeação dos compostos não exclui quaisquer formas isoméricas, ficando entendido que nem todos os isômeros podem ter o mesmo nível de atividade.
[0436] Além do mais, as estruturas e outros compostos discutidos nesta exposição incluem todos os isômeros atrópicos dos mesmos, ficando entendido que nem todos os isômeros podem ter o mesmo nível de atividade. “Isômeros atrópicos” são um tipo de estereoisômero no qual os átomos de dois isômeros estão arranjados de modo diferente no espaço. Os isômeros atrópicos devem a sua existência a uma rotação restrita causada por impedimento da rotação de grupos grandes em torno de uma ligação central. Tais isômeros atrópicos existem tipicamente como uma mistura, no entanto, como resultados de avanços recentes em técnicas de cromatografia, foi possível separar misturas de dois isômeros atrópicos em casos selecionados.
[0437] “Tautômero” é um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e é prontamente convertido de uma forma isomérica em outra. Essa conversão resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio, acompanhada por uma mudança nas ligações duplas conjugadas adjacentes. Os tautômeros existem como uma mistura de um grupo tautomérico em solução. Em soluções onde a tautomerização é possível, será atingido um equilíbrio químico dos tautômeros. A proporção exata dos tautômeros depende de diversos fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. O conceito de tautômeros que são interconversíveis por tautomerização é denominado tautomerismo.
[0438] Dos vários tipos de tautomerismo que são possíveis, dois são comumente observados. No tautomerismo ceto-enol, ocorre um deslocamento simultâneo de elétrons e um átomo de hidrogênio. O tautomerismo na cadeia de anéis surge como resultado do grupo aldeído (-CHO) em uma molécula com cadeia de açúcar reagindo com um dos grupos hidroxi (-OH) na mesma molécula fornecendo-lhe uma forma cíclica (forma em anel) como exibida pela glicose.
[0439] Pares tautoméricos comuns são: o tautomerismo de cetona- enol, amida-nitrila, lactamo-lactima, amida-ácido imídico em anéis heterocíclicos (p. ex., em nucleobases tais como guanina, timina e citosina), imina-enamina e enamina-enamina. Os exemplos do tautomerismo lactamo-lactima são mostrados abaixo.
[0440] Deverá ser entendido que os compostos da presente invenção podem ser representados como tautômeros diferentes Deve-se entender também que, quando compostos têm formas tautoméricas, todas as formas tautoméricas destinam-se a ser abrangidas pelo âmbito da presente invenção, e a nomeação dos compostos não exclui qualquer forma de tautômero. Será entendido que certos tautômeros podem ter um nível maior de atividade do que outros.
[0441] Os compostos de qualquer Fórmula aqui descrita incluem os próprios compostos, bem como os seus sais, e seus solvatos, se aplicável. Um sal, por exemplo, pode ser formado entre um ânion e um grupo com carga positiva (p. ex., amino) em um composto substituído com benzeno. Os ânions adequados incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glicuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartarato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenossulfonato e acetato (p. ex., trifluoroacetato). O termo “ânion farmaceuticamente aceitável” refere-se a um ânion adequado para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Do mesmo modo, um sal pode também ser formado entre um cátion e um grupo com carga negativa (p. ex., carboxilato) em um composto substituído com benzeno. Os cátions adequados incluem íon sódio, íon potássio, íon magnésio, íon cálcio e um cátion de amônio tal como tetrametilamônio. Os compostos substituídos com benzeno também incluem aqueles sais contendo átomos de nitrogênio quaternário.
[0442] Além disso, os compostos da presente invenção, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir em forma hidratada ou não hidratada (o anidro) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Exemplos não limitantes de hidratos incluem monohidratos, dihidratos etc. Exemplos não limitantes de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona etc.
[0443] “Solvato” significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estereoquímicas ou não estereoquímicas de solvente. Alguns compostos tendem a aprisionar uma razão molar fixa de moléculas do solvente no estado sólido cristalino, formando, assim, um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato; e se o solvente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma molécula da substância na qual a água retém seu estado molecular como H2O.
[0444] A presente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de átomos ocorridos nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas com números de massa diferentes. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério, e os isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.
[0445] Neste relatório descritivo, a expressões “um ou mais dentre A, B ou C”, “um ou mais A, B, ou C”, “um ou mais dentre A, B, e C”, “um ou mais A, B e C”, “selecionado a partir do grupo que consiste em A, B e C”, “selecionado dentre A, B e C” e similares são usadas alternadamente e todas se referem a uma seleção dentre a partir de um grupo que consiste em A, B e/ou C, ou seja, um ou mais As, um ou mais Bs, um ou mais Cs ou qualquer combinação desses, a menos que indicado de outro modo. Formulações farmacêuticas
[0446] A invenção também provê composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e um ou mais outros agentes terapêuticos aqui descritos, misturados com veículos ou excipiente(s) farmaceuticamente adequados em doses para tratar ou prevenir uma doença ou condição como aqui descritas. As composições farmacêuticas da invenção podem também ser administradas em combinação com outros agentes terapêuticos ou modalidades terapêuticas simultaneamente, em sequência ou alternadamente.
[0447] Misturas de composições da invenção podem também ser administradas ao paciente como uma mistura simples ou composições farmacêuticas adequadamente formuladas. Por exemplo, alguns aspectos da invenção referem-se a uma composição farmacêutica que compreende uma dose terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, enantiômero ou estereoisômero do mesmo; um ou mais outros agentes terapêuticos e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0448] Uma “composição farmacêutica” é uma formulação que contém os compostos da invenção em uma forma adequada para administração a um indivíduo. Um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos aqui descritos podem cada um ser formulados individualmente ou em múltiplas composições farmacêuticas em quaisquer combinações dos ingredientes ativos. Consequentemente, uma ou mais vias de administração podem ser adequadamente eleitas com base na forma farmacêutica de cada composição farmacêutica. Alternativamente, um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos aqui descritos podem ser formulados como uma composição farmacêutica.
[0449] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está em forma a granel ou de dose unitária. A forma de dose unitária é qualquer uma de uma variedade de formas, incluindo, por exemplo, cápsula, bolsa IV, comprimido, bomba simples ou inalador de aerossóis ou um frasco-ampola. A quantidade de ingrediente ativo (p. ex., uma formulação do composto revelado ou sal, hidrato, solvato ou isômero do mesmo) em uma dose unitária da composição é uma quantidade eficaz e varia de acordo com o tratamento específico envolvido. O técnico no assunto reconhecerá que, às vezes, é necessário efetuar variações de rotina para a dose dependendo da idade e condição do paciente. A dose também dependerá da via de administração. Várias vias são contempladas, incluindo administração oral, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por inalação, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal e similares. As formas farmacêuticas para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. Em algumas modalidades, o composto ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que sejam necessários.
[0450] Neste relatório descritivo, a expressão “farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles compostos, ânions, cátions, materiais, composições, veículos e/ou formas farmacêuticas que são, no âmbito do juízo médico fundamentado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurados com uma relação risco/benefício razoável.
[0451] “Excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um excipiente que é útil no preparo de uma composição farmacêutica e que é em geral seguro, não tóxico e nem biologicamente nem de outra forma indesejável, e inclui excipiente aceitável para uso veterinário bem como para uso farmacêutico em humanos. Um “excipiente farmaceuticamente aceitável”, neste relatório descritivo e nas reivindicações, inclui tanto um como mais de um de tais excipientes.
[0452] Uma composição farmacêutica da invenção é formulada para ser compatível com sua via de administração pretendida. Os exemplos de vias de administração incluem administração parenteral, p. ex., intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (p. ex., por inalação), transdérmica (tópica) e transmucosa. As soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes como ácido ascórbico ou bissulfeto de sódio; agentes quelantes como ácido etilenodiaminotetracético; tampões como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para ajuste da tonicidade como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. O preparado parenteral pode estar contido em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de múltiplas doses feitos de vidro ou plástico.
[0453] Uma composição da invenção pode ser administrada a um indivíduo em muitos dos métodos bem conhecidos utilizados atualmente para tratamento quimioterápico. Por exemplo, para o tratamento de cânceres, um composto da invenção pode ser injetado diretamente nos tumores, injetado na corrente sanguínea ou em cavidades corporais ou tomado oralmente ou aplicado através da pele com adesivos. A dose escolhida deve ser suficiente para constituir um tratamento eficaz, mas não tão alta que quase efeitos colaterais inaceitáveis. De preferência, o estado da condição de doença (p. ex., câncer, pré-câncer e similares) e a saúde do paciente devem ser monitoradas de perto durante e durante um período razoável após o tratamento.
[0454] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, neste relatório descritivo, refere-se a uma quantidade de um agente farmacêutico que trate, melhore ou previna uma doença ou condição identificada, ou que exiba um efeito terapêutico ou inibidor detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A quantidade eficaz precisa para um indivíduo dependerá do peso corporal, tamanho e saúde do indivíduo; da natureza e extensão da condição; e do agente terapêutico ou combinação de agentes terapêuticos selecionados para administração. As quantidades terapeuticamente eficazes para uma dada situação podem ser determinadas por experimentação rotineira que está ao alcance da competência e juízo do médico. Em alguns aspectos, a doença ou condição a ser tratada é câncer.
Em alguns aspectos, a doença ou condição a ser tratada é um transtorno celular proliferativo.
[0455] Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de cada agente farmacêutico usado em combinação será menor quando usado em combinação em comparação à monoterapia com cada agente sozinho. Tal quantidade menor terapeuticamente eficaz poderia conferir menor toxicidade ao esquema terapêutico.
[0456] Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente quer em ensaios de cultura celular, p. ex., de células neoplásicas, ou em modelos animais, normalmente ratos, camundongos, coelhos, cães ou porcos. O modelo animal pode também ser utilizado para determinar a faixa apropriada de concentrações e a via de administração. Tais informações podem então ser usadas para determinar doses e vias úteis para administração em humanos. A eficácia terapêutica/profilática e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, p. ex., ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e LD50 (a dose letal para 50% da população). A relação da dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico, e este pode ser expresso como a razão LD50/ED50. Composições farmacêuticas que exibem índices terapêuticos altos são preferidas. A dose pode variar dentro desse intervalo dependendo da forma posológica empregada, da sensibilidade do paciente e da via de administração.
[0457] A dose e a administração são ajustadas para fornecerem níveis suficientes do(s) agente(s) ativo(s) ou para manter o efeito desejado. Os fatores que podem ser levados em consideração incluem a gravidade do estado de doença, a saúde geral do indivíduo, a idade, peso e sexo do indivíduo, dieta, hora e frequência da administração, combinação(ões) medicamentosa(s), reações de sensibilidade e tolerância/resposta à terapia. Composições farmacêuticas de ação longa podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, toda semana ou uma vez a cada duas semanas, dependendo da meia-vida e taxa de depuração da formulação em particular.
[0458] As composições farmacêuticas contendo compostos ativos da invenção podem ser produzidas de maneira que é em geral conhecida, p. ex., por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, confecção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, captura ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira convencional, com o uso de um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis compreendendo excipientes e/ou auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparados que podem ser utilizados farmaceuticamente. Evidentemente, a formulação adequada depende da via de administração escolhida.
[0459] Composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para o preparo extemporâneo de soluções injetáveis estéreis ou dispersão. Para administração intravenosa, os veículos adequados incluem solução salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor EL (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução salina com tampão fosfato (pBS). Em todos os casos, a composição precisa ser estéril e deve ser fluida ao ponto de existir seringabilidade. Deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser conservada contra a ação contaminante de microrganismos como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e similares), e misturas adequadas dos mesmos A fluidez certa pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como lecitina, pela manutenção do tamanho de partículas requerido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser conseguida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois como manitol e sorbitol, e cloreto de sódio na composição. A absorção das composições injetáveis pode ser prolongada incluindo um agente na composição que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[0460] Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando o composto ativo, na quantidade requerida em um solvente adequado, com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, se necessário, seguido por esterilização por filtração. Em geral, as dispersões são preparadas incorporando o composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários dentre aqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos para preparação são secagem a vácuo e liofilização que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicionado de uma solução anteriormente filtrada estéril do mesmo.
[0461] As composições orais em geral incluem um diluente inerte ou um veículo comestível farmaceuticamente aceitável. Elas podem ser incluídas em cápsulas gelatinosas ou prensadas em comprimido. Para fins de administração oral terapêutica, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, pastilhas ou cápsulas. As composições orais podem também ser preparadas usando um veículo fluido para uso como um enxaguante bucal, em que o composto no veículo fluido é aplicado oralmente, bochechado e expectorado ou engolido. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de natureza semelhante: um aglutinante como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aromatizante de laranja.
[0462] Para administração por inalação, os compostos estão na forma de um spray de aerossóis liberados de um recipiente pressurizado ou dispensador, o qual contém um propelente adequado, p. ex., um gás como dióxido de carbono, ou um nebulizador.
[0463] A administração sistêmica pode também ser por meio transmucoso ou transdérmico. Para administração transmucosa ou transdérmica, penetrantes adequados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são em geral conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosa, detergentes, sais biliares e derivados do ácido fusídico. A administração transmucosa pode ser conseguida através do uso de sprays nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, os compostos ativos são formulados em pomadas, salvas, géis ou cremes, como geralmente conhecido na técnica.
[0464] Os compostos ativos podem ser preparados com veículos farmaceuticamente aceitáveis que protegerão o composto contra a eliminação rápida do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de liberação microencapsulados. Podem ser utilizados polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, como etileno acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido poliláctico. Métodos para preparar tais formulações serão óbvios para os técnicos no assunto. Os materiais podem também ser obtidos comercialmente da Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensões lipossomais (incluindo lipossomos direcionados para células infectadas com anticorpos monoclonais contra antígenos virais) podem também ser utilizadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Essas podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, por exemplo, como descrito na Patente U.S. No 4 522 811.
[0465] É especialmente vantajoso formular composições orais ou parenterais em forma de dose unitária para facilidade de administração e uniformidade da dose. Forma de dose unitária, neste relatório descritivo, refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como doses unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. As especificações para as formas de dose unitária da invenção são ditadas por e diretamente dependentes das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico em particular a ser alcançado.
[0466] Em aplicações terapêuticas, as doses dos antagonistas de SMARCA2 (p. ex., inibidores) aqui descritos, de outros agentes terapêuticos aqui descritos, de composições compreendendo um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ou das composições farmacêuticas usadas de acordo com a invenção variam dependendo do agente, da idade, peso e condição clínica do paciente receptor e da experiência e juízo do clínico ou médico que administra a terapia, entre outros fatores que afetam a dose selecionada. Em geral, a dose deve ser suficiente para resultar no retardamento e, de preferência, na regressão do crescimento de tumores, além de preferivelmente causar a regressão completa do câncer. As doses podem variar entre aproximadamente 0,01 mg/kg ao dia e 5000 mg/kg ao dia. Em alguns aspectos, as doses podem variar entre aproximadamente 1 mg/kg ao dia e 1000 mg/kg ao dia. Em alguns aspectos, a dose estará no intervalo entre aproximadamente 0,1 mg/dia e 50 g/dia; entre aproximadamente 0,1 mg/dia e 25 g/dia; entre aproximadamente 0,1 mg/dia e 10 g/dia; entre aproximadamente 0,1 mg e 3 g/dia; ou entre aproximadamente 0,1 mg e 1 g/dia, em doses únicas, divididas ou contínuas (em que a dose pode ser ajustada para o peso em kg, a área de superfície corporal em m2 e a idade em anos do paciente). Uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico é aquela que proporciona uma melhora identificável objetivamente conforme notada pelo clínico ou outro observador qualificado. Por exemplo, a regressão de um tumor em um paciente pode ser medida com referência ao diâmetro de um tumor. A diminuição no diâmetro de um tumor indica regressão. A regressão é também indicada por não haver recorrência dos tumores após o tratamento ter sido interrompido. Neste relatório descritivo, o termo “modo posológico eficaz” refere-se à quantidade de um composto ativo que produz o efeito biológico desejado em um indivíduo ou célula.
[0467] As composições farmacêuticas podem estar incluídas em um recipiente, embalagem ou dispensador, junto com instruções para administração.
[0468] A composição da invenção é capaz ainda de formar sais. A composição da invenção é capaz de formar de um sal por molécula, p. ex., mono-, di-, tri-. Todas essas formas são também contempladas pelo âmbito da invenção reivindicada.
[0469] Neste relatório descritivo, “sais farmaceuticamente aceitáveis” referem-se a derivados dos compostos da invenção em que o composto original é modificado, produzindo sais dos mesmos com ácidos ou bases. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, saís minerais ou ácidos orgânicos de resíduos básicos, tais como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto original, formados, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem, entre outros, aqueles derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados dentre ácido 2-
acetoxibenzoico, 2-hidroxietanossulfônico, acético, ascórbico, benzenossulfônico, benzoico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etanodisulfônico, 1,2-etanossulfônico, fumárico, glicoheptônico, glicônico, glutâmico, glicólico, glico- arsanílico, hexilresorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiônico, láctico, lactobiônico, laurilsulfônico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicíclico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, toluenossulfônico e dos aminoácidos de ocorrência comum, p. ex., glicina, alanina, fenilalanina, arginina etc.
[0470] Outro os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido 3- (4-hidroxibenzoyl)benzoico, ácido cinâmico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforossulfônico, ácido 4- metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido mucônico e similares. A invenção também abrange os sais formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um íon de metal, p. ex., um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou coordena-se com uma base orgânica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e similares.
[0471] Deve-se entender que todas as referências a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas da adição de solvente (solvatos) do mesmo sal.
[0472] “Sal Farmaceuticamente aceitável” inclui tanto sais da adição de ácidos como de bases.
[0473] “Sal farmaceuticamente aceitável da adição de ácidos” refere-se àqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis e que são formados com ácidos inorgânicos como, entre outros, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e com ácidos orgânicos tais como, entre outros, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canforo-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glicoheptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-l,5- dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido l-hidroxi-2- naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4- aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênicoo e similares.
[0474] “Sal farmaceuticamente aceitável da adição de bases” refere-se àqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Esses sais são preparados pela adição de uma base inorgânica ao ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, entre outros, os sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. Por exemplo, Os sais inorgânicos incluem, entre outros, sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, entre outros, os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturais, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iônica, tais como resinas de amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glicosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N- etilpiperidina, poliamina e similares. Os exemplos de bases orgânicas usadas em certas modalidades incluem isopropilamina,
dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina e cafeína.
[0475] A composição da invenção pode também ser preparada como ésteres, por exemplo, ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, um grupo com função de ácido carboxílico em um composto pode ser convertido em seu éster correspondente, p. ex., um éster metílico, etílico ou outro. Além disso, um grupo alcoólico em um composto pode ser convertido em seu éster correspondente, p. ex., acetato, propionato ou outro éster.
[0476] A composição ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, são administrados por via oral, nasal, transdérmica, pulmonar, inalatória, bucal, sublingual, intraperintoneal, subcutânea, intramuscular, intravenosa, retal, intrapleural, intratecal e parenteral. Em algumas modalidades, o composto é administrado por via oral. O técnico no assunto reconhecerá as vantagens de certas vias de administração.
[0477] O esquema posológico utilizando os compostos é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto em particular empregado ou seu sal. Qualquer médico ou veterinário com competência pode determinar prontamente e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessária para prevenir, neutralizar ou interromper o progresso da condição.
[0478] Técnicas para formulação e administração dos compostos revelados da invenção podem ser encontradas em Remington: the Science e Practice of Pharmacy, 19a edição, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, são usados em preparados farmacêuticos em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os veículos adequados farmaceuticamente aceitáveis incluem cargas sólidas inertes ou diluentes e soluções aquosas ou inorgânicas estéreis. Os compostos estarão presentes em tais composições farmacêuticas em quantidades suficientes para fornecer a quantidade posológica desejada no intervalo aqui descrito.
[0479] Uma composição da invenção pode compreender um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais outro agentes terapêuticos, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. A invenção também provê a administração de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais agentes terapêuticos ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, como uma co-formulação ou em formulações separadas, em que a administração das formulações é simultânea, sequencial ou alternada. Em certas modalidades, os outros agentes terapêuticos podem ser um agente que é reconhecido na técnica como útil para tratar a doença ou condição sendo tratada pela composição da invenção. Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico pode ser um agente que não é reconhecido na técnica como útil para tratar a doença ou condição sendo tratada pela composição da invenção. Em alguns aspectos, o outro agente terapêutico pode ser um agente que transmite um atributo benéfico à composição da invenção (p. ex., um agente que afeta a viscosidade da composição). O atributo benéfico para a composição da invenção inclui, entre outros, co-ação farmacocinética ou farmacodinâmica resultante da combinação de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais outros agentes terapêuticos.
[0480] Os agentes terapêuticos apresentados abaixo são para fins ilustrativos e sem a intenção de servir como limitação. A invenção inclui pelo menos um outro agente terapêutico selecionado dentre as listas abaixo. A invenção pode incluir mais de um outro agente terapêutico, p. ex., dois, três, quatro ou cinco outros agentes terapêuticos para que a composição da invenção possa executar sua função pretendida.
[0481] Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico é um agente antineoplásico. Em algumas modalidades, o agente antineoplásico é um composto que afeta modificações em histonas, tais como um inibidor de HDAC (como Zolinza® ou Farydak®). Em certas modalidades, um agente antineoplásico é selecionado a partir do grupo que consiste em quimioterápicos (como 2CdA, 5- FU, 6-Mercaptopurina, 6-TG, Abraxane™, Accutane®, Actinomicina- D, Adriamycin®, Alimta®, Alkeran® ácido all-trans retinoico, ametopterina, Ara-C, Azacitadina, BCNU, Blenoxane®, Camptosar®, CeeNU®, Clofarabine, Clolar™, Cytoxan®, cloridrato de daunorrubicina, DaunoXome®, Dacogen®, DIC, Doxil®, Ellence®, Eloxatin®, Emcyt®, fosfato de etoposídeo, Etopophos®, Fludara®, FUDR®, Gemzar®, Gleevec®, hexametilmelamina, Hycamtin®, Hydrea®, IDamycin®, Ifex®, Imbruvica®, ixabepilona, Ixempra®, L- asparaginase, Leukeran®, Ara-C lipossomal, L-PAM, Lisodren, mafosfamida, Marqibo®, Matulane®, mitracina, Mitomicina-C, Myleran®, Navelbine®, Neutrexin®, nilotinibe, Nipent®, mostarda nitrogenada, Novantrone®, Oncaspar®, Panretin®, Paraplatin®, Platinol®, prolifeprospan 20 com implante de carmustina,
Sandostatin®, Targretin®, Tasigna®, Taxotere®, Temodar®, TESPA, Toposar®, Treanda®, Trisenox®, Valstar®, Velban®, Vidaza™, sulfato de vincristina, VM 26, Xeloda® e Zanosar®); agentes biológicos (como Interferon alfa, Bacilo de Calmette-Guerin, Bexxar®, Campath®, Ergamisol®, Erlotinibe, Herceptin®, Interleucina-2, Iressa®, lenalidomida, Mylotarg®, Ontak®, Pegasys®, Revlimid®, Rituxan®, Tarceva™, Thalomid®, Tykerb®, Velcade® e Zevalin™); corticosteroides, (como fosfato sódico de dexametasona, DeltaSone® e Delta-Cortef®); agonistas de receptores glicocortidoides (como Baycadron®, Maxidex®, Ozurdex®, Econopred®, Omnipred® ou Millipred®); terapias hormonais (como Arimidex®, Aromasin®, Casodex®, Cytadren®, Eligard®, Eulexin®, Evista®, Faslodex®, Femara®, Halotestin®, Megace®, Nilandron®, Nolvadex®, Plenaxis™ e Zoladex®); e radiofarmacêuticos (como Iodotope®, Metastron®, Phosphocol® e Samarium SM-153); fármacos imunomoduladores (como Pomalyst®, Revlimid® e Thalidomid®); inibidores do proteassoma (como Kyprolis®, Ninlaro® e Velcade®); inibidores de bcl-2 (como Venclexta®).
[0482] Os agonistas exemplares de receptores glicocorticoides incluem, entre outros, dexametasona (Baycadron®, Maxidex®, Ozurdex®), metilprednisolona (Depo-Medrol®,Solu-Medrol®) ou prednisolona (Econopred®, Omnipred®, Millipred®).
[0483] Os fármacos imunomoduladores exemplares incluem, entre outros, lenalidomida (Revlimid®), pomalidomida (pomalyst®) e talidomida (Thalidomid®);
[0484] Os inibidores exemplares do proteassoma incluem, entre outros, bortezomibe (Velcade®), carfilzomibe (Kyprolis®) e ixazomibe (Ninlaro®).
[0485] Os inibidores exemplares de Bcl-2 incluem, entre outros, venetoclax (Venclexta®).
[0486] Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico é um agente quimoterápico (também referido como agente antineoplásico ou agente antiproliferativo) selecionado a partir do grupo que inclui um agente alquilante; um antibiótico; um anti-metabólito; um agente detoxificante; um interferon; um anticorpo policlonal ou monoclonal; um inibidor de EGFR; um inibidor de HER2; um inibidor da histona desacetilase; um hormônio; um inibidor mitótico; um inibidor de mTOR; um inibidor de múltiplas quinases; um inibidor de serina/treonina quinase; inibidores de tirosina quinase; um inibidor de VEGF/VEGFR; um taxano ou derivado de taxanos, um inibidor da aromatase, uma antraciclina, um fármaco direcionado para microtúbulos, um fármaco tóxico para topoisomerase, um inibidor de um alvo molecular ou enzima (p. ex., uma quinase ou uma proteína metiltransferase), um fármaco análogo de citidina ou qualquer agente quimioterápico, antineoplásico ou antiproliferativo listado em www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp.
[0487] Os agentes alquilantes exemplares incluem, entre outros, ciclofosfamida (Cytoxan®; Neosar®); clorambucil (Leukeran®); melfalano (Alkeran®); carmustina (BiCNU®); bussulfano (Busulfex®); lomustina (CeeNU®); dacarbazina (DTIC-Dome®); oxaliplatin (Eloxatin®); carmustine (Gliadel®); ifosfamide (Ifex®); mecloretamina (Mustargen); bussulfano (Myleran®); carboplatina (paraplatin®); cisplatina (CDDP®; Platinol®); temozolomida (Temodar®); tiotepa (Tioplex®); bendamustina (Treanda®); ou estreptozocina (Zanosar®).
[0488] Os antibióticos exemplares incluem, entre outros, doxorrubicina (Adriamycin®); doxorrubicina lipossomal (Doxil®); mitoxantrona (Novantrone®); bleomicina (Blenoxane®); daunorrubicina (Cerubidine®); daunorrubicina lipossomal (DaunoXome®); dactinomycin (Cosmegen®); epirubicin (Ellence®); idarrubicina (IDamycin®); plicamicina (Mithracin®); mitomicina (Mutamycin®); pentostatina (Nipent®); ou valrubicina (Valstar®).
[0489] Os anti-metabólitos exemplares incluem, entre outros, fluorouracila (Adrucil®); capecitabina (Xeloda®); hidroxiureia (Hydrea®); mercaptopurina (purinethol®); pemetrexede (Alimta); fludarabina (Fludara®); nelarabina (Arranon®); cladribina (Cladribine Novaplus®); clofarabina (Clolar®); citarabina (Cytosar-U®); decitabina (Dacogen®); citarabine lipossomal (DepoCyt®); hidroxiureia (Droxia®); pralatrexato (Folotyn®); floxuridina (FUDR®); gencitabina (Gemzar®); cladribina (Leustatin®); fludarabina (Oforta®); metotrexato (MTX®; Rheumatrex®); metotrexato (Trexall®); tioguanina (Tabloid®); TS- 1 ou citarabina (Tarabine PFS®).
[0490] Os agentes desintoxicantes exemplares incluem, entre outros, amifostina (Ethyol®) ou mesna (Mesnex®).
[0491] Os interferons exemplares incluem, entre outros, interferon alfa-2b (Intron A®) ou interferon alfa-2a (Roferon- A®).
[0492] Os anticorpos policlonais ou monoclonais exemplares incluem, entre outros, trastuzumabe (Herceptin®); ofatumumabe (Arzerra®); bevacizumabe (Avastin®); rituximabe (Rituxan®); cetuximabe (Erbitux®); panitumumabe (Vectibix®); tositumomabe/iodo131 tositumomabe (Bexxar®); alentuzumabe
(Campath®); ibritumomabe (Zevalin®; In-111®; Y-90 Zevalin®); gentuzumabe (Mylotarg®); eculizumabe (Soliris®) ordenosumabe.
[0493] Os inibidores exemplares de EGFR incluem, entre outros, gefitinibe (Iressa); lapatinibe (Tykerb®); cetuximabe (Erbitux®); erlotinibe (Tarceva®); panitumumabe (Vectibix®); PKI-166; canertinibe (CI-1033); matuzumabe (Emd7200) ou EKB-569.
[0494] Os inibidores exemplares de HER2 incluem, entre outros, trastuzumabe (Herceptin®); lapatinibe (Tykerb®) ou AC-480.
[0495] Os inibidores de histona desacetilase incluem, entre outros, vorinostat (Zolinza®) e panobinostat (Farydak®).
[0496] Os hormônios exemplares incluem, entre outros, tamoxifeno (Soltamox; Nolvadex®); raloxifeno (Evista®); megestrol (Megace®); leuprolida (Lupron®; Lupron Depot®; Eligard®; Viadur®) ; fulvestranto (Faslodex®); letrozol (Femara®); triptorelina (Trelstar LA®; Trelstar Depot®) ; exemestano (Aromasin®) ; goserelina (Zoladex®) ; bicalutamida (Casodex®); anastrozol (Arimidex®); fluoximesterona (Androxy®; Halotestin®); medroxiprogesterona (provera®; Depo-Provera®); estramustina (Emcyt®); flutamida (Eulexin®); toremifeno (Fareston®); degarelix (Firmagon®); nilutamida (Nilandron®); abarelix (plenaxis®); ou testolactona (Teslac®).
[0497] Os inibidores mitóticos exemplares incluem, entre outros, paclitaxel (Taxol®; Onxol®; Abraxane®); docetaxel (Taxotere®); vincristina (Oncovin®; Vincasar PFS®); vimblastina (Velban®); etoposídeo (Toposar®; Etopophos®; VePesid®); teniposídeo (Vumon®); ixabepilona (Ixempra®); nocodazol; epotilona; vinorelbina (Navelbine®); camptotecina (CPT); irinotecano (Camptosar®); topotecano (Hycamtin®); ansacrina ou lamelarina D (LAM-D).
[0498] Os inibidores de mTOR incluem, entre outros, everolimo (Afinitor®) ou tensirolimo (Torisel®); rapamune, ridaforolimo; ou AP23573.
[0499] Os inibidores exemplares de VEGF/VEGFR incluem, entre outros, bevacizumabe (Avastin®); sorafenibe (Nexavar®); sunitinibe (Sutent®); ranibizumabe; pegaptanibe; ou vandetinibe.
[0500] Os fármacos exemplares direcionados para microtúbulos incluem, entre outros, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vimblastina, nocodazol, epotilones e navelbina.
[0501] Os fármacos nocivos exemplares contra topoisomerase incluem, entre outros, teniposídeo, etoposídeo, adriamicina, camptotecina, daunorrubicina, dactinomicina, mitoxantrona, ansacrina, epirrubicina e idarrubicina.
[0502] Taxanos ou derivados de taxanos exemplares incluem, entre outros, paclitaxel e docetaxol.
[0503] Os agentes quimioterápicos, antineoplásicos e antiproliferativos exemplares em geral incluem, entre outros, altretamina (Hexalen); isotretinoína (Accutane; Amnesteem; Claravis; Sotret); tretinoína (Vesanoid®); azacitidine (Vidaza®); bortezomibe (Velcade®) asparaginase (Elspar®); ibrutinib (Imbruvica®); levamisol (Ergamisol®); mitotano (Lysodren®); procarbazina (Matulane); pegaspargase (Oncaspar®); denileucina diftitox (Ontak®); porfimer (photofrin®); aldesleucina (proleukin®); lenalidomida (Revlimid®); bexaroteno (Targretin®); talidomida (Thalomid®); tensirolimo (Torisel®); trióxido de arsênico (Trisenox®); verteporfina (Visudyn®); mimosina (Leucenol®); (tegafur 1M – 5-cloro-2,4- dihidroxipirimidina 0,4 M - oxonato de potássio 1 M) ou lovastatina.
[0504] Em aspectos adicionais, o outro agente terapêutico é um agente quimioterápico ou uma citocina como G-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos).
[0505] Em ainda mais aspectos, os outros agentes terapêuticos podem ser quimioterapias combinadas padrão tais como, entre outras, CMF (ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracila), CAF (ciclofosfamida, adriamicina e 5-fluorouracila), AC (adriamicina e ciclofosfamida), FEC (5-fluorouracila, epirrubicina e ciclofosfamida), ACT ou ATC (adriamicina, ciclofosfamida, e paclitaxel), rituximabe, Xeloda (capecitabina), Cisplatina (CDDP), Carboplatina, TS-1 (tegafur, gimestat e otastat potássio em razão molar de 1:0,4:1), Camptotecina-11 (CPT-11, Irinotecano ou Camptosar™), CHOP (ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, oncovina e prednisona ou prednisolona), R-CHOP (rituximabe, ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, oncovina, prednisona ou prednisolona), CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona), hiper-CVAD (ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorrubicina e prednisona) ou CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracila e prednisona).
[0506] Em outros aspectos, os outros agentes terapêuticos podem ser um inibidor de uma enzima, como um receptor ou não receptor quinase. Os receptores e não receptores quinases são, por exemplo, tirosina quinases ou serina/treonina quinases. Os inibidores de quinases aqui descritos são pequenas moléculas, ácidos polinucleicos, polipeptídeos ou anticorpos.
[0507] Os inibidores exemplares de quinases incluem, entre outros, Bevacizumabe (alvo: VEGF), BIBW 2992 (alvos: EGFR e Erb2), Cetuximabe/Erbitux (alvo: Erb1), Imatinibe/Gleevic (alvo: Bcr-Abl), Trastuzumabe (alvo: Erb2), Gefitinibe/Iressa (alvo:
EGFR), Ranibizumabe (alvo: VEGF), Pegaptanibe (alvo: VEGF), Erlotinibe/Tarceva (alvo: Erb1), Nilotinibe (alvo: Bcr-Abl), Lapatinibe (alvos: Erb1 e Erb2/Her2), GW-572016/ditosilato de lapatinibe (alvo: HER2/Erb2), Panitumumabe/Vectibix (alvo: EGFR), Vandetinibe (alvo: RET/VEGFR), E7080 (múltiplos alvos: inclusive RET e VEGFR), Herceptina (alvo: HER2/Erb2), PKI-166 (alvo: EGFR), Canertinibe/CI-1033 (alvo: EGFR), Sunitinibe/SU- 11464/Sutent (alvos: EGFR e FLT3), Matuzumabe/Emd7200 (alvo: EGFR), EKB-569 (alvo: EGFR), Zd6474 (alvos: EGFR e VEGFR), PKC- 412 (alvos: VEGR e FLT3), Vatalanibe/Ptk787/ZK222584 (alvo: VEGR), CEP-701 (alvo: FLT3), SU5614 (alvo: FLT3), MLN518 (alvo: FLT3), XL999 (alvo: FLT3), VX-322 (alvo: FLT3), Azd0530 (alvo: SRC), BMS-354825 (alvo: SRC), SKI-606 (alvo: SRC), CP-690 (alvo: JAK), AG-490 (alvo: JAK), WHI-P154 (alvo: JAK), WHI-P131 (alvo: JAK), sorafenibe/Nexavar (alvos: RAF quinase, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR- ß, KIT, FLT-3 e RET), Dasatinibe/Sprycel (BCR/ABL e Src), AC-220 (alvo: Flt3), AC-480 (alvo: todas as proteínas HER, “panHER”), difosfato de motesanibe (alvos: VEGF1- 3, PDGFR e c-kit), Denosumabe (alvo: RANKL, inibe SRC), AMG888 (alvo: HER3) e AP24534 (múltiplos alvos: inclusive Flt3).
[0508] Os inibidores exemplares de serina/treonina quinase incluem, entre outros, Rapamune (alvo: mTOR/FRAP1), Deforolimo (alvo: mTOR), Certican/Everolimo (alvo: mTOR/FRAP1), AP23573 (alvo: mTOR/FRAP1), Eril/cloridrato de fasudil (alvo: RHO), Flavopiridol (alvo: CDK), Seliciclib/CYC202/Roscovitrine (alvo: CDK), SNS-032/BMS-387032 (alvo: CDK), Ruboxistaurina (alvo: PKC), Pkc412 (alvo: PKC), Briostatina (alvo: PKC), KAI-9803 (alvo: PKC), SF1126 (alvo: PI3K), VX-680 (alvo: Aurora quinase), Azd1152 (alvo: Aurora quinase), Arry-142886/AZD-6244 (alvo:
MAP/MEK), SCIO-469 (alvo: MAP/MEK), GW681323 (alvo: MAP/MEK), CC-401 (alvo: JNK), CEP-1347 (alvo: JNK) e PD 332991 (alvo: CDK).
[0509] Os inibidores exemplares de tirosina quinase incluem, entre outros, erlotinibe (Tarceva); gefitinibe (Iressa); imatinibe (Gleevec); sorafenibe (Nexavar); sunitinibe (Sutent); trastuzumabe (Herceptina); bevacizumabe (Avastin); rituximabe (Rituxan); lapatinibe (Tykerb); cetuximabe (Erbitux); panitumumabe (Vectibix); everolimo (Afinitor); alenuzumabe (Campath); gentuzumabe (Mylotarg); tensirolimo (Torisel); pazopanibe (Votrient); dasatinibe (Sprycel); nilotinibe (Tasigna); vatalanibe (ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG- 490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; ou AMG888.
[0510] Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico é um antagonista ou inibidor de SMARCA2. Os inibidores exemplares de SMARCA2 incluem BMCL 2968, I-BET151, JQ1 e PFI-3. Os antagonistas exemplares de SMARCA2 incluem RNA antisense, shRNA, siRNA, CRISPR/Cas9, nucleases efetoras semelhantes a ativadores de transcrição (TALEN), nucleases dedos de zinco (ZFN), anticorpos, fragmentos de anticorpos e miméticos de anticorpos.
[0511] Todas as porcentagens e razões aqui utilizadas, a menos que indicado de outra forma, são em peso. Outras características e vantagens da invenção são evidentes a partir dos diferentes exemplos. Os exemplos fornecidos ilustram componentes diferentes e a metodologia útil na prática da invenção. Os exemplos não limitam a invenção reivindicada. Tendo por base a presente invenção, o técnico no assunto pode identificar e empregar outros componentes e metodologia útil para a prática da invenção.
[0512] Um “indivíduo” inclui um mamífero. O mamífero pode ser p. ex., qualquer mamífero, p. ex., um humano, primata, camundongo, rato, cão, gato, vaca, cavalo, cabra, camelo, ovelha ou um porco. De preferência, o mamífero é um humano.
[0513] Neste relatório descritivo, um “indivíduo com necessidade do mesmo” é um indivíduo que tem câncer ou uma condição pré-cancerosa. Em algumas modalidades, um indivíduo com necessidade do mesmo tem câncer.
[0514] Em algumas modalidades, um indivíduo com necessidade do mesmo é um indivíduo portador de um transtorno associado com uma mutação em SMARCA4, uma alteração no nível de atividade ou função de SMARCA4, uma alteração no nível de expressão proteica de SMARCA4 em comparação a um nível controle, uma alteração no nível de expressão do mRNA de SMARCA4 em comparação a um nível controle e/ou risco aumentado de desenvolver tal transtorno em relação à população em geral. Em algumas modalidades, o transtorno associado com uma mutação em SMARCA4 é um câncer. Em algumas modalidades, a alteração no nível de atividade ou função de SMARCA4 em comparação a um nível controle é uma diminuição. Em algumas modalidades, a alteração no nível da expressão proteica de SMARCA4 em comparação a um nível controle é uma diminuição. Em algumas modalidades, a alteração no nível de expressão do mRNA de SMARCA4 em comparação a um nível controle é uma diminuição. Em algumas modalidades, um indivíduo com necessidade do mesmo é um indivíduo portador de um transtorno associado com uma mutação em SMARCA4, uma diminuição no nível de atividade ou função de SMARCA4, uma diminuição no nível da expressão proteica de SMARCA4 em comparação a um nível controle, uma diminuição no nível de expressão do mRNA de SMARCA4 em comparação a um nível controle e/ou risco aumentado de desenvolver tal transtorno em relação à população em geral.
[0515] Em algumas modalidades, um indivíduo com necessidade do mesmo é um indivíduo portador de um transtorno associado com uma mutação em SMARCA4, nível diminuído de atividade ou função de SMARCA4, um nível diminuído da expressão proteica de SMARCA4, um nível diminuído de expressão do mRNA de SMARCA4 em comparação a um nível controle e/ou um indivíduo com risco aumentado de desenvolver tal transtorno em relação à população em geral. Em algumas modalidades, o indivíduo ou uma célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparado à SMARCA4 do tipo selvagem. Em algumas modalidades, a mutação em SMARCA4 é uma alteração em pelo menos um nucleotídeo em comparação à SMARCA4 do tipo selvagem.
[0516] Em algumas modalidades, o indivíduo ou uma célula do indivíduo exibe uma diminuição da expressão proteica de SMARCA4 em comparação a um nível controle. Em algumas modalidades, o indivíduo ou uma célula do indivíduo exibe uma perda de expressão proteica de SMARCA4 em comparação a um nível controle. Em algumas modalidades, o indivíduo ou uma célula do indivíduo exibe uma perda de expressão do mRNA de SMARCA4 em comparação a um nível controle. Em algumas modalidades, o indivíduo ou uma célula do indivíduo exibe uma atividade diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle. Em algumas modalidades, o indivíduo ou uma célula do indivíduo exibe uma função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle.
[0517] Em algumas modalidades, o nível controle é um nível de expressão proteica de SMARCA4, um nível de expressão do mRNA de SMARCA4, um nível de atividade de SMARCA4 ou um nível de função de SMARCA4 em um indivíduo ou célula de um indivíduo que não tem câncer. Em algumas modalidades, o nível controle podem ser um nível de expressão proteica de SMARCA4, um nível de expressão do mRNA de SMARCA4, um nível de atividade de SMARCA4 ou um nível de função de SMARCA4 em um indivíduo ou célula de um indivíduo pertencente a certa população, em que o nível é igual ou quase igual ao nível médio da expressão proteica, expressão do mRNA, atividade ou função de SMARCA4 observada na dita população. Em algumas modalidades, o nível controle pode ser um nível de expressão proteica, expressão do mRNA, atividade ou função de SMARCA4 que é igual ou quase igual ao nível médio da expressão proteica, expressão do mRNA, atividade ou função de SMARCA4 na população em geral. Em algumas modalidades, o nível controle é um nível da expressão proteica de SMARCA4 em um indivíduo ou célula de um indivíduo que não tem câncer. Em algumas modalidades, o nível controle é um nível de expressão do mRNA de SMARCA4 em um indivíduo ou célula de um indivíduo que não tem câncer. Em algumas modalidades, o nível controle é um nível de atividade de SMARCA4 em um indivíduo ou célula de um indivíduo que não tem câncer. Em algumas modalidades, o nível controle é um nível de função de SMARCA4 em um indivíduo ou célula de um indivíduo que não tem câncer.
[0518] O indivíduo da invenção inclui qualquer humano que tenha sido diagnosticado com, tenha sintomas de ou esteja em risco de desenvolver um câncer ou uma condição pré-cancerosa. O indivíduo da invenção inclui qualquer humano que expresse um gene de SMARCA4 mutante. Por exemplo, uma SMARCA4 mutante compreende um ou mais mutações, em que a mutação é uma substituição, uma mutação pontual, uma mutação nonsense, uma mutação missense, uma deleção, uma inserção ou uma translocação ou qualquer outra mutação em SMARCA4 aqui descrita ou do contrário conhecida na técnica como associada com a perda de função de SMARCA4.
[0519] Um indivíduo com necessidade do mesmo pode ter câncer refratário ou resistente. “Câncer refratário ou resistente” significa o câncer que não responde a uma linha de tratamento estabelecida. O câncer pode ser resistente no início do tratamento ou pode tornar-se resistente durante o tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade do mesmo apresenta recorrência do câncer após a remissão na terapia mais recente. Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade do mesmo recebeu e fracassou em todas as terapias eficazes conhecidas para o tratamento do câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade do mesmo recebeu pelo menos uma terapia anterior. Em certas modalidades ,a terapia anterior é monoterapia. Em certas modalidades, a terapia anterior é terapia combinada.
[0520] Em algumas modalidades, um indivíduo com necessidade do mesmo pode ter um câncer secundário como resultado de uma terapia anterior. “Câncer secundário” significa o câncer que surge em decorrência ou como resultado de terapias carcinogênicas anteriores, tais como quimioterapia.
[0521] O indivíduo pode também exibir função ou expressão diminuída de SMARCA4, ou perda de função de SMARCA4.
[0522] Em algumas modalidades, o indivíduo é participante de um estudo clínico. Em algumas modalidades, um critério para participação de um indivíduo no estudo clínico é atividade ou função diminuída de SMARCA4, ou perda de função de SMARCA4, no dito indivíduo ou em uma célula do dito indivíduo.
[0523] Neste relatório descritivo, o termo “responsividade” pode alternar-se com os significa que um indivíduo está mostrando respostas terapêuticas quando recebe uma composição da invenção, p. ex., células tumorais ou tecidos tumorais do indivíduo sofrem apoptose e/ou necrose e/ou exibem redução do crescimento, divisão ou proliferação. Esse termo também significa que um indivíduo terá ou tem maior probabilidade, em relação à população em geral, de mostrar respostas terapêuticas quando tiver recebido uma composição da invenção, p. ex., células tumorais ou tecidos tumorais do indivíduo sofrem apoptose e/ou necrose e/ou exibem redução do crescimento, divisão ou proliferação.
[0524] Neste relatório descritivo, “amostra” significa qualquer amostra biológica derivada do indivíduo e inclui, entre outras, células, amostras de tecidos, líquidos corporais (incluindo, entre outros, muco, sangue, plasma, soro, urina, saliva e sêmen), células tumorais e tecidos tumorais. De preferência, a amostra é selecionada dentre medula óssea, células do sangue periférico, sangue, plasma e soro. As amostras podem ser fornecidas pelo indivíduo em tratamento ou em teste. Alternativamente, as amostras podem ser obtidas pelo médico de acordo com a prática rotineira na técnica.
[0525] Neste relatório descritivo, uma “célula normal” é uma célula que não pode ser classificada como parte de um “transtorno celular proliferativo”. Em uma célula normal, não há crescimento desregulado ou anormal, ou ambos, que possa levar ao desenvolvimento de uma condição ou doença indesejada. De preferência, uma célula normal normalmente possui mecanismos de controle de checkpoints do funcionamento celular.
[0526] Neste relatório descritivo, o “contato com uma célula” refere-se a uma condição na qual um composto ou outro composição de matéria está em contato direto com uma célula, ou suficiente próximo para induzir um efeito biológico desejado em uma célula.
[0527] Neste relatório descritivo, “composto candidato” refere- se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, que foi ou que será testado em um ou mais ensaios biológicos in vitro ou in vivo, a fim de determinar se aquele composto provavelmente provocará uma resposta biológica ou médica desejada em uma célula, tecido, sistema, animal ou humano que um pesquisador ou clínico esteja em busca. Um composto candidato é um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. A resposta biológica ou médica pode ser o tratamento de câncer. A resposta biológica ou médica pode ser o tratamento ou a prevenção de um transtorno celular proliferativo. Os ensaios biológicos in vitro ou in vivo podem incluir, entre outros, ensaios de atividade enzimática, ensaios de deslocamento da mobilidade eletroforética, ensaios de gene repórter, ensaios de viabilidade celular in vitro e os ensaios aqui descritos.
[0528] Neste relatório descritivo, “tratamento” ou “tratar” descreve o manejo e os cuidados visando combater uma doença, condição ou transtorno e inclui a administração de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, para aliviar os sintomas ou complicações de uma doença, condição ou transtorno, ou para eliminar a doença, condição ou transtorno.
[0529] Uma composição da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato da mesma, pode também ser utilizada para prevenir uma doença, condição ou transtorno. Neste relatório descritivo, “prevenção” ou “prevenir” descreve reduzir ou eliminar o início de sintomas ou complicações da doença, condição ou transtorno.
[0530] Neste relatório descritivo, o termo “aliviar” destina- se a descrever um processo pelo qual a gravidade de um sinal ou sintoma de um transtorno é diminuída. De modo importante, um sinal ou sintoma pode ser aliviado sem ser eliminado. Em algumas modalidades, a administração de composições farmacêuticas da invenção leva à eliminação de um sinal ou sintoma, no entanto, a eliminação não é necessária. Espera-se que doses eficazes diminuam a gravidade de um sinal ou sintoma. Por exemplo, um sinal ou sintoma de um transtorno como câncer, o qual pode ocorrer em múltiplos locais, é aliviado se a gravidade do câncer for diminuída em pelo menos um dos múltiplos locais.
[0531] Neste relatório descritivo, o termo “gravidade” destina- se a descrever o potencial do câncer se transformar de um estado pré-canceroso, ou benigno, em um estado maligno. Alternativamente ou além de, gravidade destina-se a descrever um estágio do câncer, por exemplo, de acordo com o sistema TNM (aceito pela International Union Against Cancer (UICC) e o American Joint Committee on Cancer (AJCC)) ou por outros métodos reconhecidos na técnica. Estágio do câncer refere-se à extensão ou gravidade do câncer, com base em fatores como o local do tumor primário, o tamanho do tumor, o número de tumores e o envolvimento de linfonodos (disseminação do câncer para os linfonodos). Alternativamente ou além de, gravidade destina-se a descrever o grau do tumor por métodos reconhecidos na técnica (ver, National Cancer Institute, www.cancer.gov). O grau do tumor é um sistema usado para classificar células do câncer em termos de quão anormal elas parecem sob um microscópio e qual a rapidez com que o tumor provavelmente crescerá e se disseminará. Muitos fatores são considerados quando se determina o grau do tumor, incluindo a estrutura e o padrão de crescimento das células. Os fatores específicos usados para determinar o grau do tumor variam com cada tipo de câncer. A gravidade também descrê um grau histológico, também chamado diferenciação, a qual se refere a quanto as células tumorais se assemelham a células normais do mesmo tipo de tecido (ver, National Cancer Institute, www.cancer.gov). Além do mais, a gravidade descreve um grau nuclear, o qual se refere ao tamanho e forma do núcleo em células tumorais e a porcentagem de células tumorais que estão se dividindo (ver, National Cancer Institute, www.cancer.gov).
[0532] Em alguns aspectos da invenção, a gravidade descreve o grau com o qual um tumor secretou fatores de crescimento, degradou a matriz extracelular, se tornou vascularizado, perdeu a adesão com tecidos justapostos ou produziu metástase. Além disso, a gravidade descreve o número de locais para os quais um tumor primário se metastizou. Finalmente, a gravidade inclui a dificuldade para tratar tumores de tipos e locais variáveis. Por exemplo, tumores inoperáveis, aqueles cânceres com acesso maior a múltiplos sistemas do corpo (tumores hematológicos e imunológicos), e aqueles que são os mais resistentes a tratamentos tradicionais são considerados os mais graves. Nessas situações, considera-se que prolongar a expectativa de vida do indivíduo e/ou reduzir a dor, diminuir a proporção de células cancerosas ou restringir as células a um sistema e melhorar o estágio do câncer/grau do tumor/grau histológico/grau nuclear aliviam um sinal ou sintoma do câncer.
[0533] Neste relatório descritivo, o termo “sintoma” é definido como uma indicação de doença, enfermidade, lesão ou de que algo não está bem no corpo. Sintomas são sentidos ou percebidos pela experiência individual do sintoma, mas podem não ser facilmente percebidos por outros. Outros são definidos como profissionais que não são de saúde.
[0534] Neste relatório descritivo, o termo “sinal” é também definido como uma indicação de que algo não está bem no corpo. Mas sinais são definidos como algo que pode ser visto por um médico, enfermeiros ou outro profissional de saúde. Câncer
[0535] Uma “célula de câncer” ou “célula cancerosa” é uma célula que manifesta um transtorno celular proliferativo que é um câncer. Qualquer meio de medição reprodutível pode ser usado para identificar células de câncer ou células pré-cancerosas. células de câncer ou células pré-cancerosas podem ser identificadas por tipagem histológica ou classificação do grau de uma amostra de tecido (p. ex., uma amostra de biópsia). células de câncer ou células pré-cancerosas podem ser identificadas através do uso de marcadores moleculares adequados.
[0536] Os cânceres exemplares incluem, entre outros, carcinoma adrenocortical, cânceres relacionados à AIDS, linfoma relacionado à AIDS, câncer anal, câncer anorretal, câncer do canal anal, câncer do apêndice, astrocitoma cerebelar da infância, astrocitoma cerebral da infância, carcinoma basocelular, câncer de pele (não melanoma), câncer biliar, câncer dos ductos biliares extra-hepáticos, câncer dos ductos biliares intra-hepáticos, câncer de bexiga, câncer da bexiga urinária, câncer ósseo e articular, osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno, câncer cerebral, tumor cerebral, glioma do tronco cerebral, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos supratentoriais primitivos, glioma do caminho visual e hipotalâmico, câncer de mama, adenomas/carcinoides brônquicos, tumor carcinoide, gastrointestinal, câncer do sistema nervoso, linfoma do sistema nervoso, câncer do sistema nervoso central, linfoma do sistema nervoso central, câncer cervical, cânceres da infância, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogênica crônica, transtornos mieloproliferativos crônicos, câncer de cólon, câncer colorretal, linfoma cutâneo de células T, neoplasia linfoide, micose fungoide, síndrome de Seziary, câncer do endométrio, câncer de esófago, tumor extracraniano de células germinativas, tumor extragonadal de células germinativas, câncer dos ductos biliares extra-hepáticos, câncer de olho, melanoma intraocular, retinoblastoma, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de células germinativas, tumor de ovário de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional, câncer da cabeça e pescoço, câncer hepatocelular (fígado), linfoma de Hodgkin, câncer de hipofaringe, melanoma intraocular, câncer ocular, tumores de células das ilhotas (pâncreas endócrino), câncer de rim, câncer renal, câncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogênica crônica, leucemia de células cabeludas, câncer de lábios e cavidade oral, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, linfoma relacionado à AIDS, linfoma não Hodgkin, linfoma primário do sistema nervoso central, macroglobulinemia de Waldenstram, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular (olho), carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, câncer escamoso metastático de pescoço, câncer de boca, câncer da língua, síndrome neoplásica endócrina múltipla, micose fungoide, síndromes mielodisplásicas, doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielogênica crônica, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, transtornos mieloproliferativos crônicos, câncer de nasofaringe, neuroblastoma, câncer oral, câncer da cavidade oral, câncer de orofaringe, câncer de ovário, câncer epitelial do ovário, tumor de ovário com baixo potencial maligno, câncer de pâncreas, câncer de células das ilhotas do pâncreas, câncer do seio paranasal e cavidade nasal, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, feocromocitoma, pineoblastoma e tumores neuroectodérmicos supratentoriais primitivos, tumor de hipófise, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiplo, blastoma pleuropulmonar, câncer de próstata, câncer de reto, câncer de células transicionais da pelve renal e ureter, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândulas salivares, tumores de Ewing da família de sarcomas, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tecidos moles, câncer de útero, sarcoma uterino, câncer de pele (não melanoma), câncer de pele (melanoma), carcinoma de pele de células de Merkel, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de células escamosas, câncer de estômago (gástrico), tumores neuroectodérmicos supratentoriais primitivos, câncer de testículo, câncer de garganta, timoma, timoma e carcinoma tímico, câncer de tireoide, carcinoma de células transicionais da pelve renal e ureter e outros órgãos urinários, tumor trofoblástico gestacional, câncer de uretra, câncer do endométrio uterino, sarcoma uterino, câncer do corpo uterino, câncer de vagina, câncer de vulta e tumor de Wilm.
[0537] Um “transtorno celular proliferativo do sistema hematológico” é um transtorno celular proliferativo que envolve o sistema hematológico. Um transtorno celular proliferativo do sistema hematológico pode incluir linfoma, leucemia, neoplasias mieloides, neoplascias de mastócitos, mielodisplasia, gamopatia monoclonal benigna, granulomatose lionfomatoide, papulose linfomatoide, policitemia vera, leucemia mielocítica crônica, metaplasia mieloide agnognica e trombocitopenia essencial. Um transtorno celular proliferativo do sistema hematológico pode incluir hiperplasia, displasia e metaplasia de células do sistema hematológico. De preferência, as composições da invenção podem ser usadas para tratar um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em um câncer hematológico da exposição ou um transtorno proliferativo de células hematológicas da exposição. Um câncer hematológico da exposição pode incluir mieloma múltiplo, linfoma (incluindo linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfomas infantis e linfomas de origem linfocítica e cutânea), leucemia (incluindo leucemia infantil, leucemia de células cabeludas, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia mielogênica crônica e leucemia de mastócitos), neoplasias mieloides e neoplasias de mastócitos.
[0538] Um “transtorno celular proliferativo do pulmão” é um transtorno celular proliferativo que envolve células do pulmão. Os transtornos celulares proliferativos do pulmão podem incluir todas as formas de transtornos celulares proliferativos que afetam as células pulmonares. Os transtornos celulares proliferativos do pulmão podem incluir câncer de pulmão, um pré- câncer ou condição pré-cancerosa do pulmão, crescimentos benignos ou lesões do pulmão e crescimentos malignos ou lesões do pulmão, além de lesões metastáticas em tecidos e órgãos no corpo que não o pulmão. De preferência, as composições da invenção podem ser usadas para tratar câncer de pulmão ou transtornos celulares proliferativos do pulmão. Câncer de pulmão pode incluir todas as formas de câncer do pulmão. Câncer de pulmão pode incluir neoplasias malignas do pulmão, carcinoma in situ, tumores carcinoides típicos e tumores carcinoides atípicos. Câncer de pulmão pode incluir câncer de pulmão de pequenas células (“CPPC”), câncer de pulmão de não pequenas células (“CPNPC”), carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de pequenas células, carcinoma de grandes células, adenocarcinoma de células escamosas e mesotelioma. Câncer de pulmão pode incluir “carcinoma cicatricial”, carcinoma broncoalveolar, carcinoma de células gigantes, carcinoma de células fusiformes e carcinoma neuroendócrino de grandes células. Câncer de pulmão pode incluir neoplasias pulmonares com heterogeneidade histológica e ultra- estrutural (p. ex., tipos celulares mistos).
[0539] Os transtornos celulares proliferativos do pulmão podem incluir todas as formas de transtornos celulares proliferativos que afetam as células do pulmão. Os transtornos celulares proliferativos do pulmão podem incluir câncer de pulmão, condições pré-cancerosas do pulmão. Os transtornos celulares proliferativos do pulmão podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia do pulmão. Os transtornos celulares proliferativos do pulmão podem incluir hiperplasia induzida pelo amianto, metaplasia escamosa e metaplasia mesotelial reativa benigna. Os transtornos celulares proliferativos do pulmão podem incluir a substituição do epitélio colunar por epitélio escamoso estratificado e displasia da mucosa. Indivíduos expostos a agentes ambientais nocivos, como a fumaça de cigarros e amianto, podem estar em risco aumentado para desenvolver transtornos celulares proliferativos do pulmão. Doenças pulmonares anteriores que podem predispor os indivíduos ao desenvolvimento de transtornos celulares proliferativos do pulmão podem incluir doença pulmonar intersticial crônica, doença pulmonar necrotizante, esclerodermia, doença reumatoide, sarcoidose, pneumonite intersticial, tuberculose, pneumonias repetidas, fibrose pulmonar idiopática, granulomatose, asbestose, alveolite fibrosante e doença de Hodgkin.
[0540] Um “transtorno celular proliferativo do cólon” é um transtorno celular proliferativo que envolve células do cólon. De preferência, o transtorno celular proliferativo do cólon é câncer de cólon. De preferência, as composições da invenção podem ser usadas para tratar câncer de cólon ou transtornos celulares proliferativos do cólon. Câncer de cólon pode incluir todas as formas de câncer do cólon. Câncer de cólon pode incluir cânceres esporádicos e hereditários do cólon. Câncer de cólon pode incluir neoplasias malignas do cólon, carcinoma in situ, tumores carcinoides típicos e tumores carcinoides atípicos. Câncer de cólon pode incluir adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma de células escamosas. O câncer de cólon pode estar associado com uma síndrome hereditária selecionada a partir do grupo que consiste em câncer colorretal hereditário não poliposo, polipose adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Turcot e polipose juvenil. O câncer de cólon pode ser causado por uma síndrome hereditária selecionada a partir do grupo que consiste em câncer colorretal hereditário não poliposo, polipose adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz- Jeghers, síndrome de Turcot e polipose juvenil.
[0541] Os transtornos celulares proliferativos do cólon podem incluir todas as formas de transtornos celulares proliferativos que afetam as células do cólon. Os transtornos celulares proliferativos do cólon podem incluir câncer de cólon, condição pré-cancerosas do cólon, pólipos adenomatosos do cólon, e lesões metacrônicas do cólon. Um transtorno celular proliferativo do cólon pode incluir adenoma. Os transtornos celulares proliferativos do cólon podem ser caracterizados por hiperplasia, metaplasia e displasia do cólon. Doenças anteriores de cólon que podem predispor os indivíduos ao desenvolvimento de transtornos celulares proliferativos do cólon podem incluir câncer de cólon anterior. Doenças atuais que podem predispor os indivíduos ao desenvolvimento de transtornos celulares proliferativos do cólon podem incluir doença de Crohn e colite ulcerativa. Um transtorno celular proliferativo do cólon pode ser associado com uma mutação em um gene selecionado a partir do grupo que consiste em p53, ras, FAP e DCC. Um indivíduo por ter risco elevado de desenvolver um transtorno celular proliferativo do cólon devido à presença de uma mutação em um gene selecionado a partir do grupo que consiste em p53, ras, FAP e DCC.
[0542] Um “transtorno celular proliferativo do pâncreas” é um transtorno celular proliferativo que envolve células do pâncreas. Os transtornos celulares proliferativos do pâncreas podem incluir todas as formas de transtornos celulares proliferativos que afetam as células pancreáticos. Os transtornos celulares proliferativos do pâncreas podem incluir câncer de pâncreas, um pré-câncer ou condição pré-cancerosa do pâncreas, hiperplasia do pâncreas e displasia do pâncreas, crescimentos benignos ou lesões do pâncreas, crescimentos malignos ou lesões do pâncreas, além de lesões metastáticas em tecidos e órgãos no corpo que não o pâncreas. Câncer de pâncreas inclui todas as formas de câncer do pâncreas. Câncer de pâncreas pode incluir adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma pleomórfico de células gigantes, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células gigantes do tipo osteoclastos, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma acinar, carcinoma de grandes células não classificado, carcinoma de pequenas células, pancreatoblastoma, neoplasia papilar, cistadenoma mucinoso, neoplasia cística papilar e cistadenoma seroso. Câncer de pâncreas pode também incluir neoplasias pancreáticas com heterogeneidade histológica e ultra-estrutural (p. ex., tipos celulares mistos).
[0543] Um “transtorno celular proliferativo da próstata” é um transtorno celular proliferativo que envolve células da próstata. Os transtornos celulares proliferativos da próstata podem incluir todas as formas de transtornos celulares proliferativos que afetam as células da próstata. Os transtornos celulares proliferativos da próstata podem incluir câncer de próstata, um pré-câncer ou condição pré-cancerosa da próstata, crescimentos benignos ou lesões da próstata, crescimentos malignos ou lesões da próstata e lesões metastáticas em tecidos e órgãos no corpo que não a próstata. Os transtornos celulares proliferativos da próstata podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia da próstata.
[0544] Um “transtorno celular proliferativo da pele” é um transtorno celular proliferativo que envolve células da pele. Os transtornos celulares proliferativos da pele podem incluir todas as formas de transtornos celulares proliferativos que afetam as células da pele. Os transtornos celulares proliferativos da pele podem incluir um pré-câncer ou condição pré-cancerosa da pele, crescimentos benignos ou lesões da pele, melanoma, melanoma maligno e outros crescimentos malignos ou lesões da pele e lesões metastáticas em tecidos e órgãos no corpo que não a pele. Os transtornos celulares proliferativos da pele podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia da pele.
[0545] Um “transtorno celular proliferativo do ovário” é um transtorno celular proliferativo que envolve células do ovário. Os transtornos celulares proliferativos do ovário podem incluir todas as formas de transtornos celulares proliferativos que afetam as células do ovário. Os transtornos celulares proliferativos do ovário podem incluir um pré-câncer ou condição pré-cancerosa do ovário, crescimentos benignos ou lesões do ovário, câncer de ovário, crescimentos malignos ou lesões do ovário e lesões metastáticas em tecidos e órgãos no corpo que não o ovário. Os transtornos celulares proliferativos do ovário podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia de células do ovário.
[0546] Um “transtorno celular proliferativo da mama” é um transtorno celular proliferativo que envolve células da mama. Os transtornos celulares proliferativos da mama podem incluir todas as formas de transtornos celulares proliferativos que afetam as células da mama. Os transtornos celulares proliferativos da mama podem incluir câncer de mama, um pré-câncer ou condição pré- cancerosa da mama, crescimentos benignos ou lesões da mama, crescimentos malignos ou lesões da mama e lesões metastáticas em tecidos e órgãos no corpo que não a mama. Os transtornos celulares proliferativos da mama podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia da mama.
[0547] Um transtorno celular proliferativo da mama pode ser uma condição pré-cancerosa da mama. As composições da invenção podem ser usadas para tratar uma condição pré-cancerosa da mama. Uma condição pré-cancerosa da mama pode incluir hiperplasia atípica da mama, carcinoma ductal in situ (CDIS), carcinoma intraductal, carcinoma lobular in situ (CLIS), neoplasia lobular e crescimento ou lesão estágio 0 ou grau 0 da mama (p. ex., câncer de mama estágio 0 ou grau 0 ou carcinoma in situ). Uma condição pré-cancerosa da mama pode ter o estágio classificado de acordo com o esquema de classificação TNM conforme aceito pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC), onde o tumor primário (T) teve designado o estágio T0 ou Tis; onde os linfonodos (N) tiveram designado o estágio N0; e onde metástase distante (M) teve designado o estágio M0.
[0548] O transtorno celular proliferativo da mama pode ser câncer de mama. De preferência, as composições da invenção podem ser usadas para tratar câncer de mama. Câncer de mama inclui todas as formas de câncer da mama. Câncer de mama pode incluir cânceres primários de mama de células epiteliais. Câncer de mama pode incluir cânceres nos quais a mama está envolvida por outros tumores tais como linfoma, sarcoma ou melanoma. Câncer de mama pode incluir carcinoma da mama, carcinoma ductal da mama, carcinoma lobular da mama, carcinoma da mama indiferenciado, cistossarcoma filoides da mama, angiossarcoma da mama e linfoma primário da mama. Câncer de mama pode incluir câncer de mama do estágio I, II, IIIA, IIIB, IIIC e IV. Carcinoma ductal da mama pode incluir carcinoma invasivo, carcinoma invasivo in situ com componente intraductal predominante, câncer de mama inflamatório e carcinoma ductal da mama com um tipo histológico selecionado a partir do grupo que consiste em comedo, mucinoso (coloide), medular, medular com infiltrado linfocítico, papilar, fibroso e tubular. Carcinoma lobular da mama pode incluir carcinoma lobular invasivo com componente predominante in situ, carcinoma lobular invasivo e carcinoma lobular infiltrante. Câncer de mama pode incluir doença de Paget, doença de Paget com carcinoma intraductal e doença de Paget com carcinoma ductal invasivo. Câncer de mama pode incluir neoplasias de mama com heterogeneidade histológica e ultra-estrutural (p. ex., tipos celulares mistos).
[0549] De preferência, o composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, pode ser usado para tratar câncer de mama. Um câncer de mama a ser tratado pode incluir câncer de mama familiar. Um câncer de mama a ser tratado pode incluir câncer de mama esporádico. Um câncer de mama a ser tratado pode surgir em um indivíduo do sexo masculino. Um câncer de mama a ser tratado pode surgir em um indivíduo do sexo feminino. Um câncer de mama a ser tratado pode surgir em um indivíduo do sexo feminino em pós-menopausa. Um câncer de mama a ser tratado pode surgir em um indivíduo com idade igual ou acima de 30 anos ou em um indivíduo mais jovem do que 30 anos de idade. Um câncer de mama a ser tratado pode surgir em um indivíduo com idade igual ou acima de 50 anos, ou em um indivíduo mais jovem do que 50 anos de idade. Um câncer de mama a ser tratado pode surgir em um indivíduo com idade igual ou acima de 70 anos, ou em um indivíduo mais jovem do que 70 anos de idade.
[0550] Um câncer de mama a ser tratado pode ter o tipo determinado para identificar uma mutação familiar ou espontânea em BRCA1, BRCA2 ou p53. Um câncer de mama a ser tratado podem ter o tipo determinado como amplificação do gene HER2/neu, superexpressão de HER2/neu ou nível de expressão baixo, intermediário ou alto de HER2/neu. Um câncer de mama a ser tratado pode ter o tipo determinado quanto à presença de um marcador selecionado a partir do grupo que consiste em receptor estrogênico (ER), receptor de progesterona (pR), receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano, Ki-67, CA15-3, CA 27-29 e c-Met. Um câncer de mama a ser tratado pode ter o tipo determinado como ER desconhecido, rico em ER ou pobre em ER. Um câncer de mama a ser tratado pode ter o tipo determinado como ER negativo ou ER positivo. A tipagem relativa ao ER de um câncer de mama pode ser realizada por qualquer meio reprodutível. A tipagem relativa ao ER de um câncer de mama pode ser realizado como definido em Onkologie 27: 175-179 (2004). Um câncer de mama a ser tratado pode ter o tipo determinado como PR desconhecido, rico em PR ou pobre em PR. Um câncer de mama a ser tratado pode ter o tipo determinado como PR-negativo ou PR-positivo. Um câncer de mama a ser tratado pode o tipo determinado como receptor- positivo ou receptor-negativo. Um câncer de mama a ser tratado pode ter o tipo determinado por ser associado com níveis sanguíneos elevados de CA 15-3 ou CA 27-29, ou ambos.
[0551] Um câncer de mama a ser tratado pode incluir um tumor da mama localizado. Um câncer de mama a ser tratado pode incluir um tumor da mama que está associado com uma biópsia negativa para linfonodo sentinela (SLN). Um câncer de mama a ser tratado pode incluir um tumor da mama que está associado com uma biópsia positiva para linfonodo sentinela (SLN). Um câncer de mama a ser tratado pode incluir um tumor da mama que está associado com um ou mais linfonodos auxiliares positivos, em que os linfonodos auxiliares tiveram o estágio determinado por qualquer método aplicável. Um câncer de mama a ser tratado pode incluir um tumor da mama teve o tipo determinado com status nodal negativo (p. ex., nódulo negativo) ou status nodal positivo (p. ex., nódulo positivo). Um câncer de mama a ser tratado pode incluir um tumor da mama que se metastizou para outros locais no corpo. Um câncer de mama a ser tratado pode ser classificado como tendo se metastizado para um local selecionado a partir do grupo que consiste em osso, pulmão, fígado ou cérebro. Um câncer de mama a ser tratado pode ser classificado de acordo com uma característica selecionada a partir do grupo que consiste em metastático, localizado, regional, loco-regional, localmente avançado, distante, multicêntrico, bilateral, ipsilateral, contralateral, recentemente diagnosticado, recorrente e inoperável.
[0552] Um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, pode ser usado para tratar ou prevenir um transtorno celular proliferativo da mama, ou para tratar ou prevenir câncer de mama, em um indivíduo com risco aumentado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral. Um indivíduo com risco aumentado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é um indivíduo do sexo feminino com história familiar ou pessoal de câncer de mama. Um indivíduo com risco aumentado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é um indivíduo do sexo feminino com uma mutação na linhagem germinativa ou espontânea em BRCA1 ou BRCA2, ou ambos. Um indivíduo com risco aumentado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é um indivíduo do sexo feminino com história familiar de câncer de mama e uma mutação na linhagem germinativa ou espontânea em BRCA1 ou BRCA2, ou ambos. Um indivíduo com risco aumentado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é do sexo feminino com mais de 30 anos, mais de 40 anos, mais de 50 anos, mais de 60 anos, mais de 70 anos, mais de 80 anos ou mais de 90 anos de idade. Um indivíduo com risco aumentado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é um indivíduo com hiperplasia atípica da mama, carcinoma ductal in situ (CDIS), carcinoma intraductal, carcinoma lobular in situ (CLIS), neoplasia lobular ou um crescimento ou lesão de estágio 0 da mama (p. ex., câncer de mama estágio 0 ou grau 0, ou carcinoma in situ).
[0553] Um câncer de mama a ser pode ter o grau classificado histologicamente de acordo com o sistema de Scarff-Bloom- Richardson, em que se designa a um tumor de mama um escore de contagem de mitoses de 1, 2 ou 3; um escore de pleiomorfismo nuclear de 1, 2 ou 3; um escore de formação de túbulos de 1, 2 ou 3; e um escore total de Scarff-Bloom-Richardson entre 3 e 9. Um câncer de mama a ser tratado pode receber a designação de um grau tumoral de acordo com o Painel Internacional de Consenso sobre o Tratamento de Câncer de Mama selecionado a partir do grupo que consiste em grau 1, grau 1-2, grau 2, grau 2-3 ou grau
3.
[0554] Um câncer a ser tratado pode ter o estágio determinado de acordo com o sistema de classificação TNM do American Joint Committee on Cancer (AJCC), onde o tumor (T) teve designado o estágio TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c ou T4d; e onde os linfonodos regionais (N) tiveram designado o estágio NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b, ou N3c; e onde metástase distante (M) pode ter designado o estágio MX, M0 ou M1. Um câncer a ser tratado podem ter o estágio determinado de acordo com um sistema de classificação do American Joint Committee on Cancer (AJCC) como Estágio I, Estágio IIA, Estágio IIB, Estágio IIIA, Estágio IIIB, Estágio IIIC ou Estágio IV. Um câncer a ser tratado pode ter designado o grau de acordo com um sistema de classificação do AJCC como Grau GX (p. ex., o grau não pode ser avaliado), Grau 1, Grau 2, Grau 3 ou Grau 4. Um câncer a ser tratado podem ter o estágio determinado de acordo com uma classificação patológica do AJCC (pN) de pNX, pN0, PN0 (I-), PN0 (I+), PN0 (mol-), PN0 (mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b ou pN3c.
[0555] Um câncer a ser tratado pode incluir um tumor com diâmetro determinado como inferior ou igual a aproximadamente 2 centímetros. Um câncer a ser tratado pode incluir um tumor com diâmetro determinado entre aproximadamente 2 e 5 centímetros. Um câncer a ser tratado pode incluir um tumor com diâmetro determinado como superior ou igual a aproximadamente 3 centímetros. Um câncer a ser tratado pode incluir um tumor com diâmetro determinado como superior a 5 centímetros. Um câncer a ser tratado pode ser classificado pelo aspecto microscópico como bem diferenciado, moderadamente diferenciado, pouco diferenciado ou indiferenciado. Um câncer a ser tratado pode ser classificado pelo aspecto microscópico em relação à contagem de mitoses (p. ex., número de divisão celular) ou pleiomorfismo nuclear (p. ex., alteração em células). Um câncer a ser tratado pode ser classificado pelo aspecto microscópico como associado com áreas de necrose (p. ex., áreas de células morrendo ou em degeneração). Um câncer a ser tratado pode ser classificado como portador de um cariótipo anormal, portador de um número anormal de cromossomos ou portador de um ou mais cromossomos cujo aspecto é anormal. Um câncer a ser tratado pode ser classificado como aneuploide, triploide, tetraploide ou portador de ploidia alterada. Um câncer a ser tratado pode ser classificado como portador de uma translocação cromossômica, ou uma delação ou duplicação de um cromossomo inteiro, ou uma região de deleção, duplicação ou amplificação de uma parte de um cromossomo.
[0556] Em algumas modalidades, um câncer a ser tratado é um câncer no qual um membro do complexo SWI/SNF, p. ex., SMARCA4, sofreu uma mutação, é deletado e/ou exibe uma perda de função (p. ex., uma diminuição da atividade enzimática). Por exemplo, um câncer a ser tratado pode ser um câncer no qual SMARCA4 sofreu uma mutação. Exemplos não limitantes de cânceres nos quais ocorre mutações em SMARCA4 incluem carcinoma do ovário de pequenas células do tipo hipercalcêmico (SCCOHT), câncer de bexiga, câncer de estômago, câncer de pulmão (p. ex., câncer de pulmão de não pequenas células), tumores do tipo glioblastoma cerebral (glioma, GBM), câncer da cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de útero, câncer cervical e câncer de pâncreas.
[0557] Um câncer a ser tratado pode ser avaliado por citometria de DNA, citometria de fluxo ou citometria de imagem. Um câncer a ser tratado pode ter o tipo determinado como tendo 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% das células estarem no estágio de síntese da divisão celular (p. ex., na fase S da divisão celular). Um câncer a ser tratado pode ter o tipo determinado como tendo uma fração baixa na fase S ou uma fração alta na fase S.
[0558] Câncer é um grupo de doenças que podem causar quase qualquer sinal ou sintoma. Os sinais e sintomas dependerão da localização do câncer, do tamanho do câncer e do modo como afeta os órgãos ou estruturas próximas. Se um câncer se espalhar (metastizar), então os sintomas podem aparecer em diferentes partes do corpo.
[0559] O tratamento do câncer pode resultar em uma redução no volume tumoral. De preferência, após o tratamento, o volume tumoral é reduzido em 5% ou mais em relação a seu tamanho anterior ao tratamento; mais preferivelmente, o volume tumoral é reduzido em 10% ou mais; mais preferivelmente, reduzido em 20% ou mais; mais preferivelmente, reduzido em 30% ou mais; mais preferivelmente, reduzido em 40% ou mais; ainda mais preferivelmente, reduzido em 50% ou mais; e, o mais preferível, reduzido em mais de 75% ou mais. O volume tumoral pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição.
[0560] O tratamento do câncer pode resultar em uma diminuição no número de tumores. De preferência, após o tratamento, o número de tumores é reduzido em 5% ou mais em relação ao número anterior ao tratamento; mais preferivelmente, o número de tumores é reduzido em 10% ou mais; mais preferivelmente, reduzido em 20% ou mais; mais preferivelmente, reduzido em 30% ou mais; mais preferivelmente, reduzido em 40% ou mais; ainda mais preferivelmente, reduzido em 50% ou mais; e, o mais preferível, reduzido em mais de 75%. O número de tumores pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. O número de tumores pode ser medido pela contagem de tumores visíveis a olho nu ou em uma ampliação especificada. De preferência, a ampliação especificada é 2x, 3x, 4x, 5x, 10x ou 50x.
[0561] O tratamento do câncer pode resultar em uma diminuição no número de lesões metastáticas em outros tecidos ou órgãos distantes do sítio do tumor primário. De preferência, após o tratamento, o número de lesões metastáticas é reduzido em 5% ou mais em relação ao número anterior ao tratamento; mais preferivelmente, o número de lesões metastáticas é reduzido em 10% ou mais; mais preferivelmente, reduzido em 20% ou mais; mais preferivelmente, reduzido em 30% ou mais; mais preferivelmente, reduzido em 40% ou mais; ainda mais preferivelmente, reduzido em 50% ou mais; e, o mais preferível, reduzido em mais de 75%. O número de lesões metastáticas pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. O número de lesões metastáticas pode ser medido pela contagem de lesões metastáticas visíveis ao olho nu ou em uma ampliação especificada. De preferência, a ampliação especificada é 2x, 3x, 4x, 5x, 10x ou 50x.
[0562] O tratamento do câncer pode resultar em um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população de indivíduos tratados em comparação a uma população que recebe apenas o veículo. De preferência, o tempo médio de sobrevida é aumentado em mais de 30 dias; mais preferivelmente, em mais de 60 dias; mais preferivelmente, em mais de 90 dias; e, o mais preferível, em mais de 120 dias. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população pode ser medido, por exemplo, calculando o prazo médio de sobrevida para uma população, após o início de tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população pode também ser medido, por exemplo, calculando o prazo médio de sobrevida para uma população, após a conclusão de um primeiro ciclo de tratamento com um composto ativo.
[0563] O tratamento do câncer pode resultar em um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população de indivíduos tratados em comparação a uma população de indivíduos não tratados. De preferência, o tempo médio de sobrevida é aumentado em mais de 30 dias; mais preferivelmente, em mais de 60 dias; mais preferivelmente, em mais de 90 dias; e, o mais preferível, em mais de 120 dias. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população pode ser medido, por exemplo, calculando o prazo médio de sobrevida para uma população, após o início de tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população pode também ser medido, por exemplo, calculando o prazo médio de sobrevida para uma população, após a conclusão de um primeiro ciclo de tratamento com um composto ativo.
[0564] O tratamento do câncer pode resultar em aumento no tempo médio de sobrevida de uma população de indivíduos tratados em comparação a uma população que recebe monoterapia com um fármaco que não é um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, análogo ou derivado do mesmo. De preferência, o tempo médio de sobrevida é aumentado em mais de 30 dias; mais preferivelmente, em mais de 60 dias; mais preferivelmente, em mais de 90 dias; e, o mais preferível, em mais de 120 dias. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população pode ser medido, por exemplo, calculando o prazo médio de sobrevida para uma população, após o início de tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população pode também ser medido, por exemplo, calculando o prazo médio de sobrevida para uma população, após a conclusão de um primeiro ciclo de tratamento com um composto ativo.
[0565] O tratamento do câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados em comparação a uma população recebendo apenas o veículo. O tratamento do câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados em comparação a uma população não tratada. O tratamento do câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados em comparação a uma população recebendo monoterapia com um fármaco que não é um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,
análogo ou derivado do mesmo. De preferência, a taxa de mortalidade é diminuída em mais de 2%; mais preferivelmente, em mais de 5%; mais preferivelmente, em mais de 10%; e, o mais preferível, em mais de 25%. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados pode ser medida por qualquer meio reprodutível. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população pode ser medida, por exemplo, calculando o número médio de mortes relacionadas à doença por unidade de tempo para uma população após o início de tratamento com um composto ativo. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população pode também ser medida, por exemplo, calculando o número médio de mortes relacionadas à doença por unidade de tempo para uma população após a conclusão de um primeiro ciclo de tratamento com um composto ativo.
[0566] O tratamento do câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de crescimento tumoral. De preferência, após o tratamento, a taxa de crescimento tumoral é reduzida em pelo menos 5% em relação ao número anterior ao tratamento; mais preferivelmente, a taxa de crescimento tumoral é reduzida em pelo menos 10%; mais preferivelmente, reduzida em pelo menos 20%; mais preferivelmente, reduzida em pelo menos 30%; mais preferivelmente, reduzida em pelo menos 40%; mais preferivelmente, reduzida em pelo menos 50%; ainda mais preferivelmente, reduzida em pelo menos 50%; e, o mais preferível, reduzida em pelo menos 75%. A taxa de crescimento tumoral pode ser medida por qualquer meio reprodutível de medição. A taxa de crescimento tumoral pode ser medida de acordo com uma alteração no diâmetro do tumor por unidade de tempo.
[0567] O tratamento do câncer pode resultar em uma diminuição na recorrência do tumor. De preferência, após o tratamento, a recorrência do tumor é inferior a 5%; mais preferivelmente, recorrência do tumor é inferior a 10%; mais preferivelmente, inferior a 20%; mais preferivelmente, inferior a 30%; mais preferivelmente, inferior a 40%; mais preferivelmente, inferior a 50%; ainda mais preferivelmente, inferior a 50%; e, o mais preferível, inferior a 75%. A recorrência do tumor pode ser medida por qualquer meio reprodutível de medição. A recorrência do tumor é medida, por exemplo, medindo-se um aumento no diâmetro de um tumor depois de uma retração anterior do tumor que se seguiu ao tratamento. Uma diminuição na recorrência do tumor é indicada por não haver recorrência do tumor depois de ter sido interrompido o tratamento.
[0568] Tratar ou prevenir um transtorno celular proliferativo pode resultar em uma redução na taxa de proliferação celular. De preferência, após o tratamento, a taxa de proliferação celular é reduzida em pelo menos 5%; mais preferivelmente, em pelo menos 10%; mais preferivelmente, em pelo menos 20%; mais preferivelmente, em pelo menos 30%; mais preferivelmente, em pelo menos 40%; mais preferivelmente, em pelo menos 50%; ainda mais preferivelmente, em pelo menos 50%; e, o mais preferível, em pelo menos 75%. A taxa de proliferação celular pode ser medida por qualquer meio reprodutível de medição. A taxa de proliferação celular é medida, por exemplo, medindo-se o número de células em divisão em uma amostra de tecido por unidade de tempo.
[0569] Tratar ou prevenir um transtorno celular proliferativo pode resultar em uma redução na proporção de células em proliferação. De preferência, após o tratamento, a proporção de células em proliferação é reduzida em pelo menos 5%; mais preferivelmente, em pelo menos 10%; mais preferivelmente, em pelo menos 20%; mais preferivelmente, em pelo menos 30%; mais preferivelmente, em pelo menos 40%; mais preferivelmente, em pelo menos 50%; ainda mais preferivelmente, em pelo menos 50%; e, o mais preferível, em pelo menos 75%. A proporção de células em proliferação pode ser medida por qualquer meio reprodutível de medição. De preferência, a proporção de células em proliferação é medida, por exemplo, quantificando o número de células que estão se dividindo em relação ao número de células que não estão se dividindo em uma amostra de tecido. A proporção de células em proliferação pode ser equivalente ao índice mitótico.
[0570] Tratar ou prevenir um transtorno celular proliferativo pode resultar em uma diminuição no tamanho de uma área ou zona de proliferação celular. De preferência, após o tratamento, o tamanho de uma área ou zona de proliferação celular é reduzido em pelo menos 5% em relação ao seu tamanho anterior ao tratamento; mais preferivelmente, reduzido em pelo menos 10%; mais preferivelmente, reduzido em pelo menos 20%; mais preferivelmente, reduzido em pelo menos 30%; mais preferivelmente, reduzido em pelo menos 40%; mais preferivelmente, reduzido em pelo menos 50%; ainda mais preferivelmente, reduzido em pelo menos 50%; e, o mais preferível, reduzido em pelo menos 75%. O tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. O tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido como diâmetro ou largura de uma área ou zona de proliferação celular.
[0571] Tratar ou prevenir um transtorno celular proliferativo pode resultar em uma diminuição no número ou proporção de células com aspecto ou morfologia anormal. De preferência, após o tratamento, o número de células com morfologia anormal é reduzido em pelo menos 5% em relação ao seu tamanho anterior ao tratamento; mais preferivelmente, reduzido em pelo menos 10%; mais preferivelmente, reduzido em pelo menos 20%; mais preferivelmente, reduzido em pelo menos 30%; mais preferivelmente, reduzido em pelo menos 40%; mais preferivelmente, reduzido em pelo menos 50%; ainda mais preferivelmente, reduzido em pelo menos 50%; e, o mais preferível, reduzido em pelo menos 75%. Um aspecto ou morfologia celular anormal pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. Uma morfologia celular anormal pode ser medida por microscopia, p. ex., usando um microscópio invertido para cultura de tecido. Uma morfologia celular anormal pode assumir a forma de pleiomorfismo nuclear.
[0572] Neste relatório descritivo, o termo “seletivamente” significa tender a ocorrer em uma população com frequência maior do que em outra população. As populações comparadas podem ser populações de células. De preferência, um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, atua seletivamente sobre uma célula cancerosa ou pré-cancerosa, mas não sobre uma célula normal. De preferência, um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, atua seletivamente na modulação de um alvo molecular (p. ex., uma helicase alvo, como SMARCA2), mas não modula significativamente outro alvo molecular (p. ex., uma helicase diferente ou uma enzima diferente de helicase, p. ex., no caso de um inibidor de ATPase de SMARCA2, a atividade ATPase de uma helicase diferente ou uma proteína diferente com atividade de ATPase). Uma composição da invenção, p. ex., uma composição compreendendo um inibidor de SMARCA2 e um ou mais outros agentes terapêuticos, como prednisona, podem modular a atividade de um alvo molecular (p. ex., uma helicase alvo). Modular refere-se a estimular ou inibir uma atividade de um alvo molecular. De preferência, um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, modula a atividade de um alvo molecular se estimular ou inibir a atividade do alvo molecular pelo menos 2 vezes em relação à atividade do alvo molecular sob as mesmas condições, mas somente sem a presença do dito composto. Mais preferivelmente, um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, modula a atividade de um alvo molecular se estimular ou inibir a atividade do alvo molecular pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes em relação à atividade do alvo molecular sob as mesmas condições, mas somente sem a presença do dito composto. A atividade de um alvo molecular pode ser medida por qualquer meio reprodutível. A atividade de um alvo molecular pode ser medida in vitro ou in vivo. Por exemplo, a atividade de um alvo molecular pode ser medida in vitro por um ensaio de atividade enzimática ou um ensaio de ligação ao DNA, ou a atividade de um alvo molecular pode ser medida in vivo analisando a expressão de um gene repórter.
[0573] Uma composição da invenção, p. ex., uma composição que compreende um inibidor de SMARCA2, e um ou mais outros agentes terapêuticos, como prednisona, podem modular a atividade de um alvo molecular (p. ex., uma helicase alvo). Modular refere-se a estimular ou inibir uma atividade de um alvo molecular. De preferência, um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, modula a atividade de um alvo molecular se estimular ou inibir a atividade do alvo molecular pelo menos 2 vezes em relação à atividade do alvo molecular sob as mesmas condições, mas somente sem a presença do dito composto. Mais preferivelmente, um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, modula a atividade de um alvo molecular se estimular ou inibir a atividade do alvo molecular pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes em relação à atividade do alvo molecular sob as mesmas condições, mas somente sem a presença do dito composto. A atividade de um alvo molecular pode ser medida por qualquer meio reprodutível. A atividade de um alvo molecular pode ser medida in vitro ou in vivo. Por exemplo, a atividade de um alvo molecular pode ser medida in vitro por um ensaio de atividade enzimática ou um ensaio de ligação ao DNA, ou a atividade de um alvo molecular pode ser medida in vivo analisando a expressão de um gene repórter.
[0574] Uma composição da invenção não modula significativamente a atividade de um alvo molecular se a adição do composto não estimula ou inibe a atividade do alvo molecular mais de 10% em relação à atividade do alvo molecular sob as mesmas condições, mas somente sem a presença do dito composto.
[0575] A administração de uma composição da invenção a uma célula ou um indivíduo com necessidade do mesmo pode resultar em modulação (ou seja, estimulação ou inibição) de uma atividade de uma helicase de interesse.
[0576] A administração de um composto da invenção, p. ex., uma composição que compreende um inibidor de SMARCA2 e um ou mais outro agentes terapêuticos, como prednisona, a uma célula ou um indivíduo com necessidade do mesmo resulta na modulação (ou seja, estimulação ou inibição) de uma atividade de um alvo intracelular (p. ex., substrato). Diversos alvos intracelulares podem ser modulados com os compostos da invenção, incluindo, entre outros, helicases.
[0577] Ativar refere-se a colocar uma composição de matéria (p. ex., proteína ou ácido nucleico) em um estado adequado para realizar uma função biológica desejada. Uma composição de matéria capaz de ser ativada também tem um estado inativado. Uma composição de matéria inativada pode ter uma função biológica inibidora ou estimuladora, ou ambas.
[0578] Elevação refere-se a um aumento em uma atividade biológica desejada de uma composição de matéria (p. ex., uma proteína ou um ácido nucleico). A elevação pode ocorrer através de um aumento na concentração de uma composição de matéria.
[0579] Neste relatório descritivo, “uma via de checkpoint do ciclo celular” refere-se a uma via bioquímica que está envolvida na modulação de um checkpoint (ponto de controle) do ciclo celular. Uma via de checkpoint do ciclo celular pode ter efeitos estimuladores ou inibidores, ou ambos, sobre uma ou mais funções compreendendo um checkpoint do ciclo celular. Uma via de checkpoint do ciclo celular é composta por pelo menos duas composições de matéria, de preferência proteínas, ambas as quais contribuem para modulação de um checkpoint do ciclo celular. Uma via de checkpoint do ciclo celular pode ser ativada através de uma ativação de um ou mais membros da via de checkpoint do ciclo celular. De preferência, uma via de checkpoint do ciclo celular é uma via de sinalização bioquímica.
[0580] Neste relatório descritivo, “regulador de checkpoint do ciclo celular” refere-se a uma composição de matéria que pode funcionar, pelo menos em parte, na modulação de um checkpoint do ciclo celular. Um regulador de checkpoint do ciclo celular pode ter efeitos estimuladores ou inibidores, ou ambos, sobre uma ou mais funções compreendendo um checkpoint do ciclo celular. Um regulador de checkpoint do ciclo celular pode ser ou não uma proteína.
[0581] O tratamento do câncer ou de um transtorno celular proliferativo pode resultar em morte celular e, de preferência, a morte celular resulta em uma diminuição de pelo menos 10% no número de células em uma população. Mais preferivelmente, a morte celular significa uma diminuição de pelo menos 20%; mais preferivelmente, uma diminuição de pelo menos 30%; mais preferivelmente, uma diminuição de pelo menos 40%; mais preferivelmente, uma diminuição de pelo menos 50%; e o mais preferível, uma diminuição de pelo menos 75%. O número de células em uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um número de células em uma população pode ser medido por separação de células ativadas por fluorescência (FACS), microscopia com imunofluorescência e microscopia de luz. Os métodos para medir morte celular são como mostrados em Li et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A. 100(5): 2674-8, 2003. Em alguns aspectos, a morte celular ocorre por apoptose.
[0582] De preferência, uma quantidade eficaz de uma composição da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, não é significativamente citotóxica para células normais. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto não é significativamente citotóxica para células normais se a administração do composto em uma quantidade terapeuticamente eficaz não induzir morte celular em mais de 10% das células normais. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto não afeta significativamente a viabilidade de células normais se a administração do composto em uma quantidade terapeuticamente eficaz não induzir morte celular em mais de 10% das células normais. Em alguns aspectos, a morte celular ocorre por apoptose.
[0583] O contato de uma célula com uma composição da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, pode induzir ou ativar a morte celular seletivamente em células do câncer. A administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, pode induzir ou ativar a morte celular seletivamente em células do câncer. O contato de uma célula com uma composição da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, pode induzir morte celular seletivamente em uma ou mais células afetas por um transtorno celular proliferativo. De preferência, a administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de uma composição da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato da mesma, induz morte celular seletivamente em uma ou mais células afetadas por um transtorno celular proliferativo.
[0584] A invenção refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de câncer pela administração de uma composição da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato da mesma, a um indivíduo com necessidade do mesmo, em que a administração da composição da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato da mesma, resulta em um ou mais dos seguintes: prevenção da proliferação de células do câncer pelo acúmulo de células em uma ou mais fases do ciclo celular (p. ex., G1, G1/S, G2/M) ou indução de senescência celular, ou promoção da diferenciação de células tumorais; promoção de morte celular em células do câncer via citotoxicidade, necrose ou apoptose, sem uma quantidade significativa de morte celular em células normais, atividade antitumoral em animais com índice terapêutico de pelo menos 2. Neste relatório descritivo, “índice terapêutico” é a dose máxima tolerada dividida pela dose eficaz.
[0585] A presente invenção provê métodos para a síntese de compostos de qualquer uma das Fórmulas aqui descritas. A presente invenção também provê métodos detalhados para a síntese de vários compostos revelados da presente invenção de acordo com os esquemas a seguir bem como aqueles mostrados nos Exemplos.
[0586] Por toda a descrição, onde composições são descritas como tendo, incluindo ou compreendendo componentes específico, contempla-se que as composições também consistam essencialmente em ou consistam nos componentes mencionados. Do mesmo modo, onde métodos ou processos são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas específicas do processo, os processos também consistem essencialmente em ou consistem nas etapas mencionadas do processamento. Além disso, deve-se entender que a ordem de etapas ou a ordem para executar certas ações é imaterial desde que a invenção permaneça operável. Além do mais, duas ou mais ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.
[0587] Os processos sintéticos da invenção podem tolerar uma grande variedade de grupos funcionais, portanto, pode-se utilizar vários materiais de partida substituídos. Os processos geralmente fornecem o composto final desejado próximo ou no final do processo global, embora possa ser desejável, em certos casos, converter ainda mais o composto em um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0588] Compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras utilizando materiais de partida disponíveis comercialmente, compostos conhecidos na literatura ou a partir de intermediários prontamente preparados, empregando métodos e procedimentos sintéticos padrão quer conhecidos pelos técnicos no assunto, ou que ficaram evidentes para o técnico no assunto à luz dos ensinamentos no presente. Os métodos e procedimentos sintéticos padrão para preparar moléculas orgânicas e transformações de grupos funcionais e manipulações podem ser obtidos da literatura científica relevante ou de livros-texto padrão no campo. Embora sem limitar-se a qualquer uma ou diversas fontes, textos clássicos como Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edição, John Wiley & Sons: Nova York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons: Nova York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and
Sons (1995), aqui incorporados por referência, são livros-textos úteis e reconhecidos de síntese orgânica, conhecidos por técnicos no assunto. As descrições a seguir dos métodos sintéticos destinam-se a ilustrar, mas não limitar, procedimentos gerais para a preparação de compostos da presente invenção.
[0589] Compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por uma variedade de métodos familiares aos técnicos no assunto. Os compostos desta invenção, de qualquer uma das Fórmulas aqui descritas, podem ser preparados de acordo com os procedimentos ilustrados nos Esquemas 1-6 abaixo, a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente ou materiais de partida que podem ser preparados utilizando procedimentos da literatura. Certas variáveis (como R1, R2, R5 e A) nos Esquemas 1-6 são como definidas em qualquer Fórmula aqui descrita, a menos que especificado o contrário.
[0590] Qualquer técnico no assunto notará que, durante as sequências de reações e os esquemas sintéticos aqui descritos, a ordem de certas etapas pode ser alterada, tal como a introdução e a remoção de grupos protetores.
[0591] Qualquer técnico no assunto reconhecerá que certos grupos podem requerer proteção das condições de reação mediante o uso de grupos protetores. Os grupos protetores podem também ser utilizados para diferenciar grupos funcionais semelhantes nas moléculas. Uma lista de grupos protetores e como introduzir e remover esses grupos podem ser encontrados em Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Grupos in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons: Nova York, 1999.
[0592] Os grupos protetores preferidos incluem, entre outros:
Para uma porção hidroxila: TBS, benzila, THP, Ac Para ácidos carboxílicos: éster benzílico, éster metílico, éster etílico, éster alílico Para aminas: Cbz, BOC, DMB Para dióis: Ac (x2) TBS (x2), ou quando considerados juntos, acetonidas Para tióis: Ac Para benzimidazóis: SEM, benzila, PMB, DMB Para aldeídos: di-alquil acetais como dimetoxi acetal ou dietil acetila.
[0593] Nos esquemas de reações aqui descritos, podem ser produzidos múltiplos estereoisômeros. Quando nenhuma estereoisômero em particular é indicado, entende-se que significa todos os possíveis estereoisômeros que poderiam ser produzidos a partir da reação. Qualquer técnico no assunto reconhecerá que as reações podem ser otimizadas para fornecer um isômero preferencialmente, ou novos esquemas podem ser concebidos para produzir um único isômero. Se forem produzidas misturas, técnicas como cromatografia em camada final, HPLC preparativa, HPLC quiral preparativa ou SFC preparativa podem ser empregadas para separar os isômeros.
[0594] As abreviações a seguir são usadas por todo o relatório descritivo e são definidas abaixo: ACN acetonitrila Ac acetila AcOH ácido acético AlCl3 cloreto de alumínio BINAP (2,2′-bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftila) t-BuOK t-butóxido de potássio tBuONa ou t-BuONa t-butóxido de sódio br largo BOC terc-butoxi carbonila Cbz benziloxi carbonila CDCl3CHCl3 clorofórmio CH2Cl2 diclorometano CH3CN acetonitrila CsCO3 carbonato de césio CH3NO3 nitrometano d dupleto dd dupleto de dupletos dq dupleto de quartetos DCE 1,2 dicloroetano DCM diclorometano Δ calor δ desvio químico DIEA N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig) DMB 2,4 dimetoxi benzila DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado EA ou EtOAc acetato de etila ES electrospray Et3N trietilamina equiv. equivalentes g gramas g força centrífuga relativa (RCF) expressa em unidades de gravidade h horas
HATU Hexafluorofosfato de azabenzotriazoltetrametilurônio (3-óxido de hexafluorofosfato de 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio) H2O água HCl cloreto de hidrogênio ou ácido clorídrico HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência Hz Hertz IPA álcool isopropílico i-PrOH álcool isopropílico J constante de acoplamento na RMN K2CO3 carbonato de potássio HI iodide de potássio KCN cianeto de potássio LCMS ou LC-MS Cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas M molar m multipleto mg miligrama MHz megahertz mL mililitro mm milímetro mmol milimol mol mol [M+1] íon molecular mais uma unidade massa m/z razão massa/carga m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico MeCN Acetonitrila
MeOH metanol MeI iodeto de metila min. minutos µm micrômetro MsCl cloreto de mesila MW irradiação de micro-ondas N normal Na2SO4 sulfato de sódio NH3 amônia NaBH(AcO)3 triacetoxiborohidreto de sódio NaI iodido de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NH4Cl cloreto de amônio NH4HCO3 bicarbonato de amônio nm nanômetro NBS N-bromossuccinimida NMP N-metilpirrolidinona Pd(OAc)2 acetato de paládio (II) Pd/C Paládio suportado em carbono Pd2(dba)3 Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) PMB para metoxibenzila ppm partes por milhão POCl3 cloreto de fosforila prep-HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência, preparativa PTSA ácido para-toluenossulfônico p-TsOH ácido para-toluenossulfônico RMN ressonância magnética nuclear RT tempo de retenção rt temperatura ambiente s singleto t tripleto t-BuXPhos 2-Di-terc-butilfosfino-2′,4′,6′- triisopropilbifenila TEA Trietilamina TFA ácido trifluoroacético TfO triflato THP tetrahidropiran TsOH ácido tósico UV ultravioleta Esquema 1 ácido Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 R2 = a maioria dos grupos (p. ex., alquila substituído ou não substituído), especialmente haleto
[0595] O Esquema 1 mostra uma síntese da porção piridona- carboxamida dos compostos aqui revelados seguindo uma via geral. Piridin-2-ol (A1) é convertido em 5-nitropiridin-2(1H)-ona (A2) sob condições de nitração padrão, p. ex., utilizando uma mistura de ácido nítrico (HNO3) e ácido sulfúrico (H2SO4), seguido por alquilação na presença de uma base, (p. ex., NaH, DMF) para fornecer 5-nitropiridin-2(1H)-ona N-alquilada (A3). A3 é reduzida a 5-amino-piridin-2(1H)-ona (A4) utilizando reagentes padrão de redução (p. ex., Fe/NH4Cl/MeOH-H2O). O acoplamento de amida, utilizando, p. ex., cloreto de carbonila (Q=Cl) na presença de uma base de amina terciária (p. ex., trietilamina, TEA; N,N-diisopropiletilamina, DIEA), ou um ácido carboxílico (Q = OH) na presença de um reagente de acoplamento (p. ex., hexafluorofosfato de azabenzotriazoltetrametilurânio, HATU) fornece o composto (A5). Esquema 2 Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 X= haleto
[0596] O Esquema 2 mostra uma síntese da porção piridona- carboxamida dos compostos quando R2 é NR5’R5 ou OR5. A 5- nitropiridin-2(1H)-ona B3 é obtida seguindo a etapa 1 e a etapa 2 descritas no Esquema 1. A reação de B3 com uma amina na presença de um catalisador (p. ex., Pd(OAc)2/Xantphos/Cs2CO3/dioxano) ou com álcool (R5ZH) na presença de um catalisador (p. ex., CuI/t- BuOLi) produz o intermediário B4. A etapa 4 e etapa 5 são iguais à etapa 3 e à etapa 4 no Esquema 1.
Esquema 3 Etapa 1 Etapa 2 A = N, O ou X; X = halogênio
[0597] O Esquema 3 mostra uma síntese exemplar de um intermediário A-COOH contendo um grupo ciano seguindo uma via geral. Por exemplo, um ácido 4-halo-heteroaril-2-carboxílico (C1) é bromado utilizando um reagente de bromação (p. ex., N- bromossuccinimida, NBS) em um solvente adequado (p. ex., dimetilformamida, DMF). O ácido 5-bromo-4-halo-heteroaril-2- carboxílico (C2) resultante é reagido com cianeto de zinco (Zn(CN)2) usando um catalisador de acoplamento (p. ex., Pd(pPh3)4) em um solvente apropriado (p. ex., DMF) para fornecer um ácido 5-ciano-4-halo-heteroaril-2-carboxílico (C3).
Esquema 4 Hidrólise A = N, O ou S; X = halogênio Etapa 2 Etapa 1
[0598] O Esquema 4 mostra uma síntese de um intermediário A- COOH seguindo uma via geral. Por exemplo, 5-halo-heteroaril-2- carboxilato (D1) é fluorado utilizando um reagente de fluoração (p. ex., bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano, SelectfluorTM) em um solvente adequado (p. ex., CH3CN). o 5-halo-4-fluoroheteroaril-2- carboxilato (D2) resultante é hidrolisado para ácido 5-halo-4-
fluoroheteroaril-2-carboxílico (D3) utilizando um reagente adequado (p. ex., hidróxido de lítio) em um solvente apropriado (p. ex., THF/H2O). Esquema 5 Etapa 1 A = N, O ou S
[0599] O Esquema 5 mostra uma síntese de um intermediário A- COOH seguindo uma via geral. Por exemplo, uma heteroarila (E1) é carboxilado utilizando CO2 e uma base adequada (p. ex., diisopropilamida de lítio, LDA) para produzir o ácido heteroaril carboxílico (E2). Esquema 6 Refluxo Etapa 1 Etapa 3 Etapa 2
[0600] O Esquema 6 mostra uma síntese de um intermediário A- COOH quando A é tiazol. Por exemplo, uma amida (F1) é convertido em uma tioamida (F2) utilizando um reagente adequado de tionação (p. ex., P2S5). F2 é então reagido com 2-cloro-3-oxopropanoato de etila em um solvente apropriado (p. ex., terc-butanol) para produzir tiazol-5-carboxilato de etila (F3). F3 é hidrolisado para fornecer ácido tiazol-5-carboxílico (E4) utilizando uma base adequada (p. ex., hidróxido de sódio) em um solvente apropriado (p. ex., etanol).
Esquema 7 A = N, O ou S X = halogênio
[0601] O Esquema 7 mostra um método para introduzir um substituinte halogenado no intermediário A-COOH intermediário. Por exemplo, um ácido heteroaril-2-carboxílico (G1) é halogenado utilizando um agente adequado (p. ex., N-clorossuccinimida, NCS) em um solvente apropriado (p. ex., dimetilformamida, DMF) para fornecer um ácido 5-halo-heteroaril-2-carboxílico (G2). Esquema 8 A = N, O ou S Etapa 2
[0602] O Esquema 8 mostra um método para acoplar o intermediário A-COOH à porção piridona carboxamida dos compostos presentes, seguindo uma via geral. Por exemplo, um ácido heteroaril-2- carboxílico (H1) é reagido com 5-aminopiridin-2(1H)-ona (H2) na presença de um reagente de acoplamento (p. ex., hexafluorofosfato de azabenzotriazol-tetrametilurânio, HATU) e uma base apropriada (p. ex., trietilamina, TEA; N,N- diisopropiletilamina, DIEA) em um solvente apropriado (p. ex., dimetilformamida, DMF) para fornecer o composto desejado (H3).
Esquema 9 A = N, O ou S
[0603] O Esquema 9 mostra um método para anexar um grupo ligado a alquinila aos compostos presentes. Por exemplo, uma 4-bromo- N-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)heteroaril-2-carboxamida (I1) é reagida com um composto etinila (I2) através de uma reação padrão de acoplamento cruzado (p. ex., acoplamento de Sonogashira) utilizando catalisadores adequados (p. ex., um catalisador de paládio, p. ex., diclorobis(triciclohexilfosfina)paládio e um catalisador de cobre, p. ex., CuI) na presença de uma base (p. ex., carbonato de césio) em um solvente apropriado (p. ex., dimetilsulfóxido, DMSO) (I3). Esquema 10 ou Z = ligação Catalisador
[0604] O Esquema 10 mostra um método para anexar um grupo ligado a arila ou alquinila aos compostos presentes. Por exemplo, uma N-(5-halo-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)heteroaril-2-
carboxamida (K1) é reagida com um composto alquinila ou boronato de arila através de uma reação padrão de acoplamento cruzado (p. ex., acoplamento de Sonogashira ou Suzuki) utilizando catalisadores adequados (p. ex., um catalisador de paládio, p. ex., diclorobis(triciclohexilfosfina)paládio e um catalisador de cobre, p. ex., CuI) na presença de uma base (p. ex., carbonato de césio) em um solvente apropriado (p. ex., dimetilsulfóxido, DMSO) para fornecer o composto desejado (K2). Esquema 11
[0605] O Esquema 11 mostra um método para anexar um grupo trifluorometila aos compostos presentes. Por exemplo, um 5- iodoheteroaril-2-carboxilato (L1) é reagido com um agente de trifluorometilação (p. ex., 2,2-difluoro-2-(fluorodimetilideno- lambda6-sulfanil)acetato de metila) utilizando catalisadores adequados (p. ex., um catalisador de cobre, p. ex., CuI) em um solvente apropriado (p. ex., DMF/HMPA) para fornecer o composto desejado (L2). Esquema 12 Ru(bpy)3Cl2 (0,1%) N-óxido de 4-Ph-piridina ACN, 25 ºC, luz azul
[0606] O Esquema 11 mostra um método para anexar um grupo alquila substituído aos compostos presentes. Por exemplo, um heteroaril-2-carboxilato (M1) é reagido com um anidrido (M2) utilizando catalisadores adequados (p. ex., um catalisador de rutênio, p. ex., cloreto de tris(bipiridina)rutênio(II)) e um N- óxido (p. ex., N-óxido de 4-fenilpiridina) e luz azul em um solvente apropriado (p. ex., acetonitrila, ACN) para fornecer o composto desejado (M3).
[0607] Exemplo 1: Os compostos listados na Tabela 2, 2a, 2b, 2c e 2d foram sintetizados pelos esquemas de reação retratados nos esquemas gerais acima ou por métodos descritos abaixo. Síntese do Composto 82c: 4-ciano-N-[1-(2,2- difluoroetil)-5-fluoro-6-oxopiridin-3-il]-5- (trifluorometil)tiofeno-2-carboxamida Etapa 1: Síntese de 4-bromo-5-iodotiofeno-2-carboxilato de metila
[0608] Em um balão de fundo redondo com 3 bocas, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se THF (20,00 mL) e 4-bromotiofeno-2-carboxilato de metila (6,00 g, 27,14 mmol, 1,00 equiv.), adicionou-se LDA (2 mol/L) (30,05 mL, 60,10 mmol, 2,21 equiv.) gota a gota a -78 ºC depois de 40 minutos nessa temperatura e I2 (7,00 g, 27,58 mmol, 1,02 equiv.) foi adicionado gota a gota em THF (5 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas a -78 ºC em um banho de nitrogênio líquido. O progresso da reação foi monitorado por GCMS. A reação foi interrompida por 5 mL de H2O. A mistura resultante foi concentrada e o resíduo foi dissolvido por acetato de etila (40 mL), lavado com NaHSO3 aquoso 20% (3x15 mL) para remover o excesso de iodo. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/10). Isso resultou em 6,4 g (68%) de 4-bromo-5-iodotiofeno-2-carboxilato de metila como um sólido amarelo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,69 (s, 1H), 3,83 (s, 3H). Etapa 2: Síntese de 4-bromo-5-(trifluorometil)tiofeno- 2-carboxilato de metila
[0609] Em um frasco de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se DMF (9,00 mL), HMPA (9,00 mL), 4-bromo-5-iodotiofeno-2-carboxilato de metila (2,00 g, 5,76 mmol, 1,00 equiv.), 2,2-difluoro-2-(fluorodimetilideno- lambda6-sulfanil)acetato de metila (2,36 g, 12,54 mmol, 2,18 equiv.), CuI (570,00 mg, 2,99 mmol, 0,52 equiv.), KF (1,00 g, 17,21 mmol, 2,99 equiv.). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 70 ºC em um banho de óleo. O progresso da reação foi monitorado por GCMS. A reação foi interrompida por 30 mL de H2O, A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 4x10 mL de cloreto de sódio saturado. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/10). Isso resultou em 1,4 g (90%) de
4-bromo-5-(trifluorometil)tiofeno-2-carboxilato de metila como óleo amarelo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,77 (s, 1H), 3,83 (s, 3H) Etapa 3: Síntese de 4-ciano-5-(trifluorometil)tiofeno- 2-carboxilato de metila
[0610] Em um frasco de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se THF (5,00 mL), H2O (5,00 mL), 4-bromo-5-(trifluorometil)tiofeno-2-carboxilato de metila (1,00 g, 3,45 mmol, 1,00 equiv.), Zn(CN)2 (1,20 g, 10,56 mmol, 3,00 equiv.), t-Buxphos Pd G3 (562,00 mg, 0,70 mmol, 0,20 equiv.). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 80 ºC em um banho de óleo. O progresso da reação foi monitorado por GCMS. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/5). Isso resultou em 800 mg (98%) de 4-ciano-5- (trifluorometil)tiofeno-2-carboxilato de metila como um sólido amarelo. RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,12 (s, 1H), 3,84 (s, 3H). Etapa 4: Síntese de ácido 4-ciano-5- (trifluorometil)tiofeno-2-carboxílico
[0611] Em um balão de fundo redondo com 3 bocas, colocou-se THF (5,00 mL), H2O (1,00 mL), 4-ciano-5-(trifluorometil)tiofeno-2- carboxilato de metila (1,00 g, 4,25 mmol, 1,00 equiv.), hidróxido de lítio (140,00 mg, 5,84 mmol, 1,37 equiv.). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 0 ºC em banho-maria gelado. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada. O pH foi ajustado para 5-6 com HCl (1 mol/L). A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/5). Isso resultou em 600 mg (63%) de ácido 4-ciano-5-(trifluorometil)tiofeno-2-carboxílico como um sólido amarelo. LCMS (ESI): RT= 0,71min, m/z = 220 [M-H]-. Etapa 5: Síntese de 4-ciano-N-[1-(2,2-difluoroetil)-5- fluoro-6-oxopiridin-3-il]-5-(trifluorometil)tiofeno-2- carboxamida
[0612] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se DMF (5,00 mL), ácido 4-ciano-5-(trifluorometil)tiofeno-2- carboxílico (464,00 mg, 2,09 mmol, 1,00 equiv.), 5-amino-1-(2,2- difluoroetil)-3-fluoropiridin-2-ona (490,00 mg, 2,55 mmol, 1,22 equiv.), DIEA (812,00 mg, 6,28 mmol, 2,99 equiv.), HATU (957,00 mg, 2,51 mmol, 1,20 equiv.), A solução resultante foi agitada por 2 horas a 25 ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A reação foi interrompida por 20 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 3x15 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 3x10 mL de cloreto de sódio saturado. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por coluna C18 com acetonitrila/água (40%). Isso resultou em 233,4 mg (28%) de 4-ciano-N-[1-(2,2-difluoroetil)- 5-fluoro-6-oxopiridin-3-il]-5-(trifluorometil)tiofeno-2- carboxamida como um sólido branco. LCMS (ESI): RT= 1,77min, m/z = 396,1 [M+H]+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10,71 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 18,0Hz, 1H), 7,71(dd, J = 11,4; 2,1 Hz, 1H), 6,54-6,18 (m, 1H), 4,58 (m, 2H). Síntese do Composto 125: 4-Cloro-N-(5-cloro-1-(2- fluoroetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-cianotiofeno-2- carboxamida Etapa 1 Etapa 3 Etapa 2 Etapa 1a Etapa 2a Etapa 1: Ácido 5-bromo-4-clorotiofeno-2-carboxílico
[0613] Em um balão de fundo redondo de 10 mL, colocou-se ácido 4-clorotiofeno-2-carboxílico (5 g, 30,75 mmol, 1,00 equiv.), NBS (10 g, 101,69 mmol, 1,80 equiv.) e N,N-dimetilformamida (10 mL). A solução resultante foi agitada por 12 horas a 50 ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi vertida em água e extraída com acetato de etila (3x50 mL) e a camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica gel (fase móvel: acetato de etila/éter de petróleo (1:1)), e 6 g (81% de rendimento) de ácido 5-bromo-4-clorotiofeno-2- carboxílico. LCMS (ESI): RT = 0,49 min, m/z = 241[M+1]+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13,8 (br, 1H), 7,71 (s, 1H). Etapa 2: Ácido 4-cloro-5-cianotiofeno-2-carboxílico
[0614] Em um balão de fundo redondo de 20 mL, colocou-se ácido 5-bromo-4-clorotiofeno-2-carboxílico (1 g, 4,14 mmol, 1,00 equiv.), Zn(CN)2 (2,5 g, 20,6 mmol, 5,00 equiv.), N,N- dimetilformamida (5 mL) e Pd(pPh3)4 (1,25 g, 1,03 mmol, 0,25 equiv.). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 80 ºC em um banho de óleo. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura resultante foi vertida em água e extraída com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para fornecer o produto bruto. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica gel (fase móvel: acetato de etila/éter de petróleo (1:1)), fornecendo 0,6 g (77% de rendimento) de ácido 4-cloro-5-cianotiofeno-2-carboxílico como um sólido branco. LCMS (ESI): RT = 0,87 min., m/z = 188[M+1]+ Etapa 1a: 3-Cloro-1-(2-fluoroetil)-5-nitropiridin- 2(1H)-ona
[0615] Em um balão de fundo redondo de 10 mL, colocou-se 3- cloro-5-nitro-1,2-dihidropiridin-2-ona (5 g, 28,5 mmol, 1,00 equiv.), NaH (2,2 g, 57 mmol, 2,00 equiv.), 1-fluoro-2-iodoetano (10 g, 57 mmol, 2,00 equiv.) e N,N-dimetilformamida (20 mL). A solução resultante foi agitada por 12 horas a 25 ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Depois, a mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila (3x40 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica gel (fase móvel: acetato de etila/éter de petróleo (1:1)) para fornecer 2 g (46% de rendimento) de 5-amino-3-cloro-1-(2-fluoroetil)-1,2- dihidropiridin-2-ona como um sólido branco. LCMS (ESI): RT = 0,26 min., m/z = 221 [M+1]+ RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,44-7,45 (m, 1H), 6,91-6,92 (m, 1H), 4,74 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 4,7 Hz, 1H). Etapa 2a: 5-Amino-3-cloro-1-(2-fluoroetil)piridin- 2(1H)-ona
[0616] Em um balão de fundo redondo de 10 mL, colocou-se 3- cloro-1-(2-fluoroetil)-5-nitro-1,2-dihidropiridin-2-ona (5 g, 22,67 mmol, 1,00 equiv.), Fe (6,3 g, 113,35 mmol, 5,00 equiv.), NH4Cl (6,3 g, 113,35 mmol, 5,00 equiv.), metanol (2 mL) e água (1 mL). A solução resultante foi agitada por 12 horas a 60 ºC em um banho de óleo. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica gel (fase móvel: MeOH/DCM (1:10)). Isso resultou em 2 g (46% de rendimento) de 5-amino-3- cloro-1-(2-fluoroetil)-1,2-dihidropiridin-2-ona como um sólido branco. LCMS (ESI): (ES, m/z): RT = 0,21 min., m/z = 191 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,34-7,35 (m, 1H), 6,81-6,82(m, 1H), 4,86-4,87(m,2H), 4,71 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 4,7 Hz, 1H). Etapa 3: 4-Cloro-N-(5-cloro-1-(2-fluoroetil)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-5-cianotiofeno-2-carboxamida (Composto 125)
[0617] Em um balão de fundo redondo de 10 mL, colocou-se ácido 4-cloro-5-cianotiofeno-2-carboxílico (5 g, 26,10 mmol, 1,00 equiv.), 5-amino-3-cloro-1-(2-fluoroetil)-1,2-dihidropiridin-2- ona (4,98 g, 26,10 mmol, 1,00 equiv.), HATU (11,8 g, 31,31 mmol, 1,20 equiv.), DIEA (16,8 g, 130,5 mmol, 5,00 equiv.) e N,N- dimetilformamida (10 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 25 ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A solução resultante foi extraída com 5x50 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e o produto bruto, 2,5 g (89%), foi purificado por HPLC flash preparativa com as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna, C18 sílica gel; fase móvel, CH3CN/H2O = 20,0% aumentando para CH3CN/H2O (0,05%)= 50,0% em 10 minutos; Detector, UV 254 nm. Isso resultou em 695 mg (26% de rendimento) de 4-cloro-N-[5-cloro-1-(2- fluoroetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]-5-cianotiofeno-2- carboxamida como um sólido branco. LCMS (ESI): RT = 0,49 min., m/z =359,8 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,87-4,78 (m, 1H), 4,72-4,63 (m, 1H), 4,49-4,40 (m, 1H), 4,40-4,31 (m, 1H). Síntese do Composto 151: 2-Ciano-N-(5-fluoro-6-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,6-dihidropiridin-3-il)tiazol-5- carboxamida Níquel de Raney Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1: 3-Fluoro-5-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil) piridin-2(1H)-ona
[0618] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 3- fluoro-5-nitro-1,2-dihidropiridin-2-ona (1,5 g, 9,49 mmol, 1,00 equiv.), Cs2CO3 (6,2 g, 19,03 mmol, 2,01 equiv.) e N,N- dimetilformamida (20 mL), seguidos pela adição gota a gota de trifluorometanossulfato de 2,2,2-trifluoroetila (11 g, 47,39 mmol, 4,99 equiv.). A solução resultante foi agitada por 3 horas a 25 ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A reação foi interrompida pela adição de 50 mL de água. A solução resultante foi extraída com 4x50 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram aplicadas a uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:9). Isso resultou em 1,3 g (57% de rendimento) de 3-fluoro-5-nitro-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2-dihidropiridin-2-ona como um sólido amarelo.
LCMS (ESI): RT = 1,74 min., m/z = 241,0 [M+H]+; Etapa 2: 5-Amino-3-fluoro-1-(2,2,2-trifluoroetil) piridin-2(1H)-ona hidrazina
[0619] Em um balão de fundo redondo com 3 bocas, colocou-se 3- fluoro-5-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2-dihidropiridin-2- ona (400 mg, 1,67 mmol, 1,00 equiv.), metanol (2,5 mL) e Ni de Raney (300 mg). A isso, seguiu-se a adição gota a gota de hidrato de hidrazina (1 mL) sob agitação a 0 ºC. A solução resultante foi agitada por 30 minutos a 0 ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isso resultou em 180 mg (51% de rendimento) de 5-amino-3-fluoro-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2-dihidropiridin-2-ona como um sólido preto. LCMS (ESI): RT = 0,80 min., m/z = 211,0 [M+H]+. Etapa 3: 2-Ciano-N-(5-fluoro-6-oxo-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6-dihidropiridin-3-il)tiazol-5-carboxamida
(Composto 151)
[0620] Em um frasco de 8 mL, colocou-se 5-amino-3-fluoro-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (150 mg, 0,71 mmol, 1,00 equiv.), ácido 2-ciano-1,3-tiazol-5-carboxílico (100 mg, 0,71 mmol, 1,00 equiv.), HATU (370 mg, 1,06 mmol, 1,50 equiv.), DIEA (254 mg, 2,13 mmol, 3,00 equiv.) e N,N- dimetilformamida (2 mL). A solução resultante foi agitada por 3 horas a 25 ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura resultante foi interrompida por 5 mL de água gelada e extraída com diclorometano (3x10 mL). As camadas orgânicas foram concentradas sob vácuo. O produto bruto, 120 mg (85%), foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições: Coluna, X-bridge Shield RP 18, 5 µm, 19*150 mm; fase móvel, água com NH4HCO3 10 mmol e CH3CN (CH3CN 10,0% até 28,0% em 2 minutos, até 46,0% em 10 minutos, até 100,0% em 1 minuto, descendo para 10,0% em 1 minuto); Detector, UV 254 nm. Isso resultou em 28,5 mg (24% de rendimento) de 2-ciano-N-[5-fluoro-6-oxo-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6-dihidropiridin-3-il]- [sic] LCMS (ESI): RT = 1,54 min., m/z = 346,9 [M+H]+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,81(s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 11,2 Hz, 2,5 Hz, 1H), 5,04 (q, J = 9,5 Hz, 2H) ppm.
Síntese do Composto 297: N-(1-(2,2-difluoroetil)-5- fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- (trifluorometil)tiazol-5-carboxamida Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1: 3-Fluoro-5-nitropiridin-2-ol
[0621] Em um balão de fundo redondo de 2000 mL, colocou-se 3- fluoro-1,2-dihidropiridin-2-ona (100 g, 884,22 mmol, 1,00 equiv.) e H2SO4 concentrado (700 mL), adicionando-se gota a gota HNO3 fumegante (150 mL) sob agitação a 80 ºC. A solução resultante foi agitada por 2 horas a 25 ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A reação foi vertida em 5000 mL de água gelada. A solução resultante foi extraída com 3x2000 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi cristalizado do acetato de etila para fornecer 40 g (30% de rendimento) de 3-fluoro-5-nitro-1,2- dihidropiridin-2-ona como um sólido amarelo. LCMS (ESI): RT = 0,49 min., m/z = 159 [M+H]+; RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,52 (dd, J = 2,8; 1,1 Hz, 1H), 8,09 (dd,
J = 10,0; 2,8 Hz, 1H). Etapa 2: 1-(2,2-Difluoroetil)-3-fluoro-5-nitropiridin- 2(1H)-ona
[0622] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, colocou-se 3- fluoro-5-nitro-1,2-dihidropiridin-2-ona (7 g, 12,60 mmol, 1,00 equiv.), carbonato de potássio (18,3 g, 37,61 mmol, 3,00 equiv.), N,N-dimetilformamida (80 mL) e 1,1-difluoro-2-iodoetano (24,5 g, 37,61 mmol, 3,00 equiv.). A solução resultante foi agitada por 8 horas a 80 ºC. A solução resultante foi extraída com 3x500 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5). Isso resultou em 4,7 g (71% de rendimento) de 1-(2,2-difluoroetil)-3-fluoro-5-nitro- 1,2-dihidropiridin-2-ona como óleo amarelo. LCMS (ESI): RT = 1,05 min., m/z =223,0 [M+H]+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,13 (dd, J = 2,9; 1,3 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 9,8; 2,8 Hz, 1H), 6,60-6,15 (m, 1H), 4,71-4,57 (m, 2H) Etapa 3: 5-Amino-1-(2,2-difluoroetil)-3-fluoropiridin- 2(1H)-ona
[0623] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, colocou-se 1- (2,2-difluoroetil)-3-fluoro-5-nitro-1,2-dihidropiridin-2-ona (1,7 g, 7,65 mmol, 1,00 equiv.), Fe (4,2 g, 76,65 mmol, 10,00 equiv.), NH4Cl (4,1 g, 76,65 mmol, 10,00 equiv.), metanol (10 mL) e água (10 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 60 ºC, resfriada até 25 ºC e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica gel com MeOH/DCM (1:10). Isso resultou em 700 mg (48% de rendimento) de 5-amino-1-(2,2-difluoroetil)-3-fluoro-1,2- dihidropiridin-2-ona como um óleo marrom. LCMS (ESI): RT = 0,46 min., m/z = 193,1 [M+H]+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,42–7,04 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,50- 6,06 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 2H). Etapa 4: N-(1-(2,2-difluoroetil)-5-fluoro-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-2-(trifluorometil)tiazol-5-carboxamida (Composto 297)
[0624] Em um balão de fundo redondo de 25 mL, colocou-se 5- amino-1-(2,2-difluoroetil)-3-fluoro-1,2-dihidropiridin-2-ona (159 mg, 0,83 mmol, 1,20 equiv.), HATU (210 mg, 0,56 mmol, 1,10 equiv.), DIEA (190 mg, 1,53 mmol, 3,00 equiv.), N,N- dimetilformamida (3 mL) e ácido 2-(trifluorometil)-1,3-tiazol- 5-carboxílico (100 mg, 0,51 mmol, 1,00 equiv.). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 25oC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A solução resultante foi extraída com 3x50 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto, 170 mg (90%), foi purificado por HPLC flash preparativa com as seguintes condições: Coluna, C18 sílica gel; fase móvel, CH3CN/H2O (TFA 0,05%)= 20,0% aumentando para CH3CN/H2O(TFA 0,05%)= 30,0% em 8 minutos; Detector, UV 254 nm. Isso resultou em 108,6 mg (44% de rendimento) de N-[1-(2,2- difluoroetil)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]-2- (trifluorometil)-1,3-tiazol-5-carboxamida como um sólido de cor amarelo claro. LCMS (ESI): RT = 1,66 min., m/z = 372,0 [M+H]+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10,71 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 11,3; 2,6 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 4,57-4,46 (m, 2H). Síntese do Composto 298: 4-Cloro-N-(1-(2,2- difluoroetil)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5- (trifluorometil)tiofeno-2-carboxamida Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1: Ácido 4-cloro-5-(trifluorometil)tiofeno-2- carboxílico
[0625] Em um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 bocas, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se 1-cloro-2-(trifluorometil)ciclopentano (1 g, 5,794 mmol, 1,00 equiv.), THF (5 mL) e LDA (0,31 mL, 6,95 mmol, 1,20 equiv.) (2,5 mol/L em THF) a -78 ºC (nitrogênio líquido/etanol). A solução resultante foi agitada por 30 minutos a -78 ºC, então CO2 sólido (excesso) foi adicionado lentamente e em lotes. A solução resultante foi agitada por mais 2 horas a 25 ºC, e a reação foi então interrompida pela adição de 4 mL de HCl (2 mol/L). A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de diclorometano e lavada com 3x10 mL de solução saturada de NaCl. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas e os sólidos coletados. LCMS (ESI): RT = 1,13 min., m/z = 229 [M-H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,88 (bar, 1H), 7,31 (s, 1H). Etapa 2: 4-Cloro-N-(1-(2,2-difluoroetil)-5-fluoro-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)tiofeno-2- carboxamida (Composto 298)
[0626] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, colocou-se ácido 4-cloro-5-(trifluorometil)tiofeno-2-carboxílico (200 mg, 0,86 mmol, 1,00 equiv.), 5-amino-1-(2,2-difluoroetil)-3-fluoro-1,2- dihidropiridin-2-ona (199,98 mg, 1,04 mmol, 1,2 equiv.), HATU (428,73 mg, 1,12 mmol, 1,30 equiv.), DIEA (336,29 mg, 2,60 mmol, 3,00 equiv.) e N,N-dimetilformamida (2 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 25 ºC, e o progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura resultante foi interrompida por 10 mL de água gelada. A solução resultante foi extraída com 3x15 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto (160 mg; 85%) foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições: Coluna, XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 µm, 19*150 mm; fase móvel, Água (NH4HCO3 0,05%) e ACN (Fase B 40% até 65% em 7 minutos); Detector, UV. Isso resultou em 72 mg (36% de rendimento) de 4-cloro-N-(1-(2,2-difluoroetil)- 5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5- (trifluorometil)tiofeno-2-carboxamida como um sólido branco. LCMS (ESI): RT = 2,439 min., m/z = 405 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10,59 (s, 1H), 8,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 11,2; 2,6 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 4,53 (td, J = 15,1; 3,7 Hz, 2H). Síntese alternativa do Composto 298: 4-Cloro-N-(1-(2,2- difluoroetil)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5- (trifluorometil)tiofeno-2-carboxamida Ru(pby)3Cl2 (0,1%) N-óxido de 4-Ph-piridina ACN, 25 ºC, luz azul Etapa 1: 4-Cloro-5-(trifluorometil)tiofeno-2- carboxilato de metila Ru(pby)3Cl2 (0,1%) N-óxido de 4-Ph-piridina ACN, 25 ºC, luz azul
[0627] Em um balão de fundo redondo de 1 litro com 3 bocas, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se N-óxido de 4-fenilpiridina (58,43 g, 339,732 mmol, 2,00 equiv.), 4-clorotiofeno-2-carboxilato de metila (30,00 g, 169,87 mmol, 1,00 equiv.), cloreto de tris(bipiridina)rutênio(II) (108,79 mg, 0,170 mmol, 0,001 equiv.), ACN (300 mL), anidrido trifluoroacético (78,49 g, 373,705 mmol, 2,20 equiv.). A solução resultante foi agitada por 8 horas a 25 ºC sob luz azul. Os sólidos foram removidos por filtração. A solução resultante foi extraída com 4x300 mL de éter de petróleo e concentrada. Isso resultou em 64 g (51%) de 4-cloro-5-(trifluorometil)tiofeno-2-carboxilato de metila como óleo vermelho. Etapa 2: Ácido 4-cloro-5-(trifluorometil)tiofeno-2- carboxílico
[0628] Em um balão de fundo redondo de 1 litro com 3 bocas, colocou-se 4-cloro-5-(trifluorometil)tiofeno-2-carboxilato de metila (64,00 g, 261,64 mmol, 1,00 equiv.) e tetrahidrofurano (600 mL), e a solução resultante foi agitada a 0 ºC. Depois, hidróxido de lítio (18,80 g, 784,92 mmol, 3,00 equiv.) e H2O (200 mL) foram adicionados por 20 minutos. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por mais 4 horas a 25 ºC. A solução resultante foi extraída com 50 mL de acetato de etila O valor do pH da solução foi ajustado para 4-5 com HCl. A solução resultante foi extraída com 3x150 mL de acetato de etila, e a camada orgânica foi evaporada. Isso resultou em 42 g (69%) de ácido 4- cloro-5-(trifluorometil)tiofeno-2-carboxílico como um sólido vermelho escuro. Etapa 3: 4-Cloro-N-(1-(2,2-difluoroetil)-5-fluoro-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)tiofeno-2-carboxamida
[0629] Em um frasco de fundo redondo de 1 litro, colocou-se ácido 4-cloro-5-(trifluorometil)tiofeno-2-carboxílico (30,00 g, 130,10 mmol, 1,00 equiv.), 5-amino-1-(2,2-difluoroetil)-3- fluoropiridin-2-ona (30,00 g, 156,12 mmol, 1,20 equiv.), HATU (59,36 g, 156,12 mmol, 1,20 equiv.), DIEA (50,44 g, 390,30 mmol, 3,00 equiv.), DMF (288,46 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 25 ºC. A solução resultante foi extraída com 3x1,2 L de acetato de etila A mistura resultante foi lavada com 2x1,2 de água. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica gel com água:ACN (2:3). Isso resultou em 28,14 g (53%) de 4-cloro-N-[1-(2,2-difluoroetil)-5- fluoro-6-oxopiridin-3-il]-5-(trifluorometil)tiofeno-2- carboxamida como um sólido amarelo. LCMS: (ES, m/z):RT = 2,618 min., m/z = 404,95[M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 11,2; 2,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,34 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 4,51 (td, J = 15,1; 3,8 Hz, 2H). Exemplo 2 Ensaios de ATPase de SMARCA2 e remodelagem da cromatina
[0630] Materiais gerais. Adenosina 5’-trifosfato, sal dissódico hidratado (ATP), Bicine, gelatina de pele bovina (BSG), dimetilsulfóxido (DMSO), doxorrubicina, glicerol, HEPES, NP-40, fluoreto de fenilmetanossulfonila (pMSF), Tris-HCl, solução de cloridrato de tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) e Tween 20 estavam disponíveis comercialmente.
[0631] Substratos. Mononucleossomos de eritrócitos de galinha foram preparados a partir de sangue fresco de galinha coletado em anticoagulante e filtrado através de pano de queijo (cheesecloth). O sangue filtrado de galinha foi diluído em tampão
A (Tris-HCl 10 mM, pH 7,4, NaCl 10 mM, MgCl2 3 mM) e centrifugado a 500 g por 15 minutos para coletar os eritrócitos. Os núcleos dos eritrócitos foram coletados pela ressuspensão dos pellets em tampão A contendo o detergente NP-40 0,3%. A mistura foi agitada com uma barra magnética por 10 minutos e centrifugada a 4000 g por 10 minutos. A ressuspensão, agitação e centrifugação foram repetidas duas vezes mais antes que o pellet final dos núcleos fosse novamente suspenso em tampão A + NP-40 0,3% e armazenado a -80 ºC até a purificação. Para purificação do nucleossomo, alíquotas dos núcleo foram rapidamente descongeladas e lavadas cinco vezes com tampão B (Tris-HCl 10 mM, pH 7,4, CaCl2 1 mM, PMSF 1 mM) e coletadas por centrifugação a 2800 g por 10 minutos. Os pellets foram ressuspensos em tampão B e tratados com nuclease microcócica 100 U/mL por 40 minutos a 37 ºC. A reação foi encerrada pela adição de EDTA 2 mM e centrifugada a 2800 g por 10 minutos. Os núcleos foram então lisados pela ressuspensão do pellet em EDTA 1 mM e PMSF 1 mM e passagem 4 a 5 vezes da mistura através de uma agulha 22G. A solução foi então centrifugada a
15.000 g por 20 minutos e o sobrenadante foi coletado. O pellet restante foi lisado através da seringa duas vezes mais e os sobrenadantes foram agrupados após a centrifugação. Os sobrenadantes agrupados foram ainda purificados por cromatografia de exclusão por tamanho (GE Sephacryl S300 HR 50/100) em tampão C (HEPES 10 mM, pH 7,5, KCl 10 mM, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, glicerol 10%). As frações foram analisadas por eletroforese em gel de agarose e SDS-PAGE e as frações contendo mononucleossomos foram agrupadas e armazenadas a -80 ºC.
[0632] Biologia molecular: O clone transcrito da isoforma 1 completa de SMARCA2 humana (p51531) foi amplificado a partir de uma biblioteca de cDNA incorporando uma etiqueta HIS N-terminal (MGSHHHHHHHHSG) fundida diretamente a Ser2 de SMARCA2 e uma etiqueta C-FLAG (YKDDDDK) fundida diretamente a Glu1590 de SMARCA2. O gene amplificado foi subclonado em pFastBacI (Life Technologies).
[0633] Expressão proteica: Baculovírus recombinantes foram gerados e a superexpressão proteica foi conseguida pela infecção exponencial de uma cultura de células Sf21 de inseto a 1,24X106 célula/mL com MOI de 0,1. As células foram infectadas por 76 hours, coletadas por centrifugação e armazenadas a -80 ºC para purificação. Purificação de proteínas
[0634] SMARCA2 completa expressa foi purificada da pasta celular por cromatografia por afinidade com FLAG seguida por cromatografia de troca aniônica. A proteína foi dialisada em um tampão de armazenamento contendo HEPES 25 mM, KCl 300 mM, glicerol 10%, pH 7,9, TCEP 1 mM e Tween-20 0,1%. A pureza medida da proteína foi 74% por eletroforese microcapilar em gel.
[0635] A tradução prevista para a HIS-SMARCA2-FL-FLAG é apresentada em SEQ ID NO: 1. Procedimento geral para o ensaio de atividade ATPase de SMARCA2 e SMARCA4
[0636] Os ensaios de ATPase de SMARCA2 ou SMARCA4 foram idênticos. Os ensaios de ATPase de SMARCA2 ou SMARCA4 foram realizados em um tampão que consistia em Bicine 20 mM (pH 7,5), KCl 10 mM, MgCl2 1 mM, TCEP 1 mM, BSG 0,005% BSG e Tween 20 0,002%), preparado no dia de uso. Os compostos em DMSO 100% foram diluídos em série 3 vezes para produzir uma curva de 10 pontos para determinação de IC50, e 0,2 µL foi transferido para placas de propileno com fundo em V e 384 poços (Greiner) utilizando um manipulador de líquido Echo (Labcyte). DMSO (0,2 µL) foi adicionado às colunas 11, 12, 23, 24, filas A-H para controle do sinal máximo e 0,2 µL de doxorrubicina, um intercalente conhecido de DNA, foi adicionado às colunas 11, 12, 23, 24, filas I-P para o controle do sinal mínimo. A enzima SMARCA2 ou SMARCA4 (10 µL) foi adicionada aos compostos e deixada incubar com os compostos por 30 minutos à temperatura ambiente. O ensaio de ATPase de SMARCA2 ou SMARCA4 foi iniciado pela adição de 10 µL de mononucleossomo de galinha e da mistura de ATP (volume final = 20 µL). As concentrações finais dos componentes do ensaio foram como segue: SMARCA2 ou SMARCA4: 5 nM, ATP: 250 µM, mononucleossomo de galinha: 10 nM, doxorrubicina nos poços de controle do sinal mínimo: 50 µM e concentração de DMSO: 1%. 5 µL da mistura de reação foram transferidos da placa de polipropileno com 384 poços para uma placa branca, opaca de poliestireno com 384 poços. Aos 60 minutos, os ensaios foram encerrados pela adição de 5 µL do reagente ADP-GloTM (Promega). Depois de 40 minutos, a reação da luciferase foi iniciada pela adição de 10 µL do reagente Kinase Detection (Promega) e incubada por 1 hora. O produto ADP gerado pela reação ATPase de SMARCA2 ou SMARCA4 foi determinado pela intensidade da luminescência. Os valores de IC50 para os compostos da invenção estão listados nas Tabelas
3.1, 3a.1 e 3b.1 abaixo (“A” significa IC50 <100 nM; “B” significa IC50 variando entre 100 nM e 1 µM; “C” significa IC50 variando entre >1 µM e 10 µM; “D” significa IC50 variando entre >10 µM e 50 µM; “E” significa IC50 >50 µM; “-” ou “ND” significa não determinado).
Tabela 3.1: Inibição de SMARCA2 por compostos da invenção Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA2 no SMARCA2 no SMARCA2 IC50 IC50 IC50 1 2,724 116 39,3 231 0,1417 2 33,25 117 > 50 232 0,02489 3 > 50 118 > 50 233 7,629 4 > 50 119 > 50 234 0,4783 5 > 50 120 > 50 235 0,05915 6 > 50 121 > 50 236 0,1247 7 > 50 122 > 50 237 0,201 8 > 50 123 1,195 238 0,2324 9 > 50 124 > 50 239 > 50 10 > 50 125 0,03086 240 0,6257 11 > 50 126 46,8 241 0,1119 12 > 50 127 0,2516 242 0,03887 13 > 50 128 0,07867 243 1,643 14 > 50 129 0,05117 244 > 50 15 > 50 130 0,147 245 2 16 > 50 131 0,1127 246 1,349 17 4,058 132 0,1425 247 2,027 18 19,53 133 0,3426 248 21,01 19 > 50 134 0,1485 249 0,03584 20 > 50 135 0,2933 250 25,4 21 2,037 136 0,05772 251 0,1306 22 ND 137 0,02599 252 > 50 23 ND 138 0,00642 253 > 50 24 ND 139 0,01964 254 5,813 25 ND 140 0,04671 255 16,73
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA2 no SMARCA2 no SMARCA2 IC50 IC50 IC50 26 19,6 141 0,09409 256 6,339 27 ND 142 0,04745 257 19,12 28 ND 143 0,1214 258 > 50 29 ND 144 0,2452 259 0,05115 30 ND 145 3,014 260 0,01528 31 ND 146 1,017 261 7,375 32 > 50 147 17,13 262 15,32 33 > 50 148 0,01266 263 21,6 34 28,5 149 > 50 264 6,227 35 > 50 150 0,02662 265 0,08147 36 > 50 151 0,02043 266 > 50 37 > 50 152 0,1656 267 > 50 38 ND 153 0,1472 268 16,65 39 ND 154 1,93 269 5,187 40 2,63 155 0,1627 270 > 50 41 > 50 156 0,2346 271 > 50 42 12,6 157 1,5 272 > 50 43 1,261 158 1,85 273 > 50 44 > 50 159 0,1936 274 > 50 45 43,14 160 0,224 275 0,3813 46 11,14 161 0,5535 276 28,68 47 > 50 162 0,1936 277 > 50 48 14,08 163 0,3094 278 > 50 49 > 50 164 0,3105 279 24 50 > 50 165 0,3434 280 > 50 51 46,4 166 2,723 281 > 50
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA2 no SMARCA2 no SMARCA2 IC50 IC50 IC50 52 > 50 167 0,6095 282 > 50 53 1,478 168 0,2755 283 33,18 54 > 50 169 0,3749 284 3,214 55 > 50 170 0,376 285 0,02722 56 > 50 171 > 50 286 9,485 57 > 50 172 0,238 287 1,277 58 1,305 173 0,03917 288 > 50 59 > 50 174 0,3883 289 10,56 60 16,7 175 2,04 290 0,1359 61 > 50 176 0,0552 291 > 50 62 > 50 177 > 50 292 6,83 63 > 50 178 30,83 293 0,1268 64 > 50 179 > 50 294 0,1171 65 28,4 180 0,08455 295 0,173 66 > 50 181 0,1139 296 0,09398 67 > 50 182 0,03553 297 0,07568 68 8,552 183 > 50 298 0,02411 69 2,517 184 > 50 299 > 50 70 16,7 185 > 50 300 2,735 71 > 50 186 15,64 301 16,71 72 33,2 187 0,1584 302 > 50 73 11,5 188 0,0305 303 > 50 74 17,24 189 0,00909 304 > 50 75 0,4365 190 0,0201 305 > 50 76 > 50 191 0,04589 306 > 50 77 > 50 192 0,01706 307 0,9403
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA2 no SMARCA2 no SMARCA2 IC50 IC50 IC50 78 > 50 193 1,229 308 23,3 79 > 50 194 3,116 309 29,6 80 0,2091 195 7,59 310 > 50 81 0,2229 196 0,03824 311 > 50 82 14,79 197 0,2815 312 > 50 83 20,8 198 0,1073 313 > 50 84 0,1969 199 > 50 314 > 50 85 11,98 200 48,28 315 > 50 86 0,3646 201 > 50 316 > 50 87 > 50 202 > 50 317 > 50 88 > 50 203 0,04068 318 2,883 89 > 50 204 1,26 319 1,317 90 > 50 205 3,489 320 0,1514 91 > 50 206 0,3174 321 0,1> 505 92 > 50 207 0,07293 322 > 50 93 > 50 208 0,123 323 0,01923 94 3,153 209 > 50 324 0,03494 95 > 50 210 0,2066 325 0,0355 96 > 50 211 2,309 326 3,778 97 > 50 212 8,522 327 0,8459 98 > 50 213 17,87 328 0,03836 99 > 50 214 29,9 329 0,03122 100 > 50 215 0,07099 330 0,04223 101 0,07411 216 > 50 331 0,1715 102 4,124 217 > 50 332 0,3313 103 0,356 218 > 50 333 0,4169
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA2 no SMARCA2 no SMARCA2 IC50 IC50 IC50 104 0,192 219 > 50 334 0,1817 105 27,83 220 0,4877 335 7,464 106 0,4172 221 1,452 336 1,241 107 36,72 222 1,31 337 0,03369 108 > 50 223 18,38 338 0,08896 109 0,1733 224 > 50 339 0,9429 110 > 50 225 > 50 340 0,6948 111 > 50 226 > 50 341 0,6682 112 > 50 227 > 50 342 0,2777 113 14,07 228 > 50 343 0,02304 114 9,415 229 0,6015 345 0,0165 115 > 50 230 > 50 346 0,1807
Tabela 3.2: Inibição de SMARCA4 por compostos da invenção Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA4 no SMARCA4 no SMARCA4 IC50 IC50 IC50 1 39,58 116 > 50 231 0,544 2 > 50 117 > 50 232 0,1109 3 > 50 118 > 50 233 36,4 4 > 50 119 > 50 234 1,741 5 > 50 120 > 50 235 0,2723 6 > 50 121 > 50 236 0,555 7 > 50 122 > 50 237 0,8631 8 > 50 123 11,6 238 0,8791 9 > 50 124 > 50 239 > 50
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA4 no SMARCA4 no SMARCA4 IC50 IC50 IC50 10 > 50 125 0,1082 240 2,391 11 > 50 126 > 50 241 0,6532 12 > 50 127 0,5268 242 0,1677 13 > 50 128 0,1609 243 11,72 14 > 50 129 0,1959 244 > 50 15 > 50 130 0,4434 245 12,1 16 > 50 131 0,3033 246 6,37 17 26,59 132 0,2996 247 10,7 18 > 50 133 2,18 248 > 50 19 > 50 134 0,6305 249 0,2599 20 > 50 135 1,996 250 > 50 21 8,998 136 0,1843 251 0,6231 22 > 50 137 0,1113 252 > 50 23 > 50 138 0,01606 253 > 50 24 > 50 139 0,05408 254 47,1 25 > 50 140 0,1466 255 > 50 26 > 50 141 0,352 256 21,35 27 > 50 142 0,1626 257 23,74 28 > 50 143 0,3307 258 > 50 29 > 50 144 1,174 259 0,2278 30 > 50 145 11,99 260 0,06542 31 > 50 146 3,588 261 24,44 32 > 50 147 > 50 262 25,94 33 > 50 148 0,0> 5075 263 27,36 34 > 50 149 > 50 264 38,5 35 > 50 150 0,09482 265 0,5903
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA4 no SMARCA4 no SMARCA4 IC50 IC50 IC50 36 > 50 151 0,06741 266 > 50 37 > 50 152 0,6164 267 > 50 38 ND 153 0,7145 268 41,79 39 ND 154 8,08 269 24,85 40 11,6 155 0,5289 270 > 50 41 ND 156 0,8838 271 > 50 42 ND 157 11,05 272 > 50 43 ND 158 13,73 273 > 50 44 > 50 159 0,7589 274 > 50 45 ND 160 0,864 275 2,098 46 ND 161 4,031 276 47,1 47 ND 162 0,9398 277 > 50 48 > 50 163 1,168 278 > 50 49 ND 164 1,343 279 > 50 50 ND 165 1,074 280 > 50 51 > 50 166 16,64 281 > 50 52 > 50 167 2,863 282 > 50 53 16,7 168 1,27 283 > 50 54 > 50 169 1,415 284 30,65 55 > 50 170 2,428 285 0,08683 56 > 50 171 > 50 286 16,68 57 > 50 172 1,071 287 3,664 58 13,57 173 0,2159 288 > 50 59 > 50 174 1,475 289 42,6 60 34,69 175 5,603 290 0,6796 61 > 50 176 0,2669 291 > 50
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA4 no SMARCA4 no SMARCA4 IC50 IC50 IC50 62 > 50 177 > 50 292 8,482 63 > 50 178 37,7 293 0,2997 64 > 50 179 > 50 294 0,3865 65 > 50 180 0,3828 295 0,7355 66 > 50 181 0,3135 296 0,5195 67 > 50 182 0,1265 297 0,448 68 > 50 183 > 50 298 0,1647 69 11,69 184 > 50 299 > 50 70 > 50 185 > 50 300 5,961 71 > 50 186 > 50 301 > 50 72 > 50 187 0,616 302 > 50 73 35,6 188 0,1187 303 > 50 74 31,5 189 0,03368 304 > 50 75 1,515 190 0,08514 305 > 50 76 > 50 191 0,184 306 > 50 77 > 50 192 0,08741 307 3,273 78 > 50 193 8,933 308 > 50 79 > 50 194 21,88 309 > 50 80 0,7578 195 29,8 310 > 50 81 0,7228 196 0,1808 311 > 50 82 28,9 197 0,8309 312 > 50 83 > 50 198 0,283 313 > 50 84 1,119 199 > 50 314 > 50 85 34,69 200 45,3 315 > 50 86 0,6685 201 > 50 316 > 50 87 > 50 202 > 50 317 > 50
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA4 no SMARCA4 no SMARCA4 IC50 IC50 IC50 88 > 50 203 0,118 318 13,48 89 > 50 204 5,777 319 16,62 90 > 50 205 22,64 320 0,5621 91 > 50 206 0,6487 321 0,6345 92 > 50 207 0,3418 322 > 50 93 > 50 208 0,6322 323 0,06831 94 11,5 209 > 50 324 0,1374 95 > 50 210 0,6936 325 0,1626 96 > 50 211 27,51 326 17,17 97 > 50 212 > 50 327 1,511 98 > 50 213 > 50 328 0,108 99 ND 214 > 50 329 0,1113 100 ND 215 0,4915 330 0,1169 101 0,2374 216 > 50 331 0,9243 102 18,6 217 > 50 332 2,2 103 0,531 218 > 50 333 0,8413 104 0,229 219 > 50 334 0,3374 105 > 50 220 1,932 335 45,1 106 0,8384 221 6,277 336 5,866 107 > 50 222 10,16 337 0,1042 108 > 50 223 > 50 338 0,3631 109 0,5589 224 > 50 339 2,318 110 > 50 225 > 50 340 4,892 111 > 50 226 > 50 341 9,282 112 > 50 227 > 50 342 0,7385 113 16,64 228 > 50 343 0,1075
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA4 no SMARCA4 no SMARCA4 IC50 IC50 IC50 114 14,35 229 1,884 345 0,03789 115 16,7 230 > 50 346 0,6057
Tabela 3a.1 Inibição de SMARCA2 por compostos da invenção FL- FL- FL- Comp.
Comp.
Comp.
SMARCA2 SMARCA2 SMARCA2 no no no IC50 IC50 IC>50 1a > 50 24a > 50 47a > 50 2a > 50 25a > 50 48a > 50 3a > 50 26a > 50 49a > 50 4a > 50 27a > 50 50a > 50 5a > 50 28a > 50 51a > 50 6a > 50 29a > 50 52a > 50 7a > 50 30a > 50 53a > 50 8a > 50 31a > 50 54a > 50 9a > 50 32a > 50 55a > 50 10a > 50 33a > 50 56a > 50 11a > 50 34a > 50 57a > 50 12a > 50 35a > 50 58a > 50 13a > 50 36a > 50 59a > 50 14a > 50 37a > 50 60a 14,26 15a > 50 38a > 50 61a > 50 16a 26,8 39a > 50 62a 44 17a > 50 40a > 50 63a > 50 18a > 50 41a > 50 64a > 50 19a > 50 42a 13,17 65a 4,91
20a > 50 43a > 50 66a 32,1 21a > 50 44a 42,5 67a > 50 22a > 50 45a > 50 68a > 50 23a > 50 46a 42,7 69a 1,533 70a 8,001 71a 2,72
Tabela 3a.2: Inibição de SMARCA4 por compostos da invenção FL- FL- FL- Comp.
Comp.
Comp.
SMARCA4 SMARCA4 SMARCA4 no no no IC50 IC50 IC50 1a > 50 24a > 50 47a > 50 2a > 50 25a > 50 48a > 50 3a > 50 26a > 50 49a > 50 4a > 50 27a > 50 50a > 50 5a > 50 28a > 50 51a > 50 6a > 50 29a > 50 52a > 50 7a > 50 30a > 50 53a > 50 8a > 50 31a > 50 54a > 50 9a > 50 32a > 50 55a > 50 10a > 50 33a > 50 56a > 50 11a > 50 34a > 50 57a > 50 12a > 50 35a > 50 58a > 50 13a > 50 36a > 50 59a > 50 14a > 50 37a > 50 60a 46,7 15a > 50 38a > 50 61a > 50 16a > 50 39a > 50 62a 48,2 17a > 50 40a > 50 63a > 50 18a > 50 41a > 50 64a > 50
FL- FL- FL- Comp.
Comp.
Comp.
SMARCA4 SMARCA4 SMARCA4 no no no IC50 IC50 IC50 19a ND 42a > 50 65a 27,02 20a > 50 43a > 50 66a > 50 21a > 50 44a > 50 67a > 50 22a > 50 45a > 50 68a > 50 23a > 50 46a 41,1 69a 8,485 70a 25,09 71a 39,58
Tabela 3b.1: Inibição de SMARCA2 por compostos da invenção FL- FL- FL- Comp.
Comp.
Comp.
SMARCA2 SMARCA2 SMARCA2 no no no IC50 IC50 IC50 1b > 50 9b 43,7 17b 0,6448 2b > 50 10b > 50 18b 0,9172 3b > 50 11b > 50 19b 2,024 4b 42 12b > 50 20b 2,456 5b > 50 13b > 50 21b > 50 6b > 50 14b > 50 22b > 50 7b > 50 15b > 50 23b > 50 8b > 50 16b > 50
Tabela 3b.2: Inibição de SMARCA4 por compostos da invenção FL- FL- FL- Comp.
Comp.
Comp.
SMARCA4 SMARCA4 SMARCA4 no no no IC50 IC50 IC50 1b > 50 9b > 50 17b 4,783
FL- FL- FL- Comp.
Comp.
Comp.
SMARCA4 SMARCA4 SMARCA4 no no no IC50 IC50 IC50 2b > 50 10b > 50 18b 5,343 3b > 50 11b > 50 19b 12,62 4b > 50 12b > 50 20b 11,46 5b > 50 13b > 50 21b > 50 6b > 50 14b > 50 22b > 50 7b > 50 15b > 50 23b > 50 8b > 50 16b > 50
Tabela 3c.1: Inibição de SMARCA2 por compostos da invenção Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA2 no SMARCA2 no SMARCA2 IC50 IC50 IC50 1c 0,402 61c 0,02665 121c 0,1911 2c 24,57 62c 0,008047 122c 0,05203 3c 40 63c 0,03335 123c 0,471 4c 6,982 64c 0,008785 124c 0,01085 5c 0,02851 65c 0,03367 125c 0,05223 6c 0,9006 66c 0,2362 126c 0,235 7c > 50 67c 0,3706 127c 0,3518 8c > 50 68c 0,06714 128c 0,2108 9c 2,88 69c 1,004 129c 0,05131 10c 3,351 70c 0,2601 130c 0,01657 11c > 50 71c 0,09202 131c 0,008677 12c 34,8 72c 0,21 132c 5,> 503 13c > 50 73c 0,8471 133c 0,01385 14c > 50 74c 0,06751 134c 0,00812
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA2 no SMARCA2 no SMARCA2 IC50 IC50 IC50 15c > 50 75c 0,01997 135c 39,5 16c > 50 76c 24,1 136c 0,02625 17c > 50 77c 6,555 137c 0,3004 18c > 50 78c 0,09829 138c 0,0288 19c > 50 79c 0,0568 139c 0,05994 20c > 50 80c 0,1614 140c 0,03397 21c 0,2676 81c 0,07982 141c 0,02796 22c 0,03012 82c 0,009882 142c 0,04993 23c 0,1728 83c 0,01943 143c 0,006077 24c 11,28 84c 1,85 144c 0,02011 25c 0,0142 85c 0,08113 145c 0,08168 26c 5,413 86c 0,01722 146c 9,545 27c > 50 87c > 50 147c 5,24 28c > 50 88c > 50 148c 0,1464 29c 25,4 89c > 50 149c 8,034 30c > 50 90c > 50 1>50c 0,008977 31c > 50 91c > 50 151c 0,02962 32c 5,668 92c 0,1198 152c 4,688 33c 8,902 93c > 50 153c 0,2113 34c 0,0938 94c > 50 154c 0,07113 35c 0,6984 95c 0,603 155c 30,77 36c > 50 96c 10,53 156c 0,3467 37c 0,4822 97c 0,0607 157c 0,4815 38c > 50 98c 0,1085 158c 2,519 39c 0,07798 99c 0,04064 159c 0,01672 40c 0,09954 100c 6,813 160c 0,1911
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA2 no SMARCA2 no SMARCA2 IC50 IC50 IC50 41c 0,08268 101c > 50 161c ND 42c 0,2033 102c > 50 162c ND 43c 0,1304 103c 31,28 163c ND 44c 1,04 104c 22,4 164c ND 45c 0,09806 105c 0,04069 165c ND 46c > 50 106c 0,028 166c ND 47c 0,06495 107c 0,05078 167c ND 48c 25,3 108c 0,08179 168c ND 49c 16,78 109c 0,06249 169c ND 50c 2,615 110c > 50 170c ND 51c > 50 111c 0,01048 171c ND 52c > 50 112c > 50 172c ND 53c > 50 113c 0,03448 173c ND 54c 0,04523 114c 30,54 174c ND 55c 0,07784 115c > 50 175c ND 56c 0,2968 116c 0,2063 176c 9,19 57c 0,02089 117c 0,00522 177c 0,0127 58c 0,04472 118c 40,27 178c 0,02145 59c 0,1321 119c 6,172 179c ND 60c 0,2515 120c 0,09094
Tabela 3c.2: Inibição de SMARCA4 por compostos da invenção Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA4 no SMARCA4 no SMARCA4 IC> 50 IC> 50 IC> 50
1c > 50 61c 0,08666 121c 0,3841
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA4 no SMARCA4 no SMARCA4 IC> 50 IC> 50 IC> 50
2c > 50 62c 0,02684 122c 0,1295 3c > 50 63c 0,1004 123c 1,074 4c 18,07 64c 0,02972 124c 0,01774 5c 0,07592 65c 0,1542 125c 0,1655 6c 0,679 66c 0,772 126c 0,9569 7c > 50 67c 0,8067 127c 0,9> 501 8c > 50 68c 0,1212 128c 0,823 9c 7,82 69c 3,766 129c 0,1432 10c 7,129 70c 0,3854 130c 0,04404 11c > 50 71c 0,3036 131c 0,01374 12c > 50 72c 1,547 132c 11,35 13c > 50 73c 2,93 133c 0,0607 14c > 50 74c 0,2449 134c 0,0128 15c > 50 75c 0,0545 135c 35,8 16c > 50 76c > 50 136c 0,1174 17c > 50 77c 30,51 137c 0,5582 18c > 50 78c 0,2565 138c 0,06568 19c > 50 79c 0,1427 139c 0,1861 20c > 50 80c 0,4941 140c 0,06326 21c 0,5732 81c 0,1984 141c 0,05981 22c 0,06075 82c 0,06615 142c 0,119 23c 0,2192 83c 0,06295 143c 0,008168 24c 38,7 84c 28,9 144c 0,06911 25c 0,08> 508 85c 0,2334 145c 0,2084 26c 6,274 86c 0,04513 146c 15,3 27c > 50 87c > 50 147c 7,956
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA4 no SMARCA4 no SMARCA4 IC> 50 IC> 50 IC> 50
28c > 50 88c > 50 148c 0,4324 29c 41,4 89c > 50 149c 16,08 30c > 50 90c > 50 150c 0,01452 31c > 50 91c > 50 151c 0,1108 32c 12,46 92c 0,346 152c 37,5 33c 8,155 93c > 50 153c 0,4391 34c 0,2326 94c > 50 154c 0,1468 35c 0,9047 95c 5,708 155c 36,16 36c > 50 96c 29,31 156c 0,6595 37c 2,492 97c 0,1907 157c 4,728 38c > 50 98c 0,2873 158c 8,236 39c 0,1432 99c 0,08012 159c 0,1053 40c 0,2586 100c 27,6 160c 0,3841 41c 0,2499 101c > 50 161c ND 42c 0,4773 102c > 50 162c ND 43c 0,3291 103c 26 163c ND 44c 2,191 104c 29,6 164c ND 45c 0,2322 105c 0,1715 165c ND 46c > 50 106c 0,05335 166c ND 47c 0,177 107c 0,1416 167c ND 48c > 50 108c 0,1997 168c ND 49c 16,8 109c 0,1586 169c ND 50c 22,1 110c > 50 170c ND 51c > 50 111c 0,02651 171c ND 52c > 50 112c > 50 172c ND 53c > 50 113c 0,1109 173c ND
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA4 no SMARCA4 no SMARCA4 IC> 50 IC> 50 IC> 50
54c 0,1656 114c > 50 174c ND 55c 0,269 115c > 50 175c ND 56c 1,036 116c 0,5475 176c 9,19 57c 0,0999 117c 0,00699 177c 0,07973 58c 0,178 118c > 50 178c 0,06674 59c 0,3786 119c 16,09 179c ND 60c 0,492 120c 0,2391
Tabela 3d.1: Inibição de SMARCA2 por compostos da invenção Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA2 no SMARCA2 no SMARCA2 IC>50 IC>50 IC50 1d > 50 52d 34 97d 2,695 2d > 50 53d > 50 98d 0,03064 3d > 50 54d 9,192 99d 0,1948 4d 32 55d 0,0926 100d 0,00606 5d > 50 56d 0,09838 101d 0,166 6d 22,37 57d 0,05157 102d 0,01936 7d > 50 58d 0,06189 103d > 50 8d > 50 59d 0,03406 104d 0,02997 9d > 50 60d 0,018 105d 0,03141 16d 16,7 61d 0,197 106d 2,185 17d > 50 62d 0,02246 107d 0,5723 18d > 50 63d 0,1649 108d 0,5421 19d > 50 64d 0,1651 109d 1,064 20d 7,373 65d 2,361 110d 1,466
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA2 no SMARCA2 no SMARCA2 IC>50 IC>50 IC50 21d 16,67 66d 0,> 5053 111d 1,704 22d 6,38 67d 0,01463 112d 0,3449 23d 12,46 68d 0,07249 113d 0,967 24d 18,41 69d 0,02658 114d 0,1116 25d > 50 70d 1,689 115d 0,03584 26d > 50 71d 0,5359 116d 0,2519 27d > 50 72d 0,4806 117d 22,4 28d > 50 73d 0,0109 118d 0,2446 29d > 50 74d 0,4625 119d 0,9615 30d > 50 75d 0,9478 120d 0,07005 31d 48,1 76d 1,314 121d 16,8 32d > 50 77d 0,1597 122d 0,2528 33d > 50 78d 0,05755 123d 0,5199 34d > 50 79d 0,04318 124d > 50 35d > 50 80d 0,2235 125d 0,03566 36d 36,5 81d 0,06701 126d 1,578 37d > 50 82d 1,363 127d 0,5862 38d > 50 83d 0,465 128d > 50 39d > 50 84d 8,575 129d 0,05838 40d > 50 85d 0,104 130d 0,0309 41d > 50 86d 0,1007 131d > 50 42d 27,62 87d 0,9784 132d > 50 43d > 50 88d 0,5765 133d 0,0461 44d 29,55 89d 0,1869 134d 0,0188 45d > 50 90d 1,387 135d 0,16 46d > 50 91d 0,0229 136d 0,0419
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA2 no SMARCA2 no SMARCA2 IC>50 IC>50 IC50 47d 25,1 92d 0,03135 137d > 50 48d > 50 93d 0,04308 138d 1,68 49d > 50 94d 1,768 139d 3,1 50d 34,55 95d 0,3339 140d 0,772 51d > 50 96d 0,03815
Tabela 3d.2: Inibição de SMARCA4 por compostos da invenção Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA4 no SMARCA4 no SMARCA4 IC50 IC50 IC50 1d > 50 52d > 50 97d 3,38 2d > 50 53d > 50 98d 0,1213 3d > 50 54d 28,44 99d 0,2443 4d > 50 55d 0,246 100d 0,008526 5d > 50 56d 0,5353 101d 0,2846 6d > 50 57d 0,1906 102d 0,04635 7d > 50 58d 0,102 103d > 50 8d > 50 59d 0,2676 104d 0,08204 9d > 50 60d 0,03627 105d 0,09055 16d > 50 61d 0,6545 106d 5,629 17d > 50 62d 0,05706 107d 1,537 18d > 50 63d 0,5178 108d 1,778 19d > 50 64d 0,498 109d 3,161 20d 28,9 65d 7,794 110d 4,615 21d > 50 66d 1,29 111d 5,102 22d 28,9 67d 0,03715 112d 2,136
Comp.
FL- Comp.
FL- Comp.
FL- no SMARCA4 no SMARCA4 no SMARCA4 IC50 IC50 IC50 23d 15,29 68d 0,2048 113d 2,882 24d > 50 69d 0,1201 114d 0,3723 25d > 50 70d 4,751 115d 0,09928 26d > 50 71d 1,256 116d 0,6734 27d > 50 72d 1,308 117d > 50 28d > 50 73d 0,0327 118d 0,5439 29d > 50 74d 1,014 119d 2,224 30d > 50 75d 11,25 120d 0,2012 31d > 50 76d 10,18 121d 17,25 32d > 50 77d 0,4631 122d 0,8346 33d > 50 78d 0,3773 123d 1,578 34d > 50 79d 0,3096 124d > 50 35d > 50 80d 1,138 125d 0,09292 36d > 50 81d 0,2414 126d 4,373 37d > 50 82d 8,091 127d 1,446 38d > 50 83d 2,393 128d > 50 39d > 50 84d > 50 129d 0,161 40d > 50 85d 0,5962 130d 0,132 41d > 50 86d 0,5118 131d > 50 42d > 50 87d 4,986 132d > 50 43d > 50 88d 3,966 133d 0,165 44d > 50 89d 2,068 134d 0,0587 45d > 50 90d 2,713 135d 0,334 46d > 50 91d 0,06983 136d 0,0852 47d > 50 92d 0,1553 137d > 50 48d > 50 93d 0,1473 138d 4,61
Comp. FL- Comp. FL- Comp. FL- no SMARCA4 no SMARCA4 no SMARCA4 IC50 IC50 IC50 49d > 50 94d 17,92 139d 6,7 50d > 50 95d 1,06 140d 1,77 51d > 50 96d 0,09733 Procedimento geral para o ensaio FRET da atividade de remodelagem do nucleossomo de SMARCA2
[0637] O ensaio FRET de remodelagem do nucleossomo por SMARCA2 foi realizado em um tampão que consistia em Bicine 20 mM (pH 7,5), KCl 10 mM, MgCl2 0,15 mM, TCEP 1 mM, BSG 0,005% e Tween 20 0,002%, preparado no dia de uso. Compostos em DMSO 100% (0,2 µL) foram transferidos para placas pretas de poliesterieno com 384 poços de volume baixo, produzindo uma curva de 10 pontos para determinação de IC50. DMSO (0,2 µL) foi adicionado às colunas 11, 12, 23, 24, linhas A-H para o controle de sinal máximo e 0,2 µL do composto controle SMARCA2 (Composto 138) foi adicionado às colunas 11, 12, 23, 24, linhas I-P para o controle de sinal mínimo. A enzima SMARCA2 (8 µL) foi adicionada aos compostos por um pipetador multicanal eletrônico e deixada incubar com os compostos por 30 minutos à temperatura ambiente. O ensaio de remodelagem de SMARCA2 foi iniciado pela adição de 2 µL de uma mistura com substrato para o ensaio de remodelagem de nucleossomo e ATP (volume final = 10 µL). As concentrações finais dos componentes do ensaio foram como segue: SMARCA2: 5 nM, ATP: 85 µM, substrato para ensaio de remodelagem de nucleossomo: 6 nM, composto controle (Composto 138) nos poços de controle de sinal mínimo: 1 µM e concentração de DMSO: 2%. Os ensaios foram encerrados depois de 15 minutos pela adição de 2 µL de EDTA (concentração final de 25 mM). A atividade de remodelagem de SMARCA2 foi determinada medindo a razão de fluorescências entre os marcadores Cy3 e Cy5 (em = 531 nm, ex = 579 e 685 nm). A remodelagem do substrato do nucleossomo aumenta o espaço entre os marcadores Cy3 e Cy5 e, portanto, causa uma redução na FRET e um aumento na razão de fluorescência Cy3/Cy5. Cálculo do percentual de inibição 𝑠𝑖𝑛𝑎𝑙𝑐𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 − 𝑠𝑖𝑛𝑎𝑙𝑚𝑖𝑛. % 𝑖𝑛𝑖𝑏𝑖çã𝑜 = 100 − ( ) 𝑥 100 𝑠𝑖𝑛𝑎𝑙𝑚á𝑥. − 𝑠𝑖𝑛𝑎𝑙𝑚𝑖𝑛.
[0638] Onde sinal é a intensidade da luminescência ou razão Cy3/Cy5 no poço do ensaio, e mín. e máx. São os respectivos controles de sinal mínimo e máximo. Ajuste de quatro parâmetros para IC50 (𝑇𝑜𝑝𝑜 − 𝐵𝑎𝑠𝑒) 𝑌 = 𝐵𝑎𝑠𝑒 + 𝑋 𝐶𝑜𝑒𝑓𝑖𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑑𝑒 𝐻𝑖𝑙𝑙 (1 + (𝐼𝐶 ) ) 50
[0639] Onde Y é o % inibição e X é a concentração do composto e os platôs de topo e de base podem ser fixados ocasionalmente em 100 ou 0, respectivamente, em um ajuste de 3 parâmetros. Os resultados são mostrados na Tabela 4 (“A” significa IC50 <100 nM; “B” significa IC50 variando entre 100 nM e 1 µM; “C” significa IC50 variando entre >1 µM e 10 µM; “D” significa IC50 variando entre >10 µM e 50 µM; “E” significa IC50 >50 µM; “-” ou “ND” significa não determinado).
Tabela 4: Resultados do ensaio de remodelagem Composto SMARCA2 Composto SMARCA2 No Remodelagem IC50 No Remodelagem IC50 1 7,115 150 0,02174 101 0,314 151 0,02875
Composto SMARCA2 Composto SMARCA2 No Remodelagem IC50 No Remodelagem IC50 125 0,06608 173 0,0758 128 0,223 176 0,0818 129 0,1141 188 0,0222 131 0,171 189 0,0234 136 0,0288 190 0,035 137 0,02904 191 0,0653 138 0,01428 192 0,0219 139 0,0253 196 0,0181 140 0,089 249 0,07 141 0,399 260 0,0182 142 0,06 265 0,143 143 0,168 285 0,00922 144 1,269 290 0,407 145 5,059 295 0,499 146 2,573 298 0,0471 148 0,02224 Exemplo 3: Ensaio de proliferação de longo prazo (LTP) Análise de proliferação e viabilidade celular: Linhagens celulares em suspensão
[0640] Para avaliação da proliferação e viabilidade celular em linhagens celulares cultivadas em suspensão, três réplicas de células em crescimento exponencial foram espalhadas em placas de 96 poços, com densidade previamente determinada para resultar, em log, o crescimento na fase linear por todo o período do ensaio em um volume final de 150 μL. As células foram incubadas na presença de concentrações crescentes do Composto 139 até 10 μM.
O número de células viáveis foi determinado a cada 3–4 dias por até 14 dias através de citometria com varredura da imagem a laser. Nos dias de contagens das células, o meio de crescimento e o Composto 139 eram repostos e as células divididas de volta à densidade inicial. O número de células totais é expresso como células viáveis ajustadas pela divisão (split-adjusted) por poço. Para cada linhagem celular, os valores de IC50 foram determinados a partir de curvas de dependência da concentração em cada momento. Na Figura 1 e na Tabela 5 abaixo, estão resumidos os valores de IC50 para as várias linhagens celulares de câncer de pulmão. Os valores do 15o dia para IC50 de compostos da invenção em células A549 estão resumidos na Tabela 6. Nas duas tabelas, “A” significa IC50 <100 nM; “B” significa IC50 variando entre 100 nM e 1 µM; “C” significa IC50 variando entre >1 µM e 10 µM; “D” significa IC50 variando entre >10 µM e 50 µM; “E” significa IC50 >50 µM; “-” ou “ND” significa não determinado).
Tabela 5: Resumo da inibição de SMARCA2 em várias linhagens celulares de câncer por compostos da invenção Linhagem Composto Composto Composto Proteína Indicação Subtipo de câncer celular 139 IC50 298 IC50 82c IC50 SMARCA4 do câncer Pulmão A549 0,316 0,142 0,259 Ausente adenocarcinoma
CPNPC Pulmão Carcinoma CALU6 1,21 1,4 Presente CPNPC indiferenciado Pulmão CORL105 0,095 0,715 0,17 Presente adenocarcinoma
CPNPC Pulmão carcinoma de CORL23 1,7 1,4 Presente CPNPC grandes células
Linhagem Composto Composto Composto Proteína Indicação Subtipo de câncer celular 139 IC50 298 IC50 82c IC50 SMARCA4 do câncer Câncer de COV644 5,6 NS ovário Câncer de DLD1 1,4 Presente adenocarcinoma cólon Pulmão carcinoma de HCC15 0,677 0,569 Ausente CPNPC células escamosas Pulmão HCC44 1,266 3,3 Presente adenocarcinoma
CPNPC Câncer de HCT116 0,169 0,836 0,142 Presente NS cólon Câncer de HS766T 1 10 Carcinoma ductal pâncreas carcinoma de Câncer de HT1376 0,385 células bexiga transicionais Câncer de MIAPACA2 0,871 ductal carcinoma pâncreas Pulmão carcinoma de não NCIH1299 0,857 0,548 1,7 CPNPC pequenas células Pulmão NCIH1437 1,5 1,4 Presente adenocarcinoma
CPNPC Pulmão NCIH1563 2,3 1,1 Presente adenocarcinoma
CPNPC Pulmão NCIH1568 0,395 0,509 10 Ausente adenocarcinoma
CPNPC Pulmão NCIH1573 0,504 0,701 Ausente adenocarcinoma
CPNPC
Linhagem Composto Composto Composto Proteína Indicação Subtipo de câncer celular 139 IC50 298 IC50 82c IC50 SMARCA4 do câncer Pulmão carcinoma de NCIH1581 10 Ausente CPNPC grandes células Pulmão NCIH1693 0,101 0,202 Ausente adenocarcinoma
CPNPC Pulmão carcinoma de não NCIH1975 10 10 Presente CPNPC pequenas células Pulmão carcinoma de não NCIH2030 1,145 1,1 Ausente CPNPC pequenas células Pulmão NCIH2085 0,314 10 Presente adenocarcinoma
CPNPC Pulmão NCIH2122 2,8 3,9 Presente adenocarcinoma
CPNPC Pulmão carcinoma de não NCIH23 1,1 0,891 Ausente CPNPC pequenas células Pulmão adenocarcinoma NCIH358 10 10 1,7 Presente CPNPC broncoalveolar NCIH358 Pulmão adenocarcinoma 10 5,1 Presente SMARCA2 CPNPC broncoalveolar NCIH358 Pulmão adenocarcinoma 0,347 0,312 0,383 Ausente SMARCA4 CPNPC broncoalveolar Pulmão NCIH441 5,2 5 Presente adenocarcinoma
CPNPC Pulmão carcinoma de NCIH460 10 10 10 Presente CPNPC grandes células Pulmão NCIH522 10 10 9,7 Ausente adenocarcinoma
CPNPC
Linhagem Composto Composto Composto Proteína Indicação Subtipo de câncer celular 139 IC50 298 IC50 82c IC50 SMARCA4 do câncer carcinoma Pulmão NCIH596 8,8 10 adenoescamoso
CPNPC misto Pulmão carcinoma de NCIH810 0,174 0,946 Presente CPNPC grandes células Câncer de OV7 0,154 NS ovário Câncer de PANC1 10 0,223 carcinoma ductal pâncreas Pulmão carcinoma de RERFLCAI 0,061 0,135 0,026 Ausente CPNPC células escamosas Pulmão carcinoma de SW900 10 10 Presente CPNPC células escamosas Pulmão carcinoma de HCC1588 0,906 Presente CPNPC células escamosas Pulmão NCIH1395 10 Presente adenocarcinoma
CPNPC Pulmão NCIH1435 0,443 Presente adenocarcinoma
CPNPC Pulmão adenocarcinoma NCIH1650 5 Presente CPNPC broncoalveolar Pulmão NCIH1792 10 Presente adenocarcinoma
CPNPC Pulmão NCIH1793 0,89 Presente adenocarcinoma
CPNPC
Linhagem Composto Composto Composto Proteína Indicação Subtipo de câncer celular 139 IC50 298 IC50 82c IC50 SMARCA4 do câncer câncer de pulmão Pulmão NCIH1838 0,587 Presente de não pequenas
CPNPC células Pulmão NCIH2126 5,5 Presente adenocarcinoma
CPNPC câncer de pulmão Pulmão NCIH2342 2,5 Presente de não pequenas
CPNPC células Pulmão NCIH838 10 Presente adenocarcinoma
CPNPC adenocarcinoma Pulmão HCC827 10 Presente (características
CPNPC broncoalveolares) Tabela 6: IC50 de compostos da invenção do Dia 15 em células A549 Composto IC50 Composto IC50 no Dia 15 no Dia 15 43 15,2 259 0,177 47 30 260 0,093 80 6,252 265 0,851 101 0,356 267 10 125 0,484 298 0,142 138 20 323 0,106 139 0,316 324 0,282 142 0,534 325 0,312 173 3,9 345 0,058 176 20 62c 0,089
Composto IC50 Composto IC50 no Dia 15 no Dia 15 188 9,9 64c 0,088 190 3,9 82c 0,259 191 8,3 96c 10 192 4,2 18d 30 249 0,323 Análise de proliferação e viabilidade celular: Protocolo 1 para linhagens celulares aderentes
[0641] As linhagens celulares a seguir foram avaliadas em um ensaio de proliferação em linhagens celulares aderentes aqui descrito: A549, HCC15, COV434, NCIH460, NCIH358, NCIH358- SMARCA2, NCIH358-SMARCA, NCIH1703, NCIH838, NCIH322, NCIH2122, NCIH2023, NCIH1355, NCIH1693, NCIH441, NCIH2030, NCIH1573, NCIH1373, NCIH1650, e NCIH1693. As densidades do plaqueamento para cada linhagem celular foram determinadas com base nas curvas de crescimento (medidas por viabilidade de ATP) e densidade ao longo de um período de 7 dias. No anterior ao tratamento com o composto, as células foram semeadas em placas de 96 poços, em três réplicas (para o período de 0-7 dias) ou placas de 6 poços (para novo plaqueamento no 7o dia pelo restante do período). No Dia 0, as células eram não tratadas, tratadas com DMSO ou tratadas com concentrações crescentes do Composto 139 até 10 μM. A leitura das placas foi realizada no Dia 0, Dia 4 e Dia 7, usando um ensaio de viabilidade celular luminescente, com composto/meio sendo resposto no Dia 4. No Dia 7, as placas de 6 poços foram tratadas com tripsina, centrifugadas e ressuspensas em meio fresco para contagem por Vi-Cell. As células de cada tratamento voltaram a ser plaqueadas na densidade original em placas de 96 poços, em três réplicas. As células foram deixadas aderir à placa durante a noite, e foram tratadas como no Dia 0. No Dia 7, 11 e 14, foi realizada a leitura das placas utilizando um ensaio de viabilidade celular luminescente, com composto/meio sendo reposto no Dia 11. As médias das três réplicas foram utilizadas para traçar a proliferação ao longo do período e calcular os valores de IC50. Análise de proliferação e viabilidade celular: Protocolo 2 para linhagens celulares aderentes
[0642] As linhagens celulares a seguir foram avaliadas em um ensaio de proliferação em linhagens celulares aderentes aqui descrito: NCIH522, CORL23, NCIH1693, NCIH1838, HCC1588, NCIH1435, NCIH2085, HCC827, NCIH1792, NCIH596, NCIH1568, NCIH1793, NCIH2126,CORL105, NCIH1573, NCIH1693, NCIH1395, HCC44, NCIH2126, NCIH520, NCIH1373, NCIH2172, NCIH23, HCT116, RERFLCAI, NCIH2347, NCIH2110, NCIH647, NCIH1437, AGS, KMS11, BT549, HUPT4, NCIH1048, TE10 e TE14. As densidades celulares foram determinadas pela curva de crescimento de acordo com o Protocolo
1. Para o ensaio de proliferação, no Dia 0, as células eram não tratadas, tratadas com DMSO ou tratadas com concentrações crescentes do Composto 139 até 10 μM. A leitura das placas foi realizada no Dia 0, Dia 4 e Dia 7, usando um ensaio de viabilidade celular luminescente, com composto/meio sendo resposto no Dia 4. No Dia 7, as placas de 6 poços foram tratadas com tripsina, centrifugadas e ressuspensas em meio fresco para contagem por Vi-Cell. As células de cada tratamento voltaram a ser plaqueadas na densidade original em placas de 96 poços, em três réplicas. As células foram tratadas com o composto como no Dia 0. No Dia
7, 11 e 14, foi realizada a leitura das placas utilizando um ensaio de viabilidade celular luminescente. As médias das três réplicas foram utilizadas para traçar a proliferação ao longo do período e calcular os valores de IC50. Exemplo 4 – Ensaio de proliferação de alto rendimento (High-throughput proliferation, HTP) para células A549 e H383 Ensaio para células A549
[0643] Descongelamento de frascos: Células A549 (ATCC no CCL- 185™) foram descongeladas de um criofrasco contendo aproximadamente 1,6x106 células congeladas em meio F12K 70%, HI- FBS 20% e DMSO 10%. As células foram descongeladas submergindo a metade inferior do frasco em banho-maria a 37 ºC e balançando gentilmente até que quase descongelassem. As células foram transferidas para um tubo cônico de 1 5mL, contendo 9 mL de meio F12K + HI-FBS 10%, e então centrifugadas a 200xg por 4 minutos antes de extrair o meio sem perturbar o pellet de células a fim de remover o DMSO. As células foram ressuspensas novamente em 15 mL de meio F12K fresco completo + HI-FBS 10% e cultivadas em um frasco T75 a 37 ºC em incubadora com CO2 5%. A viabilidade foi medida para obter um valor basal.
[0644] Preparo de frascos congelado de estoque: A cultura celular foi transferida para um tubo cônico de 50 mL, centrifugada com sedimentação para remover o meio e ressuspensa a 1-2x106 células/mL meio completo contendo DMSO 10%. A cultura foi então armazenada por 24 horas a -80 graus C, (a taxa de congelamento inicial é -1 grau C por minuto em um recipiente de congelamento), a seguir, transferida e armazenada em nitrogênio líquido.
[0645] Subcultura rotineira: Culturas subconfluentes (70-80%)
foram divididas a cada 4 dias, semeando a 1-2x106 células/75 cm2.
[0646] Dia 0: Placas prontas para o ensaio foram preparadas com 50 nL dispensados de composto ou DMSO nos poços apropriados de placas CulturPlates brancas com384 poços utilizando Echo550. Com o Multiflo, as células A549 foram plaqueadas a 50 µL/poço em meio F12K complete + HI-FBS 10% + pen/strep 1% com a densidade celular determinada [1.250 células/mL (62,5 células/poço)] a partir da curva de crescimento. As células tratadas foram incubadas a 37 ºC, CO2 5%, umidade relativa >90% por 7 dias. O reagente de detecção de ATC CellTiter-Glo (CTG) foi preparado de acordo com as especificações do fabricante. As placas do ensaio celular foram removidas da incubadora e levadas à temperatura ambiente (RT). Com o manipular de líquido MultiDrop, 30 µL de CTG foram adicionados por poço. As placas foram colocadas no dispensador multidrop e agitadas por 5 segundos à temperatura ambiente (RT). As placas foram incubadas por 30 minutos no escuro a RT antes de ser medida a luminescência por meio do Envison2104.
[0647] Análise de dados: Usando os poços de controle com DMSO como o controle de 0% de sinal (sinal alto) e os poços controle com doxorrubicina 10 µM como o controle de 100% de inibição (sinal baixo), os valores de EC50 para o percentual de inibição (ponto de inflexão) e IC50s foram calculados para as respostas à dose do composto. Ensaio para células H358
[0648] Descongelamento de frascos: Células H358 (ATCC no CRL- 5807™) foram descongeladas de um criofrasco contendo aproximadamente 1,6x106 células congeladas em meio RPMI 1640 70%, HI-FBS 20% e DMSO 10%. As células foram descongeladas submergindo a metade inferior do frasco em banho-maria a 37 ºC e balançando gentilmente até que quase descongelassem. As células foram removidas e transferidas para um tubo cônico de 15 mL, contendo 9 mL de meio RPMI 1640 + HI-FBS 10%, e então centrifugadas a 200xg por 4 minutos antes de extrair o meio sem perturbar o pellet de células para remover o DMSO. As células foram ressuspensas novamente em 15 mL de meio RPMI 1640 fresco completo + HI-FBS 10% e cultivadas em um frasco T75 a 37 ºC em incubadora com CO2 5%. A viabilidade foi medida para obter o valor basal.
[0649] Preparo de frascos congelados de estoque: A densidade celular foi contada em um frasco de estoque. A cultura foi transferida para um tubo cônico de 50 mL e centrifugada com sedimentação para remover o meio e, a seguir, ressuspensa a 1- 2x106 células/mL em meio completo contendo DMSO 10% e transferida para 1 mL por frasco.
[0650] Subcultura rotineira: Culturas subconfluentes (70-80%) foram divididas a cada 4 dias, semeando a 1-2x106 células/75 cm2.
[0651] Dia 0: Placas prontas para o ensaio foram preparados com 50 nL dispensados de composto stock ou DMSO nos poços apropriados de placas CulturPlates brancas com384 poços utilizando Echo550. Com o Multiflo, as células H358 a 50 µL/poço foram plaqueadas em meio RPMI 1640 completo + HI-FBS 10% + pen/strep 10% com densidade celular determinada [20.000 células/mL (1.000 células/poço)] a partir da curva de crescimento. As células tratadas foram incubadas a 37 ºC, CO2 5%, umidade relativa >90% por 7 dias. O reagente de detecção de ATC CellTiter-Glo (CTG) foi preparado de acordo com as especificações do fabricante. As placas do ensaio celular foram removidas do incubador e levadas à temperatura ambiente (RT). Com o manipular de líquido MultiDrop, 30 µL de CTG foram adicionados por poço. As placas foram colocadas no dispensador multidrop e agitadas por 5 segundos a RT. As placas foram incubadas por 30 minutos no escuro a RT antes de ser medida a luminescência por meio do Envison2104.
[0652] Análise de dados: Usando os poços de controle com DMSO como o controle de 0% de sinal (sinal alto) e os poços controle com doxorrubicina 10 µM como o controle de 100% de inibição (sinal baixo), os valores de EC50 para o percentual de inibição (ponto de inflexão) e IC50s foram calculados para as respostas à dose do composto.
Tabela 7: Inibição de SMARCA2 por compostos da invenção em células A549 e H358 Comp. A549 H358 Comp. A549 H358 Comp. A549 H358 no SMARC SMARC no SMARC SMARC no SMARC SMARC A2 A2 A2 A2 A2 A2 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 80 11,48 63c 2,286 > 10 67d 2,115 > 10 0,374 101 2,272 64c > 10 68d 2,406 > 10 5 125 1,16 65c 4,319 > 10 69d 2,042 > 10 0,904 129 66c > 10 > 10 70d 1,963 9,845 4 138 20 67c > 10 > 10 71d 2,384 4,088 139 0,868 68c 5,907 > 10 72d 5,756 > 10 140 1,25 70c 6,249 9,156 73d 1,811 > 10 142 1,342 71c 1,949 > 10 74d 1,649 2,44 148 20 72c 4,495 > 10 75d > 10 > 10 173 *13,1 73c *6,01 > 10 76d > 10 > 10 176 20 74c 3,927 > 10 77d 7,438 > 10
Comp.
A549 H358 Comp.
A549 H358 Comp.
A549 H358 no SMARC SMARC no SMARC SMARC no SMARC SMARC
A2 A2 A2 A2 A2 A2
IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50
182 20 75c 1,78 > 10 78d 6,373 > 10
188 *18,1 78c 1,574 > 10 79d 3,649 > 10
189 9,689 79c 1,294 > 10 80d > 10 > 10
190 11,99 80c 3,976 > 10 81d 2,37 > 10
191 *13,4 81c 2,011 > 10 82d *4,73 > 10
0,588 192 20 82c > 10 83d > 10 > 10 9
196 0,597 83c 3,471 > 10 84d > 10 > 10
203 20 85c 2,371 > 10 85d 4,171 > 10
0,892 207 86c 1,727 > 10 86d 3,953 *8,56 2
220 20 92c 2,326 > 10 87d > 10 > 10
222 20 95c > 10 > 10 88d > 10 > 10
223 20 96c > 10 > 10 89d 5,625 > 10
231 20 97c 3,781 > 10 90d > 10 > 10
*15,5 232 98c 3,295 > 10 91d > 10 > 10 3
234 20 99c 1,703 > 10 92d 1,987 > 10
235 20 111c 1,948 > 10 93d 3,927 > 10
236 20 113c *4,03 > 10 95d > 10 > 10
237 20 116c *3,79 > 10 96d 4,435 > 10
238 *7,27 117c 1,823 1,489 97d > 10 > 10
240 20 120c > 10 > 10 98d 2,931 > 10
242 17,4 121c > 10 > 10 99d 6,684 > 10
249 0,734 122c 4,603 > 10 100d 4,347 6,245
Comp.
A549 H358 Comp.
A549 H358 Comp.
A549 H358 no SMARC SMARC no SMARC SMARC no SMARC SMARC
A2 A2 A2 A2 A2 A2
IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50
251 5,465 123c 3,98 > 10 101d 3,74 > 10
259 2,46 124c 1,075 7,229 102d 1,046 > 10
0,528 260 125c 4,456 > 10 103d > 10 > 10 1
265 7,302 126c 4,01 > 10 104d 4,367 > 10
275 20 127c > 10 > 10 105d 4,295 > 10
285 0,934 128c 5,13 3,89 106d > 10 > 10
297 2,09 > 10 129c > 10 > 10 107d > 10 > 10
0,681 298 > 10 130c 1,211 > 10 108d > 10 > 10 6
302 > 10 131c > 10 > 10 109d > 10 > 10
0,312 323 134c 0,909 3,887 110d > 10 > 10 7
0,733 330 > 10 *8,74 136c > 10 111d > 10 > 10 8
0,639 0,550 336 > 10 139c 112d *9,96 > 10 3 4
0,769 337 140c > 10 > 10 113d > 10 > 10 3
338 3,209 141c 6,017 > 10 114d 2,728 > 10
339 > 10 142c 3,211 4,65 115d 2,085 > 10
0,458 340 > 10 143c > 10 116d *8,92 > 10 2
342 *9,49 > 10 144c 1,679 > 10 117d 1,96 2,274
Comp.
A549 H358 Comp.
A549 H358 Comp.
A549 H358 no SMARC SMARC no SMARC SMARC no SMARC SMARC
A2 A2 A2 A2 A2 A2
IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50
0,491 343 > 10 145c > 10 > 10 118d *7,18 > 10 9
0,354 345 > 10 146c > 10 > 10 119d > 10 > 10 9
346 5,238 > 10 147c > 10 > 10 120d 2,12 > 10
5c 1,155 > 10 148c 4,248 > 10 121d 5,025 7,38
22c 0,664 > 10 149c > 10 > 10 122d 8,444 > 10
0,613 0,931 25c > 10 150c > 10 123d > 10 > 10 5 7
0,888 34c 1,456 > 10 151c 4,855 124d > 10 > 10 6
35c 3,703 8,761 153c > 10 6,952 125d > 10 > 10
37c 9,05 > 10 154c > 10 > 10 126d > 10 > 10
39c 1,37 > 10 155c > 10 > 10 127d > 10 > 10
40c 2,833 > 10 157c 3,35 9,72 128d 3,239 4,05
0,687 41c 4,269 > 10 158c 6,645 129d 2,173 > 10 5
0,786 42c 5,082 > 10 160c 7,144 130d 3,369 6,747 5
43c 2,938 > 10 177c 1,37 > 10 131d > 10 > 10
45c 4,256 > 10 178c > 10 > 10 132d 7,985 > 10
47c 1,406 > 10 55d > 10 > 10 133d 2,89 > 10
48c > 10 > 10 56d 6,245 > 10 134d 1,33 > 10
54c 1,923 > 10 57d > 10 > 10 135d 2,38 > 10
55c 3,777 > 10 58d > 10 > 10 136d 2,22 > 10
Comp. A549 H358 Comp. A549 H358 Comp. A549 H358 no SMARC SMARC no SMARC SMARC no SMARC SMARC A2 A2 A2 A2 A2 A2 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 56c 4,4 *9,02 59d 2,08 > 10 137d > 10 > 10 57c 3,611 > 10 60d 3,65 > 10 138d > 10 > 10 58c 1,495 > 10 61d 4,331 > 10 139d > 10 > 10 59c 1,187 2,03 62d > 10 > 10 140d 7,18 > 10 60c > 10 > 10 63d > 10 > 10 61c 1,507 > 10 64d 3,808 > 10 0,548 62c > 10 65d > 10 > 10 5
[0653] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como comumente entendidos por qualquer técnico no assunto ao qual pertence esta invenção. No relatório descritivo, as formas no singular também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A menos que especificamente declarado ou óbvio pelo contexto, neste relatório descritivo, os termos “um”, “uma”, “o” e “a” são entendidos como no singular ou plural. A menos que especificamente declarado ou óbvio pelo contexto, neste relatório descritivo, o termo “ou” é entendido como inclusivo.
[0654] A menos que especificamente declarado ou óbvio pelo contexto, neste relatório descritivo, o termo “aproximadamente” é entendido como dentro de um intervalo de tolerância normal na técnica, por exemplo, dentro de 2 desvios padrão da média. Aproximadamente pode ser entendido como dentro de 10%, 9%, 8%,
7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05% ou 0,01% do valor declarado. A menos que de outra forma claro pelo contexto, todos os valores numéricos aqui fornecidos são modificados pelo termo “aproximadamente”.
[0655] Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser utilizados na prática ou para testar a presente invenção, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas são aqui incorporadas por referência. As referências citadas não constituem uma admissão de técnica anterior em relação à invenção reivindicada. No caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, prevalecerá. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser limitações. Quando nomes de linhagens celulares ou genes são usados, as abreviações e nomes estão de acordo com a nomenclatura da American Type Culture Collection (ATCC) ou do National Center for Biotechnology Information (NCBI), a menos que observado de outra forma ou óbvio pelo contexto.
[0656] A invenção pode ser personificada em outras formas específicas sem que se desvie do espírito ou características essenciais da mesma. As modalidades acima deverão, portanto, ser consideradas, em todos os aspectos, ilustrativas e não como limitações à invenção aqui descrita. O âmbito da invenção é, assim, indicado pelas reivindicações anexadas em vez de pela descrição acima, e todas as alterações que se enquadram no significado e faixa de equivalência das reivindicações destinam-se a ser por ela abrangidas.
Exemplo 5: Estudo de eficácia do Composto 82c no tratamento do modelo de xenoenxerto subcutâneo A549
[0657] A eficácia do Composto 82c foi estudada in vivo para o tratamento do modelo de xenoenxerto subcutâneo A549 em camundongos BALB/c nude. Setenta e cinco camundongos BALB/c nude fêmeas foram injetados com células A549 a 1 x 107 por camundongo.
[0658] Cinquenta camundongos foram selecionados e designados para cinco grupos, utilizando o desenho de blocos aleatórios, tendo por base o volume de seus tumores e 10 camundongos por grupo. Os 5 grupos foram tratados por via oral com veículo (NaCMC 0,5%, Tween 0,1%, pH4), Composto 82c 5 mg/kg 2/dia x21, 12,5 mg/kg 2x/dia x10/1x/dia x11, 25 mg/kg 2x/dia x7/1x/dia x14 e 50 mg/kg 1x/dia x10/3 dias sem tratamento /30 mg/kg 1x/dia x8.
[0659] Todos os camundongos do grupo 12,5 mg/kg 2x/dia foram ajustados de 2x/dia para 1x/dia desde o Dia 11 de tratamento até o final do estudo. Os camundongos no 36~ no 40 do grupo 25 mg/kg 2x/dia tiveram um descanso sem administração do composto pela perda de peso corporal dos camundongos. Todos os camundongos do grupo 25 mg/kg 2x/dia foram ajustados de 2x/dia para 1x/dia desde o dia 8 de tratamento. Todos os camundongos do grupo 50 mg/kg 1x/dia tiveram um descanso sem administração do composto do Dia 11 ao Dia 13 pela perda de peso corporal dos camundongos, e esse grupo foi ajustado de 50 mg/kg para 30 mg/kg até o final do estudo.
[0660] Inoculação do tumor. Cada camundongo foi inoculado por via subcutânea no flanco direito com células tumorais A549 (1 x 107 células/camundongo) em 0,2 mL de meio básico (F12K) para o desenvolvimento do tumor. Os tratamentos foram iniciados quando o tamanho do tumor atingiu 126,94 mm3 para o estudo de eficácia tumoral (Dia 14 após a inoculação). Cinquenta camundongos portadores de tumor foram randomizados em bloco para 5 grupos com 10 camundongos em cada. A administração do item em teste e os números dos animais em cada grupo são mostrados na Tabela 7.
Tabela 7. Pesos tumorais, volumes e TGI de diferentes grupos de tratamento, dia 21 TGI com Peso TGI com Volume tumoral base no Grupo Tratamento tumoral base no (mm3), Dia 21 volume (g), Dia 21 peso (%)# (%)† Veículo 1 2x/dia 1,465±0,141 - 1553,16±161,44 - x21 Composto 82c 2 0,773±0,052 47,23* 737,75±78,79 57,01* 5 mg/kg 2x/dia x21 Composto 82c 3 12,5 mg/kg 0,609±0,063 58,44* 579,14±59,39 68,31* 2x/dia x10 1x/dia x11 Composto 82c 4 25 mg/kg 0,509±0,077 65,26* 469,53±70,97 75,87* 2x/dia x7 1x/dia x14
Composto 82c 50mg/kg 5 1x/dia x10 0,496±0,058 66,17* 461,87±60,61 76,56* 3 dias off 30 mg/kg 1x/dia x8 Observação: #TGI(%)=(1-TWtratamento/TWcontrole)x100%. TGI(%)>58% foi considerado eficaz. †TGI(%)=(1-(TVtratamento-Dx–TVtratamento-D1)/(TVcontrole-Dx- TVcontrole-D1) )x100%. TGI(%)>58% foi considerado eficaz. * P<0,001. P < 0,05 foi considerado estatisticamente significante; P<0.01 foi considerado em termos estatísticos extremamente significante.
[0661] Medições do tumor e desfechos. O principal desfecho era demora no crescimento do tumor ou cura. O tamanho do tumor foi medido duas vezes por semana em duas dimensões com um paquímetro, e o volume foi expresso em mm3 utilizando a fórmula: V = 0,5 a x b2 onde a e b eram os diâmetros longo e curto do tumor, respectivamente. O tamanho do tumor foi então usado para calcular os valores de T/C(%). T/C(%) foi calculado de acordo com a seguinte equação: T/C(%) = TRTV /CRTV× 100％, TRTV=TVtratamento- Dn/ TVtratamento-D1, CRTV= TVcontrole-Dn/ TVcontrole-D1, T/C(%) <42%, foi considerado eficaz. O tamanho do tumor foi então usado para calcular os valores de TGI (%). TGI(%) foi calculado de acordo com a seguinte equação: TGI (%) = (1 - (TVTratamento/Dx - TVTratamento/D1)/ (TVControle/Dx– TVControle/D1)) × 100％, TGI≧58 significa que esse medicamento é eficaz. O peso do tumor foi então utilizado para calcular os valores de TGI (%). TGI(%) foi calculado de acordo com a seguinte equação: TGI (%) = (1 – TWTratamento/ TWControle) × 100%.
[0662] Análise estatística. A estatística resumida, incluindo média e erro padrão da média (SEM), foram fornecidos para os volumes tumorais de cada grupo em cada momento. As análises estatísticas da diferença em volumes tumorais entre os grupos foram conduzidas no Dia 21 depois da última dose. Conduziu-se a análise estatística da diferença em volume tumoral e peso tumoral entre os grupos. Todos os dados foram analisados utilizando o software GraphPad Prism. P< 0,05 foi considerado estatisticamente significante. Uma ANOVA two-way (dois fatores) combinada com pós-teste de Bonferroni foi realizada para comparar os volumes do tumor entre o grupo tratado com veículo e todos os grupos com tratamentos. Uma ANOVA one-way (um fator) combinada teste de comparação múltipla de Dunnett foi realizada para comparar o peso do tumor entre o grupo tratado com veículo e todos os grupos com tratamentos. Os resultados dos experimentos são mostrados nas Figuras 2-5.
[0663] Deverá ser entendido que a invenção abrange todas as variações, combinações e permutações nas quais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas ou termos descritivos, de uma ou mais das reivindicações ou de uma ou mais partes relevantes da descrição são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, uma reivindicação que é dependente de outra reivindicação pode ser modificada para que inclua uma ou mais das limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que seja dependente da mesma reivindicação base. Além do mais, quando as reivindicações mencionam uma composição, deverá ser entendido que métodos para produção ou utilização da composição de acordo com qualquer um dos métodos para produção ou utilização aqui revelados ou de acordo com métodos conhecidos na técnica, se houver, estão incluídos, a menos que indicado de outra forma ou a menos que óbvio para qualquer técnico no assunto que uma contradição ou inconsistência surgiria.
[0664] Quando elementos são apresentados como listas, p. ex., no formato de grupos de Markush, deverá ser entendido que cada possível subgrupo dos elementos é revelado também, e que qualquer elemento ou subgrupo de elementos pode ser removido do grupo. Note-se também que o termo “compreender” pretende ser aberto e permite a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Deve-se entender que, em geral, quando mencionado que uma modalidade, produto ou método compreende elementos, características ou etapas em particular, são igualmente providos modalidades, produtos ou métodos que consistem ou consistem essencialmente em tais elementos, características ou etapas. Por uma questão de concisão, essas modalidades não foram especificadas individualmente neste relatório descritivo, mas será entendido que cada uma dessas modalidades é aqui prevista e pode ser especificamente reivindicada ou rejeitada.
[0665] Quando intervalos são fornecidos, os limites estão incluídos. Além do mais, deverá ser entendido que, a menos que indicado de outra forma ou do contrário evidente pelo contexto e/ou o entendimento de qualquer técnico no assunto, valores que são expressos como intervalos podem assumir qualquer valor específico dentro dos intervalos declarados, em algumas modalidades, até o decimo da unidade do limite inferior do intervalo, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
Por uma questão de concisão, os valores em cada intervalo não foram especificados no presente, mas será entendido que cada um desses valores é aqui previsto e pode ser especificamente reivindicado ou rejeitado. Deverá ser entendido também que, a menos que indicado de outra forma ou do contrário evidente pelo contexto e/ou o entendimento de qualquer técnico no assunto, valores expressos como intervalos podem assumir qualquer subintervalo dentro do intervalo dado, em que os limites do subintervalo são expressos até o mesmo grau de exatidão que o decimo da unidade do limite inferior do intervalo.
[0666] Além disso, deverá ser entendido que qualquer modalidade em particular da presente invenção pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Quando intervalos são dados, qualquer valor no intervalo pode ser explicitamente excluído de qualquer uma ou mais das reivindicações. Qualquer modalidade, elemento, característica, aplicação ou aspecto das composições e/ou métodos da invenção pode ser excluído de qualquer uma ou mais das reivindicações. Por uma questão de concisão, todas as modalidades nas quais um ou mais elementos, características, finalidades ou aspectos são excluídos não são apresentadas explicitamente neste relatório descritivo. Modalidades exemplares
[0667] Modalidade 0. Em alguns aspectos, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (I):
(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; X1 e X2 são selecionados, cada um independentemente, dentre –CH e N; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -NH, -C(O), alquila C1-C6, -C(CH3)2-O- e -CH2-NH-CH2-; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5, -OR5, -C(O)NH2, -NO2; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-
C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; R8 e R9’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em H, halo e alquila C1-C3;
m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0668] Modalidade 1. Um composto de Fórmula (IA): (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-
C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0669] Modalidade 2. Um composto Formula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila
C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0670] Modalidade 3. Um composto de Fórmula (IB):
(IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila
C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e alquila C1-C6; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0671] Modalidade 4. Um composto de Fórmula (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-
C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6;
cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e alquila C1-C6; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0672] Modalidade 5. Um composto de Fórmula (IC): (IC), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila de 5 ou 6 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6,
alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0673] Modalidade 6. Um composto de Fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: A é uma heteroarila de 5 ou 6 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-
C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0674] Modalidade 7. Um composto de Fórmula (ID): (ID), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’;
cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5; cada Q é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3- C6, heterocicloalquila C3-C6 e alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída. desde que pelo menos um R3 seja QR6, em que Q é alquinila C2-C6.
[0675] Modalidade 8. Um composto de Fórmula (IE): (IE), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila de 5 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; R4 e R4’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’;
cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
[0676] Modalidade 9. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-9, em que cada alquila, alcoxila, alquenila, alquinila, alquilcarbonila ou alquilsulfonila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes dentre o grupo que consiste em halo, amino, alcoxila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila.
[0677] Modalidade 10. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-9, em que cada cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes dentre o grupo que consiste em halo, alquila, haloalquila, alcoxila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila.
[0678] Modalidade 11. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-10, em que cada aminocarbonila ou aminossulfonila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes dentre o grupo que consiste em halo, alquila, alcoxila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila.
[0679] Modalidade 12. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-11, em que cada cicloalquila é independentemente um cicloalquila C3-C14.
[0680] Modalidade 13. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-12, em que cada cicloalquila é independentemente um cicloalquila C3-C8.
[0681] Modalidade 14. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-13, em que cada arila é independentemente a arila C6-C10.
[0682] Modalidade 15. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-14, em que cada heteroarila é independentemente uma heteroarila de 5 a 6 membros.
[0683] Modalidade 16. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-15, em que cada heterocicloalquila é independentemente um heterocicloalquila de 3 a 8 membros.
[0684] Modalidade 17. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-15, em que cada heterocicloalquila é independentemente um heterocicloalquila de 7 a 12 membros.
[0685] Modalidade 17a. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-17, em que X1 e X2 são selecionados, cada um independentemente, dentre –CH e N.
[0686] Modalidade 17b. O composto da Modalidade 17a, em que X1 é –CH.
[0687] Modalidade 17c. O composto da Modalidade 17a, em que X1 é N.
[0688] Modalidade 17d. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-17a, em que X2 é –CH.
[0689] Modalidade 17e. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-17a, em que X2 é –N.
[0690] Modalidade 17f. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-17e, em que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -NH, -C(O), alquila C1-C6, -C(CH3)2-O- e -CH2-NH-CH2-;
[0691] Modalidade 17g. O composto da Modalidade 17f, em que Y é uma ligação.
[0692] Modalidade 17h. O composto da Modalidade 17f, em que Y é -NH.
[0693] Modalidade 17i. O composto da Modalidade 17f, em que Y é -C(O).
[0694] Modalidade 17j. O composto da Modalidade 17f, em que Y é a alquila C1-C6.
[0695] Modalidade 17k. O composto da Modalidade 17j, em que Y é CH3.
[0696] Modalidade 17l. O composto da Modalidade 17j, em que Y é CH2-CH3.
[0697] Modalidade 17m. O composto da Modalidade 17f, em que Y é -C(CH3)2-O-,
[0698] Modalidade 17n. O composto da Modalidade 17f, em que Y é -CH2-NH-CH2-.
[0699] Modalidade 17o. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-17n, em que R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e - (CH2)mR4’.
[0700] Modalidade 17p. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-17n, em que R8 e R9’ são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste em H, halo e alquila C1-C3.
[0701] Modalidade 18. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-17p, em que A é uma heteroarila de 6 membros.
[0702] Modalidade 19. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-17n, em que A é uma heteroarila de 7-12 membros.
[0703] Modalidade 20. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-17n, em que A é um heterocicloalquila de 3 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S.
[0704] Modalidade 21. O composto da Modalidade 17, em que A é um heterocicloalquila monocíclico.
[0705] Modalidade 22. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-17n, em que A é um heterocicloalquila de 7 a 12 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S.
[0706] Modalidade 23. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-17n, em que A é um heterocicloalquila de 10 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S.
[0707] Modalidade 24. O composto da Modalidade 22 ou 23, em que A é um heterocicloalquila bicíclico.
[0708] Modalidade 25. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-17n, em que A é cicloalquila C3-C14.
[0709] Modalidade 26. O composto da Modalidade 25, em que A é cicloalquila C3-C8.
[0710] Modalidade 27. O composto da Modalidade 26, em que A é a C3 cicloalquila.
[0711] Modalidade 28. O composto da Modalidade 27, em que A é ciclopropila.
[0712] Modalidade 29. O composto da Modalidade 26, em que A é cicloalquila C4.
[0713] Modalidade 30. O composto da Modalidade 26, em que A é cicloalquila C5.
[0714] Modalidade 31. O composto da Modalidade 26, em que A é cicloalquila C6.
[0715] Modalidade 32. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-31, em que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, heterocicloalquila de 5 a 12 membros, aminocarbonila, mono-alquilaminocarbonila C1-
C6, di-alquilaminocarbonila C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5.
[0716] Modalidade 33. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-32, em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, -NR5R5’.
[0717] Modalidade 34. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-33, em que A é selecionado dentre tiazolila, isotiazolila, tiazol-2-onila, tiofenila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, 1,2,4-triazolila e 1,2,3-triazolila.
[0718] Modalidade 35. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-34, em que A é selecionado dentre tiazolila, tiofenila, pirrolila e pirazolila.
[0719] Modalidade 36. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-35, em que A é tiazolila ou tiofenila.
[0720] Modalidade 37. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-36, em que A é pirrolila N-substituído.
[0721] Modalidade 38. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-37, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, arila C6-C10, cicloalquila C3-C8 e -(CH2)mR4.
[0722] Modalidade 39. O composto da Modalidade 38, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.
[0723] Modalidade 40. O composto da Modalidade 39, em que R1 é metila, etila, halometila ou haloetila.
[0724] Modalidade 41. O composto da Modalidade 40, em que R1 é fluoroalquila.
[0725] Modalidade 42. O composto da Modalidade 41 em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila e trifluoroetila.
[0726] Modalidade 43. O composto da Modalidade 38, em que R1 é cicloalquila C3-C8.
[0727] Modalidade 44. O composto da Modalidade 43, em que R1 é ciclopropila.
[0728] Modalidade 45. O composto da Modalidade 38, em que R1 é arila C6-C10.
[0729] Modalidade 46. O composto da Modalidade 45, em que R1 é fenila.
[0730] Modalidade 47. O composto da Modalidade 38, em que R1 é -(CH2)mR4.
[0731] Modalidade 48. O composto da Modalidade 47, em que R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alcoxila C1-C6, mono-alquilamino C1-C6 e di-alquilamino C1-C6.
[0732] Modalidade 49. O composto da Modalidade 47, em que R4 é hidroxila.
[0733] Modalidade 50. O composto da Modalidade 48, em que R4 is mono-alquilamino C1-C6.
[0734] Modalidade 51. O composto da Modalidade 50, em que R4 é metilamino.
[0735] Modalidade 52. O composto da Modalidade 48, em que R4 é di-alquilamino C1-C6.
[0736] Modalidade 53. O composto da Modalidade 46, em que R4 é dimetilamino.
[0737] Modalidade 54. O composto da Modalidade 47, em que R4 é alcoxila C1-C6.
[0738] Modalidade 55. O composto da Modalidade 54, em que R4 é metoxila.
[0739] Modalidade 56. O composto da Modalidade 47, em que R4 é arila C6-C10.
[0740] Modalidade 57. O composto da Modalidade 56, em que R4 é fenila.
[0741] Modalidade 58. O composto da Modalidade 47, em que R4 é cicloalquila C3-C8.
[0742] Modalidade 59. O composto da Modalidade 58, em que R4 é ciclopropila.
[0743] Modalidade 60. O composto da Modalidade 47, em que R4 é uma heteroarila de 5 membros.
[0744] Modalidade 61. O composto da Modalidade 60, em que R4 é pirazolila ou imidazolila.
[0745] Modalidade 62. O composto da Modalidade 47, em que R4 é um heterocicloalquila de 5 membros.
[0746] Modalidade 63. O composto da Modalidade 62, em que R4 é pirrolidinila.
[0747] Modalidade 64. O composto de qualquer uma das Modalidades 47-63, em que m é 1.
[0748] Modalidade 65. O composto de qualquer uma das Modalidades 47-63, em que m é 2.
[0749] Modalidade 66. O composto de qualquer uma das Modalidades 47-63, em que m é 3, 4, 5 ou 6.
[0750] Modalidade 67. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-65, em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, ciano, alquila C1-C6, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -OR5 , -C(O)NH2 e -NO2.
[0751] Modalidade 68. O composto da Modalidade 67, em que R2 é H.
[0752] Modalidade 69. O composto da Modalidade 67, em que R2 é ciano.
[0753] Modalidade 69a. O composto da Modalidade 67, em que R2 é -C(O)NH2.
[0754] Modalidade 69b. O composto da Modalidade 67, em que R2 é -NO2.
[0755] Modalidade 70. O composto da Modalidade 67, em que R2 é halo.
[0756] Modalidade 71. O composto da Modalidade 70, em que R2 é F, Cl ou Br.
[0757] Modalidade 72. O composto da Modalidade 67, em que R2 é alquila C1-C6.
[0758] Modalidade 73. O composto da Modalidade 107Embodiment 72, em que R2 é metila, etila ou propila.
[0759] Modalidade 74. O composto da Modalidade 67, em que R2 é -(CH2)m R4.
[0760] Modalidade 75. O composto da Modalidade 74, em que R4 é
[0761] arila C6-C10.22
[0762] Modalidade 76. O composto da Modalidade 75, em que R4 é fenila.
[0763] Modalidade 77. O composto da Modalidade 74, em que R4 é uma heteroarila de 5 membros.
[0764] Modalidade 78. O composto da Modalidade 77, em que R4 é 1-metil-pirazolila.
[0765] Modalidade 79. O composto da Modalidade 67, em que R2 é -NR5R5’, R5 é H e R5’ é alquila C1-C6.
[0766] Modalidade 80. O composto da Modalidade 67, em que R2 é -NR5R5’ e R5 e R5’ são ambos alquila C1-C6.
[0767] Modalidade 81. O composto da Modalidade 67, em que R2 é -NR5R5’, R5 é H e é -(CH2)mR4’.
[0768] Modalidade 82. O composto da Modalidade 56, em que R4’ é alcoxila C1-C6.
[0769] Modalidade 83. O composto da Modalidade 82, em que R4’ é metoxila.
[0770] Modalidade 84. O composto da Modalidade 81, em que R4’ é di-alquilamino C1-C6.
[0771] Modalidade 85. O composto da Modalidade 84, em que R4’ é dimetilamino.
[0772] Modalidade 86. O composto da Modalidade 81, em que R4’ é uma heteroarila de 6 membros.
[0773] Modalidade 87. O composto da Modalidade 86, em que R4’ é piridinila.
[0774] Modalidade 88. O composto da Modalidade 81, em que R4’ é um heterocicloalquila de 6 membros.
[0775] Modalidade 89. O composto da Modalidade 88, em que R4’ é morfolinila.
[0776] Modalidade 90. O composto da Modalidade 81, em que R4’ é uma heteroarila de 5 membros.
[0777] Modalidade 91. O composto da Modalidade 90, em que R4’ é 1-metilpirazolila.
[0778] Modalidade 92. O composto da Modalidade 90, em que R4’ é imidazolila.
[0779] Modalidade 93. O composto da Modalidade 81, em que R4’ é um heterociclila de 5 membros.
[0780] Modalidade 94. O composto da Modalidade 93, em que R4’ é pirrolidinila.
[0781] Modalidade 95. O composto da Modalidade 67, em que R2 é -OR5 e R5 é -(CH2)mR4’.
[0782] Modalidade 96. O composto da Modalidade 95, em que R4’ é selecionado a partir do grupo que consiste em alcoxila C1-C6, mono-alquilamino C1-C6 e di-alquilamino C1-C6.
[0783] Modalidade 97. O composto da Modalidade 96, em que R4’ é alcoxila C1-C6.
[0784] Modalidade 98. O composto da Modalidade 97, em que R4’ é metoxila.
[0785] Modalidade 99. O composto da Modalidade 96, em que R4’ é mono-alquilamino C1-C6.
[0786] Modalidade 100. O composto da Modalidade 99, em que R4’ é metilamino.
[0787] Modalidade 101. O composto da Modalidade 96, em que R4’ é di-alquilamino C1-C6.
[0788] Modalidade 102. O composto da Modalidade 101, em que R4’ é dimetilamino.
[0789] Modalidade 103. O composto da Modalidade 95, em que R4’ é um heterocicloalquila de 6 membros.
[0790] Modalidade 104. O composto da Modalidade 103, em que R4’ é 1-metilpiperazina ou morfolinila.
[0791] Modalidade 105. O composto de qualquer uma das Modalidades 74-104, em que m é 1.
[0792] Modalidade 106. O composto de qualquer uma das Modalidades 74-104, em que m é 2.
[0793] Modalidade 107. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-106, em que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C1- C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 5 a 12 membros, aminocarbonila, mono-alquilaminocarbonila C1-C6, di- alquilaminocarbonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5.
[0794] Modalidade 108. O composto da Modalidade 107, em que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila de 5 a 12 membros, aminocarbonila, mono-alquilaminocarbonila C1-C6, di- alquilaminocarbonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5.
[0795] Modalidade 109. O composto da Modalidade 107, em que R3 é halo.
[0796] Modalidade 110. O composto da Modalidade 107, em que R3 é ciano.
[0797] Modalidade 111. O composto da Modalidade 107, em que R3 é nitro.
[0798] Modalidade 112. O composto da Modalidade 107, em que R3 is oxo.
[0799] Modalidade 113. O composto da Modalidade 107, em que R3 é alquenila C1-C6.
[0800] Modalidade 114. O composto da Modalidade 107, em que R3 é haloalquila C1-C6.
[0801] Modalidade 115. O composto da Modalidade 114, em que R3 é trifluorometila.
[0802] Modalidade 116. O composto da Modalidade 107, em que R3 is aminocarbonila, mono-alquilaminocarbonila C1-C6 ou di- alquilaminocarbonila C1-C6.
[0803] Modalidade 117. O composto da Modalidade 107, em que R3 é metilaminocarbonila.
[0804] Modalidade 118. O composto da Modalidade 107, em que R3 é dimetilaminocarbonila.
[0805] Modalidade 119. O composto da Modalidade 107, em que R3 é alquilsulfonila C1-C6.
[0806] Modalidade 120. O composto da Modalidade 107, em que R3 é aminossulfonila.
[0807] Modalidade 121. O composto da Modalidade 107, em que R3 é metilsulfonila.
[0808] Modalidade 122. O composto da Modalidade 107, em que R3 é arila C6-C10.
[0809] Modalidade 123. O composto da Modalidade 122, em que R3 é fenila.
[0810] Modalidade 124. O composto da Modalidade 122 ou 123, em que o arila C6-C10 é substituído com um ou mais alquila C1-C6, halogênio ou alcoxila C1-C6.
[0811] Modalidade 125. O composto da Modalidade 107, em que R3 é cicloalquila C3-C8.
[0812] Modalidade 126. O composto da Modalidade 125, em que R3 é ciclopropila.
[0813] Modalidade 127. O composto da Modalidade 107, em que R3 é uma heteroarila de 5 a 6 membros.
[0814] Modalidade 128. O composto da Modalidade 127, em que R3 é selecionado dentre oxazolila, piridinila, furanila, tiazolila, pirrolila, imidazolila e pirazolila.
[0815] Modalidade 129. O composto da Modalidade 127 ou 128, em que o heteroarila de 5 a 6 membros é substituído com um ou mais metila.
[0816] Modalidade 130. O composto da Modalidade 127 ou 128, em que o heteroarila de 5 a 6 membros é substituído com um ou mais haloalquila C1-C6.
[0817] Modalidade 131. O composto da Modalidade 130, em que o heteroarila de 5 a 6 membros é substituído com trifluorometila.
[0818] Modalidade 132. O composto da Modalidade 129, em que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em 2-metiltiazolila, 1,2-dimetil-pirrolila, 1-metil-imidazolila e 1-metil- pirazolila.
[0819] Modalidade 133. O composto da Modalidade 107, em que R3 é heterocicloalquila de 5 a 12 membros.
[0820] Modalidade 134. O composto da Modalidade 134, em que R3 é 2,3-dihidrobenzofuranila.
[0821] Modalidade 135. O composto da Modalidade 107, em que R3 é -(CH2)mR6.
[0822] Modalidade 136. O composto da Modalidade 135, em que R6 é hidroxila.
[0823] Modalidade 137. O composto da Modalidade 135, em que R6 é arila C6-C10.
[0824] Modalidade 138. O composto da Modalidade 137, em que arila C6-C10 é substituído com alcoxila C1-C6.
[0825] Modalidade 139. O composto da Modalidade 137 ou 138, em que arila C6-C10 é fenila.
[0826] Modalidade 140. O composto de qualquer uma das Modalidades 135-139, em que m é 1.
[0827] Modalidade 141. O composto da Modalidade 107, em que R3 é QR6.
[0828] Modalidade 142. O composto da Modalidade 141, em que R6 é um heterociclila de 4, 5 ou 6 membros.
[0829] Modalidade 143. O composto da Modalidade 142, em que R6 é oxetanila, pirrolidinila ou morfolinila.
[0830] Modalidade 144. O composto da Modalidade 141, em que R6 é uma heteroarila de 5 ou 6 membros.
[0831] Modalidade 145. O composto da Modalidade 144, em que R6 é piridinila, pirimidinila, furanila, tiazolila, imidazolila ou pirrolila.
[0832] Modalidade 146. O composto da Modalidade 141, em que R6 é amino.
[0833] Modalidade 147. O composto da Modalidade 141, em que R6 é di-alquilamino C1-C6.
[0834] Modalidade 148. O composto da Modalidade 147, em que R6 é dimetilamino.
[0835] Modalidade 149. O composto da Modalidade 141, em que R6 é hidroxila.
[0836] Modalidade 150. O composto da Modalidade 142, em que R6 é haloalquila C1-C6.
[0837] Modalidade 151. O composto da Modalidade 150, em que R6 é trifluorometila.
[0838] Modalidade 152. O composto de qualquer uma das Modalidades 141-151, em que Q é prop-1-inila.
[0839] Modalidade 153. O composto de qualquer uma das Modalidades 141-151, em que Q é um alquila C1-C3.
[0840] Modalidade 154. O composto da Modalidade 153, em que Q é substituído com OH.
[0841] Modalidade 155. O composto da Modalidade 153, em que Q é substituído com halo.
[0842] Modalidade 156. O composto da Modalidade 155, em que Q é substituído com flúor.
[0843] Modalidade 157. O composto da Modalidade 153 ou 154, em que Q é metila.
[0844] Modalidade 158. O composto da Modalidade 107, em que R3 is -NR5R5’.
[0845] Modalidade 159. O composto da Modalidade 158, em que R5 é H e R5’ é cicloalquila C3-C8.
[0846] Modalidade 160. O composto da Modalidade 159, em que R5’ é ciclopentila.
[0847] Modalidade 161. O composto da Modalidade 158, em que R5 é H e R5’ é alquila C1-C6.
[0848] Modalidade 162. O composto da Modalidade 161, em que R5’ é metila.
[0849] Modalidade 163. O composto da Modalidade 161, em que R5’ é i-propila.
[0850] Modalidade 164. O composto da Modalidade 158, em que R5 é H e R5’ é alquilcarbonila C1-C6.
[0851] Modalidade 165. O composto da Modalidade 164, em que R5’ é etanoíla.
[0852] Modalidade 166. O composto da Modalidade 107, em que R3 é OR5.
[0853] Modalidade 167. O composto da Modalidade 166, em que R5 é alquila C1-C6.
[0854] Modalidade 168. O composto da Modalidade 167, em que o alquila C1-C6 é metila.
[0855] Modalidade 169. O composto de qualquer uma das Modalidades anteriores, em que n é 2 ou 3.
[0856] Modalidade 170. O composto da Modalidade 107, em que n é 1 e R3 é ciano.
[0857] Modalidade 171. O composto da Modalidade 107, em que n é 1 ou 2 e R3 é halo.
[0858] Modalidade 172. O composto da Modalidade 107, em que n é 2, um R3 é halo e o outro R3 é ciano.
[0859] Modalidade 173. O composto de qualquer Modalidade 107, 171 ou 172, em que halo é selecionado dentre Cl, Br e I.
[0860] Modalidade 174. O composto da Modalidade 1, em que A é tiazolila.
[0861] Modalidade 175. O composto da Modalidade 1, em que A é tiofenila.
[0862] Modalidade 176. O composto da Modalidade 174 ou 175, em que n é 1 e R3 é ciano.
[0863] Modalidade 177. O composto da Modalidade 174 ou 175, em que n é 2 e R3 é selecionado dentre halo e ciano.
[0864] Modalidade 178. O composto de qualquer uma das Modalidades 174 ou 177, em que n é 2 e cada R3 é halo.
[0865] Modalidade 179. O composto da Modalidade 177 ou 178, em que halo é cloro ou flúor.
[0866] Modalidade 180. O composto da Modalidade 9, em que é selecionado dentre , , e .
[0867] Modalidade 181. O composto de qualquer uma das Modalidades 174-180, em que R1 é haloalquila.
[0868] Modalidade 182. O composto da Modalidade 181, em que R1 é fluoroalquila.
[0869] Modalidade 183. O composto da Modalidade 182, em que R1 é fluoroetila ou difluoroetila.
[0870] Modalidade 184. O composto de qualquer uma das Modalidades 174-183, em que R2 é halo.
[0871] Modalidade 185. O composto da Modalidade 184, em que R2 é flúor.
[0872] Modalidade 186. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-185, em que cada amino, alquilamino ou dialquilamino é não substituído ou substituído.
[0873] Modalidade 187. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-185, em que cada amino, alquilamino ou dialquilamino é não substituído.
[0874] Modalidade 188. Um composto selecionado dentre a Tabela 2, Tabela 2a, Tabela 2b, Tabela 2c, Tabela 2d, e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[0875] Modalidade 189. Um método para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, o qual compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer uma das Modalidades 0-188 ao indivíduo ou a uma célula do indivíduo.
[0876] Modalidade 190. Um composto de qualquer uma das Modalidades 0-188 para uso no tratamento de câncer em uma célula ou indivíduo.
[0877] Modalidade 191. Um composto de qualquer uma das Modalidades 0-188 para uso como medicamento para o tratamento de câncer em uma célula ou indivíduo.
[0878] Modalidade 192. O uso de um composto de qualquer uma das Modalidades 0-188 na produção de um medicamento para o tratamento de câncer em uma célula ou indivíduo.
[0879] Modalidade 193. O uso, composto para uso ou método de qualquer uma das Modalidades 189-192, em que o indivíduo ou célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[0880] Modalidade 194. O uso, composto para uso ou método de qualquer uma das Modalidades 189-192, em que o indivíduo ou uma célula do indivíduo compreende um biomarcador de sensibilidade a um antagonista de SMARCA2.
[0881] Modalidade 195. O uso, composto para uso ou método da Modalidade 194, em que o biomarcador é atividade ou função diminuída de SMARCA4.
[0882] Modalidade 196. O uso, composto para uso ou método da Modalidade 194, em que o biomarcador é perda de função de SMARCA4.
[0883] Modalidade 197. O uso, composto para uso ou método de qualquer uma das Modalidades 189-192, em que o indivíduo tem um câncer caracterizado pela perda de função de SMARCA4.
[0884] Modalidade 198. O uso, composto para uso ou método de qualquer uma das Modalidades 189-192, em que o dito indivíduo ou célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 em comparação a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4. Em algumas modalidades, o indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 quando comparada à SMARCA4 do tipo selvagem.
[0885] Modalidade 199. O uso, composto para uso ou método da Modalidade 198, em que o nível controle é o nível de atividade ou função de SMARCA4 em um indivíduo que não tem câncer.
[0886] Modalidade 200. Um método para modular (p. ex., inibir) uma atividade de SMARCA2, o qual compreende colocar a enzima SMARCA2 em contato com um composto de qualquer uma das Modalidades 1-188.
[0887] Modalidade 201. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-188 para uso em inibir uma atividade de SMARCA2, em que o composto é colocado em contato com uma enzima SMARCA2.
[0888] Modalidade 202. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-188 para uso como medicamento para inibir uma atividade de SMARCA2, em que o medicamento é colocado em contato com uma enzima SMARCA2.
[0889] Modalidade 203. O composto de qualquer uma das Modalidades 0-188 para uso na produção de um medicamento para inibição de uma atividade de SMARCA2, em que o medicamento deve ser colocado em contato com uma enzima SMARCA2.

Claims (196)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado por ser de Fórmula (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; X1 e X2 são cada um selecionados independentemente dentre -CH e N; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -NH, -C(O), alquila C1-C6, -C(CH3)2-O- e -CH2-NH-CH2-; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5, -OR5, -C(O)NH2, -NO2;
R4 e R4’ são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e - NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3- C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1- C6 alquila, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, C1-
C6 alquilcarbonila, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; R8 e R9’ são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, halo e alquila C1-C3; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
2. Composto caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (IA): (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5;
R4 e R4’ são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3- C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’;
m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; e em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 alquenila ou alquinila C2-C6.
4. Composto caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (IB): (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5; R4 e R4’ são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3- C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2- C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é C1-C3 alquila, alquenila C2-C6, cicloalquila C3- C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’;
R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e alquila C1-C6; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que: R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; e em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6.
6. Composto caracterizado por ser de Fórmula (IC): (IC), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila de 5 ou 6 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6,
cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5, e -OR5; R4 e R4’ são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3- C6, heterocicloalquila C3-C6 ou alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6,
alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que: R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; e em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6.
8. Composto caracterizado por ser de Fórmula (ID): (ID), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
A é uma heteroarila, heterocicloalquila, arila ou um cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’, -S(O)0-2R5 e -OR5; R4 e R4’ são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, - (CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5;
cada Q é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquila C1-C3, alquenila C2-C6, cicloalquila C3- C6, heterocicloalquila C3-C6 e alquinila C2-C6; cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída; desde que pelo menos um R3 seja QR6, em que Q é alquinila C2-C6.
9. Composto caracterizado por ser de Fórmula (IE): (IE), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila de 5 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, COOH, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5; R4 e R4’ são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, -NR5R5’; cada R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alcoxila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R5’ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, alquilcarbonila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -(CH2)mR4’; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5, em que Q é alquila C1-C3, alquenila C2-C6 ou alquinila C2- C6;
cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, ariloxila C6-C10, heterocicloalquila, heteroarila e -NR5R5’; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que cada alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em um substituinte alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino, acilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído, amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, aminossulfonila, alquilsulfonila,
sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, cicloalquila, heterociclila, alquilarila, aromático e heteroaromático.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizado pelo fato de que cada alquila, alcoxila, alquenila, alquinila, alquilcarbonila ou alquilsulfonila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes dentre o grupo que consiste em halo, amino, alcoxila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizado pelo fato de que cada cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes dentre o grupo que consiste em halo, alquila, haloalquila, alcoxila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila. Em algumas modalidades, cada cicloalquila, arila, ariloxila, heterocicloalquila ou heteroarila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes dentre o grupo que consiste em halo, alquila, haloalquila e alcoxila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de que cada aminocarbonila ou aminossulfonila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes dentre o grupo que consiste em halo, alquila, alcoxila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, heterocicloalquila de 5 a 12 membros, aminocarbonila, mono-
alquilcarbonilamino C1-C6, di-alquilaminocarbonila C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, COOH, ciano, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxila C1-C6, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, -NR5R5’.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que A é selecionado dentre tiazolila, isotiazolila, tiazol-2-onila, tiofenila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, 1,2,4- triazolila e 1,2,3-triazolila.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, caracterizado pelo fato de que A é selecionado dentre tiazolila, tiofenila, pirrolila e pirazolila.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, caracterizado pelo fato de que A é tiazolila ou tiofenila.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, caracterizado pelo fato de que A é pirrolila N-substituída.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, arila C6-C10, cicloalquila C3-C8 e -(CH2)mR4.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C6 não substituída ou substituída, haloalquila C1-C6 não substituída ou substituída,
arila C1-C6 não substituída ou substituída, cicloalquila C3-C8 não substituída ou substituída e -(CH2)mR4.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R1 é metila, etila, halometila ou haloetila.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R1 é fluoroalquila.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila e trifluoroetila.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R1 é cicloalquila C3-C8.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R1 é um cicloalquila C3-C8 não substituída ou substituída.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropila.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 20, em que R1 é arila C6-C10.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R1 é -(CH2)mR4.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alcoxila C1-C6, mono-alquilamino C1-C6 e di- alquilamino C1-C6.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R4 é hidroxila.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R4 é mono-alquilamino C1-C6.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R4 é metilamino.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R4 é di-alquilamino C1-C6.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R4 é dimetilamino.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R4 é alcoxila C1-C6.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que R4 é metoxila.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R4 é arila C6-C10.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que R4 é fenila.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R4 é cicloalquila C3-C8.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que R4 é ciclopropila.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R4 é uma heteroarila de 5 membros.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que R4 é pirazolila ou imidazolila.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R4 é uma heterocicloalquila de 5 membros.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que R4 é pirrolidinila.
48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31-47, caracterizado pelo fato de que m é 1.
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31-47, caracterizado pelo fato de que m é 2.
50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31-47, caracterizado pelo fato de que m é 3, 4, 5 ou 6.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-50, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, ciano, alquila C1-C6, -(CH2)mR4, -NR5R5’ e -OR5.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que R2 é H.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que R2 é ciano.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que R2 é halo.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que R2 é F, Cl ou Br.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que R2 é alquila C1-C6.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que R2 é metila, etila ou propila.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que R2 é -(CH2)mR4.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que R4 é arila C6-C10.
60. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que R4 é fenila.
61. Composto, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que R4 é uma heteroarila de 5 membros.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que R4 é 1-metil-pirazolila.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 51, em que R2 é -NR5R5’, R5 é H e R5’ é alquila C1-C6.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que R2 é -NR5R5’ e R5 e R5’ são ambos alquila C1-C6.
65. Composto, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que R2 é -NR5R5’, R5 é H e R5’ -(CH2)mR4’.
66. Composto, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que R4’ é alcoxila C1-C6.
67. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R4’ é metoxila.
68. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que R4’ é di-alquilamino C1-C6.
69. Composto, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que R4’ é dimetilamino.
70. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que R4’ é uma heteroarila de 6 membros.
71. Composto, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que R4’ é piridinila.
72. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que R4’ é uma heterocicloalquila de 6 membros.
73. Composto, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que R4’ é morfolinila.
74. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que R4’ é uma heteroarila de 5 membros.
75. Composto, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que R4’ é 1-metilpirazolila.
76. Composto, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que R4’ é imidazolila.
77. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que R4’ é uma heterociclila de 5 membros.
78. Composto, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que R4’ é pirrolidinila.
79. Composto, de acordo com a reivindicação 51, alquilamino R2 é -OR5 e R5 é -(CH2)mR4’.
80. Composto, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que R4’ é selecionado a partir do grupo que consiste em alcoxila C1-C6, mono-alquilamino C1-C6 e di-alquilamino C1-C6.
81. Composto, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que R4’ é alcoxila C1-C6.
82. Composto, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que R4’ é metoxila.
83. Composto, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que R4’ é mono-alquilamino C1-C6.
84. Composto, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que R4’ é metilamino.
85. Composto, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que R4’ é di-alquilamino C1-C6.
86. Composto, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que R4’ é dimetilamino.
87. Composto, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que R4’ é uma heterocicloalquila de 6 membros.
88. Composto, de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que R4’ é 1-metilpiperazina ou morfolinila.
89. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58-88, caracterizado pelo fato de que e m é 1.
90. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58-88, caracterizado pelo fato de que m é 2.
91. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-90, caracterizado pelo fato de que cada R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 5 a 12 membros, aminocarbonila, mono-alquilaminocarbonila C1-C6, di-alquilaminocarbonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, -QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5.
92. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que cada R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila de 5 a 12 membros, aminocarbonila, mono-
alquilaminocarbonila C1-C6, di-alquilaminocarbonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, aminossulfonila, -QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5’ e -OR5.
93. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é halo.
94. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é ciano.
95. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é nitro.
96. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é oxo.
97. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é alquenila C1-C6.
98. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é haloalquila C1-C6.
99. Composto, de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de que R3 é trifluorometila.
100. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é aminocarbonila, mono- alquilaminocarbonila C1-C6 ou di-alquilaminocarbonila C1-C6.
101. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é metilaminocarbonila.
102. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é dimetilaminocarbonila.
103. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é alquilsulfonila C1-C6.
104. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é aminossulfonila.
105. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é metilsulfonila.
106. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é arila C6-C10.
107. Composto, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que R3 é fenila.
108. Composto, de acordo com a reivindicação 106 ou 107, caracterizado pelo fato de que a arila C6-C10 é substituído com um ou mais C1-C6 alquila, halogênio, ou C1-C6 alcoxila.
109. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é cicloalquila C3-C8.
110. Composto, de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo fato de que R3 é ciclopropila.
111. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é uma heteroarila de 5 a 6 membros.
112. Composto, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado dentre oxazolila, piridinila, furanila, tiazolila, pirrolila, imidazolila e pirazolila.
113. Composto, de acordo com a reivindicação 111 ou 112, caracterizado pelo fato de que o heteroarila de 5 a 6 membros é substituído com um ou mais metilas.
114. Composto, de acordo com a reivindicação 111 ou 112, caracterizado pelo fato de que o heteroarila de 5 a 6 membros é substituído com um ou mais haloalquilas C1-C6.
115. Composto, de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que o heteroarila de 5 a 6 membros é substituído com trifluorometila.
116. Composto, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em 2-metiltiazolila, 1,2-dimetil-pirrolila, 1- metil-imidazolila e 1-metil-pirazolila.
117. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é heterocicloalquila de 5 a 12 membros.
118. Composto, de acordo com a reivindicação 117, caracterizado pelo fato de que R3 é 2,3-dihidrobenzofuranila.
119. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é -(CH2)mR6.
120. Composto, de acordo com a reivindicação 119, caracterizado pelo fato de que R6 é hidroxila.
121. Composto, de acordo com a reivindicação 119, caracterizado pelo fato de que R6 é arila C6-C10.
122. Composto, de acordo com a reivindicação 121, caracterizado pelo fato de que a arila C6-C10 é substituída com alcoxila C1-C6.
123. Composto, de acordo com a reivindicação 121 ou 122, caracterizado pelo fato de que a arila C6-C10 é fenila.
124. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 119-123, caracterizado pelo fato de que m é 1.
125. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é QR6.
126. Composto, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado pelo fato de que R6 é uma heterociclila de 5 membros.
127. Composto, de acordo com a reivindicação 126, caracterizado pelo fato de que R6 é pirrolidina.
128. Composto, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado pelo fato de que R6 é uma heteroarila de 6 membros.
129. Composto, de acordo com a reivindicação 128, caracterizado pelo fato de que R6 é piridinila.
130 Composto, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado pelo fato de que R6 é amino.
131. Composto, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado pelo fato de que R6 é di-alquilamino C1-C6.
132. Composto, de acordo com a reivindicação 131, caracterizado pelo fato de que R6 é dimetilamino.
133. Composto, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado pelo fato de que R6 é hidroxila.
134. Composto, de acordo com a reivindicação 126, caracterizado pelo fato de que R6 é haloalquila C1-C6.
135. Composto, de acordo com a reivindicação 134, caracterizado pelo fato de que R6 é trifluorometila.
136 Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125-135, caracterizado pelo fato de que Q é prop-1-inila.
137. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125-135, caracterizado pelo fato de que Q é um alquila C1-C3.
138. Composto, de acordo com a reivindicação 137, caracterizado pelo fato de que Q é substituído com OH.
139. Composto, de acordo com a reivindicação 137, caracterizado pelo fato de que Q é substituído com halo.
140. Composto, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que Q é substituído com flúor.
141. Composto, de acordo com a reivindicação 137 ou 138, caracterizado pelo fato de que Q é metila.
142. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é -NR5R5’.
143. Composto, de acordo com a reivindicação 142, caracterizado pelo fato de que R5 é H e R5’ é cicloalquila C3-C8.
144. Composto, de acordo com a reivindicação 143, caracterizado pelo fato de que R5’ é ciclopentila.
145. Composto, de acordo com a reivindicação 142, caracterizado pelo fato de que R5 é H e R5’ é alquila C1-C6.
146. Composto, de acordo com a reivindicação 145, caracterizado pelo fato de que R5’ é metila.
147. Composto, de acordo com a reivindicação 145, caracterizado pelo fato de que R5’ é i-propila.
148. Composto, de acordo com a reivindicação 142, caracterizado pelo fato de que R5 é H e R5’ é alquilcarbonila C1- C6.
149. Composto, de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que R5’ é etanoíla.
150. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R3 é OR5.
151. Composto, de acordo com a reivindicação 150, caracterizado pelo fato de que R5 é alquila C1-C6.
152. Composto, de acordo com a reivindicação 151, caracterizado pelo fato de que o alquila C1-C6 é metila.
153. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-152, caracterizado pelo fato de que n é 2 ou 3.
154. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que n é 1 e R3 é ciano.
155. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2 e R3 é halo.
156. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que n é 2, um R3 é halo e o outro R3 é ciano.
157. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91, 155 ou 156, caracterizado pelo fato de que halo é selecionado dentre Cl, Br e I.
158. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é tiazolila.
159. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é tiofenila.
160. Composto, de acordo com a reivindicação 158 ou 159, caracterizado pelo fato de que n é 1 e R3 é ciano.
161. Composto, de acordo com a reivindicação 158 ou 159, caracterizado pelo fato de que n é 2 e R3 é selecionado dentre halo e ciano.
162. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 158 ou 161, caracterizado pelo fato de que n é 2 e cada R3 é halo.
163. Composto, de acordo com a reivindicação 161 ou 162, caracterizado pelo fato de que halo é cloro ou flúor.
164. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre , , , e .
165. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre e .
166. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 158-164, caracterizado pelo fato de que R1 é haloalquila.
167. Composto, de acordo com a reivindicação 166, caracterizado pelo fato de que R1 é fluoroalquila.
168. Composto, de acordo com a reivindicação 167, caracterizado pelo fato de que R1 é fluoroetila ou difluoroetila.
169. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 158-168, caracterizado pelo fato de que R2 é halo.
170. Composto, de acordo com a reivindicação 169, caracterizado pelo fato de que R2 é flúor.
171. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-170, caracterizado pelo fato de que cada amino, alquilamino ou dialquilamino é não substituída ou substituída.
172. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-170, caracterizado pelo fato de que cada amino, alquilamino ou dialquilamino é não substituído.
173. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-172, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R3 é QR6 e em que Q é alquinila C2-C6.
174. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-173, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre , , e .
175. Composto, de acordo com a reivindicação 171, caracterizado pelo fato de que n é 2 e pelo menos um R3 é selecionado dentre halo e ciano.
176. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir da Tabela 2, Tabela 2a, Tabela 2b, Tabela 2c, Tabela 2d, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
177. Método para o tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1-176 ao indivíduo ou à célula do indivíduo.
178. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-175, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer em uma célula ou indivíduo.
179. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-175, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamento para o tratamento de câncer em uma célula ou indivíduo.
180. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1-175, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para o tratamento de câncer em uma célula ou indivíduo.
181. Uso, composto para uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 177-180, caracterizado pelo fato de que o indivíduo ou célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 quando comparada a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4.
182. Uso, composto para uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 177-180, caracterizado pelo fato de que o indivíduo ou a célula do indivíduo compreende um biomarcador da sensibilidade a um antagonista de SMARCA2.
183. Uso, composto para uso ou método de acordo com a reivindicação 182, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é atividade ou função diminuída de SMARCA4.
184. Uso, composto para uso ou método de acordo com a reivindicação 182, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é perda de função de SMARCA4.
185. Uso, composto para uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 177-180, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um câncer caracterizado pela perda de função de SMARCA4.
186. Uso, composto para uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 177-180, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo ou célula do indivíduo exibe atividade ou função diminuída de SMARCA4 quando comparado a um nível controle da atividade ou da função de SMARCA4.
187. Uso, composto para uso ou método de acordo com a reivindicação 186, caracterizado pelo fato de que o nível controle é o nível de atividade ou função de SMARCA4 em um indivíduo ou célula de um indivíduo que não tem câncer.
188. Uso, composto para uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 177-180, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma mutação em SMARCA4 em comparação a SMARCA4 do tipo selvagem.
189. Uso, composto para uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 177-180, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma perda de expressão da proteína SMARCA4 em comparação a um nível controle de expressão da proteína SMARCA4.
190. Uso, composto para uso ou método de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que o nível controle é o nível de expressão da proteína SMARCA4 em um indivíduo ou célula de um indivíduo que não tem câncer.
191. Uso, composto para uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 177-180, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo ou célula do indivíduo exibe uma perda de expressão do mRNA de SMARCA4 em comparação a um nível controle de expressão do mRNA de SMARCA4.
192. Uso, composto para uso ou método de acordo com a reivindicação 191, caracterizado pelo fato de que o nível controle é o nível de expressão do mRNA de SMARCA4 em um indivíduo ou célula de um indivíduo que não tem câncer.
193. Método para a modulação (p. ex., inibição) de uma atividade de SMARCA2, caracterizado pelo fato de que compreende colocar a enzima SMARCA2 em contato com um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1-175.
194. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-175, caracterizado por ser para uso em inibir uma atividade de SMARCA2, em que o composto é colocado em contato com uma enzima SMARCA2.
195. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-175, caracterizado por ser para uso como medicamento para inibir uma atividade de SMARCA2, em que o medicamento é colocado em contato com uma enzima SMARCA2.
196. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-175, caracterizado por ser para uso na produção
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