CN112739690A - 用作smarca2拮抗剂的吡啶-2-酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一般地涉及化学式(I)的吡啶‑2‑酮化合物以及使用它们治疗病症，如癌症或SMARCA2‑相关病症(包括作为SMARCA2的拮抗剂(例如，抑制剂))的方法。本发明公开提供了对于病症，例如，增殖性病症，如特定癌症的治疗有用的治疗方式，例如，策略、治疗方法、患者划分方法、化合物、组合和组合物。本发明公开的一些方面提供了使用SMARCA2拮抗剂治疗细胞增殖病症，例如，SMARCA4的活性或功能降低或功能丧失的癌症的治疗方式、方法、策略、化合物、组合物、组合和剂量形式。
Figure DDA0002988866730000011

Description

用作SMARCA2拮抗剂的吡啶-2-酮化合物
相关申请的交叉引用
本发明申请主张2018年7月24日提交的美国临时专利申请No.62/702,481和2019年3月7日提交的美国临时专利申请No.US 62/815,208的优先权益，以上每篇专利以其全部内容作为参考并入本文。
对电子提交的序列表的引用
本发明申请作为参考引入与本专利申请一起提交的标题为“13015-025-228_ST25.txt”的ASCII文本形式的序列表的计算机可读形式(CRF)，其创建于2019年7月22日，并且大小为14千字节。
技术领域
本发明公开一般地涉及吡啶-2-酮化合物及其在治疗病症，如癌症或SMARCA2-相关病症中的使用方法，其包括作为SMARCA2的拮抗剂(例如，抑制剂)。
发明内容
在一些方面，本发明公开的特征在于化学式(I)所表示的化合物：
Figure BDA0002988866710000011
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
X1和X2分别独立地选自-CH和N；
Y选自键、-NH、-C(O)、C1-C6烷基、-C(CH3)2-O-、-和-CH2-NH-CH2-；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、-OR5、-C(O)NH2、-NO2；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
R8和R9'分别独立地选自H、卤代和C1-C3烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些方面，本发明公开的特征在于化学式(IA)所表示的化合物：
Figure BDA0002988866710000021
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些实施方式中，对于化学式(IA)所示的化合物或其药物可用的盐，
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些方面，本发明公开的特征在于化学式(IB)所表示的化合物：
Figure BDA0002988866710000041
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H和C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些实施方式中，对于化学式(IB)所示的化合物或其药物可用的盐，
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H和C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些方面，本发明公开的特征在于化学式(IC)所表示的化合物：
Figure BDA0002988866710000051
或其药物可用的盐，其中
A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的5-或6-元杂芳基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些实施方式中，对于化学式(IC)所示的化合物或其药物可用的盐，
A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的5-或6-元杂芳基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些方面，本发明公开的特征在于化学式(ID)所表示的化合物：
Figure BDA0002988866710000061
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5；
每个Q独立地选自C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的；
只要至少一个R3是QR6，其中Q是C2-C6炔基。
在一些方面，本发明公开的特征在于化学式(IE)所表示的化合物
Figure BDA0002988866710000071
或其药物可用的盐，其中
A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的5-元杂芳基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些实施方式中，可以在治疗病症，如癌症或SMARCA2-相关病症中使用本文所述的一种或多种化合物或其药物可用的盐。
在一些实施方式中，本文所公开的一种或多种化合物是SMARCA2的拮抗剂(例如，抑制剂)。在一些实施方式中，本文所公开的一种或多种化合物以约50μM或以下，1μM或以下，约500nM或以下，约200nM或以下，约100nM或以下，约50nM或以下或者约10nM或以下的酶抑制IC50值抑制SMARCA2。
本文还提供了包含一种或多种药物可用的载体和一种或多种本文所述的化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(E)所表示的化合物或其药物可用的盐的药物组合物。
本发明公开的一些方面提供了包括调节(例如，抑制)细胞或对象中SMARCA2活性的方法。在一些实施方式中，本发明公开提供了包括调节(例如，抑制)显示出SMARCA4活性或功能降低(例如，SMARCA4功能丧失)的细胞或对象中的SMARCA2活性的方法。
本发明公开的一些方面提供了治疗对其有需要的对象中的癌症的方法，其包括向所述对象或所述对象的细胞施用治疗有效量的SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(E)所表示的化合物，或其药物可用的盐)。在一些实施方式中，当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4的活性或功能降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
本发明公开的一些方面涉及用于在治疗细胞或对象中的癌症中使用的SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(E)所表示的化合物，或其药物可用的盐)。在一些实施方式中，当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4的活性或功能降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
本发明公开的一些方面涉及用作治疗细胞或对象中的癌症的药剂的SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)。在一些实施方式中，当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4的活性或功能降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
本发明公开的一些方面涉及SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)在用于治疗细胞或对象中的癌症的药剂的生产中的使用。在一些实施方式中，当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4的活性或功能降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
本发明公开的一些方面提供了调节(例如，抑制)SMARCA2活性的方法，其包括用SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)接触SMARCA2酶。在一些实施方式中，所述SMARCA2酶在细胞，例如，癌细胞内，并且所述方法包括用化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐接触所述细胞，其中所述细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)敏感的生物标志物。
本发明公开的一些方面提供了SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)用于抑制SMARCA2活性的使用，其中所述SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)与SMARCA2酶接触。在一些实施方式中，所述SMARCA2酶在细胞，例如，癌细胞内，并且所述细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)敏感的生物标志物。
本发明公开的一些方面提供了用作抑制SMARCA2活性的药剂的SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)，其中将所述药剂与SMARCA2酶接触。在一些实施方式中，所述SMARCA2酶在细胞，例如，癌细胞内，并且所述细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)敏感的生物标志物。
本发明公开的一些方面提供了SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)在用于抑制SMARCA2活性的药剂的生产中的使用，其中将所述药剂与SMARCA2酶接触。在一些实施方式中，所述SMARCA2酶在细胞，例如，癌细胞内，并且所述细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)敏感的生物标志物。
本发明公开的一些方面提供了治疗对其有需要的对象中的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)，其中所述对象或所述对象的细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)敏感的生物标志物。
本发明公开的一些方面提供了用于治疗对其有需要的对象中的癌症的SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)，其中所述对象或所述对象的细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)敏感的生物标志物。
本发明公开的一些方面提供了用作治疗对其有需要的对象中的癌症的药剂的SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)，其中所述对象或所述对象的细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)敏感的生物标志物。
本发明公开的一些方面提供了SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)在用于治疗对其有需要的对象中的癌症的药剂的生产中的使用，其中所述对象或所述对象的细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)敏感的生物标志物。
在一些实施方式中，所述生物标志物是SMARCA4活性或功能的降低。在某些实施方式中，所述生物标志物是SMARCA4功能的丧失。
本发明公开的一些方面提供了鉴别对使用SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)的治疗敏感的对象的方法，其包括与对象中的SMARCA4活性或功能的对照水平相比，检测到降低的SMARCA4活性或功能，并向所述对象施用SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)，其中所述对象患有癌症并且其中所述癌症的病征或症状的改善表明所述对象或所述对象的癌细胞对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)的敏感性。
在一些实施方式中，所述对照水平是未患癌症的对象中的SMARCA4活性水平。
在一些实施方式中，所述对象是临床试验中的参与者。在一些实施方式中，对象在临床试验中的参与标准是在所述对象或所述对象的细胞中SMARCA4的活性或功能降低或者SMARCA4功能丧失。
在一些实施方式中，本发明公开的特征在于抑制显示出SMARCA4功能丧失的细胞中SMARCA2活性的方法，其包括用SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)接触所述细胞。
在本文所公开的方法的某些实施方式中，所述细胞在对象中，并且所述方法包括向所述对象施用SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐)。
在一些方面，本发明公开的特征在于治疗癌症的方法，其包括抑制对其有需要的对象中的SMARCA2活性，其中所述对象患有以SMARCA4功能丧失为特征的癌症。
在一些方面，本发明公开的特征在于治疗癌症的方法，其包括抑制对其有需要的对象中的SMARCA2活性，例如，SMARCA2蜗牛酶活性或SMARCA2 ATP酶活性，其中所述对象患有以SMARCA4功能丧失为特征的癌症。
本发明公开的一些方面提供了包括调节(例如，抑制)细胞或对象中SMARCA2活性的方法。在一些实施方式中，本发明公开提供了包括调节(例如，抑制)细胞或对象中SMARCA2活性的方法。本发明公开的一些方面提供了包括调节显示出SMARCA4活性或功能降低的细胞中SMARCA2活性的方法。在一些实施方式中，所述细胞是体内、离体、体外或原位的。在一些实施方式中，所述细胞在对象中，并且所述方法包括向所述对象施用SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)。在一些实施方式中，所述细胞是离体或体外的，并且其中所述细胞分离或来源于具有肿瘤的对象。在一些实施方式中，所述肿瘤是恶性的。在一些实施方式中，所述肿瘤是转移性的。
本发明公开的一些方面提供了治疗对其有需要的对象中的癌症的方法，其包括向所述对象或所述对象的细胞施用治疗有效量的SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)，其中与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4活性或功能降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
本发明公开的一些方面提供了用于在治疗对其有需要的对象中的癌症中使用的化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐。
本发明公开的一些方面提供了用于治疗对其有需要的对象中的癌症的SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)，其中当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4的活性或功能的降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
本发明公开的一些方面提供了作为治疗对其有需要的对象中的癌症的药剂的化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐。
本发明公开的一些方面提供了作为治疗对其有需要的对象中的癌症的药剂的SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)，其中当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4的活性或功能的降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
本发明公开的一些方面提供了化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐在治疗对其有需要的对象中的癌症的药剂的生产中的用途。
本发明公开的一些方面提供了SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)在用于治疗对其有需要的对象中的癌症的药剂的生产中的用途，其中当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4活性或功能的降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
在一些实施方式中，所述对照水平是未患癌症的对象中的SMARCA4的活性或功能水平。在一些实施方式中，所述方法包括基于细胞或对象中SMARCA4的活性或功能的降低，向所述细胞或所述对象施用SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)。
本发明公开的一些方面提供了将患有癌症的对象鉴别作为使用SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)的治疗的候选的方法，其包括检测所述对象中的癌细胞中的SMARCA4的活性或功能水平，将在所述癌细胞中所检测的SMARCA4的活性或功能水平与对照或参考水平相比较，其中如果与对照或参考水平相比，所述癌细胞中的SMARCA4的活性或功能水平降低，则将所述对象鉴别为使用SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)的治疗的候选。在一些实施方式中，所述方法包括从所述对象获得包含癌细胞的样品。
本发明公开的一些方面提供了将癌细胞鉴别为对使用SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)的治疗敏感的方法，其包括检测所述癌细胞中的SMARCA4的活性或功能水平，将在所述癌症中所检测的SMARCA4的活性或功能水平与对照或参考水平相比较，其中如果与对照或参考水平相比，SMARCA4的活性或功能水平降低，则将所述细胞鉴别为对使用SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)的治疗敏感。在一些实施方式中，SMARCA4活性或功能的对照或参考水平是在与癌细胞相同来源的健康细胞中所观察或预期的SMARCA4的水平。
本发明公开的一些方面提供了治疗癌症的方法，其包括抑制对其有需要的对象中的SMARCA2活性，其中所述对象患有以SMARCA4活性降低为特征的癌症。本发明公开的一些方面提供了治疗癌症的方法，其包括抑制对其有需要的对象中的SMARCA2活性，其中所述对象患有以SMARCA4功能丧失为特征的癌症。
在一些实施方式中，本发明公开所述的方法包括用SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)接触细胞。在某些实施方式中，所述细胞是体内、离体、体外或原位的。在本文所公开的方法的某些实施方式中，所述细胞在对象中。在一些实施方式中，本发明公开所述的方法包括向所述对象施用SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)。
在一些实施方式中，所述SMARCA2拮抗剂是SMARCA2抑制剂。在一些实施方式中，所述SMARCA2拮抗剂是化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐。在一些实施方式中，所述SMARCA2拮抗剂是表2、2a、2b、2c或2d中的化合物。在一些实施方式中，所述SMARCA2抑制剂是化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐。在一些实施方式中，所述SMARCA2抑制剂是表2、2a、2b、2c或2d中的化合物。
在一些实施方式中，所述SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)将SMARCA2蜗牛酶活性抑制了至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少95％，至少98％或者至少99％或者消除了SMARCA2活性。在一些实施方式中，所述SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂，例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐)将SMARCA2 ATP酶活性抑制了至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少95％，至少98％或者至少99％或者消除了SMARCA2活性。
附图说明
技术人员将理解附图主要出于说明性的目的而不意欲限制本文所述的发明性主题的范围。附图不必须按比例绘制；在一些情况下，可能在附图中夸大或扩大本文所公开的发明性主题的多个方面以有利于不同特征的理解。在附图中，类似的参考性质一般地表示类似的特征(例如，功能类似和/或结构类似的元素)。
图1显示了在表5的肺癌细胞系中化合物139对SMARCA2的抑制(IC50)。该图显示与其中存在SMARCA4蛋白的细胞系相比，包含SMARCA4丧失或不存在SMARCA4的细胞系对化合物139的SMARCA2抑制更敏感。
图2显示了在A549 subQ模型中，化合物82c效力研究中小鼠的体重变化结果(RCBW％)。
图3显示了在A549 subQ模型中，化合物82c效力研究中的小鼠肿瘤体积变化(％)。
图4显示了在A549 subQ模型中，化合物82c效力研究中的肿瘤重量(g)。
图5显示了在A549 subQ模型中，化合物82c效力研究中的第21天的血浆PK(ng/mL)。(x)轴代表媒介物po BID×21；对于每个时间段(剂量前或剂量后)，每组的4个柱从左至右代表：(1)化合物82c 5mg/kg，po，BID×21；(2)化合物82c12.5mg/kg，po，BID×10，QD×11；(3)化合物82c 25mg/kg，po，BID×7，QD×14；(4)化合物82c 50mg/kg，po，QD×10，3天停用，30mg/kg，po，QD×8。
详细说明
本发明公开提供了用于治疗与SMARCA4活性或功能降低(例如，SMARCA4功能丧失)有关的细胞增殖病症，例如，癌症的化合物、方法、策略、组合物、组合和剂量形式。
本发明公开的一些方面提供了包括调节(例如，抑制)细胞或对象中SMARCA2活性的方法。在一些实施方式中，本发明公开提供了包括调节(例如，抑制)细胞或对象中SMARCA2活性的方法。
本发明公开的一些方面提供了治疗对其有需要的对象中的癌症的方法，其包括向所述对象或所述对象的细胞施用治疗有效量的化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐。在一些实施方式中，当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4的活性或功能降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
尽管本文中的多个实施方式描述了化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，但是应理解这种提及还包括化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的任何药物可用的盐，然而，出于简洁的目的未包括这些语言。
本发明公开的一些方面涉及化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)用于治疗细胞或对象中的癌症的使用。在一些实施方式中，当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4的活性或功能降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
本发明公开的一些方面涉及用作治疗细胞或对象中的癌症的药剂的化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)。在一些实施方式中，当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4的活性或功能降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
本发明公开的一些方面涉及化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)在用于治疗细胞或对象中的癌症的药剂的生产中的使用。在一些实施方式中，当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4的活性或功能降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
本发明公开的一些方面提供了调节(例如，抑制)SMARCA2活性的方法，其包括用化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)接触SMARCA2酶。在一些实施方式中，所述SMARCA2酶在细胞，例如，癌细胞内，并且所述方法包括用化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)接触所述细胞，其中所述细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐，例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)敏感的生物标志物。
本发明公开的一些方面提供了用于在抑制SMARCA2活性中使用的化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)，其中将化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)与SMARCA2酶接触。在一些实施方式中，所述SMARCA2酶在细胞，例如，癌细胞内，其中所述细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐，例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)敏感的生物标志物。
本发明公开的一些方面提供了用作抑制SMARCA2活性的药剂的化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)，其中将所述药剂与SMARCA2酶接触。在一些实施方式中，所述SMARCA2酶在细胞，例如，癌细胞内，其中所述细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐，例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)敏感的生物标志物。
本发明公开的一些方面提供了化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)在用于抑制SMARCA2活性的药剂的生产中的使用，其中将所述药剂与SMARCA2酶接触。在一些实施方式中，所述SMARCA2酶在细胞，例如，癌细胞内，其中所述细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐，例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)敏感的生物标志物。
本发明公开的一些方面提供了治疗对其有需要的对象中的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)，其中所述对象或所述对象的细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐，例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)敏感的生物标志物。
本发明公开的一些方面提供了用于在治疗对其有需要的对象中的癌症中使用的化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)，其中所述对象或所述对象的细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐，例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)敏感的生物标志物。
本发明公开的一些方面提供了用作治疗对其有需要的对象中的癌症的药剂的化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)，其中所述对象或所述对象的细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐，例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)敏感的生物标志物。
本发明公开的一些方面提供了化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)在用于治疗对其有需要的对象中的癌症的药剂的生产中的使用，其中所述对象或所述对象的细胞包含对SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐，例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)敏感的生物标志物。
在一些实施方式中，所述生物标志物是SMARCA4活性或功能的降低。在某些实施方式中，所述生物标志物是SMARCA4功能的丧失。
本发明公开的一些方面提供了鉴别对使用SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐，例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)的治疗敏感的对象的方法，其包括与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比，检测对象中SMARCA4的活性或功能的降低，并向所示对象施用化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)，其中所述对象患有癌症并且其中所述癌症的病征或症状的改善表明所述对象或所述对象的癌细胞对化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐的敏感性。
在一些实施方式中，所述对照水平是未患癌症的对象中的SMARCA4活性水平。
在一些实施方式中，所述对象是临床试验中的参与者。在一些实施方式中，对象在临床试验中的参与标准是在所述对象或所述对象的细胞中SMARCA4的活性或功能降低或者SMARCA4功能丧失。
在一些实施方式中，本发明公开的特征在于包括在显示出SMARCA4功能丧失的细胞中抑制SMARCA2活性的方法，其包括将所述细胞与化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)接触。
在本文所公开的方法的某些实施方式中，所述细胞在对象中，并且所述方法包括向所述对象施用化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)。
在一些方面，本发明公开的特征在于治疗癌症的方法，其包括抑制对其有需要的对象中的SMARCA2活性，其中所述对象患有以SMARCA4功能丧失为特征的癌症。
在一些实施方式中，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐是SMARCA2抑制剂。
在一些方面，本发明公开的特征在于治疗癌症的方法，其包括抑制对其有需要的对象中的SMARCA2活性，例如，SMARCA2蜗牛酶活性或SMARCA2 ATP酶活性，其中所述对象患有以SMARCA4功能丧失为特征的癌症。
本发明公开的一些方面提供了包括调节(例如，抑制)细胞或对象中SMARCA2活性的方法。在一些实施方式中，本发明公开提供了包括调节显示出SMARCA4活性或功能降低的细胞中SMARCA2活性的方法。在一些实施方式中，所述细胞是体内、离体、体外或原位的。在一些实施方式中，所述细胞在对象中，并且所述方法包括向所述对象施用化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)。在一些实施方式中，所述细胞是离体或体外的，并且其中所述细胞分离或来源于具有肿瘤的对象。在一些实施方式中，所述肿瘤是恶性的。在一些实施方式中，所述肿瘤是转移性的。
本发明公开的一些方面提供了治疗对其有需要的对象中的癌症的方法，其包括向所述对象或所述对象的细胞施用治疗有效量的化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)，其中与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4活性或功能降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
本发明公开的一些方面提供了用于治疗对其有需要的对象中的癌症的化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)，其中当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4的活性或功能的降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
本发明公开的一些方面提供了用作治疗对其有需要的对象中的癌症的药剂的化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)，其中当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4的活性或功能的降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
本发明公开的一些方面提供了SMARCA2拮抗剂在用于治疗对其有需要的对象中的癌症的药剂的生产中的使用，其中当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4活性或功能的降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
在一些实施方式中，所述对照水平是未患癌症的对象中的SMARCA4的活性或功能水平。在一些实施方式中，所述方法包括基于细胞或对象中SMARCA4的活性或功能的降低，向所述细胞或所述对象施用SMARCA2拮抗剂。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
本发明公开的一些方面提供了将患有癌症的对象鉴别作为使用化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)的治疗的候选的方法，其包括检测所述对象中的癌细胞中的SMARCA4的活性或功能水平，将在所述癌细胞中所检测的SMARCA4的活性或功能水平与对照或参考水平相比较，其中如果与对照或参考水平相比，所述癌细胞中的SMARCA4的活性或功能水平降低，则将所述对象鉴别为使用化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)的治疗的候选。在一些实施方式中，所述方法包括从所述对象获得包含癌细胞的样品。
本发明公开的一些方面提供了将癌细胞鉴别为对使用化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)的治疗敏感的方法，其包括检测所述癌细胞中的SMARCA4的活性或功能水平，将在所述癌症中所检测的SMARCA4的活性或功能水平与对照或参考水平相比较，其中如果与对照或参考水平相比，SMARCA4的活性或功能水平降低，则将所述细胞鉴别为对使用化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)的治疗敏感。在一些实施方式中，SMARCA4活性或功能的对照或参考水平是在与癌细胞相同来源的健康细胞中所观察或预期的SMARCA4的水平。
本发明公开的一些方面提供了治疗癌症的方法，其包括抑制对其有需要的对象中的SMARCA2活性，其中所述对象患有以SMARCA4活性降低为特征的癌症。本发明公开的一些方面提供了治疗癌症的方法，其包括抑制对其有需要的对象中的SMARCA2活性，其中所述对象患有以SMARCA4功能丧失为特征的癌症。
在一些实施方式中，本发明公开所述的方法包括将细胞与化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)接触。在某些实施方式中，所述细胞是体内、离体、体外或原位的。在本文所公开的方法的某些实施方式中，所述细胞在对象中。在一些实施方式中，本发明公开所述的方法包括向所述对象施用SMARCA2拮抗剂。
在一些实施方式中，所述细胞是离体或体外的。在其它实施方式中，所述细胞分离或来源于具有肿瘤的对象。
在一些实施方式中，所述肿瘤是恶性的。在一些实施方式中，所述肿瘤是转移性的。
在本发明公开的一些实施方式中，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)靶向SMARCA2的ATP酶域。在本文所公开的方法的某些实施方式中，所述SMARCA2抑制剂抑制SMARCA2的ATP酶活性。
在本发明公开的一些实施方式中，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)不靶向SMARCA2的溴结构域(bromodomain)活性。
在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐，例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)是SMARCA2抑制剂。
在本文所公开的方法的某些实施方式中，所述SMARCA2活性是ATP酶活性。
在本文所公开的方法、使用或药剂的某些实施方式中，所述SMARCA2活性不是溴结构域活性。
在本发明公开的某些实施方式中，SMARCA2抑制剂抑制SMARCA2的ATP酶活性。
在本发明公开的一些实施方式中，SMARCA4的活性降低是由遗传突变所造成的。
在本发明公开的一些实施方式中，SMARCA4的活性降低是由表观遗传学变化所造成的。
在本发明公开的一些实施方式中，SMARCA4的活性降低是由SMARCA4基因转录、SMARCA4基因转录本翻译或它们的组合的减少所造成的。
在本发明公开的一些实施方式中，SMARCA4的活性降低是由表观遗传学过程，例如，SMARCA4基因的沉默、SMARCA4基因产物的半衰期的转录后或翻译后调节，例如，SMARCA4转录本向SMARCA4蛋白的翻译的抑制或SMARCA4蛋白转换的升高所造成的。
在本发明公开的一些实施方式中，SMARCA4的活性降低是由SMARCA4基因转录、SMARCA4基因转录本翻译或它们的组合的减少所造成的。
在一些实施方式中，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)将SMARCA2蜗牛酶活性抑制了至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少95％，至少98％或者至少99％或者消除了SMARCA2活性。在一些实施方式中，化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物，或其药物可用的盐(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)将SMARCA2 ATP酶活性抑制了至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少95％，至少98％或者至少99％或者消除了SMARCA2活性。
SMARCA2/SMARCA4
本发明公开的一些方面基于以下认识：SMARCA2是SMARCA4-突变的癌症或者与SMARCA4的活性或功能降低或丧失有关的癌症中的合成致命靶标。因此，本发明公开的一些方面提供了通过抑制这些细胞中的SMARCA2来降低或消除显示出SMARCA4功能丧失的癌细胞的存活和/或增殖的方法或药剂。
SMARCA2和SMARCA4是SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性的染色质调节因子并且是SWI/SNF复合物中的互斥旁系同源物。SWI/SNF复合物通过核小体结构的直接调节来调控多种细胞过程。催化亚基SMARCA2和SMARCA4具有使核小体复位的ATP-依赖性蜗牛酶活性。
在约20％的人类癌症中，SWI/SNF复合物成员突变(Kardoch等人Nat.Genet.,2013,45(6),592-601，该文献以其全部内容作为参考并入本文)。例如，在广泛的癌症类型之间发生了SMARCA4突变，其具有不同的群体大小和临床需要。
下表1提供了某些癌症类型中SMARCA4突变频率的总结信息。
表1：某些癌症中的SMARCA4突变
Figure BDA0002988866710000191
Figure BDA0002988866710000201
然而，还可以通过转录后和翻译后机制来调控SMARCA4表达。照此，仅突变频率分析可能会低估蛋白损失，并且仅观察SMARCA4突变可能会低估患者中SMARCA4的活性或功能的降低或损失。在无SMARCA4突变的患者中可以出现SMARCA4的活性或功能的降低或丧失。可以通过如mRNA或蛋白测定的方法鉴别这些患者。在本发明的一些实施方式中，包含检测细胞或组织中SMARCA4的活性或功能损失的方法包括通过适合的方法，如(例如)抗体-基测定，从而使得能够定量细胞或组织中所表达的蛋白来测定SMARCA4蛋白表达水平(例如，免疫印迹、免疫组织化学、ELISA等)。
本文提供了SMARCA2和SMARCA4的示例性序列。
SMARCA2的示例性序列：
人SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族a，成员2(SMARCA2)，转录本变体3的mRNA序列(GenBank登录号No.NM_001289396.1)
人SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族a，成员2(SMARCA2)，转录本变体2的mRNA序列(GenBank登录号No.NM_139045.3)
人SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族a，成员2(SMARCA2)，转录本变体4的mRNA序列(GenBank登录号No.NM_001289397.1)
人SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族a，成员2(SMARCA2)，转录本变体5的mRNA序列(GenBank登录号No.NM_001289398.1)
人可能的全局转录激活因子SNF2L2同工型a的蛋白序列(GenBank登录号No.NP_001276325.1)
人可能的全局转录激活因子SNF2L2同工型b的蛋白序列(GenBbnk登录号No.NP_620614.2)
人可能的全局转录激活因子SNF2L2同工型c的蛋白序列(GenBank登录号No.NP_001276326.1)
人可能的全局转录激活因子SNF2L2同工型d的蛋白序列(GenBank登录号No.NP_001276327.1)
SMARCA4的示例性序列：
人SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族a，成员4(SMARCA4)，转录本变体1的mRNA序列(GenBank登录号No.NM_001128849.1)
人SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族a，成员4(SMARCA4)，转录本变体2的mRNA序列(GenBank登录号No.NM_001128844.1)
人SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族a，成员4(SMARCA4)，转录本变体4的mRNA序列(GenBank登录号No.NM_001128845.1)
人SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族a，成员4(SMARCA4)，转录本变体5的mRNA序列(GenBank登录号No.NM_001128846.1)
人SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族a，成员4(SMARCA4)，转录本变体6的mRNA序列(GenBank登录号No.NM_001128847.1)
人SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族a，成员4(SMARCA4)，转录本变体7的mRNA序列(GenBank登录号No.NM_001128848.1)
人转录激活因子BRG1同工型A的蛋白序列(GenBank登录号No.NP_001122321.1)
人转录激活因子BRG1同工型B的蛋白序列(GenBBnk登录号No.NP_001122316.1)
人转录激活因子BRG1同工型C的蛋白序列(GenBank登录号No.NP_001122317.1)
人转录激活因子BRG1同工型D的蛋白序列(GenBank登录号No.NP_001122318.1)
人转录激活因子BRG1同工型E的蛋白序列(GenBank登录号No.NP_001122319.1)
人转录激活因子BRG1同工型F的蛋白序列(GenBank登录号No.NP_001122320.1)
SMARCA2拮抗剂
在一些实施方式中，SMARCA4的表达或功能的降低或功能丧失赋予所述细胞对SMARCA2抑制的敏感性。
在本发明公开的某些方面，所述抑制剂或拮抗剂靶向SMARCA2的蜗牛酶域。在一些实施方式中，所述抑制剂或拮抗剂靶向SMARCA2的ATP域。在一些实施方式中，所述抑制剂或拮抗剂不靶向SMARCA2的溴结构域。在一些实施方式中，所述抑制剂或拮抗剂靶向SMARCA2的溴结构域。
在一些方面，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)抑制SMARCA2蜗牛酶活性。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2蜗牛酶活性抑制了至少10％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2蜗牛酶活性抑制了至少20％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2蜗牛酶活性抑制了至少30％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2蜗牛酶活性抑制了至少40％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2蜗牛酶活性抑制了至少50％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2蜗牛酶活性抑制了至少60％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2蜗牛酶活性抑制了至少70％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2蜗牛酶活性抑制了至少80％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2蜗牛酶活性抑制了至少90％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2蜗牛酶活性抑制了至少95％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2蜗牛酶活性抑制了至少98％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2蜗牛酶活性抑制了至少99％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)抑制SMARCA2蜗牛酶活性并且消除了SMARCA2活性。
在一些方面，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)抑制SMARCA2 ATP酶活性。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2 ATP酶活性抑制了至少10％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2 ATP酶活性抑制了至少20％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2 ATP酶活性抑制了至少30％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2 ATP酶活性抑制了至少40％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2 ATP酶活性抑制了至少50％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2 ATP酶活性抑制了至少60％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2 ATP酶活性抑制了至少70％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2 ATP酶活性抑制了至少80％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2 ATP酶活性抑制了至少90％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2 ATP酶活性抑制了至少95％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2 ATP酶活性抑制了至少98％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)将SMARCA2 ATP酶活性抑制了至少99％。在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂(例如，SMARCA2抑制剂)抑制SMARCA2 ATP酶活性并且消除了SMARCA2活性。
在本发明公开的某些方面，SMARCA2拮抗剂或抑制剂抑制SMARCA2活性。可以使用任何适合的方法检测SMARCA2活性的抑制。可以(例如)就SMARCA2活性率或作为SMARCA2活性产物来测量所述抑制。
与适合的对照相比，所述抑制是可测量的抑制。在一些实施方式中，抑制是与适合的对照相比至少10％的抑制。也就是说，在存在所述抑制剂的情况下，酶活力速率或产物的量是在无所述抑制剂的情况下所产生的相应速率或量的小于或等于90％。在一些实施方式中，抑制是与适合的对照相比至少20、25、30、40、50、60、70、75、80、90或95％的抑制。在一些实施方式中，抑制是与适合的对照相比至少99％的抑制。也就是说，在存在所述抑制剂的情况下，酶活力速率或产物的量是在无所述抑制剂的情况下所产生的相应速率或量的小于或等于1％。
在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂是化学式(I)所表示的化合物：
Figure BDA0002988866710000221
Figure BDA0002988866710000231
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
X1和X2分别独立地选自-CH和N；
Y选自键、-NH、-C(O)、C1-C6烷基、-C(CH3)2-O-和-CH2-NH-CH2-；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、-OR5、-C(O)NH2、-NO2；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
R8和R9'分别独立地选自H、卤代和C1-C3烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些方面，本发明公开的特征在于化学式(IA)所表示的化合物(例如，表2
、2a、2b、2c或2d中的化合物)：
Figure BDA0002988866710000232
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些实施方式中，对于化学式(IA)所示的化合物或其药物可用的盐，
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些方面，本发明公开的特征在于化学式(IB)所表示的化合物：
Figure BDA0002988866710000251
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自：H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H和C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些实施方式中，对于化学式(IB)所示的化合物或其药物可用的盐，
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H和C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些方面，本发明公开的特征在于化学式(IC)所表示的化合物：
Figure BDA0002988866710000261
或其药物可用的盐，其中
A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的5-或6-元杂芳基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些实施方式中，对于化学式(IC)所示的化合物或其药物可用的盐，
A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的5-或6-元杂芳基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自：H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些方面，本发明公开的特征在于化学式(ID)所表示的化合物(例如，表2、2a、2b、2c或2d中的化合物)：
Figure BDA0002988866710000281
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自：H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5；
每个Q独立地选自C1-C3烷基、C2--C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
只要至少一个R3是QR6，其中Q是C2-C6炔基。
在一些实施方式中，SMARCA2拮抗剂是化学式(IE)所表示的化合物：
Figure BDA0002988866710000291
或其药物可用的盐，其中
A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的5-元杂芳基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自：H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
在一些实施方式中，每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或被选自烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基、酰氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、环烷基、杂环基、烷基芳基、芳族和杂芳香取代基的一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、烷基羰基或烷基磺酰基是未取代的或被来自卤代、氨基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基的一种或多种取代基取代。
在一些实施方式中，每个环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或被来自卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基的一种或多种取代基取代。在一些实施方式中，每个环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或被来自卤代、烷基、卤代烷基和烷氧基的一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，每个氨羰基或氨基磺酰基是未取代的或被来自卤代、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基的一种或多种取代基取代。
在一些实施方式中，每个环烷基独立地为C3-C14环烷基。在一些实施方式中，每个环烷基独立地为C3-C8环烷基。
在一些实施方式中，每个芳基独立地为C6-C10芳基。
在一些实施方式中，每个杂芳基独立地为5至6元杂芳基。
在一些实施方式中，每个杂环烷基独立地为3至8-元杂环烷基或7至12-元杂环烷基。
在一些实施方式中，A是6元杂芳基。在一些实施方式中，A是7-12元杂芳基。
在一些实施方式中，A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的3至8-元杂环烷基。在一些实施方式中，A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的7至12-元杂环烷基。在一些实施方式中，A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的10-元杂环烷基。在一些实施方式中，A是单环杂环烷基。在一些实施方式中，A是双环杂环烷基。
在一些实施方式中，A是C3-C14环烷基。在一些实施方式中，A是C3-C8环烷基。例如，在一些实施方式中，A是C3环烷基。例如，在一些实施方式中，A是C4环烷基。例如，在一些实施方式中，A是C5环烷基。例如，在一些实施方式中，A是C6环烷基。在一些实施方式中，A是环丙基。
在一些实施方式中，A选自噻唑基、异噻唑基、噻唑-2-酮基、苯硫基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基、1,2,4-三唑基和1,2,3-三唑基。
在一些实施方式中，A选自噻唑基、苯硫基、吡咯基和吡唑基。在一些实施方式中，A选自噻唑基和苯硫基。
在一些实施方式中，A是噻唑基。
在一些实施方式中，A是异噻唑基。
在一些实施方式中，A是噻唑-2-酮基。
在一些实施方式中，A是苯硫基。
在一些实施方式中，A是吡咯基。
在一些实施方式中，A是吡唑基。
在一些实施方式中，A是吡啶基。
在一些实施方式中，A是吡咯烷基。
在一些实施方式中，A是咪唑基。
在一些实施方式中，A是1,2,3-噻二唑基。
在一些实施方式中，A是1,2,4-噻二唑基。
在一些实施方式中，A是苯并噻吩基。
在一些实施方式中，A是呋喃基。
在一些实施方式中，A是四氢呋喃基。
在一些实施方式中，A是恶唑基。
在一些实施方式中，A是异恶唑基。
在一些实施方式中，A是1,2,4-三唑基。
在一些实施方式中，A是1,2,3-三唑基。
在一些实施方式中，A是N-取代的吡咯基。
在一些实施方式中，A是
Figure BDA0002988866710000311
在一些实施方式中，A是
Figure BDA0002988866710000312
在一些实施方式中，Y是键。
在一些实施方式中，Y是–NH。
在一些实施方式中，Y是-C(O)。
在一些实施方式中，Y是C1-C6烷基。
在一些实施方式中，Y是–CH3。
在一些实施方式中，Y是CH2CH3。
在一些实施方式中，Y是-C(CH3)2-O-。
在一些实施方式中，Y是-CH2-NH-CH2。
在一些实施方式中，X1是–CH。
在一些实施方式中，X1是N。
在一些实施方式中，X2是–CH。
在一些实施方式中，X2是–N。
在一些实施方式中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基和-(CH2)mR4。
在一些实施方式中，R1选自H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方式中，R1为H。
在一些实施方式中，R1是C1-C6烷基。例如，在一些实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
在一些实施方式中，R1是C1-C6卤代烷基。例如，在一些实施方式中，R1是氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、二氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、三氯甲基、三氯乙基、三氯丙基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、二溴甲基、二溴乙基、二溴丙基、三溴甲基、三溴乙基、三溴丙基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、二碘甲基、二碘乙基、二碘丙基、三碘甲基、三碘乙基或三碘丙基。
在一些实施方式中，R1是甲基、乙基、卤甲基或卤乙基。
在一些实施方式中，R1是C1-C6氟代烷基。在一些实施方式中，R1选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。
在一些实施方式中，R1是1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、2,2,1-三氟乙基或2,2,2-三氟乙基。
在一些实施方式中，R1是二氟甲基。
在一些实施方式中，R1是二氟乙基。
在一些实施方式中，R1是2,2-二氟乙基
在一些实施方式中，R1是C3-C8环烷基。例如，在一些实施方式中，R1是C3环烷基。例如，在一些实施方式中，R1是C5环烷基。例如，在一些实施方式中，R1是C6环烷基。在一些实施方式中，R1是环丙基。
在一些实施方式中，R1是C6-C10芳基。例如，在一些实施方式中，R1是苯基。
在一些实施方式中，R1是-(CH2)mR4。在一些实施方式中，当R1是-(CH2)mR4时，R4选自C1-C6烷氧基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
在一些实施方式中，当R1是-(CH2)mR4时，R4是羟基。
在一些实施方式中，当R1是-(CH2)mR4时，R4是C1-C6烷氧基。例如，在一些实施方式中，R4是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一些实施方式中，R4是甲氧基。
在一些实施方式中，当R1是-(CH2)mR4时，R4是单-C1-C6烷基氨基。例如，在一些实施方式中，R4是甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基。在一些实施方式中，R4是甲基氨基。
在一些实施方式中，当R1是-(CH2)mR4时，R4是二-C1-C6烷基氨基。例如，在一些实施方式中，R4是二甲基氨基、二乙基氨基或者二丙基氨基。例如，在一些实施方式中，R4是甲基乙基氨基、甲基丙基氨基或乙基丙基氨基。在一些实施方式中，R4是二甲基氨基。
在一些实施方式中，当R1是-(CH2)mR4时，R4是C6-C10芳基。例如，在一些实施方式中，R4是苯基。
在一些实施方式中，当R1是-(CH2)mR4时，R4是C3-C8环烷基。例如，在一些实施方式中，R4是C3环烷基。例如，在一些实施方式中，R4是C5环烷基。例如，在一些实施方式中，R4是C6环烷基。例如，在一些实施方式中，R4是环丙基。
在一些实施方式中，当R1是-(CH2)mR4时，R4是5-元杂芳基。例如，在一些实施方式中，R4是吡唑基。例如，在一些实施方式中，R4是咪唑基。
在一些实施方式中，R4是5-元杂环烷基。例如，在一些实施方式中，R4是吡咯烷基。
在一些实施方式中，当R1是-(CH2)mR4时，m是1。在一些实施方式中，当R1是-(CH2)mR4时，m是2。在一些实施方式中，当R1是-(CH2)mR4时，m是3、4、5或6。
在一些实施方式中，R2选自：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、-(CH2)mR4'、-NR5R5'和-OR5。
在一些实施方式中，R2为H。
在一些实施方式中，R2是氰基。
在一些实施方式中，R2是卤代。例如，在一些实施方式中，R2是氟代、氯代或溴代。在一些实施方式中，R2是氟代。
在一些实施方式中，R2是C1-C6烷基。例如，在一些实施方式中，R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在一些实施方式中，R2是甲基、乙基或丙基(例如，正丙基或异丙基)。
在一些实施方式中，R2是-(CH2)mR4。
在一些实施方式中，当R2是-(CH2)mR4时，m是1或2。在一些实施方式中，当R2是-(CH2)mR4时，R4是C1-C6芳基。例如，在一些实施方式中，R4是苯基。在一些实施方式中，当R2是-(CH2)mR4时，R4是5-元杂芳基。例如，在一些实施方式中，R4为1-甲基-吡唑基。
在一些实施方式中，R2是-NR5R5'。
在一些实施方式中，当R2是-NR5R5'时，R5是H并且R5'是C1-C6烷基。例如，在一些实施方式中，R5'是甲基。例如，在一些实施方式中，R2是甲基氨基。
在一些实施方式中，当R2为-NR5R5'时，R5和R5'均为C1-C6烷基。例如，在一些实施方式中，R5是甲基并且R5'是甲基。例如，在一些实施方式中，R2是二甲基氨基。
在一些实施方式中，当R2是-NR5R5'时，R5是H并且R5'是-(CH2)mR4'。在一些实施方式中，R4'是C1-C6烷氧基。例如，在一些实施方式中，R4'是甲氧基。在一些实施方式中，R4'是二-C1-C6烷基氨基。例如，在一些实施方式中，R4'是二甲基氨基。在一些实施方式中，R4'是6-元杂芳基。例如，在一些实施方式中，R4'是吡啶基。在一些实施方式中，R4'是6-元杂环烷基。例如，在一些实施方式中，R4'是吗啉基。在一些实施方式中，R4'是5-元杂芳基。例如，在一些实施方式中，R4'为1-甲基吡唑基。例如，在一些实施方式中，R4'是咪唑基。在一些实施方式中，R4'是5-元杂环基。例如，在一些实施方式中，R4'是吡咯烷基。
在一些实施方式中，R2是-OR5。在一些实施方式中，R2是-OR5并且R5是-(CH2)mR4'。
在一些实施方式中，当R2是-OR5并且R5是-(CH2)mR4'时，R4'选自C1-C6烷氧基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
在一些实施方式中，当R2是-OR5并且R5是-(CH2)mR4'时，R4'是C1-C6烷氧基。例如，在一些实施方式中，R4'是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一些实施方式中，R4'是甲氧基。
在一些实施方式中，当R2是-OR5并且R5是-(CH2)mR4'时，R4'是单-C1-C6烷基氨基。例如，在一些实施方式中，R4'是甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基。在一些实施方式中，R4'是甲基氨基。
在一些实施方式中，R2是-C(O)NH2。
在一些实施方式中，R2是-NO2。
在一些实施方式中，当R2是-OR5并且R5是-(CH2)mR4'时，R4'是二-C1-C6烷基氨基。例如，在一些实施方式中，R4'是二甲基氨基、二乙基氨基或者二丙基氨基。例如，在一些实施方式中，R4'是甲基乙基氨基、甲基丙基氨基或乙基丙基氨基。在一些实施方式中，R4'是二甲基氨基。
在一些实施方式中，当R2是-OR5并且R5是-(CH2)mR4'时，R4'是6-元杂环烷基。例如，在一些实施方式中，R4'为1-甲基哌嗪或吗啉基。
在一些实施方式中，当R2是-OR5'或-NR5R5'并且R5是-(CH2)mR4时，m是1。在一些实施方式中，当R2是-OR5'或-NR5R5'并且R5是-(CH2)mR4时，m是2。
在一些实施方式中，m是1或2。在一些实施方式中，m是2、3、4、5或6。
在一些实施方式中，m是1。在一些实施方式中，m是2。在一些实施方式中，m是3。在一些实施方式中，m是4。在一些实施方式中，m是5。在一些实施方式中，m是6。
在一些实施方式中，R4是卤代、COOH或氰基。
在一些实施方式中，R4是C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一些实施方式中，R4是羟基。
在一些实施方式中，R4是C1-C6烷氧基。例如，在一些实施方式中，R4是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一些实施方式中，R4是甲氧基。在一些实施方式中，R4是乙氧基。
在一些实施方式中，R4是C3-C8环烷基。例如，在一些实施方式中，R4是C3环烷基。例如，在一些实施方式中，R4是C5环烷基。例如，在一些实施方式中，R4是C6环烷基。例如，R4是环丙基。
在一些实施方式中，R4是C6-C10芳基或者C6-C10芳氧基。在一些实施方式中，R4是C6-C10芳基。例如，在一些实施方式中，R4是苯基。
在一些实施方式中，R4是3至8-元杂环烷基或7至12-元杂环烷基。在一些实施方式中，R4是5-元杂环烷基。例如，在一些实施方式中，R4是吡咯烷基。在一些实施方式中，R4是6-元杂环烷基。例如，在一些实施方式中，R4是吗啉基。例如，在一些实施方式中，R4是甲基哌嗪基。例如，在一些实施方式中，R4是吡咯烷基。
在一些实施方式中，R4是5至6-元杂芳基。在一些实施方式中，R4是5-元杂芳基。例如，在一些实施方式中，R4是1-甲基吡唑基。在一些实施方式中，R4是6-元杂芳基。例如，在一些实施方式中，R4是吡啶基。例如，在一些实施方式中，R4是吡唑基。例如，在一些实施方式中，R4是咪唑基。
在一些实施方式中，R4是单-C1-C6烷基氨基。例如，在一些实施方式中，R4是甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基。在一些实施方式中，R4是甲基氨基。
在一些实施方式中，R4是二-C1-C6烷基氨基。在一些实施方式中，R4是二甲基氨基、二乙基氨基或二丙基氨基。例如，在一些实施方式中，R4是甲基乙基氨基、甲基丙基氨基或乙基丙基氨基。在一些实施方式中，R4是二甲基氨基。
在一些实施方式中，R4'是卤代、COOH或氰基。
在一些实施方式中，R4'是C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一些实施方式中，R4'是羟基。
在一些实施方式中，R4'是C1-C6烷氧基。例如，在一些实施方式中，R4'是甲氧基。例如，在一些实施方式中，R4'是乙氧基。例如，在一些实施方式中，R4'是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一些实施方式中，R4'是甲氧基。
在一些实施方式中，R4'是C3-C8环烷基。例如，在一些实施方式中，R4'是C3环烷基。例如，在一些实施方式中，R4'是C5环烷基。例如，在一些实施方式中，R4'是C6环烷基。
在一些实施方式中，R4'是C6-C10芳基或者C6-C10芳氧基。在一些实施方式中，R4'是C6-C10芳基。
在一些实施方式中，R4'是单-C1-C6烷基氨基。例如，在一些实施方式中，R4'是甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基。在一些实施方式中，R4'是甲基氨基
在一些实施方式中，R4'是二-C1-C6烷基氨基。例如，在一些实施方式中，R4'是二甲基氨基、二乙基氨基或者二丙基氨基。例如，在一些实施方式中，R4'是甲基乙基氨基、甲基丙基氨基或乙基丙基氨基。在一些实施方式中，R4'是二甲基氨基。
在一些实施方式中，R4'是3至8-元杂环烷基或7至12-元杂环烷基。在一些实施方式中，R4'是5-元杂环烷基。例如，在一些实施方式中，R4'是吡咯烷基。在一些实施方式中，R4'是6-元杂环烷基。例如，在一些实施方式中，R4'是吗啉基。例如，在一些实施方式中，R4'是甲基哌嗪基。
在一些实施方式中，R4'是5至6-元杂芳基。在一些实施方式中，R4'是5-元杂芳基。例如，在一些实施方式中，R4'为1-甲基吡唑基。例如，在一些实施方式中，R4'是咪唑基。在一些实施方式中，R4'是6-元杂芳基。例如，在一些实施方式中，R4'是吡啶基。
在一些实施方式中，R4和R4'分别独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3至8-元杂环烷基、7至12-元杂环烷基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。例如，在一些实施方式中，R4和R4'分别独立地选自甲氧基、环丙基、苯基、吗啉代、甲基哌嗪基、甲基氨基和二-甲基氨基。
在一些实施方式中，R5为H。
在一些实施方式中，R5是氰基。
在一些实施方式中，R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。例如，在一些实施方式中，R5是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在一些实施方式中，R5是甲基。在一些实施方式中，R5是异丙基。
在一些实施方式中，R5是C1-C6烷氧基。例如，在一些实施方式中，R5是甲氧基、乙氧基或丙氧基。
在一些实施方式中，R5是C1-C6烷基羰基。例如，在一些实施方式中，R5是甲酰基、乙酰基或丙酰基。在一些实施方式中，R5是乙酰基。
在一些实施方式中，R5是C3-C8环烷基。例如，R5是C3环烷基。例如，R5是C5环烷基。例如，R5是C6环烷基。例如，R5'是环戊基。
在一些实施方式中，R5是C6-C10芳基或者C6-C10芳氧基。例如，R5'是苯基。例如，在一些实施方式中，R5是苯氧基。
在一些实施方式中，R5是3至8-元杂环烷基或7至12-元杂环烷基。
在一些实施方式中，R5是5至6-元杂芳基。
在一些实施方式中，R5是-(CH2)mR4。
在一些实施方式中，R5'为H。
在一些实施方式中，R5'是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。例如，在一些实施方式中，R5'是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在一些实施方式中，R5'是甲基。
在一些实施方式中，R5'是C3-C8环烷基。例如，在一些实施方式中，R5'是C3环烷基。例如，在一些实施方式中，R5'是C5环烷基。例如，在一些实施方式中，R5'是C6环烷基。例如，R5'是环戊基。在一些实施方式中，R5是异丙基。
在一些实施方式中，R5'是C6-C10芳基。
在一些实施方式中，R5'是C1-C6烷基羰基。例如，在一些实施方式中，R5'是甲酰基、乙酰基或丙酰基。在一些实施方式中，R5'是乙酰基。
在一些实施方式中，R5'是3至8-元杂环烷基或7至12-元杂环烷基。
在一些实施方式中，R5'是5至6-元杂芳基。
在一些实施方式中，R5'是-(CH2)mR4。
在一些实施方式中，R5为H并且R5'是C1-C6烷基。例如，R5'是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
在一些实施方式中，R5为H并且R5'是-(CH2)mR4。
在一些实施方式中，R5'为H并且R5是-(CH2)mR4。
在一些实施方式中，当R5是-(CH2)mR4'时，R4'选自羟基、C1-C6烷氧基、3至8-元杂环烷基、7至12-元杂环烷基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
在一些实施方式中，R4'是C1-C6烷氧基。例如，在一些实施方式中，-(CH2)mR4'是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一些实施方式中，R4'是甲氧基。例如，在一些实施方式中，R4'是甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基。例如，在一些实施方式中，R4'是二甲基氨基、二乙基氨基或者二丙基氨基。例如，在一些实施方式中，R4'是甲基乙基氨基、甲基丙基氨基或乙基丙基氨基。在一些实施方式中，R4'是二甲基氨基。在一些实施方式中，m是1或2。
在一些实施方式中，当R5'是-(CH2)mR4'时，R4'选自羟基、C1-C6烷氧基、3至8-元杂环烷基或7至12-元杂环烷基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。在一些实施方式中，R4'是C1-C6烷氧基。例如，在一些实施方式中，R4'是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一些实施方式中，R4'是甲氧基。例如，在一些实施方式中，R4'是甲基氨基、乙基胺基或丙基氨基。例如，在一些实施方式中，R4'是二甲基氨基、二乙基氨基或者二丙基氨基。例如，在一些实施方式中，R4'是甲基乙基氨基、甲基丙基氨基或乙基丙基氨基。在一些实施方式中，R4'是二甲基氨基。在一些实施方式中，m是1或2。
在一些实施方式中，当R5'是-(CH2)mR4时，R4是C1-C6芳基。例如，在一些实施方式中，R4是苯基。
在一些实施方式中，当R5是-(CH2)mR4时，R4是C1-C6芳基。例如，在一些实施方式中，R4是苯基。
在一些实施方式中，每个R3选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3至8-元杂环烷基、7至12-元杂环烷基、氨羰基、单-C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5。
在一些实施方式中，每个R3选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、单-C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5。
在一些实施方式中，每个R3选自卤代、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、杂环烷基、氨羰基、单-C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、-QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5。
在一些实施方式中，每个R3选自卤代、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、氨羰基、单-C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、-QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5。
在一些实施方式中，R3是卤代。例如，在一些实施方式中，R3是氯代、氟代或溴代。在一些实施方式中，R3是氯代或氟代。
在一些实施方式中，R3是羟基或COOH。
在一些实施方式中，R3是氰基。
在一些实施方式中，R3是硝基。
在一些实施方式中，R3是氧。
在一些实施方式中，一个R3是卤代且另一个R3是氰基。
在一些实施方式中，一个R3是氟代且另一个R3是氰基。
在一些实施方式中，一个R3是三氟甲基且另一个R3是氰基。
在一些实施方式中，一个R3是C1-C6卤代烷基且另一个R3是氰基。
在一些实施方式中，一个R3是C1-C6三氟烷基且另一个R3是氰基。
在一些实施方式中，R3是C1-C6烷基。例如，R3是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
在一些实施方式中，R3是C2-C6烯基或C2-C6炔基。例如，在一些实施方式中，R3是C3烯基。例如，在一些实施方式中，R3是C3炔基。
在一些实施方式中，R3是C1-C6卤代烷基。例如，在一些实施方式中，R3是氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、二氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、三氯甲基、三氯乙基、三氯丙基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、二溴甲基、二溴乙基、二溴丙基、三溴甲基、三溴乙基、三溴丙基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、二碘甲基、二碘乙基、二碘丙基、三碘甲基、三碘乙基或三碘丙基。在一些实施方式中，R3是三氟甲基。
在一些实施方式中，R3是C3-C8环烷基。例如，在一些实施方式中，R3是C3环烷基。例如，在一些实施方式中，R3是C5环烷基。例如，在一些实施方式中，R3是C6环烷基。在一些实施方式中，R3是环丙基。
在一些实施方式中，R3是氨羰基。
在一些实施方式中，R3是单-C1-C6烷基氨基羰基或二-C1-C6烷基氨基羰基。例如，在一些实施方式中，R3是甲基氨基羰基。例如，在一些实施方式中，R3是二甲基氨基羰基。
在一些实施方式中，R3是C1-C6烷基磺酰基。例如，在一些实施方式中，R3是甲基磺酰基。
在一些实施方式中，R3是氨基磺酰基。
在一些实施方式中，R3是C6-C10芳基。例如，在一些实施方式中，R3为苯基。在一些实施方式中，C6-C10芳基是被选自卤代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个基团取代的芳基。例如，在一些实施方式中，R3是被Cl、F、Br或I取代的C6-C10芳基。例如，在一些实施方式中，R3是被甲基取代的C6-C10芳基。例如，在一些实施方式中，R3是被甲氧基取代的C6-C10芳基。例如，在一些实施方式中，R3是氯苯基。例如，在一些实施方式中，R3是氟苯基。例如，在一些实施方式中，R3是溴苯基。例如，在一些实施方式中，R3是碘苯基。例如，在一些实施方式中，R3是甲苯酰基。例如，在一些实施方式中，R3是甲氧基苯基。
在一些实施方式中，R3是C6-C10芳氧基。
在一些实施方式中，R3是3至8-元杂环烷基或7至12-元杂环烷基。
在一些实施方式中，R3是5至6-元杂芳基。例如，在一些实施方式中，R3选自恶唑基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、吡咯基、咪唑基和吡唑基。在一些实施方式中，所述5至6-元杂芳基被一个或多个甲基取代。例如，在一些实施方式中，R3选自2-甲基噻唑基、1,2-二甲基-吡咯基、1-甲基-咪唑基和1-甲基-吡唑基。在一些实施方式中，所述5至6-元杂芳基被一个或多个C1-C6卤代烷基取代。例如，在一些实施方式中，所述5至6-元杂芳基被一个或多个三氟甲基取代。例如，在一些实施方式中，R3是2-(三氟甲基)-2H-咪唑基。
在一些实施方式中，R3是7至12-元杂环烷基。例如，在一些实施方式中，R3是2,3-二氢苯并呋喃基。
在一些实施方式中，R3是-(CH2)mR6。在一些实施方式中，R3是-(CH2)mR6并且m是1。在一些实施方式中，R3是-(CH2)mR6并且m是2。在一些实施方式中，R3是-(CH2)mR6并且m为3、4、5或6。
在一些实施方式中，其中R3是-(CH2)mR6，R6是C6-C10芳基。例如，在一些实施方式中，R6是苯基。
在一些实施方式中，当R3是-(CH2)mR6时，R6是被C1-C6烷氧基取代的C6-C10芳基。在一些实施方式中，R6是被C1-C6烷氧基取代的苯基。例如，在一些实施方式中，R6是甲氧基苯基。
在一些实施方式中，当R3是-(CH2)mR6是，R6是二-C1-C6烷基氨基。例如，在一些实施方式中，R6是二甲基氨基、二乙基氨基或者二丙基氨基。例如，在一些实施方式中，R6是甲基乙基氨基、甲基丙基氨基或乙基丙基氨基。在一些实施方式中，R6是二甲基氨基。
在一些实施方式中，当R3是-(CH2)mR6是，R6是羟基。
在一些实施方式中，R3是QR6。
在一些实施方式中，至少一个R3是QR6。
在一些实施方式中，至少一个R3是QR6，其中Q是C2-C6炔基。
在一些实施方式中，Q是C2-C6炔基。例如，在一些实施方式中，Q是丙-1-炔基。
在一些实施方式中，Q是C1-C3烷基。例如，在一些实施方式中，Q是甲基。
在一些实施方式中，Q被卤素或羟基取代。例如，在一些实施方式中，Q被羟基取代。例如，在一些实施方式中，Q是甲醇基(methanolyl)。在一些实施方式中，Q被卤代取代。例如，在一些实施方式中，Q被氟代、氯代、碘代或溴代取代。在一些实施方式中，Q是1,1-二氟丙基。
在一些实施方式中，当R3是QR6时，R6是5-元杂环烷基。例如，在一些实施方式中，R6是四氢吡咯。
在一些实施方式中，当R3是QR6时，R6是6-元杂芳基。例如，在一些实施方式中，R6是吡啶基。
在一些实施方式中，当R3是QR6时，R6是氨基。
在一些实施方式中，当R3是QR6时，R6是二-C1-C6烷基氨基。例如，在一些实施方式中，R6是二甲基氨基。在一些实施方式中，当R3是QR6时，R6是羟基。
在一些实施方式中，当R3是QR6是，R6是C1-C6卤代烷基。例如，在一些实施方式中，R6是三氟甲基。
在一些实施方式中，R3是-NR5R5'。
在一些实施方式中，当R3是-NR5R5'时，R5是H并且R5'是C3-C8环烷基。例如，在一些实施方式中，R5'是C3环烷基。例如，在一些实施方式中，R5'是C5环烷基。例如，在一些实施方式中，R5'是C6环烷基。在一些实施方式中，R5'是环戊基。
在一些实施方式中，当R3是-NR5R5'时，R5是H并且R5'是C1-C6烷基。例如，R5'是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在一些实施方式中，R5'是甲基。在一些实施方式中，R5'是异丙基。
在一些实施方式中，当R3是-NR5R5'时，R5是H并且R5'是C1-C6烯基或者C1-C6卤代烷基。例如，在一些实施方式中，R5是C3烯基。
在一些实施方式中，当R3是-NR5R5'时，R5是H并且R5'是C1-C6烷基羰基。例如，在一些实施方式中，R5'是乙酰基。
在一些实施方式中，R3是-OR5。
在一些实施方式中，当R3是-OR5时，R5是C1-C6烷基。例如，在一些实施方式中，R5是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在一些实施方式中，R5是甲基。
在一些实施方式中，当R3是-OR5时，R5是C1-C6烯基或C1-C6炔基。
在一些实施方式中，当R3是-OR5时，R5是C1-C6卤代烷基。
在一些实施方式中，n是1。在一些实施方式中，n是2。在一些实施方式中，n是3。在一些实施方式中，n是4。
在一些实施方式中，n是1并且R3是氰基。在一些实施方式中，n是1或2并且R3是卤代。在一些实施方式中，n为2，一个R3是卤代且另一个R3是氰基。在一些实施方式中，卤代选自Cl、Br和I。例如，在一些实施方式中，n为2，一个R3是Cl且另一个R3是氰基。例如，在一些实施方式中，n为2，一个R3是Br且另一个R3是氰基。例如，在一些实施方式中，n为2，一个R3是I且另一个R3是氰基。
在一些实施方式中，R6选自卤代，羟基，COOH，氰基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，杂环烷基，氨基，单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
在一些实施方式中，R6是卤代、羟基、COOH或氰基。
在一些实施方式中，R6是C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一些实施方式中，R6是C1-C6烷氧基。例如，在一些实施方式中，R6是甲氧基、乙氧基或丙氧基。
在一些实施方式中，R6是C3-C8环烷基。例如，在一些实施方式中，R6是C3环烷基。例如，在一些实施方式中，R6是C5环烷基。例如，在一些实施方式中，R6是C6环烷基。在一些实施方式中，R6是环丙基。
在一些实施方式中，R6是C6-C10芳基或者C6-C10芳氧基。
在一些实施方式中，R6是3至8-元杂环烷基。
在一些实施方式中，R6是4-元杂环烷基。例如，R6是氧杂环丁烷基。
在一些实施方式中，R6是5-元杂环烷基。例如，在一些实施方式中，R6是吡咯烷基或吗啉基。
在一些实施方式中，R6是5至6-元杂芳基。例如，在一些实施方式中，R6是吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或吡咯基。在一些实施方式中，所述5至6-元杂芳基被一个或多个甲基取代。例如，在一些实施方式中，R6为2-甲基噻唑基或1,2-二甲基-1H-吡咯基。
在一些实施方式中，R6选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3至8-元杂环烷基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
在一些实施方式中，R6是氨基、单-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基。
在一些实施方式中，每个氨基、单-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基是未取代的或取代的。在一些实施方式中，每个氨基、单-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基是未取代的。
在一些实施方式中，R8是H。
在一些实施方式中，R8是卤代。
在一些实施方式中，R8是F。
在一些实施方式中，R8是Cl。
在一些实施方式中，R8是C1-C3烷基
在一些实施方式中，R8是CH3。
在一些实施方式中，R8是CH2CH3。
在一些实施方式中，R9是H。
在一些实施方式中，R9是卤代。
在一些实施方式中，R9是F。
在一些实施方式中，R9是Cl。
在一些实施方式中，R9是C1-C3烷基
在一些实施方式中，R9是CH3。
在一些实施方式中，R9是CH2CH3。
在一些实施方式中，至少一个R3是QR6。
在一些实施方式中，R3是QR6。
在一些实施方式中，R3是QR6并且Q选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基。
在一些实施方式中，R3是QR6并且Q是C3-C6环烷基。
在一些实施方式中，R3是QR6并且Q是选自环丙基、环戊基和环己基的C3-C6环烷基。
在一些实施方式中，R3是QR6并且Q是C3-C6杂环烷基。
在一些实施方式中，R3是QR6并且Q是选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基(oxtanyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和四氢吡喃基的C3-C6杂环烷基。
在一些实施方式中，R3是QR6并且Q是C2-C6炔基。
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002988866710000411
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002988866710000412
并且R6选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-氧杂二唑基、1,2,5-氧杂二唑基、噻唑基、异噻唑基、异恶唑基、恶唑基和苯硫基。
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002988866710000413
并且R6是未取代的或被烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、环烷基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分取代的。
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0002988866710000414
并且R6是未取代的或被卤素或羟基取代的。例如，在一些实施方式中，R6被羟基取代。在一些实施方式中，R6被卤代取代。例如，在一些实施方式中，R6被氟代、氯代、碘代或溴代取代。
在一些实施方式中，至少一个R3是QR6并且Q选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基。
在一些实施方式中，至少一个R3是QR6并且Q是C3-C6环烷基。
在一些实施方式中，至少一个R3是QR6并且Q是选自环丙基、环戊基和环己基的C3-C6环烷基。
在一些实施方式中，至少一个R3是QR6并且Q是C3-C6杂环烷基。
在一些实施方式中，至少一个R3是QR6并且Q是选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基(oxtanyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和四氢吡喃基的C3-C6杂环烷基。
在一些实施方式中，至少一个R3是QR6并且Q是C2-C6炔基。
在一些实施方式中，至少一个R3是
Figure BDA0002988866710000415
在一些实施方式中，至少一个R3是
Figure BDA0002988866710000416
并且R6选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-氧杂二唑基、1,2,5-氧杂二唑基、噻唑基、异噻唑基、异恶唑基、恶唑基和苯硫基。
在一些实施方式中，至少一个R3是
Figure BDA0002988866710000417
并且R6是未取代的或被烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、环烷基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分取代的。
在一些实施方式中，至少一个R3是
Figure BDA0002988866710000421
并且R6是未取代的或被卤素或羟基取代的。例如，在一些实施方式中，R6被羟基取代。在一些实施方式中，R6被卤代取代。例如，在一些实施方式中，R6被氟代、氯代、碘代或溴代取代。
在一些实施方式中，
Figure BDA0002988866710000422
选自：
Figure BDA0002988866710000423
Figure BDA0002988866710000424
Figure BDA0002988866710000431
Figure BDA0002988866710000432
及其互变异构体。
在一些实施方式中，
Figure BDA0002988866710000433
选自：
Figure BDA0002988866710000434
Figure BDA0002988866710000441
Figure BDA0002988866710000451
Figure BDA0002988866710000461
Figure BDA0002988866710000471
Figure BDA0002988866710000472
及其互变异构体。
在一些实施方式中，
Figure BDA0002988866710000473
选自
Figure BDA0002988866710000474
Figure BDA0002988866710000475
在一些实施方式中，SMARCA2抑制剂是下表2所示的化合物：
表2：本发明公开的SMARCA2抑制剂。
Figure BDA0002988866710000481
Figure BDA0002988866710000491
Figure BDA0002988866710000501
Figure BDA0002988866710000511
Figure BDA0002988866710000521
Figure BDA0002988866710000531
Figure BDA0002988866710000541
Figure BDA0002988866710000551
Figure BDA0002988866710000561
Figure BDA0002988866710000571
Figure BDA0002988866710000581
Figure BDA0002988866710000591
Figure BDA0002988866710000601
Figure BDA0002988866710000611
Figure BDA0002988866710000621
Figure BDA0002988866710000631
Figure BDA0002988866710000641
Figure BDA0002988866710000651
Figure BDA0002988866710000661
表2a：本发明公开的SMARCA2抑制剂。
Figure BDA0002988866710000662
Figure BDA0002988866710000671
Figure BDA0002988866710000681
Figure BDA0002988866710000691
表2b：本发明公开的SMARCA2抑制剂。
Figure BDA0002988866710000701
Figure BDA0002988866710000711
表2c：本发明公开的SMARCA2抑制剂。
Figure BDA0002988866710000712
Figure BDA0002988866710000721
Figure BDA0002988866710000731
Figure BDA0002988866710000741
Figure BDA0002988866710000751
Figure BDA0002988866710000761
Figure BDA0002988866710000771
Figure BDA0002988866710000781
Figure BDA0002988866710000791
Figure BDA0002988866710000801
Figure BDA0002988866710000811
Figure BDA0002988866710000821
Figure BDA0002988866710000831
Figure BDA0002988866710000841
Figure BDA0002988866710000851
Figure BDA0002988866710000861
表2d：本发明公开的SMARCA2抑制剂。
Figure BDA0002988866710000871
Figure BDA0002988866710000881
Figure BDA0002988866710000891
Figure BDA0002988866710000901
Figure BDA0002988866710000911
Figure BDA0002988866710000921
Figure BDA0002988866710000931
Figure BDA0002988866710000941
Figure BDA0002988866710000951
Figure BDA0002988866710000961
Figure BDA0002988866710000971
Figure BDA0002988866710000981
Figure BDA0002988866710000991
Figure BDA0002988866710001001
Figure BDA0002988866710001011
Figure BDA0002988866710001021
Figure BDA0002988866710001031
Figure BDA0002988866710001041
Figure BDA0002988866710001051
Figure BDA0002988866710001061
Figure BDA0002988866710001071
Figure BDA0002988866710001081
Figure BDA0002988866710001091
Figure BDA0002988866710001101
Figure BDA0002988866710001111
Figure BDA0002988866710001121
Figure BDA0002988866710001131
Figure BDA0002988866710001141
Figure BDA0002988866710001151
Figure BDA0002988866710001161
Figure BDA0002988866710001171
Figure BDA0002988866710001181
Figure BDA0002988866710001191
Figure BDA0002988866710001201
Figure BDA0002988866710001211
Figure BDA0002988866710001221
在一些实施方式中，所述化合物不是：
Figure BDA0002988866710001222
如本文所使用的，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(直链)饱和脂肪烃基和C3、C4、C5或C6支链饱和脂肪烃基。在一些实施方式中，C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基。烷基的实例包括具有1至6个碳原子的部分，如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲顶级、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。
在某些实施方式中，直链或支链烷基具有6个或以下的碳原子(例如，对于直链的C1-C6，对于支链的C3-C6)并且在另一个实施方式中，直链或支链烷基具有4个或更少的碳原子。
如本文所使用的，术语“环烷基”是指具有3至30个碳原子(例如，C3-C12，C3-C10或C3-C8)的饱和或不饱和非芳香族烃单-或多-环(例如，稠合、桥连或螺环)系统。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,2,3,4-四氢萘基和金刚烷基。桥连环也包括在环烷基的定义中，其包括(例如)[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷和[4.4.0]双环癸烷和[2.2.2]二环辛烷。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，出现桥连环。在一个实施方式中，桥环是一个或两个碳原子。应注意桥总是将单环转化为三环。当环桥连时，对于所述环所列举的取代基还可以存在于所述桥上。还包括稠合环(例如，四氢萘基)和螺环。
除非另外具体说明，否则如本文所使用的，术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(如O、N、S、P或Se)，例如，独立地选自氮、氧和硫的1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或者例如，1、2、3、4、5或6个杂原子的饱和或不饱和非芳香族3-8元单环、7-12元双环(稠合、桥连或螺环)或11-14元三环系统(稠合、桥连或螺环)。杂环烷基的实例包括(但不限于)哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氧己环基、四氢呋喃基、异二氢氮茚基、二氢吲哚基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、四氢硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸基、3'H-螺[环己烷-1,1'-异苯并呋喃]-基、7'H-螺[环己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[环己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛-6-基等。就多环非芳环而言，仅其中一个环需要是非芳族的(例如，1,2,3,4-四氢萘基、2,3-二氢吲哚基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、[1,3]间二氧杂环戊烯并(dioxolo)[4,5-b]吡啶基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基和4,5,6,6a-四氢环戊[b]吡咯基)。
术语“未取代的或取代的烷基”是指未取代的烷基或者具有替代烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的所指明的取代基的烷基。这些取代基可以包括(例如)烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、环烷基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分(即芳基或杂芳基)。
“烯基”包括长度类似的不饱和脂族基团和对如上所述的烷基的可能的替换，但是其含有至少一个双键。在一些实施方式中，术语“烯基”包括直链烯基基团(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基基团。
在某些实施方式中，直链或支链烯基基团在其主链中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链的C2-C6，对于支链的C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有2至6个碳原子的烯基基团。术语“C3-C6”包括含有3至6个碳原子的烯基基团。
术语“未取代的或取代的烯基”是指未取代的烯基或者具有替代一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的所指明的取代基的烯基。这些取代基可以包括(例如)烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、环烷基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分(即芳基或杂芳基)。
“炔基”包括长度类似的不饱和脂族基团和对如上所述的烷基的可能的替换，但是其含有至少一个三键。在一些实施方式中，“炔基”包括直链炔基基团(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基基团。在某些实施方式中，直链或支链炔基基团在其主链中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链的C2-C6，对于支链的C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有2至6个碳原子的炔基基团。术语“C3-C6”包括含有3至6个碳原子的炔基基团。如本文所使用的，“C2-C6亚烯基接头”或“C2-C6亚炔基接头”旨在包括C2、C3、C4、C5或C6链(直链或支链)二价不饱和脂肪烃基。在一些实施方式中，C2-C6亚烯基接头旨在包括C2、C3、C4、C5和C6亚烯基接头基团。
术语“未取代的或取代的炔基”是指未取代的炔基或者具有替代一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的所指明的取代基的炔基。这些取代基可以包括(例如)烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、环烷基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分(即芳基或杂芳基)。
其它未取代的或取代的部分(如未取代的或取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)包括未取代的部分和具有一个或多个所指明的取代基的部分两者。在一些实施方式中，取代的杂环烷基、环烷基、芳基或杂芳基包括被一个或多个烷基取代的那些，如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。在一些实施方式中，取代的杂环烷基、环烷基、芳基或杂芳基包括被一个或多个氧基取代的那些，如噻唑-2-酮基、吡咯烷-3-酮基、哌啶-2-酮基、吗啉-3-酮基、吡啶-2(3H)-酮基、吡啶-3(4H)-酮基、吡啶-4(3H)-酮基、哒嗪-3(4H)-酮基、二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮基和2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基。
“芳基”包括具有芳香性的基团，其包括具有一个或多个芳环的“缀合”或多环系统，并且其在环结构中不含任何杂原子。实例包括苯基、萘基等。
“杂芳基”基团是除了在环结构中具有1至4个杂原子外，如上定义的芳基，并且其还可以被称为“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。如本文所使用的，术语“杂芳基”旨在包括稳定的5-、6-或7-元单环或7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环芳族杂环，其由碳原子和一个或多个独立地选自氮，氧和硫的杂原子，例如，1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或者例如，1、2、3、4、5或6个杂原子组成。所述氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中R是H或其它取代基，如所定义)。氮和硫杂原子可以任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。应注意芳杂环中的S和O原子的总数不大于1。
杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。
此外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环芳基和杂芳基，例如，三环、双环，例如，萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮杂嘌呤、吲哚嗪、吲唑、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、1H-苯并[d]咪唑。
所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以在一个或多个环位置(例如，环形成碳或杂原子，如N)处被如上所述的这些取代基取代，所述取代基例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基硫羰基、磷酸酯、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分(即芳基或杂芳基)。芳基和杂芳基还可以与脂环族环或杂环稠合或桥接，所述环不是芳族的，从而形成了多环系统(例如，四氢萘、亚甲二氧基苯基，如苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)。
如本文所述，本发明申请的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，如以上一般地说明的或者如通过本发明申请的特定类、亚类和种类所举例说明的。将理解短语“未取代的或取代的”与短语“取代的或未取代的”是可互换使用的。通常，无论之前是否有术语“任选地”，术语“取代的”是指给定结构中的氢基被所指明的取代基基团替换。除非另外说明，否则未取代的或取代的基团可以在所述基团每个可取代的位置具有取代基，并且当任何给定结构中不止一个位置可以被选自指定基团的不止一个取代基取代时，所述取代基在每个位置可以是相同或不同的。术语“未取代的或取代的”、“未取代的或取代的烷基”、“未取代的或取代的”、“未取代的或取代的烯基”、“未取代的或取代的炔基”、“未取代的或取代的环烷基”、“未取代的或取代的环烯基”、“未取代的或取代的芳基”、“未取代的或取代的杂芳基”、“未取代的或取代的芳烷基”、“未取代的或取代的杂芳烷基”、“未取代的或取代的杂环烷基”、“任选地取代的”、“任选地取代的烷基”、“任选地取代的”、“任选地取代的烯基”、“任选地取代的炔基”、“任选地取代的环烷基”、“任选地取代的环烯基”、“任选地取代的芳基”、“任选地取代的杂芳基”、“任选地取代的芳烷基”、“任选地取代的杂芳烷基”、“任选地取代的杂环烷基”和如本文所使用的任何其它任选地取代的和/或任何其它未取代的或取代的基团表示通过取代基对其上1、2或3个或更多个氢原子的单独替换，任选地取代的和/或取代的或未取代的基团：
-F、-CI、-Br、-I、-OH、保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、保护的氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C3-C12-环烷基、
-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、
-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-烯基、
-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、
-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、
-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、
-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-烯基、
-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、
-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-烯基、
-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、
-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、
-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、
-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-烯基、
-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、
-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、
-NHC(O)NH-杂芳基、NHC(O)NH-杂环烷基、-NHC(S)NH2、
-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、
-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、
-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、
-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、
-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、
-NHC(NH)NH杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、
-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、
-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、
-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、C(NH)NH-C3-C12-环烷基、
-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH杂环烷基、
-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-烯基、
-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、
-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-烯基、
-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、
-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-烯基、
-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、
-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、
-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、
-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲基硫代甲基。
如本文所使用的术语“取代的”表示所指明的原子上的任何一个或多个氢原子被来自所指明的基团的选择替换，只要不超过所指明的原子的正常价并且替换导致产生了稳定化合物。当取代基为氧或酮(即＝O)时，则所述原子上的2个氢原子被替换。芳族部分上不存在酮取代基。如本文所使用的环双键是在两个相邻的环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。“稳定化合物”和“稳定结构”表示足够稳健，从而能够在从反应混合物向有用的纯度分离以及在向有效治疗剂配制中留存的化合物。
如本文所使用的术语“任选地取代的”表示未被取代(例如，所指明的变量上的一个或多个氢原子无一被任何其它基团替换)或者被取代(例如，所指明的变量上的任何一个或多个氢原子被适合的基团替换，只要不超过所指明的原子的正常价并且替换导致产生了稳定化合物)。
本文中所定义的化合物或部分上的任何取代基还可以如本文所述取代构成那些取代基的化合物或部分。例如，任何基团上的烷基取代基可以是如本文所述的“取代的烷基”。
当显示取代基的键跨过连接环中两个原子的键时，则这种取代基可以键合至所述环中的任何原子。当列出取代基但未指明这种取代基通过其键合至给定化学式所示的化合物的其余部分的原子时，则这种取代基可以通过该化学式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但是只有这种组合导致产生稳定化合物才行。
当对于化合物，任何变量(例如，R)在任何组成部分或化学式中出现不止一次时，在每次出现时其定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，在一些实施方式中，如果显示基团被0-2个R部分取代，则所述基团可以任选地被多至两个R部分取代，并且在每次出现时R独立地选自R的定义。另外，取代基和/或变量的组合是允许的，但是只有这种组合导致产生稳定化合物才行。
术语“羟基”或“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。
如本文所使用的，“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。术语“全卤化”一般地表示其中所有氢原子被卤素原子替换的部分。术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。
如本文所使用的，“硝基”表示化学式-NO2所示的基团。
术语“羰基”包括含有提供双键连接至氧原子的碳的化合物和部分。含有羰基的部分的实例包括(但不限于)醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。羰基还可以被取代，从而包括，例如，烷基羰基、芳基羰基或氨羰基。
术语“烷基羰基”是指含有连接至羰基的烷基(即，通过双键与氧原子连接的碳)的化合物和部分。所述术语包括其中连接至羰基的烷基可以进一步被取代的化合物。
术语“氨羰基”包括含有结合至羰基的碳的氮原子的化合物或部分。术语包括“烷基氨基羰基”和“二烷基氨基羰基”基团，其包括结合至氮原子的烷基、烯基或炔基，所述氮原子结合至羰基的碳。它还包括“芳氨基羰基”基团，其包括结合至氮原子的芳基或杂芳基部分，所述氮原子结合至羰基的碳。术语“烷基氨基羰基”、“烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”和”芳氨基羰基”包括其中烷基、烯基、炔基和芳基部分分别结合至氮原子的部分，所述氮原子然后结合至羰基的碳。氨羰基基团上的取代基可以进一步被取代。
术语“羧基”是指-COOH或其C1-C6烷基酯。
术语“烷氧基”或”烷氧基”包括共价连接至氧原子的取代和未取代的烷基、烯基和炔基基团。烷氧基或烷氧基基团的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基基团。取代的烷氧基基团的实例包括卤化烷氧基。烷氧基可以被以下基团取代，如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分(即，芳基或杂芳基)。卤素取代的烷氧基的实例包括(但不限于)氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
术语“芳氧基”或“芳氧基”包括共价连接至氧原子的取代和未取代的芳基，其中芳基是如本文所定义的。芳氧基的实例包括(但不限于)苯氧基和萘氧基。
术语“烷基磺酰基”包括含有通过单键连接至磺酰基基团(即，通过双键与两个氧原子连接的硫原子)的烷基的化合物和部分。烷基磺酰基的实例包括(但不限于)甲基磺酰基、乙基磺酰基、n-丙基磺酰基、i-丙基磺酰基、n-丁基磺酰基、s-丁基磺酰基、t-丁基磺酰基、n-戊基磺酰基、s-戊基磺酰基和n-己基磺酰基。烷基磺酰基可以被以下基团取代，如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
如本文所使用的，“胺”或“氨基”是指-NH2。氨基可以进一步被取代，从而包括(例如)烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基。“烷基氨基”包括其中-NH2的氮结合至至少一个烷基的化合物基团。烷基氨基的实例包括苄基氨基、甲基氨基、乙基氨基、苯乙基氨基等。“二烷基氨基”包括其中-NH2的氮结合至两个烷基的基团。二烷基氨基的实例包括(但不限于)二甲基氨基和二乙基氨基。“芳氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别结合至至少一个或两个芳基的基团。“氨基芳基”和“氨基芳氧基”表示被氨基取代的芳基和芳氧基。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指结合至至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。“烷氨基烷基”是指结合至氮原子的烷基、烯基或炔基，所述氮原子还结合至烷基。“酰氨基”包括其中氮结合至酰基的基团。酰氨基的实例包括(但不限于)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基基团
术语“氨基磺酰基”包括含有通过单键连接至磺酰基基团(即，通过双键与两个氧原子连接的硫原子)的氨基的化合物和部分。该术语包括“烷基氨基磺酰基”或“二烷基氨基磺酰基”基团，其包括结合至氮原子的烷基、烯基或炔基，所述氮原子结合至磺酰基的硫。它还包括“芳基氨基磺酰基”基团，其包括结合至氮原子的芳基或杂芳基部分，所述氮原子结合至磺酰基的硫。
“氰基”或“腈”是指基团-CN。
可以通过用氧化剂(例如，3-氯过氧化苯甲酸(mCPBA)和/或过氧化氢)处理，将含有氮的本发明公开的化合物转化为N-氧化物以提供本发明公开的其它化合物。因此，当化合价和结构允许时，认为所有所示和所主张的含氮化合物包括如所示的化合物及其N-氧化物衍生物(其可以表示为N→O或N+-O-)。此外，在其它情况下，本发明公开的化合物中的氮可以转化为N-羟基或N-烷氧基化合物。在一些实施方式中，可以通过氧化剂，如m-CPBA对母体胺的氧化来制备N-羟基化合物。当化合价和结构允许时，还认为所有所示和所主张的含氮化合物覆盖了如所示的化合物及其N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R是取代的或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3-14-元碳环或3-14-元杂环)衍生物。
在本说明书中，在一些情况下，为了方便起见，化合物的结构式代表了特定异构体，但是本发明公开包括全部异构体，如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等，因此应理解并非所有异构体可以具有相同的活性水平。另外，对于化学式所表示的化合物可以存在晶体多态性。应注意在本发明公开的范围内包括了任何晶体形式、晶体形式混合物或其酸酐或水合物。
“异构”是指具有相同分子式，但是它们的原子的键合顺序或者它们的原子的空间排布不同的化合物。将它们的原子的空间排布不同的异构体称为“立体异构体”。将彼此非镜象的立体异构体称为“非对映异构体”，并且将彼此镜像不重叠的立体异构体称为“对映异构体”或者有时称为光学异构体。将含有等量相反手性的各个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。
将键合至4个不相同的取代基的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”表示具有至少一个手性中心的化合物。具有不止一个手性中心的化合物可以作为单个非对映体或者作为非对映体的混合物(称为“非对映体混合物”)存在。当存在一个手性中心时，立体异构体的特征可以在于手性中心的绝对构型(R或S)。绝对构型是指附接至手性中心的取代基的空间排布。根据Cahn,Ingold and Prelog.(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn等人,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人,Experientia 1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)的顺序法则，排列所考虑的附接至手性中心的取代基。
“几何异构体”表示其存在是由于围绕双键或环烷基接头(例如，1,3-环丁基)的位阻旋转的非对映体。通过前缀顺式和反式，或者Z和E，在它们的名称中区分这些构型，这表示根据Cahn-Ingold-Prelog法则，基团位于分子中的双键的相同或相对侧上。
应理解可以将本发明公开的化合物描述成不同的手性异构体或几何异构体。还应理解当化合物具有手性异构或几何异构形式时，所有的异构形式旨在包含在本发明公开的范围内，并且化合物的命名不排除任何异构形式，应理解并非所有异构体可以具有相同活性水平。
此外，本发明公开中所讨论的结构及其它化合物包括其所有异位异构体，应理解并非所有异位异构体可以具有相同的活性水平。“异位异构体”是其中两个异构体的原子空间差异排布的一类立体异构体。异位异构体的存在是由于较大基团围绕中央键的旋转位阻所引起的限制性旋转。这些异位异构体通常作为混合物存在，然而，由于最近色谱技术的发展，已可能在选择性情况下分离两个异位异构体的混合物。
“互变异构体”是平衡存在且易于从一种异构形式转换成另一种的两种或更多种结构异构体之一。这种转化导致了伴随相邻共轭双键切换的氢原子的形式迀移。互变异构体在溶液中作为互变组的混合物存在。在其中互变是可能的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比值取决于几种因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变可互换的互变异构体的概念被称为互变异构性。
在有可能的多种类型的互变异构性中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构中，发生电子和氢原子的同时改变。由于糖链分子中的醛基(-CHO)与相同分子中的羟基(-OH)之一反应，从而为其提供了如通过葡萄糖所示的环(环状)形式而产生了环-链互变现象。
常见的互变对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环(例如，核碱基，如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶)中的酰胺-亚胺酸互变异构性、亚胺-烯胺和烯胺-烯胺。内酰胺-内酰亚胺互变异构性的实例如下所示。
Figure BDA0002988866710001301
应理解可以将本发明公开的化合物描述为不同的互变异构体。还应理解当化合物具有互变异构形式时，所有的互变异构形式旨在包括在本发明公开的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。将理解某些互变异构体可以具有比其它互变异构体更高的活性水平。
本文所述的任何化学式所示的化合物包括化合物本身及其盐和(如果适用)它们的溶剂化物。例如，可以在阴离子和取代的苯化合物上的带正电荷的基团(例如，氨基)之间形成盐。适合的阴离子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲烷磺酸盐、三氟醋酸盐、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、水杨酸盐、乳酸盐、萘磺酸盐和乙酸盐(例如，三氟乙酸盐)。术语“药物可用的阴离子”是指适合于形成药物可用的盐的阴离子。同样地，也可以在阳离子和取代的苯化合物上的带负电荷的基团(例如，羧酸酯)之间形成盐。适合的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，如四甲铵离子。取代的苯化合物还包括含有季氮原子的那些盐。
另外，本发明公开的化合物，例如，所述化合物的盐可以以水合物或非水合物(无水)形式存在或者作为与其它溶剂分子的溶剂化物的形式存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固体状态保留固定摩尔比的溶剂分子的倾向，因此形成溶剂化物。如果所述溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物；并且如果所述溶剂是醇，则所形成的溶剂化物是醇化物。通过一个或多个水分子与其中水作为H2O保留其分子状态的所述物质的一个分子的组合形成水合物。
本发明公开旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通过一般实例并且无限制地，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。
除非另外说明，否则如本文所使用的，表达“A、B或C中的一个或多个”、“一个或多个A、B或C”、“A、B和C中的一个或多个”、“一个或多个A、B和C”、“选自A、B和C所组成的组”、“选自A、B和C”是可互换使用的并且均表示从由A、B和/或C所组成的组中的选择，即一个或多个A、一个或多个B、一个或多个C或它们的任意组合。
药物制剂
本发明公开还提供了以治疗或预防如本文所述的疾病或病况的剂量包含与药物适合的载体或赋形剂混合的本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐和本文所公开的一种或多种其它治疗剂的药物组合物。本发明公开所述的药物组合物还可以与其它治疗剂或治疗方式组合同时、顺序或交替施用。
本发明公开所述的组合物的混合物还可以作为单一混合物或在适当配制的药物组合物中施用于患者。例如，本发明公开的一些方面涉及包含治疗有效剂量的本发明公开所述的化合物，或其药物可用的盐、水合物、对映异构体或立体异构体；一种或多种其它治疗剂和药物可用的稀释剂或载体的药物组合物。
“药物制剂”是含有处于适合于向对象施用的形式的本发明公开所述的化合物的制剂。可以分别单独或者在与活性成分任意组合的多个药物组合物中配制本发明公开所述的化合物和一种或多种本文所述的其它治疗剂。因此，可以基于每个药物组合物的剂量形式适当选择一种或多种施用途经。作为另外一种选择，可以将本发明公开所述的化合物和一种或多种本文所述的其它治疗剂作为一种药物组合物配制。
在一些实施方式中，所述药物组合物处于散装或单位剂量形式。所述单位剂量形式是任何多种形式，其包括(例如)胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单一的泵或者小瓶。单位剂量的组合物中的活性成分(例如，所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的制剂)的量是有效量并且是根据所涉及的具体治疗而不同的。本领域技术人员将理解基于患者的年龄和状况，有时必需对剂量做出常规改变。所述剂量还将取决于施用途径。考虑了多种途径，包括口服、肺部、直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。本发明公开的化合物的局部或透皮施用的剂量形式包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂、膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴片和吸入剂。在一些实施方式中，在无菌条件下将所述活性化合物与药物可用的载体以及与所需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
如本文所使用的，短语“药物可用的”是指在合理的医学判断的范围内，适合用于与人类和动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或者其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂量形式。
“药物可用的赋形剂”是指在制备药物组合物中有用，且通常是安全、无毒且不是生物学或另外不期望的赋形剂，并且包括对于兽医使用以及作为人药物使用可用的赋形剂。如在说明书和权利要求中所使用的“药物可用的赋形剂”包括一种或不止一种这种赋形剂两者。
本发明公开的药物组合物配制以与其预定施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外施用，例如，静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、透皮(局部)和经粘膜施用。用于胃肠外、皮内或皮下施用的溶液或混悬液可以包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节张度的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱，如盐酸或氢氧化钠调节pH。可以将胃肠外制剂封闭在玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。
可以将本发明公开的组合物以多种目前熟知的用于化疗治疗的方法施用于对象。例如，对于癌症治疗，本发明公开所述的化合物可以直接注射至肿瘤，注射至血流或体腔或者口服或者通过贴片经由皮肤施用。所选剂量应足以构成有效治疗，但不过高以引起不可接受的副作用。在治疗期间以及治疗后合理的一段时间，应优选地密切监测疾病状况(例如，癌症、癌前等)和患者健康的状态。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指治疗、改善或预防所鉴别的疾病或病况或者显示出可检测的治疗或抑制作用的药剂的量。可以通过本领域中已知的任何测定方法来检测所述效果。对于对象，准确的有效量将基于对象的体重、尺寸和健康；病况的性质和程度；和选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。可以通过处于临床医师的技术和判断内的常规实验确定特定情况的治疗有效量。在一些方面，要治疗的疾病或病况是癌症。在一些方面，要治疗的疾病或病况是细胞增殖病症。
在某些实施方式中，当组合使用时，与单独使用每种试剂的单一疗法相比，组合使用的每种药剂的治疗有效量将降低。这种较低的治疗有效量可以提供治疗方案较低的毒性。
对于任何化合物，起初可以在(例如)赘生性细胞的细胞培养测定中或者在动物模型中，通常大鼠、小鼠、兔、狗或猪中估计治疗有效量。动物模型还可以用于确定适当的浓度范围和施用途径。然后，这种信息可以用于确定在人中有用的施用剂量和途径。可以通过细胞培养或实验动物中的标准药物程序，例如，ED50(对50％群体治疗有效的剂量)和LD50(对50％群体致死的剂量)确定治疗/预防效力和毒性。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示为比值LD50/ED50。显示出大治疗指数的药物组合物是优选的。根据所用剂量形式，患者的敏感性和施用途径，剂量可以在该范围内变化。
调节剂量和施用以提供足够的活性剂水平或维持所期望的效果。可以考虑的因素包括疾病状态的严重程度、对象的一般健康状况、对象的年龄、体重和性别、膳食、施用时间和频率、药物组合、反应敏感性和对疗法的耐受性/反应。基于具体制剂的半衰期和清除率，可以每3至4天，每周或每两周一次施用长效药物组合物。
可以以常规已知的方式，例如，通过常规混合、溶解、造粒、糖锭-制备、磨粉、乳化、包封、包埋或冻干方法生产含有本发明公开的活性化合物的药物组合物。可以使用一种或多种药物可用的载体，以常规方式配制药物组合物，该药物可用的载体包含有利于将活性化合物加工成可以药物使用的制剂的赋形剂和/或助剂。当然，适当的制剂取决于所选的施用途径。
适合于注射使用的药物组合物可以包括无菌水溶液(当水溶性时)或分散系和用于无菌可注射溶液或分散系的即时制备的无菌粉末。对于静脉内施用，适合的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EL□(BASF,Parsippany,N.J.)或者磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的并且在存在易于可注射性的程度上应是流体。它必须在生产和储存条件下是稳定的，并且必须以抵抗微生物，如细菌和真菌的污染作用来保存。所述载体可以是含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其适合的混合物的溶剂或分散媒介。可以(例如)通过使用涂层，如卵磷脂，就分散系来说通过维持所需的粒径和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过多种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟苯甲酸、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等实现对微生物作用的防止。在多数情况下，在所述组合物中将优选地包括等张剂，例如，糖、多元醇，如甘露糖醇和山梨糖醇，和氯化钠。可以通过在所述组合物中包含延缓吸收的试剂，例如，单硬脂酸铝和明胶来造成可注射组合物的延长吸收。
可以在过滤灭菌后，通过根据需要，在具有以上列举的一种成分或成分的组合的适合的溶剂中掺入所要求的量的活性化合物来制备无菌可注射溶液。通常，通过在无菌媒介物中掺入所述活性化合物来制备分散系，所述媒介物包含基本的分散媒介和来自以上列举的那些的所要求的其它成分。在用于无菌可注射溶液制备的无菌粉末的情况下，制备方法是从先前其无菌过滤溶液中获得活性成分加任何其它所期望的成分的粉末的真空干燥和冷冻干燥。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药物可用的药物可用的载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压制成片剂。出于口服治疗施用的目的，可以向活性化合物中掺入赋形剂并以片剂、糖锭或胶囊剂的形式使用。对于作为漱口水的使用，还可以使用流体载体制备口腔组合物，其中口腔施用流体载体中的所述化合物，并漱口并咳出或吞咽。可以作为所述组合物的一部分包括药物相容的粘结剂和/或佐剂材料。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以含有任意以下成分或具有相似性质的化合物：粘结剂，如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖、崩解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于通过吸入的施用，可以将化合物以来自含有适合的抛射剂，例如，气体，如二氧化碳的压力容器或或喷雾器的气溶胶喷雾的形式递送。
全身施用还可以通过经粘膜或透皮方式。对于经粘膜或透皮施用，在制剂中使用了对于要渗透的障碍适合的渗透剂。这些渗透剂是本领域通常已知的并且对于经粘膜施用，包括(例如)去污剂、胆汁盐和羧链孢酸衍生物。可以通过使用鼻喷雾或栓剂完成经粘膜施用。对于透皮施用，可以将所述活性化合物配制成如本领域中通常已知的软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳膏剂。
可以将所述活性化合物与药物可用的载体一起制备，所述载体将保护所述化合物免于从身体中快速消除，如控释制剂，包括植入物和微囊化的递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容性的聚合物，如乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备这些制剂的方法对于本领域技术人员会将是显而易见的。所述材料还可以从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc.商购获得。脂质体混悬液(包括通过病毒抗原的单克隆抗体靶向感染的细胞的脂质体)也可以用作药物可用的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如在美国专利No.4,522,811中所述的。
特别有利的是以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物以便于剂量的施用和均一性。如本文所使用的剂量单位形式是指适合作为要治疗的对象的单位剂量的物理分散单元；每个单元含有与所需的药物载体结合的计算以产生所期望的治疗效果的预定量的活性化合物。通过活性化合物的独特性质以及要实现的具体治疗效果决定本发明公开的剂量单位形式的规格，并且所述规格直接依赖于活性化合物的独特性质以及要实现的具体治疗效果。
在治疗应用中，本文所述的SMARCA2拮抗剂(例如，抑制剂)、本文所述的其它治疗剂，包含本发明公开所述的化合物和一个或多个其它治疗剂的组合物或者根据本发明公开所使用的药物组合物的剂量将基于所述试剂、受体患者的年龄、体重和临床状况以及施用所述疗法的临床医师或开业医生的经验和判断，以及影响所选剂量的其它因素而改变。通常，所述剂量应足以导致肿瘤生长的减缓，并且优选地消退，并且还优选地导致癌症完全消退。剂量可以在约0.01mg/kg每天至约5000mg/kg每天的范围内。在一些方面，剂量可以在约1mg/kg每天至约1000mg/kg每天的范围内。在一些方面，所述剂量将以单一、划分或连续剂量(所述剂量可以根据患者体重kg数、体表面积m2数和年龄进行调整)处于约0.1mg/天至约50g/天；约0.1mg/天至约25g/天；约0.1mg/天至约10g/天；约0.1mg至约3g/天；或者约0.1mg至约1g/天的范围内。药剂的有效量是提供如通过临床医师或其它有资格的观察者所注意的客观可辨认的改善的量。例如，可以根据肿瘤直径测量患者中肿瘤的消退。肿瘤直径减小表明了消退。还通过治疗停止后肿瘤不再复发来表明消退。如本文所使用的，术语“剂量有效的方式”是指活性化合物在对象或细胞中产生所期望的生物作用的量。
所述药物组合物可以与施用说明书一起包含在容器、包装或分配器中。
本发明公开所述的组合物能够进一步形成盐。本发明公开所述的组合物每个分子能够形成不止一个盐，例如，单-、二-、三-。还将所有这些形式认为在所主张的发明的范围内。
如本文所使用的，“药物可用的盐”表示本发明公开所述的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药物可用的盐的实例包括(但不限于)碱性残余物，如胺的无机或有机酸盐、酸性残余物，如羧酸的碱性或有机盐等。药物可用的盐包括所形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如，从无毒无机或有机酸形成。例如，这些常规无毒盐包括(但不限于)来源于无机酸和有机酸的那些，所述酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、焦碳酸(bicarbonic)、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙酰氨基苯砷酸、己基间苯二酚酸、海巴明酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、丹宁酸、酒石酸、甲苯磺酸和常见的氨基酸，例如，甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
药物可用的盐的其它实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘糠酸等。本发明公开还涵盖当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子，例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换；或与如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等的有机碱配位时所形成的盐。
应理解所有提及的药物可用的盐包括该盐的溶剂加成形式(溶剂化物)。
“药物可用的盐”包括酸和碱加成盐两者。
“药物可用的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学或在其他方面不期望的并且其与无机酸，如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸，如(但不限于)乙酸、2,2-二氯乙酸、肥酸、海藻酸、抗坏血酸、门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟乙基磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-对氨水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等形成。
“药物可用的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学或在其他方面不期望的。这些盐是通过向游离酸添加无机碱或有机碱所制备的。来源于无机碱的盐包括(但不限于)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。例如，无机盐包括(但不限于)铵、钠、钾、钙和镁盐。来源于有机碱的盐包括(但不限于)伯、仲和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、地阿诺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、氨基葡萄糖、甲葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等的盐。在某些实施方式中使用的有机碱的实例包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
还可以将本发明公开所述的组合物制备为酯，例如，药物可用的酯。例如，化合物中的羧酸官能团可以转化为其相应的酯，例如，甲基、乙基或其它酯。另外，化合物中的醇基可以转化为其相应的酯，例如，乙酸酯、丙酸酯或其它酯。
口服、鼻部、经皮、肺部、吸入、口腔、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用所述组合物或其药物可用的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，口服施用所述化合物。本领域技术人员将认识到某些施用途径的优势。
根据多种因素选择使用所述化合物的剂量施用方案，其包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学病况；要治疗的病况的严重程度；施用途径；患者的肾脏和肝功能；和所使用的具体化合物或其盐。常规技术医师或兽医可以容易地确定和开具预防、抵抗或终止病况发展所需的药物的有效量。
本发明公开所公开的化合物的制剂和施用的技术可见于Remington:the Scienceand Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)。在一些实施方式中，结合药物可用的载体或稀释剂在药物制剂中使用本文所述的化合物及其药物可用的盐。适合的药物可用的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。所述化合物将以足以提供本文所述范围内的所期望的剂量的量存在于这些药物组合物中。
本发明公开的组合物可以包括化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐，或其药物可用的盐，和一种或多种其它治疗剂或其药物可用的盐。本发明公开还提供了化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐，或其药物可用的盐和一种或多种治疗剂或其药物可用的盐作为共制剂或在单独制剂中的施用，其中所述制剂的施用是同时、连续或交替的。在某些实施方式中，另一种治疗剂可以是本领域中认为对于治疗正在通过本发明公开所述的组合物所治疗的疾病或病况有用的药剂。在一些实施方式中，另一种治疗剂可以是本领域中不认为对于治疗正在通过本发明公开所述的组合物所治疗的疾病或病况有用的药剂。在一些方面，另一种治疗剂可以是赋予本发明公开所述的组合物有益属性的试剂(例如，影响组合物粘度的试剂)。本发明公开所述的组合物的有益属性包括(但不限于)由于化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所表示的化合物或其药物可用的盐和一种或多种其它治疗剂的组合所产生的药物动力学或药效学相互作用。
以下所述的治疗剂是出于说明性目的的并且不意欲限制。本发明公开包括选自以下列表的至少一种其它治疗剂。本发明公开可以包括不止一种其它治疗剂，例如，2、3、4或5种其它治疗剂，从而本发明公开所述的组合物可以发挥其预期功能。
在一些实施方式中，另一种治疗剂是抗癌剂。在一些实施方式中，所述抗癌剂是影响组蛋白修饰的化合物，如HDAC抑制剂(如
Figure BDA0002988866710001361
或者
Figure BDA0002988866710001362
)。在某些实施方式中，抗癌剂选自化疗剂(如2CdA、5-FU、6-巯基嘌呤、6-TG、AbraxaneTM、
Figure BDA0002988866710001363
放线菌素-D、
Figure BDA0002988866710001364
全反式视黄酸、氨甲蝶呤、Ara-C、阿扎胞苷、BCNU、
Figure BDA0002988866710001365
氯法拉滨、ClolarTM、
Figure BDA0002988866710001366
柔红霉素盐酸盐、
Figure BDA0002988866710001367
依托泊苷磷酸盐、
Figure BDA0002988866710001368
六甲三聚氰胺、
Figure BDA0002988866710001369
伊沙匹隆、
Figure BDA00029888667100013610
L-天冬酰胺酶、
Figure BDA00029888667100013611
脂质体Ara-C、L-PAM、Lysodren、马磷酰胺、
Figure BDA00029888667100013612
Figure BDA00029888667100013613
光辉霉素、丝裂霉素-C、
Figure BDA00029888667100013614
尼罗替尼、
Figure BDA00029888667100013615
氮芥、
Figure BDA00029888667100013616
prolifeprospan20联合卡莫司汀植入物、
Figure BDA00029888667100013617
TESPA、
Figure BDA00029888667100013618
VidazaTM、硫酸醛基长春碱、VM 26、
Figure BDA00029888667100013619
和
Figure BDA00029888667100013620
)；生物制剂(如α干扰素、卡介苗、
Figure BDA00029888667100013621
Figure BDA00029888667100013622
厄洛替尼、
Figure BDA00029888667100013623
白介素-2、
Figure BDA00029888667100013624
来那度胺、
Figure BDA00029888667100013625
Figure BDA00029888667100013626
TarcevaTM、
Figure BDA00029888667100013627
和ZevalinTM)；皮质类固醇(如地塞米松磷酸钠、
Figure BDA0002988866710001371
和
Figure BDA0002988866710001372
)；糖皮质激素受体激动剂(如
Figure BDA0002988866710001373
或
Figure BDA0002988866710001374
)；激素疗法(如
Figure BDA0002988866710001375
Figure BDA0002988866710001376
PlenaxisTM和
Figure BDA0002988866710001377
)；和放射性药物(如
Figure BDA0002988866710001378
和钐SM-153)；免疫调节药物(如
Figure BDA0002988866710001379
和
Figure BDA00029888667100013710
)；蛋白酶体抑制剂(如
Figure BDA00029888667100013711
和
Figure BDA00029888667100013712
)；bcl-2抑制剂(如
Figure BDA00029888667100013713
)。
示例性的糖皮质激素受体激动剂包括(但不限于)地塞米松(
Figure BDA00029888667100013714
Figure BDA00029888667100013715
)、甲泼尼龙
Figure BDA00029888667100013716
或泼尼松龙
Figure BDA00029888667100013717
示例性的免疫调节药物包括(但不限于)来那度胺
Figure BDA00029888667100013718
玻马利度胺
Figure BDA00029888667100013719
和沙利度胺
Figure BDA00029888667100013720
示例性的蛋白酶体抑制剂包括(但不限于)硼替佐米
Figure BDA00029888667100013721
卡非佐米
Figure BDA00029888667100013722
和伊沙佐米
Figure BDA00029888667100013723
示例性的Bcl-2抑制剂包括(但不限于)维奈托克(Venetoclax)
Figure BDA00029888667100013724
在一些实施方式中，另一种治疗剂是化疗剂(也称为抗-肿瘤试剂或抗-增殖试剂)，其选自烷化剂；抗生素；抗-代谢物；解毒剂；干扰素；多克隆或单克隆抗体；EGFR抑制剂；HER2抑制剂；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；激素；有丝分裂抑制剂；mTOR抑制剂；多激酶抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；VEGF/VEGFR抑制剂；紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制剂、蒽环类抗生素，微管靶向药物、拓扑异构酶毒性药物、分子靶标或酶(例如，激酶或蛋白甲基转移酶)的抑制剂、胞嘧啶核苷类似物药物或任何化学治疗剂、www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp中所列的抗-肿瘤或抗-增殖试剂。
示例性的烷化剂包括(但不限于)环磷酰胺
Figure BDA00029888667100013725
苯丁酸氮芥
Figure BDA00029888667100013726
melphalan
Figure BDA00029888667100013727
卡莫司汀
Figure BDA00029888667100013728
白消安
Figure BDA00029888667100013729
洛莫司汀
Figure BDA00029888667100013730
达卡巴嗪
Figure BDA00029888667100013731
奥沙利铂
Figure BDA00029888667100013732
卡莫司汀
Figure BDA00029888667100013733
异环磷酰胺
Figure BDA00029888667100013734
氮芥(Mustargen)；白消安
Figure BDA00029888667100013735
卡铂
Figure BDA00029888667100013736
顺铂
Figure BDA00029888667100013737
替莫唑胺
Figure BDA00029888667100013738
塞替派
Figure BDA00029888667100013739
苯达莫司汀
Figure BDA00029888667100013740
或者链佐星
Figure BDA00029888667100013741
示例性的抗生素包括(但不限于)多柔比星
Figure BDA00029888667100013742
多柔比星脂质体
Figure BDA00029888667100013743
米托蒽醌
Figure BDA00029888667100013744
博来霉素
Figure BDA00029888667100013745
柔红霉素
Figure BDA00029888667100013746
柔红霉素脂质体
Figure BDA00029888667100013747
更生霉素
Figure BDA00029888667100013748
表柔比星
Figure BDA00029888667100013749
伊达比星
Figure BDA00029888667100013750
普卡霉素
Figure BDA00029888667100013751
丝裂霉素
Figure BDA00029888667100013752
喷司他丁
Figure BDA00029888667100013772
或者戊柔比星
Figure BDA00029888667100013753
示例性的抗-代谢物包括(但不限于)氟尿嘧啶
Figure BDA00029888667100013754
卡培他滨
Figure BDA00029888667100013755
羟基脲
Figure BDA00029888667100013756
巯嘌呤
Figure BDA00029888667100013757
培美曲唑(Alimta)；氟达拉滨
Figure BDA00029888667100013758
奈拉滨
Figure BDA00029888667100013759
克拉屈滨(Cladribine
Figure BDA00029888667100013760
)；氯法拉滨
Figure BDA00029888667100013761
阿糖胞苷
Figure BDA00029888667100013762
地西他滨
Figure BDA00029888667100013763
阿糖胞苷脂质体
Figure BDA00029888667100013764
羟基脲
Figure BDA00029888667100013765
普拉曲沙
Figure BDA00029888667100013766
氮尿苷
Figure BDA00029888667100013767
吉西他滨
Figure BDA00029888667100013768
克拉屈滨
Figure BDA00029888667100013769
氟达拉滨
Figure BDA00029888667100013770
甲氨蝶呤
Figure BDA00029888667100013771
甲氨蝶呤
Figure BDA0002988866710001381
硫鸟嘌呤
Figure BDA0002988866710001382
TS-1或阿糖胞苷
Figure BDA0002988866710001383
示例性的解毒剂包括(但不限于)氨磷汀
Figure BDA0002988866710001384
或美司钠
Figure BDA0002988866710001385
示例性的干扰素包括(但不限于)干扰素α-2b(Intron
Figure BDA0002988866710001386
)或干扰素α-2a
Figure BDA00029888667100013866
示例性的多克隆或单克隆抗体包括(但不限于)曲妥珠单抗
Figure BDA0002988866710001387
奥法木单抗
Figure BDA0002988866710001388
贝伐单抗
Figure BDA0002988866710001389
利妥昔单抗
Figure BDA00029888667100013810
西妥昔单抗
Figure BDA00029888667100013811
帕尼单抗
Figure BDA00029888667100013812
托西莫单抗/碘131托西莫单抗
Figure BDA00029888667100013813
阿仑珠单抗
Figure BDA00029888667100013867
替伊莫单抗(
Figure BDA00029888667100013814
Y-90
Figure BDA00029888667100013815
)；吉妥珠单抗
Figure BDA00029888667100013816
依库珠单抗
Figure BDA00029888667100013817
奥地诺单抗。
示例性的EGFR抑制剂包括(但不限于)吉非替尼(Iressa)；拉帕替尼
Figure BDA00029888667100013818
西妥昔单抗
Figure BDA00029888667100013819
厄洛替尼
Figure BDA00029888667100013820
帕尼单抗
Figure BDA00029888667100013821
PKI-166；卡纽替尼(CI-1033)；马妥珠单抗(Emd7200)或EKB-569。
示例性的HER2抑制剂包括(但不限于)曲妥珠单抗
Figure BDA00029888667100013822
拉帕替尼
Figure BDA00029888667100013823
或AC-480。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括(但不限于)伏立诺他
Figure BDA00029888667100013824
和帕比司他
Figure BDA00029888667100013825
示例性的激素包括(但不限于)他莫昔芬(Soltamox；
Figure BDA00029888667100013826
)；雷洛昔芬
Figure BDA00029888667100013827
甲地孕酮
Figure BDA00029888667100013828
亮脯利特(
Figure BDA00029888667100013829
Lupron
Figure BDA00029888667100013830
Figure BDA00029888667100013831
Figure BDA00029888667100013832
)；氟维司群
Figure BDA00029888667100013833
来曲唑
Figure BDA00029888667100013834
曲普瑞林(
Figure BDA00029888667100013835
Trelstar
Figure BDA00029888667100013836
)；依西美坦
Figure BDA00029888667100013837
戈舍瑞林
Figure BDA00029888667100013838
比卡鲁胺
Figure BDA00029888667100013839
阿那曲唑
Figure BDA00029888667100013840
氟甲睾酮
Figure BDA00029888667100013841
甲羟孕酮
Figure BDA00029888667100013842
Figure BDA00029888667100013843
雌莫司汀
Figure BDA00029888667100013844
氟他胺
Figure BDA00029888667100013845
托瑞米芬
Figure BDA00029888667100013868
地加瑞克
Figure BDA00029888667100013846
尼鲁米特
Figure BDA00029888667100013847
阿巴瑞克
Figure BDA00029888667100013848
或睾内酪
Figure BDA00029888667100013849
示例性的有丝分裂抑制剂包括(但不限于)紫杉醇
Figure BDA00029888667100013850
多西他赛
Figure BDA00029888667100013851
长春新碱(
Figure BDA00029888667100013852
Vincasar
Figure BDA00029888667100013853
)；长春碱
Figure BDA00029888667100013854
依托泊苷
Figure BDA00029888667100013855
替尼泊苷
Figure BDA00029888667100013856
伊沙匹隆
Figure BDA00029888667100013857
诺考达唑；埃博霉素；长春瑞滨
Figure BDA00029888667100013858
喜树碱(CPT)；伊立替康
Figure BDA00029888667100013859
拓扑替康
Figure BDA00029888667100013860
安吖啶或片螺素D(LAM-D)。
示例性的mTOR抑制剂包括(但不限于)依维莫司
Figure BDA00029888667100013861
或替西罗莫司
Figure BDA00029888667100013862
雷帕鸣(rapamune)、地磷莫斯(ridaforolimus)；或AP23573。
示例性的VEGF/VEGFR抑制剂包括(但不限于)贝伐单抗
Figure BDA00029888667100013863
索拉非尼
Figure BDA00029888667100013864
舒尼替尼
Figure BDA00029888667100013865
兰尼单抗(ranibizumab)；哌加他尼；或凡德他尼(vandetinib)。
示例性的微管靶向药物包括(但不限于)紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春灭瘟碱、诺考达唑、埃博霉素和长春瑞滨。
示例性的拓扑异构酶毒性药物包括(但不限于)替尼泊苷、依托泊苷、亚德里亚霉素、喜树碱、柔红霉素、更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、表柔比星和伊达比星。
示例性的紫杉烷或紫杉烷衍生物包括(但不限于)紫杉醇和多西他赛。
示例性的常规化疗剂、抗-肿瘤剂、抗-增殖剂包括(但不限于)六甲蜜胺(Hexalen)；异维A酸(Accutane；Amnesteem；Claravis；Sotret)；维甲酸
Figure BDA0002988866710001391
阿扎胞苷
Figure BDA0002988866710001392
硼替佐米
Figure BDA0002988866710001393
门冬酰胺酶
Figure BDA0002988866710001394
依鲁替尼
Figure BDA0002988866710001395
左旋咪唑
Figure BDA0002988866710001396
米托坦
Figure BDA0002988866710001397
丙卡巴肼(Matulane)；培门冬酶
Figure BDA0002988866710001398
地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)
Figure BDA0002988866710001399
卟吩姆
Figure BDA00029888667100013910
阿地白介素
Figure BDA00029888667100013911
来那度胺
Figure BDA00029888667100013912
贝沙罗汀
Figure BDA00029888667100013913
沙利度胺
Figure BDA00029888667100013914
替西罗莫司
Figure BDA00029888667100013915
三氧化二砷
Figure BDA00029888667100013916
维替泊芬
Figure BDA00029888667100013917
含羞草氨酸
Figure BDA00029888667100013918
(1M替加氟-0.4M 5-氯-2,4-二羟基嘧啶-1M氧代膦酸钾)或洛伐他汀。
在其它方面，另一种治疗剂是化疗剂或细胞因子，如G-CSF(粒性白细胞集落刺激因子)。
在其它方面，另一种治疗剂可以是标准化疗组合，如(但不限于)CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、亚德里亚霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(亚德里亚霉素和环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(亚德里亚霉素、环磷酰胺和紫杉醇)、利妥昔单抗、希罗达(卡培他滨)、顺铂(CDDP)、卡铂、TS-1(摩尔比为1:0.4:1的替加氟、吉美司特(gimestat)和氧嗪酸钾(otastat potassium))、喜树碱-11(CPT-11、伊立替康或CamptosarTM)、CHOP(环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱和泼尼松或泼尼松龙)、R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱、泼尼松或泼尼松龙)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、hyper-CVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和泼尼松)或CMFP(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和泼尼松)。
在其它方面，另一种治疗剂可以是酶的抑制剂，如受体或非受体激酶。受体和非受体激酶是(例如)酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。本文所述的激酶抑制剂是小分子、多聚核酸、多肽或抗体。
示例性的激酶抑制剂包括(但不限于)贝伐单抗(靶向VEGF)、BIBW 2992(靶向EGFR和Erb2)、西妥昔单抗/爱必妥(靶向Erb1)、伊马替尼/格列卫(靶向Bcr-Abl)、曲妥珠单抗(靶向Erb2)、吉非替尼/易瑞沙(靶向EGFR)、兰尼单抗(ranibizumab)(靶向VEGF)、哌加他尼(靶向VEGF)、厄罗替尼/它塞瓦(靶向Erb1)、尼罗替尼(靶向Bcr-Abl)、拉帕替尼(靶向Erb1和Erb2/Her2)、GW-572016/二甲苯磺酸拉帕替尼(靶向HER2/Erb2)、帕尼单抗/维克替比(靶向EGFR)、凡德他尼(vandetinib)(靶向RET/VEGFR)、E7080(多种靶标，包括RET和VEGFR)、赫塞汀(靶向HER2/Erb2)、PKI-166(靶向EGFR)、卡奈替尼/CI-1033(靶向EGFR)、舒尼替尼/SU-11464/索坦(靶向EGFR和flt3)、马妥珠单抗/Emd7200(靶向EGFR)、EKB-569(靶向EGFR)、Zd6474(靶向EGFR和VEGF)、PKC-412(靶向VEGR和FLT3)、瓦他拉尼/Ptk787/ZK222584(靶向VEGR)、CEP-701(靶向FLT3)、SU5614(靶向FLT3)、MLN518(靶向FLT3)、XL999(靶向FLT3)、VX-322(靶向FLT3)、Azd0530(靶向SRC)、BMS-354825(靶向SRC)、SKI-606(靶向SRC)、CP-690(靶向JAK)、AG-490(靶向JAK)、WHI-P154(靶向JAK)、WHI-P131(靶向JAK)、索拉非尼/Nexavar(靶向RAF激酶、VEGF-1、VEGF-2、VEGF-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3和RET)、达沙替尼/Sprycel(BCR/ABL和Src)、AC-220(靶向Flt3)、AC-480(靶向所有HER蛋白，“泛HER”)、莫替沙尼二磷酸酯(靶向VEGF1-3、PDGFR和c-kit)、地诺单抗(靶向RANKL，抑制SRC)、AMG888(靶向HER3)和AP24534(多重靶标，包括Flt3)。
示例性的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括(但不限于)雷帕鸣(靶向mTOR/FRAP1)、地磷莫斯(靶向mTOR)、Certican/依维莫司(靶向mTOR/FRAP1)、AP23573(靶向mTOR/FRAP1)、Eril/法舒地尔盐酸盐(靶向RHO)、黄酮吡醇(flavopiridol)(靶向CDK)、塞来昔布(Seliciclib)/CYC202/Roscovitrine(靶向CDK)、SNS-032/BMS-387032(靶向CDK)、芦布妥林(靶向PKC)、Pkc412(靶向PKC)、苔藓抑素(靶向PKC)、KAI-9803(靶向PKC)、SF1126(靶向PI3K)、VX-680(靶向极光激酶)、Azd1152(靶向极光激酶)、Arry-142886/AZD-6244(靶向MAP/MEK)、SCIO-69(靶向MAP/MEK)、GW681323(靶向MAP/MEK)、CC-401(靶向JNK)、CEP-1347(靶向JNK)和PD 332991(靶向CDK)。
示例性的酪氨酸激酶抑制剂包括(但不限于)厄洛替尼(Tarceva)；吉非替尼(Iressa)；伊马替尼(Gleevec)；索拉非尼(Nexavar)；舒尼替尼(索坦)；曲妥珠单抗(赫塞汀)；贝伐单抗(安维汀)；利妥昔单抗(Rituxan)；拉帕替尼(Tykerb)；西妥昔单抗(爱必妥)；帕尼单抗(维克替比)；依维莫司(Afinitor)；阿仑珠单抗(Campath)；吉妥珠单抗(麦罗塔)；替西罗莫司(Torisel)；帕唑帕尼(Votrient)；达沙替尼(Sprycel)；尼罗替尼(Tasigna)；瓦他拉尼(Ptk787；ZK222584)；CEP-701；SU5614；MLN518；XL999；VX-322；Azd0530；BMS-354825；SKI-606CP-690；AG-490；WHI-P154；WHI-P131；AC-220；或AMG888。
在一些实施方式中，另一种治疗剂是SMARCA2拮抗剂或抑制剂。示例性的SMARCA2抑制剂包括BMCL 2968、I-BET151、JQ1和PFI-3。示例性的SMARCA2拮抗剂包括反义RNA、shRNA、siRNA、CRISPR/Cas9、转录激活子样效应因子核酸酶(TALEN)、锌指核酸酶(ZFN)、抗体、抗体片段和抗体模拟物。
除非另外说明，否则本文所使用的所有百分比和比值是按重量计的。本发明公开的其它特征和优势从不同实施例中是显而易见的。所提供的实施例说明了在实践本发明公开中有用的不同组分和方法。实施例不限制所主张的发明。基于本发明公开，技术人员可以鉴别并使用对于实践本发明公开有用的其它组分和方法。
“对象”包括哺乳动物。哺乳动物可以是(例如)任何哺乳动物，例如，人、灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。优选地，所述哺乳动物是人。
如本文所使用的，“对其有需要的对象”是患有癌症或癌前病况的对象。在一些实施方式中，对其有需要的对象患有癌症。
在一些实施方式中，对其有需要的对象是具有与SMARCA4突变有关的病症、SMARCA4的活性或功能水平变化、与对照水平相比SMARCA4蛋白表达水平变化、与对照水平相比SMARCA4 mRNA表达水平变化和/或相对于普遍群体出现这种病症的风险升高的对象。在一些实施方式中，与SMARCA4突变有关的病症是癌症。在一些实施方式中，与对照水平相比，SMARCA4的活性或功能水平变化降低。在一些实施方式中，与对照水平相比，SMARCA4蛋白表达水平变化降低。在一些实施方式中，与对照水平相比，SMARCA4 mRNA表达水平变化降低。在一些实施方式中，对其有需要的对象是具有与SMARCA4突变有关的病症、SMARCA4的活性或功能水平降低、与对照水平相比SMARCA4蛋白表达水平降低、与对照水平相比SMARCA4mRNA表达水平降低和/或相对于普遍群体出现这种病症的风险升高的对象。
在一些实施方式中，对其有需要的对象是具有与SMARCA4突变有关的病症、SMARCA4的活性或功能水平降低、SMARCA4蛋白表达水平降低、与对照水平相比SMARCA4mRNA表达水平降低的对象和/或相对于普遍群体出现这种病症的风险升高的对象。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。在一些实施方式中，SMARCA4突变是与野生型SMARCA4相比至少一个核苷酸的变化。
在一些实施方式中，与对照水平相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4蛋白表达降低。在一些实施方式中，与对照水平相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4蛋白表达丧失。在一些实施方式中，与对照水平相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4 mRNA表达丧失。在一些实施方式中，与对照水平相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4活性降低。在一些实施方式中，与对照水平相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4功能降低。
在一些实施方式中，对照水平是未患癌症的对象或来自所述对象的细胞中的SMARCA4蛋白表达水平、SMARCA4 mRNA表达水平、SMARCA4活性水平或SMARCA4功能水平。在一些实施方式中，对照水平可以是属于特定群体的对象或来自所述对象的细胞中的SMARCA4蛋白表达水平、SMARCA4 mRNA表达水平、SMARCA4活性水平或SMARCA4功能水平，其中所述水平等于或大致等于所述群体中所观察到的SMARCA4的蛋白表达、mRNA表达、活性或功能的平均水平。在一些实施方式中，对照水平可以是等于或大致等于普遍群体中的SMARCA4的蛋白表达、mRNA表达、活性或功能的平均水平的SMARCA4的蛋白表达、mRNA表达、活性或功能的水平。在一些实施方式中，对照水平是未患癌症的对象或来自所述对象的细胞中的SMARCA4蛋白表达水平。在一些实施方式中，对照水平是未患癌症的对象或来自所述对象的细胞中的SMARCA4 mRNA表达水平。在一些实施方式中，对照水平是未患癌症的对象或来自所述对象的细胞中的SMARCA4活性水平。在一些实施方式中，对照水平是未患癌症的对象或来自所述对象的细胞中的SMARCA4功能水平。
本发明公开所述的对象包括已被诊断为癌症或癌前病况、具有癌症或癌前病况的症状或处于出现癌症或癌前病况的风险的任何人对象。本发明公开所述的对象包括表达突变体SMARCA4基因的任何人对象。例如，突变体SMARCA4包含一个或多个突变，其中所述突变是替换、点突变、无义突变、错义突变、缺失、插入或移位，或者本文所述的或另外在与SMARCA4功能丧失有关的领域中已知的任何其它SMARCA4突变。
对其有需要的对象可以患有难治性或抗药性癌症。“难治性或抗药性癌症”是指对已确立的治疗线不起反应的癌症。所述癌症可以在治疗开始时是耐受性的，或者它可以在治疗期间变得耐受。在一些实施方式中，对其有需要的对象在最近疗法缓解后具有癌症复发。在一些实施方式中，对其有需要的对象接受所有对于癌症治疗已知有效的疗法且失败。在一些实施方式中，对其有需要的对象接受了至少一种在先疗法。在某些实施方式中，在先疗法是单一疗法。在某些实施方式中，在先疗法是组合疗法。
在一些实施方式中，对其有需要的对象可能由于先前疗法而患有第二癌症。“第二癌症”表示由于或因为在先致癌疗法，如化疗所造成的癌症。
对象还可以显示出SMARCA4功能或表达降低或者SMARCA4功能丧失。
在一些实施方式中，所述对象是临床试验中的参与者。在一些实施方式中，对象在临床试验中的参与标准是在所述对象或所述对象的细胞中SMARCA4的活性或功能降低或者SMARCA4功能丧失。
如本文所使用的，术语“反应性”与“反应”、“敏感”和“敏感性”是可互换的，并且它表示当施用本发明公开的组合物时，对象显示出治疗反应，例如，对象的肿瘤细胞或肿瘤组织经历细胞凋亡和/或坏死，和/或显示出生长、分裂或增殖降低。该术语还表示当施用本发明公开的组合物时，相对于普遍群体，对象将或具有更高的显示出治疗反应(例如，对象的肿瘤细胞或肿瘤组织经历细胞凋亡和/或坏死，和/或显示出生长、分裂或增殖降低)的可能性。
如本文所使用的，“样品”表示来源于对象的任何生物样品，其包括(但不限于)细胞、组织样品、体液(包括(但不限于)粘液、血液、血浆、血清、尿液、唾液和精液)、肿瘤细胞和肿瘤组织。优选地，所述样品选自骨髓、周围血液细胞、血液、血浆和血清。可以通过正在治疗或测试的对象提供样品。作为另外一种选择，可以通过医师根据本领域中的常规实践来获得样品。
如本文所使用的，“正常细胞”是不可以分类为“细胞增殖病症”部分的细胞。正常细胞缺少可以导致出现不希望的病况或疾病的无限制生长或异常生长或两者。优选地，正常细胞具有正常起作用的细胞周期检验点控制机制。
如本文所使用的，“接触细胞”是指其中化合物或其它物质组合物直接接触细胞或足够靠近以在细胞中引起所期望的生物作用的状态。
如本文所使用的，“候选化合物”是指本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物，其已在或将在一种或多种体外或体内生物测定中测试以确定该化合物是否可能在研究人员或临床医师所调查的细胞、组织、系统、动物或人中引起所期望的生物或医学反应。候选化合物是本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物。生物或医学反应可以是癌症的治疗。生物或医学反应可以是细胞增殖病症的治疗或预防。体外或体内生物测定可以包括(但不限于)酶活力测定、电泳迁移率改变测定、报告基因测定、体外细胞存活力测定和本文所述的测定。
如本文所使用的，“治疗”描述了出于抵抗疾病、病况或病症的目的，对患者的管理和照顾，并且包括本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物的施用，以减轻疾病、病况或病症的症状或并发症或者消除疾病、病况或病症。
本发明公开的组合物或其药物可用的盐或溶剂化物还可以用于预防疾病、病况或病症。如本文所使用的，“预防”描述了疾病、病况或病症的症状或并发症的发病的减少或消除。
如本文所使用的，术语“减轻”表示描述了通过其将降低病症的病征或症状的严重程度的方法。重要地，可以减轻病征或症状而不消除。在一些实施方式中，本发明公开的药物组合物的施用导致病征或症状的消除，但是，不要求消除。预期有效剂量将降低病征或症状的严重程度。例如，如果在多个位置中的至少一个内降低癌症的严重程度，则减轻了可以在多个位置发生的病症，如癌症的病征或症状。
如本文所使用的，术语“严重程度”表示描述了癌症从癌前或良性状态转换到恶性状态的可能。作为另外一种选择或另外，严重程度表示(例如)根据(国际癌症防治联合会(UICC)和美国癌症联合会(AJCC)所接受的)TNM系统或者通过其它本领域承认的方法描述癌症阶段。癌症阶段是指基于以下因素，如原发肿瘤位置、肿瘤大小、肿瘤个数和涉及淋巴结(癌症扩散到淋巴结中)的癌症程度或严重程度。作为另外一种选择或另外，严重程度表示通过本领域承认的方法(参见，美国国家癌症研究所，www.cancer.gov)描述肿瘤等级。肿瘤等级是就它们在显微镜下所观察到的异常程度和肿瘤可能快速生长和扩散的程度而言用于对癌细胞分类的系统。当确定肿瘤等级时，考虑了多种因素，包括细胞的结构和生长模式。用于确定肿瘤等级的具体因素随每一种类型的癌症而改变。严重程度了描述了组织学等级，也称为分化，其表示肿瘤细胞与相同组织类型的正常细胞的类似程度(参见，美国国家癌症研究所，www.cancer.gov)。此外，严重程度描述了核等级，其表示肿瘤细胞中核的尺寸和形状以及分裂的肿瘤细胞的百分比(参见，美国国家癌症研究所，www.cancer.gov)。
在本发明公开的一些方面，严重程度描述了肿瘤已分泌生长因子，已降解胞外基质，已变得血管化、已失去对并置组织的粘附或已转移的程度。此外，严重程度描述了原发肿瘤已转移至的位置数目。最终，严重程度包括治疗不同类型和位置的肿瘤的困难性。例如，将不能手术的肿瘤，对多个身体系统具有更大接近性的那些癌症(血液学和免疫学肿瘤)以及对常规治疗最耐受的那些癌症认为是最严重的。在这些情况下，将延长对象的期望寿命和/或减少疼痛，降低癌性细胞的比例或者将细胞限制在一个系统中以及改善癌症阶段/肿瘤等级/组织学等级/核等级认为是减轻癌症的病征或症状。
将如本文所使用的“症状”定义为疾病、病、损伤或身体中不正常的情况的指征。通过经历症状的个体感受或注意到症状，但是通过其它人可能不容易注意到症状。将其它人定义为非专业医护人员。
还将如本文所使用的“病征”定义为身体中不正常情况的指征。但是，将病征定义为通过医生、护士或其它专业医护人员可以观察到的情况。
癌症
“癌细胞”或“癌性细胞”是显示出细胞增殖病症，即癌症的细胞。任何可重复的测量方式可以用于鉴别癌细胞或癌前细胞。可以通过组织样品(例如，活组织检查样品)的组织学分类或分级来鉴别癌细胞或癌前细胞。可以通过使用适当的分子标志物来鉴别癌细胞或癌前细胞。
示例性的癌症包括(但不限于)肾上腺皮质癌、AIDS-相关癌症、AIDS-相关淋巴瘤、肛门癌、肛门直肠癌、肛管癌、阑尾癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑素瘤)、胆脏癌症、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、膀胱癌、骨和关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑癌、脑肿瘤、脑干神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、视通路和下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌瘤、类癌瘤、胃肠癌、神经系统癌症、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、慢性脊髓增生病、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、淋巴赘生物、阿利贝尔氏病、Seziary综合征、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃(胃)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、舌癌、眼内黑素瘤、眼癌、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、肾癌、肾癌、肾癌、喉癌、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、毛细胞白血病、唇癌和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS-相关淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、成神经管细胞瘤、黑素瘤、眼内(眼)黑素瘤、merkel细胞癌、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性颈鳞癌、口腔癌、舌癌、多发性内分泌瘤综合征、阿利贝尔氏病、脊髓发育不良综合征、脊髓发育不良/骨髓增殖性疾病、慢性粒性白血病、急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、慢性脊髓增生病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、岛细胞胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺胚细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、尤文氏肉瘤家族性肿瘤、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑素瘤)、皮肤癌(黑素瘤)、merkel细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(胃)癌、幕上原始神经外胚层瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌，肾盂和输尿管及其它泌尿器官的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、宫体癌、阴道癌、外阴癌和威尔姆氏瘤。
“血液系统的细胞增殖病症”是涉及血液系统细胞的细胞增殖病症。血液系统的细胞增殖病症可以包括淋巴瘤、白血病、脊髓赘生物、肥大细胞赘生物、脊髓发育不良、良性单克隆丙种球蛋白病、淋巴瘤样肉芽肿病、淋巴瘤样丘疹病、脾大性红细胞增多、慢性粒细胞性白血病、特发性骨髓组织异生和原发性血小板增多症。血液系统的细胞增殖病症可以包括血液系统的细胞的增生、发育异常和组织变形。优选地，本发明公开的组合物可以用于治疗选自本发明公开的血液学癌症或者本发明公开的血液学细胞增殖病症的癌症。本发明公开的血液学癌症可以包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤在内、非霍奇金淋巴瘤、儿童淋巴瘤以及淋巴细胞和皮肤来源的淋巴瘤)、白血病(包括儿童白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性粒性白血病和肥大细胞白血病)、脊髓赘生物和肥大细胞赘生物。
“肺部细胞增殖病症”是涉及肺部细胞的细胞增殖病症。肺部细胞增殖病症可以包括影响肺部细胞的细胞增殖病症的所有形式。肺部细胞增殖病症可以包括肺癌、肺部癌前期或癌前病况、肺部良性生长或病变和肺部恶性生长或病变以及除肺部以外的身体其它组织和器官的转移性病变。优选地，本发明公开的组合物可以用于治疗肺癌或肺部细胞增殖病症。肺癌可以包括所有形式的肺癌。肺癌可以包括恶性肺部赘生物、原位癌、典型类癌瘤和非典型类癌瘤。肺癌可以包括小细胞肺癌(“SCLC”)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌、腺细胞癌和间皮瘤。肺癌可以包括“伤痕癌”、细支气管肺泡癌、巨细胞癌、梭形细胞癌和大细胞神经内分泌癌。肺癌可以包括具有组织学和超微结构异质性(例如，混合细胞型)的肺赘生物。
肺部细胞增殖病症可以包括影响肺部细胞的细胞增殖病症的所有形式。肺部细胞增殖病症可以包括肺癌、肺部癌前病况。肺部细胞增殖病症可以包括肺部增生、组织变形和发育异常。肺部细胞增殖病症可以包括石棉-诱导的增生、鳞状上皮化生和良性反应性间皮组织变形。肺部细胞增殖病症可以包括复层扁平上皮对柱状上皮的替换和粘膜发育异常。暴露于吸入有害环境剂，如香烟烟熏和石棉的个体可以处于发生肺部细胞增殖病症的高风险。可以使个体易患肺部细胞增殖病症的在先肺病包括慢性间质型肺病、坏死性肺病、硬皮病、类风湿病、结节病、间质肺炎、肺结核、复发性肺炎、特发性肺纤维化、肉芽瘤、石棉沉着病、弥漫性纤维化性肺泡炎和霍奇金氏病。
“结肠细胞增殖病症”是涉及结肠细胞的细胞增殖病症。优选地，所述结肠细胞增殖病症是结肠癌。优选地，本发明公开的组合物可以用于治疗结肠癌或结肠细胞增殖病症。结肠癌可以包括所有形式的结肠癌。结肠癌可以包括散发性和遗传性结肠癌。结肠癌可以包括恶性结肠赘生物、原位癌、典型类癌瘤和非典型类癌瘤。结肠癌可以包括腺癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌。结肠癌可以与遗传性综合征相关，所述遗传性综合征选自遗传性非息肉性结肠直肠癌症、家族性腺瘤息肉病、Gardner综合症、皮扶粘膜色素沉着-胃肠道多发性息肉综合征、Turcot综合症和青年性多发性息肉症。结肠癌可以由遗传性综合征引起，所述遗传性综合征选自遗传性非息肉性结肠直肠癌症、家族性腺瘤息肉病、Gardner综合症、皮扶粘膜色素沉着-胃肠道多发性息肉综合征、Turcot综合症和青年性多发性息肉症。
结肠细胞增殖病症可以包括影响结肠细胞的细胞增殖病症的所有形式。结肠细胞增殖病症可以包括结肠癌、结肠癌前期病况、结肠腺瘤性息肉和结肠异时病变。结肠细胞增殖病症可以包括腺瘤。结肠细胞增殖病症的特征可以在于结肠增生、组织变形和发育异常。可以使个体倾向于发生结肠细胞增殖病症的先期结肠疾病可以包括先期结肠癌。可以使个体倾向于发生结肠细胞增殖病症的当前疾病可以包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。结肠细胞增殖病症可以与选自p53、ras、FAP和DCC的基因中的突变有关。由于选自p53、ras、FAP和DCC的基因中存在突变，因此个体可以具有发生结肠细胞增殖病症的升高的风险。
“胰腺细胞增殖病症”是涉及胰腺细胞的细胞增殖病症。胰腺细胞增殖病症可以包括影响胰腺细胞的细胞增殖病症的所有形式。胰腺细胞增殖病症可以包括胰腺癌、胰腺癌前期或癌前病况、胰腺增生和胰腺发育异常、胰腺良性生长或病变和胰腺恶性生长或病变以及除胰腺以外的身体组织和器官中的转移性病变。胰腺癌包括胰腺癌的所有形式。胰腺癌可以包括管腺癌、腺鳞癌、多形巨细胞癌瘤、粘液腺癌、破骨细胞样巨细胞癌、粘液性囊腺癌、腺泡癌、未分类的大细胞癌、小细胞癌、胰胚细胞瘤、乳突状赘生物、粘液性囊腺瘤、乳突状膀胱赘生物和浆液性囊腺瘤。胰腺癌也可以包括具有组织学和超微结构异质性(例如，混合细胞型)的胰腺赘生物。
“前列腺细胞增殖病症”是涉及前列腺细胞的细胞增殖病症。前列腺细胞增殖病症可以包括影响前列腺细胞的细胞增殖病症的所有形式。前列腺细胞增殖病症可以包括前列腺癌、前列腺癌前期或癌前病况、前列腺的良性生长或病变、前列腺的恶性生长或病变以及除前列腺以外身体组织和器官中的转移性病变。前列腺细胞增殖病症可以包括前列腺增生、组织变形和发育异常。
“皮肤细胞增殖病症”是涉及皮肤细胞的细胞增殖病症。皮肤细胞增殖病症可以包括影响皮肤细胞的细胞增殖病症的所有形式。皮肤细胞增殖病症可以包括皮肤癌前期或癌前病况、皮肤的良性生长或病变、恶性黑素瘤及其它皮肤恶性生长或病变以及除皮肤以外的身体组织和器官中的转移性病变。皮肤细胞增殖病症可以包括皮肤增生、组织变形和发育异常。
“卵巢细胞增殖病症”是涉及卵巢细胞的细胞增殖病症。卵巢细胞增殖病症可以包括影响卵巢细胞的细胞增殖病症的所有形式。卵巢细胞增殖病症可以包括卵巢癌前期或癌前病况、卵巢的良性生长或病变、卵巢癌、卵巢恶性生长或病变以及除卵巢以外的身体组织和器官中的转移性病变。卵巢细胞增殖病症可以包括卵巢细胞的增生、组织变形和发育异常。
“乳腺细胞增殖病症”是涉及乳腺细胞的细胞增殖病症。乳腺细胞增殖病症可以包括影响乳腺细胞的细胞增殖病症的所有形式。乳腺细胞增殖病症可以包括乳腺癌、乳腺癌前期或癌前病况、乳腺良性生长或病变和乳腺恶性生长或病变以及除乳腺以外的身体组织和器官中的转移性病变。乳腺细胞增殖病症可以包括乳腺增生、组织变形和发育异常。
乳腺细胞增殖病症可以是乳腺癌前病况。本发明公开的组合物可以用于治疗乳腺的癌前病况。乳腺的癌前病况可以包括乳腺的非典型增生、原位管癌(DCIS)、管内癌、小叶原位癌(LCIS)、小叶瘤形成和0期或0级乳腺生长或病变(例如，0期或0级乳腺癌或原位癌)。乳腺的癌前病况可以根据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)所接受的TNM分类法来分期，其中原发性肿瘤(T)被确定为T0期或Tis期；并且其中局部淋巴结(N)被确定为N0期；并且其中远端转移(M)被确定为M0期。
乳腺细胞增殖病症可以是乳腺癌。优选地，本发明公开的组合物可以用于治疗乳腺癌。乳腺癌包括乳腺癌的所有形式。乳腺癌可以包括原发性上皮细胞乳腺癌。乳腺癌可以包括其中乳腺与其它肿瘤相关的癌症，如淋巴瘤、肉瘤或黑素瘤。乳腺癌可以包括乳腺癌、乳腺管癌、乳腺小叶癌、未分化的乳腺癌、乳腺叶状囊肉瘤、乳腺血管肉瘤和乳腺原发性淋巴瘤。乳腺癌可以包括I期、II期、IIIA期、IIIB期、IIIC期和IV期乳腺癌。乳腺管癌可以包括浸润性癌、具有占优势的管内部分的原位浸润性癌、炎性乳腺癌和具有选自以下组织学类型的乳腺管癌：粉刺、粘质状(胶体)、髓状、具有淋巴细胞浸润的髓状、乳突状、硬癌以及管状。乳腺小叶癌可以包括具有占优势的原位部分的浸润性小叶癌、浸润性小叶癌(invasivelobular carcinoma)和浸润性小叶癌(infiltrating lobular carcinoma)。乳腺癌可以包括佩吉特病、具有管内癌的佩吉特病和具有浸润性管癌的佩吉特病。乳腺癌可以包括具有组织学和超微结构异质性(例如，混合细胞型)的乳腺肿瘤。
优选地，本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物可以用于治疗乳腺癌。要治疗的乳腺癌可以包括家族性乳腺癌。要治疗的乳腺癌可以包括偶发性乳腺癌。要治疗的乳腺癌可以出现在雄性对象中。要治疗的乳腺癌可以出现在雌性对象中。要治疗的乳腺癌可以出现在绝经前的雌性对象或者经绝后的雌性对象中。要治疗的乳腺癌可以出现在等于或大于30岁的对象或小于30岁的对象中。要治疗的乳腺癌已出现在等于或大于50岁的对象或小于50岁的对象中。要治疗的乳腺癌可以出现在等于或大于70岁的对象或小于70岁的对象中。
要治疗的乳腺癌可以被分型以确定BRCAl、BRCA2或p53中的家族性突变或自发性突变。要治疗的乳腺癌可被分型为HER2/neu基因扩增、HER2/neu过表达或HER2/neu表达水平低、中或高。要治疗的乳腺癌可以根据选自以下的标志物进行分型：雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2、Ki-67、CA15-3、CA 27-29和c-Met。要治疗的乳腺癌可以被分型为ER-未知、ER-富集或ER-不足的。要治疗的乳腺癌可以被分型为ER-阴性或ER-阳性。可以通过任何可重复的方式进行乳腺癌的ER-分型。可以如Onkologie 27:175-179(2004)中所述，实施乳腺癌的ER-分型。要治疗的乳腺癌可被分型为PR-未知、PR-富集或PR-不足的。要治疗的乳腺癌可以被分型为PR-阴性或PR-阳性。要治疗的乳腺癌可以被分型为受体阳性或受体阴性。要治疗的乳腺癌可以被分型为与CA 15-3或CA 27-29或两者的血液水平升高有关。
要治疗的乳腺癌可以包括乳腺局限性肿瘤。要治疗的乳腺癌可以包括与阴性哨位淋巴结(SLN)活组织检查相关的乳腺肿瘤。要治疗的乳腺癌可以包括与阳性哨位淋巴结(SLN)活组织检查相关的乳腺肿瘤。要治疗的乳腺癌可以包括与一种或多种阳性腋淋巴结相关的乳腺肿瘤，其中腋淋巴结已通过任何适用的方法分期。要治疗的乳腺癌可以包括已分型为具有结节阴性状态(例如结节阴性)或结节阳性状态(例如结节阳性)的乳腺肿瘤。要治疗的乳腺癌可以包括已转移至身体其它位置的乳腺肿瘤。要治疗的乳腺癌可以被分类为已转移至选自以下的位置：骨骼、肺、肝或脑。要治疗的乳腺癌可以根据选自以下的特性来分类：转移性、局限性、区域性、局部区域性、局部晚期、远端性(distant)、多中心性、双侧性、同侧性、对侧性、新确诊性、复发性和不可手术性。
本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物可以在相对于普遍群体具有高乳腺癌发生风险的对象中用于治疗或预防乳腺细胞增殖病症或治疗或预防乳腺癌。相对于普遍群体乳腺癌发生风险高的对象是具有乳腺癌家族史或个人史的雌性对象。相对于普遍群体乳腺癌发生风险高的对象是在BRCAl或BRCA2或两者中具有种系突变或自发突变的雌性对象。相对于普遍群体乳腺癌发生风险高的对象是具有乳腺癌家族史并且在BRCAl或BRCA2或两者中具有种系突变或自发突变的雌性对象。相对于普遍群体乳腺癌发生风险高的对象是大于30岁、大于40岁、大于50岁、大于60岁、大于70岁、大于80岁或大于90岁的雌性。相对于普遍群体乳腺癌发生风险高的对象是具有乳腺非典型增生、原位管癌(DCIS)、管内癌、小叶原位癌(LCIS)、小叶瘤形成或0期乳腺生长或病变(例如，0期或0级乳腺癌或原位癌)的对象。
要治疗的乳腺癌可以根据Scarff-Bloom-Richardson系统进行组织学分级，其中乳腺肿瘤已被确定为：有丝分裂计数得分为1、2或3；核多态性得分为1、2或3；小管形成得分为1、2或3；并且Scarff-Bloom-Richardson总得分为3至9之间。要治疗的乳腺癌可以根据International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer确定为选自以下的肿瘤等级：1级、1-2级、2级、2-3级或3级。
要治疗的癌症可以根据美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分类系统来分期，其中肿瘤(T)被确定为TX期、T1期、T1mic期、T1a期、T1b期、T1c期、T2期、T3期、T4期、T4a期、T4b期、T4c期或T4d期；并且其中局部淋巴结(N)被确定为NX期、N0期、N1期、N2期、N2a期、N2b期、N3期、N3a期、N3b期或N3c期；且其中远端转移(M)被确定为MX期、M0期或M1期。待治疗的癌症可以根据美国癌症联合委员会(AJCC)分类法分期为I期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期或IV期。要治疗的癌症可以根据AJCC分类法确定为GX级(例如无法评定的等级)、1级、2级、3级或4级。要治疗的癌症可以根据AJCC病理分类法(pN)分期为pNX、pN0、pN0(I-)、PN0(I+)、PN0(mol-)、PN0(mol+)、PN1、PNl(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c。
要治疗的癌症可以包括已确定为直径小于或等于约2厘米的肿瘤。要治疗的癌症可以包括已确定为直径在约2至约5厘米的肿瘤。要治疗的癌症可以包括已确定为直径大于或等于约3厘米的肿瘤。要治疗的癌症可以包括已确定为直径大于5厘米的肿瘤。要治疗的癌症可以通过显微外观分类为高度分化、中度分化、低度分化或不分化。要治疗的癌症可以通过显微外观相对于有丝分裂计数(例如细胞分裂量)或核多态性(例如细胞变化)来分类。要治疗的癌症可以通过显微外观按与坏死区域(例如濒死或变性细胞的区域)相关来分类。要治疗的癌症可以被分类为核型异常、染色体数异常或具有一种或多种外观异常的染色体。要治疗的癌症可以被分类为非整倍体、三倍体、四倍体或倍性改变。要治疗的癌症可以被分类为染色体易位、或者整个染色体缺失或重复或者染色体的一部分区域性缺失、重复或扩增。
在一些实施方式中，要治疗的癌症是其中SWI/SNF复合物成员，例如，SMARCA4突变、缺失和/或显示出功能丧失(例如，酶活力降低)的癌症。例如，要治疗的癌症可以是其中SMARCA4突变的癌症。其中发生SMARCA4突变的癌症的非限制性实例包括卵巢高钙血症型小细胞癌(SCCOHT)、膀胱癌、胃癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、成胶质细胞瘤脑肿瘤(神经胶质瘤、GBM)、头颈癌、肾癌、子宫癌、宫颈癌和胰腺癌。
可以通过DNA细胞术、流式细胞术或成象细胞术评价要治疗的癌症。可以将要治疗的癌症分类为具有10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的处于细胞分裂合成期(例如，细胞分裂S期)的细胞。可以将要治疗的癌症分类为具有低S-期部份或高S-期部份。
癌症是一组可以引起几乎任何病征或症状的疾病。病征和症状将基于癌症位置、癌症尺寸和它所影响的附近器官或结构的数目。如果癌症扩散(转移)，则症状可以出现在不同身体部分。
治疗癌症可以导致肿瘤体积减小。优选地，相对于其治疗前的大小，治疗后肿瘤体积减小了5％或以上；更优选地，肿瘤体积减小了10％或以上；更优选地，减小了20％或以上；更优选地，减小了30％或以上；更优选地，减小了40％或以上；更优选地，减小了50％或以上；并且最优选地，减小了75％或以上。可以通过任何可重复的测量方式测量肿瘤体积。
治疗癌症可以导致肿瘤数目减少。优选地，相对于治疗前的数目，治疗后肿瘤数目减少了5％或以上；更优选地，肿瘤数目减少了10％或以上；更优选地，减少了20％或以上；更优选地，减少了30％或以上；更优选地，减少了40％或以上；更优选地，减少了50％或以上；并且最优选地，减少了大于75％。可以通过任何可重复的测量方式测量肿瘤数目。可以通过对肉眼或在指定放大倍数可见的肿瘤计数来测量肿瘤数目。优选地，指定放大倍数为2×、3×、4×、5×、10×或50×。
治疗癌症可以导致远离原发肿瘤位点的其它组织或器官中的转移性病变数目减少。优选地，相对于治疗前的数目，治疗后转移性病变数目减少了5％或以上；更优选地，转移性病变数目减少了10％或以上；更优选地，减少了20％或以上；更优选地，减少了30％或以上；更优选地，减少了40％或以上；更优选地，减少了50％或以上；并且最优选地，减少了大于75％。可以通过任何可重复的测量方式测量转移性病变数目。可以通过对肉眼或在指定放大倍数可见的转移性病变计数来测量转移性病变数目。优选地，指定放大倍数为2×、3×、4×、5×、10×或50×。
治疗癌症可以导致与单独接受载体的群体相比，治疗对象群体的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加大于30天；更优选地，大于60天；更优选地，大于90天；并且最优选地，大于120天。可以通过任何可重复的方式测量群体平均存活时间的增加。可以(例如)在使用活性化合物的治疗开始后，通过对群体计算平均存活长度来测量群体是平均存活时间增加。还可以(例如)在使用活性化合物的第一轮治疗完成后，通过对群体计算平均存活长度来测量群体是平均存活时间增加。
治疗癌症可以导致与未治疗对象群体相比，治疗对象群体的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加大于30天；更优选地，大于60天；更优选地，大于90天；并且最优选地，大于120天。可以通过任何可重复的方式测量群体平均存活时间的增加。可以(例如)在使用活性化合物的治疗开始后，通过对群体计算平均存活长度来测量群体是平均存活时间增加。还可以(例如)在使用活性化合物的第一轮治疗完成后，通过对群体计算平均存活长度来测量群体是平均存活时间增加。
治疗癌症可以导致与接受使用非本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐、溶剂化物、类似物或衍生物的药物的单一疗法的群体相比，治疗对象群体的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加大于30天；更优选地，大于60天；更优选地，大于90天；并且最优选地，大于120天。可以通过任何可重复的方式测量群体平均存活时间的增加。可以(例如)在使用活性化合物的治疗开始后，通过对群体计算平均存活长度来测量群体是平均存活时间增加。还可以(例如)在使用活性化合物的第一轮治疗完成后，通过对群体计算平均存活长度来测量群体是平均存活时间增加。
治疗癌症可以导致与单独接受载体的群体相比，治疗对象群体的死亡率降低。治疗癌症可以导致与未治疗群体相比，治疗对象群体的死亡率降低。治疗癌症可以导致与接受使用非本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐、溶剂化物、类似物或衍生物的药物的单一疗法的群体相比，治疗对象群体的死亡率降低。优选地，死亡率降低大于2％；更优选地，大于5％；更优选地，大于10％；并且最优选地，大于25％。可以通过任何可重复的方式测量治疗对象群体的死亡率的降低。可以(例如)在使用活性化合物的治疗开始后，通过对群体计算单位时间的平均疾病-相关死亡数来测量群体的死亡率的降低。还可以(例如)在使用活性化合物的第一轮治疗完成后，通过对群体计算单位时间的平均疾病-相关死亡数来测量群体的死亡率的降低。
治疗癌症可以导致肿瘤生长速率降低。优选地，相对于治疗前的数字，治疗后，肿瘤生长速率降低了至少5％；更优选地，肿瘤生长速率降低了至少10％；更优选地，降低了至少20％；更优选地，降低了至少30％；更优选地，降低了至少40％；更优选地，降低了至少50％；更优选地，降低了至少50％；并且最优选地，降低了至少75％。可以通过任何可重复的测量方式测量肿瘤生长速率。可以根据单位时间的肿瘤直径变化来测量肿瘤生长速率。
治疗癌症可以导致肿瘤再生长降低。优选地，治疗后，肿瘤再生长小于5％；更优选地，肿瘤再生长小于10％；更优选地，小于20％；更优选地，小于30％；更优选地，小于40％；更优选地，小于50％；更优选地，小于50％；并且最优选地，小于75％。可以通过任何可重复的测量方式测量肿瘤再生长。例如，在治疗后的在先肿瘤收缩之后，通过测量肿瘤直径的增加来测量肿瘤再生长。通过治疗停止后肿瘤不再复发来表明肿瘤再生长降低。
治疗或预防细胞增殖病症可以导致细胞增殖速率降低。优选地，治疗后，细胞增殖速率降低了至少5％；更优选地，降低了至少10％；更优选地，降低了至少20％；更优选地，降低了至少30％；更优选地，降低了至少40％；更优选地，降低了至少50％；更优选地，降低了至少50％；并且最优选地，降低了至少75％。可以通过任何可重复的测量方式测量细胞增殖速率。例如，通过测量单位时间内组织样品中分裂细胞的数目来测量细胞增殖速率。
治疗或预防细胞增殖病症可以导致增殖细胞比例降低。优选地，治疗后，增殖细胞比例降低了至少5％；更优选地，至少10％；更优选地，至少20％；更优选地，至少30％；更优选地，至少40％；更优选地，至少50％；更优选地，至少50％；并且最优选地，至少75％。可以通过任何可重复的测量方式测量增殖细胞比例。优选地，例如，通过定量组织样品中相对于未分裂细胞数目的分裂细胞数目来测量增殖细胞比例。增殖细胞比例可以等同于有丝分裂指数。
治疗或预防细胞增殖病症可以导致细胞增殖面积或区域的尺寸减小。优选地，相对于其治疗前的尺寸，治疗后，细胞增殖面积或区域的尺寸降低了至少5％；更优选地，降低了至少10％；更优选地，降低了至少20％；更优选地，降低了至少30％；更优选地，降低了至少40％；更优选地，降低了至少50％；更优选地，降低了至少50％；并且最优选地，降低了至少75％。可以通过任何可重复的测量方式来测量细胞增殖面积或区域的尺寸。可以将细胞增殖面积或区域的尺寸测量为细胞增殖面积或区域的直径或宽度。
治疗或预防细胞增殖病症可以导致具有异常外形或形态的细胞的数目或比例减少。优选地，相对于其治疗前的尺寸，治疗后，具有异常形态的细胞的数目降低了至少5％；更优选地，降低了至少10％；更优选地，降低了至少20％；更优选地，降低了至少30％；更优选地，降低了至少40％；更优选地，降低了至少50％；更优选地，降低了至少50％；并且最优选地，降低了至少75％。可以通过任何可重复的测量方式测量异常细胞外形或形态。可以通过显微镜，例如，使用倒置组织培养显微镜来测量异常细胞形态。异常细胞形态可以采取核多型性的形式。
如本文所使用的，术语“选择性”表示趋向于在一个群体中以高于另一个群体的频率发生。所比较的群体可以是细胞群体。优选地，本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物对癌症或癌前细胞选择性作用，但是对正常细胞不作用。优选地，本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物选择性起作用以调节一种分子靶标(例如，靶标蜗牛酶，如SMARCA2)，但是不显著调节另一种分子靶标(例如，不同的蜗牛酶或非蜗牛酶的酶，例如，就SMARCA2 ATP酶抑制剂来说，不同蜗牛酶的ATP酶活性或者具有ATP酶活性的不同蛋白)。本发明公开的组合物，例如，包含SMARCA2抑制剂和一种或多种其它治疗剂，如泼尼松的组合物可以调节分子靶标(例如，靶标蜗牛酶)的活性。调节是指刺激或抑制分子靶标活性。优选地，如果相对于相同条件，但仅缺少所述化合物的存在的情况下的分子靶标的活性，它将所述分子靶标的活性刺激或抑制至少2-倍，则本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物调节所述分子靶标的活性。更优选地，如果相对于相同条件，但仅缺少所述化合物的存在的情况下的分子靶标的活性，它将所述分子靶标的活性刺激或抑制至少5-倍、至少10-倍、至少20-倍、至少50-倍、至少100-倍，则本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物调节所述分子靶标的活性。可以通过任何可重复的方式测量分子靶标的活性。可以体外或体内测量分子靶标的活性。例如，可以通过酶活力测定或DNA结合测定体外测量分子靶标的活性，或者通过测定报告基因的表达体内测量分子靶标的活性。
本发明公开的组合物，例如，包含SMARCA2抑制剂和一种或多种其它治疗剂，如泼尼松的组合物可以调节分子靶标(例如，靶标蜗牛酶)的活性。调节是指刺激或抑制分子靶标活性。优选地，如果相对于相同条件，但仅缺少所述化合物的存在的情况下的分子靶标的活性，它将所述分子靶标的活性刺激或抑制至少2-倍，则本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物调节所述分子靶标的活性。更优选地，如果相对于相同条件，但仅缺少所述化合物的存在的情况下的分子靶标的活性，它将所述分子靶标的活性刺激或抑制至少5-倍、至少10-倍、至少20-倍、至少50-倍、至少100-倍，则本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物调节所述分子靶标的活性。可以通过任何可重复的方式测量分子靶标的活性。可以体外或体内测量分子靶标的活性。例如，可以通过酶活力测定或DNA结合测定体外测量分子靶标的活性，或者通过测定报告基因的表达体内测量分子靶标的活性。
如果相对于在相同条件下，但仅缺少所述化合物的存在的情况下的分子靶标的活性，所述化合物的添加不会将所述分子靶标的活性刺激或抑制大于10％，则本发明公开所述的组合物不显著调节所述分子靶标的活性。
向对其有需要的细胞或对象施用本发明公开的组合物可以导致所关心的蜗牛酶的活性的调节(即刺激或抑制)。
向对其有需要的细胞或对象施用本发明公开所述的化合物，例如，包含SMARCA2抑制剂和一种或多种其它治疗剂，如泼尼松的组合物导致了胞内靶标(例如，底物)活性的调节(即刺激或抑制)。可以通过本发明公开所述的化合物，其包括(但不限于)解旋酶来调节几种胞内靶标。
激活是指将物质组合物(例如，蛋白或核酸)置于适合于实施所期望的生物学功能的状态。能够被激活的物质组合物还具有未激活的状态。激活的物质组合物可以具有抑制性或刺激性生物学功能或者两者。
提高是指物质组合物(例如，蛋白或核酸)的所期望的生物活性的升高。可以通过物质组合物浓度的升高来进行提高。
如本文所使用的，“细胞周期检验点途径”是指参与细胞周期检验点调节的生物化学途径。细胞周期检验点途径可以对包含细胞周期检验点的一种或多种功能具有刺激性或抑制性作用或者两者。细胞周期检验点途径由至少两种物质组合物(优选地蛋白)组成，两者均有助于细胞周期检验点的调节。可以通过细胞周期检验点途径的一个或多个成员的激活来激活细胞周期检验点途径。优选地，细胞周期检验点途径是生物化学信号转导通路。
如本文所使用的，“细胞周期检验点调节剂”是指可以在细胞周期检验点调节中至少部分起作用的物质组合物。细胞周期检验点调节剂可以对包含细胞周期检验点的一种或多种功能具有刺激性或抑制性作用或者两者。细胞周期检验点调节剂可以是蛋白或不是蛋白。
治疗癌症或细胞增殖病症可以导致细胞死亡，并且优选地，细胞死亡导致群体中细胞数目至少10％的降低。更优选地，细胞死亡表示至少20％的降低；更优选地，至少30％的降低；更优选地，至少40％的降低；更优选地，至少50％的降低；最优选地，至少75％的降低。可以通过任何可重复的方式测量群体中的细胞数目。可以通过荧光激活细胞分选术(FACS)、免疫荧光显微术和光学显微术测量群体中的细胞数目。测量细胞死亡的方法如Li等人,Proc Natl Acad Sci U S A.100(5):2674-8,2003中所示。在一些方面，细胞死亡通过细胞凋亡发生。
优选地，有效量的本发明公开的组合物或其药物可用的盐或溶剂化物对正常细胞不具有明显的细胞毒性。如果以治疗有效量的化合物的施用不引起大于10％的正常细胞的细胞死亡，则治疗有效量的化合物对正常细胞不具有明显的细胞毒性。如果以治疗有效量的化合物的施用不引起大于10％的正常细胞的细胞死亡，则治疗有效量的化合物不显著影响正常细胞的存活力。在一些方面，细胞死亡通过细胞凋亡发生。
用本发明公开的组合物或其药物可用的盐或溶剂化物接触细胞可以在癌细胞中选择性引起或激活细胞死亡。向对其有需要的对象施用本发明公开所述的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物可以在癌细胞中选择性引起或激活细胞死亡。用本发明公开的组合物或其药物可用的盐或溶剂化物接触细胞可以在受细胞增殖病症影响的一个或多个细胞中选择性引起细胞死亡。优选地，向对其有需要的对象施用本发明公开的组合物或其药物可用的盐或溶剂化物在受细胞增殖病症影响的一个或多个细胞中选择性引起细胞死亡。
本发明公开涉及通过向对其有需要的对象施用本发明公开的组合物或其药物可用的盐或溶剂化物来治疗或预防癌症的方法，其中本发明公开所述的组合物或其药物可用的盐或溶剂化物的施用导致了以下中的一种或多种：通过在细胞周期中的一个或多个期(例如，G1、G1/S、G2/M)中的细胞积累对癌细胞增殖的预防，或者细胞衰老的诱导，或者肿瘤细胞分化的促进；癌细胞中通过细胞毒性、坏死或细胞凋亡的细胞死亡的促进，而在正常细胞中无显著量的细胞死亡，治疗指数至少2的动物中的抗肿瘤活性。如本文所使用的，“治疗指数”的最大耐药剂量除以有效剂量。
本发明公开提供了用于合成本文所述的任何化学式所示的化合物的方法。根据以下方案以及实施例中所示的那些，本发明公开还提供了用于合成本发明公开的多种所公开的化合物的详细方法。
通过将组合物描述为具有、包括或包含指定组分的描述，考虑组合物还基本由所列举的组分组成或由其组成。类似地，当将方法或过程描述为具有，包括或包含具体方法步骤时，所述方法也基本由所列举的方法步骤组成或由其组成。此外，应理解步骤的顺序或者实施某些动作的顺序是不重要的，只要本发明保持可操作即可。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
本发明公开的合成方法可以耐受多种官能团，因此可以使用多种取代的起始材料。所述方法一般地在整个过程结束处或附近提供了所期望的最终化合物，尽管在某些情况下，可以期望将所述化合物进一步转化为其药物可用的盐。
可以使用可商购的起始材料，在文献中已知的或来自易于制备的中间体的化合物，通过使用本领域技术人员已知的或者根据本文的教导内容对技术人员显而易见的标准合成方法和程序，以多种方式制备本发明公开的化合物。用于有机分子制备和官能团转化和操作的标准合成方法和程序可以得自相关科学文献或本领域中的标准教科书。尽管不限于任何一种或几种来源，但是经典教科书，如Smith,M.B.,March,J.,March’s AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版,John Wiley&Sons:New York,2001；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons:New York,1999；R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette主编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)，其作为参考并入本文，是有用和公认的本领域技术人员已知的参考有机合成教科书。以下合成方法的描述旨在显示，但不限制用于本发明公开的化合物的制备的一般步骤。
可以通过本领域技术人员熟悉的多种方法方便地制备本发明公开的化合物。可以根据以下方案1-6中所示的程序，从可商购的起始材料或可以使用文献程序制备的起始材料制备具有本文所述的任何化学式的本发明公开的化合物。除非另作说明，否则方案1-6中的某些变量(如R1、R2、R5和A)如本文所述的任何化学式中所定义的。
本领域的技术人员将注意到在本文所述的反应序列和合成方案期间，可以改变某些步骤的顺序，如保护基的引入和除去。
本领域的技术人员将认识到某些基团可能需要通过保护基的使用的对反应条件的保护。保护基还可以用于鉴别分子中的类似官能团。保护基的列表和如何引入和除去这些基团可见于Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons:New York,1999。
优选的保护基包括(但不限于)：
对于羟基部分：TBS、苄基、THP、Ac
对于羧酸：苄基酯、甲酯、乙酯、烯丙酯
对于胺：Cbz、BOC、DMB
对于二醇：Ac(x2)、TBS(x2)，或者当结合在一起时，丙酮化合物
对于硫醇：Ac
对于苯并咪唑：SEM、苄基、PMB、DMB
对于醛：二-烷基乙缩醛，如二甲氧基乙缩醛或二乙基乙酰基。
在本文所述的反应流程中，可以产生多个立体异构体。当不指明具体的立体异构体时，应理解表示可以从反应中产生的所有可能的立体异构体。本领域的常规技术人员将认识到可以优化反应以优先提供一种异构体，或者可以设计新方案来产生单一异构体。如果产生混合物，则可以使用如制备薄层色谱、制备HPLC、制备手性HPLC或制备SFC的技术来分离异构体。
在整个说明书中使用了以下缩写并且所述缩写如以下所定义。
ACN 乙腈
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
AlCl3 氯化铝
BINAP (2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘)
t-BuOK 叔-丁醇钾
tBuONa或t-BuONa叔丁醇钠
br 宽峰
BOC 叔丁氧基羰基
Cbz 苄氧基羰基
CDCl3CHCl3 氯仿
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN 乙腈
CsCO3 碳酸铯
CH3NO3 硝基甲烷
d 双峰
dd 双重双峰
dq 两重四重峰
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
Δ 加热
δ 化学位移
DIEA N,N-二异丙基乙胺(Hunig氏碱)
DMB 2,4二甲氧基苄基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘化二甲基亚砜
EA或EtOAc 乙酸乙酯
ES 电喷雾
Et3N 三乙胺
equiv 当量
g 克
g 以重力单位表示的相对离心力(RCF)
h 小时
HATU 六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基尿嘧啶
(1-[双(二甲基氨)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑
并[4,5-b]吡啶盐3-氧化物六氟磷酸盐)
H2O 水
HCl 氯化氢或盐酸
HPLC 高效液相色谱法
Hz 赫兹
IPA 异丙醇
i-PrOH 异丙醇
J NMR耦合常数
K2CO3 碳酸钾
HI 碘化钾
KCN 氰化钾
LCMS或LC-MS 液相色谱质谱
M 摩尔
m 多重峰
mg 毫克
MHz 兆赫
mL 毫升
mm 毫米
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
[M+1] 分子离子加一质量单位
m/z 质/荷比
m-CPBA 间-氯代过氧苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MeI 碘甲烷
min 分钟
μm 微米
MsCl 甲磺酰氯
MW 微波辐射
N 当量
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NaBH(AcO)3 三乙酰氧基氢硼化钠
NaI 碘化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4Cl 氯化铵
NH4HCO3 碳酸氢铵
nm 纳米
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 碳负载钯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PMB 对甲氧苯甲基
ppm 百万分之一
POCl3 磷酰氯
prep-HPLC 制备型高效液相色谱法
PTSA 对甲苯磺酸
p-TsOH 对甲苯磺酸
RT 保留时间
rt 室温
s 单峰
t 三重峰
t-BuXPhos 2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TfO 三氟甲磺酸盐
THP 四氢吡喃
TsOH 甲基苯磺酸
UV 紫外
方案1
Figure BDA0002988866710001561
方案1显示了按照常规路线，本文所公开的化合物的吡啶酮-羧酰胺部分的合成。在标准硝化条件下，例如，使用硝酸(HNO3)和硫酸(H2SO4)的混合物，将吡啶-2-醇(A1)转化为5-硝基吡啶-2(1H)-酮(A2)，随后在存在碱(例如，NaH、DMF)的情况下，通过烷基化以提供N-烷基化的5-硝基吡啶-2(1H)-酮(A3)。使用标准还原剂(例如，Fe/NH4Cl/MeOH-H2O)将A3还原为5-氨基-吡啶-2(1H)-酮(A4)。例如，在存在叔胺碱基(例如，三乙胺，TEA；N,N-二异丙基乙胺，DIEA)的情况下使用光气(Q＝Cl)或者在存在偶联剂(例如，六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基尿嘧啶，HATU)的情况下使用羧酸(Q＝OH)，酰胺偶联产生了化合物(A5)。
方案2
步骤2
Figure BDA0002988866710001571
方案2显示了当R2为NR5'R5或OR5时，化合物的吡啶酮-羧酰胺部分的合成。按照如方案1中所述的步骤1和步骤2，获得了5-硝基吡啶-2(1H)-酮B3。B3在存在催化剂(例如，Pd(OAc)2/4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)/Cs2CO3/二恶烷)的情况下与胺或者在存在催化剂(例如，CuI/t-BuOLi)的情况下与醇(R5ZH)的反应产生了中间体B4。步骤4和步骤5与方案1中的步骤3和步骤4相同。
方案3
Figure BDA0002988866710001572
方案3显示了按照常规路线含有氰基的A-COOH中间体的示例性合成。例如，使用溴化试剂(例如，N-溴代琥珀酰亚胺，NBS)在适合的溶剂(例如，二甲基甲酰胺，DMF)中使4-卤代杂芳基-2-羧酸(C1)溴化。使用偶联催化剂(例如，Pd(PPh3)4)在适当的溶剂(例如，DMF)中使所得的5-溴-4-卤代杂芳基-2-羧酸(C2)与氰化锌(Zn(CN)2)反应以提供5-氰基-4-卤代杂芳基-2-羧酸(C3)。
方案4
Figure BDA0002988866710001573
方案4显示了按照常规路线A-COOH中间体的合成。例如，使用氟化试剂(例如，1-氯甲基-4-氟-1,4-氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)，SelectfluorTM)在适合的溶剂(例如，CH3CN)中使5-卤代杂芳基-2-羧酸酯(D1)氟化。使用适合的试剂(例如，氢氧化锂)在适当的溶剂(例如，THF/H2O)中使所产生的5-卤代-4-氟杂芳基-2-羧酸酯(D2)水解为5-卤代-4-氟杂芳基-2-羧酸(D3)。
方案5
Figure BDA0002988866710001581
方案5显示了按照常规路线A-COOH中间体的合成。例如，使用CO2和适合的碱(例如，二异丙基氨基锂，LDA)使杂芳基(E1)羧化以获得杂芳基羧酸(E2)。
方案6
Figure BDA0002988866710001582
方案6显示了当A是噻唑时，A-COOH中间体的合成。例如，使用适当的硫化试剂(例如，P2S5)将酰胺(F1)转化为硫代酰胺(F2)。然后，F2与乙基2-氯-3-氧代丙酸酯在适当的溶剂(例如，叔丁醇)中反应以获得乙基噻唑-5-羧酸酯(F3)。使用适合的碱(例如，氢氧化钠)在适当的溶剂(例如，乙醇)中使F3水解以提供噻唑-5-羧酸(E4)。
方案7
Figure BDA0002988866710001583
方案7显示了在A-COOH中间体引入卤素取代基的方法。例如，使用适当的试剂(例如，N-氯代琥珀酰亚胺，NCS)在适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺，DMF)中使杂芳基-2-羧酸(G1)卤化以提供5-卤代-杂芳基-2-羧酸(G2)。
方案8
Figure BDA0002988866710001591
方案8显示了按照常规路线，将A-COOH中间体偶联至本文所述的化合物的吡啶酮羧酰胺部分的方法。例如，在存在偶联剂(例如，六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基尿嘧啶，HATU)和适当的碱(例如，三乙胺，TEA；N,N-二异丙基乙胺，DIEA)的情况下在适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺，DMF)中使杂芳基-2-羧酸(H1)与5-氨基吡啶-2(1H)-酮(H2)反应以提供所期望的化合物(H3)。
方案9
Figure BDA0002988866710001592
方案9显示了用于将炔基连接的基团附接至本文所述的化合物的方法。例如，使用适当的催化剂(例如，钯催化剂，例如，二氯双(三环己基膦)钯和铜催化剂，例如，CuI)在存在碱(例如，碳酸铯)的情况下在适当的溶剂(例如，二甲基亚砜，DMSO)中通过标准交叉偶联反应(例如，Sonogashira偶联)使4-溴-N-(6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)杂芳基-2-羧酰胺(I1)与乙炔基化合物(I2)反应(I3)。
方案10
Figure BDA0002988866710001593
方案10显示了用于将芳基或炔基连接的基团附接至本文所述的化合物的方法。例如，使用适当的催化剂(例如，钯催化剂，例如，二氯双(三环己基膦)钯和铜催化剂，例如，CuI)在存在碱(例如，碳酸铯)的情况下在适当的溶剂(例如，二甲基亚砜，DMSO)中通过标准交叉偶联反应(例如，Sonogashira反应或铃木偶联反应)使N-(5-卤代-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)杂芳基-2-羧酰胺(K1)与炔基化合物或芳基硼酸酯反应以提供所期望的化合物(K2)。
方案11
Figure BDA0002988866710001601
方案11显示了用于将三氟甲基附接至本文所述的化合物的方法。例如，使用适当的催化剂(例如，铜催化剂，例如，CuI)在适当的溶剂(例如，DMF/HMPA)中使5-碘代杂芳基-2-羧酸酯(L1)与三氟甲基化试剂(例如，甲基2,2-二氟-2-(氟代二亚甲基-lambda6-硫烷基)乙酸酯)反应以提供所期望的化合物(L2)。
方案12
Figure BDA0002988866710001602
方案11显示了用于将取代的烷基附接至本文所述的化合物的方法。例如，使用适当的催化剂(例如，钌催化剂，例如，三(二吡啶)氯化钌(II))和N-氧化物(例如，4-苯基吡啶N-氧化物)和蓝光在适当的溶剂(例如，乙腈，ACN)中使杂芳基-2-羧酸酯(M1)与酸酐(M2)反应以提供所期望的化合物(M3)。
实施例1：通过以上一般方案中所示的反应流程或通过如下所述的方法合成表2、2a、2b、2c和2d中所列的化合物。
化合物82c：4-氰基-N-[1-(2,2-二氟乙基)-5-氟-6-氧吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酰胺的合成
Figure BDA0002988866710001603
在-78℃，向用惰性氮气气氛吹扫并维持的100-mL 3-颈圆底中滴加THF(20.00ml)、甲基4-溴噻吩-2-羧酸酯(6.00g，27.14mmol，1.00当量)、LDA(2mol/l)(30.05ml，60.10mmol，2.21当量)。在该温度保持40min后，滴加I2(7.00g，27.58mmol，1.02当量)在THF(5mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃在液氮浴中搅拌2hr。通过GCMS监测反应进行。通过5mL H2O使反应淬灭，浓缩所得混合物。并且通过乙酸乙酯(40mL)溶解残余物，通过20％NaHSO3水溶液(3×15ml)清洗以除去过量的碘。用无水硫酸钠干燥混合物，并真空浓缩。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了6.4g(68％)黄色固体状的甲基4-溴-5-碘代噻吩-2-羧酸酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6.ppm)δ7.69(s,1H),3.83(s,3H)。
步骤2：甲基4-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸酯的合成
Figure BDA0002988866710001611
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的100-mL小瓶中加入DMF(9.00ml)、HMPA(9.00ml)、甲基4-溴-5-碘代噻吩-2-羧酸酯(2.00g，5.76mmol，1.00当量)、甲基2,2-二氟-2-(氟代二亚甲基-lambda6-硫烷基)乙酸酯(2.36g，12.54mmol，2.18当量)、CuI(570.00mg，2.99mmol，0.52当量)、KF(1.00g，17.21mmol，2.99当量)。将所得溶液在70℃在油浴中搅拌2hr。通过GCMS监测反应进行。通过30mL H2O使反应淬灭，用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用4×10mL饱和氯化钠清洗所得混合物。用无水硫酸钠干燥混合物，并真空浓缩。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了1.4g(90％)黄色油状的4-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ7.77(s,1H),3.83(s,3H)
步骤3：甲基4-氰基-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸酯的合成
Figure BDA0002988866710001612
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的100-mL小瓶中加入THF(5.00ml)、H2O(5.00ml)、甲基4-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸酯(1.00g，3.45mmol，1.00当量)、Zn(CN)2(1.20g，10.56mmol，3.00当量)、t-Buxphos Pd G3(562.00mg，0.70mmol，0.20当量)。将所得溶液在80℃在油浴中搅拌2hr。通过GCMS监测反应进行。浓缩所得混合物。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了800mg(98％)的黄色固体状的甲基4-氰基-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸酯。1H NMR(300MHz,Methanol-d4,ppm)δ8.12(s,1H),3.84(s,3H)。
步骤4：4-氰基-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸的合成
Figure BDA0002988866710001613
向100-mL 3-颈圆底烧瓶中加入THF(5.00ml)、H2O(1.00ml)、甲基4-氰基-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸酯(1.00g，4.25mmol，1.00当量)、氢氧化锂(140.00mg，5.84mmol，1.37当量)。将所得溶液在0℃在水/冰浴中搅拌2hr。通过LCMS监测反应进行。浓缩所得混合物。用HCl(1mol/L)将pH调节至5-6。用3×30mL的乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用无水硫酸钠干燥混合物，并真空浓缩。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了600mg(63％)的黄色固体状的4-氰基-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸。LCMS(ESI)：RT＝0.71min,m/z＝220[M-H]-；
步骤5：4-氰基-N-[1-(2,2-二氟乙基)-5-氟-6-氧吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酰胺的合成
Figure BDA0002988866710001621
向100-mL圆底烧瓶中加入DMF(5.00ml)、4-氰基-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸(464.00mg，2.09mmol，1.00当量)、5-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟吡啶-2-酮(490.00mg，2.55mmol，1.22当量)、DIEA(812.00mg，6.28mmol，2.99当量)、HATU(957.00mg，2.51mmol，1.20当量)。将所得溶液在25℃搅拌2hr。通过LCMS监测反应进行。通过20mL H2O使反应淬灭，用3×15mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用3×10mL饱和氯化钠清洗所得混合物。用无水硫酸钠干燥混合物，并真空浓缩。通过用乙腈/水(40％)洗脱的C18柱纯化粗残余物。这导致产生了233.4mg(28％)白色固体状的4-氰基-N-[1-(2,2-二氟乙基)-5-氟-6-氧吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酰胺。
LCMS(ESI)：RT＝1.77min,m/z＝396.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.71(s,1H),8.37(s,1H),8.00(d,J＝18.0Hz,1H),7.71(dd,J＝11.4,2.1Hz,1H),6.54-6.18(m,1H),4.58(m,2H)。
化合物125：4-氯-N-(5-氯-1-(2-氟代乙基)-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-氰基噻吩-2-羧酰胺的合成
Figure BDA0002988866710001622
步骤1：5-溴-4-氯噻吩-2-羧酸
Figure BDA0002988866710001631
向10-mL圆底烧瓶中加入4-氯噻吩-2-羧酸(5g，30.75mmol，1.00当量)、NBS(10g，101.69mmol，1.80当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将所得溶液在50℃在油浴中搅拌12h。将所得混合物倒入水中并通过乙酸乙酯(3×50ml)萃取，真空浓缩有机层。将残余物上样至硅胶柱(流动相：乙酸乙酯/石油醚(1:1))并且获得6g(81％得率)5-溴-4-氯噻吩-2-羧酸。
LCMS(ESI)：RT＝0.49min,m/z＝241[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.8(br,1H),7.71(s,1H)。
步骤2：4-氯-5-氰基噻吩-2-羧酸
Figure BDA0002988866710001632
向20-mL圆底烧瓶中加入5-溴-4-氯噻吩-2-羧酸(1g，4.14mmol，1.00当量)、Zn(CN)2(2.5g，20.6mmol，5.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)和Pd(PPh3)4(1.25g，1.03mmol，0.25当量)。将所得溶液在80℃在油浴中搅拌2h。通过LCMS监测反应进行。将所得混合物倒入水中并通过乙酸乙酯(3×20ml)萃取。真空浓缩有机层以提供粗产物。将残余物上样至硅胶柱(流动相：乙酸乙酯/石油醚(1:1))以提供0.6g(77％得率)白色固体状的4-氯-5-氰基噻吩-2-羧酸。
LCMS(ESI)：RT＝0.87min,m/z＝188[M+1]+
步骤1a：3-氯-1-(2-氟代乙基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002988866710001633
向10-mL圆底烧瓶中加入3-氯-5-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮(5g，28.5mmol，1.00当量)、NaH(2.2g，57mmol，2.00当量)、1-氟-2-碘乙烷(10g，57mmol，2.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)。将所得溶液在25℃搅拌12h。通过LCMS监测反应进行。然后，将混合物倒入水中并通过乙酸乙酯萃取(3×40ml)。合并并浓缩有机层。将残余物上样至硅胶柱(流动相：乙酸乙酯/石油醚(1:1))以提供2g(46％得率)白色固体状的5-氨基-3-氯-1-(2-氟代乙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮。
LCMS(ESI)：RT＝0.26min,m/z＝221[M+1]+1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ7.44-7.45(m,1H),6.91-6.92(m,1H),4.74(t,J＝4.7Hz,1H),4.59(t,J＝4.6Hz,1H),4.22(t,J＝4.7Hz,1H),4.13(t,J＝4.7Hz,1H)。
步骤2a：5-氨基-3-氯-1-(2-氟代乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002988866710001634
向10-mL圆底烧瓶中加入3-氯-1-(2-氟代乙基)-5-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮(5g，22.67mmol，1.00当量)、Fe(6.3g，113.35mmol，5.00当量)、NH4Cl(6.3g，113.35mmol，5.00当量)、甲醇(2ml)和水(1ml)。将所得溶液在60℃在油浴中搅拌12h。通过LCMS监测反应进行。将所得混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩滤液。将残余物上样至硅胶柱(流动相：MeOH/DCM(1:10))。这导致产生了2g(46％得率)白色固体状的5-氨基-3-氯-1-(2-氟代乙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮。
LCMS(ESI)：(ES,m/z):RT＝0.21min,m/z＝191[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ7.34-7.35(m,1H),6.81-6.82(m,1H),4.86-4.87(m,2H),4.71(t,J＝4.7Hz,1H),4.51(t,J＝4.6Hz,1H),4.16(t,J＝4.7Hz,1H),4.06(t,J＝4.7Hz,1H)。
步骤3：4-氯-N-(5-氯-1-(2-氟代乙基)-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-氰基噻吩-2-羧酰胺(化合物125)
Figure BDA0002988866710001641
向10-mL圆底烧瓶中加入4-氯-5-氰基噻吩-2-羧酸(5g，26.10mmol，1.00当量)、5-氨基-3-氯-1-(2-氟代乙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(4.98g，26.10mmol，1.00当量)、HATU(11.8g，31.31mmol，1.20当量)、DIEA(16.8g，130.5mmol，5.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在25℃搅拌2h。通过LCMS监测反应进行。用5×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液。真空浓缩有机层并以下列条件，通过快速-制备-HPLC纯化(IntelFlash-1)：柱，C18；流动相，在10min内，从CH3CN/H2O＝20.0％提高至CH3CN/H2O(0.05％)＝50.0％；检测器，UV254nm。这导致产生了695mg(26％得率)白色固体状的4-氯-N-[5-氯-1-(2-氟代乙基)-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基]-5-氰基噻吩-2-羧酰胺。
LCMS(ESI)：RT＝0.49min,m/z＝359.8[M+1]+；1HNMR(300MHz,甲醇-d4,ppm)δ8.20(d,J＝2.6Hz,1H),8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.86(s,1H),4.87-4.78(m,1H),4.72-4.63(m,1H),4.49-4.40(m,1H),4.40-4.31(m,1H)。
化合物151：2-氰基-N-(5-氟-6-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-3-基)噻唑-5-羧酰胺的合成
Figure BDA0002988866710001642
步骤1：3-氟-5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002988866710001651
向100-mL圆底烧瓶中加入3-氟-5-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮(1.5g，9.49mmol，1.00当量)、Cs2CO3(6.2g，19.03mmol，2.01当量)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，随后滴加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(11g，47.39mmol，4.99当量)。将所得溶液在25℃搅拌3h。通过LCMS监测反应进行。通过添加50mL水使反应淬灭。用4×50mL二氯甲烷萃取所得溶液。将合并的有机层上样至用乙酸乙酯/石油醚(1:9)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了1.3g(57％得率)黄色固体状的3-氟-5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮。
LCMS(ESI)：RT＝1.74min,m/z＝241.0[M+H]+；
步骤2：5-氨基-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002988866710001652
向100-mL 3-颈圆底烧瓶中加入3-氟-5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(400mg，1.67mmol，1.00当量)、甲醇(2.5ml)和雷尼镍(Raney Ni)(300mg)。然后，滴加水合肼(1ml)，同时在0℃搅拌。将所得溶液在0℃搅拌30min。通过LCMS监测反应进行。滤出固体。真空浓缩所得混合物。这导致产生了180mg(51％得率)黑色固体状的5-氨基-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮。
LCMS(ESI)：RT＝0.80min,m/z＝211.0[M+H]+。
步骤3：2-氰基-N-(5-氟-6-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-3-基)噻唑-5-羧酰胺(化合物151)
Figure BDA0002988866710001653
向8-mL小瓶中加入5-氨基-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(150mg，0.71mmol，1.00当量)、2-氰基-1,3-噻唑-5-羧酸(100mg，0.71mmol，1.00当量)、HATU(370mg，1.06mmol，1.50当量)、DIEA(254mg，2.13mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)。将所得溶液在25℃搅拌3h。通过LCMS监测反应进行。通过5ml冰/水使所得混合物淬灭并通过二氯甲烷萃取(3×10mL)。真空浓缩有机层。以下列条件，通过制备-HPLC纯化粗产物120mg(85％)：柱，X-bridge Shield RP 18，5μm，19*150mm；流动相，具有NH4HCO3的水和CH3CN(10.0％CH3CN在2min内升高至28.0％，在10min内升高至46.0％，在1min内升高至100.0％，在1min内降低至10.0％)；检测器，UV 254nm。这导致产生了28.5mg(24％得率)2-氰基-N-[5-氟-6-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-3-基]-LCMS(ESI)：RT＝1.54min,m/z＝346.9[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.78(s,1H),8.03(s,1H),7.71(dd,J＝11.2Hz,2.5Hz,1H),5.04(q,J＝9.5Hz,2H)ppm。
化合物297：N-(1-(2,2-二氟乙基)-5-氟-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-羧酰胺的合成
Figure BDA0002988866710001661
向2000-mL圆底烧瓶中加入3-氟-1,2-二氢吡啶-2-酮(100g，884.22mmol，1.00当量)和浓H2SO4(700ml)，然后滴加发烟HNO3(150ml)，同时在80℃搅拌。将所得溶液在25℃搅拌2h。通过LCMS监测反应进行。将反应倒入5000mL水/冰中。用3×2000mL乙酸乙酯萃取所得溶液。真空浓缩所得混合物。使粗产物从乙酸乙酯中结晶以提供40g(30％得率)黄色固体状的3-氟-5-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮。
LCMS(ESI)：RT＝0.49min,m/z＝159[M+H]+；1H NMR(300MHz,甲醇-d4,ppm)δ8.52(dd,J＝2.8,1.1Hz,1H),8.09(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H)
步骤2：1-(2,2-二氟乙基)-3-氟-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002988866710001662
向250-mL圆底烧瓶中加入3-氟-5-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮(7g，12.60mmol，1.00当量)、碳酸钾(18.3g，37.61mmol，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(80ml)和1,1-二氟-2-碘乙烷(24.5g，37.61mmol，3.00当量)。将所得溶液在80℃搅拌8h。用3×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液。真空浓缩所得混合物。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了4.7g(71％得率)黄色油状的1-(2,2-二氟乙基)-3-氟-5-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮。
LCMS(ESI)：RT＝1.05min,m/z＝223.0[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)
δ9.13(dd,J＝2.9,1.3Hz,1H),8.27(dd,J＝9.8,2.8Hz,1H),6.60-6.15(m,1H),4.71-4.57(m,2H)
步骤3：5-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002988866710001671
向50-mL圆底烧瓶中加入1-(2,2-二氟乙基)-3-氟-5-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮(1.7g，7.65mmol，1.00当量)、Fe(4.2g，76.65mmol，10.00当量)、NH4Cl(4.1g，76.65mmol，10.00当量)、甲醇(10ml)和水(10ml)。将所得溶液在60℃搅拌2h，冷却至25℃并过滤。真空浓缩滤液。将残余物上样至用MeOH/DCM(1:10)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了700mg(48％得率)棕色油状的5-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟-1,2-二氢吡啶-2-酮。
LCMS(ESI)：RT＝0.46min,m/z＝193.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ7.42–7.04(m,3H),6.72(s,1H),6.50-6.06(m,1H),4.34-4.26(m,2H)。
步骤4：N-(1-(2,2-二氟乙基)-5-氟-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-羧酰胺(化合物297)
Figure BDA0002988866710001672
向25-mL圆底烧瓶中加入5-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟-1,2-二氢吡啶-2-酮(159mg，0.83mmol，1.20当量)、HATU(210mg，0.56mmol，1.10当量)、DIEA(190mg，1.53mmol，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(3ml)和2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸(100mg，0.51mmol，1.00当量)。将所得溶液在25℃搅拌2h。通过LCMS监测反应进行。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液。真空浓缩所得混合物。以下列条件，通过快速-制备-HPLC纯化粗产物170mg(90％)：柱，C18硅胶；流动相，在8min内，从CH3CN/H2O(0.05％TFA)＝20.0％提高至CH3CN/H2O(0.05％TFA)＝30.0％；检测器，UV 254nm。这导致产生了108.6mg(44％得率)浅黄色固体状的N-[1-(2,2-二氟乙基)-5-氟-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-羧酰胺。
LCMS(ESI)：RT＝1.66min,m/z＝372.0[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.71(s,1H),8.74(d,J＝1.3Hz,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H),6.53(t,J＝3.7Hz,1H),4.57-4.46(m,2H)。
化合物298：4-氯-N-(1-(2,2-二氟乙基)-5-氟-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酰胺的合成
Figure BDA0002988866710001681
在-78℃(液氮/乙醇)，向用惰性氮气气氛吹扫并维持的50-mL 3-颈圆底烧瓶中加入1-氯-2-(三氟甲基)环戊烷(1g，5.794mmol，1.00当量)、THF(5ml)和LDA(0.31mL，6.95mmol，1.20当量)(2.5mol/L在THF中的溶液)。将所得溶液在-78℃搅拌30min，然后缓慢并分批添加固体CO2(过量)。将所得溶液在25℃搅拌另外2h，然后通过添加4mL HCl(2mol/L)使反应淬灭。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液，并用3×10mL饱和NaCl溶液清洗。合并并浓缩有机层，并收集固体。
LCMS(ESI)：RT＝1.13 min,m/z＝229[M-H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.88(bar,1H),7.31(s,1H)。
步骤2：4-氯-N-(1-(2,2-二氟乙基)-5-氟-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酰胺(化合物298)
Figure BDA0002988866710001682
向50-mL圆底烧瓶中加入4-氯-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸(200mg，0.86mmol，1.00当量)、5-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟-1,2-二氢吡啶-2-酮(199.98mg，1.04mmol，1.2当量)、HATU(428.73mg，1.12mmol，1.30当量)、DIEA(336.29mg，2.60mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。将所得溶液在25℃搅拌2h，并通过LCMS监测反应进行。通过10ml冰/水使所得混合物淬灭。用3×15mL乙酸乙酯萃取所得溶液。真空浓缩所得混合物。以下列条件，通过制备-HPLC纯化粗产物(160mg；85％)：柱，XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5μm，19*150mm；流动相，水(0.05％NH4HCO3)和ACN(在7min内，40％B相升高至65％)；检测器，UV。这导致产生了72mg(36％得率)白色固体状的4-氯-N-(1-(2,2-二氟乙基)-5-氟-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酰胺。
LCMS(ESI)：RT＝2.439min,m/z＝405[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.59(s,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(t,J＝2.1Hz,1H),7.68(dd,J＝11.2,2.6Hz,1H)，6.36(t,J＝3.7Hz,1H),4.53(td,J＝15.1,3.7Hz,2H)。
化合物298：4-氯-N-(1-(2,2-二氟乙基)-5-氟-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酰胺的替代合成
Figure BDA0002988866710001691
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的1-L 3-颈圆底烧瓶中加入4-苯基吡啶N-氧化物(58.43g，339.732mmol，2.00当量)、甲基4-氯噻吩-2-羧酸酯(30.00g，169.87mmol，1.00当量)、三(二吡啶)氯化钌(II)(108.79mg，0.170mmol，0.001当量)、ACN(300ml)、三氟醋酸酐(78.49g，373.705mmol，2.20当量)。将所得溶液在25℃在蓝光下搅拌8hr。滤出固体。用4×300mL石油醚萃取所得溶液并浓缩。这导致产生了64g(51％)红色油状的甲基4-氯-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸酯。
步骤2：4-氯-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0002988866710001692
向1-L 3-颈圆底烧瓶中加入甲基4-氯-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸酯(64.00g，261.64mmol，1.00当量)和四氢呋喃(600ml)，并在0℃搅拌所得溶液。然后，添加氢氧化锂(18.80g，784.92mmol，3.00当量)和H2O(200mL)20min。使所得溶液在25℃边搅拌边反应另外4hr。用50mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用HCl将所述溶液的pH值调节至4-5。用3×150mL的乙酸乙酯萃取所得溶液并蒸发有机层。这导致产生了42g(69％)暗红色固体状的4-氯-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸。
步骤3：4-氯-N-(1-(2,2-二氟乙基)-5-氟-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酰胺
Figure BDA0002988866710001693
向1-L圆底烧瓶中加入4-氯-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸(30.00g，130.10mmol，1.00当量)、5-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟吡啶-2-酮(30.00g，156.12mmol，1.20当量)、HATU(59.36g，156.12mmol，1.20当量)、DIEA(50.44g，390.30mmol，3.00当量)、DMF(288.46ml)。将所得溶液在25℃搅拌2hr。用3×1.2L乙酸乙酯萃取所得溶液。用2×1.2L水清洗所得混合物。浓缩所得混合物。将残余物上样至用水：ACN(2:3)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了28.14g(53％)黄色固体状的4-氯-N-[1-(2,2-二氟乙基)-5-氟-6-氧吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酰胺。
LCMS:(ES,m/z)：RT＝2.618min,m/z＝404.95[M+H]+；H-NMR：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.05(d,J＝1.5Hz,1H),8.00(t,J＝2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝11.2,2.5Hz,1H),7.56(s,1H),6.34(t,J＝3.7Hz,1H),4.51(td,J＝15.1,3.8Hz,2H)。
实施例2
SMARCA2 ATP酶和染色质重塑测定
常规材料。5'-三磷酸腺苷二钠盐水合物(ATP)、N-二甘氨酸、牛皮明胶(BSG)、二甲亚砜(DMSO)、多柔比星、甘油、HEPES、NP-40、苯甲基磺酰氟(PMSF)、Tris-HCl、三(2-羧乙基)膦盐酸盐溶液(TCEP)和吐温20是可商购的。
底物。从采集至抗凝血剂中的新鲜鸡血制备鸡红细胞单核小体并通过干酪包布过滤。将过滤的鸡血在缓冲液A(10mM Tris-HCl，pH 7.4，10mM NaCl，3mM MgCl2)中稀释并以500g离心15分钟以收集红细胞。通过将沉淀颗粒在含有0.3％NP-40去污剂的缓冲液A中再混悬来收获红细胞核。用磁棒搅拌混合物10min并以4000g离心10分钟。在将最终的核颗粒在缓冲液A+0.3％NP-40中再混悬之前再重复两次再混悬、搅拌和离心并在-80℃储存直至纯化。对于核小体的纯化，将核等份快速融化并用缓冲液B(10mM Tris-HCl，pH 7.4，1mMCaCl2，1mM PMSF)清洗5次并通过以2800g离心10分钟收集。将颗粒在缓冲液B中再混悬并用100U/mL的微球菌核酸酶在37℃处理40分钟。通过添加2mM EDTA终止反应并以2800g离心10分钟。然后，通过将颗粒在1mM EDTA和1mM PMSF中再混悬并将混合物通过22G针4至5次使核裂解。然后，将溶液以15,000g离心20分钟并收集上清液。将剩余的颗粒再通过注射器两次进行裂解，并在离心后混合上清液。通过尺寸排阻色谱(GE Sephacryl S300 HR 50/100)，在缓冲液C(10mM HEPES，pH 7.5，10mM KCl，1mM EDTA，1mM PMSF，10％甘油)进一步纯化混合的上清液。通过琼脂糖凝胶电泳和SDS-PAGE分析各部份，并将含有单核小体的部份混合并在-80℃储存。
分子生物学：从引入直接融合至SMARCA2的Ser2的N末端HIS标签(MGSHHHHHHHHSG)和直接融合至SMARCA2的Glu1590的C-FLAG标签(YKDDDDK)的cDNA文库扩增全长人SMARCA2同工型1(p51531)转录本克隆。将扩增的基因亚克隆到pFastBacI中(Life Technologies)。
蛋白表达：产生重组杆状病毒并通过以0.1的MOI感染1.24×106个细胞/ml的指数生长的Sf21昆虫细胞培养物来实现蛋白过表达。实施感染76小时，通过离心收获并在-80℃储存以用于纯化。
蛋白纯化：
通过FLAG亲合色谱法，然后阴离子交换色谱法从细胞糊纯化表达的全长SMARCA2。将蛋白透析到含有25mM HEPES，300mM KCl，10％甘油，pH 7.9，1mM TCEP和0.01％吐温-20的存储缓冲液中。使用微毛细管基凝胶电泳将蛋白纯度测量为74％。
SEQ ID NO：1中显示了HIS-SMARCA2-FL-FLAG的预测翻译。
SMARCA2和SMARCA4 ATP酶活性测定的一般步骤
SMARCA2或SMARCA4 ATP酶测定是相同的。在使用当天制备的由20mM N-二甘氨酸(pH 7.5)，10mM KCl，1mM MgCl2，1mM TCEP，0.005％BSG和0.002％吐温20组成的缓冲液中进行SMARCA2或SMARCA4 ATP酶测定。将化合物在100％DMSO中3-倍连续稀释以产生用于IC50确定的10点曲线并使用Echo液体处理器(Labcyte)将0.2μL转移至聚丙烯384-孔V形底板(Greiner)中。将DMSO(0.2μL)加入至11、12、23、24列，A-H行中作为最大信号对照，并将0.2μL多柔比星(已知的DNA嵌入剂)加入至11、12、23、24列，I-P行中作为最小信号对照。将SMARCA2或SMARCA4酶(10μL)加入至化合物中并使其与化合物在室温下培育30min。通过添加10μL鸡单核小体和ATP混合物(最终体积＝20μL)来起始SMARCA2或SMARCA4 ATP酶测定。测定组分的最终浓度如下所示：SMARCA2或SMARCA4为5nM，ATP为250μM，鸡单核小体为10nM，最小信号对照孔中的多柔比星为50μM并且DMSO浓度为1％。将5μL反应混合物从384-孔聚丙烯板转移至白色不透明聚苯乙烯384-孔板中。在60分钟，通过添加5μL ADP-GloTM试剂(Promega)终止测定。40分钟后，通过添加10μL激酶检测试剂(Kinase Detection Reagent，Promega)起始荧光素酶反应并培育1小时。通过发光强度确定从SMARCA2或SMARCA4 ATP酶反应产生的ADP产物。在下表3.1、3a.1和3b.1中列出了本发明公开所述的化合物的IC50值(“A”表示IC50<100nM；“B”表示IC50在100nM至1μM的范围中；“C”表示IC50在>1μM至10μM的范围中；“D”表示IC50在>10μM至50μM的范围中；“E”表示IC50>50μM；“-”或“ND”表示未确定)。
表3.1：通过本发明公开所述的化合物的SMARCA2抑制。
Figure BDA0002988866710001721
Figure BDA0002988866710001731
Figure BDA0002988866710001741
表3.2：通过本发明公开所述的化合物的SMARCA4抑制。
Figure BDA0002988866710001742
Figure BDA0002988866710001751
Figure BDA0002988866710001761
Figure BDA0002988866710001771
表3a.1：通过本发明公开所述的化合物的SMARCA2抑制。
Figure BDA0002988866710001772
表3a.2：通过本发明公开所述的化合物的SMARCA4抑制。
Figure BDA0002988866710001773
Figure BDA0002988866710001781
表3b.1：通过本发明公开所述的化合物的SMARCA2抑制。
Figure BDA0002988866710001782
表3b.2：通过本发明公开所述的化合物的SMARCA4抑制。
Figure BDA0002988866710001783
表3c.1：通过本发明公开所述的化合物的SMARCA2抑制。
Figure BDA0002988866710001791
Figure BDA0002988866710001801
表3c.2：通过本发明公开所述的化合物的SMARCA4抑制。
Figure BDA0002988866710001802
Figure BDA0002988866710001811
表3d.1：通过本发明公开所述的化合物的SMARCA2抑制。
Figure BDA0002988866710001812
Figure BDA0002988866710001821
表3d.2：通过本发明公开所述的化合物的SMARCA4抑制。
Figure BDA0002988866710001822
Figure BDA0002988866710001831
SMARCA2 FRET核小体重塑活性测定的一般步骤
在使用当天制备的由20mM N-二甘氨酸(pH 7.5)，10mM KCl，0.15mM MgCl2，1mMTCEP，0.005％BSG和0.002％吐温20组成的缓冲液中进行SMARCA2 FRET核小体重塑测定。将100％DMSO中的化合物(0.2μL)转移至黑色聚苯乙烯小体积384-孔板中，从而产生了用于IC50确定的10点曲线。将DMSO(0.2μL)加入至11、12、23、24列，A-H行中作为最大信号对照，并将0.2μL SMARCA2对照化合物(化合物138)加入至11、12、23、24列，I-P行中作为最小信号对照。通过电子多通道移液器将SMARCA2酶(8μL)加入至化合物中并使其与化合物在室温下培育30min。通过添加2μL核小体重塑测定底物和ATP混合物(最终体积＝10μL)来起始SMARCA2重塑测定。测定组分的最终浓度如下所示：SMARCA2为5nM，ATP为85μM，核小体重塑测定底物为6nM，最小信号对照孔中的对照化合物(化合物138)为1μM并且DMSO浓度为2％。15分钟后，通过添加2μL EDTA(最终浓度25mM)终止测定。通过测量Cy3与Cy5标签(□em＝531nm，□ex＝579和685nm)的荧光比，确定SMARCA2重塑活性。核小体底物的重塑导致Cy3和Cy5标签之间的间隔增加，并因此降低了FRET并提高了Cy3/Cy5荧光比。
抑制百分比计算
Figure BDA0002988866710001841
其中信号为测定孔中的发光强度或Cy3/Cy5的比，并且min和max是各个最小和最大信号对照。
4-参数IC50拟合
Figure BDA0002988866710001842
其中Y是抑制％，X是化合物浓度，并且在3-参数拟合中偶尔可以将顶部和底部平台固定为100或0。结果如表4所示(“A”表示IC50<100nM；“B”表示IC50在100nM至1μM的范围中；“C”表示IC50在>1μM至10μM的范围中；“D”表示IC50在>10μM至50μM的范围中；“E”表示IC50>50μM；“-”或“ND”表示未确定)。
表4：重塑测定结果
Figure BDA0002988866710001843
实施例3-长期增殖(LTP)测定
细胞增殖和存活力分析：混悬液细胞系
对于混悬培养的细胞系中的细胞增殖和存活力评价，将指数生长的细胞在96-孔板中以先前确定的在整个测定期间导致log线性期生长的密度铺板，最终体积150μl，实验重复三次。在存在浓度逐渐升高至10μM的化合物139的情况下培育细胞。通过激光扫描成象细胞计数，每3-4天确定活细胞数，直至第14天。在细胞计数日，更换生长培养基和化合物139并将细胞分离回到起始密度。将细胞总数表示为每孔分离-调整的活细胞。对于每个细胞系，根据每个时间点处的浓度-依赖性曲线确定IC50值。图1和下表5中总结了多种肺癌细胞系的IC50值。表6中总结了在第15天，本发明公开所述的化合物在A549细胞中的IC50。在两表中，“A”表示IC50<100nM；“B”表示IC50在100nM至1μM的范围中；“C”表示IC50在>1μM至10μM的范围中；“D”表示IC50在>10μM至50μM的范围中；“E”表示IC50>50μM；“-”或“ND”表示未确定。
表5：在多种癌细胞系中本发明公开所述的化合物对SMARCA2的抑制的总结
Figure BDA0002988866710001851
Figure BDA0002988866710001861
Figure BDA0002988866710001871
表6：在第15天，本发明公开所述的化合物在A549细胞中的IC50
Figure BDA0002988866710001881
细胞增殖和存活力分析：贴壁细胞系规程1
在本文所述的贴壁细胞系增殖测定中评价了以下细胞系：A549、HCC15、COV434、NCIH460、NCIH358、NCIH358-SMARCA2、NCIH358-SMARCA、NCIH1703、NCIH838、NCIH322、NCIH2122、NCIH2023、NCIH1355、NCIH1693、NCIH441、NCIH2030、NCIH1573、NCIH1373、NCIH1650和NCIH1693。基于7天时间过程中的生长曲线(通过ATP存活力所测量的)和密度确定每个细胞系的铺板密度。在化合物处理前一天，将细胞在96-孔板中铺板(第0-7天的时间过程)，重复三次，或者在6-孔板中铺板(对于剩余的时间过程，在第7天重新铺板)。在第0天，细胞是未处理的，DMSO-处理的或者用浓度逐渐升高至10μM的化合物139处理的。在第0天、第4天和第7天，使用发光细胞存活力测定读板，其中在第4天补充化合物/培养基。在第7天，将6-孔板胰蛋白酶化，离心并在新鲜培养基中再混悬以用于通过Vi-Cell计数。将来自每次处理的细胞以原始密度重新在96-孔板中铺板，重复三次。使细胞在板上贴壁过夜，并且如第0天处理细胞。在第7、11和14天，使用发光细胞存活力测定读板，其中在第11天补充化合物/培养基。将三次重复的平均值用于绘制增殖相对于时间过程的图，并计算IC50值。
细胞增殖和存活力分析：贴壁细胞系规程2
在本文所述的贴壁细胞系增殖测定中评价了以下细胞系：NCIH522、CORL23、NCIH1693、NCIH1838、HCC1588、NCIH1435、NCIH2085、HCC827、NCIH1792、NCIH596、NCIH1568、NCIH1793、NCIH2126、CORL105、NCIH1573、NCIH1693、NCIH1395、HCC44、NCIH2126、NCIH520、NCIH1373、NCIH2172、NCIH23、HCT116、RERFLCAI、NCIH2347、NCIH2110、NCIH647、NCIH1437、AGS、KMS11、BT549、HUPT4、NCIH1048、TE10和TE14。根据规程1通过生长曲线确定细胞密度。对于增殖测定，在第0天，细胞是未处理的，DMSO-处理的或者用浓度逐渐升高至10μM的化合物139处理的。在第0天、第4天和第7天使用发光细胞存活力测定读板。在第7天，将6-孔板胰蛋白酶化，离心并在新鲜培养基中再混悬以用于通过Vi-Cell计数。将来自每次处理的细胞以原始密度重新在96-孔板中铺板，重复三次。如第0天用化合物处理细胞。在第7、11和14天，使用发光细胞存活力测定读板。将三次重复的平均值用于绘制增殖相对于时间过程的图，并计算IC50值。
实施例4-A549和H383细胞的高通量增殖(HTP)测定
A549细胞的测定
融化小瓶：从含有在70％F12K培养基、20％HI-FBS和10％DMSO中冷冻的约1.6×10^6个细胞的冷冻管中融化A549细胞(ATCC#CCL-185TM)。通过将小瓶的下半部分浸没在37℃水浴中并轻弹直至几乎融化来使细胞融化。将细胞转移至含有9mL F12K培养基+10％HI-FBS的15mL圆锥管中，然后以200×g离心4min，接着吸掉培养基而不干扰细胞颗粒以除去DMSO。将细胞在15mL F12K新鲜完全培养基+10％HI-FBS中再次再混悬并在T75烧瓶中在37℃，5％CO2的培育箱中生长。测量存活力以获得基线。
冷冻储液小瓶的制备：将细胞培养物转移到50mL圆锥管，离心沉淀以除去培养基，并以1-2×10^6个细胞/mL在含有10％DMSO的完全培养基中再混悬。然后，将培养物在-80℃储存24小时(初始冷冻速度为冷冻容器中的-1℃/分钟)，然后转移并保存在液氮中。
常规继代培养：每四天将亚汇合的培养物(70-80％)分离，并以1-2×10^6个细胞/75cm2接种。
第0天：使用Echo550，通过将50nL化合物或DMSO分配至384-孔白色培养板(CulturPlates)中的适当的孔中来制备即用测定板(Assay ready plates)。使用Multiflo，将A549细胞以50μL/孔在F12K完全培养基+10％HI-FBS+1％pen/strep以根据生长曲线确定的细胞密度[1,250个细胞/mL(62.5个细胞/孔)]铺板。将处理的细胞在37℃，5％CO2，>90％的相对湿度培育7天。根据生产商的说明书制备CellTiter-Glo(CTG)ATP检测试剂。从培育箱除去细胞测定板并使其恢复室温(RT)。使用MultiDrop液体处理器，每孔添加30μL CTG。将板放置在multidrop分配器上并在室温(RT)下振荡5秒。将板在RT避光培育30分钟，然后使用Envison2104测量发光。
数据分析：使用DMSO对照孔作为0％抑制(高信号)对照并将10μM多柔比星对照孔作为100％抑制(低信号)对照，对化合物剂量反应计算抑制百分比EC50(拐点)和IC50。
H358细胞的测定
融化小瓶：从含有在70％RPMI 1640培养基，20％HI-FBS和10％DMSO中冷冻的约1.6×10^6个细胞的冷冻管中融化H358细胞(ATCC#CRL-5807TM)。通过将小瓶的下半部分浸没在37℃水浴中并轻弹直至几乎融化来使细胞融化。除去细胞并将其转移至含有9mL RPMI1640培养基+10％HI-FBS的15mL圆锥管中，然后以200×g离心4min，接着吸掉培养基而不干扰细胞颗粒以除去DMSO。将细胞在15mL RPMI 1640新鲜完全培养基+10％HI-FBS中再次再混悬并在T75烧瓶中在37℃，5％CO2的培育箱中生长。测量存活力以获得基线。
制备冷冻储液小瓶：在储液烧瓶至对细胞密度计数。将培养物转移至50mL圆锥管中并离心沉淀以除去培养基，然后以1-2×10^6个细胞/mL在含有10％DMSO的完全培养基中再混悬并转移至1mL/小瓶。
常规继代培养：每四天将亚汇合的培养物(70-80％)分离，并以1-2×10^6个细胞/75cm2接种。
第0天：使用Echo550，通过将50nL化合物储液或DMSO分配至384-孔白色培养板(CulturPlates)中的适当的孔中来制备即用测定板(Assay ready plates)。使用Multiflo，将H358细胞以50μL/孔在RPMI 1640完全培养基+10％HI-FBS+1％pen/strep以根据生长曲线确定的细胞密度[20,000个细胞/mL(1000个细胞/孔)]铺板。将处理的细胞在37℃，5％CO2，>90％的相对湿度培育7天。根据生产商的说明书制备CellTiter-Glo(CTG)ATP检测试剂。从培育箱除去细胞测定板并使其恢复室温(RT)。
使用MultiDrop液体处理器，每孔添加30μL CTG。将板放置在multidrop分配器上并在RT下振荡5秒。将板在RT避光培育30分钟，然后使用Envison2104测量发光。
数据分析：使用DMSO对照孔作为0％抑制(高信号)对照并将10μM多柔比星对照孔作为100％抑制(低信号)对照，对化合物剂量反应计算抑制百分比EC50(拐点)和IC50。
表7：本发明公开所述的化合物在A549和H358细胞中的SMARCA2抑制
Figure BDA0002988866710001901
Figure BDA0002988866710001911
Figure BDA0002988866710001921
Figure BDA0002988866710001931
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。除非上下文明确规定，否则在说明书中，单数形式还包括复数。除非具体说明或根据上下文显而易见，否则如本文所使用的，术语“一个”和“所述”应理解为单数或复数的。除非具体说明或根据上下文显而易见，否则如本文所使用的，术语“或”应理解为包含的。
除非具体指明或根据上下文显而易见，否则如本文所使用的术语“约”应理解为在本领域中的正常容差范围内，例如，在平均值的2个标准偏差内。约可以被理解为在所述值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％内。除非另外根据上下文明确的，否则本文所提供的所有数值受术语“约”的修饰。
尽管可以在本发明的实践或测试中使用与本文所述的那些类似或等价的方法和材料，但是以下描述了适合的方法和材料。本文所提及的所有专利公开、专利申请、专利和其它参考文献将作为参考并入。本文引用的参考文献不被承认为所主张的发明的现有技术。在矛盾的情况下，将以本说明书，包括定义为准。另外，所述材料、方法和实施例仅是说明性的并且不意欲限制。除非另作说明或根据上下文显而易见的，当使用细胞系或基因名称时，缩写和名称符合美国模式培养物保藏所(ATCC)或者国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)(NCBI)的命名。
在不背离其精神或基本特征的情况下，可以在其它具体形式中体现本发明。因此，认为上述实施方式在所有方面是说明性的，而不是对本文所述的发明的限制。因此，通过所附权利要求，而不是通过上述描述指明了本发明的范围，并且权利要求的等价形式的含义和范围内的所有变化旨在包含其中。
实施例5-化合物82c在皮下A549异种移植模型的治疗中的效力研究
在BALB/c裸鼠中研究了化合物82c体内用于治疗A549皮下异种移植模型的效力。以1×107/小鼠，对75只BALB/c雌性裸鼠注射细胞A549。
选择50只小鼠并基于它们的肿瘤体积使用随机化区组设计将其分成5组，每组10只小鼠。用媒介物(0.5％NaCMC 0.1％吐温pH4)、化合物82c 5mg/kg BID×21、12.5mg/kgBID×10/QD×11、25mg/kg BID×7/QD×14和50mg/kg QD×10/3天停用/30mg/kg QD×8p.o.治疗5组。
自治疗第11天，将来自12.5mg/kg BID的全部小鼠从BID调整为QD直至研究结束。来自25mg/kg BID组的#36～#40小鼠由于小鼠体重损失而成为化合物施用假期。自治疗第8天，将来自25mg/kg BID组的全部小鼠从BID调整为QD。自第11天至第13天，来自50mg/kg QD组的所有小鼠由于小鼠体重损失而成为化合物施用假期，并且将该组从50mg/kg调整至30mg/kg直至研究结束。
肿瘤接种。对每只小鼠在右侧皮下接种处于0.2mL基础培养基(F12K)中的A549肿瘤细胞(1×107个细胞/小鼠)以用于建立肿瘤。对于肿瘤效力研究，当肿瘤尺寸达到126.94mm3时，开始治疗(接种后第14天)。将50只具有-肿瘤的小鼠区组随机分成5组，每组10只小鼠。表7显示了每组中的测试制品施用和动物数。
表7.第21天时不同处理组的肿瘤重量、体积和TGI
Figure BDA0002988866710001941
Figure BDA0002988866710001951
注意：#TGI(％)＝(1-TW处理/TW对照)×100％。将TGI(％)>58％认为是有效的。
Figure BDA0002988866710001952
TGI(％)＝(1-(TV处理-Dx–TV处理-D1)/(TV对照-Dx-TV对照-D1))×100％。将TGI(％)>58％认为是有效的。
*P<0.001。将P<0.05认为是统计学显著的；将P<0.01认为是统计学极显著的。
肿瘤测量和终点。主要终点为肿瘤生长延迟或治愈。每周使用卡尺在两个尺度上测量肿瘤尺寸两次，并且使用公式：V＝0.5a×b2表示体积(mm3)，其中a和b分别是肿瘤的长直径和短直径。然后，将肿瘤尺寸用于T/C(％)值的计算。根据以下方程计算T/C(％)：T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％，TRTV＝TV处理-Dn/TV处理-D1，CRTV＝TV对照-Dn/TV对照-D1，T/C(％)<42％，将其认为是有效的。然后，将肿瘤尺寸用于TGI(％)值的计算。根据以下方程计算TGI(％)：TGI(％)＝(1-(TV处理/Dx-TV处理/D1)/(TV对照/Dx–TV对照/D1))×100％，TGI≧58表示该药物有效。然后，将肿瘤重量用于TGI(％)值的计算。根据以下方程计算TGI(％)：TGI(％)＝(1–TW治疗/TW对照)×100％。
统计分析。提供了每个时间点的每组肿瘤体积的概括统计量，包括平均值和平均标准误差(SEM)。在最后一次剂量之后，在第21天实施组间肿瘤体积差异的统计分析。实施组间肿瘤体积和肿瘤重量差异的统计分析。所有数据使用GraphPad Prism软件分析。将P<0.05认为是统计学显著的。实施双向方差分析结合Bonferroni事后检验来比较媒介物和所有处理组之间的肿瘤体积。单因素方差分析结合Dunnett多重比较检验来比较媒介物和所有处理组之间的肿瘤重量。实验结果如图2-5所示。
应理解本发明公开涵盖了其中将来自一项或多项权利要求或者来自发明描述的一个或多个相关部分的一个或多个限制、元素、条款和描述性术语引入另一项权利要求的所有改变、组合和排列。例如，可以改变依赖于另一项权利要求的权利要求以包括依赖于相同基础权利要求的任何其它权利要求中所存在的一个或多个限制。此外，当权利要求列举组合物时，应理解除非另外说明或者除非对于本领域的技术人员来说明显将出现矛盾或不一致，否则将包括根据本文所公开的任何制备或使用方法或者根据本领域中已知的方法(如果有)的制备或使用所述组合物的方法。
当作为列表，例如，以马库什组格式提供元素时，应理解还公开了所述元素的每个可能亚组，并且可以从所述组中除去任何元素或元素亚组。应注意术语“包含”旨在是开放的并且允许包括其它元素或步骤。应理解，通常，当将实施方式、产品或方法称为包含特定元素、特征或步骤时，也提供了由这些元素、特征或步骤组成或基本由其组成的实施方式、产品或方法。为了简明起见，在本文中未逐个说明那些实施方式，但是将理解本文提供并且可以具体主张或放弃这些实施方式中的每一个。
当给出范围时，包括端点。此外，应理解除非另外说明或另外根据上下文和/或本领域的技术人员的理解显而易见，否则作为范围表示的值可以在一些实施方式中采取所述范围内的任何具体值，除非上下文另外明确规定，否则至所述范围下限单位的十分之一。为了简明起见，在本文中未逐个说明每个范围中的值，但是将理解本文提供并且可以具体主张或放弃这些值中的每一个。还应理解除非另外说明或另外根据上下文和/或本领域的技术人员的理解显而易见，否则作为范围表示的值可以采取给定范围内的任何子范围，其中将子范围的端点表示为与所述范围下限单位的十分之一相同的准确度。
另外，应理解本发明公开的任何具体实施方式可以明确不包括权利要求中的任何一个或多个。当给定范围时，所述范围内的任何值可以明确不包括权利要求中的任何一个或多个。本发明的组合物和/或方法的任何实施方式、元素、特征、应用或方面可以不包括任何一个或多个权利要求。为了简明起见，在本文中排除且未明确说明其中一个或多个元素、特征、目的或方面的所有实施方式。
示例性实施方式
实施方式0.在一些方面，本发明公开的特征在于化学式(I)所表示的化合物：
Figure BDA0002988866710001971
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
X1和X2分别独立地选自-CH和N；
Y选自键、-NH、-C(O)、C1-C6烷基、-C(CH3)2-O-和-CH2-NH-CH2-；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、-OR5、-C(O)NH2、-NO2；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
R8和R9'分别独立地选自H、卤代和C1-C3烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
实施方式1.化学式(IA)所表示的化合物：
Figure BDA0002988866710001981
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
实施方式2.化合物化学式(IA)所示的化合物或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
实施方式3.化学式(IB)所表示的化合物：
Figure BDA0002988866710001991
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H和C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
实施方式4.化学式(IB)所表示的化合物或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H和C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
实施方式5.化学式(IC)所表示的化合物：
Figure BDA0002988866710002011
或其药物可用的盐，其中
A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的5-或6-元杂芳基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
实施方式6.化学式(IC)所表示的化合物或其药物可用的盐，其中
A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的5-或6-元杂芳基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自：H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
实施方式7.化学式(ID)所表示的化合物：
Figure BDA0002988866710002021
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5；
每个Q独立地选自C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
只要至少一个R3是QR6，其中Q是C2-C6炔基。
实施方式8.化学式(IE)所表示的化合物
Figure BDA0002988866710002031
或其药物可用的盐，其中
A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的5-元杂芳基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
实施方式9.根据实施方式0-9中任一项所述的化合物，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、烷基羰基或烷基磺酰基是未取代的或被来自卤代、氨基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基的一种或多种取代基取代。
实施方式10.根据实施方式0-9中任一项所述的化合物，其中每个环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或被来自卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基的一种或多种取代基取代。
实施方式11.根据实施方式0-10中任一项所述的化合物，其中每个氨羰基或氨基磺酰基是未取代的或被来自卤代、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基的一种或多种取代基取代。
实施方式12.根据实施方式0-11中任一项所述的化合物，其中每个环烷基独立地为C3-C14环烷基。
实施方式13.根据实施方式0-12中任一项所述的化合物，其中每个环烷基独立地为C3-C8环烷基。
实施方式14.根据实施方式0-13中任一项所述的化合物，其中每个芳基独立地为C6-C10芳基。
实施方式15.根据实施方式0-14中任一项所述的化合物，其中每个杂芳基独立地为5至6元杂芳基。
实施方式16.根据实施方式0-15中任一项所述的化合物，其中每个杂环烷基独立地为3至8-元杂环烷基。
实施方式17.根据实施方式0-15中任一项所述的化合物，其中每个杂环烷基独立地为7至12-元杂环烷基。
实施方式17a.根据实施方式0-17中任一项所述的化合物，其中X1和X2分别独立地选自-CH和N。
实施方式17b.根据实施方式17a所述的化合物，其中X1是-CH。
实施方式17c.根据实施方式17a所述的化合物，其中X1是N。
实施方式17d.根据实施方式0-17a中任一项所述的化合物，其中X2是-CH。
实施方式17e.根据实施方式0-17a中任一项所述的化合物，其中X2是-N。
实施方式17f.根据实施方式0-17e中任一项所述的化合物，其中Y选自键、-NH、-C(O)、C1-C6烷基、-C(CH3)2-O-和-CH2-NH-CH2-；
实施方式17g.根据实施方式17f所述的化合物，其中Y是键。
实施方式17h.根据实施方式17f所述的化合物，其中Y是-NH。
实施方式17i.根据实施方式17f所述的化合物，其中Y是-C(O)。
实施方式17j.根据实施方式17f所述的化合物，其中Y是C1-C6烷基。
实施方式17k.根据实施方式17j所述的化合物，其中Y是CH3。
实施方式17l.根据实施方式17j所述的化合物，其中Y是CH2-CH3。
实施方式17m.根据实施方式17f所述的化合物，其中Y是-C(CH3)2-O-，
实施方式17n.根据实施方式17f所述的化合物，其中Y是-CH2-NH-CH2-。
实施方式17o.根据实施方式0-17n中任一项所述的化合物，其中R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
实施方式17p.根据实施方式0-17n中任一项所述的化合物，R8和R9'分别独立地选自H、卤代和C1-C3烷基。
实施方式18.根据实施方式0-17p中任一项所述的化合物，其中A是6元杂芳基。
实施方式19.根据实施方式0-17n中任一项所述的化合物，其中A是7-12元杂芳基。
实施方式20.根据实施方式0-17n中任一项所述的化合物，其中A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的3至8-元杂环烷基。
实施方式21.根据实施方式17所述的化合物，其中A是单环杂环烷基。
实施方式22.根据实施方式0-17n中任一项所述的化合物，其中A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的7至12-元杂环烷基。
实施方式23.根据实施方式0-17n中任一项所述的化合物，其中A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的10-元杂环烷基。
实施方式24.根据实施方式22或23所述的化合物，其中A是双环杂环烷基。
实施方式25.根据实施方式0-17n中任一项所述的化合物，其中A是C3-C14环烷基。
实施方式26.根据实施方式25所述的化合物，其中A是C3-C8环烷基。
实施方式27.根据实施方式26所述的化合物，其中A是C3环烷基。
实施方式28.根据实施方式27所述的化合物，其中A是环丙基。
实施方式29.根据实施方式26所述的化合物，其中A是C4环烷基。
实施方式30.根据实施方式26所述的化合物，其中A是C5环烷基。
实施方式31.根据实施方式26所述的化合物，其中A是C6环烷基。
实施方式32.根据实施方式0-31中任一项所述的化合物，其中R3选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、4至7-元杂环烷基、5至12-元杂环烷基、氨羰基、单-C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5。
实施方式33.根据实施方式0-32中任一项所述的化合物，其中R6选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、4至7-元杂环烷基、-NR5R5'。
实施方式34.根据实施方式0-33中任一项所述的化合物，其中A选自噻唑基、异噻唑基、噻唑-2-酮基、苯硫基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基、1,2,4-三唑基和1,2,3-三唑基。
实施方式35.根据实施方式0-34中任一项所述的化合物，其中A选自噻唑基、苯硫基、吡咯基和吡唑基。
实施方式36.根据实施方式0-35中任一项所述的化合物，其中A是噻唑基或苯硫基。
实施方式37.根据实施方式0-36中任一项所述的化合物，其中A是N-取代的吡咯基。
实施方式38.根据实施方式0-37中任一项所述的化合物，其中R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基和-(CH2)mR4。
实施方式39.根据实施方式38所述的化合物，其中R1选自H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
实施方式40.根据实施方式39所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、卤甲基或卤乙基。
实施方式41.根据实施方式40所述的化合物，其中R1是氟代烷基。
实施方式42.根据实施方式41所述的化合物，其中R1选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。
实施方式43.根据实施方式38所述的化合物，其中R1是C3-C8环烷基。
实施方式44.根据实施方式43所述的化合物，其中R1是环丙基。
实施方式45.根据实施方式38所述的化合物，其中R1是C6-C10芳基。
实施方式46.根据实施方式45所述的化合物，其中R1是苯基。
实施方式47.根据实施方式38所述的化合物，其中R1是-(CH2)mR4。
实施方式48.根据实施方式47所述的化合物，其中R4选自C1-C6烷氧基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
实施方式49.根据实施方式47所述的化合物，其中R4是羟基。
实施方式50.根据实施方式48所述的化合物，其中R4是单-C1-C6烷基氨基。
实施方式51.根据实施方式50所述的化合物，其中R4是甲基氨基。
实施方式52.根据实施方式48所述的化合物，其中R4是二-C1-C6烷基氨基。
实施方式53.根据实施方式46所述的化合物，其中R4是二甲基氨基。
实施方式54.根据实施方式47所述的化合物，其中R4是C1-C6烷氧基。
实施方式55.根据实施方式54所述的化合物，其中R4是甲氧基。
实施方式56.根据实施方式47所述的化合物，其中R4是C6-C10芳基。
实施方式57.根据实施方式56所述的化合物，其中R4是苯基。
实施方式58.根据实施方式47所述的化合物，其中R4是C3-C8环烷基。
实施方式59.根据实施方式58所述的化合物，其中R4是环丙基。
实施方式60.根据实施方式47所述的化合物，其中R4是5-元杂芳基。
实施方式61.根据实施方式60所述的化合物，其中R4是吡唑基或咪唑基。
实施方式62.根据实施方式47所述的化合物，其中R4是5-元杂环烷基。
实施方式63.根据实施方式62所述的化合物，其中R4是吡咯烷基。
实施方式64.根据实施方式47-63中任一项所述的化合物，其中m是1。
实施方式65.根据实施方式47-63中任一项所述的化合物，其中m是2。
实施方式66.根据实施方式47-63中任一项所述的化合物，其中m为3、4、5或6。
实施方式67.根据实施方式0-65中任一项所述的化合物，其中R2选自：H、卤代、氰基、C1-C6烷基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-OR5、-C(O)NH2和-NO2。
实施方式68.根据实施方式67所述的化合物，其中R2是H。
实施方式69.根据实施方式67所述的化合物，其中R2是氰基。
实施方式69a.根据实施方式67所述的化合物，其中R2是-C(O)NH2。
实施方式69b.根据实施方式67所述的化合物，其中R2是-NO2。
实施方式70.根据实施方式67所述的化合物，其中R2是卤代。
实施方式71.根据实施方式70所述的化合物，其中R2是F、Cl或Br。
实施方式72.根据实施方式67所述的化合物，其中R2是C1-C6烷基。
实施方式73.根据实施方式72所述的化合物，其中R2是甲基、乙基或丙基。
实施方式74.根据实施方式67所述的化合物，其中R2是-(CH2)mR4。
实施方式75.根据实施方式74所述的化合物，其中R4是C6-C10芳基。
实施方式76.根据实施方式75所述的化合物，其中R4是苯基。
实施方式77.根据实施方式74所述的化合物，其中R4是5-元杂芳基。
实施方式78.根据实施方式77所述的化合物，其中R4为1-甲基-吡唑基。
实施方式79.根据实施方式67所述的化合物，其中R2是-NR5R5'，R5是H并且R5'是C1-C6烷基。
实施方式80.根据实施方式67所述的化合物，其中R2是-NR5R5'，并且R5和R5'均为C1-C6烷基。
实施方式81.根据实施方式67所述的化合物，其中R2是-NR5R5'，R5是H并且R5'是-(CH2)mR4'。
实施方式82.根据实施方式56所述的化合物，其中R4'是C1-C6烷氧基。
实施方式83.根据实施方式82所述的化合物，其中R4'是甲氧基。
实施方式84.根据实施方式81所述的化合物，其中R4'是二-C1-C6烷基氨基。
实施方式85.根据实施方式84所述的化合物，其中R4'是二甲基氨基。
实施方式86.根据实施方式81所述的化合物，其中R4'是6-元杂芳基。
实施方式87.根据实施方式86所述的化合物，其中R4'是吡啶基。
实施方式88.根据实施方式81所述的化合物，其中R4'是6-元杂环烷基。
实施方式89.根据实施方式88所述的化合物，其中R4'是吗啉基。
实施方式90.根据实施方式81所述的化合物，其中R4'是5-元杂芳基。
实施方式91.根据实施方式90所述的化合物，其中R4'为1-甲基吡唑基。
实施方式92.根据实施方式90所述的化合物，其中R4'是咪唑基
实施方式93.根据实施方式81所述的化合物，其中R4'是5-元杂环基。
实施方式94.根据实施方式93所述的化合物，其中R4'是吡咯烷基。
实施方式95.根据实施方式67所述的化合物，其中R2是-OR5并且R5是-(CH2)mR4'。
实施方式96.根据实施方式95所述的化合物，其中R4'选自C1-C6烷氧基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
实施方式97.根据实施方式96所述的化合物，其中R4'是C1-C6烷氧基。
实施方式98.根据实施方式97所述的化合物，其中R4'是甲氧基。
实施方式99.根据实施方式96所述的化合物，其中R4'是单-C1-C6烷基氨基。
实施方式100.根据实施方式99所述的化合物，其中R4'是甲基氨基。
实施方式101.根据实施方式96所述的化合物，其中R4'是二-C1-C6烷基氨基。
实施方式102.根据实施方式101所述的化合物，其中R4'是二甲基氨基。
实施方式103.根据实施方式95所述的化合物，其中R4'是6-元杂环烷基。
实施方式104.根据实施方式103所述的化合物，其中R4'为1-甲基哌嗪或吗啉基。
实施方式105.根据实施方式74-104中任一项所述的化合物，其中m是1。
实施方式106.根据实施方式74-104中任一项所述的化合物，其中m是2。
实施方式107.根据实施方式0-106中任一项所述的化合物，其中R3选自卤代、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5至6-元杂芳基、5至12-元杂环烷基、氨羰基、单-C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5。
实施方式108.根据实施方式107所述的化合物，其中R3选自卤代、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、5至12-元杂环烷基、氨羰基、单-C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5。
实施方式109.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是卤代。
实施方式110.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是氰基。
实施方式111.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是硝基。
实施方式112.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是氧。
实施方式113.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是C1-C6烯基。
实施方式114.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是C1-C6卤代烷基。
实施方式115.根据实施方式114所述的化合物，其中R3是三氟甲基。
实施方式116.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是氨羰基、单-C1-C6烷基氨基羰基或二-C1-C6烷基氨基羰基。
实施方式117.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是甲基氨基羰基。
实施方式118.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是二甲基氨基羰基。
实施方式119.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基磺酰基。
实施方式120.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是氨基磺酰基。
实施方式121.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是甲基磺酰基。
实施方式122.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是C6-C10芳基。
实施方式123.根据实施方式122所述的化合物，其中R3为苯基。
实施方式124.根据实施方式122或123所述的化合物，其中所述C6-C10芳基被一个或多个C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基取代。
实施方式125.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是C3-C8环烷基。
实施方式126.根据实施方式125所述的化合物，其中R3是环丙基。
实施方式127.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是5至6-元杂芳基。
实施方式128.根据实施方式127所述的化合物，其中R3选自恶唑基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、吡咯基、咪唑基和吡唑基。
实施方式129.根据实施方式127或128所述的化合物，其中所述5至6-元杂芳基被一个或多个甲基取代。
实施方式130.根据实施方式127或128所述的化合物，其中所述5至6-元杂芳基被一个或多个C1-C6卤代烷基取代。
实施方式131.根据实施方式130所述的化合物，其中所述5至6-元杂芳基被三氟甲基取代。
实施方式132.根据实施方式129所述的化合物，其中R3选自2-甲基噻唑基、1,2-二甲基-吡咯基、1-甲基-咪唑基和1-甲基-吡唑基。
实施方式133.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是5至12-元杂环烷基。
实施方式134.根据实施方式134所述的化合物，其中R3是2,3-二氢苯并呋喃基。
实施方式135.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是-(CH2)mR6。
实施方式136.根据实施方式135所述的化合物，其中R6是羟基。
实施方式137.根据实施方式135所述的化合物，其中R6是C6-C10芳基。
实施方式138.根据实施方式137所述的化合物，其中C6-C10芳基被C1-C6烷氧基取代。
实施方式139.根据实施方式137或138所述的化合物，其中C6-C10芳基是苯基。
实施方式140.根据实施方式135-139中任一项所述的化合物，其中m是1。
实施方式141.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是QR6。
实施方式142.根据实施方式141所述的化合物，其中R6是4、5或6-元杂环基。
实施方式143.根据实施方式142所述的化合物，其中R6是氧杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉基。
实施方式144.根据实施方式141所述的化合物，其中R6是5或6-元杂芳基。
实施方式145.根据实施方式144所述的化合物，其中R6是吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或吡咯基。
实施方式146.根据实施方式141所述的化合物，其中R6是氨基。
实施方式147.根据实施方式141所述的化合物，其中R6是二-C1-C6烷基氨基。
实施方式148.根据实施方式147所述的化合物，其中R6是二甲基氨基。
实施方式149.根据实施方式141所述的化合物，其中R6是羟基。
实施方式150.根据实施方式142所述的化合物，其中R6是C1-C6卤代烷基。
实施方式151.根据实施方式150所述的化合物，其中R6是三氟甲基。
实施方式152.根据实施方式141-151中任一项所述的化合物，其中Q是丙-1-炔基。
实施方式153.根据实施方式141-151中任一项所述的化合物，其中Q是C1-C3烷基。
实施方式154.根据实施方式153所述的化合物，其中Q被OH取代。
实施方式155.根据实施方式153所述的化合物，其中Q被卤代取代。
实施方式156.根据实施方式155所述的化合物，其中Q被氟代取代。实施方式157.根据实施方式153或154所述的化合物，其中Q是甲基。
实施方式158.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是-NR5R5'。
实施方式159.根据实施方式158所述的化合物，其中R5是H并且R5'是C3-C8环烷基。
实施方式160.根据实施方式159所述的化合物，其中R5'是环戊基。
实施方式161.根据实施方式158所述的化合物，其中R5是H并且R5'是C1-C6烷基。
实施方式162.根据实施方式161所述的化合物，其中R5'是甲基。
实施方式163.根据实施方式161所述的化合物，其中R5'是异-丙基。
实施方式164.根据实施方式158所述的化合物，其中R5是H并且R5'是C1-C6烷基羰基。
实施方式165.根据实施方式164所述的化合物，其中R5'是乙酰基。
实施方式166.根据实施方式107所述的化合物，其中R3是OR5。
实施方式167.根据实施方式166所述的化合物，其中R5是C1-C6烷基。
实施方式168.根据实施方式167所述的化合物，其中所述C1-C6烷基是甲基。
实施方式169.根据以上实施方式中任一项所述的化合物，其中n为2或3。
实施方式170.根据实施方式107所述的化合物，其中n是1并且R3是氰基。
实施方式171.根据实施方式107所述的化合物，其中n是1或2并且R3是卤代。
实施方式172.根据实施方式107所述的化合物，其中n为2，一个R3是卤代并且另一个R3是氰基。
实施方式173.根据实施方式107、171或172中任一项所述的化合物，其中卤代选自Cl、Br和I。
实施方式174.根据实施方式1所述的化合物，其中A是噻唑基。
实施方式175.根据实施方式1所述的化合物，其中A是苯硫基。
实施方式176.根据实施方式174或175所述的化合物，其中n是1并且R3是氰基。
实施方式177.根据实施方式174或175所述的化合物，其中n是2并且R3选自卤代和氰基。
实施方式178.根据实施方式174或177中任一项所述的化合物，其中n是2并且每个R3是卤代。
实施方式179.根据实施方式177或178所述的化合物，其中卤代是氯代或氟代。
实施方式180.根据实施方式9所述的化合物，其中
Figure BDA0002988866710002101
选自
Figure BDA0002988866710002102
Figure BDA0002988866710002103
实施方式181.根据实施方式174-180中任一项所述的化合物，其中R1是卤代烷基。
实施方式182.根据实施方式181所述的化合物，其中R1是氟代烷基。
实施方式183.根据实施方式182所述的化合物，其中R1是氟乙基或二氟乙基。
实施方式184.根据实施方式174-183中任一项所述的化合物，其中R2是卤代。
实施方式185.根据实施方式184所述的化合物，其中R2是氟代。
实施方式186.根据实施方式0-185中任一项所述的化合物，其中每个氨基、烷基氨基或二烷基氨基是未取代的或取代的。
实施方式187.根据实施方式0-185中任一项所述的化合物，其中每个氨基、烷基氨基或二烷基氨基是未取代的。
实施方式188.选自表2、表2a、表2b、表2c、表2d的化合物及其药物可用的盐。
实施方式189.治疗对其有需要的对象中的癌症的方法，其包括向所述对象或所述对象的细胞施用治疗有效量的根据实施方式0-188中任一项所述的化合物。
实施方式190.用于在治疗细胞或对象中的癌症中使用的根据实施方式0-188中任一项所述的化合物。
实施方式191.用作治疗细胞或对象中的癌症的药剂的根据实施方式0-188中任一项所述的化合物。
实施方式192.根据实施方式0-188中任一项所述的化合物在用于治疗细胞或对象中的癌症的药剂的生产中的用途。
实施方式193.根据实施方式189-192中任一项所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出降低的SMARCA4活性或功能。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
实施方式194.根据实施方式189-192中任一项所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中所述对象或所述对象的细胞包含对SMARCA2拮抗剂敏感的生物标志物。
实施方式195.根据实施方式194所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中所述生物标志物是SMARCA4的活性或功能的降低。
实施方式196.根据实施方式194所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中所述生物标志物是SMARCA4功能丧失。
实施方式197.根据实施方式189-192中任一项所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中所述对象患有以SMARCA4功能丧失为特征的癌症。
实施方式198.根据实施方式189-192中任一项所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中当与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4的活性或功能降低。在一些实施方式中，与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
实施方式199.根据实施方式198所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中所述对照水平是未患癌症的对象中SMARCA4的活性或功能水平。
实施方式200.调节(例如，抑制)SMARCA2活性的方法，其包括用根据实施方式1-188中任一项所述的化合物接触SMARCA2酶。
实施方式201.用于在抑制SMARCA2活性中使用的根据实施方式0-188中任一项所述的化合物，其中将所述化合物与SMARCA2酶接触。
实施方式202.用作抑制SMARCA2活性的药剂的根据实施方式0-188中任一项所述的化合物，其中将所述药剂与SMARCA2酶接触。
实施方式203.用于在抑制SMARCA2活性的药剂的生产中使用的根据实施方式0-188中任一项所述的化合物，其中所述药剂将要与SMARCA2酶接触。
序列表
<110> 埃皮兹姆公司 (EPIZYME, INC.)
<120> 吡啶-2-酮化合物及其使用方法 (PYRIDIN-2-ONE COMPOUNDS AND METHODS OFUSING SAME)
<130> 13015-025-228
<140> TBA
<141> 2019-07-24
<150> 62/815,208
<151> 2019-03-07
<150> 62/702,481
<151> 2018-07-24
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1610
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HIS-SMARCA2-FL-FLAG的预测翻译 (predicted translation for the HIS-SMARCA2-FL-FLAG)
<400> 1
Met Gly Ser His His His His His His His His Ser Gly Ser Thr Pro
1 5 10 15
Thr Asp Pro Gly Ala Met Pro His Pro Gly Pro Ser Pro Gly Pro Gly
20 25 30
Pro Ser Pro Gly Pro Ile Leu Gly Pro Ser Pro Gly Pro Gly Pro Ser
35 40 45
Pro Gly Ser Val His Ser Met Met Gly Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ser
50 55 60
Val Ser His Pro Met Pro Thr Met Gly Ser Thr Asp Phe Pro Gln Glu
65 70 75 80
Gly Met His Gln Met His Lys Pro Ile Asp Gly Ile His Asp Lys Gly
85 90 95
Ile Val Glu Asp Ile His Cys Gly Ser Met Lys Gly Thr Gly Met Arg
100 105 110
Pro Pro His Pro Gly Met Gly Pro Pro Gln Ser Pro Met Asp Gln His
115 120 125
Ser Gln Gly Tyr Met Ser Pro His Pro Ser Pro Leu Gly Ala Pro Glu
130 135 140
His Val Ser Ser Pro Met Ser Gly Gly Gly Pro Thr Pro Pro Gln Met
145 150 155 160
Pro Pro Ser Gln Pro Gly Ala Leu Ile Pro Gly Asp Pro Gln Ala Met
165 170 175
Ser Gln Pro Asn Arg Gly Pro Ser Pro Phe Ser Pro Val Gln Leu His
180 185 190
Gln Leu Arg Ala Gln Ile Leu Ala Tyr Lys Met Leu Ala Arg Gly Gln
195 200 205
Pro Leu Pro Glu Thr Leu Gln Leu Ala Val Gln Gly Lys Arg Thr Leu
210 215 220
Pro Gly Leu Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
225 230 235 240
Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Pro Gln Gln Gln Pro Pro
245 250 255
Gln Pro Gln Thr Gln Gln Gln Gln Gln Pro Ala Leu Val Asn Tyr Asn
260 265 270
Arg Pro Ser Gly Pro Gly Pro Glu Leu Ser Gly Pro Ser Thr Pro Gln
275 280 285
Lys Leu Pro Val Pro Ala Pro Gly Gly Arg Pro Ser Pro Ala Pro Pro
290 295 300
Ala Ala Ala Gln Pro Pro Ala Ala Ala Val Pro Gly Pro Ser Val Pro
305 310 315 320
Gln Pro Ala Pro Gly Gln Pro Ser Pro Val Leu Gln Leu Gln Gln Lys
325 330 335
Gln Ser Arg Ile Ser Pro Ile Gln Lys Pro Gln Gly Leu Asp Pro Val
340 345 350
Glu Ile Leu Gln Glu Arg Glu Tyr Arg Leu Gln Ala Arg Ile Ala His
355 360 365
Arg Ile Gln Glu Leu Glu Asn Leu Pro Gly Ser Leu Pro Pro Asp Leu
370 375 380
Arg Thr Lys Ala Thr Val Glu Leu Lys Ala Leu Arg Leu Leu Asn Phe
385 390 395 400
Gln Arg Gln Leu Arg Gln Glu Val Val Ala Cys Met Arg Arg Asp Thr
405 410 415
Thr Leu Glu Thr Ala Leu Asn Ser Lys Ala Tyr Lys Arg Ser Lys Arg
420 425 430
Gln Thr Leu Arg Glu Ala Arg Met Thr Glu Lys Leu Glu Lys Gln Gln
435 440 445
Lys Ile Glu Gln Glu Arg Lys Arg Arg Gln Lys His Gln Glu Tyr Leu
450 455 460
Asn Ser Ile Leu Gln His Ala Lys Asp Phe Lys Glu Tyr His Arg Ser
465 470 475 480
Val Ala Gly Lys Ile Gln Lys Leu Ser Lys Ala Val Ala Thr Trp His
485 490 495
Ala Asn Thr Glu Arg Glu Gln Lys Lys Glu Thr Glu Arg Ile Glu Lys
500 505 510
Glu Arg Met Arg Arg Leu Met Ala Glu Asp Glu Glu Gly Tyr Arg Lys
515 520 525
Leu Ile Asp Gln Lys Lys Asp Arg Arg Leu Ala Tyr Leu Leu Gln Gln
530 535 540
Thr Asp Glu Tyr Val Ala Asn Leu Thr Asn Leu Val Trp Glu His Lys
545 550 555 560
Gln Ala Gln Ala Ala Lys Glu Lys Lys Lys Arg Arg Arg Arg Lys Lys
565 570 575
Lys Ala Glu Glu Asn Ala Glu Gly Gly Glu Ser Ala Leu Gly Pro Asp
580 585 590
Gly Glu Pro Ile Asp Glu Ser Ser Gln Met Ser Asp Leu Pro Val Lys
595 600 605
Val Thr His Thr Glu Thr Gly Lys Val Leu Phe Gly Pro Glu Ala Pro
610 615 620
Lys Ala Ser Gln Leu Asp Ala Trp Leu Glu Met Asn Pro Gly Tyr Glu
625 630 635 640
Val Ala Pro Arg Ser Asp Ser Glu Glu Ser Asp Ser Asp Tyr Glu Glu
645 650 655
Glu Asp Glu Glu Glu Glu Ser Ser Arg Gln Glu Thr Glu Glu Lys Ile
660 665 670
Leu Leu Asp Pro Asn Ser Glu Glu Val Ser Glu Lys Asp Ala Lys Gln
675 680 685
Ile Ile Glu Thr Ala Lys Gln Asp Val Asp Asp Glu Tyr Ser Met Gln
690 695 700
Tyr Ser Ala Arg Gly Ser Gln Ser Tyr Tyr Thr Val Ala His Ala Ile
705 710 715 720
Ser Glu Arg Val Glu Lys Gln Ser Ala Leu Leu Ile Asn Gly Thr Leu
725 730 735
Lys His Tyr Gln Leu Gln Gly Leu Glu Trp Met Val Ser Leu Tyr Asn
740 745 750
Asn Asn Leu Asn Gly Ile Leu Ala Asp Glu Met Gly Leu Gly Lys Thr
755 760 765
Ile Gln Thr Ile Ala Leu Ile Thr Tyr Leu Met Glu His Lys Arg Leu
770 775 780
Asn Gly Pro Tyr Leu Ile Ile Val Pro Leu Ser Thr Leu Ser Asn Trp
785 790 795 800
Thr Tyr Glu Phe Asp Lys Trp Ala Pro Ser Val Val Lys Ile Ser Tyr
805 810 815
Lys Gly Thr Pro Ala Met Arg Arg Ser Leu Val Pro Gln Leu Arg Ser
820 825 830
Gly Lys Phe Asn Val Leu Leu Thr Thr Tyr Glu Tyr Ile Ile Lys Asp
835 840 845
Lys His Ile Leu Ala Lys Ile Arg Trp Lys Tyr Met Ile Val Asp Glu
850 855 860
Gly His Arg Met Lys Asn His His Cys Lys Leu Thr Gln Val Leu Asn
865 870 875 880
Thr His Tyr Val Ala Pro Arg Arg Ile Leu Leu Thr Gly Thr Pro Leu
885 890 895
Gln Asn Lys Leu Pro Glu Leu Trp Ala Leu Leu Asn Phe Leu Leu Pro
900 905 910
Thr Ile Phe Lys Ser Cys Ser Thr Phe Glu Gln Trp Phe Asn Ala Pro
915 920 925
Phe Ala Met Thr Gly Glu Arg Val Asp Leu Asn Glu Glu Glu Thr Ile
930 935 940
Leu Ile Ile Arg Arg Leu His Lys Val Leu Arg Pro Phe Leu Leu Arg
945 950 955 960
Arg Leu Lys Lys Glu Val Glu Ser Gln Leu Pro Glu Lys Val Glu Tyr
965 970 975
Val Ile Lys Cys Asp Met Ser Ala Leu Gln Lys Ile Leu Tyr Arg His
980 985 990
Met Gln Ala Lys Gly Ile Leu Leu Thr Asp Gly Ser Glu Lys Asp Lys
995 1000 1005
Lys Gly Lys Gly Gly Ala Lys Thr Leu Met Asn Thr Ile Met Gln
1010 1015 1020
Leu Arg Lys Ile Cys Asn His Pro Tyr Met Phe Gln His Ile Glu
1025 1030 1035
Glu Ser Phe Ala Glu His Leu Gly Tyr Ser Asn Gly Val Ile Asn
1040 1045 1050
Gly Ala Glu Leu Tyr Arg Ala Ser Gly Lys Phe Glu Leu Leu Asp
1055 1060 1065
Arg Ile Leu Pro Lys Leu Arg Ala Thr Asn His Arg Val Leu Leu
1070 1075 1080
Phe Cys Gln Met Thr Ser Leu Met Thr Ile Met Glu Asp Tyr Phe
1085 1090 1095
Ala Phe Arg Asn Phe Leu Tyr Leu Arg Leu Asp Gly Thr Thr Lys
1100 1105 1110
Ser Glu Asp Arg Ala Ala Leu Leu Lys Lys Phe Asn Glu Pro Gly
1115 1120 1125
Ser Gln Tyr Phe Ile Phe Leu Leu Ser Thr Arg Ala Gly Gly Leu
1130 1135 1140
Gly Leu Asn Leu Gln Ala Ala Asp Thr Val Val Ile Phe Asp Ser
1145 1150 1155
Asp Trp Asn Pro His Gln Asp Leu Gln Ala Gln Asp Arg Ala His
1160 1165 1170
Arg Ile Gly Gln Gln Asn Glu Val Arg Val Leu Arg Leu Cys Thr
1175 1180 1185
Val Asn Ser Val Glu Glu Lys Ile Leu Ala Ala Ala Lys Tyr Lys
1190 1195 1200
Leu Asn Val Asp Gln Lys Val Ile Gln Ala Gly Met Phe Asp Gln
1205 1210 1215
Lys Ser Ser Ser His Glu Arg Arg Ala Phe Leu Gln Ala Ile Leu
1220 1225 1230
Glu His Glu Glu Glu Asn Glu Glu Glu Asp Glu Val Pro Asp Asp
1235 1240 1245
Glu Thr Leu Asn Gln Met Ile Ala Arg Arg Glu Glu Glu Phe Asp
1250 1255 1260
Leu Phe Met Arg Met Asp Met Asp Arg Arg Arg Glu Asp Ala Arg
1265 1270 1275
Asn Pro Lys Arg Lys Pro Arg Leu Met Glu Glu Asp Glu Leu Pro
1280 1285 1290
Ser Trp Ile Ile Lys Asp Asp Ala Glu Val Glu Arg Leu Thr Cys
1295 1300 1305
Glu Glu Glu Glu Glu Lys Ile Phe Gly Arg Gly Ser Arg Gln Arg
1310 1315 1320
Arg Asp Val Asp Tyr Ser Asp Ala Leu Thr Glu Lys Gln Trp Leu
1325 1330 1335
Arg Ala Ile Glu Asp Gly Asn Leu Glu Glu Met Glu Glu Glu Val
1340 1345 1350
Arg Leu Lys Lys Arg Lys Arg Arg Arg Asn Val Asp Lys Asp Pro
1355 1360 1365
Ala Lys Glu Asp Val Glu Lys Ala Lys Lys Arg Arg Gly Arg Pro
1370 1375 1380
Pro Ala Glu Lys Leu Ser Pro Asn Pro Pro Lys Leu Thr Lys Gln
1385 1390 1395
Met Asn Ala Ile Ile Asp Thr Val Ile Asn Tyr Lys Asp Arg Cys
1400 1405 1410
Asn Val Glu Lys Val Pro Ser Asn Ser Gln Leu Glu Ile Glu Gly
1415 1420 1425
Asn Ser Ser Gly Arg Gln Leu Ser Glu Val Phe Ile Gln Leu Pro
1430 1435 1440
Ser Arg Lys Glu Leu Pro Glu Tyr Tyr Glu Leu Ile Arg Lys Pro
1445 1450 1455
Val Asp Phe Lys Lys Ile Lys Glu Arg Ile Arg Asn His Lys Tyr
1460 1465 1470
Arg Ser Leu Gly Asp Leu Glu Lys Asp Val Met Leu Leu Cys His
1475 1480 1485
Asn Ala Gln Thr Phe Asn Leu Glu Gly Ser Gln Ile Tyr Glu Asp
1490 1495 1500
Ser Ile Val Leu Gln Ser Val Phe Lys Ser Ala Arg Gln Lys Ile
1505 1510 1515
Ala Lys Glu Glu Glu Ser Glu Asp Glu Ser Asn Glu Glu Glu Glu
1520 1525 1530
Glu Glu Asp Glu Glu Glu Ser Glu Ser Glu Ala Lys Ser Val Lys
1535 1540 1545
Val Lys Ile Lys Leu Asn Lys Lys Asp Asp Lys Gly Arg Asp Lys
1550 1555 1560
Gly Lys Gly Lys Lys Arg Pro Asn Arg Gly Lys Ala Lys Pro Val
1565 1570 1575
Val Ser Asp Phe Asp Ser Asp Glu Glu Gln Asp Glu Arg Glu Gln
1580 1585 1590
Ser Glu Gly Ser Gly Thr Asp Asp Glu Asp Tyr Lys Asp Asp Asp
1595 1600 1605
Asp Lys
1610

Claims (196)

1.式(I)所表示的化合物：
Figure FDA0002988866700000011
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
X1和X2分别独立地选自-CH和N；
Y选自键、-NH、-C(O)、C1-C6烷基、-C(CH3)2-O-、-和-CH2-NH-CH2-；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、-OR5、-C(O)NH2、-NO2；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
R8和R9'分别独立地选自H、卤代和C1-C3烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
2.化学式(IA)所表示的化合物
Figure FDA0002988866700000021
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；和
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
4.化学式(IB)所表示的化合物：
Figure FDA0002988866700000041
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H和C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；和
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
6.化学式(IC)所表示的化合物
Figure FDA0002988866700000051
或其药物可用的盐，其中
A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的5-或6-元杂芳基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或者C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；和
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
8.化学式(ID)所表示的化合物
Figure FDA0002988866700000061
或其药物可用的盐，其中
A是杂芳基、杂环烷基、芳基或环烷基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5；
每个Q独立地选自C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的；
只要至少一个R3是QR6，其中Q是C2-C6炔基。
9.化学式(IE)所表示的化合物
Figure FDA0002988866700000081
或其药物可用的盐，其中
A是具有选自N、O和S的1至4个杂原子的5-元杂芳基；
R1选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4；
R2选自H、卤代、COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5；
R4和R4'分别独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、-NR5R5'；
每个R5独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R5'独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基、杂芳基和-(CH2)mR4'；
每个R3独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氨羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5，
其中Q是C1-C3烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
每个R6独立地选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、杂环烷基、杂芳基和-NR5R5'；
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2、3或4；并且
每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或取代的。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨羰基、氨基磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或被选自烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根基、次膦酸根基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基、酰氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、环烷基、杂环基、烷基芳基、芳族和杂芳香取代基的一个或多个取代基取代。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、烷基羰基或烷基磺酰基是未取代的或被来自卤代、氨基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基的一个或多个取代基取代。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中每个环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或被来自卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基的一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，每个环烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或被来自卤代、烷基、卤代烷基和烷氧基的一个或多个取代基取代。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中每个氨羰基或氨基磺酰基是未取代的或被来自卤代、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基的一个或多个取代基取代。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R3选自卤代、羟基、COOH、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、4至7-元杂环烷基、5至12-元杂环烷基、氨羰基、单-C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R6选自卤代、羟基、COOH、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、4至7-元杂环烷基、-NR5R5'。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中A选自噻唑基、异噻唑基、噻唑-2-酮基、苯硫基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基、1,2,4-三唑基和1,2,3-三唑基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中A选自噻唑基、苯硫基、吡咯基和吡唑基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中A是噻唑基或苯硫基。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中A是N-取代的吡咯基。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基和-(CH2)mR4。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R1选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6卤代烷基、未取代的或取代的C6-C10芳基、未取代的或取代的C3-C8环烷基和-(CH2)mR4。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中R1选自H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、卤甲基或卤乙基。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中R1是氟代烷基。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中R1选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。
26.根据权利要求20所述的化合物，其中R1是C3-C8环烷基。
27.根据权利要求20所述的化合物，其中R1是未取代的或取代的C3-C8环烷基。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中R1是环丙基。
29.根据权利要求20所述的化合物，其中R1是C6-C10芳基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R1是苯基。
31.根据权利要求20所述的化合物，其中R1是-(CH2)mR4。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R4选自C1-C6烷氧基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
33.根据权利要求31所述的化合物，其中R4为羟基。
34.根据权利要求32所述的化合物，其中R4为单-C1-C6烷基氨基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中R4为甲基氨基。
36.根据权利要求32所述的化合物，其中R4为二-C1-C6烷基氨基。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中R4为二甲基氨基。
38.根据权利要求31所述的化合物，其中R4为C1-C6烷氧基。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中R4为甲氧基。
40.根据权利要求31所述的化合物，其中R4为C6-C10芳基。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R4为苯基。
42.根据权利要求31所述的化合物，其中R4为C3-C8环烷基。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中R4为环丙基。
44.根据权利要求31所述的化合物，其中R4为5-元杂芳基。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中R4为吡唑基或咪唑基。
46.根据权利要求31所述的化合物，其中R4为5-元杂环烷基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中R4为吡咯烷基。
48.根据权利要求31-47中任一项所述的化合物，其中m是1。
49.根据权利要求31-47中任一项所述的化合物，其中m是2。
50.根据实施方式31-47中任一项所述的化合物，其中m为3、4、5或6。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中R2选自H、卤代、氰基、C1-C6烷基、-(CH2)mR4、-NR5R5'和-OR5。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中R2为H。
53.根据权利要求51所述的化合物，其中R2是氰基。
54.根据权利要求51所述的化合物，其中R2是卤代。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中R2是F、Cl或Br。
56.根据权利要求51所述的化合物，其中R2是C1-C6烷基。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中R2是甲基、乙基或丙基。
58.根据权利要求51所述的化合物，其中R2是-(CH2)mR4。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中R4为C6-C10芳基。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中R4为苯基。
61.根据权利要求58所述的化合物，其中R4为5-元杂芳基。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中R4为1-甲基-吡唑基。
63.根据权利要求51所述的化合物，其中R2为-NR5R5'，R5为H并且R5'为C1-C6烷基。
64.根据权利要求51所述的化合物，其中R2为-NR5R5'并且R5和R5'两者均为C1-C6烷基。
65.根据权利要求51所述的化合物，其中R2为-NR5R5'，R5为H并且R5'为-(CH2)mR4'。
66.根据权利要求64所述的化合物，其中R4'为C1-C6烷氧基。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中R4'为甲氧基。
68.根据权利要求65所述的化合物，其中R4'为二-C1-C6烷基氨基。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中R4'为二甲基氨基。
70.根据权利要求65所述的化合物，其中R4'是6-元杂芳基。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中R4'为吡啶基。
72.根据权利要求65所述的化合物，其中R4'是6-元杂环烷基。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中R4'为吗啉基。
74.根据权利要求65所述的化合物，其中R4'是5-元杂芳基。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中R4'为1-甲基吡唑基。
76.根据权利要求74所述的化合物，其中R4'是咪唑基
77.根据权利要求65所述的化合物，其中R4'是5-元杂环基。
78.根据权利要求77所述的化合物，其中R4'为吡咯烷基。
79.根据权利要求51所述的化合物，其中R2是-OR5并且R5是-(CH2)mR4'。
80.根据权利要求79所述的化合物，其中R4'选自C1-C6烷氧基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
81.根据权利要求80所述的化合物，其中R4'为C1-C6烷氧基。
82.根据权利要求81所述的化合物，其中R4'为甲氧基。
83.根据权利要求80所述的化合物，其中R4'为单-C1-C6烷基氨基。
84.根据权利要求83所述的化合物，其中R4'为甲基氨基。
85.根据权利要求80所述的化合物，其中R4'为二-C1-C6烷基氨基。
86.根据权利要求85所述的化合物，其中R4'为二甲基氨基。
87.根据权利要求79所述的化合物，其中R4'是6-元杂环烷基。
88.根据权利要求87所述的化合物，其中R4'为1-甲基哌嗪或吗啉基。
89.根据权利要求58-88中任一项所述的化合物，其中m是1。
90.根据权利要求58-88中任一项所述的化合物，其中m是2。
91.根据权利要求1-90中任一项所述的化合物，其中每个R3选自卤代、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5至6-元杂芳基、5至12-元杂环烷基、氨羰基、单-C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5。
92.根据权利要求91所述的化合物，其中R3选自卤代、氰基、硝基、氧、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、5至12-元杂环烷基、氨羰基、单-C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'和-OR5。
93.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是卤代。
94.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是氰基。
95.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是硝基。
96.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是氧。
97.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是C1-C6烯基。
98.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是C1-C6卤代烷基。
99.根据权利要求98所述的化合物，其中R3是三氟甲基。
100.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是氨羰基、单-C1-C6烷基氨基羰基或二-C1-C6烷基氨基羰基。
101.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是甲基氨基羰基。
102.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是二甲基氨基羰基。
103.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基磺酰基。
104.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是氨基磺酰基。
105.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是甲基磺酰基。
106.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是C6-C10芳基。
107.根据权利要求106所述的化合物，其中R3是苯基。
108.根据权利要求106或107所述的化合物，其中C6-C10芳基被一个或多个C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基取代。
109.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是C3-C8环烷基。
110.根据权利要求109所述的化合物，其中R3是环丙基。
111.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是5至6-元杂芳基。
112.根据权利要求111所述的化合物，其中R3选自恶唑基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、吡咯基、咪唑基和吡唑基。
113.根据权利要求111或112所述的化合物，其中所述5至6-元杂芳基被一个或多个甲基取代。
114.根据权利要求111或112所述的化合物，其中所述5至6-元杂芳基被一个或多个C1-C6卤代烷基取代。
115.根据权利要求114所述的化合物，其中所述5至6-元杂芳基被三氟甲基取代。
116.根据权利要求113所述的化合物，其中R3选自2-甲基噻唑基、1,2-二甲基-吡咯基、1-甲基-咪唑基和1-甲基-吡唑基。
117.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是5至12-元杂环烷基。
118.根据权利要求117所述的化合物，其中R3是2,3-二氢苯并呋喃基。
119.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是-(CH2)mR6。
120.根据权利要求119所述的化合物，其中R6为羟基。
121.根据权利要求119所述的化合物，其中R6为C6-C10芳基。
122.根据权利要求121所述的化合物，其中C6-C10芳基被C1-C6烷氧基取代。
123.根据权利要求121或122所述的化合物，其中C6-C10芳基是苯基。
124.根据权利要求119-123中任一项所述的化合物，其中m是1。
125.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是QR6。
126.根据权利要求125所述的化合物，其中R6是5-元杂环基。
127.根据权利要求126所述的化合物，其中R6为四氢吡咯。
128.根据权利要求125所述的化合物，其中R6是6-元杂芳基。
129.根据权利要求128所述的化合物，其中R6为吡啶基。
130.根据权利要求125所述的化合物，其中R6为氨基。
131.根据权利要求125所述的化合物，其中R6为二-C1-C6烷基氨基。
132.根据权利要求131所述的化合物，其中R6为二甲基氨基。
133.根据权利要求125所述的化合物，其中R6为羟基。
134.根据权利要求126所述的化合物，其中R6为C1-C6卤代烷基。
135.根据权利要求134所述的化合物，其中R6为三氟甲基。
136.根据权利要求125-135中任一项所述的化合物，其中Q是丙-1-炔基。
137.根据权利要求125-135中任一项所述的化合物，其中Q是C1-C3烷基。
138.根据权利要求137所述的化合物，其中Q被OH取代。
139.根据权利要求137所述的化合物，其中Q被卤代取代。
140.根据权利要求139所述的化合物，其中Q被氟代取代。
141.根据权利要求137或138所述的化合物，其中Q是甲基。
142.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是-NR5R5'。
143.根据权利要求142所述的化合物，其中R5是H并且R5'是C3-C8环烷基。
144.根据权利要求143所述的化合物，其中R5'是环戊基。
145.根据权利要求142所述的化合物，其中R5是H并且R5'是C1-C6烷基。
146.根据权利要求145所述的化合物，其中R5'是甲基。
147.根据权利要求145所述的化合物，其中R5'是异丙基。
148.根据权利要求142所述的化合物，其中R5是H并且R5'是C1-C6烷基羰基。
149.根据权利要求148所述的化合物，其中R5'是乙酰基。
150.根据权利要求91所述的化合物，其中R3是OR5。
151.根据权利要求150所述的化合物，其中R5是C1-C6烷基。
152.根据权利要求151所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
153.根据权利要求1-152中任一项所述的化合物，其中n为2或3。
154.根据权利要求91所述的化合物，其中n是1并且R3是氰基。
155.根据权利要求91所述的化合物，其中n是1或2并且R3是卤代。
156.根据权利要求91所述的化合物，其中n为2，一个R3是卤代并且另一个R3是氰基。
157.根据权利要求91、155或156中任一项所述的化合物，其中卤代选自Cl、Br和I。
158.根据权利要求1所述的化合物，其中A是噻唑基。
159.根据权利要求1所述的化合物，其中A是苯硫基。
160.根据权利要求158或159所述的化合物，其中n是1并且R3是氰基。
161.根据权利要求158或159所述的化合物，其中n是2并且R3选自卤代和氰基。
162.根据权利要求158或161中任一项所述的化合物，其中n是2并且每个R3是卤代。
163.根据权利要求161或162所述的化合物，其中卤代是氯代或氟代。
164.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0002988866700000151
选自
Figure FDA0002988866700000152
Figure FDA0002988866700000153
165.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0002988866700000154
选自
Figure FDA0002988866700000155
Figure FDA0002988866700000156
166.根据权利要求158-164中任一项所述的化合物，其中R1是卤代烷基。
167.根据权利要求166所述的化合物，其中R1是氟代烷基。
168.根据权利要求167所述的化合物，其中R1是氟代乙基或二氟乙基。
169.根据权利要求158-168中任一项所述的化合物，其中R2是卤代。
170.根据权利要求169所述的化合物，其中R2是氟代。
171.根据权利要求1-170中任一项所述的化合物，其中每个氨基、烷基氨基或二烷基氨基是未取代的或取代的。
172.根据权利要求1-170中任一项所述的化合物，其中每个氨基、烷基氨基或二烷基氨基是未取代的。
173.根据权利要求1-172中任一项所述的化合物，其中至少一个R3是QR6并且其中Q是C2-C6炔基。
174.根据权利要求1-173中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002988866700000161
选自
Figure FDA0002988866700000162
175.根据权利要求171所述的化合物，其中n是2并且至少一个R3选自卤代和氰基。
176.选自表2、表2a、表2b、表2c、表2d的化合物，其药物可用的盐。
177.治疗对其有需要的对象中的癌症的方法，其包括向所述对象或所述对象的细胞施用治疗有效量的根据权利要求1-176中任一项所述的化合物。
178.用于在治疗细胞或对象中的癌症中使用的根据权利要求1-175中任一项所述的化合物。
179.用作治疗细胞或对象中的癌症的药剂的根据权利要求1-175中任一项所述的化合物。
180.根据权利要求1-175中任一项所述的化合物在用于治疗细胞或对象中的癌症的药剂的生产中的用途。
181.根据权利要求177-180中任一项所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出降低的SMARCA4活性或功能。
182.根据权利要求177-180中任一项所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中所述对象或所述对象的细胞包含对SMARCA2拮抗剂敏感的生物标志物。
183.根据权利要求182所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中所述生物标志物是SMARCA4的活性或功能的降低。
184.根据权利要求182所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中所述生物标志物是SMARCA4功能丧失。
185.根据权利要求177-180中任一项所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中所述对象患有以SMARCA4功能丧失为特征的癌症。
186.根据权利要求177-180中任一项所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中与SMARCA4的活性或功能的对照水平相比时，所述对象或所述对象的细胞显示出降低的SMARCA4活性或功能。
187.根据权利要求186所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中所述对照水平是未患癌症的对象或来自所述对象的细胞中的SMARCA4的活性或功能水平。
188.根据权利要求177-180中任一项所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中与野生型SMARCA4相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4突变。
189.根据权利要求177-180中任一项所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中与SMARCA4蛋白表达的对照水平相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4蛋白表达损失。
190.根据权利要求189所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中所述对照水平是未患癌症的对象或来自所述对象的细胞中的SMARCA4蛋白表达水平。
191.根据权利要求177-180中任一项所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中与SMARCA4 mRNA表达的对照水平相比，所述对象或所述对象的细胞显示出SMARCA4 mRNA表达损失。
192.根据权利要求191所述的用途、用于所述用途的化合物或方法，其中所述对照水平是未患癌症的对象或来自所述对象的细胞中的SMARCA4 mRNA表达水平。
193.调节(例如，抑制)SMARCA2活性的方法，其包括根据权利要求1-175中任一项所述的化合物接触SMARCA2酶。
194.用于在抑制SMARCA2活性中使用的根据权利要求1-175中任一项所述的化合物，其中将所述化合物与SMARCA2酶接触。
195.用作抑制SMARCA2活性的药剂的根据权利要求1-175中任一项所述的化合物，其中将所述药剂与SMARCA2酶接触。
196.用于在抑制SMARCA2活性的药剂的生产中使用的根据权利要求1-175中任一项所述的化合物，其中所述药剂将要与SMARCA2酶接触。
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