TW202115080A - 氮雜芳基化合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了氮雜芳基化合物、其藥學上可接受的鹽及其溶劑化物。本發明也提供了該類化合物的製備方法、含有該類化合物的組合物以及該類化合物用於製備治療與EED蛋白和/或PRC2蛋白複合物作用機理相關疾病或障礙的藥物用途。

Description

氮雜芳基化合物及其應用
本發明涉及新穎的氮雜芳基化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或其溶劑化物及它們的同位素標記物。本發明也提供了該類化合物的製備方法、含有該類化合物的組合物和作為治療與EED蛋白和/或PRC2蛋白複合物作用機理相關疾病的藥物用途。
本申請要求申請日為2019/8/22的中國專利申請2019107733330以及申請日為2020/8/14的中國專利申請2020108188692的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
PcG (Polycomb Group)蛋白是一類重要的染色質修飾酶。它通過對染色質的修飾達到調控基因的轉錄，從而對幹細胞的生長、分化及長期的細胞記憶有重要作用。在哺乳動物細胞中，PcG蛋白主要分為兩類轉錄抑制複合物，分別是PRC1(Polycomb Repressive Complex 1) 和PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2)。其中，PRC2是通過對染色質中組蛋白3的27位賴胺酸(H3K27)的甲基化修飾來抑制相關基因的表達。PRC2蛋白複合物主要由EZH2 （Enhancer of Zeste Homolog 2）(或其非常類似的同源蛋白EZH1)，EED (Embryonic ectoderm Development) 以及SUZ12(Suppressor of Zeste 12)等核心蛋白組成。其中，EZH2具有酶催化活性，通過SET（Su（var）, E(Z)，and Trithorax）蛋白結構域能夠把基質SAM (S-adenosyl-L-methionine)的甲基轉移到H3K27上，從而達到H3K27的一到三甲基化修飾。 EZH2的酶催化活性也依賴於PRC2其他組成部分，比如屬於WD40重複結構蛋白家族的EED蛋白。EED與三甲基化的H3K27Me3的結合作用一方面對EZH2的酶催化功能有很大的變構促進作用，另一方面也能把PCR2複合物定位在需要修飾的染色質上。PRC2的功能異常，比如EZH2的過表達或功能獲得性突變，與臨床上許多腫瘤疾病相關，包括肺癌，乳腺癌，直腸癌，前列腺癌，膀胱癌，胰腺癌，肉瘤以及淋巴癌等等。PRC2也與多種細胞免疫功能相關，比如EZH2參與調節淋巴細胞活化，也能與糖酵解共同促進T細胞對腫瘤細胞的應答。因此，研發PRC2小分子抑制劑有重要且廣闊的藥物開發價值。
圍繞PRC2抑制劑的研發主要是開發EZH2抑制劑以及EED抑制劑兩個策略。目前進入臨床的EZH2抑制劑有EPZ-6438 (Epizyme，臨床二期)，GSK2816126 (GSK，臨床一期)，以及CPI-1205 (Constellation, 臨床一期)等等。儘管EZH2抑制劑研發有多個進入臨床研究階段，但這些抑制劑都含有一個共同的2-吡啶酮的藥效團。並且，在用已有EZH2抑制劑於臨床治療中，已經開始出現二次突變。EED抑制劑對EZH2酶功能有變構抑制的作用，可以達到與EZH2相同或類似的生物功能。而且一方面EED抑制劑很好的克服了EZH2的耐藥性問題，另一方面EED抑制劑可以與EZH2抑制劑聯用達到更好的協同作用效果，因此，開發新的EED抑制劑具有非常重要的意義。
本發明提供的氮雜芳基化合物是一類全新的EED抑制劑，表現出對腫瘤細胞很好的抑制活性，具有廣闊的藥物開發前景。
本發明提供如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或其溶劑化物：
Figure 02_image001
（I） 其中， A為
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
或
Figure 02_image010
， R01 、R02 和R03 分別獨立地為氫或鹵素（例如氟）； n為0或1； m為1或2； X為C或N； R1 為雙環結構且具有芳香性，優選
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
或
Figure 02_image026
； X1 和X5 獨立地為C或N； X2 獨立地為N或CR2 ； X3 獨立地為N或CR3 ； X4 獨立地為N或CR4 ； X6 獨立地為CR6 、N、NR6 、O或S； X7 獨立地為CR7 、N、O或S； X8 獨立地為CR8 、N、O或S； X9 獨立地為N或CR9 ； R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 和R15 獨立地為H、鹵素（例如氟，氯或溴）、-CN、R5 取代或未取代的氨基、R5 取代或未取代的羥基、R5 取代或未取代的C1-4 烷基（例如甲基）、R5 取代或未取代的C1-4 烷氧基、R5 取代或未取代的C3-6 的環烷基（例如環丙基）、R5 取代或未取代的C1-4 鹵代烷基（例如三氟甲基）、-(C=O)R16 、-CO2 R16 、-C(=O)NR16 R17 、-SO2 R16 、-SO2 NR16 R17 、-POR16 R17 、R5 取代或未取代的C3-6 雜環烷基、或C3-6 雜螺環烷基； R5 獨立地為C1-4 烷氧基、-CN、被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷氧基、C1-4 烷基（例如甲基）、C1-4 鹵代烷基（例如三氟甲基）、-NRa1 Rb1 、鹵素、羥基、C3-6 雜環烷基、C3-6 雜環烷基、被1、2或3個C1-4 烷基取代的C3-6 雜環烷基、被1、2或3個C3-6 雜環烷基取代的C3-6 雜環烷基、C6-18 芳基、C1-15 雜芳基、-C(=O)NR16a R17a 、-CO2 R16a 、-O(C=O)R16a 、-NH(C=O)R16a 或-(C=O)R16a ；Ra1 和Rb1 獨立地為H、C1-4 烷基、被1、2或3個-NRa2 Rb2 取代的C1-4 烷基、被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷基或被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷氧基；Ra2 和Rb2 獨立地為H或C1-4 烷基；每個R16a 和每個R17a 獨立地為H、C1-4 烷基或C3-6 雜環烷基； R5 的個數為1、2、3、4、5或6； R16 和R17 獨立地為H、C1-4 烷基（例如甲基）、C1-4 鹵代烷基（例如三氟甲基）或C3-6 雜環烷基； 所述C3 -6 雜環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個；所述C3-6 雜螺環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個；所述C1-15 雜芳基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3、4、5或6個。
在一某些實施方案中，R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 和R15 獨立地優選為H、鹵素、-CN、-OH、-NRa Rb 、C1-4 烷基、被1、2或3個R5 取代的C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、被1、2或3個R5 取代的C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、被1、2或3個R5 取代的C1-4 烷氧基、C3-6 的雜環烷基、被1、2或3個R5 取代的C3-6 的雜環烷基、-(C=O)R16 、-CO2 R16 、-C(=O)NR16 R17 、-SO2 R16 、-SO2 NR16 R17 、-POR16 R17 或C3-6 雜螺環烷基； 其中，Ra 和Rb 獨立地為H或C1 -4 烷基；R16 和R17 獨立地為H、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 雜環烷基； 每個R5 獨立地為-OH、-CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷氧基、-NRa1 Rb1 、C3-6 雜環烷基、被1、2或3個C1-4 烷基取代的C3-6 雜環烷基、被1、2或3個C3-6 雜環烷基取代的C3-6 雜環烷基、C6-18 芳基、C1-15 雜芳基、-C(=O)NR16a R17a 、-CO2 R16a 、-O(C=O)R16a 、-NH(C=O)R16a 或-(C=O)R16a ；Ra1 和Rb1 獨立地為H、C1-4 烷基、被1、2或3個-NRa2 Rb2 取代的C1-4 烷基或被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷基；Ra2 和Rb2 獨立地為H或C1-4 烷基；每個R16a 和R17a 獨立地為H、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 雜環烷基； 所述C3-6 雜環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個；所述C3-6 雜螺環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個；所述C1-15 雜芳基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3、4、5或6個。
在某些實施方案中，R2 優選為H、鹵素、-CN、-NRa Rb 、C1-4 烷基、被1、2或3個R5 取代的C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 的雜環烷基、被1、2或3個R5 取代的C3-6 的雜環烷基、C3-6 雜螺環烷基、-CO2 R16 、-C(=O)NR16 R17 或-NRa Rb ； 每個R16 和R17 獨立地為H或C1-4 烷基； Ra 和Rb 獨立地為H或C1-4 烷基； 每個R5 獨立地為-OH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷氧基、-NRa1 Rb1 、C3-6 雜環烷基、被1、2或3個C1-4 烷基取代的C3-6 雜環烷基、被1、2或3個C3-6 雜環烷基取代的C3-6 雜環烷基、或C1-15 雜芳基；Ra1 和Rb1 獨立地為H、C1-4 烷基、被1、2或3個-NRa2 Rb2 取代的C1-4 烷基或被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷基；Ra2 和Rb2 獨立地為H或C1-4 烷基； 所述C3 -6 雜環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個；所述C3-6 雜螺環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個；所述C1-15 雜芳基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3、4、5或6個。
在某些實施方案中，R2 進一步優選為H、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、
Figure 02_image028
、-N(CH3 )2 、
Figure 02_image030
、-CH2 OCH2 C(CH3 )2 OH、-CH2 N(CH3 )2 、
Figure 02_image032
、-CH2 NHCH2 C(CH3 )2 OH、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、-CH2 N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、-C(CH3 )2 OH、-CHF2 、-CO2 CH3 、-CH2 OH、-CON(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CN或-Cl。
在某些實施方案中，R3 優選為H、鹵素、-CN、C1 -4 烷基、C1 -4 烷氧基、C1 -4 鹵代烷基或-C(=O)NR16 R17 。R3 進一步優選為H、-OCH3 、-F、-CN、-Cl、-CH3 、-CONH2 、-CF3 、-CONHCH3 或-CON(CH3 )2 。
在某些實施方案中，R4 優選為H、鹵素或C1-4 烷基；R4 進一步優選為H、-F或-CH3 。
在某些實施方案中，R6 優選為H、鹵素、-CN、C1-4 烷基、被1、2或3個R5 取代的C1 -4 烷基、-CO2 R16 、-C(=O)NR16 R17 、-(C=O)R16 、SO2 R16 或-POR16 R17 ；每個R16 和每個R17 獨立地為H、C1-4 烷基或C3-6 雜環烷基；每個R5 獨立地為-OH、-CN、-NRa1 Rb1 、C6-18 芳基、-C(=O)NR16a R17a 、-CO2 R16a 、-O(C=O)R16a 、-NH(C=O)R16a 、-(C=O)R16a ；Ra1 和Rb1 獨立地為H或C1-4 烷基；每個R16a 和R17a 獨立地為H、C1-4 烷基或C3-6 雜環烷基。
在某些實施方案中，R6 進一步優選為H、-COOCH2 CH3 、-COOH、-CONH2 、-CH3 、-COCH3 、
Figure 02_image046
、-CH2 CH3 、-F、-CN、-CH(CH3 )2 、-CH2 CONH2 、-CH2 CH2 OH、-CH2 OH、-CH2 NH2 、-CH2 COOCH3 、-CH2 COOH、-CH2 CON(CH3 )2 、-CH2 CH2 OCOCH3 、-CH2 NHCOCH3 、-CON(CH3 )2 、-CN、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、-CONH2 、-CH2 CN、-SO2 Me或-PO(CH3 )2 。
在某些實施方案中，R7 優選為H、-OH、-NRa Rb 、C1-4 烷基、被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-CO2 R16 或-C(=O)NR16 R17 ；Ra 和Rb 獨立地為H或C1-4 烷基；R16 和R17 獨立地為H、C1-4 烷基或C1-4 鹵代烷基。R7 進一步優選為H、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CF3 、-OH、-CH2 OH、-COOCH2 CH3 、-COOH、-CONH2 、-CON(CH3 )2 或-NH2 。
在某些實施方案中，R8 優選為H或C1-4 烷基。R8 進一步優選為H。
在某些實施方案中，R9 優選為H、鹵素或C1-4 烷基。R9 進一步優選為H、-F、-Cl或-CH3 。
在某些實施方案中，R10 優選為H、鹵素、C1-4 烷基、被1、2或3個R5 取代的C1-4 烷基；每個R5 獨立地為-NRa1 Rb1 ；Ra1 和Rb1 獨立地為H或C1-4 烷基。R10 進一步優選為H、-CH3 、-CH2 CH2 NH2 、-F或-Cl。
在某些實施方案中，R11 優選為H、鹵素或C1 -4 烷基；R11 進一步優選為H、-CH3 或-F。
在某些實施方案中，R12 、R13 、R14 和R15 優選為H。
在一優選實施方案中，R1 為雙環結構且具有芳香性，優選
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
或
Figure 02_image026
；其餘字母和基團定義均如本發明所定義。
在一優選實施方案中，所述如式（I）所示的化合物中，R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 和R15 獨立地為H、鹵素（例如氟，氯或溴）、-CN、R5 取代或未取代的氨基、R5 取代或未取代的羥基、R5 取代或未取代的C1-4 烷基（例如甲基）、R5 取代或未取代的C3-6 的環烷基（例如環丙基）、R5 取代或未取代的C1-4 鹵代烷基（例如三氟甲基）、-(C=O)R16 、-CO2 R16 、-C(=O)NR16 R17 、-SO2 R16 或-SO2 NR16 R17 ；其餘字母和基團定義均如本發明所定義。
在一優選實施方案中，所述如式（I）所示的化合物中，R5 獨立地為C1-4 烷氧基、C1-4 烷基（例如甲基）、C1-4 鹵代烷基（例如三氟甲基）、氨基、N保護基團保護的氨基（所述的保護基團可以為
Figure 02_image059
，R5a 為C1-4 烷基或C1-4 烷氧基；例如
Figure 02_image061
可以為三級丁氧羰基）、氟或羥基；其餘字母和基團定義均如本發明所定義。
在一優選實施方案中，所述如式（I）所示的化合物中，R16 和R17 獨立地為H、C1-4 烷基（例如甲基）或C1-4 鹵代烷基（例如三氟甲基）；其餘字母和基團定義均如本發明所定義。
本發明中，「R5 取代或未取代的氨基」優選-NRa Rb ；Ra 和Rb 獨立地為H或C1-4 烷基。
在某些實施方案中，所述如式（I）所示的化合物中，n為1，其餘字母和基團定義均如本發明所定義。
在某些實施方案中，所述如式（I）所示的化合物中，X為N，其餘字母和基團定義均如本發明所定義。
在某些實施方案中，所述如式（I）所示的化合物中，基團
Figure 02_image062
為
Figure 02_image064
或
Figure 02_image066
；其餘字母和基團定義均如本發明所定義。
在某些實施方案中，所述如式（I）所示的化合物為如式I-A所示的化合物，
Figure 02_image068
I-A。
在某些實施方案中，所述A為：
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
或
Figure 02_image076
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image012
可為
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
或
Figure 02_image085
；X1 、X2 、X3 、X4 、X6 、X7 和X8 的定義均如本發明所定義。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image079
可為
Figure 02_image087
，其中，X6 獨立地為CR6 或N；X7 獨立地為CR7 或N；X2 、X3 、X4 、R6 和R7 的定義均如本發明所定義。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image014
可為
Figure 02_image089
或
Figure 02_image091
；X1 、X2 、X3 、X4 、X6 、X7 和X8 的定義均如本發明所定義。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image016
可為
Figure 02_image094
；X1 、X2 、X3 、X4 、X6 和X7 的定義均如本發明所定義。
在某些實施方案中，所述R1 為以下任一結構：
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
或
Figure 02_image156
； 或者，R1 為以下任一結構：
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
； 其中，X2 、X3 、X4 、X6 、X7 、X8 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 和R11 的定義如上所述。
在一優選實施方案中，R1 為
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image323
、
Figure 02_image325
、
Figure 02_image327
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image341
、
Figure 02_image343
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
Figure 02_image383
、
Figure 02_image385
、
Figure 02_image387
、
Figure 02_image389
、
Figure 02_image391
、
Figure 02_image393
、
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
、
Figure 02_image399
、
Figure 02_image401
、
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
、
Figure 02_image411
、
Figure 02_image413
、
Figure 02_image415
、
Figure 02_image417
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image421
、
Figure 02_image423
、
Figure 02_image425
、
Figure 02_image427
、
Figure 02_image429
、
Figure 02_image431
、
Figure 02_image433
、
Figure 02_image435
、
Figure 02_image437
、
Figure 02_image439
、
Figure 02_image441
、
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image453
、
Figure 02_image455
、
Figure 02_image457
、
Figure 02_image459
、
Figure 02_image461
、
Figure 02_image463
、
Figure 02_image465
、
Figure 02_image467
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
、
Figure 02_image483
、
Figure 02_image485
、
Figure 02_image487
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image493
、
Figure 02_image495
、
Figure 02_image497
、
Figure 02_image499
、
Figure 02_image501
、
Figure 02_image503
、
Figure 02_image505
、
Figure 02_image507
、
Figure 02_image509
、
Figure 02_image511
、
Figure 02_image513
、
Figure 02_image515
、
Figure 02_image517
或
Figure 02_image519
； 在另一方面，R1 可為
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image557
、
Figure 02_image559
、
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
、
Figure 02_image411
、
Figure 02_image565
、
Figure 02_image435
、
Figure 02_image441
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image455
、
Figure 02_image457
、
Figure 02_image459
、
Figure 02_image576
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
、
Figure 02_image483
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image493
、
Figure 02_image497
、
Figure 02_image499
、
Figure 02_image501
、
Figure 02_image503
、
Figure 02_image505
、
Figure 02_image507
、
Figure 02_image509
、
Figure 02_image511
、
Figure 02_image513
、
Figure 02_image515
、
Figure 02_image517
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image087
優選
Figure 02_image100
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
或
Figure 02_image106
；X2 、X3 、X4 、R6 和R7 的定義均如本發明所定義。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image100
優選
Figure 02_image603
，其中，X3 為N或CR3 ；R2 、R3 和R7 的定義均如本發明所定義。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image603
中，R2 的定義優選如下，其餘字母和基團定義均如本發明所定義： R2 為H、C1-4 烷基、被1、2或3個R5-2-1 取代的C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 雜環烷基、被1、2或3個C1-4 烷基取代的C3-6 雜環烷基、C3-6 雜螺環烷基或-NRa Rb ； Ra 和Rb 獨立地為H或C1-4 烷基； 每個R5-2-1 獨立地為-OH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷氧基、-NRa1 Rb1 、C3-6 雜環烷基或被1、2或3個R5-2-2 取代的C3-6 雜環烷基；Ra1 和Rb1 獨立地為H、C1-4 烷基、被1、2或3個-NRa2 Rb2 取代的C1-4 烷基或被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷基；R5-2-2 為C1-4 烷基或C3-6 雜環烷基；Ra2 和Rb2 獨立地為H或C1-4 烷基； 其中，所述C3-6 雜環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個；所述C3-6 雜螺環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個； 優選地，每個R5-2-1 獨立地為-OCH2 C(CH3 )2 OH、-N(CH3 )2 、
Figure 02_image030
、-NHCH2 C(CH3 )2 OH、
Figure 02_image028
、-N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 、
Figure 02_image606
或-OH； 進一步優選地，R2 為H、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、
Figure 02_image028
、-N(CH3 )2 、
Figure 02_image030
、-CH2 OCH2 C(CH3 )2 OH、-CH2 N(CH3 )2 、
Figure 02_image032
、-CH2 NHCH2 C(CH3 )2 OH、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、-CH2 N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、-C(CH3 )2 OH或-CHF2 。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image603
中，當X3 為CR3 時，R3 的定義優選如下，其餘字母和基團定義均如本發明所定義： R3 為H、鹵素、C1-4 烷氧基或-CN；進一步優選地，R3 為H、-OCH3 、-F或-CN。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image603
中，R7 的定義優選如下，其餘字母和基團定義均如本發明所定義： R7 為H、C1-4 烷基或-NRa Rb ；Ra 和Rb 獨立地為H或C1-4 烷基；進一步優選地，R7 為H、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 或-CH3 。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image603
優選
Figure 02_image201
、
Figure 02_image609
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image611
、
Figure 02_image613
、
Figure 02_image615
、
Figure 02_image617
、
Figure 02_image619
、
Figure 02_image621
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image623
、
Figure 02_image625
、
Figure 02_image627
、
Figure 02_image629
、
Figure 02_image631
、
Figure 02_image633
、
Figure 02_image635
、
Figure 02_image637
、
Figure 02_image639
、
Figure 02_image641
、
Figure 02_image643
、
Figure 02_image645
、
Figure 02_image647
、
Figure 02_image649
、
Figure 02_image651
、
Figure 02_image653
、
Figure 02_image655
、
Figure 02_image657
、
Figure 02_image659
、
Figure 02_image661
、
Figure 02_image663
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
或
Figure 02_image519
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image096
優選
Figure 02_image666
，其中，R2 和R3 、R6 和R7 的定義均如本發明所定義。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image666
中，R2 的定義優選如下，其餘字母和基團定義均如本發明所定義： R2 為H、-CN、C1-4 烷基、被1、2或3個R5-2-3 取代的C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、-CO2 R16 、-C(=O)NR16 R17 或-NRa Rb ；其中，每個R16 和R17 獨立地為H或C1-4 烷基；每個R5-2-3 獨立地為-OH或-NRa1 Rb1 ；Ra1 和Rb1 獨立地為H或C1-4 烷基；每個R5-2-3 優選-OH或-N(CH3 )2 ； 進一步優選地，R2 為H、-CH3 、-CO2 CH3 、-CH2 OH、-CON(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 N(CH3 )2 、-OCH3 、-N(CH3 )2 、
Figure 02_image028
或-CN。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image666
中，R3 的定義優選如下，其餘字母和基團定義均如本發明所定義： R3 為H、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或-C(=O)NR16 R17 ；R16 和R17 獨立地為H或C1-4 烷基；進一步優選地，R3 為H、-F、-Cl、-CH3 、-OCH3 、-CONH2 、-CONHCH3 或-CON(CH3 )2 。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image666
中，R6 的定義優選如下，其餘字母和基團定義均如本發明所定義： R6 為H、鹵素、-CN、C1-4 烷基、被1、2或3個R5-6-1 取代的C1 -4 烷基、-CO2 R16 、-C(=O)NR16 R17 、-(C=O)R16-1 、-SO2 R16 或-POR16 R17 ；每個R16 和每個R17 獨立地為H或C1-4 烷基；R16-1 為H、C1-4 烷基或C3-6 雜環烷基；每個R5-6-1 獨立地為C6-18 芳基、-C(=O)NR16a R17a 、-OH、-CN、-CO2 R16a 、-O(C=O)R16a 、-NH(C=O)R16a 、-(C=O)R16a1 或-NRa1 Rb1 ；Ra1 和Rb1 獨立地為H或C1-4 烷基；每個R16a 和每個R17a 獨立地為H或C1 -4 烷基；R16a1 為C3 -C6 雜環烷基；R16-1 和R16a1 中，所述C3-6 雜環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個（例如
Figure 02_image668
）； 進一步優選地，R6 為H、-COOCH2 CH3 、-COOH、-CONH2 、-CH3 、-COCH3 、
Figure 02_image046
、-CH2 CH3 、-F、-CN、-CH(CH3 )2 、-CH2 CONH2 、-CH2 CH2 OH、-CH2 OH、-CH2 NH2 、-CH2 COOCH3 、-CH2 COOH、-CH2 CON(CH3 )2 、-CH2 CH2 OCOCH3 、-CH2 NHCOCH3 、-CON(CH3 )2 、-CN、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、-CONH2 、-CH2 CN、-SO2 Me或-PO(CH3 )2 。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image666
中，R7 的定義優選如下，其餘字母和基團定義均如本發明所定義： R7 為H、C1 -4 烷基、被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OH、-CO2 R16 或-C(=O)NR16 R17 ；R16 和R17 獨立地為H或C1-4 烷基； 進一步優選地，R7 為H、-CF3 、-CH3 、-OH、-CH2 OH、-COOCH2 CH3 、-COOH、-CONH2 或-CON(CH3 )2 。
在某些實施方案中，
Figure 02_image666
優選
Figure 02_image671
、
Figure 02_image673
、
Figure 02_image675
、
Figure 02_image677
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image684
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image413
、
Figure 02_image415
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image417
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image691
、
Figure 02_image693
、
Figure 02_image695
、
Figure 02_image697
、
Figure 02_image421
、
Figure 02_image699
、
Figure 02_image701
、
Figure 02_image423
、
Figure 02_image703
、
Figure 02_image705
、
Figure 02_image707
、
Figure 02_image709
、
Figure 02_image711
、
Figure 02_image713
、
Figure 02_image715
、
Figure 02_image717
、
Figure 02_image719
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image721
、
Figure 02_image723
、
Figure 02_image725
、
Figure 02_image727
、
Figure 02_image729
、
Figure 02_image731
、
Figure 02_image733
、
Figure 02_image735
、
Figure 02_image737
、
Figure 02_image739
、
Figure 02_image741
、
Figure 02_image743
、
Figure 02_image745
、
Figure 02_image747
、
Figure 02_image749
、
Figure 02_image751
、
Figure 02_image753
、
Figure 02_image755
、
Figure 02_image757
、
Figure 02_image759
、
Figure 02_image761
、
Figure 02_image763
、
Figure 02_image765
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image341
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image395
、
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
或
Figure 02_image411
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image012
優選
Figure 02_image769
，其中，R2 和R6 的定義均如本發明所定義。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image769
中，R2 的定義優選如下，其餘字母和基團定義均如本發明所定義： R2 為H、鹵素、C1-4 烷基或-NRa Rb ；Ra 和Rb 獨立地為H或C1-4 烷基；進一步優選地，R2 為H、-Cl、-CH3 或-N(CH3 )2 。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image769
中，R6 的定義優選如下，其餘字母和基團定義均如本發明所定義： R6 為H或C1-4 烷基；進一步優選地，R6 為H或-CH3 。
在某些實施方案中，
Figure 02_image769
優選
Figure 02_image771
、
Figure 02_image773
、
Figure 02_image775
、
Figure 02_image777
或
Figure 02_image427
。
在某些實施方案中，
Figure 02_image106
優選
Figure 02_image780
，R2 為C1-4 烷基；例如
Figure 02_image782
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image081
優選
Figure 02_image785
；其中，X6 為N或CH；R7 為H、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或-NRa Rb ；Ra 和Rb 獨立地為H或C1-4 烷基。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image785
中，R7 為H、-CH3 、-NH2 或-CF3 。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image081
優選
Figure 02_image455
、
Figure 02_image451
Figure 02_image457
、
Figure 02_image459
或
Figure 02_image463
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image083
優選
Figure 02_image789
，X6 為NR6 、O或S；R6 為C1-4 烷基；R7 為H、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或-NRa Rb ；Ra 和Rb 獨立地為H或C1-4 烷基。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image789
中，X6 為-NCH3 、O或S。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image789
中，R7 為H、-CH3 、-NH2 或-CF3 。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image083
優選
Figure 02_image791
、
Figure 02_image439
、
Figure 02_image441
、
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
或
Figure 02_image449
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image085
優選
Figure 02_image794
；R3 為H或C1-4 鹵代烷基；例如
Figure 02_image467
或
Figure 02_image796
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image024
優選
Figure 02_image798
，X8 為CR8 或N；R8 為H或C1-4 烷基；例如
Figure 02_image800
或
Figure 02_image802
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image089
優選
Figure 02_image128
或
Figure 02_image136
；X2 、X3 、X4 、R6 和R7 的定義均如本發明所定義。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image128
優選
Figure 02_image187
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image136
優選
Figure 02_image195
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image091
優選
Figure 02_image806
、
Figure 02_image132
或
Figure 02_image134
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image806
優選
Figure 02_image808
或
Figure 02_image810
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image132
優選
Figure 02_image813
或
Figure 02_image191
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image134
優選
Figure 02_image816
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image016
優選
Figure 02_image138
，例如
Figure 02_image818
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image018
優選
Figure 02_image144
，例如
Figure 02_image821
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image020
優選
Figure 02_image146
；進一步優選
Figure 02_image825
；R10 和R11 獨立地為H或鹵素（例如F）；例如
Figure 02_image827
或
Figure 02_image829
。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image022
優選
Figure 02_image148
、
Figure 02_image152
或
Figure 02_image150
，其中，X2 、X3 、X4 、X9 、R10 和R11 的定義均如本發明所定義。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image148
優選
Figure 02_image834
，其中，R2 、R4 、R9 、R10 和R11 的定義均如本發明所定義。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image834
中，R2 的定義優選如下，其餘字母和基團定義均如本發明所定義： R2 為H或鹵素；進一步優選地；R2 為H或-F。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image834
中，R4 的定義優選如下，其餘字母和基團定義均如本發明所定義： R4 為H、鹵素或C1 -4 烷基；進一步優選地；R4 為H、-F或-CH3 。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image834
中，R9 的定義優選如下，其餘字母和基團定義均如本發明所定義： R9 為H、鹵素或C1 -4 烷基；進一步優選地；R9 為H、-F、-Cl或-CH3 。
在某些實施方案中，基團
Figure 02_image834
中，R10 的定義優選如下，其餘字母和基團定義均如本發明所定義： R10 為H、C1-4 烷基、被1、2或3個氨基取代的C1-4 烷基或鹵素；進一步優選地，R10 為H、-CH3 、-CH2 CH2 NH2 、-F或-Cl。
在一優選方案中，基團
Figure 02_image834
中，R11 的定義優選如下，其餘字母和基團定義均如本發明所定義： R11 為H、C1 -4 烷基或鹵素；進一步優選地，R11 為H、-CH3 或-F。
在一優選方案中，基團
Figure 02_image834
優選
Figure 02_image836
、
Figure 02_image838
、
Figure 02_image840
、
Figure 02_image842
、
Figure 02_image844
、
Figure 02_image846
、
Figure 02_image848
、
Figure 02_image495
、
Figure 02_image851
、
Figure 02_image853
、
Figure 02_image485
、
Figure 02_image487
、
Figure 02_image483
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image497
、
Figure 02_image501
、
Figure 02_image505
、
Figure 02_image507
或
Figure 02_image511
。
在一優選實施方案中，基團
Figure 02_image152
優選
Figure 02_image857
；R11 為H或C1-4 烷基（例如-CH3 ）；例如
Figure 02_image859
或
Figure 02_image861
。
在一優選實施方案中，基團
Figure 02_image150
優選
Figure 02_image863
；R11 為H或C1-4 烷基（例如-CH3 ）；例如
Figure 02_image865
。
在一優選實施方案中，基團
Figure 02_image026
優選
Figure 02_image868
。
在一優選實施方案中，所述R1 為以下任一結構：
Figure 02_image100
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image806
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image150
或
Figure 02_image026
；其中，各字母和基團的定義均如本發明所定義。
在一優選實施方案中，所述R1 為以下任一結構：
Figure 02_image603
、
Figure 02_image666
、
Figure 02_image769
、
Figure 02_image780
、
Figure 02_image785
、
Figure 02_image789
、
Figure 02_image794
、
Figure 02_image798
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image808
、
Figure 02_image810
、
Figure 02_image813
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image816
、
Figure 02_image818
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image825
、
Figure 02_image834
、
Figure 02_image857
或
Figure 02_image863
；其中，各字母和基團的定義均如本發明所定義。
在另一優選例中，如式（I）所示的化合物為如式（Ia-1）、（Ia-2）、（Ia-3）、（Ia-4）、（Ia-5）或（Ia-6）所示的化合物，
Figure 02_image874
其中R1 的定義如上所述。
在另一優選例中，如式（I）所示的化合物為如式（Ia-7）、（Ia-8）、（Ia-9）、（Ia-10）或（Ia-11）所示的化合物，
Figure 02_image876
Figure 02_image878
； 其中，X3 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R9 、R10 和R11 的定義如上所述。
在另一優選例中，如式（I）所示的化合物為如式（Ib）或（Ic）所示的化合物：
Figure 02_image880
其中，X2 、X3 、X4 、R6 、R7 和A的定義均如本發明所定義。
在進一步優選例中，所述如式（I）所述的的化合物選自下列表1所示的化合物： 表1
化合物編號 化合物結構 化合物命名
1
Figure 02_image882
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
2
Figure 02_image884
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
3
Figure 02_image886
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
4
Figure 02_image888
 8-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
5
Figure 02_image890
 8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
6
Figure 02_image892
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
7
Figure 02_image894
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
8
Figure 02_image896
 8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
9
Figure 02_image898
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
10
Figure 02_image900
 8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
11   
Figure 02_image902
 N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
12   
Figure 02_image904
 8-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
13
Figure 02_image906
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
14
Figure 02_image908
 8-(6-氯咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
15
Figure 02_image910
 8-(6-氯-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
16
Figure 02_image912
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
17
Figure 02_image914
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)- [11,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
18
Figure 02_image916
 乙基 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
19
Figure 02_image918
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
20
Figure 02_image920
 乙基 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
21
Figure 02_image922
 乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
22
Figure 02_image924
 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸
23
Figure 02_image926
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
24
Figure 02_image928
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
25
Figure 02_image930
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基苯並[d]
Figure 02_image932
唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
26
Figure 02_image934
 8-(苯並[d]
Figure 02_image932
唑-7-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
27
Figure 02_image936
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
28
Figure 02_image938
 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
29
Figure 02_image940
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)苯並[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
30
Figure 02_image942
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
31   
Figure 02_image944
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
32   
Figure 02_image946
 8-(3,5-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
33   
Figure 02_image948
 1-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-酮
34   
Figure 02_image950
 8-(3-苯甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
35   
Figure 02_image952
 8-(3-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
36   
Figure 02_image954
 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
37   
Figure 02_image956
 乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
38   
Figure 02_image958
 8-(3-乙基-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
39   
Figure 02_image960
 1-(6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-酮
40   
Figure 02_image962
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
41   
Figure 02_image964
 乙基 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-羥基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
42   
Figure 02_image966
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
43   
Figure 02_image968
 8-(3,6-二氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
44   
Figure 02_image970
 乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-羥基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
45   
Figure 02_image972
 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸
46   
Figure 02_image974
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-氟-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
47   
Figure 02_image976
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(喹啉-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
48
Figure 02_image978
 5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
49
Figure 02_image980
 5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
50
Figure 02_image982
 5-(5-((((1aS,6bS)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
51
Figure 02_image984
 4-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
52
Figure 02_image986
 4-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
53   
Figure 02_image988
 5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
54   
Figure 02_image990
 5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-3-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
55   
Figure 02_image992
 2-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
56   
Figure 02_image994
 3-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
57   
Figure 02_image996
 5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物
58   
Figure 02_image998
 3-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
59   
Figure 02_image1000
 5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物
60   
Figure 02_image1002
 2-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-3-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
61   
Figure 02_image1004
 3-(2-氨基乙基)-5-(5-((((1aS,6bS)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
62   
Figure 02_image1006
 3-氯-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
63   
Figure 02_image1008
 5-(5-(((6-氟色烷-5-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物
64   
Figure 02_image1010
 7-氟-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
65   
Figure 02_image1012
 5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
66   
Figure 02_image1014
 7-氯-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
67   
Figure 02_image1016
 7-氟-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2,3-二甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
68
Figure 02_image1018
 1-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物
69   
Figure 02_image1020
 4-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
70   
Figure 02_image1022
 6-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
71
Figure 02_image1024
 3-氟-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩1,1-二氧化物
72
Figure 02_image1026
 8-(2,3-二氫咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
73
Figure 02_image1028
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-異丙基-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
74
Figure 02_image1030
 甲基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-羧酸酯
75
Figure 02_image1032
 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙醯胺
76
Figure 02_image1034
 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-醇
77
Figure 02_image1036
 甲基 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸酯
78
Figure 02_image1038
 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸
79
Figure 02_image1040
 (8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基)甲醇
80
Figure 02_image1042
 N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
81
Figure 02_image1044
 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙醯胺
82
Figure 02_image1046
 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙基乙酸酯
83
Figure 02_image1048
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
84
Figure 02_image1050
 N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-8-(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
85
Figure 02_image1052
 N-((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)乙醯胺
86
Figure 02_image1054
 (8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇
87
Figure 02_image1056
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
88
Figure 02_image1058
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
89
Figure 02_image1060
 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N,5-三甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
90
Figure 02_image1062
 乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
91
Figure 02_image1064
 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N,5-三甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
92
Figure 02_image1066
 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-5-甲醯胺
93   
Figure 02_image1068
 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
94   
Figure 02_image1070
 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-1-嗎福林代乙烷-1-酮
95   
Figure 02_image1072
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
96   
Figure 02_image1074
 (8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(嗎福林代)甲酮
97   
Figure 02_image1076
 8-(5-氯-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
98   
Figure 02_image1078
 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
99   
Figure 02_image1080
 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
100   
Figure 02_image1082
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
101   
Figure 02_image1084
 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙醯腈
102   
Figure 02_image1086
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲氧基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
103   
Figure 02_image1088
 8-(苯並[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
104   
Figure 02_image1090
 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
105   
Figure 02_image1092
 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
106   
Figure 02_image1094
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-嗎福林代-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
107   
Figure 02_image1096
 8-(苯並[d]噻唑-4-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
108   
Figure 02_image1098
 8-(5-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
109   
Figure 02_image1100
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(4-甲基哌
Figure 02_image1102
-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
110   
Figure 02_image1104
 8-(2,5-二甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
111   
Figure 02_image1106
 1-((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲氧基)-2-甲基丙烷-2-醇
112   
Figure 02_image1108
 8-(5-((二甲氨基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
113   
Figure 02_image1110
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-((4-甲基哌
Figure 02_image1102
-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
114   
Figure 02_image1112
 1-(((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇
115   
Figure 02_image1114
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(嗎福林代甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
116   
Figure 02_image1116
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(1H-吲唑-7-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
117   
Figure 02_image1118
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基四唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
118   
Figure 02_image1120
 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
119   
Figure 02_image1122
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
120   
Figure 02_image1124
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(4-嗎福林代哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
121   
Figure 02_image1126
 8-(5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
122   
Figure 02_image1128
 5-(二甲氨基)-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
123   
Figure 02_image1130
 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-嗎福林代咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
124   
Figure 02_image1132
 8-(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-7-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
125   
Figure 02_image1134
 N1-((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
126   
Figure 02_image1136
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(2-甲基嗎福林代)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
127   
Figure 02_image1138
 5-((二甲氨基)甲基)-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
128   
Figure 02_image1140
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
129   
Figure 02_image1142
 8-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
130   
Figure 02_image1144
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
131   
Figure 02_image1146
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
132   
Figure 02_image1148
 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)丙烷-2-醇
133   
Figure 02_image1150
 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
134   
Figure 02_image1152
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
135   
Figure 02_image1154
 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-甲腈
136   
Figure 02_image1156
 8-(2-(二甲氨基)-6-氟-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
137
Figure 02_image1158
 8-(2-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
138
Figure 02_image1160
 8-(5-(二氟甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
139
Figure 02_image1162
 8-(5-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
140
Figure 02_image1164
 1-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙烷-1-醇
141
Figure 02_image1166
 8-(5-(二甲氨基)-6-氟-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
142
Figure 02_image1168
 8-(5-(二甲氨基)-2-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
143
Figure 02_image1170
 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-6-甲腈
144
Figure 02_image1172
 8-(5-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
145
Figure 02_image1174
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-3-(甲磺醯)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
146
Figure 02_image1176
 (6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化
147
Figure 02_image1178
 N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-3-(甲磺醯)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
148
Figure 02_image1180
 8-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-N-(5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-胺
149
Figure 02_image1182
 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)丙烷-2-醇
。
本發明還提供所述如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或其溶劑化物的同位素標記化合物。所述同位素標記化合物中所述同位素選自2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl和125 I。式（I）化合物中能夠被同位素標記的原子包括但不局限於氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘等，它們可分別被同位素2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl和125 I等代替。
本發明還提供所述如式（I）所示的化合物的製備方法，其包含如下步驟： 將鹵代中間體化合物B0 進行偶聯反應後得到如式（I）所示的化合物，
Figure 02_image1184
其中，W代表鹵素，優選Br；A、R1 、X、n的定義如上所述。
本發明中，將鹵代中間體B0 與中間體E0 進行偶聯反應得到如式（I）所示的化合物；
Figure 02_image1186
其中，W代表鹵素，優選Br；Rx 為-B(OH)2 或
Figure 02_image1188
；A、R1 、X、n的定義如上所述。
其中一優選例中，將鹵代中間體化合物B進行偶聯反應後得到如式I-A所示的化合物，反應方程式如下：
Figure 02_image1190
。 其中，W代表鹵素，優選Br；A、R1 的定義如上所述。
其中一優選例中，將鹵代中間體化合物B與中間體E0 進行如下所示的偶聯反應後得到如式I-A所示的化合物；
Figure 02_image1192
。
其中，W代表鹵素，優選Br；Rx 為-B(OH)2 或
Figure 02_image1188
；A、R1 的定義如上所述。
本發明還提供如式（Ib）所示的化合物的製備方法，其包含如下步驟：中間體B-1進行如下所示的關環反應後得到如式（Ib）所示的化合物；
Figure 02_image1194
其中，X2 、X3 、X4 、R6 、R7 和A的定義均如本發明所定義。
所述如式（Ib）所示的化合物的製備方法還可進一步包含如下步驟：將鹵代中間體化合物B進行偶聯反應後得到中間體B-1：
Figure 02_image1196
其中，W代表鹵素，優選Br；Rx 為-B(OH)2 或
Figure 02_image1188
；A、X2 、X3 和X4 的定義如本發明所定義。
本發明還提供如式（Ic）所示的化合物的製備方法，包含如下步驟：將鹵代中間體化合物B與中間體E01 進行如下所示的偶聯反應後得到如式（Ic）所示的化合物；
Figure 02_image1198
其中，W代表鹵素，優選Br；Rx 為-B(OH)2 或
Figure 02_image1188
；A、R1 的定義如上所述。
所述如式（Ic）所示的化合物的製備方法，其還可進一步包含如下步驟製備中間體E01 ；
Figure 02_image1200
其中，W代表鹵素，優選Br；Rx 為-B(OH)2 或
Figure 02_image1188
；X2 、X3 、X4 和R7 的定義均如本發明所定義。
本發明還提供一種中間體化合物C1-7、C1-a或C1-b的製備方法，包括以下步驟： 化合物C1-1與1,2二鹵代乙烷（例如1,2二溴乙烷）反應得到化合物C1-2，C1-2經過消除反應後得到化合物C1-3，C1-3與對甲苯磺醯肼縮合得到磺醯腙C1-4，C1-4關呋喃並三元環反應得到化合物C1-5，C1-5的溴原子催化條件下被氰基取代得到化合物C1-6，氰基還原成胺基並原位Boc酸酐保護得到C1-7； 及/或，進一步，C1-7經過手性SFC分離得到C1-7 a和C1-7b，C1-7 a和C1-7b分別脫去保護基得到C1-a和C1-b。
Figure 02_image1202
其中Z為鹵素（例如Cl、Br或I），優選Br。
本發明還提供一種中間體化合物B的製備方法，包括以下步驟： 化合物D-1和水合肼反應得到化合物D-2，化合物D-2與原甲酸三甲酯在催化劑（例如三氟乙酸）作用下關環得到中間體D，D與中間體C反應得到中間體B，反應方程式如下：
Figure 02_image1204
其中，W、A的定義如上所述。
本發明還提供中間體化合物：
Figure 02_image1206
、
Figure 02_image1208
、
Figure 02_image1210
、
Figure 02_image1212
、
Figure 02_image1214
、
Figure 02_image1216
、
Figure 02_image1218
、
Figure 02_image1220
、
Figure 02_image1222
或
Figure 02_image1224
； 其中，W代表鹵素（例如Cl、Br或I）。
本發明所涉及到的溶劑例如可選自：甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、二甲苯、氯苯、水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、二氧六環、DMF、乙腈、DMSO、NMP、THF或其組合；例如選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二氧六環、DMF、乙腈、DMSO、NMP、THF或其組合。
本發明所涉及到的鹼可包括有機鹼和無機鹼。
本發明所涉及到的有機鹼例如可選自：TEA、DIPEA或其組合。
本發明所涉及到的無機鹼例如可選自：氫化鈉、甲醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、三級丁醇鋰、LiHMDS、LDA、丁基鋰、氫氧化鉀、醋酸鉀、氫化鋁鋰或其組合；例如選自氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、LiHMDS、LDA、丁基鋰或其組合。
本發明所述的如式（I）所示化合物的同位素標記化合物可通過與未標記化合物類似的合成方法來製備，所不同的是把未標記的起始原料和/或試劑換成同位素標記的起始原料和/或試劑。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含如上所述的如式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、其溶劑化物或它們的同位素標記化合物以及藥學上可接受的輔料。所述藥學上可接受的輔料可以為稀釋劑、吸收劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑中的一種或多種。
本發明還提供了如上所述的式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、其溶劑化物或它們的同位素標記化合物，或如上所述的藥物組合物在製備藥物中的用途。所述的藥物優選治療癌症的藥物。
本發明還提供了如上所述的式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、其溶劑化物或它們的同位素標記化合物，或如上所述的藥物組合物在製備治療與EED蛋白和/或PRC2蛋白複合物作用機理相關的癌症藥物方面的用途。
優選地，所述癌症包括但不局限於擴散大B細胞淋巴癌、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金森淋巴瘤等淋巴癌、白血病、多發性骨髓瘤、間皮瘤、胃癌、惡性橫紋肌樣瘤、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、腦瘤包括神經母細胞瘤、膠質瘤、膠質母細胞瘤和星形細胞瘤、子宮頸癌、結腸癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、食管癌、頭頸癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、直腸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、子宮腫瘤和軟組織肉瘤等等。
優選地，所述化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、其溶劑化物或它們的同位素標記化合物與其他藥物聯合使用；更優選地，所述其他藥物選自抗癌藥、腫瘤免疫藥物、抗過敏藥、止吐藥、鎮痛藥或細胞保護藥物。
本發明還提供了一種藥物製劑，其包含如上所述的如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、其溶劑化物或它們的同位素標記化合物，或如上所述的藥物組合物。所述藥物製劑優選為片劑、膠囊（如持續釋放或定時釋放的膠囊）、藥丸、粉末、顆粒（如小顆粒）、酏劑、酊劑、懸浮液（如納米混懸液、微懸浮液）和噴霧乾燥的分散體等形式的懸浮物、糖漿、乳液、溶液等形式。所述藥物製劑優選的給藥方式為口服、舌下含服、包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、胸骨內注射、注入等形式的注射、鼻部服用（比如鼻膜吸入）、局部表面（如乳霜和藥膏）給藥、直腸給藥（如栓劑）等等方式。本發明公開的化合物可以單獨服用也可以與適當的藥物載體一起服用。
本發明還提供了前述的藥物製劑可配方成適當的藥物劑量以方便並控制藥物的服用量。本發明公開的化合物的劑量方案根據具體的因素有所不同，比如藥效學及服用的方式、服用對象、性別、年齡、健康狀況以及服藥對象的體重、病情特徵、其它同時服藥狀況、服藥的頻率、肝腎功能以及想達到的效果等等。本發明公開的化合物可以每天單劑量的服用，也可以總劑量分多次服用（比如每天兩至四次）。
本發明還提供了一種治療癌症的方法，其包括向需要此治療的患者給予治療有效量的如上所述的如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或其溶劑化物或它們的同位素標記化合物，或如上所述的藥物組合物。所述的癌症包括但不局限於擴散大B細胞淋巴癌、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金森淋巴瘤等淋巴癌、白血病、多發性骨髓瘤、間皮瘤、胃癌、惡性橫紋肌樣瘤、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、腦瘤包括神經母細胞瘤、膠質瘤、膠質母細胞瘤和星形細胞瘤、子宮頸癌、結腸癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、食管癌、頭頸癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、直腸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、子宮腫瘤和軟組織肉瘤等等。
本發明還提供了式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或其溶劑化物或前述同位素標記化合物與其他藥物聯合使用，所述其他藥物選自：抗癌藥、腫瘤免疫藥物、抗過敏藥、止吐藥、鎮痛藥、細胞保護藥物等等，一起聯用具有更好的效果。
本發明中，所述的癌症優選與EED蛋白和/或PRC2蛋白複合物相關的癌症。
本發明還提供了一種抑制EED蛋白和/或PRC2蛋白複合物活性的方法，其包括給予受試者治療有效量的如上所述的如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或其溶劑化物或它們的同位素標記化合物，或如上所述的藥物組合物。
本發明還提供了一種阻斷EED與H3K27（例如H3K27me3）結合的方法，其包括給予受試者治療有效量的如上所述的如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或其溶劑化物或它們的同位素標記化合物，或如上所述的藥物組合物。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
術語說明
除非另外定義，否則本文中所用的全部技術與科學術語均具有如本發明所屬領域的具通常知識者通常理解的相同含義。
如本文所用，在提到具體列舉的數值中使用時，術語「約」意指該值可以從列舉的值變動不多於1%。例如，如本文所用，表述「約100」包括99和101和之間的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，術語「含有」或「包括(包含)」可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術語也包括「基本上由…構成」、或「由…構成」。
基團定義
可在參考文獻(包括Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York)中找到對標準化學術語的定義。除非另有說明，否則採用本領域技術範圍內的常規方法，如質譜、NMR、IR和UV/VIS光譜法和藥理學方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學、有機合成化學以及藥物和藥物化學的有關描述中採用的術語是本領域已知的。可在化學合成、化學分析、藥物製備、製劑和遞送，以及對患者的治療中使用標準技術。例如，可利用廠商對試劑盒的使用說明，或者按照本領域公知的方式或本發明的說明來實施反應和進行純化。通常可根據本說明書中引用和討論的多個概要性和較具體的文獻中的描述，按照本領域熟知的常規方法實施上述技術和方法。在本說明書中，可由本領域具通常知識者選擇基團及其取代基以提供穩定的結構部分和化合物。
當通過從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，-CH2 O-等同於-OCH2 -。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為對所述主題的限制。本申請中引用的所有文獻或文獻部分包括但不限於專利、專利申請、文章、書籍、操作手冊和論文，均通過引用方式整體併入本文。
在本文中定義的某些化學基團前面通過簡化符號來表示該基團中存在的碳原子總數。例如，C1-6 烷基是指具有總共1至6個碳原子（如1,2,3,4,5,6個碳原子）的如下文所定義的烷基。簡化符號中的碳原子總數不包括可能存在於所述基團的取代基中的碳。
除前述以外，當用於本申請的說明書及權利要求書中時，除非另外特別指明，否則以下術語具有如下所示的含義。
在本申請中，術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘。
「羥基」是指-OH基團。
「羰基」是指-C(=O)-基團。當
Figure 02_image1226
中的R為羰基時，
Figure 02_image1226
為
Figure 02_image1228
。
「氰基」是指-CN。
「氨基」是指-NH2 。
「取代的氨基」是指被一個或兩個如下文所定義的烷基、烷基羰基、芳烷基、雜芳烷基取代的氨基，例如，單烷基氨基、二烷基氨基、烷基醯氨基、芳烷基氨基、雜芳烷基氨基。
「羧基」是指-COOH。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分(例如用在鹵素取代的烷基等基團中)，術語「烷基」是指完全飽和的直鏈或支鏈的烴鏈基，僅由碳原子和氫原子組成、具有例如1至12個(優選1至8個，更優選1至6個，更優選1至4個)碳原子，且通過單鍵與分子的其餘部分連接，例如包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、三級丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語「鹵代烷基」是指烷基（如本發明中所定義）中的一個或多個氫原子被鹵素（如本發明中所定義）所取代，鹵素的個數可以為一個或多個；當鹵素的個數為多個時，鹵素相同或不同。例如，氟代烷基是指烷基被一個或多個氟取代。鹵代烷基的例子包括但不限於三氟甲基和二氟甲基。
本申請中，優選地，「雜環烷基」中碳原子數為3、4、5或6個，雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個，進一步優選地，碳原子數為4或5個，雜原子選自N和O，雜原子數為1或2個；例如
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、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image1231
或
Figure 02_image1233
。
本申請中，優選地，「雜螺環烷基」中碳原子數為4、5或6個，雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個，進一步優選地，雜原子選自N和O，雜原子數為1或2個；例如
Figure 02_image040
。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語「環烴基」意指僅由碳原子和氫原子組成的穩定的非芳香族單環或多環烴基，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系，具有3至15個碳原子，優選具有3至10個碳原子，更優選具有3至8個碳原子，且其為飽和或不飽和並可經由任何適宜的碳原子通過單鍵與分子的其餘部分連接。除非本說明書中另外特別指明，環烴基中的碳原子可以任選地被氧化。環烴基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、1H-茚基、2,3-二氫化茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、5,6,7,8-四氫-萘基、8,9-二氫-7H-苯並環庚烯-6-基、6,7,8,9-四氫-5H-苯並環庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氫-苯並環辛烯基、茀基、二環[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.1.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛烯基、二環[3.2.1]辛烯基、金剛烷基、八氫-4,7-亞甲基-1H-茚基和八氫-2,5-亞甲基-並環戊二烯基等。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語「環烷基」意指飽和的環烴基。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語「環烯基」意指具有至少一個雙鍵（如碳碳雙鍵）的環烴基。環烯基可以通過其中的雙鍵的原子與分子的其餘部分連接。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語「雜環基」意指由2至14個碳原子以及1至6個選自氮、磷、氧和硫的雜原子組成的穩定的3元至20元非芳香族環狀基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜環基可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系；其雜環基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；且雜環基可為部分或完全飽和。雜環基可以經由碳原子或者雜原子並通過單鍵與分子其餘部分連接。在包含稠環的雜環基中，一個或多個環可以是下文所定義的芳基或雜芳基，條件是與分子其餘部分的連接點為非芳香族環原子。就本發明的目的而言，雜環基優選包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的4元至11元非芳香性單環、雙環、橋環或螺環基團，更優選包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的4元至8元非芳香性單環、雙環、橋環或螺環基團。雜環基的實例包括但不限於：吡咯烷基、嗎福林基、哌
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基、高哌
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基、哌啶基、硫代嗎福林基、2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-基、氮雜環丁烷基、吡喃基、四氫吡喃基、噻喃基、四氫呋喃基、
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Figure 02_image1102
基、二氧環戊基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹
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基、噻唑烷基、異噻唑烷基、異
Figure 02_image932
唑烷基、二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、鄰苯二甲醯亞氨基等。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語「芳基」意指具有6至18個碳原子(優選具有6至10個碳原子)的共軛烴環體系基團。就本發明的目的而言，芳基可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系，還可以與上文所定義的環烷基或雜環基稠合，條件是芳基經由芳香環上的原子通過單鍵與分子的其餘部分連接。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、蒽基、菲基、茀基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、2-苯並
Figure 02_image932
唑啉酮、2H-1,4-苯並
Figure 02_image932
Figure 02_image1102
-3(4H)-酮-7-基等。
在本申請中，術語「芳基烷基」是指被上文所定義的芳基所取代的上文所定義的烷基。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語「雜芳基」意指環內具有1至15個碳原子(優選具有1至10個碳原子)和1至6個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至16元共軛環系基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜芳基可為單環、雙環、三環或更多環的環體系，還可以與上文所定義的環烷基或雜環基稠合，條件是雜芳基經由芳香環上的原子通過單鍵與分子的其餘部分連接。雜芳基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化。就本發明的目的而言，雜芳基優選包含1至5個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5元至12元芳香性基團，更優選包含1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5元至10元芳香性基團或者包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至6元芳香性基團（例如雜芳基為C1 -C5 的雜芳基，其中雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4）。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、
Figure 02_image932
唑基、
Figure 02_image932
二唑基、異
Figure 02_image932
唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 02_image1102
基、嗒
Figure 02_image1102
基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三
Figure 02_image1102
基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、異吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹
Figure 02_image932
啉基、喋啶基、咔唑基、咔啉基、啡啶基、啡啉基、吖啶基、吩
Figure 02_image1102
基、異噻唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、
Figure 02_image932
三唑基、
Figure 02_image1237
啉基、喹唑啉基、苯硫基、吲
Figure 02_image1235
基、鄰二氮雜菲基、異
Figure 02_image932
唑基、啡
Figure 02_image932
Figure 02_image1102
基、啡噻
Figure 02_image1102
基、4,5,6,7-四氫苯並[b]噻吩基、萘並吡啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-b]嗒嗪、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡
Figure 02_image1102
、[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶、咪唑並[1,2-a]吡啶、咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 02_image1102
、咪唑並[1,2-a]吡
Figure 02_image1102
等。
在本申請中，「任選地」表示隨後描述的事件或狀況可能發生也可能不發生，且該描述同時包括該事件或狀況發生和不發生的情況。例如，「任選地被取代的芳基」表示芳基被取代或未被取代，且該描述同時包括被取代的芳基與未被取代的芳基。本發明權利要求書和說明書部分所述的「任選地」的取代基選自烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、氰基、硝基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烴基、任選取代的雜環烴基。
在本發明中，術語「取代」或「取代基」是指一個或多個氫原子被指定的基團所代替。當沒有指明取代基的個數時，取代基可以為一個或多個；當沒有指明取代位置時，取代可以在任何位置，但是只有形成一個穩定的或者是化學意義上可行的化學物才是被允許的。
當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。例如，在
Figure 02_image1239
中，當n為2時，表示苯環被2個R取代，並且每個R都有獨立的選項，即2個R可以相同，也可以不同。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
本文所用術語「部分」、「結構部分」、「化學部分」、「基團」、「化學基團」是指分子中的特定片段或官能團。化學部分通常被認為是嵌入或附加到分子上的化學實體。
當本發明的化合物中含有烯雙鍵時，除非另有說明，否則本發明的化合物旨在包含E-和Z-幾何異構體。
「互變異構體」是指質子從分子的一個原子轉移至相同分子的另一個原子而形成的異構體。本發明的化合物的所有互變異構形式也將包含在本發明的範圍內。
本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可能含有一個或多個手性碳原子，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其它立體異構形式。每個手性碳原子可以基於立體化學而被定義為(R)-或(S)-。本發明旨在包括所有可能的異構體，以及其外消旋體和光學純形式。本發明的化合物的製備可以選擇外消旋體、非對映異構體或對映異構體作為原料或中間體。光學活性的異構體可以使用手性合成子或手性試劑來製備，或者使用常規技術進行拆分，例如採用結晶以及手性色譜等方法。本發明的化合物的立體異構體可有為(R)-或(S)-異構體。
製備/分離個別異構體的常規技術包括由合適的光學純前體的手性合成，或者使用例如手性高效液相色譜法拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)，例如可參見Gerald Gübitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004；A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341-63, 2010；Fumiss et al. (eds.), VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816； Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128。
在本申請中，術語「藥學上可接受的鹽」包括藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的鹼加成鹽。
「藥學上可接受的酸加成鹽」是指能夠保留游離鹼的生物有效性而無其它副作用的，與無機酸或有機酸所形成的鹽。無機酸鹽包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽包括但不限於甲酸鹽、乙酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十一碳烯酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、癸二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、肉桂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、谷胺酸鹽、焦谷胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、萘二磺酸鹽等。這些鹽可通過本專業已知的方法製備。
「藥學上可接受的鹼加成鹽」是指能夠保持游離酸的生物有效性而無其它副作用的、與無機鹼或有機鹼所形成的鹽。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。優選的無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於以下的鹽：一級胺類、二級胺類及三級胺類，被取代的胺類，包括天然的被取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環己胺、賴胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、哌
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、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。優選的有機鹼包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡因。這些鹽可通過本專業已知的方法製備。
在本申請中，「藥物組合物」是指本發明化合物與本領域通常接受的用於將生物活性化合物輸送至哺乳動物(例如人)的介質的製劑。該介質包括藥學上可接受的載體。藥物組合物的目的是促進生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本文所用術語「藥學上可接受的」是指不影響本發明化合物的生物活性或性質的物質(如載體或稀釋劑)，並且相對無毒，即該物質可施用於個體而不造成不良的生物反應或以不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。
在本申請中，「藥學上可接受的輔料」包括但不限於任何被相關的政府管理部門許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
本文所用術語「預防的」、「預防」和「防止」包括使病患減少疾病或病症的發生或惡化的可能性。
本文所用的術語「治療」和其它類似的同義詞包括以下含義： (i)預防疾病或病症在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病或病症，但尚未被診斷為已患有該疾病或病症時； (ii)抑制疾病或病症，即遏制其發展； (iii)緩解疾病或病症，即，使該疾病或病症的狀態消退；或者 (iv)減輕該疾病或病症所造成的症狀。
本文所使用術語「有效量」、「治療有效量」或「藥學有效量」是指服用後足以在某種程度上緩解所治療的疾病或病症的一個或多個症狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結果可以為跡象、症狀或病因的消減和/或緩解，或生物系統的任何其它所需變化。例如，用於治療的「有效量」是在臨床上提供顯著的病症緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物的量。可使用諸如劑量遞增試驗的技術測定適合於任意個體病例中的有效量。
本文所用術語「服用」、「施用」、「給藥」等是指能夠將化合物或組合物遞送到進行生物作用的所需位點的方法。這些方法包括但不限於口服途徑、經十二指腸途徑、胃腸外注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、動脈內注射或輸注)、局部給藥和經直腸給藥。本領域具通常知識者熟知可用於本文所述化合物和方法的施用技術，例如在Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa中討論的那些。在優選的實施方案中，本文討論的化合物和組合物通過口服施用。
本文所使用術語「藥物組合」、「藥物聯用」、「聯合用藥」、「施用其它治療」、「施用其它治療劑」等是指通過混合或組合不止一種活性成分而獲得的藥物治療，其包括活性成分的固定和不固定組合。術語「固定組合」是指以單個實體或單個劑型的形式向患者同時施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協同藥劑。術語「不固定組合」是指以單獨實體的形式向患者同時施用、合用或以可變的間隔時間順次施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協同製劑。這些也應用到雞尾酒療法中，例如施用三種或更多種活性成分。
本領域具通常知識者還應當理解，在下文所述的方法中，中間體化合物官能團可能需要由適當的保護基保護。這樣的官能團包括羥基、氨基、巰基及羧酸。合適的羥基保護基包括三烷基甲矽烷基或二芳基烷基甲矽烷基(例如三級丁基二甲基甲矽烷基、三級丁基二苯基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基)、四氫吡喃基、苄基等。合適的氨基、脒基及胍基的保護基包括三級丁氧羰基、苄氧羰基等。合適的巰基保護基包括-C(O)-R”(其中R”為烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基苄基、三苯甲基等。合適的羧基保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。
保護基可根據本領域具通常知識者已知的和如本文所述的標準技術來引入和除去。保護基的使用詳述於Greene, T. W.與P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley中。保護基還可為聚合物樹脂。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於： 與US20160176882A1，WO2017219948A1中的化合物N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺相對比，本發明的化合物抗細胞增殖活性增加了約10倍。本發明公開的化合物在與EED蛋白的結合時，在結合的「口袋」外側的雙環結構能使化合物具有更好的代謝穩定性。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
下述實施例中所用的起始物可由化學品銷售商如Aldrich、TCI、Alfa Aesar、畢得、安耐吉等處購得，或者可通過已知的方法來合成。
下述實施例中，冰浴是指-5攝氏度至0攝氏度，室溫是指10攝氏度至30攝氏度，回流溫度一般是指常壓下溶劑回流溫度。反應過夜是指時間為8-15小時。下述實施例中，未限定具體操作溫度的，均在室溫下進行。
下述實施例中，中間體和最終產物的分離提純是通過正相或反相色譜柱分離或者其它合適的方法。正相快速色譜柱是用乙酸乙酯和正己烷或甲醇和二氯甲烷等作為流動相。反相製備性高壓液相色譜(HPLC)是用C18柱並用UV 214 nm 和254 nm來檢測，其流動相為A（水和0.1%甲酸）、B (乙腈)或者流動相A（水和0.1%碳酸氫銨）、B (乙腈)。
各實施例中： LCMS 儀器：Pump  Agilent 1260  UV 檢測器： Agilent 1260 DAD Mass Spectrometer API 3000 層析柱：Waters sunfire C18, 4.6×50mm, 5um 流動相：A-H2 O (0.1% HCOOH)；B-乙腈 NMR 儀器：Bruker Ascend 400M (1 H NMR: 400MHz;13 C NMR: 100 MHz)。
實施例1：8-溴-5-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶(D)
步驟一: 5-溴-2-氯-4-肼基嘧啶(D-2)：
Figure 02_image1241
在50mL單口瓶中加入D-1(2g , 8.78mmol)和乙醇(20mL)，冰浴中緩慢滴加水合肼(1.72g , 53.65mmol)，懸濁液於60℃攪拌3小時。反應結束後，降至室溫，析出淡黃色固體，過濾收集固體，濾餅用乙醇(5mL)洗，乾燥得到淡黃色固體產物D-2 (1.8g，收率92%)。1 H NMR(DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.34 (s, 2H) ppm。
步驟二: 8-溴-5-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶(D)：
Figure 02_image1243
在50mL單口瓶中加入D-2（1.2g，5.37mmol），原甲酸三甲酯（12mL），三氟乙酸（1滴），升溫至100℃反應10h。反應結束後，降溫至室溫，旋蒸除去原甲酸三甲酯，濃縮物用矽膠柱（PE:EA=20:1）純化得到黃色固體產物D（960mg , 收率77%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.05 (s, 1H) ppm; LCMS: m/z 232.9 [M+H]+ 。
實施例2：((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲胺(C1-a)和((1aS,6bS)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲胺(C1-b)
步驟一：中間體2-溴-6-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲醛(C1-2)：
Figure 02_image1245
在250 mL單口瓶中加入C1-1（19 g，86.7 mmol），加入無水DMF（90 mL）攪拌溶解，依次加入碳酸鉀（24 g，173.5 mmol），1,2-二溴乙烷（24 g, 130.1mmol），升溫至64℃，攪拌18個小時。反應結束後，降至室溫，加入乙酸乙酯（400 mL）稀釋，攪拌15分鐘，過濾除去不溶性鹽，濾餅用乙酸乙酯（100 mL）洗滌一次，濾液用飽和氯化鈉（100 mL）洗滌兩次，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，再減壓濃縮，粗品經短矽膠柱快速純化（石油醚：乙酸乙酯=50：1），得到中間體C1-2（25g， 88%產率），為黃色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.52-10.27 (m, 1H), 7.40-7.09 (m, 1H), 7.02-6.78 (m, 1H), 4.53-4.05 (m, 2H), 3.68 (t,J = 6.0 Hz, 2H) ppm。
步驟二：中間體2-溴-3-氟-6-(乙烯氧基)苯甲醛（C1-3）：
Figure 02_image1247
在1 L單口瓶中加入C1-2（10 g，30.7 mmol），加入無水四氫呋喃（400 mL）攪拌溶解，降溫至-20℃，分批次緩慢加入三級丁醇鈉（4.4 g，46.0 mmol）。加入結束後，升溫至室溫攪拌過夜。反應結束後，降溫至-10℃，緩慢滴加水（60 mL）淬滅，加入乙酸乙酯（100 mL）萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱純化（石油醚：乙酸乙酯=80:1至30:1）得到C1-3（5 g， 66%產率），為淡黃色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.32 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 7.29 (dt,J = 16.2, 8.3 Hz, 1H), 7.15-6.98 (m, 1H), 6.68-6.46 (m, 1H), 4.89-4.68 (m, 1H), 4.68-4.42 (m, 1H) ppm。
步驟三：中間體(E)-N'-(2-溴-3-氟-6-(乙烯氧基)亞苄基)-4-甲基苯磺醯肼（C1-4）：
Figure 02_image1249
在250 mL單口瓶中加入C1-3（5 g，20.4 mmol），加入無水甲醇（100 mL）攪拌溶解，室溫下緩慢加入對甲苯磺醯肼（4.2 g，22.4 mmol），室溫攪拌18個小時。反應結束後，析出大量白色固體，降溫至0℃，過濾收集固體產物，母液濃縮，固體粗品用混合溶劑石油醚和乙酸乙酯（20:1）打漿，收集固體產物，減壓乾燥得到C1-4（7.5 g，89%產率），為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.81 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (t,J = 9.0 Hz, 2H), 7.16 (dd,J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 21.4, 9.8 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 414.1 [M+H]+ 。
步驟四：中間體6-溴-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃（C1-5）：
Figure 02_image1251
在250 mL單口瓶中加入C1-4（3 g，7.3 mmol），加入甲苯（100 mL）攪拌溶解，室溫下緩慢加入三級丁醇鋰（639 mg，7.9 mmol），鋅銠酸二聚物（56 mg，72.6 μmol）氮氣保護，升溫至100℃攪拌3個小時。反應結束後，降溫至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯（50 mL）洗滌，濾液減壓濃縮，得到C1-5（1.67 g，100%產率），為淡黃色油狀物，直接投入下一步反應，無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.03-6.81 (m, 2H), 4.97 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 2.84 (dt,J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 1.26 (dt,J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 0.55-0.37 (m, 1H) ppm。
步驟五：中間體5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-甲腈（C1-6）：
Figure 02_image1253
在100 mL單口瓶中加入C1-5（1.9 g，8.30 mmol），氰化鋅（1.46 g，12.4 mmol），四三苯基膦鈀（1.44 g, 1.24 mmol），DMF（12 mL），氮氣保護，升溫至110℃攪拌18個小時。反應結束後，降溫至室溫，加入乙酸乙酯（20 mL）稀釋，過濾，濾液用飽和食鹽水（10 mL）洗滌二次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經由矽膠柱純化（石油醚：乙酸乙酯=100:1至20:1）得到C1-6（1.35 g，92%產率），為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.03-6.84 (m, 2H), 4.97 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 2.84 (dt,J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 1.33-1.20 (m, 1H), 0.52-0.40 (m, 1H) ppm。
步驟六：中間體叔-丁基((5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基甲酸酯（C1-7）：
Figure 02_image1255
在100 mL單口瓶中加入C1-6（1.2 g, 6.8 mmol），加入甲醇（30 mL）溶解，室溫加入二-叔-丁基二碳酸酯 (2.2 g，10.3 mmol)，降溫至-5℃，緩慢加入六水合氯化鎳（1.95 g，8.22 mmol），分批次加入硼氫化鈉固體（778 mg，20.5 mmol），自然升溫至室溫攪拌2個小時。反應結束後，用矽藻土過濾，濾餅用甲醇（10 mL）洗滌，濾液降溫至0℃，用水（5 mL）淬滅，減壓濃縮，粗品加入乙酸乙酯（80 mL）, 有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經由矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=100:1 至40:1）得到C1-7（1.2 g ，63%產率），為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.76 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 6.64 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.82 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 4.48 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.46-4.33 (m, 1H), 2.85 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.05 (dd,J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 0.32 (s, 1H) ppm; LCMS: m/z 224.1 [M-55]+ 。
步驟七：中間體叔-丁基((5-氟-1aR,6bR-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基甲酸酯（C1-7a）和((5-氟-1aS,6bS-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基甲酸酯（C1-7b）：
Figure 02_image1257
將C1-7（1.2 g，4.3 mmol）通過如下的手性SFC進一步純化:柱:AD-H 20x250 mm，10 um（Daicel）, 流速:80g/min ，流動相: 13%(0.2%氨氣甲醇/甲醇)在CO2 中，檢測:214 nM，得到C1-7a(0.52 g，43.3%產率)，Rt: 0.99 min；和C1-7b ( 0.57 g，47.5%產率)，Rt: 0.71 min。 C1-7a:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.76 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 6.64 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.98-4.73 (m, 2H), 4.45 (ddd,J = 41.3, 14.0, 5.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 1.45 (d,J = 7.7 Hz, 9H), 1.05 (dd,J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 0.31 (d,J = 4.6 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 224.1 [M-55]+ 。 C1-7b:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.76 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 6.64 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.98-4.73 (m, 2H), 4.45 (ddd,J = 41.3, 14.0, 5.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 1.45 (d,J = 7.7 Hz, 9H), 1.05 (dd,J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 0.31 (d,J = 4.6 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 224.1 [M-55]+ 。
步驟八：中間體((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲胺（C1-a）：
Figure 02_image1259
在100mL單口瓶中加入化合物C1-7a（1.2g, 4.30mmol），加入二氯甲烷（20mL）溶解，室溫下加入三氟乙酸（4mL，52mmol），並攪拌2小時，反應結束後，減壓濃縮除去二氯甲烷和三氟乙酸得到無色固體C1-a的三氟乙酸鹽，1.26g，收率100%。產物可直接用於下一步。1 H NMR(400 MHz, MeOD) δ 6.95 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 4.97 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.31 (q,J = 13.7 Hz, 2H), 2.92-2.77 (m, 1H), 1.26-1.11 (m, 1H), 0.38-0.21 (m, 1H) ppm; LCMS: m/z 180.1 [M+H]+ .
用步驟八的方法用中間體C1-7b為原料得到C1-b的三氟乙酸鹽。
Figure 02_image1261
實施例3：中間體4-（氨基甲基）-5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-3-醇（C2）：
步驟一：中間體2-溴-3,6-二氟苯甲醛（C2-2）：
Figure 02_image1263
在500 mL乾燥的三口燒瓶中加入C2-1（22 g, 114 mmol）和乾燥的THF (200 mL)，冷卻至 –70o C 。二異丙基氨基鋰（2 M, 68.4 mL）緩慢滴加入反應液中。反應液在相同溫度下攪拌45分鐘後，加入DMF（17.8 mL, 228 mmol）。反應液在相同溫度下攪拌兩小時後升至0o C。飽和氯化銨（200 mL）加入到反應液中。反應液用 EtOAc (200 mL X 2)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌一次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。殘餘物在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=100：1)，得到C2-2(20 g，79.4%產率)，為淡黃色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.34 (s, 1H), 7.34 (ddd,J = 9.2, 7.4, 4.5 Hz, 1H), 7.16 (td,J = 9.3, 4.0 Hz, 1H) ppm。
步驟二：中間體2-溴-3-氟-6-甲氧基苯甲醛（C2-3）：
Figure 02_image1265
在2L的三口燒瓶中加入C2-2（20 g，90.5 mmol），用無水THF (1000 ml) 和MeOH (200 ml)攪拌溶解。加入甲醇鈉（5.87 g，108.6 mmol），反應液在60o C.攪拌18小時。減壓濃縮除去大部分溶劑，加入500 mL水。懸濁液攪拌30分鐘後過濾，收集固體。固體用石油醚和乙酸乙酯（5:1）混合液打漿，過濾得到固體，減壓乾燥得到C2-3（18 g, 85%產率），為黃色固體。 LC-MS: m/z 233.1 [M+H]+ 。
步驟三：中間體2-溴-3-氟-6-羥基苯甲醛（C2-4）：
Figure 02_image1267
在1 L的單口燒瓶中加入C2-3（16.8 g，72.1 mmol）和二氯甲烷（300 mL）。在-78℃下緩慢滴加三溴化硼（21.7 g, 86.5 mmol）, 反應液升至室溫，並攪拌18小時。反應液用二氯甲烷（300 mL）稀釋，緩慢加入飽和碳酸氫鈉（300 mL）。有機相用鹽水洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。殘餘物在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=50：1)，得到C2-4(10 g，63.3%產率)，為淡黃色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.77 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.29 (dt,J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 9.3, 4.1 Hz, 1H) ppm。
步驟四：中間體4-溴-5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-3-醇（C2-5）：
Figure 02_image1269
在乾燥的三口燒瓶中加入三甲基碘化亞碸（9.73 g，44.2 mmol）和DMSO (50 ml)。在冰水浴下加入三級丁醇鈉（4.25 g，44.2 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時，加入C2-4(8.8 g，40.2 mmol)。反應液在室溫下攪拌18小時後，加入乙酸乙酯(250 ml)和水(250 ml)，用乙酸乙酯萃取(250 ml X 2)。有機相用水和鹽水分別洗滌一次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。殘餘物在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，得到C2-5(6.2 g，66.2%產率)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.03 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 5.51-5.40 (m, 1H), 4.58 (ddd,J = 13.4, 10.8, 4.6 Hz, 2H), 2.33 (d,J = 4.9 Hz, 1H) ppm。
步驟五：中間體5-氟-3-羥基-2,3-二氫苯並呋喃-4-甲腈（C2-6）：
Figure 02_image1271
在乾燥的單口燒瓶中依次加入C2-5(2.7 g，11.6 mmol)，氰化鋅(2.04 g，17.4 mmol)，DMF(50 ml)和四三苯基膦鈀(1.34 g，1.16 mmol)。反應液在氮氣保護下加熱至120o C，攪拌18小時。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（200 mL X 3）和水(200 ml)萃取。有機相用水和鹽水分別洗滌一次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。殘餘物在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)，得到C2-6(1.6 g，77%產率)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.20-6.99 (m, 2H), 5.63 (dd,J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 4.69 (dd,J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H) ppm。
步驟六：中間體（5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基）甲胺（C2）：
Figure 02_image1273
在100mL單口瓶中依次加入C2-6(1.55g，8.65 mmol)，三氟乙酸(1.09 g，8.65mmol)，甲醇（20mL）和10%鈀碳 (2 g，含50%水)。反應混合物用氫氣鼓氣5分鐘，用氫氣球換氣三次，在氫氣球下60o C攪拌48小時。混合物經矽藻土過濾，用甲醇(50mL X 2)洗滌，濾液減壓濃縮加入二氧六環（10mL）和10M氫氧化鈉水溶液（1mL），用二氧六環（10mL X 2）萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。得到化合物C2（1.4 g，90%純度，87%產率），直接用於下一步。1 H NMR(400 MHz, CD3 OD) δ 3.27 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 6.59 (dd 1H), 6.81 (dd, 1H) ppm；LC-MS:m/z 168.1 [M+H]+ 。
實施例4：中間體（6-氟苯並二氫吡喃-5-基）甲胺（C3）
步驟一：中間體2-溴-1-氟-4-（丙-2-炔-1-基氧基）苯（C3-2）
Figure 02_image1275
在乾燥的2 L單口燒瓶瓶中室溫下加入C3-1（87 g，455.5 mmol），乾燥的N,N-二甲基甲醯胺（800 mL）。用氮氣置換體系空氣三次, 在冰水浴下歷時30分鐘分批次加入60% 的氫化鈉 (20 g, 501 mmol)。反應液室溫下攪拌15分鐘後用冰水浴冷卻，然後加入氯丙炔 (50.9 g, 683.3 mmol)。反應液室溫下攪拌18小時。反應完畢後，加入水（1 L），用乙酸乙酯（1 L）萃取三次。有機相用飽和氯化鈉水溶液（500 mL）洗滌一次，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。通過矽膠柱（石油醚：乙酸乙酯=20:1）純化得到產品黃色油狀液體C3-2(80 g, 76.7 %產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.17 (dd,J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 9.0, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (ddd,J = 9.1, 3.7, 3.2 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 2.54 (t,J = 2.4 Hz, 1H) ppm。
步驟二：中間體5-溴-6-氟-2H-色烯（C3-3）
Figure 02_image1277
在乾燥的20 mL微波管中加入C3-2（2 g，8.7 mmol）和 N，N-二乙基苯胺（15 mL）。反應液在微波合成儀中加熱至 250o C 反應2.5小時。反應完畢後，用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，用2 N鹽酸洗滌除去N，N-二乙基苯胺。有機相用飽和氯化鈉水溶液（50 mL）洗滌一次，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品通過矽膠柱（石油醚：乙酸乙酯= 20 : 1）純化得到C3-3和C3-3b的棕色油狀混合物 (1.88 g，94 %產率)。
步驟三：中間體6-氟-2H-色烯-5-腈（C3-4）
Figure 02_image1279
在乾燥的500mL三口瓶中依次加入C3-3和C3-3b的棕色油狀混合物（20.2 g，88.2 mmol），氰化鋅（13.5 g，115 mmol），無水N,N二甲基甲醯胺（250 mL）和四三苯基膦鈀（10.2 g，8.8 mmol）。反應液在氮氣保護條件下110o C下攪拌18小時。反應完畢後，冷卻到室溫，加入1 L水，用乙酸乙酯（500 mL）萃取三次。有機相用飽和氯化鈉水溶液（500 mL）洗滌一次，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。通過矽膠柱（石油醚：乙酸乙酯=50:1~10:1）純化得到產品白色固體C3-4 (8.12 g，52.6 %產率)。C3-3b的轉化產物被分離除去。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.02-6.85 (m, 2H), 6.70 (dt,J = 10.0, 1.8 Hz, 1H), 6.07 (dt,J = 10.0, 3.6 Hz, 1H), 4.88 (dd,J = 3.6, 2.0 Hz, 2H) ppm; LC-MS: m/z 176.1 [M+H]+ 。
步驟四：中間體（（6-氟苯並二氫吡喃-5-基）甲基）氨基甲酸三級丁酯（C3-5）
Figure 02_image1281
在500mL單口瓶中依次加入C3-4（4.6 g，26.3 mmol），BOC酸酐（7.45 g，34.1 mmol），甲醇（200 mL）和10%鈀碳（1.6 g，50%）。反應液先用氫氣鼓泡5分鐘，然後裝上氫氣球換氣三次，在氫氣中加熱到60o C攪拌過夜。反應完畢後，冷卻到室溫，反應液過濾，減壓濃縮得到較純的產品C3-5(7.4g，100%），直接用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.81 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.32 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.49 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 2.86 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.45 (d,J = 8.0 Hz, 9H) ppm；LC-MS: m/z 226.1 [M-tBu+H]+ 。
步驟五：中間體（6-氟苯並二氫吡喃-5-基）甲胺（C3）：
Figure 02_image1283
在50mL單口瓶中依次加入C3-5 (1.0 g，3.55 mmol) 和10 mL HCl/二
Figure 02_image932
烷溶液（4 M），室溫攪拌4小時。反應完畢，混合物在減壓下濃縮，得到化合物C3（612 mg，95%產率），為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.98 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 4.28-4.07 (m, 4H), 2.89 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.14-2.01 (m, 2H) ppm；LC-MS: m/z 182.1 [M+H]+ 。
實施例5：8-溴-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺(B1)
Figure 02_image1285
在100mL單口瓶中依次加入化合物C1-a的三氟乙酸鹽（1.0g，3.41mmol），化合物D（0.95g，4.09mmol），三乙胺（0.69g，6.82mmol），乙腈（20mL），室溫攪拌3小時，反應結束後，加入乙酸乙酯（80mL）稀釋溶解，有機相用飽和食鹽水（10mL*2）洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，經矽膠柱層析純化（流動相：PE:EA=30:1至PE:EA=10:1）得到化合物B1（1.2g, 收率94%）。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.87 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.94 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.77 (dd,J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 4.92 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.79 (p,J = 9.7 Hz, 1H), 2.88 (dt,J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 0.97 (dd,J = 14.4, 5.7 Hz, 1H), 0.10 (s, 1H) ppm; LCMS: m/z 376.0  [M+H]+ 。
使用實施例5的方法，用D分別和C1-b、C2和C3反應得到中間體B2、B3和B4，如表2所示。 表2
中間體 中文名稱 結構式 分析數據
B2 8-溴-N-(((1aS,6bS)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1287
 LCMS: m/z 376.0 [M+H]+
B3 8-溴-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1289
 LCMS: m/z 364.0 [M+H]+
B4 8-溴-N-((6-氟色烷-5-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1291
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.91 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 4.10-3.97 (m, 2H), 2.85 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H) ppm; LCMS: m/z 378.0 [M+H]+
實施例6：8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基硼酸(E1)：
Figure 02_image1293
乾燥的30 mL封管中，依次加入8-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶（200 mg，1.01 mmol），雙聯硼酸頻那醇酯（513 mg，2.02 mmol），加入1,1’-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（35 mg，0.05 mmol），醋酸鉀（198 mg，2.02 mmol）溶於10 ml乾燥的1,4-二氧六環中。氮氣鼓泡一分鐘，再將反應液升至120o C並攪拌12個小時。冷卻至室溫，LCMS檢測原料基本轉化成了E1，反應未進行後處理，直接一鍋法投入下一步反應。 LCMS: m/z 164.0 [M+H]+
步驟二：8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺：
Figure 02_image1295
上述中間體E1的反應液中，依次加入中間體B3（100 mg，0.27 mmol)，1,1’-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（21 mg，0.03 mmol），碳酸鉀（76 mg，0.54 mmol）和H2 O（2 mL），氮氣鼓泡一分鐘，將反應液升至85o C並攪拌2個小時。冷卻至室溫，將反應體系緩慢滴加進冰水(30mL) 中，再用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用色譜柱以展開劑體系(乙酸乙酯:甲醇=10: 1)純化所得粗產品，再通過高效液相製備得到產物8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺（39 mg，產率35 %)，白色固體。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.19 (dd,J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.93 (dd,J = 6.7, 1.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.43–7.38 (m, 1H), 7.01–6.95 (m, 1H), 6.73 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.33 (d,J = 8.8 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 403.1 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以8-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶和中間體B1為原料可以合成以下化合物： 實施例7：8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image900
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.05 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.78 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.26 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.65 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 3.04 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 2.83 (dd,J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 1.10 (s, 1H), 0.92-0.82 (m, 1H) ppm; LCMS: m/z 414.8 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以8-溴咪唑並[1,2-a]吡啶和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例8：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image898
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 8.55 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.08 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 401.7 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以8-溴咪唑並[1,2-a]吡啶和中間體B1為原料可以合成以下化合物： 實施例9：N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image902
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.64 (dd,J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.82 (dt,J = 5.3, 2.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.85 (dd,J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 0.88 (dt,J = 8.9, 6.0 Hz, 1H), 0.00 (ddd,J = 6.0, 3.9, 1.9 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 413.8 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以8-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶和中間體B1為原料可以合成以下化合物： 實施例10：8-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1300
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42(s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.00 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.25 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.63 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 3.04 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 2.83 (dd,J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 1.10 (s, 1H), 0.23-0.18 (m, 1H) ppm; LCMS: m/z 414.8 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以7-溴咪唑並[1,2-a]吡啶和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例11：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1302
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.52 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (dd,J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.02-6.89 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.31 (t,J = 8.7 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 401.8 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以6-溴咪唑並[1,2-a]吡啶和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例12：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1304
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (dd,J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.04-6.91 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.26 (t,J = 8.7 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 401.8 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例13：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1306
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.94 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 – 6.92 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.56 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 2.06 – 1.90 (m, 2H) ppm; LCMS: m/z 402.8 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以6-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶和中間體B1為原料可以合成以下化合物： 實施例14：8-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1308
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (dd,J = 9.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.78 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.93 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 4.88 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.02-0.97 (m, 1H) ppm; LCMS: m/z 415.1 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以7-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶和中間體B1為原料可以合成以下化合物： 實施例15：8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1310
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.99 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (dd,J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.78 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.94 (dd,J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 4.91 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.00 (dd,J = 5.7, 3.1 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 415.1 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以6-溴咪唑並[1,2-a]嘧啶和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例16：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1312
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.88 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.65 (d,J = 77.8 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 402.8 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以6-溴吡唑並[1,5-a]吡啶和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例17：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1314
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )  δ 9.78 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dd,J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 – 6.92 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 401.8 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以3-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例18：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1316
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 9.25-9.19 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.71 (dd,J = 4.0, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.17 (dd,J = 7.0, 4.1 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.31 (d,J = 8.8 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 402.8 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以7-溴苯並[d]
Figure 02_image932
唑和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例19：8-(苯並[d]
Figure 02_image932
唑-7-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1318
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.53 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.79 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H) ppm; LCMS: m/z 402.8 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以4-溴-2-甲基苯並[d]
Figure 02_image932
唑和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例20：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基苯並[d]
Figure 02_image932
唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1320
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 2H), 6.88-6.75 (m, 1H), 6.61 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.72 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.57 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.37 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 416.8 [M+H]+ 。
實施例21：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)硼酸 (E2)
Figure 02_image1322
在25 mL微波管中加入3-溴-5-氟吡啶-2-胺（0.3 g，1.57 mmol），聯硼酸頻那醇酯（598 mg，2.36 mmol），1,1’-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（115 mg, 0.157 mmol），雙二苯基膦二茂鐵（87 mg, 0.157mmol），醋酸鉀（385 mg, 3.93 mmol），1,4- 二氧六環（10 mL），氮氣保護，在微波反應儀中升溫至110℃反應4小時。反應結束後，直接用於下一步反應，無須純化。LCMS: m/z 156.8 [M+H]+ 。
步驟二: 8-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺(E2-2)：
Figure 02_image1324
在上一步反應液中加入中間體B3（300 mg，0.824 mmol），1,1’-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（121 mg，0.165mmol），碳酸鉀（342 mg，2.47 mmol），二氧六環-H2 O（12mL 4:1），氮氣保護，在微波反應儀中升溫至80℃反應1小時。反應結束後，再用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用Flash純化（甲醇：乙酸乙酯=1：20）得到E2-2（300 mg，87%產率），為黃褐色固體。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.99 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.00–6.92 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.36 (s, 2H)，LCMS: m/z 395.8 [M+H]+ 。
步驟三: N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺：
Figure 02_image1326
在25 mL單口瓶中加入E2-2（80 mg，0.2 mmol），2-氯乙醛（159 mg，2.0 mmol），碳酸鉀（28 mg，0.2 mmol），乙醇（5 mL），升溫至90℃攪拌5個小時。反應結束後，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用Flash（甲醇：乙酸乙酯=1:50）純化得到N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺（8 mg，9.4%產率），為淡黃色固體。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.85 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.95 (dd,J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 8.78–8.74 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.00–6.94 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 419.8[M+H]+ 。
使用實施例21步驟三的方法，以3-氯-1,1,1-三氟丙烷-2-酮和中間體E2-2為原料可以合成以下化合物： 實施例22：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1328
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.09 (dd,J = 11.1, 2.3 Hz, 2H), 8.80 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.02–6.96 (m, 1H), 6.73 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.29 (d,J = 8.8 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 487.7 [M+H]+ 。
使用實施例21步驟三的方法，以2-氯-3-氧代丙酸乙酯和中間體E2-2為原料可以合成以下化合物： 實施例23：乙基 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
Figure 02_image1330
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.63 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.26-9.19 (m, 1H), 9.14-9.05 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.38 (t,J = 7.1 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 491.7 [M+H]+ 。
使用實施例21步驟三的方法，以2-氯乙醯乙酸乙酯和中間體E2-2為原料可以合成以下化合物： 實施例24：乙基 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
Figure 02_image1332
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.08 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.40 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H)，2.68 (s, 3H), 1.39 (t,J = 7.1 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 505.8 [M+H]+ 。
使用實施例21的方法，以3-溴-5-氯吡啶-2-胺、二氯乙醛和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例25：8-(6-氯咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image908
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.07-8.91 (m, 2H), 8.83 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 435.8 [M+H]+ 。
使用實施例21的方法，以3-溴-5-氟吡啶-2-胺、3-氯-1,1,1-三氟丙烷-2-酮和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例26：8-(6-氯-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1335
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.90 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.70 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.52 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 503.7 [M+H]+ 。
使用實施例21的方法，以3-溴-5-氟吡啶-2-胺、氯丙酮和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例27：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1337
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 (dd,J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 8.71-8.65 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.31 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 433.8 [M+H]+ 。
使用實施例21的方法，以3-溴-5-甲基吡啶-2-胺、2-氯乙醛和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例28：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image944
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.73 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.78 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.62 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.44 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 415.8 [M+H]+ 。
使用實施例21的方法，以3-溴-6-甲基吡啶-2-胺、2-氯丙醛和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例29：8-(3,5-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image946
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.51 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.79-6.70 (m, 2H), 4.76 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.82 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 430.0 [M+H]+ 。
使用實施例21的方法，以3-溴-5-甲基吡啶-2-胺、3-氯-1,1,1-三氟丙烷-2-酮和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例30：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1341
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 4.54 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.30 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 483.7 [M+H]+ 。
使用實施例21的方法，以3-溴-6-甲基吡啶-2-胺、2-氯丙醛和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例31：8-(3,5-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image946
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.51 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.79-6.70 (m, 2H), 4.76 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.82 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 430.0 [M+H]+ 。
使用實施例21的方法，以3-溴-5-氟吡啶-2-胺、2-氯丙醛和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例32：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image962
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.84 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.93 (dd,J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 8.50 (dd,J = 4.0, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.32 (s, 4H) ppm; LCMS: m/z 434.1 [M+H]+ 。
使用實施例21的方法，以3-溴-6-甲基吡啶-2-胺、2-氯丁醛和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例33：8-(3-乙基-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image958
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.52 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.77 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.76 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.30 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.35 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 444.0 [M+H]+ 。
實施例34：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基硼酸（E3-2）：
Figure 02_image1346
在25 mL微波管中加入E3（100 mg，0.45 mmol），3-氯-1,1,1-三氟丙烷-2-酮（100 mg，0.68 mmol），1,4-二氧六環（4 mL），升溫至90℃攪拌2個小時。LCMS檢測原料反應完全，反應液冷卻至室溫後不經處理直接用於下一步。 LCMS: m/z 230.8 [M+H]+ 。
步驟二：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1348
在上一步反應液中加入中間體B3（60 mg，0.165  mmol），1,1’-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（12 mg，0.0165mmol），碳酸鉀（45 mg，0.33 mmol）和H2 O（1mL），氮氣保護，在微波反應儀中升溫至80℃反應1小時。反應結束後，反應液用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用Flash純化，（100%乙酸乙酯）得到N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺（55 mg，71%產率），為棕色固體。1 H NMR(400 MHz, MeOD) δ 9.31 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.43 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.85 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.63 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.42 (t,J = 8.7 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 469.8 [M+H]+ 。
實施例35：中間體8-(2-氨基吡啶-3-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺(E3-3)：
Figure 02_image1350
在25 mL微波管中加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 02_image932
硼戊環-2-基)吡啶-2-胺（220 mg，1 mmol）、中間體B3（300 mg，0.824 mmol），1,1’-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（100 mg，0.136mmol），碳酸鉀（342 mg，2.47 mmol），二氧六環-H2 O（12mL，V/V= 4:1），氮氣保護，在微波反應儀中升溫至80℃反應1小時。反應結束後，再用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用Flash純化（甲醇：乙酸乙酯=1：20）得到E3-3（262 mg，84%產率），為黃褐色固體。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 8.65 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 6.64 (dd,J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.71 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H) ppm; LCMS: m/z 377.8 [M+H]+ 。
使用實施例21步驟三的方法，以中間體E3-3和氯丙酮為原料可以合成以下化合物： 實施例36: N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1352
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.85 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 8.73 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 415.8 [M+H]+ 。
使用實施例21步驟三的方法，以中間體E3-3和2-氯丙醛為原料可以合成以下化合物： 實施例37: N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1354
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.79 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.33 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 415.8 [M+H]+ 。
使用實施例21步驟三的方法，以中間體E3-3和2-氯-3-氧代丙酸乙酯為原料可以合成以下化合物： 實施例38：乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
Figure 02_image1356
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 6.73 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.59 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 4.53 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.46 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 1.46 (t,J = 7.1 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 473.8 [M+H]+ 。
使用實施例21步驟三的方法，以中間體E3-3和2-氯丁醛為原料可以合成以下化合物： 實施例39：8-(3-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1358
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.72 (s, 1H), 9.35 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 8.83 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 1.39 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 430.0 [M+H]+ 。
使用實施例21步驟三的方法，以中間體E3-3和2-氯-3-苯基丙醛為原料可以合成以下化合物： 實施例40：8-(3-苯甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1360
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.63 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.84 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (dd,J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39-7.16 (m, 5H), 7.07 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.78 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.33 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 492.0 [M+H]+ 。
實施例41：乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
Figure 02_image1362
在25mL密封管中一次加入中間體E3-3（60 mg，0.16mmol），2-溴-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯（315mg，1.59mmol），無水乙醇（6mL），反應升溫至90℃攪拌16小時，反應結束，減壓濃縮除去乙醇，粗品用矽膠柱純化，得到8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-)[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-)三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯（15mg，17%收率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (s, 1H), 9.28 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 9.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.45 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 1.37 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 541.9 [M+H]+ 。
實施例42：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸
Figure 02_image1364
在25 mL單口瓶中加入乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯（47mg，0.1mmol），甲醇（10mL）和水（5mL），攪拌下加入氫氧化鉀（56mg，1.0mmol）。反應攪拌過夜，TLC板監測原料反應完全，加入2N 鹽酸調PH值至6。溶液旋乾後Flash純化（洗脫劑為二氯甲烷：甲醇=3:1）得到白色固體物8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸（35mg，79%產率）。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 9.47 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.78 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.21 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.66 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.58 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.39 (t,J = 8.7 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 446.4 [M+H]+ 。
實施例43：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1366
25ml單口瓶中依次加入化合物8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸（55mg，0.123mmol），氟化鉀（36.5mg，0.628mmol），1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-2四氟硼酸鹽（111mg，0.314mmol），二氯乙烷（3mL），水（1mL）。氮氣保護下70℃回流16小時。檢測反應結束，降溫至室溫。加入冰水（3ml）淬滅，乙酸乙酯（3*5ml）萃取三次，萃取液用飽和食鹽水和純淨水分別洗滌兩次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓條件下去除有機溶劑。粗產品用反相柱純化處理（0.05%甲酸水溶液：乙腈=2:3，體積比），得到灰白色固體化合物N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺（5mg，收率9.7%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.64–9.62 (m, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.80 (dd,J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.32 (d,J = 8.Hz,2H) ppm; LCMS: m/z 419.9 [M+H]+ 。
按照實施例42的方法，以8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯為原料水解可以得到如下化合物： 實施例44：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸
Figure 02_image972
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.74 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.21 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 6.90-6.81 (m, 1H), 6.62 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.52 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.35 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 2.79 (d,J = 6.8 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 460.0 [M+H]+ 。
按照實施例43的方法，以中間體8-5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸為原料可以得到如下化合物： 實施例45：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-氟-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1369
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.59 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.60 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.32 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 2.77 (d,J = 6.8 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 434.0 [M+H]+ 。
按照實施例43的方法，以中間體6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸為原料可以得到如下化合物： 實施例46：8-(3,6-二氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1371
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.75 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.93 (dd,J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 8.58 (t,J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-6.88 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H) ppm; LCMS: m/z 438.0 [M+H]+ 。
實施例47：乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-羥基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
Figure 02_image1373
在25mL密封管中一次加入E3-3（150 mg，0.40mmol），2-溴丙二酸二乙酯（475mg，1.99mmol），無水乙醇（6mL），反應升溫至90℃攪拌16小時，反應結束，減壓濃縮除去乙醇，粗品用HPLC純化得到8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-羥基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯 (8mg，4%收率)。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.59 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.67 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.61 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.40 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 1.41 (t,J = 7.1 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 490.0 [M+H]+ 。
按照實施例47的方法，以中間體E2-2和2-溴丙二酸二乙酯為原料可以得到如下化合物： 實施例48：乙基 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-羥基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
Figure 02_image964
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.60 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 8.96 (d,J = 11.4 Hz, 0H), 8.67 (s, 0H), 6.96 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.06 (s, 5H), 4.77 (s, 1H), 4.53 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.47-4.27 (m, 1H), 3.30 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 508.0 [M+H]+ 。
實施例49：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1376
將甲氧基丙烯腈（110mg，1.32mmol）溶於二氧六環（6mL）和水（2mL）的混合溶劑中。在0℃攪拌下，加入N-溴代琥珀醯亞胺（235mg，1.32mmol）。反應液在0℃下繼續攪拌30分鐘，然後加入E3-3（100 mg，0.26mmol）。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後加熱至90℃並在該溫度下繼續攪拌16小時。反應結束，減壓濃縮除去溶劑。殘餘物經快速色譜柱（二氯甲烷：甲醇 = 9：1，體積比）純化，得到化合物8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈（12mg，11%收率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.03-8.99 (m, 1H), 8.97 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 8.64 (dd,J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.78 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 427.0 [M+H]+ 。
實施例50：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)苯並[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：使用實施例21的方法，以3-溴-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺和中間體B3為原料可以合成中間體E4-2：
Figure 02_image1378
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 8.60 (dd,J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (d,J =4.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.70 (dd,J = 11.4, 4.8 Hz, 2H), 4.55 (q,J = 8.9 Hz, 2H), 3.29 (dd,J = 18.8, 10.2 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 459.7 [M+H]+ 。
步驟二：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)苯並[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1380
在25mL單口瓶中依次加入化合物E4-2（20mg，0.043mmol），氯化亞碸（13.78mg，0.14mmol），三乙胺(24.26mg，0.188mmol)，二氯甲烷（3mL），0℃反應2h。反應結束，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(流動相：乙酸乙酯：甲醇=15:1)得到化合物N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)苯並[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺(6mg，28.2%收率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (s,1H), 9.26 (d,J = 1.7Hz, 1H), 9.20 (s,1H), 9.07 (s,1H), 8.56 (d,J = 3.7Hz, 1H), 6.98 (t,J = 9.5Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 8.6, 3.8Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.56 (t,J = 8.7Hz, 2H), 2.10-1.91 (m, 2H) ppm; LCMS: m/z 487.4 [M+H]+ 。
實施例51：1-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image948
在25mL密封管中一次加入中間體E3-3（50 mg，0.13mmol），3-氯戊烷-2,4-二酮（89mg，0.66mmol），無水乙醇（6mL），反應升溫至90℃攪拌4小時，反應結束後，減壓濃縮得到的殘餘物用快速矽膠柱純化（洗脫劑為甲醇：乙酸乙酯=1：20）得到化合物1-(8-(5 –(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-酮（4.8mg，8%收率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.87 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.53 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 3.33 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (d,J = 6.7 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 431.9 [M+H]+ 。
按照實施例51的方法，以中間體E2-2為原料可以得到如下化合物： 實施例52：1-(6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image960
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.65 (dd,J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.11 (dd,J = 10.6, 2.5 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 6.98 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 0H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 476.1 [M+H]+ 。
實施例53：8-(2,3-二氫咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：2-((3-溴吡啶-2-基)氨基)乙-1-醇E4-3
Figure 02_image1383
將3-溴-2-氯吡啶（3.00g，15.6mmol），2-氨基乙-1-醇（3.81g，62.4mmol）溶於吡啶（6mL）中。將混合物在180℃下攪拌90分鐘，反應結束後冷卻至室溫，向反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液，然後二氯甲烷萃取。混合有機相，乾燥，濃縮，矽膠柱純化得到中間體E4-3（3.18g，94%收率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dq,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.57 – 6.45 (m, 1H), 6.12 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.80 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 3.57 (q,J = 5.6, 4.5 Hz, 2H), 3.50 – 3.38 (m, 2H) ppm. LCMS: m/z 218.0 [M+H]+ 。
步驟二：(2-((2-羥乙基)氨基)吡啶-3-基)硼酸E4-4
Figure 02_image1385
在25mL單口瓶中依次加入E4-3（300mg，1.38mmol），雙(頻哪醇合)二硼（306mg，1.21mmol），醋酸鉀(118mg，1.21mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（35mg，0.05mmol），1,4-二氧六環（6mL），反應升溫至90℃於氮氣氛圍下反應16小時，TLC檢測原料基本轉化為E4-4，反應液不處理直接用於下一步。
步驟三：2 –((3-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)- [1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)吡啶-2-基)氨基)乙-1-醇E4-5
Figure 02_image1387
向上一步反應液中加入B3（302mg，0.83mmol），碳酸鉀（573mg，4.15mmol），[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（100mg，0.14mmol）和水（3mL）。反應於氮氣氛圍下升溫至80℃反應5小時，LCMS監測反應結束，降溫至室溫，加入乙酸乙酯（30mL）稀釋溶解，有機相用水（5mL*2）洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用快速矽膠柱純化（流動相：乙酸乙酯：甲醇=10:1，體積比）得到化合物E4-5（130mg，收率22%）。 LCMS: m/z 422.0 [M+H]+ 。
步驟四：8-(2,3-二氫咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1389
向25mL茄形瓶中加入E4-5（80 mg，0.19mmol），二甲苯（5mL）。在攪拌狀態下滴加二氯亞碸（1.5 mL），反應液在100o C下攪拌16小時。反應結束，過濾，得到固體，溶於二氯甲烷，並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，濃縮有機相，粗品用HPLC純化得到8-(2,3-二氫咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺（4mg，5%收率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.99 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 6.60 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 6.00 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 4.61-4.50 (m, 4H), 4.15 (t,J = 10.3 Hz, 2H), 3.78 (t,J = 10.4 Hz, 2H), 3.36 (t,J = 8.7 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 404.0 [M+H]+ 。
實施例54：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(喹啉-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1391
在10mL密封管中依次加入B3（50mg，0.14mmol），喹啉-8-基硼酸（24mg，0.20mmol），[1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（10.1mg，0.014mmol），碳酸鉀（58.5mg，0.423mmol），無水二氧六環（2mL）和水（0.5mL）。氮氣保護下封管，在80℃油浴中攪拌2小時。反應結束後，反應液過濾後旋乾。殘餘物用3ml DMF溶解產物，通過HPLC製備（0.05%三氟乙酸水溶液：乙腈=3:7）得到產物N-((5-氟-1,3-二氫異苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(喹啉-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺（21 mg，37.5%收率）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.84 (dd,J = 4.1, 1.8Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (dd,J = 8.3, 1.8Hz, 1H), 8.11 (dd,J = 7.2, 1.5Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 8.3, 1.5Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (dd,J = 8.2, 7.2Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 8.3, 4.1Hz,1H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.73 (dd,J = 8.6, 3.9Hz, 1H), 4.76 (d,J = 4.7Hz, 2H), 4.57(t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 5H) ppm; LCMS: m/z 413.0 [M+H]+ 。
實施例55：5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
步驟一：5-溴苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物（E5-2）
Figure 02_image1393
在500mL圓底燒瓶中加入E5-1（10g，46.9mmol），二氯甲烷（120 mL），和甲酸（85%水溶液，10mL），室溫下緩慢加入雙氧水（35%水溶液，16.7mL，141mmol）。反應液在室溫攪拌過夜。反應結束後加入200mL飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取（200 mL*3）。有機層合併後用無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾得到的殘餘物用Flash純化（石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到白色固體E5-2(9.9 g, 收率86%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.18 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 6.9 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 244.9 [M+H]+ 。
步驟二：(1,1-二羥基苯並[b]噻吩-5-基)硼酸(E5-3)
Figure 02_image1395
乾燥的30 mL封管中，依次加入E5-2（130 mg，0.53 mmol），雙聯硼酸頻那醇酯（188 mg，0.74mmol），加入1,1’-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（23 mg，0.032 mmol），醋酸鉀（156 mg，1.59 mmol）溶於5ml乾燥的1,4-二氧六環中。氮氣鼓泡一分鐘，再將反應升至90o C並攪拌12個小時。冷卻至室溫，LCMS檢測原料基本轉化成E5-3，反應未進行後處理，直接一鍋法投入下一步反應。 LCMS: m/z 210.7 [M+H]+ 。
步驟三：5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image1397
上述E5-3的反應液中，依次加入中間體B1（100 mg，0.26mmol)，1,1’-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（21 mg，0.03 mmol），碳酸鉀（76 mg，0.54 mmol）和H2 O（2 mL），氮氣鼓泡一分鐘，將反應液升至85o C並攪拌2個小時。冷卻至室溫，將反應體系緩慢滴加進冰水（30 mL）中，再用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用Flash純化（純乙酸乙酯）得到產物5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物（64mg，產率52 %），白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (s, 1H), 8.36-8.23 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 6.82 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.86-4.62 (m, 3H), 2.86-2.75 (m, 1H), 0.93-0.81 (m, 1H), 0.05-0.04 (m, 1H) ppm; LCMS: m/z 461.7 [M+H]+ 。
使用實施例55的方法，以中間體B3和5-溴苯並[b]噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例56：5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image980
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.63 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.47-8.36 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H) ppm; LCMS: m/z 449.8 [M+H]+ 。
使用實施例55的方法，以中間體B2和5-溴苯並[b]噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例57：5-(5-((((1aS,6bS)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image982
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (s, 1H), 8.36-8.23 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 6.82 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.86-4.62 (m, 3H), 2.86-2.75 (m, 1H), 0.93-0.81 (m, 1H), 0.05-0.04 (m, 1H) ppm; LCMS: m/z 461.7 [M+H]+ 。
使用實施例55的方法，以中間體B3和4-溴苯並[b]噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例58：4-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image1400
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.96-7.66 (m, 4H), 7.44 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.74 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 4.57 (t,J = 8.7 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 449.8 [M+H]+ 。
使用實施例55的方法，以中間體B1和4-溴苯並[b]噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例59：4-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image986
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.76-7.51 (m, 4H), 7.26 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.85-6.74 (m, 1H), 6.62 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.84-4.67 (m, 3H), 0.96-0.80 (m, 1H), 0.00 (s, 1H) ppm; LCMS: m/z 461.7 [M+H]+ 。
使用實施例55的方法，以中間體B3和5-溴-6-甲基苯並[b]噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例60：5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image1402
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.48 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.31 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 463.7 [M+H]+ 。
使用實施例55的方法，以中間體B3和5-溴-7-氟苯並[b]噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例61：7-氟-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image1404
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.54 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44-8.31 (m, 3H), 7.75 (dd,J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.02-6.89 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 467.7 [M+H]+ 。
使用實施例55的方法，以中間體B2和2-(5-溴苯並[b]噻吩-3-基)乙胺鹽酸鹽為原料可以合成以下化合物： 實施例62：3-(2-氨基乙基)-5-(5-((((1aS,6bS)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image1406
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.29 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 8.56-8.40 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 3H), 7.96 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (dd,J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.77 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 5.01-4.82 (m, 3H), 3.22 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.98 (dt,J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 0.95 (dt,J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 0.09 (ddd,J = 6.1, 4.0, 1.9 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 504.7 [M+H]+ 。
使用實施例55的方法，以中間體B3和5-溴苯並[c]噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例63：5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物
Figure 02_image1408
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.89 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.90 – 6.82 (m, 1H), 6.75 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.84 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.64 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.42 (t,J = 8.7 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 449.7 [M+H]+ 。
使用實施例55的方法，以中間體B1和5-溴苯並[c]噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例64：5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物
Figure 02_image1000
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.45–8.36 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.98–6.90 (m, 1H), 6.78 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.93 (dd,J = 12.5, 8.8 Hz, 2H), 2.98–2.89 (m, 1H), 2.03–1.93 (m, 1H), 0.99 (dt,J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 0.13 (s, 1H)。
使用實施例55的方法，以中間體B4和5-溴苯並[c]噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例65：5-(5-(((6-氟色烷-5-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物
Figure 02_image1008
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 7.38 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.22 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 6.58 (dd,J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 6.06 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 6.03-5.90 (m, 2H), 4.51 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.27-1.14 (m, 2H) ppm; LCMS: m/z 463.7 [M+H]+ 。
實施例66：6-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
步驟一：6-溴-2-甲基苯並[b]噻吩E6-2
Figure 02_image1411
在25mL三口瓶中加入E6-1（1g，4.69mmol）和無水四氫呋喃（10mL），氮氣保護，降溫至-70℃，緩慢加入二異丙基氨基鋰（2M in THF，3.52mL，7.04mmol），維持溫度繼續反應40分鐘，緩慢加入碘甲烷（1.33g，9.39mmol），後升室溫反應2小時，反應結束後，加入冰水（5mL）淬滅，用HCl（1N）調節pH至中性，用乙酸乙酯（10mL）稀釋，有機相用飽和氯化鈉溶液（5mL）洗，並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品E6-2（960mg），淡黃色固體，直接用於下一步。
步驟二：6-溴-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物（E6-3）
Figure 02_image1413
在25mL單口瓶中加入中間體E6-2（960mg，4.23mmol），加入乙酸（10mL）攪拌溶解，加入雙氧水（30%水溶液，4.8g，42.27mmol），升溫至100℃反應3h，反應結束後，降溫至室溫，加入冰水（8mL）攪拌5-10分鐘，用乙酸乙酯（8mL）萃取2次，有機相分別用水（5mL），飽和食鹽水（5mL）洗1次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經柱層析（流動相：石油醚至10%石油醚/乙酸乙酯）得到E6-3（800mg，產率為66%）為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.83 (s, 1H), 7.65 (dd,J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.21 (d,J = 1.7 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 278.7 [M+H]+ 。
步驟三：使用實施例55的方法，以中間體B3和E6-3為原料可以合成以下化合物：
Figure 02_image1415
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.52 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.24-2.09 (m, 3H) ppm; LCMS: m/z 463.7 [M+H]+ 。
使用實施例66的方法，以中間體B1和5-溴-苯並噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例67：5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image1417
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.53 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.34 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07-6.89 (m, 1H), 6.78 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.93 (td,J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 4.89 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.16 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 0.99 (dt,J = 8.9, 6.0 Hz, 1H), 0.13 (ddd,J = 5.9, 3.9, 1.9 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 475.7 [M+H]+ 。
使用實施例66的方法，以中間體B3和4-溴-苯並噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例68：4-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image1419
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.52 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.27-2.08 (m, 3H) ppm; LCMS: m/z 463.7 [M+H]+ .
使用實施例66的方法，以中間體B3和5-溴-7-氯苯並噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例69：7-氯-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image1421
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 6.91–6.75 (m, 2H), 6.71 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.04 (s, 1H)。
使用實施例66的方法，以中間體B3和5-溴-7-氟苯並噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例70：7-氟-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2,3-二甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image1423
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 9.00 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.03-6.90 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.74 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.33 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 2.17 (dd,J = 7.2, 1.6 Hz, 6H) ppm; LCMS: m/z 495.7 [M+H]+ 。
實施例71：5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-3-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
步驟一：1-((4-溴苯基)硫代)丙烷-2-酮（E7-2）
Figure 02_image1425
在50mL單口瓶中依次加入化合物E7-1（800mg，4.23mmol），溴丙酮（638mg，4.65mmol）和碳酸鉀（1.75g，12.7mmol），乙腈（15mL），反應升溫至75℃攪拌3小時，降溫至室溫，加入水（30mL），用乙酸乙酯（50mL*2）萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯：甲醇=5:1)得到化合物E7-2（960mg，收率92%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.21 (s, 3H). ppm; LCMS: m/z 244.8 [M+H]+ 。
步驟二：5-溴-3-甲基苯並[b]噻吩（E7-3）
Figure 02_image1427
在50mL茄形瓶中依次加入E7-2（260 mg，1.06mmol），氯苯（20mL），多聚磷酸（5mL），反應升溫至135℃攪拌20小時，TLC監測反應結束，將反應液倒入冰水（30mL）中，然後用二氯甲烷萃取（40mL*3），合併有機相，減壓濃縮，粗品用矽膠柱層析純化純化（洗脫劑：乙酸乙酯：甲醇=5:1）得到化合物E7-3(200mg，83%收率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.77 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.33 (d,J = 1.0 Hz, 3H) ppm。
步驟三：5-溴-3-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物（E7-4）
Figure 02_image1429
在50mL單口瓶中依次加入化合物E7-3（200mg，0.88mmol），二氯甲烷（4mL），甲酸（1mL，85%水溶液），雙氧水（0.5mL，35%水溶液），反應於室溫下攪拌過夜，反應結束後向反應液中加水（10mL），用二氯甲烷（20mL*2）萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物E7-4（210mg，收率92%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 2.37-2.19 (m, 3H) ppm; LCMS: m/z 260.7 [M+H]+ 。
步驟四：使用實施例55的方法，以中間體B1和E7-4為原料可以合成以下化合物：
Figure 02_image1431
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.66 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.85-4.74 (m, 3H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 1H), -0.00 (s, 1H) ppm; LCMS: m/z 475.7 [M+H]+ 。
實施例72：2-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
步驟一：5-溴-2-氟苯並[b]噻吩（E8-2）
Figure 02_image1433
在25mL三口瓶中加入E8-1（500 mg，2.35 mmol）和無水四氫呋喃（10mL），氮氣保護，降溫至-70℃，緩慢加入二異丙基氨基鋰（2M in THF，1.5mL，3 mmol），維持溫度繼續反應40分鐘，緩慢加入N-氟代雙苯磺醯胺（2.2 g，2.35 mmol），升至室溫反應過夜，反應結束後，加入冰水（30mL）淬滅，用乙酸乙酯（20mL X2）萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液（5mL）洗，並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用Flash純化（洗脫劑：100%石油醚），得到淡黃色固體E8-2（170mg，收率31%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 2.3 Hz, 1H)。
使用實施例55的方法，以中間體B1和E8-2為原料可以合成以下化合物：
Figure 02_image1435
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (dd,J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.92-4.84 (m, 2H), 4.81-4.77 (m, 1H), 2.87 (dd,J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 1.01-0.99 (m, 1H), 0.32-0.26 (m, 1H) ppm; LCMS: m/z 479.7 [M+H]+ 。
實施例73：2-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-3-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
使用實施例72的方法，以中間體B1和E7-3為原料可以合成以下化合物：
Figure 02_image1002
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.88 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.00 (ddd,J = 51.2, 14.3, 5.5 Hz, 2H), 4.88 (td,J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 3.04-2.86 (m, 1H), 2.21 (d,J = 3.2 Hz, 3H), 1.16-1.06 (m, 1H), 0.41-0.30 (m, 1H) ppm; LCMS: m/z 493.7 [M+H]+ 。
使用實施例55的方法，以中間體B1和5-溴-3-氟苯並[b]噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例74：3-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image1438
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.56-8.38 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (dd,J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.91-6.77 (m, 1H), 6.66 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.78 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 2.94-2.79 (m, 1H), 0.92-0.80 (m, 1H), 0.00 (t,J = 4.1 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 479.6 [M+H]+ 。
使用實施例66的方法，以中間體B1和5-溴-3-氟苯並[b]噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例75：3-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image998
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (dd,J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.69-6.57 (m, 1H), 4.97 (ddd,J = 42.7, 14.3, 5.3 Hz, 2H), 4.84 (td,J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 3.03-2.85 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.08 (dt,J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 0.33 (ddd,J = 6.1, 4.0, 1.9 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 493.7 [M+H]+ 。
使用實施例66的方法，以中間體B1和5-溴-7-氯苯並噻吩為原料可以合成以下化合物： 實施例76：3-氯-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物
Figure 02_image1006
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.34-8.19 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.89-6.75 (m, 1H), 6.70 (dd,J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.12-4.91 (m, 2H), 4.91-4.82 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.45-0.28 (m, 1H) ppm; LCMS: m/z 509.6 [M+H]+ 。
實施例77：甲基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-羧酸酯
步驟一：中間體(2-氨基-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)硼酸E9-2
Figure 02_image1442
在25mL單口瓶中依次加入化合物E9-1(200mg,0.87mmol)，雙(頻哪醇合)二硼(439mg,1.73mmol)，醋酸鉀(212mg,2.16mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(63mg,0.09mmol)，1,4-二氧六環(10mL)，反應升溫至90℃於氮氣氛圍下反應16小時，LCMS監測反應結束，直接用於下一步。 LCMS: m/z 196.9 [M+H]+ 。
步驟二：中間體甲基6-氨基-5-(5-((((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)氨基]-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-8 -吡啶基吡啶甲酸E9-3
Figure 02_image1444
向上一步反應液中加入中間體B3(315mg,0.87mmol)，碳酸鉀(359mg,2.60mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(63mg,0.09mmol)，水(3mL)，反應升溫至80℃於氮氣氛圍下反應5h，檢測反應結束，降溫至室溫，加入乙酸乙酯(30mL)稀釋溶解，有機相用水(5mL*2)洗，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱層析純化(流動相：乙酸乙酯：甲醇=10:1)得到化合物E9-3 (260mg，收率69%)。 LCMS: m/z 436.1 [M+H]+ 。
步驟三：使用實施例21步驟三的方法，以中間體E9-2和2-氯乙醛為原料可以合成甲基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-羧酸酯：
Figure 02_image1030
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.79 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.93 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.90 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.98–6.94 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.56 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.33 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 459.9 [M+H]+ 。
實施例78：(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基)甲醇
步驟一：中間體(6-氨基-5-(5-((((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基]氨基)氨基]-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8 -基)吡啶-2-基)甲醇E9-4
Figure 02_image1446
將E9-3（50 mg，0.11mmol）溶於四氫呋喃(10 mL)中，在0o C下加入氫化鋁鋰(22 mg, 0.57mmol)。反應在室溫下攪拌16h。反應結束，加入水(10 mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(30 mL x 2)，有機相乾燥，濃縮，得到目標化合物E9-4（35 mg，收率76%）。 LCMS: m/z 408.1 [M+H]+ .
步驟二：使用實施例21步驟三的方法，以中間體E9-4和2-氯乙醛為原料可以合成(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1448
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.62 (d,J = 1.1 Hz, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.79 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.01–6.93 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.78 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 432.0 [M+H]+ 。
使用實施例21步驟一和步驟二的方法，以3-溴-6-甲基吡啶-2-胺和中間體B3為原料可以合成中間體E10-1:
Figure 02_image1450
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.28 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.85 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 6.71–6.62 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.63 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.38 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 392.1 [M+H]+ 。
使用實施例21步驟三的方法，以中間體E10-1和2-氯-3-甲基丁醛為原料可以合成如下化合物： 實施例79：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-異丙基-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1452
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.85 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.95 (dd,J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 8.78–8.74 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.00–6.94 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 420.0 [M+H]+ 。
實施例80：甲基 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸酯
步驟一：甲基 3-氯-4-羰基丁酸酯E11-2
Figure 02_image1454
在乾燥的100 mL單口瓶中依次加入E11-1（290 mg, 2.5 mmol）和的氯仿（9 mL），在冰浴下攪拌加入L-脯胺酸（57.57mL, 0.5 mmol）和N-氯代丁二醯亞胺（400 mg，3 mmol）。反應溫度升到室溫並在室溫攪拌反應3小時，得到粗品E11-2的氯仿溶液。反應液不做處理直接用於下一步。
步驟二：使用實施例21的方法，以E11-2和中間體E10-1為原料可以合成如下化合物E11-3：
Figure 02_image1456
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.51 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.79 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.01–6.91 (m, 1H), 6.84 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 2.78 (s, 3H)ppm; LCMS: m/z 488.0 [M+H]+ 。
實施例81：2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-醇E11-4
Figure 02_image1458
在乾燥的25 mL單口瓶中依次加入E11-3（30 mg，0.06 mmol）和的四氫呋喃（5 mL），在冰浴下攪拌加入氫化鋁鋰（11.39 mg，0.3 mmol）。反應溫度升到室溫並在室溫攪拌反應1小時。反應完畢後, 反應液冷卻到0攝氏度，用水淬滅。用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，合併有機相, 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，最後用製備高效液相純化獲得化合物E11-4（15 mg，54.4%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.50 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.76 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.95 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.88 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.76 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.79–3.75 (m, 2H), 3.41 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.91 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 460.0 [M+H]+ 。
實施例82：2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙基乙酸酯
Figure 02_image1460
將E11-4（20mg）溶於吡啶（1mL），加入4-二甲氨基吡啶(2mg)和乙酸酐（10mg），室溫攪拌過夜。反應液加入二氯甲烷（10mL）和水（10mL），用二氯甲烷（10mL*3）萃取。有機層用硫酸鈉乾燥後旋乾。黃色固體用乙酸乙酯（2mL）攪拌洗滌得到白色固體2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙基乙酸酯（13mg，收率59.5%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.51 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.96 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.76 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.39 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.61 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.32–3.28 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.03 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 502.0 [M+H]+ 。
實施例83：2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙醯胺
Figure 02_image1462
在20mL密封管中加入E11-3（40mg，0.082mmol），氨甲醇飽和溶液(8 mL)。混合物在85o C下攪拌16小時。反應結束後冷卻，析出白色固體，過濾並用乙酸乙酯洗滌，得到目標化合物2-(8-(5-((((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)氨基]-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙醯胺(26mg，收率67%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 9.41 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.01–6.91 (m, 1H), 6.80 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 3.9 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.32 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H). ppm; LCMS: m/z 473.1 [M+H]+ 。
實施例84：2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙醯胺
步驟一：2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸E11-5
Figure 02_image1464
在25 mL單口瓶中依次加入E11-3（30 mg, 0.06 mmol）和甲醇（3 mL），加入氫氧化鈉（24 mg, 0.6 mmol）的水（1mL）溶液。在室溫攪拌反應1小時。反應完畢後，用1M的HCl調PH 到7，析出白色固體。白色固體用水和甲醇洗滌，真空乾燥後得到純品E11-5（12 mg，42.2%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.51 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.01–6.92 (m, 1H), 6.78 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.27–3.14 (m, 2H), 2.86 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 474.1 [M+H]+ 。
步驟二：2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙醯胺
Figure 02_image1466
在乾燥的25 mL單口瓶中依次加入E11-5 (20 mg, 0.04 mmol)和的二甲基甲醯胺（2mL），依次加入鹽酸二甲胺（2.16 mg, 0.05 mmol），2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（20 mg，0.05 mmol）和三乙胺（12.14 mg，0.12 mmol）。在室溫攪拌反應1小時。反應結束後緩慢滴加水（10mL）析出白色固體。白色固體用水和甲醇洗滌得到純品2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙醯胺（5 mg，收率25.7%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.48 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.96 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.31–3.25 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.88 (d,J = 9.9 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 501.1 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以8-溴-5-甲基[1,2,4]-三唑並[1,5-a]吡啶和中間體B1為原料可以合成以下化合物： 實施例85：N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1042
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.57 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.11 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.29 (dd,J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.78 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.00–4.85 (m, 3H), 2.97 (dt,J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.02 (dt,J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 0.14 (ddd,J = 6.1, 4.0, 1.9 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 429.0 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以8-溴-5-甲基[1,2,4]-三唑並[1,5-a]吡啶和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例86：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1468
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.54 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.11 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.90 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.02–6.92 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.78 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.79 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 417.0 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以8-溴-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶和中間體B1為原料可以合成以下化合物： 實施例87：N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-8-(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1470
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.99 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.87 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 6.64 (dd,J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 14.2, 5.5 Hz, 1H), 4.89 – 4.74 (m, 2H), 3.08 – 2.96 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.08 – 1.00 (m, 1H), 0.28 (ddd,J = 6.2, 4.0, 1.9 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 428.1 [M+H]+ 。
使用實施例21步驟三的方法，以2-氯乙醛和中間體E10-1為原料可以合成以下化合物： 實施例88：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1048
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.61 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.75 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.97 (dd,J = 13.0, 5.9 Hz, 2H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.33 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 416.0 [M+H]+ 。
使用實施例21步驟三的方法，以3-乙醯氨基丙醛和中間體E10-1為原料可以合成以下化合物： 實施例89：N-((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)乙醯胺
Figure 02_image1052
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.51 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.00–6.94 (m, 1H), 6.87 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.86–4.71 (m, 4H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.86 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 487.0 [M+H]+ 。
使用實施例21步驟三的方法，以3-乙醯氨基丙醛和中間體E10-1為原料可以合成化合物甲基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯E12-1：
Figure 02_image1474
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.65 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.46 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 428.1 [M+H]+ 。
使用實施例81的方法，以E12-1為原料用氫化鋁鋰還原得到以下化合物： 實施例90：(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image1476
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.96 (dd,J = 20.7, 8.6 Hz, 2H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.27 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.69 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.64 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 446.0 [M+H]+ 。
實施例91：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N,5-三甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image1478
在乾燥的25mL的三口瓶中加入乾燥的四氫呋喃（2mL）和二甲胺的四氫呋喃溶液 (0.1 mL, 0.2 mmol)，冰水浴下加入三甲基鋁的甲苯溶液 (0.07 mL, 0.14 mmol)。冰水浴中攪拌10分鐘後加入E12-1(47mg, 0.1mmol，溶於2mL四氫呋喃)。反應液回流2小時，降至室溫，緩慢加入冰水（5mL），用二氯甲烷（10mL*3）萃取。有機層用鹽水（10mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥後旋乾得到黃色固體。黃色固體用乙酸乙酯洗滌，得到白色純品8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N,5-三甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺（33mg，0.068mmol），68%收率。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.89 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.77–6.66 (m, 1H), 6.62 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.83 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 4.74 (dd,J = 11.1, 5.7 Hz, 2H), 3.11–3.02 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.00 (dt,J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 0.24–0.15 (m, 1H) ppm; LCMS: m/z 487.1 [M+H]+ 。
使用實施例21步驟三的方法，以2-氯-3-氧代丙酸乙酯和中間體E10-1為原料可以合成以下化合物： 實施例92：乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯
Figure 02_image1062
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.53 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.87 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 – 6.92 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 488.1 [M+H]+ 。
使用實施例92的方法，以二甲胺的四氫呋喃溶液和乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯（實施例92）為原料可以合成以下化合物： 實施例93：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N,5-三甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image1064
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.93 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.76 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 6.52 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.60 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 4.54 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.37 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 3.24 (d,J = 18.8 Hz, 6H), 2.58 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 487.1 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以4-溴-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例94：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1482
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.62 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.58 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.57 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.03–6.92 (m, 1H), 6.73 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.57 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.35 (d,J = 8.7 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 416.0 [M+H]+ 。
實施例95：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-5-甲醯胺
步驟一：6-氨基-5-溴-N,N-二甲基甲基吡啶醯胺E13-1
Figure 02_image1484
在25mL圓底燒瓶中加入甲基 6-氨基-5-溴吡啶-2-羧酸酯（100mg, 0.43mmol）和二氯甲烷（5mL），攪拌溶解後冰水浴下加入二氯化鎂（49mg, 0.52mmol）。所得的混懸液冰水浴下繼續攪拌5分鐘後加入二甲胺的二氯甲烷溶液（2M, 0.35 mL）。常溫攪拌6小時後，LCMS監測原料基本全都轉化成所需產物。反應液旋乾，得到白色固體，用水洗滌除去無機物。過濾得到的白色固體在高真空下乾燥後得到E13-1（88 mg，收率83.8%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.73 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)ppm; LCMS: m/z 244.0 [M+1]+ 。
步驟二：使用實施例21的方法，以E13-1和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image1066
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.00 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 6.60 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.56 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 3.39 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 3.19 (d,J = 35.5 Hz, 6H) ppm; LCMS: m/z 473.1 [M+H]+ 。
實施例96：6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
步驟一：(Z)-2-溴-3-甲氧基丙烯腈E14-1
Figure 02_image1487
在25mL圓底燒瓶中加入3-甲氧基丙烯腈（2.0g, 24.4mmol），1，4二氧六環（30mL）和水（10mL）。冰水浴下，N-溴代琥珀醯亞胺（980 mg, 24.4mmol）在15分鐘內分批加入。反應液在冰水浴下攪拌半小時後撤去冰水浴。反應繼續在常溫下攪拌過夜得到E14-1的二氧六環液體，不做處理直接用於下一步。
步驟二：6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1489
在上一步的反應液中加入8-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺E2-2（780mg, 2.0mmol），反應液回流10小時。冷卻靜置5小時，有褐色固體析出。過濾後得到褐色固體，用少量的冷甲醇攪拌洗滌並過濾得到黃色固體，經過真空乾燥後得到6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈（490mg，55%收率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.64 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.17 (dd,J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 9.10 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 8.96-8.83 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.99-6.86 (m, 1H), 6.70 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.35 (d,J = 9.0 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 445.1 [M+H]+ 。
使用實施例84步驟二的方法，以甲基 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸酯E11-3和嗎啡啉為原料可以合成以下化合物： 實施例97：2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-1-嗎福林代乙烷-1-酮
Figure 02_image1070
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.51 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.77 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.60 (dd,J = 9.5, 5.2 Hz, 4H), 3.50 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.75 (d,J = 14.2 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 544.0 [M+H]+ 。
使用實施例21的方法，以3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例98：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1492
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.95 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.56 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 470.1 [M+H]+ 。
使用實施例84步驟二的方法，以嗎啡啉和8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸（實施例44）為原料可以合成以下化合物： 實施例99：(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(嗎福林代)甲酮
Figure 02_image1494
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 1H), 6.89-6.67 (m, 2H), 6.60 (dd,J = 8.5, 3.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.59 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.78 (d,J = 31.2 Hz, 8H), 3.40 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 529.2 [M+H]+ 。
使用實施例6的方法，以8-溴-5-氯-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例100：8-(5-氯-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1496
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.40-9.30 (m, 1H), 9.25-9.19 (m, 1H), 8.88 (dd,J = 9.3, 7.4 Hz, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 7.38 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (dd,J = 17.3, 7.3 Hz, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 4.82 (d,J = 18.0 Hz, 1H), 4.63 (dd,J = 20.5, 11.7 Hz, 1H), 3.45 (d,J = 17.4 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 437.0 [M+H]+ 。
使用實施例84步驟二的方法，以氯化氨和8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸（實施例44）為原料縮合可以合成以下化合物： 實施例101：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image1078
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.53 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.83 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.69 (d,J = 14.5 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 459.1 [M+H]+ 。
實施例102：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1080
在25mL圓底燒瓶中加入8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺（實施例101）（30mg, 0.07mmol）和無水四氫呋喃（2ml），在冰水浴下加入三氟乙酸酐（29mg，0.14mmol）和三乙胺（14mg，0.14mmol）。反應常溫下攪拌過夜，反應液旋乾後得到黃色固體，用甲醇洗滌過濾得到白色固體。真空乾燥後得到純的8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈（24mg, 80%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.53 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.91 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 8.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.21 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.99 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 441.1 [M+H]+ 。
實施例103：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：N-(3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N'-羥基甲醯亞胺E15-1
Figure 02_image1497
向3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺（400 mg，1.46 mmol）的異丙醇（10 mL）混合物溶液中加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（300 mg，2.49 mmol），氮氣下將混合物在80o C攪拌3小時。LCMS顯示全部轉化為中間體。冷卻至50℃，然後加入羥胺鹽酸鹽（173mg，2.49 mmol），並將所得混合物在該溫度下攪拌5小時。冷卻至室溫，旋蒸除去溶劑後加入水，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，將合併的有機層濃縮並純化，得到黃色油狀物E15-1（450mg，收率97%）。 LCMS: m/z 284.1 [M+H]+ 。
步驟二：8-溴-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶E15-2
Figure 02_image1499
向E15-1（450mg，1.59 mmol）的四氫呋喃溶液中加入三氟乙酸酐（0.66 g，3.18 mmol）。混合物在100°C攪拌16小時。LCMS顯示反應結束，濃縮並純化，得到無色油狀物E15-2（400 mg，95%收率）。 LCMS: m/z 266.1 [M+H]+ 。
步驟三：使用實施例6的方法，以E15-2和中間體B3為原料得到N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1501
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.66 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.36 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 9.18 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 471.1 [M+H]+ 。
實施例104：2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙醯腈
步驟一：2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙醯胺E16-1
Figure 02_image1503
在25mL圓底燒瓶中加入2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)氨基]-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸（實施例84）（100mg，0.21mmol），二甲基甲醯胺（2mL）。室溫下，分別加入碳酸氫銨（83mg，1.05mmol）和O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基尿嘧啶六氟磷酸鹽（103 mg，0.27mmol）。反應在常溫下攪拌過夜得到黃色渾濁液體，反應液用水（10ml）淬滅，用乙酸乙酯（10ml*3）萃取。合併有機層後用飽和食鹽水（10ml）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產品用快速層析柱純化，以乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇=（1:1:1）為流動相，洗脫得到純的目標產物E16-1（90mg，90.7%收率）。
步驟二：2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙醯腈
Figure 02_image1505
在25mL圓底燒瓶中加入E16-1（90mg，0.19mmol）和無水四氫呋喃（2ml），在冰水浴下加入三氟乙酸酐（80mg，0.38mmol）和三乙胺（29mg，0.29mmol）。反應常溫下攪拌過夜，反應液旋乾後得到黃色固體，用甲醇洗滌過濾得到白色固體。真空乾燥後得到純的2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙醯腈（30mg，35%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.53 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 9.36 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.86 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.96 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.77 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.32 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 455.1 [M+H]+ 。
實施例105：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲氧基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：8-溴-5-甲氧基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶E17-1
Figure 02_image1507
在25mL圓底燒瓶中加入8-溴-5-氯-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶（150 mg, 0.65mmol）和無水甲醇（5 ml），加入甲醇鈉（175.58 mg，3.25 mmol）。反應80o C下攪拌3小時，反應液旋乾後用快速矽膠柱純化（洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=5：1）後得到純的E17-1 (0.11g, 74.2% )。LCMS: m/z 227.9, 229.9 [M+H]+ 。
步驟二：採用實施例6的方法，以8-溴-5-甲氧基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶E17-1和中間體B3為原料可以得到N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲氧基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1509
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.54 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.17 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.91 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.30 (t,J = 6.4 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 433.1 [M+H]+ 。
採用實施例6的方法，以4-溴苯並[c][1,2,5]噻二唑和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例106：8-(苯並[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1088
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.92 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 8.83 (dd,J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.73 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 420.0 [M+H]+ 。
使用實施例84的方法，以乙基 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯（實施例23）為原料水解後與鹽酸二甲胺縮合得到以下化合物： 實施例107：6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image1090
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.71 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.14-8.95 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.20 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 491.0 [M+H]+ 。
使用實施例84的方法，以乙基 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯（實施例23）為原料水解後與氯化銨縮合得到以下化合物： 實施例108：6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image1092
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.66 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 9.59-9.48 (m, 2H), 9.04 (dd,J = 10.6, 2.6 Hz, 2H), 8.47 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.32 (d,J = 9.0 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 463.0 [M+H]+ .
實施例109：8-(5-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：8-碘-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-胺E18-1
Figure 02_image1513
向二甲胺的四氫呋喃溶液（4 mL，2M/L）中加入5-氯-8-碘-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶（200 mg，0.72 mmol）。混合物在90°C攪拌16h。LCMS顯示反應結束，濃縮並純化（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到E18-1（190 mg，90%）。 LCMS: m/z 288.9 [M+H]+ 。
步驟二：採用實施例6的方法，以E18-1和中間體B3為原料可以合成以下化合物：
Figure 02_image1515
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.85-6.72 (m, 1H), 6.61 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.57 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.41 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 446.1 [M+H]+ 。
採用實施例6的方法，以4-溴苯並噻唑和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例110：8-(苯並[d]噻唑-4-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1096
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.51 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.78 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 419.1 [M+H]+ 。
採用實施例109的方法，以5-氯-8-碘-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶，嗎啡啉和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例111：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-嗎福林代-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1518
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.53 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.10 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.81 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.92-3.81 (m, 4H), 3.56-3.46 (m, 4H), 3.35 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 488.1 [M+H]+ 。
採用實施例109的方法，以8-溴-5-氯-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶，N-甲基哌
Figure 02_image1102
和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例112：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(4-甲基哌
Figure 02_image1102
-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1100
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.52 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.08 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.80 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.78 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.34 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 4H), 2.28 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 501.2 [M+H]+ 。
實施例113：8-(2,5-二甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一: (E)-N-(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)-N'-羥基乙醯脒E19-1
Figure 02_image1521
向3-溴-6-甲基吡啶-2-胺（5.0 g, 26.7mmol）的異丙醇（60 mL）混合物溶液中加入1,1-二甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺（5.3g, 40.1mmol），氮氣下將混合物在80o C攪拌3小時。冷卻至50至，然後加入羥胺鹽酸鹽（3.7g，53.5mmol），並將所得混合物在該溫度下攪拌5小時。LCMS顯示反應基本結束，蒸發溶劑並加入水，然後用乙酸乙酯（50mL基本）萃取，將合併的有機層濃縮並用快速柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到E19-1（5.3g, 88%）。 LCMS: m/z 244.1 [M+H]+ 。
步驟二：8-溴-2,5-二甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶E19-2
Figure 02_image1523
向E19-1（5.3g，21.7mmol）的四氫呋喃溶液中加入三氟乙酸酐（6.84 g，32.6mmol）。混合物在100°C攪拌16小時。LCMS顯示反應結束，濃縮並用快速柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=2:1），得到E19-2（2.9g，59%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.88 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07-6.88 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 226.0 [M+H]+ 。
步驟三：使用實施例6的方法，以E19-2和中間體B3為原料可以得到8-(2,5-二甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1525
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.53 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.05 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.88 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.03-6.92 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 431.1 [M+H]+ 。
實施例114：1-((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲氧基)-2-甲基丙烷-2-醇
步驟一：8-溴-5-(溴甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶E20-1
Figure 02_image1527
在100mL圓底燒瓶中加入8-溴-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶（2g，9.43mmol）和四氯化碳（20ml），在冰水浴下加入溴代丁二醯亞胺（2g，11.3mmol）和偶氮二異丁腈（310mg，0.2mmol）。加料完成後，將反應常溫升至80°C，保持反應16小時。反應液用亞硫酸鈉水溶液洗滌後旋乾後得到紅褐色固體，用快速分離柱（洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=3:1）純化得到紅褐色固體。真空乾燥後得到純的E20-1（1.7g，62%收率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.48 (s, 1H), 7.77 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 291.9 [M+H]+ 。
步驟二：1-((8-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲氧基)-2-甲基丙烷-2-醇E20-2
Figure 02_image1529
在50mL圓底燒瓶中加入2-甲基丙烷-1,2-二醇（60mg，0.67mmol）和無水四氫呋喃（4ml），在冰水浴中攪拌5分鐘後加入三級丁醇鉀（90mg，0.80mmol）。反應液在冰水浴中繼續攪拌30分鐘，升溫至室溫攪拌2小時，加入E20-1（97mg，0.34mmol），繼續攪拌過夜。加入10mL水，用乙酸乙酯（10ml*3）萃取。合併有機層後用飽和食鹽水（10ml）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產品用快速層析柱純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=2:1)，得到純的E20-2（40mg, 20%收率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.42 (s, 1H), 7.80 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.27 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 300.0, 302.0 [M+H]+ 。
步驟三：使用實施例6的方法，以E20-2和中間體B3為原料可以得到以下化合物：
Figure 02_image1106
17201 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.35 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 9.08 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 8.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.67 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.35 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.64 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 1.28 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 460.2 [M+H]+ 。
實施例115：8-(5-((二甲氨基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：1-(8-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-N, N-二甲基甲胺E20-3
Figure 02_image1532
在100mL圓底燒瓶中加入E20-1（1g，3.44mmol）和四氫呋喃（15ml），在冰水浴下加入1M的二甲胺四氫呋喃溶液（17ml，17.2mmol）和碳酸鉀（0.59g，1.43mmol）。加料完成後，將反應常溫升至80℃，保持反應3小時。反應完成後，液旋乾後得到黃褐色固體，用快速分離柱（石油醚：乙酸乙酯=5:1）洗脫純化後得到黃色固體E20-3,（0.6g，68.3%收率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.74-8.38 (m, 1H), 8.14-7.85 (m, 1H), 7.31-6.90 (m, 1H), 4.03-3.78 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 6H) ppm; LCMS: m/z 255.0, 257.0 [M+H]+ 。
步驟二：使用實施例6的方法，以E20-3和中間體B3為原料可以得到8-(5-((二甲氨基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1108
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.18 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.38 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.78 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.35 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 460.2 [M+H]+ 。
使用實施例115的方法，以E20-1，N-甲基嗎啡啉和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 實施例116：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-((4-甲基哌
Figure 02_image1102
-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1110
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.16 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.38 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.78 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.19 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 515.2 [M+H]+ 。
使用實施例115的方法，以E20-1，1-氨基-2-甲基-2-丙醇和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 實施例117：1-(((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇
Figure 02_image1112
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.16 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.42 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.12 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 504.1 [M+H]+ 。
使用實施例115的方法，以E20-1，嗎啡啉和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 實施例118：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(嗎福林代甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1114
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.17 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.42 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.60 (s, 4H) ppm; LCMS: m/z 502.1 [M+H]+ 。
使用實施例6步驟二的方法，以7-頻哪醇硼酸酯基-2H-吲唑和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 實施例119：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(1H-吲唑-7-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1536
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.86 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 8.78 (t,J = 5.0 Hz, 1 H) 8.15 (d,J = 1.3 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.81 (d,J = 8.0 Hz, 1 H) 7.69 (d,J = 7.1 Hz 1 H) 7.22 (t,J = 7.6 Hz, 1 H) 7.04 - 6.90 (m, 1 H) 6.72 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1 H) 4.76 (d,J = 4.8 Hz, 2 H) 4.57 (t,J = 8.8 Hz, 2 H) 3.38 (m, 2 H) ppm; LCMS: m/z 402.1 [M+H]+ 。
實施例120：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基四唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：8-溴-5-甲基四唑並[1,5-a]吡啶E21-1
Figure 02_image1538
將3-溴-2-氯-6-甲基吡啶（1.00g，4.84mmol），疊氮基三甲基矽烷（1.12g，9.69mmol），四丁基氟化銨三水化合物（3.06g，9.69mmol）的混合物在85℃下攪拌16小時，反應結束後冷卻至室溫，向混合物中加入二氯甲烷（50mL）進行稀釋，然後分別用水（10 mL*4）和飽和食鹽水（10 mL*2）進行洗滌。混合有機相，乾燥，濃縮，矽膠柱純化得到E21-1（0.50g，48%收率）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 2.92 (d,J = 0.8 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 214.9 [M+H]+ 。
步驟二：使用實施例6的方法，以E21-1和中間體B3為原料可以得到以下化合物： N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基四唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1540
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.58 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.29 (d,J =7.5 Hz, 1H), 9.06 (br s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.73 (dd,J =3.9, 8.7 Hz, 1H), 4.81 (br s, 2H), 4.57 (t,J =8.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.32 (m, 2H), 2.93 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 418.1 [M+H]+ 。
實施例121：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
步驟一：5-氯-8-碘咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈E22-1
Figure 02_image1542
在50mL圓底燒瓶中加入3-乙氧基丙烯腈（1.14g，11.79mmol），二氧六環（12ml）和水（4ml）。冰浴下，分批次加入N-溴代琥珀醯亞胺（2.1g，11.79mmol），攪拌30分鐘後室溫繼續攪拌2小時後，然後向反應液中加入5-氯-8-碘咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈（1g，3.93mmol）。LCMS檢測反應結束後，加入水（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，收集有機層，用無水硫酸鈉乾燥後旋乾。粗品用快速層析柱（洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=10:1）純化得到黃色固體E22-1（800mg，67%收率）。 LCMS: m/z 303.9 [M+H]+ 。
步驟二：5-羥基-8-碘咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈E22-2
Figure 02_image1544
25mL圓底燒瓶中加入E22-1（500mg，1.65mmol），甲醇（5ml），在冰浴下，加入甲醇鈉溶液（0.5ml）。反應升溫80℃，保持反應1小時。LCMS檢測反應結束後，加入水（10ml）並用乙酸乙酯（20ml*3）萃取。有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到的粗品用快速層析柱（洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=1:1）純化得到白色固體E22-2（300mg，60%收率）。 LCMS: m/z 299.9 [M+H]+ 。
步驟三：使用實施例6的方法，以E22-2和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1120
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.52 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.96 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.27-3.23 (m, 2H) ppm; LCMS: m/z 457.1 [M+H]+ 。
採用實施例109的方法，以8-碘-5-氯-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶，四氫吡咯和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例122：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1547
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.51 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.31 (s, 2H), 2.00 (s, 4H) ppm; LCMS: m/z 472.1 [M+H]+ 。
採用實施例109的方法，以8-碘-5-氯-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶，4-(哌啶-4-基)嗎福林和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例123：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(4-嗎福林代哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1549
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.52 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.07 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.78 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.12 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 3.72-3.50 (m, 4H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.91 (t,J = 11.1 Hz, 2H), 2.58-2.51 (m, 4H), 2.43 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 1.96 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 1.66 (dd,J = 20.5, 11.4 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 571.2 [M+H]+ 。
採用實施例109的方法，以8-碘-5-氯-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例124：8-(5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1126
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.51 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (d,J = 11.0 Hz, 6H), 4.62-4.44 (m, 6H), 3.31 (d,J = 8.8 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 500.2 [M+H]+ 。
實施例125：5-(二甲氨基)-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
步驟一：5-(二甲氨基)-8-碘咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈E22-3
Figure 02_image1552
25mL圓底燒瓶中加入E22-1（100mg，0.329mmol），N,N-二甲基甲醯胺（3ml）。冰浴下加入鹽酸二甲基胺固體（80mg，0.99mmol）和碳酸鉀（140mg，0.99mmol）。反應升溫至110℃，保持溫度攪拌過夜。LCMS檢測反應結束後，加入水（5 mL），並用乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，收集有機層，用無水硫酸鈉乾燥後旋乾。粗品用快速層析柱（洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=12:1）純化得到白色固體E22-3（80mg，77.6%收率）。 LCMS: m/z 313.0 [M+H]+ 。
步驟二：使用實施例6的方法，以E22-3和中間體B3為原料可以得到以下化合物：
Figure 02_image1128
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.52 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.06 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.86 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 470.1 [M+H]+ 。
採用實施例125的方法，以E22-1，嗎啡啉和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 實施例126：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-嗎福林代咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1130
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.52 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.88 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.14 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.56 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.93 (d,J = 12.5 Hz, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.04 (dd,J = 16.6, 5.9 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 512.2 [M+H]+ 。
採用實施例6的方法，以4-溴-2H-苯並[d][1,2,3]三唑和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例127：8-(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-7-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1132
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.67 (s, 1 H) 9.11 (br s, 1 H) 8.99 (br s, 1 H) 8.47 (d,J = 7.1 Hz, 1 H) 7.84 (d,J = 8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 1 H) 6.71 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1 H) 4.79 (br s, 2 H) 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2 H) 3.36 (t,J = 8.7 Hz, 2 H) ppm; LCMS: m/z 403.1 [M+H]+ 。
使用實施例115的方法，以E20-1，N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 實施例128：N1-((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
Figure 02_image1134
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.54 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.14 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.40 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 8.5, 3.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.35 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 2.64 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 517.2 [M+H]+ 。
採用實施例109的方法，以8-溴-5-氯-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶，2-甲基嗎福林和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例129：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(2-甲基嗎福林代)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1136
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.53 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.09 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 4.77 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.99 (d,J = 11.3 Hz, 3H), 3.82 (dd,J = 19.0, 9.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.96 (dd,J = 11.6, 8.7 Hz, 1H), 2.70 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 1.19 (d,J = 6.2 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 502.2 [M+H]+ 。
實施例130：5-((二甲氨基)甲基)-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
步驟一：8-溴-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈E23-1
Figure 02_image1558
在02下向3-乙氧基丙-2-烯腈（2.6 g，25.7mmol）在1,4二氧六環（30 mL）和水（10 mL）中的溶液中加入N-溴代琥珀醯亞胺（3.81g, 16.1mmol），將混合物在0，下攪拌2小時，然後將化合物3-溴-6-甲基吡啶-2-胺（1g, 5.35mmol）加入混合物中，將反應溫熱至室溫並攪拌2h。然後將反應在90o C攪拌16小時。LCMS檢測反應結束，向反應中加入水（30mL），並用乙酸乙酯萃取（30mL*3），合併有機層並濃縮，粗產物用快速層析柱純化（洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=1：1），得到E23-1（600mg，47%收率）。 LCMS: m/z 236.1 [M+H]+ 。
步驟二：8-溴-5-(溴甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈E23-2
Figure 02_image1560
向化合物E23-1（450 mg, 1.91mmol）四氯化碳溶液（10 mL）中，加入N-溴代琥珀醯亞胺（407 mg, 2.29mmol）和偶氮二異丁腈（47 mg, 0.29mmol），將混合物在氮氣下於80o C攪拌16h。LCMS顯示反應成功，將混合物濃縮，通過快速層析柱純化（石油醚：乙酸乙酯=2:1），得到E23-2（350mg，58%收率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.00 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H). LCMS: m/z 313.9 [M+H]+ 。
步驟三：8-溴-5-((二甲氨基)甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈E23-3
Figure 02_image1562
在25 mL反應瓶中加入E23-2（100 mg, 0.32 mmol）和二甲胺的四氫呋喃溶液（2 M，10 ml）。反應70o C下攪拌15小時，反應液旋乾後用乙酸乙酯和水萃取，有機層旋乾後，用快速層析柱純化（石油醚：乙酸乙酯= 2：1）得到E23-3 (70 mg, 78.4%收率)。 LCMS: m/z 279.0, 281.0 [M+H]+ 。
步驟四：使用實施例6的方法，以E23-3和中間體B3為原料可以得到以下化合物： N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(2-甲基嗎福林代)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1138
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.47 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.76 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.25 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.65 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.50 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.14 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 484.1 [M+H]+ 。
實施例131：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：3-溴-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺E24-1
Figure 02_image1564
在0℃向5-氟-6-甲基吡啶-2-胺（4.50g，35.7mmol）的乙腈（50mL）溶液中分批加入N-溴代琥珀醯亞胺（7.62g，42.8 mmol），緩慢升至室溫，並在室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，向混合物中加入乙酸乙酯（100mL）進行稀釋，然後分別用飽和的碳酸鈉水溶液（50mL*3）和飽和食鹽水（80mL）進行洗滌。有機相乾燥，濃縮，得到粗品E24-1（7.40g，60%收率），直接用於下一步。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.38 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (br s, 2H), 2.31 (d,J = 2.8 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 204.9 [M+H]+ 。
步驟二：(E)-N'-(3-溴-5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒E24-2
Figure 02_image1566
在250mL單口瓶中依次加入E24-1（3.00g，14.6mmol），N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（3.49g，29.3mmol），甲苯(100mL)，反應升溫至110℃下反應12小時，LCMS檢測無原料剩餘，反應液濃縮得到粗品E24-2（3.80g），直接用於下一步。 LCMS: m/z 261.9 [M+H]+ 。
步驟三：(E)-N-(3-溴-5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-N'-羥基甲脒E24-3
Figure 02_image1568
在250mL單口瓶中依次加入E24-2（3.80g，14.6mmol），鹽酸羥胺（2.03g，29.2mmol），乙酸鈉（2.40g，29.2mmol），乙醇（60mL）。反應於氮氣氛圍下升溫至55℃反應12小時，LCMS監測反應結束，降至室溫，減壓濃縮除去乙醇，得到粗品(E)-N-(3-溴-5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-N'-羥基甲脒，用水（50mL）打漿，收集固體，乾燥得到棕色固體產物E24-3（3.08g，85.0%收率）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ8.26 (br s, 1H),8.08 (s, 2H), 7.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 2.39 (d,J = 2.8 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 247.9 [M+H]+ 。
步驟四：8-溴-6-氟-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶E24-4
Figure 02_image1570
在0℃下往E24-3（3.08g，12.4mmol）的四氫呋喃（30mL）溶液中逐滴加入三氟乙酸酐（7.82g，37.3mmol）。然後緩慢升至室溫，並在室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，在0℃向混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（50mL）進行淬滅，向混合物中加入水（50mL）進行稀釋，用二氯甲烷（100mL*3）進行萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（30mL*2）進行洗滌，乾燥，濃縮。濃縮物用矽膠柱（石油醚：乙酸乙酯= 10:1）純化得到黃色固體產物E24-4（2.10g , 73.5%收率）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.41 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.74 (d,J = 2.8 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 229.8 [M+H]+ 。
步驟五：使用實施例6的方法，以E24-4和中間體B3為原料可以得到以下化合物： N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1140
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.62 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.32 (d,J =11.5 Hz, 1H), 9.09 - 9.04 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 6.98 (t,J =9.5 Hz, 1H), 6.73 (dd,J =3.9, 8.6 Hz, 1H), 4.80 (d,J =3.4 Hz, 2H), 4.56 (t,J =8.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 2.76 (d,J =2.5 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 435.1 [M+H]+ 。
使用實施例115的方法，以E20-1，咪唑和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 實施例132：8-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1142
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.54-9.51 (m, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.12 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.07 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H) ppm; LCMS: m/z 483.1 [M+H]+ 。
實施例133：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：3-溴-2-肼基-6-甲基吡啶E25-1
Figure 02_image1573
將3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(4.50g，21.80mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮（12mL)中。在25℃下往混合物加入水合肼(4.32mL， 87.18mmol)，悶罐的條件下110℃反應16小時。結束後向反應液加入水100mL，然後乙酸乙酯萃取。混合有機相，乾燥，濃縮，得到粗品E25-1 (3.50g, 79.5%收率)，粗品直接用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.59 (d,J = 7.8 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 6.43 (d,J = 7.6 Hz, 1 H) 4.21 (s, 2 H) 2.32 (s, 3 H) ppm; LCMS: m/z 203.9 [M+H]+ 。
步驟二：8-溴-5-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶E25-2
Figure 02_image1575
在100mL單口瓶中依次加入E25-1（3.5g, 17.0mmol），原甲酸三甲酯（33.0g, 311mmol），三氟乙酸（39.5mg，0.35mmol），反應升溫至100℃於氮氣氛圍下反應10小時，TLC檢測無原料剩餘，反應液旋乾後，粗品用甲基三級丁基醚（20mL）打漿後過濾，固體真空乾燥後得到E25-2（3g，81.6%收率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.84 (s, 1 H) 7.48 (d,J = 7.1 Hz, 1 H) 6.57 (dd,J = 7.2, 0.8 Hz, 1 H) 2.66 (d,J = 0.6 Hz, 3 H) ppm; LCMS: m/z 211.8 [M+H]+ 。
步驟三：使用實施例6的方法，以E25-2和中間體B3為原料可以得到以下化合物： N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1144
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.63 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.96 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.02 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 3.8, 8.8 Hz, 1H), 4.79 (br d,J = 4.4 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.37 -3.40 (m, 2H), 2.72 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 417.0 [M+H]+ 。
實施例134：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一： 5-溴-4-胺基-2-甲基嘧啶E26-1
Figure 02_image1578
將5-溴-4-氯-2-甲基嘧啶（1.9g, 9.16mmol），氨水（7.28g, 58.16mmol, 28%純度）溶於N-甲基吡咯烷酮（12mL)中。悶罐的條件下110℃反應4小時。結束後向反應液加入水20mL，然後乙酸乙酯萃取。混合有機相，乾燥，濃縮，粗品通過柱層析分離（流動相:石油醚/乙酸乙酯=1:1）得到E26-1 (800mg, 46.4%收率)1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.27 (s, 1 H) 5.56 (br s, 2 H) 2.47 (s, 3 H) ppm；LCMS: m/z 187.8 [M+H]+ 。
步驟二：(E)-N'-(5-溴-2-甲基嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒E26-2
Figure 02_image1580
將E26-1 (0.5g, 2.66mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺（633mg，5.32mmol）溶於甲苯（10mL）中，反應液在100℃下於氮氣氛圍中反應10小時，LCMS監測反應完畢。反應液濃縮乾後得到E26-2（0.65g, 100%收率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.61 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 3.20 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 243.1 [M+H]+ 。
步驟三：(E)-N-(5-溴-2-甲基嘧啶-4-基)-N'-羥基甲脒E26-3
Figure 02_image1582
將E26-2 (0.646g, 2.66mmol)，羥胺鹽酸鹽(369mg, 5.31mmol)和無水醋酸鈉(479mg, 5.85mmol)溶於無水乙醇(10mL)中，反應液在50℃下於氮氣氛圍中反應4小時，TLC檢測反應完畢。反應液過濾，濾餅用水沖洗，乾燥後得到E26-3（400mg, 65.1%收率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (br s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.24 (br s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 2.47 (s, 3 H) ppm; LCMS: m/z 231.0 [M+H]+ 。
步驟四：8-溴-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶E26-4
Figure 02_image1584
在0℃下，向E26-3（(750 mg, 3.25 mmol)的無水四氫呋喃(25mL)溶液中滴加三氟乙酸酐(2.05g, 9.74mmol)。反應自然升溫至25℃反應12小時，TLC檢測反應完畢。反應液旋乾後加入飽和碳酸氫鈉溶液（20mL），用二氯甲烷/甲醇（100mL，V/V=10:1）萃取，有機相乾燥濃縮後粗品用快速矽膠柱分離得到E26-4（320mg, 46.2%收率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.72 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 2.86 (s, 3 H) ppm; LCMS: m/z 212.8 [M+H]+ 。
步驟五：使用實施例6的方法，以E26-4和中間體B3為原料可以得到以下化合物： N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1146
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.02 (br t,J =5.1 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 3.9, 8.6 Hz, 1H), 4.78 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.55 (t,J =8.8 Hz, 2H), 3.32- 3.30 (m, 2H), 2.96 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 418.0 [M+H]+ 。
實施例135：2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)丙烷-2-醇
步驟一： (E)-5-溴-6-(((二甲胺基)亞甲基)氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯E27-1
Figure 02_image1586
將(E)-5-溴-6-(((二甲胺基)亞甲基)氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯(5.0 g, 21.6mmol)，1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(5.16g，43.3mmol)溶於甲苯(100mL)，反應液升溫至110℃下反應4小時，TLC檢測無原料剩餘，反應液濃縮得到粗品E27-1 (6.00g)。 LCMS: m/z 285.7 [M+H]+ 。
步驟二：(E)-5-溴-6-(((羥胺基)亞甲基)氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯E27-2
Figure 02_image1588
在反應瓶中依次加入E27-1 (6.0 g, 20.97 mmol),鹽酸羥胺(2.91 g, 41.94 mmol)，乙酸鈉(3.44g，41.9mmol)，乙醇(60mL)。反應液於氮氣氛圍下升溫至50℃反4小時，LCMS監測反應結束，降至室溫，過濾得到E27-2 (5.9g，85.0%收率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.41 - 8.29 (m, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 7.93 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.57 (d,J =7.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 273.7[M+H]+ 。
步驟三：8-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯E27-3
Figure 02_image1590
在室溫下往E27-2 (10 g, 36.49 mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(23.0g，109mmol)。然後緩慢升至75 °C，並攪拌反應3小時。反應結束後，在0℃向混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(100mL)進行淬滅，用乙酸乙酯(100mL*3)進行萃取，合併的有機相乾燥，濃縮。濃縮物用矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯=5:1到4:1)純化得到白色固體E27-3 (5.00 g, 收率53.5%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.52 (s, 1H), 7.85 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H) ppm；LCMS: m/z 256.0[M+H]+ 。
步驟四：2-(8-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)丙烷-2-醇E27-4
Figure 02_image1592
在-30°C下，往E27-3 (500 mg, 1.95 mmol)的四氫呋喃溶液中(10 mL)滴加甲基溴化鎂(3 M, 2.60 mL)並在此溫度下攪拌三小時。反應結束後，向反應液中加入水(10 mL)進行淬滅，用乙酸乙酯(10mL*3)進行萃取，合併的有機相用乾燥，濃縮後用快速矽膠柱純化得到E27-4 (400mg，80.0% 收率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.05 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.28 (d,J =8.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 1.72 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 255.9 [M+H]+ 。
步驟五：使用實施例6的方法，以E27-4和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)丙烷-2-醇
Figure 02_image1148
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.12 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.96 - 8.90 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.78 (dJ =4.4 Hz, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H) 1.78 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 461.2 [M+H]+ 。
採用實施例96的方法，以3-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 實施例136：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1150
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.77 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.88 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.70 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 4.54 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.17 (d,J = 5.3 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 456.0 [M+H]+ 。
使用實施例103的方法，以3-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺和中間體B3為原料可以合成以下化合物： 實施例137：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1152
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.59 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.05 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.65 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 433.1 [M+H]+ 。
實施例138：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-甲腈
步驟一：6-氨基-5-溴-吡啶-2-甲醯胺E28-1
Figure 02_image1596
悶罐中依次加入甲基-6-溴-5-吡啶-2-甲酸酯（5.00g，21.6 mmol），氨水（18.20 g, 145.41 mmol）和N-甲基吡咯烷酮（20mL），在110℃攪拌3小時。LCMS監測反應結束後，向混合物中加入100 mL飽和食鹽水，然後過濾，濾餅用100 mL水進行洗滌，得到白色固體，真空乾燥得到純的E28-1（3.00g，64.2%收率）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.99 (br s, 2H) ppm; LCMS: m/z 215.9 [M+H]+ 。
步驟二：6-氨基-5-溴-吡啶-2-甲腈E28-2
Figure 02_image1598
在氮氣氛圍0℃條件下，向E28-1（2.00g，9.26mmol）和吡啶（3.66g，46.3mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液中滴加三氟甲磺酸酐（7.84 g, 27.77 mmol）。反應液升溫至25℃攪拌12小時，LCMS監測反應結束，在冰浴下加入100mL飽和的碳酸氫鈉進行淬滅。然後用二氯甲烷（50 mL * 3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水50mL進行洗滌，乾燥，濃縮。濃縮物用矽膠柱（石油醚：乙酸乙酯= 1:0）純化得到黃色固體E28-2（1.00g , 收率54.5%）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.75 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (br s, 2H) ppm;  LCMS: m/z 294.0 [M+H]+ 。
步驟三：8-溴-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-甲腈E28-3
Figure 02_image1600
將E28-2（1.00g，5.05mmol），2-氯乙醛（5.44g，69.3mmol），碳酸氫鈉（458mg，5.45mmol）溶於2-甲基-2-丁醇（20mL）。反應於氮氣氛圍下升溫至140℃微波反應2小時，LCMS監測反應結束，加入二氯甲烷（100mL）進行稀釋，用飽和食鹽水（100mL*3）進行洗滌，乾燥，濃縮。濃縮物用矽膠柱（石油醚：乙酸乙酯=10:1到3:1）純化得到黃色固體E28-3（400mg , 收率35.7%）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.92 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.55 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J =7.6 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 222.0 [M+H]+ 。
步驟四：使用實施例6的方法，以E28-3和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-甲腈
Figure 02_image1154
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.88 (s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.96 (d,J =7.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.88 (d,J =1.0 Hz, 1H), 6.95 (t,J =9.5 Hz, 1H), 6.70 (dd,J =3.9, 8.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.54 (t,J =8.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.31 (m, 2H) ppm; LCMS: m/z 427.3 [M+H]+ 。
實施例139：8-(2-(二甲氨基)-6-氟-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：N-[（3-溴-5氟-2吡啶基）胺基硫醯基]胺基甲酸乙酯E29-1
Figure 02_image1602
將3-溴-5-氟吡啶-2-胺（2.30g，12.0mmol），異硫氰醯甲酸乙酯（1.66g，12.6mmol）溶於1,4-二氧六環（25mL）中，抽換氮氣3次後於20℃下攪拌反應4小時。TLC監測反應完畢後，反應液濃縮後得到粗品E29-1（4.0g，11.9mmol，收率98.7%）。 LCMS: m/z 321.9/323.9 [M+H]+ 。
步驟二：8-溴-6-氟-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-胺E29-2
Figure 02_image1604
將E29-1（4.0g，11.9mmol），鹽酸羥胺（4.31g，62.1mmol）和N,N-二異丙基乙胺（4.81g，37.2mmol）溶於甲醇（30mL）和乙醇（30mL）中，抽換氮氣3次後於70℃反應12小時。LCMS監測反應完畢。反應液加水（50mL）稀釋，有白色固體析出。過濾收集固體，真空乾燥後得E29-2（1.50g，6.49mmol，收率52.3%）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.98 (dd,J = 2.3, 4.1 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 231.7/233.7 [M+H]+ 。
步驟三：8-溴-6-氟-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-胺E29-3
Figure 02_image1606
在0℃下，向E29-2（1.50g，6.49mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（20mL）溶液加入鈉氫（779mg，19.5mmol，60%含量）。反應液在20℃下反應0.5小時。將碘甲烷（3.69g，26.0mmol）加入到反應液中，繼續在20℃下反應4小時。TLC監測反應完畢後，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，再用二氯甲烷萃取。有機相乾燥，濃縮，矽膠柱純化得到E29-3（720mg，2.78mmol，42.8%收率）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.09 (dd,J = 2.4, 4.0 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 258.7/260.7 [M+H]+ 。
步驟四：使用實施例6的方法，以E29-3和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 8-(2-(二甲氨基)-6-氟-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1156
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.62 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.18 (dd,J = 2.3, 11.3 Hz, 1H), 8.98-8.90 (m, 2H), 6.98 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 3.9, 8.6 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.10 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 464.3 [M+H]+ 。
實施例140：8-(2-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：使用實施例139步驟三的方法，以8-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-胺為原料可以得到中間體E30-1。
Figure 02_image1609
LCMS: m/z 243.0, 229.0 [M+H]+ 。
步驟二：使用實施例6的方法，以E30-1和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 8-(2-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1611
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.53 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.07 (dd,J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (dd,J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (dd,J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 446.1 [M+H]+ 。
實施例141：8-(5-(二氟甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：8-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醇E31-1
Figure 02_image1613
在0°C下往E27-3（3.5 g, 13.6 mmo）的四氫呋喃（30mL）溶液中緩慢加入硼氫化鋰（893 mg, 41.0 mmol）和氯化鈣（4.55 g，14.0 mmol）並在此溫度下攪拌2小時。反應結束後，將反應液滴入冰水中進行淬滅，用乙酸乙酯（100mL*3）進行萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮物用矽膠柱純化得到白色固體E31-1（1.3 g, 5.70 mmol, 41.7%收率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.05 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 (br t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.90 (br d,J = 5.0 Hz, 2H) ppm；LCMS: m/z 228.1 [M+H]+ 。
步驟二：8-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛E31-2
Figure 02_image1615
在0°C下往E31-1（400mg, 1.75mmol）的二氯甲烷（16mL）和N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）溶液中緩慢加入戴斯-馬丁氧化劑（1.12g, 2.63mmol）並在25°C 下攪拌2小時。反應結束後，將反應液滴入飽和碳酸氫鈉水溶液進行淬滅，用二氯甲烷（60mL*3）進行萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到白色固體E31-2 (300 mg, 粗品)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.51 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 7.8 Hz, 1H) ppm。
步驟三： 8-溴-5-(二氟甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶E31-3
Figure 02_image1617
在0°C下往E31-2（280 mg, 1.24 mmol）的二氯甲烷溶液中（40 mL）緩慢加入二乙胺基三氟化硫（399 mg, 2.48 mmol）並在25 °C 下攪拌12小時。反應結束後，將反應液滴入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯甲烷（20mL*3）萃取，合併的有機相用乾燥，濃縮。濃縮物用矽膠柱純化得到白色固體E31-3（270 mg, 1.09 mmol, 87.8%收率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.16 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.57 (t,J = 52.4 Hz), 7.50 (d,J =7.8 Hz, 1H); LCMS: m/z 249.7 [M+H]+ 。
步驟四：使用實施例6的方法，以E31-3和中間體B3為原料可以得到以下兩個化合物：
Figure 02_image1160
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.33 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.65 (t,J =52.8 Hz, 1H), 6.98 (br t,J =9.5 Hz, 1H), 6.73 (br dd,J =3.4, 8.5 Hz, 1H), 4.81 (br d,J =3.4 Hz, 2H), 4.56 (t,J =8.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H) ppm; LCMS: m/z 453.3 [M+H]+ .。
實施例142：8-(5-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：5-溴-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺E32-1
Figure 02_image1620
在悶罐中，將5-溴-2氯嘧啶-4-胺（3.0g，14.4mmol）加入到二甲胺水溶液（70mL，40%）中，反應液在100°C下反應12小時。LCMS監測發現反應完畢。反應液用乙酸乙酯（100mL*3）萃取，有機相再用食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到E32-1（3.33g，粗品），直接用於下一步。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 7.96 (s, 1H), 6.70 (br s, 2H), 3.07 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 217.1 [M+H]+ 。
步驟二：(E)-N'-(5-溴-2-(二甲胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒E32-2
Figure 02_image1622
將E32-1（2.5g，11.5mmol）溶於甲苯（30mL）中，向溶液中加入N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛（2.74g，23.0mmol）。將混合物在110°C下攪拌8小時，LCMS監測發現反應完畢。向反應液中加水淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮後得到E32-2（3.0g，粗品），直接用於下一步。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.13 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 272.2 [M+H]+ 。
步驟三：(E)-N-(5-溴-2-(二甲胺基)嘧啶-4-基)-N'-羥基甲脒E32-3
Figure 02_image1624
將E32-2（3g，11.0mmol）溶於乙醇（40mL）中，向反應液中加入鹽酸羥胺（1.53g，22.0mmol），乙酸鈉（1.81g，22.0mmol），將混合好的反應液在60度下反應4小時。LCMS檢測發現反應完畢。將反應液濃縮，所得殘渣加水打漿，過濾並收集固體，乾燥後得到E32-3（2.8g，94.5%收率）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.92 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 3.08 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 262.1 [M+H]+ 。
步驟四：8-溴-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺E32-4
Figure 02_image1626
’將E32-3（2.8g，10.8mmol）溶於四氫呋喃（30mL）中。在0°C時向反應液中滴加三氟乙酸酐（11.3g，53.8mmol）。滴完後在25度下反應14小時。LCMS監測發現反應完畢。向反應液中加入冰水淬滅後用乙酸乙酯（150mL*3）萃取。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮。粗品用快速矽膠柱分離得到E32-4（2.0g，76.7%收率）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.49 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 244.1 [M+H]+ 。
步驟五：8-(5-(二甲胺基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-N-((5-氟-2,3,-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1628
將E32-4（600mg，1.65mmol），8-溴-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺B3（800mg，3.30mmol），六丁基二錫（1.49g，2.57mmol）和三(二亞苄基茚丙酮)二鈀（473mg，517umol）溶於二氧六環（4mL）和N,N-二甲基甲醯胺（4mL）中。反應於氮氣氛圍下升溫至100℃，攪拌12小時。LCMS檢測有產物生成。將反應液過濾後濃縮，粗品通過快速矽膠柱分離後，得到的粗產品再用HPLC分離後鹼化得到8-(5-(二甲胺基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-N-((5-氟-2,3,-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺（20mg，3.12%收率）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.46 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.93 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.53 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 6H), 3.32 - 3.28 (m, 2H) ppm; LCMS: m/z 447.3 [M+H]+ 。
實施例143：1-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙烷-1-醇
步驟一：1-(8-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙醇E31-7
Figure 02_image1630
在-30°C下，往E31-2 (300 mg, 1.33 mmol)的四氫呋喃溶液中（10 mL）滴加甲基溴化鎂（3M, 1.33 mL）溶液並在此溫度下攪拌2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液進行淬滅，用乙酸乙酯（50mL*3）進行萃取，合併的有機相乾燥，濃縮後用快速矽膠柱純化得到E31-7 (270 mg, 84.0%收率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.43 (s, 1H), 7.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.40 - 5.37 (m, 1H), 4.01 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 1.74 (d,J = 6.5 Hz, 3H) ppm; LCMS:242.1 m/z [M+H]+ 。
步驟二：使用實施例6的方法，以E31-7和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 1-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙烷-1-醇
Figure 02_image1164
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.19-9.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.44-7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.90-5.89 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 1.56-1.54 (d,J = 8.0 Hz, 3H) ppm; LCMS: 447.3 m/z [M+H]+ 。
實施例144：8-(5-(二甲氨基)-6-氟-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：(6-氯-5-氟吡啶-2-基)-氨基甲酸三級丁基酯E33-1
Figure 02_image1632
將6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸（9.5g，54.1mmol），三級丁醇（44.2g，596mmol），4A分子篩（5g），疊氮磷酸二苯酯（19.4g，70.4mmol），N,N-二異丙基乙胺（21.0g，162mmol）溶於甲苯（150mL）中。將混合物在85℃下攪拌2小時，LCMS檢測反應結束，反應結束後冷卻至室溫，將反應液減壓旋蒸，得到固體，然後乙酸乙酯（250mL*3）萃取。混合有機相，乾燥，濃縮，矽膠柱純化得到E33-1（6.0g，45%收率）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.20 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) ppm; LCMS: m/z 190.8 [M-55]+ 。
步驟二：6-氯-5-氟吡啶-2-胺E33-2
Figure 02_image1634
將E33-1（6g，24.3mmol）溶於鹽酸/乙酸乙酯（35mL）中，在25℃下反應12小時 LCMS檢測反應結束，加入水稀釋，過濾，固體打漿，乾燥得到E33-2（3.5g，98%收率）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 7.49 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (dd,J = 2.7, 8.8 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 147.2 [M+H]+ 。
步驟三：3-溴-6-氯-5-氟吡啶-2-胺E33-3
Figure 02_image1636
將E33-2（3.50g，24.0mmol），N-溴代丁二醯亞胺（4.70g，26.3mmol），碳酸鉀（3.63g，26.3mmol）溶於二氯甲烷（20ml）和N,N-二甲基甲醯胺（2ml）中，在25℃下反應30分鐘，TLC檢測無原料剩餘，加入亞硫酸鈉溶液淬滅，然後用乙酸乙酯萃取。混合有機相，乾燥，濃縮，得到粗品E33-3（5.3g，98%收率）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.05 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H) ppm; LCMS: m/z 227.0 [M+H]+ 。
步驟四：(E)-N’-(3-溴-6-氯-5-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒E33-4
Figure 02_image1638
將E33-3（5.30g，24mmol），N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（14.0g，118mmol）溶於甲苯（45ml），反應升溫至100℃反應5小時，LCMS監測反應結束，降溫至室溫，減壓濃縮，得到粗品E33-4（5.80g，粗品）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.19 (d,J =7.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.04 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 282.0 [M+H]+ 。
步驟五：(E)-N-(3-溴-6-氯-5-氟吡啶-2-基)-N’-羥基甲脒E33-5
Figure 02_image1640
將E33-4（5.80g，粗品），鹽酸羥胺（2.90g，41.4mmol），乙酸鈉（3.70g，45.5mmol）溶於乙酸乙酯（50ml）中，混合物升溫至50℃反應1小時。LCMS監測反應結束，降溫至室溫，加入水，過濾，收集固體得到E33-5（7.88g，粗品）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ10.85 (br s, 1H), 8.42 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.30-7.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H) ppm; LCMS: m/z 270.0 [M+H]+ 。
步驟六：8-溴-5-氯-6-氟-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶E33-6
Figure 02_image1642
將E33-5（7.0，粗品）溶於多聚磷酸（70ml）中，溫度升溫至80℃反應2小時，LCMS監測反應結束，降溫至室溫，加入碳酸氫鈉飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機相乾燥，濃縮，得到E33-6（3.80g，58%收率）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.6 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 251.8 [M+H]+ 。
步驟七：8-溴-6-氟-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-胺E33-7
Figure 02_image1644
將E33-6（500mg，2.0mmol），二甲胺鹽酸鹽（814mg，10mmol），N,N-二異丙基乙胺（3.60g，28mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3ml），混合物升溫至100℃反應6小時，LCMS監測反應完畢，加入水稀釋，用乙酸乙酯萃取，有機相洗滌，乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化，得到E33-7（420mg，81.2%收率）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.18 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.09 (d,J = 3.0 Hz, 6H) ppm; LCMS: m/z 258.9 [M+H]+ 。
步驟八：使用實施例6的方法，以E33-7和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 8-(5-(二甲氨基)-6-氟-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1166
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.54 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.25 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 8.95-8.90 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 6.97 (t,J =9.5 Hz, 1H), 6.72 (dd,J =4.1, 8.7 Hz, 1H), 4.77 (br d,J = 4.0 Hz, 2H), 4.55 (t,J =8.7 Hz, 2H), 3.27 (br d,J =5.1 Hz, 2H), 3.15 (d,J =2.8 Hz, 6H) ppm; LCMS m/z 464.1 [M+H]+ 。
實施例145：8-(5-(二甲氨基)-2-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：(E)-N'-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙脒E34-1
Figure 02_image1647
將2-胺-3-溴-6-氯吡啶（2.30g，11.1mmol）加入到甲苯25mL）中，反應液在100°C下反應12小時。LCMS監測發現反應完畢。反應液直接濃縮後得到E34-1（3.00g，粗品）。 LCMS: m/z 277.7 [M+H]+ 。
步驟二：(E)-N'-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)-N-羥基乙脒E34-2
Figure 02_image1649
將E34-1（3.00g，10.8mmol）溶於乙醇（40mL）中，向溶液中加入鹽酸羥胺（1.51g，21.7mmol）和乙酸鈉（1.78g，21.7mmol）。將混合物在60°C下攪拌5小時，LCMS監測發現反應完畢。將反應液乾燥濃縮後得到粗品。粗品在25℃下用水（20mL）中打漿2小時。過濾混合物，收集並乾燥固體得到產物E34-2（2.60g，87.1%收率）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 265.9 [M+H]+ 。
步驟三：8-溴-5-氯-2-甲基-[,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶E34-3
Figure 02_image1651
將E34-2（2.25g，8.51mmol）加入多聚磷酸（40g）中，將混合好的反應液在95℃下反應4小時。LCMS檢測發現反應完畢。將反應液倒入冰水（200mL）混合物中，向混合物中直接加入碳酸鈉至混合物pH到7，向該混合物中加入乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥，最後濃縮後得到E34-3（2.00g，粗品），直接用於下一步。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.69 (S, 3H) ppm; LCMS: m/z 248.1 [M+H]+ 。
步驟四：8-溴-5-二甲胺-2-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶E34-4
Figure 02_image1653
將E34-3（2.15g，8.72mmol）溶於N,N-二異丙基乙胺（20mL）中，加入鹽酸二甲胺鹽。反應液在80°C反應5小時。LCMS監測發現反應完畢。向反應液中加入飽和食鹽水淬滅，後用乙酸乙酯萃取。有機相再次用飽和食鹽水洗滌，後乾燥，濃縮。粗品用快速矽膠柱分離得到E34-4（2.00g，76.7%收率）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 6H), 2.65 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 257.2 [M+H]+ 。
步驟五：使用實施例6的方法，以E34-4和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 8-(5-(二甲氨基)-2-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1168
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.50 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.74 (d,J =1.2 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 3.9, 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.54 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.13 (s, 6H), 2.55 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 460.3 [M+H]+ 。
實施例146：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-6-甲腈
步驟一：6-氨基-5-溴煙酸甲酯E35-1
Figure 02_image1656
將6-氨基煙酸甲酯（4.0g，26.3mmol）， N-溴代丁二醯亞胺（5.15g，28.9mmol）溶於二氯甲烷（100mL），在20℃氮氣氣氛下反應1小時，LCMS監測反應結束，反應液依次用亞硫酸鈉溶液，碳酸鈉溶液和水洗滌。有機相乾燥，濃縮得到E35-1（6.1g，粗品）。 LCMS: m/z 231.0 [M+H]+ .
步驟二：(E)5-溴-6-(((二甲胺基)亞甲基)氨基)煙酸甲酯E35-2
Figure 02_image1658
將E35-1（6.1g，26.4mmol），N, N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（6.3g，53mmol）溶於甲苯（50ml），升溫至100℃在氮氣氣氛下反應12小時，LCMS監測反應結束，反應液減壓濃縮得到E35-2（7.6g，粗品）。 LCMS: m/z 285.7/287.7 [M+H]+ 。
步驟三：(E)5-溴-6-(N’-羥基甲脒基)煙酸甲酯E35-3
Figure 02_image1660
將E35-2（5.0g，17.5mmol），乙酸鈉（3.2g，39mmol），鹽酸羥胺（2.4g，25mmol）溶於乙醇（50mL）中，升溫至50℃反應4小時，LCMS監測反應結束，加入水，過濾收集固體得到E35-3（4.0g，84%收率）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.71 (d,J =1.9 Hz, 1H), 8.45 (d,J =9.4 Hz, 1H), 8.38 (d,J =1.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.84 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 276.0 [M+H]+ 。
步驟四：8-溴-[1,2,4]三唑並[1,5,a]吡啶-6-甲酸甲酯E35-4
Figure 02_image1662
將E35-3（4.0g，15mmol）溶於多聚磷酸（20mL）中，升溫至100℃反應2小時，LCMS監測反應結束，降溫至室溫，加入碳酸氫鈉飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機相乾燥，濃縮，得到E35-4（2.8g，75%收率）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.53 (d,J =1.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29 (d,J =1.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 257.7 [M+H]+ 。
步驟五：8-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺E35-5
Figure 02_image1664
將E35-4（2.4g，9.4mmol），氨水（15g，103mmol）溶於乙醇（5mL）中，反應升溫至80℃於氮氣氣氛中反應2小時，TLC監測無原料剩餘，冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。混合有機相，乾燥，濃縮，用快速矽膠柱純化得到E35-5（830mg，37%收率）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.46 (d,J =1.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (d,J =1.3 Hz, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H)。
步驟六：8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺E35-6
Figure 02_image1666
將E35-5（400mg，1.7mmol），聯硼酸頻那醇酯（506mg，2.0mmol），醋酸鉀(489mg，5.0mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（271mg，0.33mmol），溶於1,4-二氧六環（10mL），溫度升溫至120℃於氮氣氣氛下反應5小時，TLC檢測無原料剩餘，反應液含E35-6，不處理直接用於下一步。
步驟七：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)胺基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺E35-7
Figure 02_image1668
向上一步反應液中加入B3（302mg，0.83mmol），碳酸鈉（528mg，4.98mmol），[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（136mg，0.17mmol）和水（2mL）。反應於氮氣氛圍下升溫至100℃反應2小時，LCMS監測反應結束，降溫至室溫，加入乙酸乙酯稀釋溶解，有機相用水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用快速矽膠柱純化，再用HPLC純化得到E35-7（34mg，4.6%收率）。 LCMS: m/z 446.1 [M+H]+ 。
步驟八：8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)胺基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-6-氰
Figure 02_image1670
1880 在0℃下，向E35-7（34mg，0.76mmol），三乙胺（31mg，0.31mmol）的四氫呋喃（1.5）溶液中加入三氟乙酸酐（48.1mg，0.23mmol），混合物在25℃反應12小時，LCMS監測反應結束，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液和水，用乙酸乙酯萃取，混合有機相，乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化，再用HPLC純化得到最終化合物8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)胺基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-6-氰（7.5mg，23%收率）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.81 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.14 (br d,J =1.1 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 6.97 (t,J =9.6 Hz, 1H), 6.72 (dd,J =3.9, 8.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.55 (t,J =8.7 Hz, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H) ppm; LCMS: m/z 428.0 [M+H]+ 。
實施例147：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-3-(甲磺醯)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1174
步驟一：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-3-碘咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺E36-1
Figure 02_image1672
在25mL圓底燒瓶中加入N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺（實施例21）（600 mg, 1.43 mmol），無水二氯甲烷（10 ml）和冰醋酸（2 ml），冰浴下加入碘代丁二醯亞胺（353.9 mg，1.57 mmol）。然後室溫下攪拌1小時，反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取（50mL*3），食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過矽膠柱（洗脫劑為二氯甲烷：甲醇=20：1）真空乾燥後得到純的E36-1 (0.39g，50.0%收率 )。 LCMS: m/z 546.1 [M+H]+ 。
步驟二：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-3-(甲磺醯)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1674
在封管中加入E36-1（100 mg, 0.18mmol）和無水二甲亞碸（3 ml），依次加入甲烷亞磺酸鈉（55.13mg，0.54 mmol），碘化亞銅（102.84 mg，0.54 mmol）。鼓吹氮氣五分鐘，密封後在微波反應器中120o C反應20分鐘，然後100o C繼續微波反應3小時。冷卻後加入二氯甲烷（50mL），用水（30mL）和飽和食鹽水（30mL）洗滌。有機層旋乾後用製備液相製備得到N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-3-(甲磺醯)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺（17 mg，19.0%收率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.70 (s, 1H), 9.26-9.21 (m, 1H), 8.97 (dd,J = 10.7, 2.4 Hz, 1H), 8.86-8.83 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.90 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.52 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.31-3.29 (m, 2H) ppm; LCMS: m/z 498.1 [M+H]+ 。
實施例148：(6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化物
Figure 02_image1676
在封管中加入E36-1（100 mg, 0.18mmol）和無水1,4-二氧六環（4 ml），依次加入二甲基氧化膦（42.15 mg，0.54 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀 (16.48 mg, 0.02 mmol)，4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(10.42 mg, 0.02 mmol)，和三乙胺(0.05mL)。鼓吹氮氣五分鐘，密封後在100o C攪拌15小時。冷卻後加入二氯甲烷（50mL），用水（30mL）和飽和食鹽水（30mL）洗滌。有機層旋乾後用快速層析柱純化（洗脫劑為二氯甲烷：甲醇= 4:1）得到(6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化物（55 mg，61.68%收率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.70 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.12-8.97 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.32 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 496.1 [M+H]+ 。
使用實施例148的方法，以N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺(實施例88)為原料可以得到以下化合物： 實施例149：N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-3-(甲磺醯)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1178
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.21 (s, 1H), 9.00 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.24 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 – 6.87 (m, 1H), 6.66 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.52 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.30 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 494.1 [M+H]+ 。
實施例150：8-(5-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：3-溴-6-氯-2-肼基吡啶E37-1
Figure 02_image1679
3-溴-6-氯-2-氟-吡啶（1.00g，4.75mmol），水合肼（4.10mL）的N,N-二甲基甲醯胺溶液在80℃下攪拌反應2小時。LCMS監測反應結束後，濃縮，得到粗品然後用水在25℃下打漿30分鐘，過濾，真空乾燥，得到棕色固體E37-1（1.00g，94.6%收率）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.55 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.32 (br s, 1H), 3.95 (br d,J = 2.8 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 224.0 [M+H]+ 。
步驟二：8-溴-5-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶E37-2
Figure 02_image1681
將E37-1（1.00g，4.49mmol），原甲酸三甲酯（9.68g，91.2mmol），三氟乙酸(20mg，0.175 mmol)的混合物在氮氣氛圍100℃下反應12小時。LCMS監測無原料剩餘，反應液濃縮得到粗品，然後用甲基三級丁基醚打漿得到E37-2（960mg，91.9%收率）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 9.03 (s, 1H), 7.53 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 7.6 Hz, 1H) ppm; LCMS: m/z 234.0 [M+H]+ 。
步驟三：8-溴-N,N-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-5-胺E37-3
Figure 02_image1683
將E37-2（960mg，4.13mmol）和40%的二甲胺水溶液（30mL）混合，在100℃反應12小時，LCMS和TLC監測反應結束，降至室溫，用乙酸乙酯進行萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，得到粗品，之後用乙酸乙酯打漿，收集固體，得到灰白色固體E37-3（620mg，62.3%收率）。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ8.89 (s, 1H), 7.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 241.1 [M+H]+ 。
步驟四：使用實施例6的方法，以E37-3和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 8-(5-(二甲基胺)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1172
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.52 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 9.35 (s, 1H), 8.96 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (br s, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.77 (br d,J = 3.6 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.33 - 3.32 (m, 2H), 2.93 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 446.3 [M+H]+ 。
實施例151：8-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-N-(5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-胺
步驟一：8-溴-3,5-二甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶E38-1
Figure 02_image1685
將E25-1（700mg，3.46mmoL），三氟乙酸（7.9mg，0.07mmoL）和原乙酸三乙酯（10.1g，63.4mmoL）混合，升溫至100℃在氮氣氣氛下反應10小時，LCMS監測反應結束，降至室溫，將反應液濃縮，然後用甲基三級丁基醚打漿後得到8-溴-3,5-二甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶E38-1（600mg，收率76.6%）。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 7.52 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.58 (dd,J = 1.0, 7.3 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.80 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 228.0 [M+H]+ 。
步驟二：使用實施例6的方法，以E38-1和中間體B3為原料可以得到以下化合物： 8-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-N-(5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1180
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.18 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.44 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 3.8, 8.6 Hz, 1H), 5.90 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 5.47-5.38 (m, 1H), 4.78 (br s, 2H), 4.55 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H), 1.55 (d,J =6.4 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 431.3 [M+H]+ 。
藥理學及應用
EED作為PRC2蛋白複合物的主要組成部分之一，雖然並不具有酶催化的活性，但是它對PRC2的整體功能具有重要的作用。EED對PRC2的作用具體表現為兩個方面：1）EED直接與三甲基化的H3K27Me3結合，這樣能夠把PCR2複合物定位在需要修飾的染色質上；2）EED對EZH2的酶催化功能有很大的變構促進作用。因此，開發作為變構蛋白EED的靶點化合物為提供抑制EZH2酶活性提供了新策略。而且這樣的抑制劑具有比EZH2酶催化位點抑制劑具有更好或互補的優勢，比如當病人對於EZH2酶抑制劑產生耐藥性時，EED抑制劑同樣可以起到抑制EZH2酶活性的作用。本發明公開了化合物可以作為EED靶點抑制劑，並對與EED和/或PRC2作用機理相關的疾病有治療作用。
本發明公開化合物的生物學功能在生化以及細胞水平的測試中得到了證明。比如在生化測試中，本發明公開的化合物能夠與和EED蛋白結合的H3K27Me3多肽有很強的競爭結合作用 (IC50 可達＜0.2 nM）。在細胞水平上，本發明公開化合物不僅可以抑制組蛋白H3K27的甲基化水平而且也可以通過這一作用抑制癌細胞的增殖(IC50 可達＜1 nM）。與US20160176882A1，WO2017219948A1中的化合物N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺相對比，本發明的化合物抗細胞增殖活性增加了約10倍。本發明公開的化合物在與EED蛋白的結合時，在結合的「口袋」外側的雙環結構能使化合物具有更好的代謝穩定性。
實施例152：通過AlphaScreen(a-篩選)方法評價化合物在阻斷EED與H3K27me3結合的效果
首先配置不同濃度梯度的化合物溶液。化合物粉末用DMSO溶解成母液。取1.5 μl化合物母液至198.5 μl反應緩衝液 (25mM HEPES（pH 8.0），50 mM NaCl，0.015% Tween 20，0.5% BSA) 中混勻，再用含有0.75% DMSO的上述緩衝液進行3-倍梯度稀釋，同一化合物設置9個不同的測試濃度。取5μL不同濃度梯度的化合物至ProxiPlate-384 Plus，White檢測板（PerkinElmer， 6008280）中，每個濃度梯度設置2個平行重複。
其次進行結合阻斷反應。用上述緩衝液稀釋帶有His6標簽的全長EED蛋白 (441個胺基酸)至60 nM，以及生物素標記的多肽片段H3K27me3 (第19-33位胺基酸) （Biotinylated- H3K27me3）至75 nM。分別轉移5μl 濃度為75nM多肽片段以及5μl 的60nM蛋白至含有化合物的檢測孔內，薄膜封住檢測板，室溫孵育30分鐘。
最後AlphaScreen方法檢測。臨用前，鎳螯合受體珠與鏈黴抗生物素供體珠以1:1的比例(Perkin Elmer，產品號6760619M) 混入上述反應緩衝液中，再向各檢測孔中加入5μl上述預混的檢測液，供體珠和受體珠終濃度均為5 μg/mL。錫箔遮封住檢測板，室溫避光放置1小時。使用Spectra max i3上的AlphaScreen檢測器讀取信號。根據陽性對照（最大信號對照）和陰性對照（最小信號對照）獲得的讀數對AlphaScreen信號進行標準化，以給出不同濃度化合物的抑制率, 之後用GraphPad Prism 5進行非線性回歸分析，通過Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))劑量響應方程做出抑制曲線，得到各化合物的IC50 值。
為了排除由於化合物干擾AlphaScreen檢測系統而產生的假陽性，以同樣的方法稀釋化合物，用生物素標記的多肽Biotinylated-(His)6 代替檢測體系中的EED和多肽H3K27me3，孵育同等時間後，在Spectra max i3上讀取信號值。以同樣的方法處理數據。
下表3顯示了本發明部分化合物的IC50 值。 表3
化合物命名 IC50 (μM), AlphaScreen
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0150
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0424
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0057
8-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0042
8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0045
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0049
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0043
8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0047
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)- [1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0044
8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0040
N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0035
8-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0095
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0035
8-(6-氯咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0044
8-(6-氯-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)- [1-1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0096
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0049
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)- [11,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0023
乙基 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯 0.0221
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0021
乙基 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯 0.0452
乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯 0.0023
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸 0.0051
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0030
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0141
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基苯並[d]
Figure 02_image932
唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺		 0.0092
8-(苯並[d]
Figure 02_image932
唑-7-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺		 0.0049
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0157
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺 0.0035
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)苯並[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0464
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0046
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0243
8-(3,5-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0051
1-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-酮 0.0048
8-(3-苯甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0012
8-(3-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0025
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0047
乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯 0.0290
8-(3-乙基-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0030
1-(6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-酮 0.0160
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0074
乙基 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-羥基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯 0.0912
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0092
8-(3,6-二氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0052
乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-羥基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯 0.0221
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸 0.0054
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-氟-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0058
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(喹啉-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0051
5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0038
5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0049
5-(5-((((1aS,6bS)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0150
4-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0100
4-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0044
5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0049
5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-3-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0049
2-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.5660
3-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.1230
5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物 0.0049
3-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0042
5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物 0.0063
2-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-3-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0041
3-(2-氨基乙基)-5-(5-((((1aS,6bS)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0054
3-氯-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0110
5-(5-(((6-氟色烷-5-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物 0.0064
7-氟-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0045
5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0041
7-氯-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0039
7-氟-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2,3-二甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0020
1-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物 0.1862
4-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0122
6-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0027
3-氟-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩1,1-二氧化物 0.0026
8-(2,3-二氫咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0052
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-異丙基-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0028
甲基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-羧酸酯 0.0080
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙醯胺 0.0118
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-醇 0.0099
甲基 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸酯 0.0062
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸 0.0054
(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基)甲醇 0.0210
N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0035
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙醯胺 0.0114
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙基乙酸酯 0.0062
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0058
(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇 0.0083
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0089
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0086
實施例153：ELISA (H3K27三甲基化)分析
將代表性的本公開內容的化合物用DMSO 中進行3-倍梯度稀釋，每化合物檢測10個濃度梯度，最高測定濃度為10μM。化合物200-倍稀釋到在96-孔板中培養的G401細胞中（DMSO終濃度為0.5%）。給藥細胞培養72小時後，ELISA方法檢測組蛋白H3K27三甲基化水平。
組蛋白提取: 96-孔板中化合物處理的細胞用1x PBS ( 10 x PBS 緩衝液(80g NaCl (Sigma , 產品號S3014) , 2g KCl (Sigma , 產品號60128) , 14.4g Na2 HP04 (Sigma , 產品號S5136) , 2.4g KH2 P04 (Sigma , 產品號P9791)至1L水中，pH至7.4) 洗滌三次，每孔加入100μL 0.4N HCl，置於4℃，溫和振搖2小時裂解細胞。細胞裂解液再用80μL中和緩衝液(0.5M磷酸氫二鈉，pH 12.5 , 2.5mM DTT；1% cocktail （Sigma，產品號P8340) 中和（充分混勻細胞裂解液與中和緩衝液）。
ELISA檢測方法: 將細胞裂解液平行轉移至2個384-孔檢測板（PerkinElmer，OptiPlate-384HB, 產品號6007290）中，一塊板用於檢測H3K27 三甲基化水平，另一塊板用於測定H3 的水平，PBS調至終體積為50μL/孔，4℃包被過夜。次日，棄去孔內溶液，用TBST緩衝液 (l xTBS (10 x TBS: 24.2g Tris (Sigma, 產品號T6066) , 80g NaCl (Sigma，產品號S3014) 至1L水中，HCl調pH至7.6) ,0.1 % Tween-20) 洗滌5次，於吸水紙上扣乾水分。將70μL封閉緩衝液(TBST , 5 %BSA)加入已包被之反應孔中，於室溫孵育1 小時。棄去封閉緩衝液，加入一級抗體 (30μL/孔)。所需一級抗體均用封閉緩衝液稀釋，稀釋倍數如下：抗H3K27me3抗體(Cell Signaling Technology , 產品號9733)，1:2000稀釋；抗H3抗體(Cell Signaling Technology, 產品號4499), 1：10000稀釋。加入一抗後，置室溫孵育1 小時。TBST洗滌5次後，扣乾水分，各反應孔加入二級抗體（30μL/孔），室溫孵育1 小時。二級抗體（抗兔抗體 (Jackson ImmunoResearch , 產品號111-035-003)）用封閉緩衝液稀釋2000倍後使用。1 小時後，TBST洗滌，扣乾水分。於各孔中加入30μL的ECL基質(Pierce，產品號34080)， 2000rpm離心30秒。利用Molecular Devices，SpectraMax 檢測各樣品信號。數據處理：H3K27 甲基化讀數先用H3信號進行標準化，0.5% DMSO處理的樣品作為對照，計算出化合物的抑制百分率。採用GraphPad prisim5程序將數據擬合為劑量響應曲線，得到測試化合物的IC50 值。
下表4顯示了本發明部分化合物的IC50 值。 表4
化合物命名 IC50 (μM), ELISA, G401
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0056
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0580
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0180
8-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0064
8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0073
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0129
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0061
8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0009
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)- [1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0008
8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0007
N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0010
8-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0074
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)- [1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0024
8-(6-氯咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0085
8-(6-氯-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)- [1-1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0890
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0029
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)- [11,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0171
乙基 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯 0.0470
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0104
乙基 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯 0.0870
乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯 0.0060
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸 0.3290
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0035
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0030
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基苯並[d]
Figure 02_image932
唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺		 0.0078
8-(苯並[d]
Figure 02_image932
唑-7-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺		 0.0130
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0410
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺 0.0041
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)苯並[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.1700
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0016
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0140
8-(3,5-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0027
1-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-酮 0.0025
8-(3-苯甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0045
8-(3-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0009
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0032
乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯 0.2020
8-(3-乙基-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0025
1-(6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-酮 0.0015
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0057
乙基 6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-羥基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯 0.0910
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0035
8-(3,6-二氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0077
乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-羥基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯 0.0680
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸 0.0040
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-氟-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0061
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(喹啉-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0029
5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0008
5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0021
5-(5-((((1aS,6bS)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0160
4-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0210
4-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0092
5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0041
5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-3-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0136
2-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.1600
3-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0780
5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物 0.0003
3-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0058
5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物 0.0006
2-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-3-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0220
3-(2-氨基乙基)-5-(5-((((1aS,6bS)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0750
3-氯-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.127
5-(5-(((6-氟色烷-5-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物 0.0020
7-氟-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0028
5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0009
7-氯-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0260
7-氟-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2,3-二甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0140
1-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物 0.0750
4-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0036
6-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0079
3-氟-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩1,1-二氧化物 0.0073
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-異丙基-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0007
甲基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-羧酸酯 0.0035
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙醯胺 0.0030
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-醇 0.0016
甲基 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸酯 0.0038
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸 0.0040
(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基)甲醇 0.0052
N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0024
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙醯胺 0.0016
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙基乙酸酯 0.0010
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0013
N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-8-(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0012
N-((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)乙醯胺 0.0024
(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇 0.0014
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0017
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0013
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N,5-三甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺 0.0023   
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N,5-三甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺 0.0014   
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-5-甲醯胺 0.0007
6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0089
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-1-嗎福林代乙烷-1-酮 0.0143
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0106
(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(嗎福林代)甲酮 0.0024
8-(5-氯-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0330
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺 0.0035
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0052
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0069
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙醯腈 0.0070
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲氧基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0032
8-(苯並[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0023
6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺 0.0047
6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺 0.0134
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-嗎福林代-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0011
8-(苯並[d]噻唑-4-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0047
8-(5-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0010
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(4-甲基哌
Figure 02_image1102
-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺		 0.0041
8-(2,5-二甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0013
1-((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲氧基)-2-甲基丙烷-2-醇 0.0064
8-(5-((二甲氨基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0006
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-((4-甲基哌
Figure 02_image1102
-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺		 0.0011
1-(((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇 0.0022
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(嗎福林代甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0011
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(1H-吲唑-7-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0016
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基四唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0024
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0039
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0027
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(4-嗎福林代哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0011
8-(5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0017
5-(二甲氨基)-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0009
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-嗎福林代咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0013
8-(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-7-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0007
N1-((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺 0.0112
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(2-甲基嗎福林代)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0008
5-((二甲氨基)甲基)-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0007
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0036
8-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0006
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0002
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0045
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)丙烷-2-醇 0.0004
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0042
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0012
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-甲腈 0.0048
8-(2-(二甲氨基)-6-氟-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0018
8-(2-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0084
8-(5-(二氟甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0055
8-(5-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0018
8-(5-(二甲氨基)-6-氟-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0028
8-(5-(二甲氨基)-2-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0006
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-6-甲腈 0.0143
8-(5-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0078
(6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化 0.0023
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-3-(甲磺醯)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0880
8-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-N-(5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0008
實施例154：細胞增殖分析
採用標準細胞培養條件，人類B細胞非霍奇金淋巴瘤細胞KARPAS-422 S培養在培養瓶中。培養基為含15%胎牛血清（FBS，Invitrogen，產品號10099-141)，1%青黴素/鏈黴素溶液(P/S) RPMI-1640 (Invitrogen，產品號11875)，培養瓶置於溫度37℃，相對濕度95%，5% CO2 的無菌培養箱中培養。為了檢測PRC2抑制劑對細胞增殖的影響，取指數生長期的細胞，以1x104 細胞/孔的密度接種到96孔板(Corning，產品號3904) 中，每孔加入100μL 培養基。隨後，將本文公開內容的、不同濃度的化合物加入到已接種細胞的孔中 (每個化合物設置9個濃度梯度，最高檢測濃度為10μM, 3-倍梯度稀釋)，每個處理濃度設置2個平行重複，DMSO 終濃度為0.5%。之後每隔3~4天用Vi-CELL(Beckman Coulter)測定存活細胞數。每次計過數的細胞以同等密度（1 X 104 個細胞/孔）接種到新的96-孔板中，補充新鮮培養基至100μL，同時加入不同濃度的化合物。培養至第13天，每孔加入100μL 的CellTiter -Glo (CellTiter-GloCellTiter-GloCellTiter-GloCTG) (Promega, 產品號G7573), 室溫避光放置10~20分鐘，利用Molecular Devices, SpectraMax i3X讀取發光信號。採用GraphPad prisim5 將數據擬合為劑量響應曲線，從而得到測試化合物的IC50 值。
下表5顯示了本發明部分化合物的IC50 值。 表5
化合物命名 IC50 (μM), Karpas-422, 13天
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0165
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0941
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0183
8-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0431
8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0077
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0154
8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0014
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)- [1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0015
8-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0019
N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0006
8-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0048
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)- [1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0017
8-(6-氯咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0420
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0020
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)- [11,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0095
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0097
乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯 0.0040
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0013
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0024
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基苯並[d]
Figure 02_image932
唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺		 0.0042
8-(苯並[d]
Figure 02_image932
唑-7-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺		 0.0136
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺 0.0037
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0014
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0116
8-(3,5-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0019
1-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-酮 0.0016
8-(3-苯甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0036
8-(3-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0009
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0035
8-(3-乙基-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0022
1-(6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-酮 0.0011
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0040
8-(3,6-二氟咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0075
5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0007
5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0007
5-(5-((((1aS,6bS)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0038
4-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0130
4-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0115
5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0125
5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-3-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0243
2-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0790
3-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0970
5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物 0.0004
3-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0055
5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物 0.0008   
2-氟-5-(5-((((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-3-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0320
3-(2-氨基乙基)-5-(5-((((1aS,6bS)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0330
5-(5-(((6-氟色烷-5-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[c]噻吩 2,2-二氧化物 0.0016
7-氟-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0005
5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0005
7-氟-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2,3-二甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0087
4-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0042
6-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩 1,1-二氧化物 0.0088
3-氟-5-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯並[b]噻吩1,1-二氧化物 0.0049
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(3-異丙基-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0010
甲基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-羧酸酯 0.0051
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙醯胺 0.0032
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-醇 0.0024
甲基 2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸酯 0.0010
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸 0.0047
(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基)甲醇 0.0086
N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0044
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙醯胺 0.0061
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙基乙酸酯 0.0017
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0013
N-(((1aR,6bR)-5-氟-1a,6b-二氫-1H-環丙烯並[b]苯並呋喃-6-基)甲基)-8-(5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0009
N-((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)乙醯胺 0.0032
(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇 0.0033
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0018
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0016
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N,5-三甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺 0.0028
乙基 8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯 0.0047
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N,5-三甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺 0.0012
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-5-甲醯胺 0.0013
6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0083
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-1-嗎福林代乙烷-1-酮 0.0057
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0070
(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)(嗎福林代)甲酮 0.0011
8-(5-氯-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0180
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺 0.0022
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0030
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0360
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙醯腈 0.0014
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲氧基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0011
8-(苯並[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0140
6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-N,N-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺 0.0024
6-氟-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺 0.0046
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-嗎福林代-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0007
8-(苯並[d]噻唑-4-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0036
8-(5-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0014
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(4-甲基哌
Figure 02_image1102
-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺		 0.0007
8-(2,5-二甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0013
1-((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲氧基)-2-甲基丙烷-2-醇 0.0012
8-(5-((二甲氨基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0005
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-((4-甲基哌
Figure 02_image1102
-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺		 0.0007
1-(((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇 0.0021
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(嗎福林代甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0011
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(1H-吲唑-7-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0023
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基四唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0025
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0062
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0032
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(4-嗎福林代哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0008
8-(5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0018
5-(二甲氨基)-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0009
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-5-嗎福林代咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0013
8-(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-7-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0012
N1-((8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺 0.0035
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-(2-甲基嗎福林代)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0005
5-((二甲氨基)甲基)-8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0005
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-氟-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0047
8-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0009
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0002
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0025
2-(8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)丙烷-2-醇 0.0002
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈 0.0045
N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0017
8-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-5-甲腈 0.0036
8-(2-(二甲氨基)-6-氟-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0244
8-(2-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-((5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-胺 0.0054
本發明公開的化合物可用於治療與EED蛋白和/或PRC2蛋白複合物作用機理相關的癌症，包括但不局限於擴散大B細胞淋巴癌、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金森淋巴瘤等等淋巴癌、白血病、多發性骨髓瘤、間皮瘤、胃癌、惡性橫紋肌樣瘤、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、腦瘤包括神經母細胞瘤、膠質瘤、膠質母細胞瘤和星形細胞瘤、子宮頸癌、結腸癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、食管癌、頭頸癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、直腸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、子宮腫瘤和軟組織肉瘤等等。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的具通常知識者應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附權利要求書限定。
無
無

Claims (20)

  1. 一種如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物：
    Figure 03_image001
    (I) 其中， A為
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    或
    Figure 03_image010
    ， R01 、R02 和R03 分別獨立地為氫或鹵素； n為0或1； m為1或2； X為C或N； R1 為雙環結構且具有芳香性，優選
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    或
    Figure 03_image026
    ； X1 和X5 獨立地為C或N； X2 獨立地為N或CR2 ； X3 獨立地為N或CR3 ； X4 獨立地為N或CR4 ； X6 獨立地為CR6 、N、NR6 、O或S； X7 獨立地為CR7 、N、O或S； X8 獨立地為CR8 、N、O或S； X9 獨立地為N或CR9 ； R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 和R15 獨立地為H、鹵素、-CN、R5 取代或未取代的氨基、R5 取代或未取代的羥基、R5 取代或未取代的C1-4 烷基、R5 取代或未取代的C1-4 烷氧基、R5 取代或未取代的C3-6 的環烷基、R5 取代或未取代的C1-4 鹵代烷基、-(C=O)R16 、-CO2 R16 、-C(=O)NR16 R17 、-SO2 R16 、-SO2 NR16 R17 、-POR16 R17 、R5 取代或未取代的C3-6 雜環烷基、或C3-6 雜螺環烷基； R5 獨立地為C1-4 烷氧基、-CN、被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-NRa1 Rb1 、鹵素、羥基、C3-6 雜環烷基、C3-6 雜環烷基、被1、2或3個C1-4 烷基取代的C3-6 雜環烷基、被1、2或3個C3-6 雜環烷基取代的C3 -6 雜環烷基、C6-18 芳基、C1-15 雜芳基、-C(=O)NR16a R17a 、-CO2 R16a 、-O(C=O)R16a 、-NH(C=O)R16a 或-(C=O)R16a ；Ra1 和Rb1 獨立地為H、C1 -4 烷基、被1、2或3個-NRa2 Rb2 取代的C1-4 烷基、被1、2或3個羥基取代的C1 -4 烷基或被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷氧基；Ra2 和Rb2 獨立地為H或C1-4 烷基；每個R16a 和每個R17a 獨立地為H、C1-4 烷基或C3-6 雜環烷基； R5 的個數為1、2、3、4、5或6； R16 和R17 獨立地為H、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 雜環烷基； 所述C3-6 雜環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個；所述C3-6 雜螺環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個；所述C1-15 雜芳基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3、4、5或6個。
  2. 如請求項1所述之如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物： n為1； 及/或，X為N； 及/或，A為
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    或
    Figure 03_image076
    ； 及/或，基團
    Figure 03_image012
    為
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    或
    Figure 03_image085
    ； 及/或，基團
    Figure 03_image079
    為
    Figure 03_image087
    ，其中，X6 獨立地為CR6 或N；X7 獨立地為CR7 或N； 及/或，基團
    Figure 03_image014
    為
    Figure 03_image089
    或
    Figure 03_image091
    ； 及/或，基團
    Figure 03_image016
    為
    Figure 03_image094
    ； 及/或，R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 和R15 獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NRa Rb 、C1-4 烷基、被1、2或3個R5 取代的C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、被1、2或3個R5 取代的C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、被1、2或3個R5 取代的C1-4 烷氧基、C3-6 的雜環烷基、被1、2或3個R5 取代的C3-6 的雜環烷基、-(C=O)R16 、-CO2 R16 、-C(=O)NR16 R17 、-SO2 R16 、-SO2 NR16 R17 、-POR16 R17 或C3-6 雜螺環烷基； 其中，Ra 和Rb 獨立地為H或C1 -4 烷基；R16 和R17 獨立地為H、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 雜環烷基； 每個R5 獨立地為-OH、-CN、C1 -4 烷基、C1-4 烷氧基、被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷氧基、-NRa1 Rb1 、C3-6 雜環烷基、被1、2或3個C1-4 烷基取代的C3-6 雜環烷基、被1、2或3個C3-6 雜環烷基取代的C3-6 雜環烷基、C6-18 芳基、C1-15 雜芳基、-C(=O)NR16a R17a 、-CO2 R16a 、-O(C=O)R16a 、-NH(C=O)R16a 或-(C=O)R16a ；Ra1 和Rb1 獨立地為H、C1 -4 烷基、被1、2或3個-NRa2 Rb2 取代的C1 -4 烷基或被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷基；Ra2 和Rb2 獨立地為H或C1-4 烷基；每個R16a 和R17a 獨立地為H、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 雜環烷基； 所述C3-6 雜環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個；所述C3-6 雜螺環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個；所述C1-15 雜芳基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3、4、5或6個； 及/或，所述同位素標記化合物中所述同位素選自2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl和125 I。
  3. 如請求項1或2所述之如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物，其中， R1 為以下任一結構：
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    或
    Figure 03_image156
    ； 及/或，R2 為H、鹵素、-CN、-NRa Rb 、C1 -4 烷基、被1、2或3個R5 取代的C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、C3 -6 的雜環烷基、被1、2或3個R5 取代的C3-6 的雜環烷基、C3 -6 雜螺環烷基、-CO2 R16 、-C(=O)NR16 R17 或-NRa Rb ；每個R16 和R17 獨立地為H或C1 -4 烷基；Ra 和Rb 獨立地為H或C1 -4 烷基；每個R5 獨立地為-OH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、被1、2或3個羥基取代的C1 -4 烷氧基、-NRa1 Rb1 、C3 -6 雜環烷基、被1、2或3個C1-4 烷基取代的C3-6 雜環烷基、被1、2或3個C3-6 雜環烷基取代的C3-6 雜環烷基、或C1-15 雜芳基；Ra1 和Rb1 獨立地為H、C1-4 烷基、被1、2或3個-NRa2 Rb2 取代的C1-4 烷基或被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷基；Ra2 和Rb2 獨立地為H或C1-4 烷基；所述C3-6 雜環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個；所述C3 -6 雜螺環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個；所述C1-15 雜芳基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3、4、5或6個； 及/或，R3 為H、鹵素、-CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵代烷基或-C(=O)NR16 R17 ； 及/或，R4 為H、鹵素或C1-4 烷基； 及/或，R6 為H、鹵素、-CN、C1 -4 烷基、被1、2或3個R5 取代的C1 -4 烷基、-CO2 R16 、-C(=O)NR16 R17 、-(C=O)R16 、SO2 R16 或-POR16 R17 ；每個R16 和每個R17 獨立地為H、C1-4 烷基或C3 -6 雜環烷基；每個R5 獨立地為-OH、-CN、-NRa1 Rb1 、C6 -18 芳基、-C(=O)NR16a R17a 、-CO2 R16a 、-O(C=O)R16a 、-NH(C=O)R16a 、-(C=O)R16a ；Ra1 和Rb1 獨立地為H或C1-4 烷基；每個R16a 和R17a 獨立地為H、C1-4 烷基或C3-6 雜環烷基； 及/或，R7 為H、-OH、-NRa Rb 、C1 -4 烷基、被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-CO2 R16 或-C(=O)NR16 R17 ；Ra 和Rb 獨立地為H或C1-4 烷基；R16 和R17 獨立地為H、C1-4 烷基或C1-4 鹵代烷基； 及/或，R8 為H或C1 -4 烷基； 及/或，R9 為H、鹵素或C1-4 烷基； 及/或，R10 為H、鹵素、C1-4 烷基、被1、2或3個R5 取代的C1-4 烷基；每個R5 獨立地為-NRa1 Rb1 ；Ra1 和Rb1 獨立地為H或C1-4 烷基； 及/或，R11 為H、鹵素或C1-4 烷基； 及/或，R12 、R13 、R14 和R15 為H。
  4. 如請求項1-3中至少一項所述之如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物，其中， R1 為以下任一結構：
    Figure 03_image603
    、
    Figure 03_image666
    、
    Figure 03_image769
    、
    Figure 03_image780
    、
    Figure 03_image785
    、
    Figure 03_image789
    、
    Figure 03_image794
    、
    Figure 03_image798
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image808
    、
    Figure 03_image810
    、
    Figure 03_image813
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image816
    、
    Figure 03_image818
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image825
    、
    Figure 03_image834
    、
    Figure 03_image857
    或
    Figure 03_image863
    。
  5. 如請求項4所述之如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物，其中，基團
    Figure 03_image603
    中： （i）R2 為H、C1 -4 烷基、被1、2或3個R5-2-1 取代的C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 雜環烷基、被1、2或3個C1-4 烷基取代的C3-6 雜環烷基、C3-6 雜螺環烷基或-NRa Rb ；Ra 和Rb 獨立地為H或C1-4 烷基； 每個R5-2-1 獨立地為-OH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷氧基、-NRa1 Rb1 、C3-6 雜環烷基或被1、2或3個R5-2-2 取代的C3-6 雜環烷基；Ra1 和Rb1 獨立地為H、C1-4 烷基、被1、2或3個-NRa2 Rb2 取代的C1-4 烷基或被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷基；R5-2-2 為C1-4 烷基或C3-6 雜環烷基；Ra2 和Rb2 獨立地為H或C1-4 烷基； 其中，所述C3-6 雜環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個；所述C3-6 雜螺環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個； 及/或，（ii）當X3 為CR3 時，R3 為H、鹵素、C1 -4 烷氧基或-CN； 及/或，（iii）R7 為H、C1-4 烷基或-NRa Rb ；Ra 和Rb 獨立地為H或C1-4 烷基。
  6. 如請求項5所述之如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物，其中，基團
    Figure 03_image603
    中： （i）R2 為H、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、
    Figure 03_image028
    、-N(CH3 )2 、
    Figure 03_image030
    、-CH2 OCH2 C(CH3 )2 OH、-CH2 N(CH3 )2 、
    Figure 03_image032
    、-CH2 NHCH2 C(CH3 )2 OH、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、-CH2 N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、-C(CH3 )2 OH或-CHF2 ； 及/或，（ii）當X3 為CR3 時，R3 為H、-OCH3 、-F或-CN； 及/或，（iii）R7 為H、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 或-CH3 。
  7. 如請求項4所述之如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物，其中，基團
    Figure 03_image666
    中： （i）R2 為H、-CN、C1 -4 烷基、被1、2或3個R5-2-3 取代的C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、-CO2 R16 、-C(=O)NR16 R17 或-NRa Rb ；其中，每個R16 和R17 獨立地為H或C1-4 烷基；每個R5-2-3 獨立地為-OH或-NRa1 Rb1 ；Ra1 和Rb1 獨立地為H或C1-4 烷基；每個R5-2-3 優選-OH或-N(CH3 )2 ； 及/或，（ii）R3 為H、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或-C(=O)NR16 R17 ；R16 和R17 獨立地為H或C1-4 烷基； 及/或，（iii）R6 為H、鹵素、-CN、C1-4 烷基、被1、2或3個R5-6-1 取代的C1 -4 烷基、-CO2 R16 、-C(=O)NR16 R17 、-(C=O)R16-1 、-SO2 R16 或-POR16 R17 ；每個R16 和每個R17 獨立地為H或C1-4 烷基；R16-1 為H、C1-4 烷基或C3-6 雜環烷基；每個R5-6-1 獨立地為C6-18 芳基、-C(=O)NR16a R17a 、-OH、-CN、-CO2 R16a 、-O(C=O)R16a 、-NH(C=O)R16a 、-(C=O)R16a1 或-NRa1 Rb1 ；Ra1 和Rb1 獨立地為H或C1-4 烷基；每個R16a 和每個R17a 獨立地為H或C1-4 烷基；R16a1 為C3 -C6 雜環烷基；R16-1 和R16a1 中，所述C3-6 雜環烷基中的雜原子選自N、O和S，雜原子數為1、2、3或4個； 及/或，（iv）R7 為H、C1-4 烷基、被1、2或3個羥基取代的C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OH、-CO2 R16 或-C(=O)NR16 R17 ；R16 和R17 獨立地為H或C1-4 烷基。
  8. 如請求項7所述之如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物，其中，基團
    Figure 03_image666
    中： （i）R2 為H、-CH3 、-CO2 CH3 、-CH2 OH、-CON(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 N(CH3 )2 、-OCH3 、-N(CH3 )2 、
    Figure 03_image028
    或-CN； 及/或，（ii）R3 為H、-F、-Cl、-CH3 、-OCH3 、-CONH2 、-CONHCH3 或-CON(CH3 )2 ； 及/或，（iii）R6 為H、-COOCH2 CH3 、-COOH、-CONH2 、-CH3 、-COCH3 、
    Figure 03_image046
    、-CH2 CH3 、-F、-CN、-CH(CH3 )2 、-CH2 CONH2 、-CH2 CH2 OH、-CH2 OH、-CH2 NH2 、-CH2 COOCH3 、-CH2 COOH、-CH2 CON(CH3 )2 、-CH2 CH2 OCOCH3 、-CH2 NHCOCH3 、-CON(CH3 )2 、-CN、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、-CONH2 、-CH2 CN、-SO2 Me或-PO(CH3 )2 ； 及/或，（iv）R7 為H、-CF3 、-CH3 、-OH、-CH2 OH、-COOCH2 CH3 、-COOH、-CONH2 或-CON(CH3 )2 。
  9. 如請求項4所述之如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物，其中， 基團
    Figure 03_image769
    中，R2 為H、鹵素、C1-4 烷基或-NRa Rb ；Ra 和Rb 獨立地為H或C1-4 烷基；R6 為H或C1-4 烷基； 及/或，基團
    Figure 03_image780
    中，R2 為C1-4 烷基； 及/或，基團
    Figure 03_image785
    中，X6 為N或CH；R7 為H、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或-NRa Rb ；Ra 和Rb 獨立地為H或C1-4 烷基； 及/或，基團
    Figure 03_image789
    中，X6 為NR6 、O或S；R6 為C1-4 烷基；R7 為H、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或-NRa Rb ；Ra 和Rb 獨立地為H或C1-4 烷基； 及/或，基團
    Figure 03_image794
    中，R3 為H或C1-4 鹵代烷基； 及/或，基團
    Figure 03_image798
    中，X8 為CR8 或N；R8 為H或C1-4 烷基； 及/或，基團
    Figure 03_image825
    中，R10 和R11 獨立地為H或鹵素； 及/或，基團
    Figure 03_image834
    中，R2 為H或鹵素；R4 為H、鹵素或C1-4 烷基；R9 為H、鹵素或C1-4 烷基；R10 為H、C1-4 烷基、被1、2或3個氨基取代的C1-4 烷基或鹵素；R11 為H、C1-4 烷基或鹵素； 及/或，基團
    Figure 03_image857
    和
    Figure 03_image863
    中，R11 獨立地為H或C1-4 烷基。
  10. 如請求項9所述之如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物，其中， 基團
    Figure 03_image769
    中，R2 為H、-Cl、-CH3 或-N(CH3 )2 ；R6 為H或-CH3 ； 及/或，基團
    Figure 03_image780
    中，R2 為-CH3 ； 及/或，基團
    Figure 03_image785
    中，X6 為N或CH；R7 為H、-CH3 、-NH2 或-CF3 ； 及/或，基團
    Figure 03_image789
    中，X6 為-NCH3 、O或S；R7 為H、-CH3 、-NH2 或-CF3 ； 及/或，基團
    Figure 03_image794
    中，R3 為H或-CF3 ； 及/或，基團
    Figure 03_image798
    中，X8 為CH或N； 及/或，基團
    Figure 03_image825
    中，R10 和R11 獨立地為H或-F； 及/或，基團
    Figure 03_image834
    中，R2 為H或-F；R4 為H、-F或-CH3 ；R9 為H、-F、-Cl或-CH3 ；R10 為H、-CH3 、-CH2 CH2 NH2 、-F或-Cl；R11 為H、-CH3 或-F； 及/或，基團
    Figure 03_image857
    和
    Figure 03_image863
    中，R11 獨立地為H或-CH3 。
  11. 如請求項1-10中至少一項所述之如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物，其中， R1 為
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    、
    Figure 03_image227
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image239
    、
    Figure 03_image241
    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image249
    、
    Figure 03_image251
    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image259
    、
    Figure 03_image261
    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image269
    、
    Figure 03_image271
    、
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    、
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    、
    Figure 03_image277
    、
    Figure 03_image279
    、
    Figure 03_image281
    、
    Figure 03_image283
    、
    Figure 03_image285
    、
    Figure 03_image287
    、
    Figure 03_image289
    、
    Figure 03_image291
    、
    Figure 03_image293
    、
    Figure 03_image295
    、
    Figure 03_image297
    、
    Figure 03_image299
    、
    Figure 03_image301
    、
    Figure 03_image303
    、
    Figure 03_image305
    、
    Figure 03_image307
    、
    Figure 03_image309
    、
    Figure 03_image311
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    、
    Figure 03_image319
    、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image335
    、
    Figure 03_image337
    、
    Figure 03_image339
    、
    Figure 03_image341
    、
    Figure 03_image343
    、
    Figure 03_image345
    、
    Figure 03_image347
    、
    Figure 03_image349
    、
    Figure 03_image351
    、
    Figure 03_image353
    、
    Figure 03_image355
    、
    Figure 03_image357
    、
    Figure 03_image359
    、
    Figure 03_image361
    、
    Figure 03_image363
    、
    Figure 03_image365
    、
    Figure 03_image367
    、
    Figure 03_image369
    、
    Figure 03_image371
    、
    Figure 03_image373
    、
    Figure 03_image375
    、
    Figure 03_image377
    、
    Figure 03_image379
    、
    Figure 03_image381
    、
    Figure 03_image383
    、
    Figure 03_image385
    、
    Figure 03_image387
    、
    Figure 03_image389
    、
    Figure 03_image391
    、
    Figure 03_image393
    、
    Figure 03_image395
    、
    Figure 03_image397
    、
    Figure 03_image399
    、
    Figure 03_image401
    、
    Figure 03_image403
    、
    Figure 03_image405
    、
    Figure 03_image407
    、
    Figure 03_image409
    、
    Figure 03_image411
    、
    Figure 03_image413
    、
    Figure 03_image415
    、
    Figure 03_image417
    、
    Figure 03_image419
    、
    Figure 03_image421
    、
    Figure 03_image423
    、
    Figure 03_image425
    、
    Figure 03_image427
    、
    Figure 03_image429
    、
    Figure 03_image431
    、
    Figure 03_image433
    、
    Figure 03_image435
    、
    Figure 03_image437
    、
    Figure 03_image439
    、
    Figure 03_image441
    、
    Figure 03_image443
    、
    Figure 03_image445
    、
    Figure 03_image447
    、
    Figure 03_image449
    、
    Figure 03_image451
    、
    Figure 03_image453
    、
    Figure 03_image455
    、
    Figure 03_image457
    、
    Figure 03_image459
    、
    Figure 03_image461
    、
    Figure 03_image463
    、
    Figure 03_image465
    、
    Figure 03_image467
    、
    Figure 03_image469
    、
    Figure 03_image471
    、
    Figure 03_image473
    、
    Figure 03_image475
    、
    Figure 03_image477
    、
    Figure 03_image479
    、
    Figure 03_image481
    、
    Figure 03_image483
    、
    Figure 03_image485
    、
    Figure 03_image487
    、
    Figure 03_image489
    、
    Figure 03_image491
    、
    Figure 03_image493
    、
    Figure 03_image495
    、
    Figure 03_image497
    、
    Figure 03_image499
    、
    Figure 03_image501
    、
    Figure 03_image503
    、
    Figure 03_image505
    、
    Figure 03_image507
    、
    Figure 03_image509
    、
    Figure 03_image511
    、
    Figure 03_image513
    、
    Figure 03_image515
    、
    Figure 03_image517
    或
    Figure 03_image519
    ； 及/或，R2 為H、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、
    Figure 03_image028
    、-N(CH3 )2 、
    Figure 03_image030
    、-CH2 OCH2 C(CH3 )2 OH、-CH2 N(CH3 )2 、
    Figure 03_image032
    、-CH2 NHCH2 C(CH3 )2 OH、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、-CH2 N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、-C(CH3 )2 OH、-CHF2 、-CO2 CH3 、-CH2 OH、-CON(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CN或-Cl； 及/或，R3 為H、-OCH3 、-F、-CN、-Cl、-CH3 、-CONH2 、-CF3 、-CONHCH3 或-CON(CH3 )2 ； 及/或，R4 為H、-F或-CH3 ； 及/或，R6 為H、-COOCH2 CH3 、-COOH、-CONH2 、-CH3 、-COCH3 、
    Figure 03_image046
    、-CH2 CH3 、-F、-CN、-CH(CH3 )2 、-CH2 CONH2 、-CH2 CH2 OH、-CH2 OH、-CH2 NH2 、-CH2 COOCH3 、-CH2 COOH、-CH2 CON(CH3 )2 、-CH2 CH2 OCOCH3 、-CH2 NHCOCH3 、-CON(CH3 )2 、-CN、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、-CONH2 、-CH2 CN、-SO2 Me或-PO(CH3 )2 ； 及/或，R7 為H、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CF3 、-OH、-CH2 OH、-COOCH2 CH3 、-COOH、-CONH2 、-CON(CH3 )2 或-NH2 ； 及/或，R8 為H； 及/或，R9 為H、-F、-Cl或-CH3 ； 及/或，R10 為H、-CH3 、-CH2 CH2 NH2 、-F或-Cl； 及/或，R11 為H、-CH3 或-F； 及/或，R12 、R13 、R14 和R15 為H。
  12. 如請求項1-11中至少一項所述之如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物，其中，所述如式（I）所述的的化合物選自如下所示的化合物：
    Figure 03_image874
    Figure 03_image876
    Figure 03_image878
    Figure 03_image880
    上述化合物中，各字母和基團定義如請求項1所述。
  13. 如請求項1-12中至少一項所述之如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物，其中，所述如式（I）所述的的化合物選自下列任一化合物：
    Figure 03_image882
    、
    Figure 03_image884
    、
    Figure 03_image886
    、
    Figure 03_image888
    、
    Figure 03_image890
    、
    Figure 03_image892
    、
    Figure 03_image894
    、
    Figure 03_image896
    、
    Figure 03_image898
    、
    Figure 03_image900
    、
    Figure 03_image902
    、
    Figure 03_image904
    、
    Figure 03_image906
    、
    Figure 03_image908
    、
    Figure 03_image1335
    、
    Figure 03_image1725
    、
    Figure 03_image1727
    、
    Figure 03_image1729
    、
    Figure 03_image1731
    、
    Figure 03_image1733
    、
    Figure 03_image1735
    、
    Figure 03_image1737
    、
    Figure 03_image1739
    、
    Figure 03_image1741
    、
    Figure 03_image930
    、
    Figure 03_image934
    、
    Figure 03_image936
    、
    Figure 03_image938
    、
    Figure 03_image940
    、
    Figure 03_image942
    、
    Figure 03_image944
    、
    Figure 03_image946
    、
    Figure 03_image948
    、
    Figure 03_image950
    、
    Figure 03_image952
    、
    Figure 03_image954
    、
    Figure 03_image956
    、
    Figure 03_image958
    、
    Figure 03_image960
    、
    Figure 03_image962
    、
    Figure 03_image964
    、
    Figure 03_image966
    、
    Figure 03_image968
    、
    Figure 03_image970
    、
    Figure 03_image972
    、
    Figure 03_image974
    、
    Figure 03_image976
    、
    Figure 03_image1766
    、
    Figure 03_image1768
    、
    Figure 03_image1770
    、
    Figure 03_image1772
    、
    Figure 03_image1774
    、
    Figure 03_image1776
    、
    Figure 03_image1778
    、
    Figure 03_image1780
    、
    Figure 03_image1782
    、
    Figure 03_image1784
    、
    Figure 03_image1786
    、
    Figure 03_image1788
    、
    Figure 03_image1790
    、
    Figure 03_image1792
    、
    Figure 03_image1794
    、
    Figure 03_image1796
    、
    Figure 03_image1798
    、
    Figure 03_image1800
    、
    Figure 03_image1802
    、
    Figure 03_image1804
    、
    Figure 03_image1018
    、
    Figure 03_image1807
    、
    Figure 03_image1809
    、
    Figure 03_image1024
    、
    Figure 03_image1812
    、
    Figure 03_image1028
    、
    Figure 03_image1815
    、
    Figure 03_image1817
    、
    Figure 03_image1819
    、
    Figure 03_image1821
    、
    Figure 03_image1823
    、
    Figure 03_image1825
    、
    Figure 03_image1827
    、
    Figure 03_image1829
    、
    Figure 03_image1831
    、
    Figure 03_image1833
    、
    Figure 03_image1835
    、
    Figure 03_image1837
    、
    Figure 03_image1839
    、
    Figure 03_image1841
    、
    Figure 03_image1843
    、
    Figure 03_image1845
    、
    Figure 03_image1847
    、
    Figure 03_image1062
    、
    Figure 03_image1850
    、
    Figure 03_image1852
    、
    Figure 03_image1068
    、
    Figure 03_image1070
    、
    Figure 03_image1072
    、
    Figure 03_image1074
    、
    Figure 03_image1076
    、
    Figure 03_image1078
    、
    Figure 03_image1080
    、
    Figure 03_image1082
    、
    Figure 03_image1084
    、
    Figure 03_image1086
    、
    Figure 03_image1088
    、
    Figure 03_image1090
    、
    Figure 03_image1092
    、
    Figure 03_image1094
    、
    Figure 03_image1096
    、
    Figure 03_image1098
    、
    Figure 03_image1100
    、
    Figure 03_image1104
    、
    Figure 03_image1106
    、
    Figure 03_image1108
    、
    Figure 03_image1110
    、
    Figure 03_image1112
    、
    Figure 03_image1114
    、
    Figure 03_image1116
    、
    Figure 03_image1118
    、
    Figure 03_image1120
    、
    Figure 03_image1122
    、
    Figure 03_image1124
    、
    Figure 03_image1126
    、
    Figure 03_image1128
    、
    Figure 03_image1130
    、
    Figure 03_image1132
    、
    Figure 03_image1134
    、
    Figure 03_image1136
    、
    Figure 03_image1138
    、
    Figure 03_image1140
    、
    Figure 03_image1142
    、
    Figure 03_image1144
    、
    Figure 03_image1146
    、
    Figure 03_image1148
    、
    Figure 03_image1150
    、
    Figure 03_image1152
    、
    Figure 03_image1154
    、
    Figure 03_image1156
    、
    Figure 03_image1158
    、
    Figure 03_image1160
    、
    Figure 03_image1162
    、
    Figure 03_image1164
    、
    Figure 03_image1166
    、
    Figure 03_image1168
    、
    Figure 03_image1170
    、
    Figure 03_image1172
    、
    Figure 03_image1174
    、
    Figure 03_image1176
    、
    Figure 03_image1908
    。
  14. 一種如請求項1-13中至少一項所述之如式（I）所示的化合物的製備方法，其包含如下步驟： 將鹵代中間體B0 與中間體E0 進行偶聯反應得到如式（I）所示的化合物；
    Figure 03_image1186
    其中，W代表鹵素；Rx 為-B(OH)2 或
    Figure 03_image1188
    ；A、R1 、X、n的定義如請求項1所述。
  15. 一種如式I-A、（Ib）或（Ic）所示的化合物的製備方法，其中， 所述如式I-A所示的化合物的製備方法包括下列步驟：將鹵代中間體化合物B與中間體E0 進行如下所示的偶聯反應後得到如式I-A所示的化合物；
    Figure 03_image1192
    或者，所述如式I-A所示的化合物的製備方法包括下列步驟：中間體B-1進行如下所示的關環反應後得到如式（Ib）所示的化合物；
    Figure 03_image1194
    或者，所述如式（Ic）所示的化合物的製備方法，包含如下步驟：將鹵代中間體化合物B與中間體E01 進行如下所示的偶聯反應後得到如式（Ic）所示的化合物；
    Figure 03_image1198
    其中，上述化合物中，W代表鹵素；Rx 為-B(OH)2 或
    Figure 03_image1188
    ；A、R1、X2、X3 、X4 、R6 、和R7 的定義如請求項1-13任一項所述。
  16. 一種如下所示的化合物：
    Figure 03_image1206
    、
    Figure 03_image1208
    、
    Figure 03_image1210
    、
    Figure 03_image1212
    、
    Figure 03_image1214
    、
    Figure 03_image1216
    、
    Figure 03_image1218
    、
    Figure 03_image1220
    、
    Figure 03_image1222
    或
    Figure 03_image1224
    ； 其中，W代表鹵素。
  17. 一種如請求項1-13中至少一項所述之式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物在製備藥物中的用途；所述的藥物優選治療癌症的藥物；所述的式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、溶劑化物或它們的同位素標記化合物可單獨使用，也可與其他藥物聯合使用；所述其他藥物優選為抗癌藥、腫瘤免疫藥物、抗過敏藥、止吐藥、鎮痛藥或細胞保護藥物。
  18. 如請求項17所述之用途，其中，所述癌症選自淋巴癌、白血病、多發性骨髓瘤、間皮瘤、胃癌、惡性橫紋肌樣瘤、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、腦瘤包括神經母細胞瘤、膠質瘤、膠質母細胞瘤和星形細胞瘤、子宮頸癌、結腸癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、食管癌、頭頸癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、直腸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、子宮腫瘤和軟組織肉瘤，所述淋巴瘤優選擴散大B細胞淋巴癌、濾泡性淋巴瘤或非霍奇金森淋巴瘤。
  19. 一種藥物組合物，其包含如請求項1-13中至少一項所述之如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、其溶劑化物或它們的同位素標記化合物以及藥學上可接受的輔料。
  20. 一種藥物製劑，其包含如請求項1-13中至少一項所述之如式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體、其溶劑化物或它們的同位素標記化合物，或如請求項19所述的藥物組合物；所述藥物製劑優選片劑、膠囊、藥丸、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮物、糖漿、乳液或溶液；所述的藥物製劑的給藥方式優選口服、舌下含服、皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、胸骨內注射、鼻部服用、局部表面給藥或直腸給藥。
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