KR20210038911A - Smarca2 길항제로서 유용한 피리딘-2-온 화합물 - Google Patents

Smarca2 길항제로서 유용한 피리딘-2-온 화합물 Download PDF

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KR20210038911A
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오스카 모라데이
존 더블유. 램프
대런 마틴 하비
존 에머슨 캠벨
케네스 윌리엄 던컨
미카엘 존 먼쇼프
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에피자임, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 일반적으로 SMARCA2의 길항제(예를 들어, 억제제)를 포함하는, 화학식 (I)의 피리딘-2-온 화합물 및 장애, 예컨대 암 또는 SMARCA2-연관된 장애의 치료에서 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 장애, 예를 들어 증식 장애, 예컨대 특정 암의 치료를 위해 유용한 치료 양식, 예를 들어 전략, 치료 방법, 환자 계층화 방법, 화합물, 조합, 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 일부 양태는 세포 증식 장애, 예를 들어 SMARCA4와 SMARCA2 길항제의 활성 또는 기능 감소, 또는 기능의 손실을 갖는 암의 치료를 위한 치료 양식, 방법, 전략, 화합물, 조성물, 조합, 및 투여량 형태를 제공한다.

Description

SMARCA2 길항제로서 유용한 피리딘-2-온 화합물
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2018년 7월 24일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/702,481호, 2019년 3월 7일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/815,208호의 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 명칭이 "13015-025-228_ST25.txt"이고, 2019년 7월 22일자로 생성되고, 크기가 14 킬로바이트인 본 출원과 함께 제출된 ASCII 문자 형태의 서열 목록의 컴퓨터 판독가능한 형태(Computer Readable Form)(CRF)를 참고로 포함한다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 SMARCA2의 길항제(예를 들어, 억제제)를 포함하는, 피리딘-2-온 화합물 및 장애, 예컨대 암 또는 SMARCA2-연관된 장애의 치료에서 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
요약
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 특징으로 한다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
A는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 -CH 및 N으로부터 선택되고;
Y는 결합, -NH, -C(O), C1-C6 알킬, -C(CH3)2-O-, -, 및 -CH2-NH-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, -OR5, -C(O)NH2, -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9'는 각각 독립적으로 H, 할로, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환됨.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 특징으로 한다:
Figure pct00002
(IA)
상기 식에서,
A는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환됨.
일부 실시양태에서, 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염에 대해,
A는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 특징으로 한다:
Figure pct00003
(IB)
상기 식에서,
A는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환됨.
일부 실시양태에서, 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염에 대해,
A는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 특징으로 한다:
Figure pct00004
(IC)
상기 식에서,
A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원자 헤테로아릴이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환됨.
일부 실시양태에서, 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염에 대해,
A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원자 헤테로아릴이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 특징으로 한다:
Figure pct00005
(ID)
상기 식에서,
A는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Q는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환되고;
단, 적어도 하나의 R3은 QR6이고, Q는 C2-C6 알키닐임.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 특징으로 한다:
Figure pct00006
(IE)
상기 식에서,
A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 5-원자 헤테로아릴이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환됨.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약학적 허용 염은 장애, 예컨대 암 또는 SMARCA2-연관된 장애의 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상은 SMARCA2의 길항제(예를 들어, 억제제)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상은 약 50 μM 이하, 1 μM 이하, 약 500 nM 이하, 약 200 nM 이하, 약 100 nM 이하, 약 50 nM 이하, 또는 약 10 nM 이하의 효소 억제 IC50 값으로 SMARCA2를 억제한다.
또한, 본원은 하나 이상의 약학적 허용 담체 및 본원에 기재된 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (E)의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일부 양태는 세포 또는 대상체에서 SMARCA2 활성을 조절하는 것(예를 들어, 억제하는 것)을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소(예를 들어, SMARCA4의 기능 손실)를 나타내는 세포 또는 대상체에서 SMARCA2 활성을 조절하는 것(예를 들어, 억제하는 것)을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일부 양태는 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (E)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)의 치료적 유효량을 대상체 또는 대상체의 세포에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본 발명의 일부 양태는 세포 또는 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (E)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본 발명의 일부 양태는 세포 또는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본 발명의 일부 양태는 세포 또는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약의 제조에서 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본 발명의 일부 양태는 SMARCA2 효소를 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)와 접촉시키는 것을 포함하는, SMARCA2의 활성을 조절하는(예를 들어, 억제하는) 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 효소는 세포, 예를 들어 암 세포 내에 있으며, 방법은 세포를 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염과 접촉시키는 것을 포함하고, 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 SMARCA2의 활성을 억제하는데 사용하기 위한 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 제공하며, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)는 SMARCA2 효소와 접촉된다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 효소는 세포, 예를 들어 암 세포 내에 있으며, 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 SMARCA2의 활성을 억제하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 제공하며, 의약은 SMARCA2 효소와 접촉된다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 효소는 세포, 예를 들어 암 세포 내에 있으며, 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 SMARCA2의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에서 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)의 용도를 제공하며, 의약은 SMARCA2 효소와 접촉된다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 효소는 세포, 예를 들어 암 세포 내에 있으며, 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 제공하며, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 제공하며, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)의 용도를 제공하며, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 바이오마커는 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소이다. 특정 실시양태에서, 바이오마커는 SMARCA4의 기능의 손실이다.
본 발명의 일부 양태는 대상체에서 SMARCA4의 대조군 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 검출하는 것 및 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 이용한 치료에 대해 민감한 대상체를 확인하는 방법을 제공하며, 대상체는 암을 갖고 암의 징후 또는 증상에서의 개선은 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)에 대한 대상체 또는 대상체의 암 세포의 민감성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대조군 수준은 암을 갖지 않는 대상체에서 SMARCA4의 활성의 수준이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 임상 시험의 참가자이다. 일부 실시양태에서, 임상 시험에서 대상체의 참가를 위한 기준은 상기 대상체 또는 상기 대상체의 세포에서 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소, 또는 SMARCA4의 기능 손실이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 세포를 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)와 접촉시키는 것을 포함하는, SMARCA4의 기능의 손실을 나타내는 세포에서 SMARCA2 활성을 억제하는 것을 포함하는 방법을 특징으로 한다.
본원에 개시된 방법의 특정 실시양태에서, 세포는 대상체 내에 있고, 방법은 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 SMARCA2 활성을 억제하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 대상체는 SMARCA4의 기능의 손실을 특징으로 하는 암을 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 SMARCA2 활성, 예를 들어 SMARCA2 헬리카아제 활성 또는 SMARCA2 ATPase 활성을 억제하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 대상체는 SMARCA4의 기능의 손실을 특징으로 하는 암을 갖는다.
본 발명의 일부 양태는 세포 또는 대상체에서 SMARCA2 활성을 조절하는 것(예를 들어, 억제하는 것)을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 세포 또는 대상체에서 SMARCA2 활성을 조절하는 것(예를 들어, 억제하는 것)을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 양태는 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타내는 세포에서 SMARCA2 활성을 조절하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포는 생체내(in vivo), 생체외(ex vivo), 시험관내(in vitro), 또는 제자리(in situ)에 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 대상체 내에 있고, 방법은 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 생체외 또는 시험관내에 있고, 세포는 종양을 갖는 대상체로부터 단리되거나 유래된다. 일부 실시양태에서, 종양은 악성이다. 일부 실시양태에서, 종양은 전이성이다.
본 발명의 일부 양태는 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)의 치료적 유효량을 대상체 또는 대상체의 세포에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 제공하며, 상기 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약으로서 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약으로서 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 제공하며, 상기 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)의 용도를 제공하며, 상기 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대조군 수준은 암을 갖지 않는 대상체에서 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준이다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포 또는 대상체에서 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 기준으로 하여 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 세포 또는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 대상체에서 암 세포 내의 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준을 검출하는 것, 암 세포에서 검출된 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준을 대조군 또는 기준 수준과 비교하는 것을 포함하는, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 이용한 치료를 위한 후보로서 암을 갖는 대상체를 확인하는 방법을 제공하며, 대상체는 암 세포에서 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준이 대조군 또는 기준 수준과 비교하여 감소된 경우, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 이용한 치료를 위한 후보로서 확인된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 암 세포에서 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준을 검출하는 것, 암에서 검출된 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준을 대조군 또는 기준 수준과 비교하는 것을 포함하는, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 이용한 치료에 대해 민감한 것으로서 암 세포를 확인하는 방법을 제공하며, 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준이 대조군 또는 기준 수준과 비교하여 감소된 경우, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 이용한 치료에 대해 민감한 것으로서 확인된다. 일부 실시양태에서, SMARCA4 활성 또는 기능의 대조군 또는 기준 수준은 암 세포와 동일한 기원의 건강한 세포에서 관찰되거나 예상되는 SMARCA4의 수준이다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 SMARCA2 활성을 억제하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 대상체는 SMARCA4의 활성 감소를 특징으로 하는 암을 갖는다. 본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 SMARCA2 활성을 억제하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 대상체는 SMARCA4의 기능의 손실을 특징으로 하는 암을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 세포를 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)와 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 세포는 생체내, 생체외, 시험관내, 또는 제자리에 있다. 본원에 개시된 방법의 특정 실시양태에서, 세포는 대상체 내에 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)를 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제는 SMARCA2 억제제이다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제는 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염이다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제는 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물이다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 억제제는 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염이다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 억제제는 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물이다.
일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 억제하거나, SMARCA2 활성을 폐지한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제, 예를 들어 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염)는 SMARCA2 ATPase 활성을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 억제하거나, SMARCA2 활성을 폐지한다.
도면의 간단한 설명
통상의 기술자는 도면이 우선 예시 목적을 위한 것이며 본원에 기재된 발명의 주제의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 도면은 반드시 크기조정되는 것은 아니며; 일부 사례에서, 본원에 개시된 발명의 주제의 다양한 양태는 상이한 특징의 이해를 용이하게 하기 위해 도면에서 과장되거나 확대되어 나타날 수 있다. 도면에서, 유사한 참고 부호는 일반적으로 유사한 특징(예를 들어, 기능적으로 유사하고/하거나 구조적으로 유사한 요소)을 지칭한다.
도 1은 표 5의 폐암 세포주에서 화합물 139에 의한 SMARCA2의 억제(IC50)를 나타낸다. 도면은 SMARCA4의 손실 또는 부재를 포함하는 세포주가 SMARCA4 단백질이 존재하였던 세포주에 비해 화합물 139에 의한 SMARCA2의 억제에 대해 더욱 민감하였다는 것을 나타낸다.
도 2는 A549 subQ 모델의 화합물 82c 효능 연구에서 마우스의 체중 변화의 결과(RCBW%)를 나타낸다.
도 3은 A549 subQ 모델의 화합물 82c 효능 연구에서 마우스 종양 부피 변화(%)를 나타낸다.
도 4는 A549 subQ 모델의 화합물 82c 효능 연구에서의 종양 중량(g)을 나타낸다.
도 5는 A549 subQ 모델의 화합물 82c 효능 연구에서의 21 일차 혈장 PK(ng/mL)를 나타낸다. (x) 축은 비히클 po BIDx21을 나타내고; 각각의 기간(투여 전 또는 투여 후)에 대한 4 개 막대의 각각의 세트는 좌로부터 우로 반복된다: (1) 화합물 82c 5 mg/kg, po, BIDx21;(2) 화합물 82c 12.5 mg/kg, po, BIDx10, QDx11; (3) 화합물 82c 25 mg/kg, po, BIDx7, QDx14; (4) 화합물 82c 50 mg/kg, po, QDx10, 3 일 휴지, 30 mg/kg, po, QDx8.
상세한 설명
본 발명은 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소(예를 들어, SMARCA4의 기능의 손실)와 연관된 세포 증식 장애, 예를 들어 암의 치료를 위한 화합물, 방법, 전략, 조성물, 조합, 및 투여량 형태를 제공한다.
본 발명의 일부 양태는 세포 또는 대상체에서 SMARCA2 활성을 조절하는 것(예를 들어, 억제하는 것)을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 세포 또는 대상체에서 SMARCA2 활성을 조절하는 것(예를 들어, 억제하는 것)을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일부 양태는 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 치료적 유효량을 대상체 또는 대상체의 세포에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본원의 많은 실시양태는 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물을 기재하는 한편, 이러한 참조는 또한 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 임의의 약학적 허용 염을 포함할 수 있으나, 이러한 언어는 간결성을 위해 포함되지 않았다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 일부 양태는 세포 또는 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본 발명의 일부 양태는 세포 또는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본 발명의 일부 양태는 세포 또는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본 발명의 일부 양태는 SMARCA2 효소를 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)과 접촉시키는 것을 포함하는, SMARCA2의 활성을 조절하는(예를 들어, 억제하는) 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 효소는 세포, 예를 들어 암 세포 내에 있으며, 방법은 세포를 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)과 접촉시키는 것을 포함하고, 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 예를 들어 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 SMARCA2의 활성을 억제하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)을 제공하며, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)은 SMARCA2 효소와 접촉된다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 효소는 세포, 예를 들어 암 세포 내에 있으며, 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 예를 들어 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 SMARCA2의 활성을 억제하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)을 제공하며, 의약은 SMARCA2 효소와 접촉된다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 효소는 세포, 예를 들어 암 세포 내에 있으며, 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 예를 들어 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 SMARCA2의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)의 용도를 제공하며, 의약은 SMARCA2 효소와 접촉된다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 효소는 세포, 예를 들어 암 세포 내에 있으며, 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 예를 들어 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 예를 들어 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)을 제공하며, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 예를 들어 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)을 제공하며, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 예를 들어 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)의 용도를 제공하며, 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 예를 들어 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)에 대한 민감성의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 바이오마커는 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소이다. 특정 실시양태에서, 바이오마커는 SMARCA4의 기능의 손실이다.
본 발명의 일부 양태는 대상체에서 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 검출하는 것 및 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 예를 들어 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)를 이용한 치료에 대해 민감한 대상체를 확인하는 방법을 제공하며, 대상체는 암을 갖고 암의 징후 또는 증상에서의 개선은 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)에 대한 대상체 또는 대상체의 암 세포의 민감성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대조군 수준은 암을 갖지 않는 대상체에서 SMARCA4의 활성의 수준이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 임상 시험의 참가자이다. 일부 실시양태에서, 임상 시험에서 대상체의 참가를 위한 기준은 상기 대상체 또는 상기 대상체의 세포에서 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소, 또는 SMARCA4의 기능 손실이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 세포를 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)과 접촉시키는 것을 포함하는, SMARCA4의 기능의 손실을 나타내는 세포에서 SMARCA2 활성을 억제하는 것을 포함하는 방법을 특징으로 한다.
본원에 개시된 방법의 특정 실시양태에서, 세포는 대상체 내에 있고, 방법은 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 SMARCA2 활성을 억제하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 대상체는 SMARCA4의 기능의 손실을 특징으로 하는 암을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염은 SMARCA2 억제제이다.
일부 양태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 SMARCA2 활성, 예를 들어 SMARCA2 헬리카아제 활성 또는 SMARCA2 ATPase 활성을 억제하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 대상체는 SMARCA4의 기능의 손실을 특징으로 하는 암을 갖는다.
본 발명의 일부 양태는 세포 또는 대상체에서 SMARCA2 활성을 조절하는 것(예를 들어, 억제하는 것)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타내는 세포에서 SMARCA2 활성을 조절하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포는 생체내, 생체외, 시험관내, 또는 제자리에 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 대상체 내에 있고, 방법은 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 생체외 또는 시험관내에 있고, 세포는 종양을 갖는 대상체로부터 단리되거나 유래된다. 일부 실시양태에서, 종양은 악성이다. 일부 실시양태에서, 종양은 전이성이다.
본 발명의 일부 양태는 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)의 치료적 유효량을 대상체 또는 대상체의 세포에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)을 제공하며, 상기 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약으로서 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)을 제공하며, 상기 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서 SMARCA2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 대상체 또는 대상체의 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대조군 수준은 암을 갖지 않는 대상체에서 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준이다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포 또는 대상체에서 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 기준으로 하여 SMARCA2 길항제를 세포 또는 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
본 발명의 일부 양태는 대상체에서 암 세포 내의 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준을 검출하는 것, 암 세포에서 검출된 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준을 대조군 또는 기준 수준과 비교하는 것을 포함하는, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)을 이용한 치료를 위한 후보로서 암을 갖는 대상체를 확인하는 방법을 제공하며, 대상체는 암 세포에서 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준이 대조군 또는 기준 수준과 비교하여 감소된 경우, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)을 이용한 치료를 위한 후보로서 확인된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 암 세포에서 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준을 검출하는 것, 암에서 검출된 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준을 대조군 또는 기준 수준과 비교하는 것을 포함하는, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)을 이용한 치료에 대해 민감한 것으로서 암 세포를 확인하는 방법을 제공하며, 세포는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준이 대조군 또는 기준 수준과 비교하여 감소된 경우, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)을 이용한 치료에 대해 민감한 것으로서 확인된다. 일부 실시양태에서, SMARCA4 활성 또는 기능의 대조군 또는 기준 수준은 암 세포와 동일한 기원의 건강한 세포에서 관찰되거나 예상되는 SMARCA4의 수준이다.
본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 SMARCA2 활성을 억제하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 대상체는 SMARCA4의 활성 감소를 특징으로 하는 암을 갖는다. 본 발명의 일부 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 SMARCA2 활성을 억제하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 대상체는 SMARCA4의 기능의 손실을 특징으로 하는 암을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 세포를 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 세포는 생체내, 생체외, 시험관내, 또는 제자리에 있다. 본원에 개시된 방법의 특정 실시양태에서, 세포는 대상체 내에 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 SMARCA2 길항제를 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포는 생체외 또는 시험관내에 있다. 추가 실시양태에서, 세포는 종양을 갖는 대상체로부터 단리되거나 유래된다.
일부 실시양태에서, 종양은 악성이다. 일부 실시양태에서, 종양은 전이성이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)은 SMARCA2의 ATPase 도메인을 표적화한다. 본원에 개시된 방법의 특정 실시양태에서, SMARCA2 억제제는 SMARCA2의 ATPase 활성을 억제한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)은 SMARCA2의 브로모도메인 활성을 표적화하지 않는다.
일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 예를 들어 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)는 SMARCA2 억제제이다.
본원에 개시된 방법의 특정 실시양태에서, SMARCA2 활성은 ATPase 활성이다.
본원에 개시된 방법, 용도, 또는 의약의 특정 실시양태에서, SMARCA2 활성은 브로모도메인 활성이 아니다.
본 발명의 특정 실시양태에서, SMARCA2 억제제는 SMARCA2의 ATPase 활성을 억제한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, SMARCA4의 활성 감소는 유전적 돌연변이에 의해 야기된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, SMARCA4의 활성 감소는 후성적 변경에 의해 야기된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, SMARCA4의 활성 감소는 SMARCA4 유전자 전사, SMARCA4 유전자 전사물 번역, 또는 이의 조합에서의 감소에 의해 야기된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, SMARCA4의 활성 감소는 후성적 과정, 예를 들어 SMARCA4 유전자의 침묵, SMARCA4 유전자 생산물의 반감기의 전사후 또는 번역후 변형, 예를 들어 SMARCA4 전사물의 SMARCA4 단백질로의 번역의 억제, 또는 SMARCA4 단백질의 전환 증가에 의해 야기된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, SMARCA4의 활성 감소는 SMARCA4 유전자 전사, SMARCA4 유전자 전사물 번역, 또는 이의 조합에서의 감소에 의해 야기된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)은 SMARCA2 헬리카아제 활성을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 억제하거나 SMARCA2 활성을 폐지한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물)은 SMARCA2 ATPase 활성을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 억제하거나 SMARCA2 활성을 폐지한다.
SMARCA2/SMARCA4
본 발명의 일부 양태는 SMARCA2가 SMARCA4-돌연변이된 암 또는 SMARCA4의 활성 또는 기능의 감소 또는 손실과 연관된 암에서 합성 치사 표적이라는 인식을 기본으로 한다. 따라서, 본 발명의 일부 양태는 암 세포에서 SMARCA2를 억제함으로써 SMARCA4 기능의 손실을 나타내는 암 세포의 생존 및/또는 증식을 감소시키거나 폐지하기 위한 방법 또는 의약을 제공한다.
SMARCA2 및 SMARCA4는 염색질의 SWI/SNF 관련된, 매트릭스 연관된, 액틴 의존성 조절인자이며 SWI/SNF 복합체에서 상호 배타적인 이원체이다. SWI/SNF 복합체는 뉴클레오솜 구조의 직접 조절에 의해 많은 세포 과정을 조절한다. 촉매 서브유닛 SMARCA2 및 SMARCA4는 뉴클레오솜을 재배치하는 ATP-의존성 헬리카아제 활성을 갖는다.
SWI/SNF 복합체는 인간 암의 약 20%에서 돌연변이된다(그 전체가 본원에 참고로 포함되는 Kardoch et al. Nat. Genet., 2013, 45(6), 592-601). 예를 들어, SMARCA4 돌연변이는 변화하는 집단 크기 및 임상적 필요성을 갖는 다양한 범위의 암 유형에 걸쳐 발생한다.
하기 표 1은 특정 암 유형에서 SMARCA4 돌연변이의 빈도의 요약을 제공한다.
Figure pct00007
그러나, SMARCA4 발현은 또한 전사후 및 번역후 메커니즘에 의해 조절될 수 있다. 이와 같이, 돌연변이 빈도만의 분석은 단백질 손실을 과소평가할 수 있으며, SMARCA4의 돌연변이만을 관찰하는 것은 환자에서 SMARCA4의 활성 또는 기능의 감소 또는 손실을 과소평가할 수 있다. SMARCA4의 활성 또는 기능의 감소 또는 손실은 SMARCA4의 돌연변이를 갖지 않는 환자에서 나타날 수 있다. 이들 환자는 mRNA 또는 단백질 분석과 같은 방법에 의해 확인될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 세포 또는 조직에서 SMARCA4의 활성 또는 기능의 손실을 검출하는 것을 포함하는 방법은 예를 들어, 세포 또는 조직에서 발현된 단백질을 정량화하게 하는 항체-기반 분석과 같은 적합한 분석(예를 들어, 웨스턴 블롯, 면역조직화학, ELISA 등)에 의해 SMARCA4 단백질 발현 수준을 분석하는 것을 포함한다.
SMARCA2 및 SMARCA4에 대한 예시적 서열이 본원에 제공된다.
SMARCA2에 대한 예시적 서열:
염색질의 인간 SWI/SNF 관련된, 매트릭스 연관된, 액틴 의존성 조절인자, 서브패밀리 a, 멤버 2(SMARCA2), 전사물 변이체 3의 mRNA 서열(GenBank 등록번호 NM_001289396.1)
염색질의 인간 SWI/SNF 관련된, 매트릭스 연관된, 액틴 의존성 조절인자, 서브패밀리 a, 멤버 2(SMARCA2), 전사물 변이체 2의 mRNA 서열(GenBank 등록번호 NM_139045.3)
염색질의 인간 SWI/SNF 관련된, 매트릭스 연관된, 액틴 의존성 조절인자, 서브패밀리 a, 멤버 2(SMARCA2), 전사물 변이체 4의 mRNA 서열(GenBank 등록번호 NM_001289397.1)
염색질의 인간 SWI/SNF 관련된, 매트릭스 연관된, 액틴 의존성 조절인자, 서브패밀리 a, 멤버 2(SMARCA2), 전사물 변이체 5의 mRNA 서열(GenBank 등록번호 NM_001289398.1)
인간 가능 글로벌 전사 활성인자 SNF2L2 이소형 a의 단백질 서열(GenBank 등록번호 NP_001276325.1)
인간 가능 글로벌 전사 활성인자 SNF2L2 이소형 b의 단백질 서열(GenBank 등록번호 NP_620614.2)
인간 가능 글로벌 전사 활성인자 SNF2L2 이소형 c의 단백질 서열(GenBank 등록번호 NP_001276326.1)
인간 가능 글로벌 전사 활성인자 SNF2L2 이소형 d의 단백질 서열(GenBank 등록번호 NP_001276327.1)
SMARCA4에 대한 예시적 서열:
염색질의 인간 SWI/SNF 관련된, 매트릭스 연관된, 액틴 의존성 조절인자, 서브패밀리 a, 멤버 4(SMARCA4), 전사물 변이체 1의 mRNA 서열(GenBank 등록번호 NM_001128849.1)
염색질의 인간 SWI/SNF 관련된, 매트릭스 연관된, 액틴 의존성 조절인자, 서브패밀리 a, 멤버 4(SMARCA4), 전사물 변이체 2의 mRNA 서열(GenBank 등록번호 NM_001128844.1)
염색질의 인간 SWI/SNF 관련된, 매트릭스 연관된, 액틴 의존성 조절인자, 서브패밀리 a, 멤버 4(SMARCA4), 전사물 변이체 4의 mRNA 서열(GenBank 등록번호 NM_001128845.1)
염색질의 인간 SWI/SNF 관련된, 매트릭스 연관된, 액틴 의존성 조절인자, 서브패밀리 a, 멤버 4(SMARCA4), 전사물 변이체 5의 mRNA 서열(GenBank 등록번호 NM_001128846.1)
염색질의 인간 SWI/SNF 관련된, 매트릭스 연관된, 액틴 의존성 조절인자, 서브패밀리 a, 멤버 4(SMARCA4), 전사물 변이체 6의 mRNA 서열(GenBank 등록번호 NM_001128847.1)
염색질의 인간 SWI/SNF 관련된, 매트릭스 연관된, 액틴 의존성 조절인자, 서브패밀리 a, 멤버 4(SMARCA4), 전사물 변이체 7의 mRNA 서열(GenBank 등록번호 NM_001128848.1)
인간 전사 활성인자 BRG1 이소형 A의 단백질 서열(GenBank 등록번호 NP_001122321.1)
인간 전사 활성인자 BRG1 이소형 B의 단백질 서열(GenBank 등록번호 NP_001122316.1)
인간 전사 활성인자 BRG1 이소형 C의 단백질 서열(GenBank 등록번호 NP_001122317.1)
인간 전사 활성인자 BRG1 이소형 D의 단백질 서열(GenBank 등록번호 NP_001122318.1)
인간 전사 활성인자 BRG1 이소형 E의 단백질 서열(GenBank 등록번호 NP_001122319.1)
인간 전사 활성인자 BRG1 이소형 F의 단백질 서열(GenBank 등록번호 NP_001122320.1)
SMARCA2 길항제
일부 실시양태에서, SMARCA4의 발현 또는 기능 감소, 또는 기능의 손실은 SMARCA2의 억제에 대한 상기 세포의 민감성을 부여한다.
본 발명의 특정 양태에서, 억제제 또는 길항제는 SMARCA2의 헬리카아제 도메인을 표적화한다. 일부 실시양태에서, 억제제 또는 길항제는 SMARCA2의 ATP 도메인을 표적화한다. 일부 실시양태에서, 억제제 또는 길항제는 SMARCA2의 브로모도메인을 표적화하지 않는다. 일부 실시양태에서, 억제제 또는 길항제는 SMARCA2의 브로모도메인을 표적화한다.
일부 양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 적어도 10% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 적어도 20% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 적어도 30% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 적어도 40% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 적어도 50% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 적어도 60% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 적어도 70% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 적어도 80% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 적어도 90% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 적어도 95% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 적어도 98% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 적어도 99% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 헬리카아제 활성을 억제하고 SMARCA2 활성을 폐지한다.
일부 양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 ATPase 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 ATPase 활성을 적어도 10% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 ATPase 활성을 적어도 20% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 ATPase 활성을 적어도 30% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 ATPase 활성을 적어도 40% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 ATPase 활성을 적어도 50% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 ATPase 활성을 적어도 60% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 ATPase 활성을 적어도 70% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 ATPase 활성을 적어도 80% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 ATPase 활성을 적어도 90% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 ATPase 활성을 적어도 95% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 ATPase 활성을 적어도 98% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 ATPase 활성을 적어도 99% 억제한다. 일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제(예를 들어, SMARCA2 억제제)는 SMARCA2 ATPase 활성을 억제하고 SMARCA2 활성을 폐지한다.
본 발명의 특정 양태에서, SMARCA2 길항제 또는 억제제는 SMARCA2 활성을 억제한다. SMARCA2 활성의 억제는 임의의 적합한 방법을 사용하여 검출될 수 있다. 억제는 예를 들어, SMARCA2 활성의 비율의 측면에서 또는 SMARCA2 활성의 생산물로서 측정될 수 있다.
억제는 적합한 대조군과 비교하여 측정가능한 억제이다. 일부 실시양태에서, 억제는 적합한 대조군과 비교하여 적어도 10% 억제이다. 즉, 억제제를 이용한 효소 활성의 비율 또는 생산물의 양은 억제가 없이 이루어진 상응하는 비율 또는 양의 90% 이하이다. 일부 실시양태에서, 억제는 적합한 대조군과 비교하여 적어도 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 또는 95% 억제이다. 일부 실시양태에서, 억제는 적합한 대조군과 비교하여 적어도 99% 억제이다. 즉, 억제제를 이용한 효소 활성의 비율 또는 생산물의 양은 억제가 없이 이루어진 상응하는 비율 또는 양의 1% 이하이다.
일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염이다:
Figure pct00008
(I)
상기 식에서,
A는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 -CH 및 N으로부터 선택되고;
Y는 결합, -NH, -C(O), C1-C6 알킬, -C(CH3)2-O-, 및 -CH2-NH-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, -OR5, -C(O)NH2, -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9'는 각각 독립적으로 H, 할로, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환됨.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IA)의 화합물(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물) 또는 이의 약학적 허용 염을 특징으로 한다:
Figure pct00009
(IA)
상기 식에서,
A는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환됨.
일부 실시양태에서, 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염에 대해,
A는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 특징으로 한다:
Figure pct00010
(IB)
상기 식에서,
A는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환됨.
일부 실시양태에서, 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염에 대해,
A는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 특징으로 한다:
Figure pct00011
(IC)
상기 식에서,
A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원자 헤테로아릴이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환됨.
일부 실시양태에서, 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염에 대해,
A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원자 헤테로아릴이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (ID)의 화합물(예를 들어, 표 2, 2a, 2b, 2c, 또는 2d의 화합물) 또는 이의 약학적 허용 염을 특징으로 한다:
Figure pct00012
(ID)
상기 식에서,
A는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Q는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환되고;
단, 적어도 하나의 R3은 QR6이고, Q는 C2-C6 알키닐임.
일부 실시양태에서, SMARCA2 길항제는 하기 화학식 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염이다:
Figure pct00013
(IE)
상기 식에서,
A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 5-원자 헤테로아릴이고;
R1은 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 치환됨.
일부 실시양태에서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노, 아실아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도, 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 방향족 및 헤테로방향족 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 알킬, 알콕실, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 또는 알킬설포닐은 비치환되거나 할로, 아미노, 알콕실, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕실, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, 알킬, 할로알킬, 및 알콕실로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 아미노카보닐, 또는 아미노설포닐은 비치환되거나 할로, 알킬, 알콕실, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 사이클로알킬은 독립적으로 C3-C14 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 사이클로알킬은 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 아릴은 독립적으로 C6-C10 아릴이다.
일부 실시양태에서, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 5 내지 6 원자 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 각각의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 3 내지 8-원자 헤테로사이클로알킬 또는 7 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, A는 6 원자 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A는 7-12 원자 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원자 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 7 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 10-원자 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, A는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, A는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, A는 C3-C14 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, A는 C3-C8 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, A는 C3 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, A는 C4 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, A는 C5 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, A는 C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, A는 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, A는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸-2-오닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, A는 티아졸릴, 티오페닐, 피롤릴, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는 티아졸릴 및 티오페닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, A는 티아졸릴이다.
일부 실시양태에서, A는 이소티아졸릴이다.
일부 실시양태에서, A는 티아졸-2-오닐이다.
일부 실시양태에서, A는 티오페닐이다.
일부 실시양태에서, A는 피롤릴이다.
일부 실시양태에서, A는 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, A는 피리디닐이다.
일부 실시양태에서, A는 피롤리디닐이다.
일부 실시양태에서, A는 이미다졸릴이다.
일부 실시양태에서, A는 1,2,3-티아디아졸릴이다.
일부 실시양태에서, A는 1,2,4-티아디아졸릴이다.
일부 실시양태에서, A는 벤조티오페닐이다.
일부 실시양태에서, A는 푸라닐이다.
일부 실시양태에서, A는 테트라하이드로푸라닐이다.
일부 실시양태에서, A는 옥사졸릴이다.
일부 실시양태에서, A는 이소옥사졸릴이다.
일부 실시양태에서, A는 1,2,4-트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, A는 1,2,3-트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, A는 N-치환된 피롤릴이다.
일부 실시양태에서, A는
Figure pct00014
이다.
일부 실시양태에서, A는
Figure pct00015
이다.
일부 실시양태에서, Y는 결합이다.
일부 실시양태에서, Y는 -NH이다.
일부 실시양태에서, Y는 -C(O)이다.
일부 실시양태에서, Y는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, Y는 -CH3이다.
일부 실시양태에서, Y는 CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, Y는 -C(CH3)2-O-이다.
일부 실시양태에서, Y는 -CH2-NH-CH2이다.
일부 실시양태에서, X1은 -CH이다.
일부 실시양태에서, X1은 N이다.
일부 실시양태에서, X2는 -CH이다.
일부 실시양태에서, X2는 N이다.
일부 실시양태에서, R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 할로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 디클로로메틸, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 트리클로로프로필, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필, 디브로모메틸, 디브로모에틸, 디브로모프로필, 트리브로모메틸, 트리브로모에틸, 트리브로모프로필, 요오도메틸, 요오도에틸, 요오도프로필, 디요오도메틸, 디요오도에틸, 디요오도프로필, 트리요오도메틸, 트리요오도에틸, 또는 트리요오도프로필이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 할로메틸 또는 할로에틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 및 트리플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 2,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1,1,2-트리플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,1-트리플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 디플루오로메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 디플루오로에틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 2,2-디플루오로에틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C8 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 C3 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 C5 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R1은 C6-C10 아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 -(CH2)mR4이다. R1이 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알콕실, 모노-C1-C6 알킬아미노, 및 디-C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R1이 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, R4는 하이드록실이다.
R1이 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알콕실이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 메톡실, 에톡실, 또는 프로필옥실이다. 일부 실시양태에서, R4는 메톡실이다.
R1이 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, R4는 모노-C1-C6 알킬아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 프로필아미노이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸아미노이다.
R1이 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, R4는 디-C1-C6 알킬아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 디프로필아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 또는 에틸프로필아미노이다. 일부 실시양태에서, R4는 디메틸아미노이다.
R1이 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, R4는 C6-C10 아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 페닐이다.
R1이 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, R4는 C3-C8 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 C3 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 C5 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 C6 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 사이클로프로필이다.
R1이 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, R4는 5-원자 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 피라졸릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 이미다졸릴이다.
일부 실시양태에서, R4는 5-원자 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 피롤리디닐이다.
R1이 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, m은 1이다. R1이 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, m은 2이다. R1이 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, m은 3, 4, 5, 또는 6이다.
일부 실시양태에서, R2는 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, -(CH2)mR4', -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R2는 H이다.
일부 실시양태에서, R2는 시아노이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R2는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 또는 프로필(예를 들어, n-프로필, 또는 i-프로필)이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)mR4이다.
R2가 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이다. R2가 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 페닐이다. R2가 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, R4는 5-원자 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 1-메틸-피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 -NR5R5'이다.
R2가 -NR5R5'인 일부 실시양태에서, R5는 H고 R5'는 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5'는 메틸이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R2는 메틸아미노이다.
R2가 -NR5R5'인 일부 실시양태에서, R5 및 R5'는 둘 다 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 메틸이고 R5'는 메틸이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R2는 디메틸아미노이다.
R2가 -NR5R5'인 일부 실시양태에서, R5는 H이고 R5'는 -(CH2)mR4'이다. 일부 실시양태에서, R4'는 C1-C6 알콕실이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 메톡실이다. 일부 실시양태에서, R4'는 디-C1-C6 알킬아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 디메틸아미노이다. 일부 실시양태에서, R4'는 6-원자 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4'는 6-원자 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, R4'는 5-원자 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 1-메틸피라졸릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4'는 5-원자 헤테로사이클릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 피롤리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -OR5이다. 일부 실시양태에서, R2는 -OR5이고 R5는 -(CH2)mR4'이다.
R2가 -OR5이고 R5가 -(CH2)mR4'인 일부 실시양태에서, R4'는 C1-C6 알콕실, 모노-C1-C6 알킬아미노, 및 디-C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R2가 -OR5이고 R5가 -(CH2)mR4'인 일부 실시양태에서, R4'는 C1-C6 알콕실이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 메톡실, 에톡실, 또는 프로필옥실이다. 일부 실시양태에서, R4'는 메톡실이다.
R2가 -OR5이고 R5가 -(CH2)mR4'인 일부 실시양태에서, R4'는 모노-C1-C6 알킬아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 프로필아미노이다. 일부 실시양태에서, R4'는 메틸아미노이다.
일부 실시양태에서, R2는 -C(O)NH2이다.
일부 실시양태에서, R2는 -NO2이다.
R2가 -OR5이고 R5가 -(CH2)mR4'인 일부 실시양태에서, R4'는 디-C1-C6 알킬아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 디프로필아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 또는 에틸프로필아미노이다. 일부 실시양태에서, R4'는 디메틸아미노이다.
R2가 -OR5이고 R5가 -(CH2)mR4'인 일부 실시양태에서, R4'는 6-원자 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 1-메틸피페라진 또는 모르폴리닐이다.
R2가 -OR5' 또는 -NR5R5'이고 R5가 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, m은 1이다. R2가 -OR5' 또는 -NR5R5'이고 R5가 -(CH2)mR4인 일부 실시양태에서, m은 2이다.
일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, m은 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
일부 실시양태에서, m은 1이다. 일부 실시양태에서, m은 2이다. 일부 실시양태에서, m은 3이다. 일부 실시양태에서, m은 4이다. 일부 실시양태에서, m은 5이다. 일부 실시양태에서, m은 6이다.
일부 실시양태에서, R4는 할로, COOH, 또는 시아노이다.
일부 실시양태에서, R4는 C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 하이드록실이다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알콕실이다. 일부 실시양태에서, R4는 메톡실, 에톡실, 또는 프로필옥실이다. 일부 실시양태에서, R4는 메톡실이다. 일부 실시양태에서, R4는 에톡실이다.
일부 실시양태에서, R4는 C3-C8 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 C3 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 C5 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 C6 사이클로알킬. 예를 들어, R4는 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R4는 C6-C10 아릴, 또는 C6-C10 아릴옥실이다. 일부 실시양태에서, R4는 C6-C10 아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 3 내지 8-원자 헤테로사이클로알킬 또는 7 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 5-원자 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 6-원자 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 모르폴리닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 메틸피페라지닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 피롤리디닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 5 내지 6-원자 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 5-원자 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 1-메틸피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 6-원자 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 피리디닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 피라졸릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 이미다졸릴이다.
일부 실시양태에서, R4는 모노-C1-C6 알킬아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 프로필아미노이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸아미노이다.
일부 실시양태에서, R4는 디-C1-C6 알킬아미노이다. 일부 실시양태에서, R4는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 디프로필아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 또는 에틸프로필아미노이다. 일부 실시양태에서, R4는 디메틸아미노이다.
일부 실시양태에서, R4'는 할로, COOH, 또는 시아노이다.
일부 실시양태에서, R4'는 C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4'는 하이드록실이다.
일부 실시양태에서, R4'는 C1-C6 알콕실이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 메톡실이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 에톡실이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 메톡실, 에톡실, 또는 프로필옥실이다. 일부 실시양태에서, R4'는 메톡실이다.
일부 실시양태에서, R4'는 C3-C8 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 C3 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 C5 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 C6 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R4'는 C6-C10 아릴, 또는 C6-C10 아릴옥실이다. 일부 실시양태에서, R4'는 C6-C10 아릴이다.
일부 실시양태에서, R4'는 모노-C1-C6 알킬아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 프로필아미노이다. 일부 실시양태에서, R4'는 메틸아미노이다.
일부 실시양태에서, R4'는 디-C1-C6 알킬아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 디프로필아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 또는 에틸프로필아미노이다. 일부 실시양태에서, R4'는 디메틸아미노이다.
일부 실시양태에서, R4'는 3 내지 8-원자 헤테로사이클로알킬 또는 7 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R4'는 5-원자 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4'는 6-원자 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 모르폴리닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 메틸피페라지닐이다.
일부 실시양태에서, R4'는 5 내지 6-원자 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R4'는 5-원자 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 1-메틸피라졸릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4'는 6-원자 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 피리디닐이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 각각 독립적으로 하이드록실, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 3 내지 8-원자 헤테로사이클로알킬, 7 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노, 및 디-C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 각각 독립적으로 메톡실, 사이클로프로필, 페닐, 모르폴리노, 메틸피페라지닐, 메틸아미노, 및 디-메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, R5는 시아노이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이다. 일부 실시양태에서, R5는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 i-프로필이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알콕실이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 메톡실, 에톡실, 또는 프로필옥실이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬카보닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 메타노일, 에타노닐, 또는 프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R5는 에타노닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 C3-C8 사이클로알킬이다. 예를 들어, R5는 C3 사이클로알킬이다. 예를 들어, R5는 C5 사이클로알킬이다. 예를 들어, R5는 C6 사이클로알킬이다. 예를 들어, R5'는 사이클로펜틸이다.
일부 실시양태에서, R5는 C6-C10 아릴, 또는 C6-C10 아릴옥실이다. 예를 들어, R5는 페닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 페닐옥시이다.
일부 실시양태에서, R5는 3 내지 8-원자 헤테로사이클로알킬 또는 7 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 5 내지 6-원자 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R5는 -(CH2)mR4이다.
일부 실시양태에서, R5'는 H이다.
일부 실시양태에서, R5'는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5'는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이다. 일부 실시양태에서, R5'는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R5'는 C3-C8 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5'는 C3 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5'는 C5 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5'는 C6 사이클로알킬이다. 예를 들어, R5'는 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 i-프로필이다.
일부 실시양태에서, R5'는 C6-C10 아릴이다.
일부 실시양태에서, R5'는 C1-C6 알킬카보닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5'는 메타노일, 에타노닐, 또는 프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R5'는 에타노닐이다.
일부 실시양태에서, R5'는 3 내지 8-원자 헤테로사이클로알킬 또는 7 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R5'는 5 내지 6-원자 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R5'는 -(CH2)mR4이다.
일부 실시양태에서, R5는 H이고 R5'는 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R5'는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이다.
일부 실시양태에서, R5는 H이고 R5'는 -(CH2)mR4이다.
일부 실시양태에서, R5'는 H이고 R5는 -(CH2)mR4이다.
R5가 -(CH2)mR4'인 일부 실시양태에서, R4'는 하이드록실, C1-C6 알콕실, 3 내지 8-원자 헤테로사이클로알킬, 7 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노, 및 디-C1-C6 알킬아미노로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4'는 C1-C6 알콕실이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, -(CH2)mR4'는 메톡실, 에톡실, 또는 프로필옥실이다. 일부 실시양태에서, R4'는 메톡실이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 프로필아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 디프로필아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 또는 에틸프로필아미노이다. 일부 실시양태에서, R4'는 디메틸아미노이다. 일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이다.
R5가 -(CH2)mR4'인 일부 실시양태에서, R4'는 하이드록실, C1-C6 알콕실, 3 내지 8-원자 헤테로사이클로알킬 또는 7 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노, 및 디-C1-C6 알킬아미노로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4'는 C1-C6 알콕실이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 메톡실, 에톡실, 또는 프로필옥실이다. 일부 실시양태에서, R4'는 메톡실이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 프로필아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 디프로필아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4'는 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 또는 에틸프로필아미노이다. 일부 실시양태에서, R4'는 디메틸아미노이다. 일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이다.
R5가 -(CH2)mR4'인 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 페닐이다.
R5가 -(CH2)mR4'인 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 페닐이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R3은 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8-원자 헤테로사이클로알킬, 7 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬, 아미노카보닐, 모노-C1-C6 알킬아미노카보닐, 디-C1-C6 알킬아미노카보닐, C1-C6 알킬카보닐아미노, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R3은 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, 모노-C1-C6 알킬아미노카보닐, 디-C1-C6 알킬아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R3은 할로, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아미노카보닐, 모노-C1-C6 알킬아미노카보닐, 디-C1-C6 알킬아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, -QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R3은 할로, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노카보닐, 모노-C1-C6 알킬아미노카보닐, 디-C1-C6 알킬아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, -QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 할로이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 클로로, 플루오로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R3은 클로로 또는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R3은 하이드록실 또는 COOH이다.
일부 실시양태에서, R3은 시아노이다.
일부 실시양태에서, R3은 니트로이다.
일부 실시양태에서, R3은 옥소이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R3은 할로이고 나머지 R3은 시아노이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R3은 플루오로이고 나머지 R3은 시아노이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R3은 트리플루오로메틸이고 나머지 R3은 시아노이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R3은 C1-C6 할로알킬이고 나머지 R3은 시아노이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R3은 C1-C6 트리플루오로알킬이고 나머지 R3은 시아노이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이다.
일부 실시양태에서, R3은 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 C3 알케닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 C3 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 할로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 디클로로메틸, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 트리클로로프로필, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필, 디브로모메틸, 디브로모에틸, 디브로모프로필, 트리브로모메틸, 트리브로모에틸, 트리브로모프로필, 요오도메틸, 요오도에틸, 요오도프로필, 디요오도메틸, 디요오도에틸, 디요오도프로필, 트리요오도메틸, 트리요오도에틸, 또는 트리요오도프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 트리플루오로메틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 C3-C8 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 C3 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 C5 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 아미노카보닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 모노-C1-C6 알킬아미노카보닐 또는 디- C1-C6 알킬아미노카보닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 메틸아미노카보닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 디메틸아미노카보닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬설포닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 메틸설포닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 아미노설포닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 C6-C10 아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 페닐이다. 일부 실시양태에서, C6-C10 아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕실로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 Cl, F, Br, 또는 I로 치환된 C6-C10 아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 메틸로 치환된 C6-C10 아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 메톡실로 치환된 C6-C10 아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 클로로페닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 플루오로페닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 브로모페닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 요오도페닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 톨루일이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 메톡시페닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 C6-C10 아릴옥실이다.
일부 실시양태에서, R3은 3 내지 8-원자 헤테로사이클로알킬 또는 7 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 5 내지 6-원자 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 옥사졸릴, 피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 5 내지 6-원자 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 2-메틸티아졸릴, 1,2-디메틸-피롤릴, 1-메틸-이미다졸릴, 및 1-메틸-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 5 내지 6-원자 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 5 내지 6-원자 헤테로아릴은 하나 이상의 트리플루오로메틸로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 2-(트리플루오로메틸)-2H-이미다졸릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 7 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R3은 2,3-디하이드로벤조푸라닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 -(CH2)mR6이다. 일부 실시양태에서, R3은 -(CH2)mR6이고 m은 1이다. 일부 실시양태에서, R3은 -(CH2)mR6이고 m은 2이다. 일부 실시양태에서, R3은 -(CH2)mR6이고 m은 3, 4, 5, 또는 6이다.
R3이 -(CH2)mR6인 일부 실시양태에서, R6은 C6-C10 아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 페닐이다.
R3이 -(CH2)mR6인 일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알콕실로 치환된 C6-C10 아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알콕실로 치환된 페닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 메톡시페닐이다.
R3이 -(CH2)mR6인 일부 실시양태에서, R6은 디-C1-C6 알킬아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 디프로필아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 또는 에틸프로필아미노이다. 일부 실시양태에서, R6은 디메틸아미노이다.
R3이 -(CH2)mR6인 일부 실시양태에서, R6은 하이드록실이다.
일부 실시양태에서, R3은 QR6이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 QR6이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 QR6이고, Q는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, Q는 C2-C6 알키닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, Q는 프로피-1-닐이다.
일부 실시양태에서, Q는 C1-C3 알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, Q는 메틸이다.
일부 실시양태에서, Q는 할로겐 또는 하이드록실로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, Q는 하이드록실로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, Q는 메탄올일이다. 일부 실시양태에서, Q는 할로로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, Q는 플루오로, 클로로, 요오도, 또는 브로모로 치환된다. 일부 실시양태에서, Q는 1,1-디플루오로프로판일이다.
R3이 QR6인 일부 실시양태에서, R6은 5-원자 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 피롤리딘이다.
R3이 QR6인 일부 실시양태에서, R6은 6-원자 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 피리디닐이다.
R3이 QR6인 일부 실시양태에서, R6은 아미노이다.
R3이 QR6인 일부 실시양태에서, R6은 디-C1-C6 알킬아미노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 디메틸아미노이다. R3이 QR6인 일부 실시양태에서, R6은 하이드록실이다.
R3이 QR6인 일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 할로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 트리플루오로메틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 -NR5R5'이다.
R3이 -NR5R5'인 일부 실시양태에서, R5는 H이고 R5'는 C3-C8 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5'는 C3 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5'는 C5 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5'는 C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5'는 사이클로펜틸이다.
R3이 -NR5R5'인 일부 실시양태에서, R5는 H이고 R5'는 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R5'는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이다. 일부 실시양태에서, R5'는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R5'는 i-프로필이다.
R3이 -NR5R5'인 일부 실시양태에서, R5는 H이고 R5'는 C1-C6 알케닐 또는 C1-C6 할로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 C3 알케닐이다.
R3이 -NR5R5'인 일부 실시양태에서, R5는 H이고 R5'는 C1-C6 알킬카보닐이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5'는 에타노일이다.
일부 실시양태에서, R3은 -OR5이다.
R3이 -OR5인 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이다. 일부 실시양태에서, R5는 메틸이다.
R3이 -OR5인 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알케닐 또는 C1-C6 알키닐이다.
R3이 -OR5인 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다.
일부 실시양태에서, n은 1이고 R3은 시아노이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고 R3은 할로이다. 일부 실시양태에서, n은 2이고, 하나의 R3은 할로이고 나머지 R3은 시아노이다. 일부 실시양태에서, 할로는 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, n은 2이고, 하나의 R3은 Cl이고 나머지 R3은 시아노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, n은 2이고, 하나의 R3은 Br이고 나머지 R3은 시아노이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, n은 2이고, 하나의 R3은 I이고 나머지 R3은 시아노이다.
일부 실시양태에서, R6은 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 및 디-C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R6은 할로, 하이드록실, COOH, 또는 시아노이다.
일부 실시양태에서, R6은 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알콕실이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 메톡실, 에톡실, 또는 프로필옥실이다.
일부 실시양태에서, R6은 C3-C8 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 C3 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 C5 사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R6은 C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴옥실이다.
일부 실시양태에서, R6은 3 내지 8-원자 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 4-원자 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, R6은 옥세타닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 5-원자 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 피롤리디닐 또는 모르폴리닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 5 내지 6-원자 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 또는 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, 5 내지 6-원자 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 2-메틸티아졸릴 또는 1,2-디메틸-1H-피롤릴이다.
일부 실시양태에서, R6은 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, 3 내지 8-원자 헤테로사이클로알킬, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 및 디-C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R6은 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 또는 디-C1-C6 알킬아미노이다.
일부 실시양태에서, 각각의 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 또는 디-C1-C6 알킬아미노는 비치환되거나 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 또는 디-C1-C6 알킬아미노는 비치환된다.
일부 실시양태에서, R8은 H이다.
일부 실시양태에서, R8은 할로이다.
일부 실시양태에서, R8은 F이다.
일부 실시양태에서, R8은 Cl이다.
일부 실시양태에서, R8은 C1-C3 알킬
일부 실시양태에서, R8은 CH3이다.
일부 실시양태에서, R8은 CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R9는 H이다.
일부 실시양태에서, R9는 할로이다.
일부 실시양태에서, R9는 F이다.
일부 실시양태에서, R9는 Cl이다.
일부 실시양태에서, R9는 C1-C3 알킬이다.
일부 실시양태에서, R9는 CH3이다.
일부 실시양태에서, R9는 CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 QR6이다.
일부 실시양태에서, R3은 QR6이다.
일부 실시양태에서, R3은 QR6이고 Q는 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 QR6이고 Q는 C3-C6 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 QR6이고 Q는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-C6 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 QR6이고 Q는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 QR6이고 Q는 아제티디닐, 옥스타닐(oxtanyl), 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 QR6이고 Q는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00016
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00017
이고 R6은 옥세타닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00018
이고 R6은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00019
이고 R6은 비치환되거나 할로겐 또는 하이드록실로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 하이드록실로 치환된다. 일부 실시양태에서, R6은 할로로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 플루오로, 클로로, 요오도, 또는 브로모로 치환된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 QR6이고 Q는 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 QR6이고 Q는 C3-C6 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 QR6이고 Q는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-C6 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 QR6이고 Q는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 QR6이고 Q는 아제티디닐, 옥스타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은 QR6이고 Q는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은
Figure pct00020
이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은
Figure pct00021
이고 R6은 옥세타닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은
Figure pct00022
이고 R6은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3은
Figure pct00023
이고 R6은 비치환되거나 할로겐 또는 하이드록실로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 하이드록실로 치환된다. 일부 실시양태에서, R6은 할로로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R6은 플루오로, 클로로, 요오도, 또는 브로모로 치환된다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00024
은
Figure pct00025
_
Figure pct00026
및 이의 호변이성질체로부터 선택된다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00027
은
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
, 및 이의 호변이성질체로부터 선택된다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00033
은
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
및
Figure pct00042
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, SMARCA2 억제제는 하기 표 2의 화합물이다:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00119
이 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C 6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화 지방족 탄화수소기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지쇄 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, C1-C 6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실과 같은 1 내지 6 개 탄소 원자를 갖는 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 6 개 이하의 탄소 원자를 갖고(예를 들어, 직쇄에 대해 C1-C6, 분지쇄에 대해 C3-C6), 다른 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 4 개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 30 개 탄소 원자를 갖는(예를 들어, C3-C12, C3-C10, 또는 C3-C8) 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소 단일- 또는 다중-고리(예를 들어, 융합, 가교, 또는 스피로 고리) 시스템을 지칭한다. 사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 및 아다만틸을 포함한다. 가교 고리는 또한 예를 들어, [3.3.0]바이사이클로옥탄, [4.3.0]바이사이클로노난, 및 [4.4.0] 바이사이클로데칸 및 [2.2.2] 바이사이클로옥탄을 포함하여, 사이클로알킬의 정의에 포함된다. 가교 고리는 하나 이상의 탄소 원자가 2 개의 비-인접 탄소 원자에 연결될 때 발생한다. 일 실시양태에서, 가교 고리는 하나 또는 2 개 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노사이클릭 고리에서 트리사이클릭 고리로 전환된다는 것을 주의한다. 고리가 가교될 때, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다. 융합(예를 들어, 테트라하이드로나프틸) 및 스피로 고리가 또한 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자(예컨대, O, N, S, P, 또는 Se), 예를 들어 달리 나타내지 않는 경우, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6 개 헤테로원자, 또는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 3-8 원자 모노사이클릭, 7-12 원자 바이사이클릭(융합, 가교, 또는 스피로 고리), 또는 11-14 원자 트리사이클릭 고리 시스템(융합, 가교, 또는 스피로 고리)을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬기의 예는, 비제한적으로, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 1-옥사스피로[4.5]데카닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-이소벤조푸란]-일, 7'H-스피로[사이클로헥산-1,5'-푸로[3,4-b]피리딘]-일, 3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-푸로[3,4-c]피리딘]-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-메틸-2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥탄-6-일 등을 포함한다. 멀티사이클릭 비-방향족 고리의 경우에, 고리 중 하나만이 비-방향족(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 2,3-디하이드로인돌릴, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, [1,3]디옥솔로[4,5-b]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 및 4,5,6,6a-테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤릴)일 필요가 있다.
용어 "비치환된 또는 치환된 알킬"은 비치환된 알킬 또는 탄화수소 백본의 하나 이상의 탄소 상의 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 지정된 치환기를 갖는 알킬을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티(즉, 아릴 또는 헤테로아릴)를 포함할 수 있다.
"알케닐"은 상기 기재된 알킬과 길이가 유사하고 치환이 가능한 불포화 지방족 기를 포함하지만, 적어도 하나의 이중 결합을 함유한다. 일부 실시양태에서, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 및 분지쇄 알케닐기를 포함한다.
특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 이의 백본에 6 개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄에 대해 C2-C6, 분지쇄에 대해 C3-C6)를 갖는다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6 개 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6 개 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
용어 "비치환된 또는 치환된 알케닐"은 비치환된 알케닐 또는 하나 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 지정된 치환기를 갖는 알케닐을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티(즉, 아릴 또는 헤테로아릴)를 포함할 수 있다.
"알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이가 유사하고 치환이 가능한 불포화 지방족 기를 포함하지만, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유한다. 일부 실시양태에서, "알키닐"은 직쇄 알키닐기(예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 및 분지쇄 알키닐닐기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 이의 백본에 6 개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄에 대해 C2-C6, 분지쇄에 대해 C3-C6)를 갖는다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6 개 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6 개 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "C2-C6 알케닐렌 링커" 또는 "C2-C6 알키닐렌 링커"는 C2, C3, C4, C5 또는 C6 쇄(선형 또는 분지형) 2가 불포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, C2-C6 알케닐렌 링커는 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐렌 링커기를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "비치환된 또는 치환된 알키닐"은 비치환된 알키닐 또는 하나 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 지정된 치환기를 갖는 알키닐을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티(즉, 아릴 또는 헤테로아릴)를 포함할 수 있다.
다른 비치환된 또는 치환된 모이어티(예컨대, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴)는 비치환된 모이어티 및 지정된 치환기 중 하나 이상을 갖는 모이어티 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 알킬기로 치환된 것, 예컨대 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 옥소기로 치환된 것, 예컨대 티아졸-2-오닐, 피롤리딘-3-오닐, 피페리딘-2-오닐, 모르폴린-3-오닐, 피리딘-2(3H)-오닐, 피리딘-3(4H)-오닐, 피리딘-4(3H)-오닐, 피리다진-3(4H)-오닐, 디하이드로-2H-피란-3(4H)-오닐, 이소인돌린-1-오닐 6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-오닐, 및 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-오닐을 포함한다.
"아릴"은 "콘쥬게이트된", 또는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 멀티사이클릭 시스템을 포함하는 방향족성을 갖는 기를 포함하며, 고리 구조에 임의의 헤테로원자를 함유하지 않는다. 예는 페닐, 나프탈레닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴" 기는 고리 구조에 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 것을 제외하고 상기 기재된 바와 같은 아릴기이고, 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로서 지칭될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6 개 헤테로원자, 또는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개 헤테로원자로 구성된 안정된 5-, 6-, 또는 7-원자 모노사이클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원자 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H이거나 정의된 바와 같은 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2). 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하라는 것을 주의해야 한다.
헤테로아릴기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다.
또한, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 멀티사이클릭 아릴 및 헤테로아릴기, 예를 들어 트리사이클릭, 바이사이클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린, 인돌리진, 인다졸, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 1H-벤조[d]이미다졸을 포함한다.
사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 위치(예를 들어, 고리-형성 탄소 또는 헤테로원자, 예컨대 N)에서 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 알킬아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알케닐아미노카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아르알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티(즉, 아릴 또는 헤테로아릴)로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기는 또한 지환족 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합되거나 가교될 수 있으며, 이는 방향족이 아니어서, 멀티사이클릭 시스템(예를 들어, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐, 예컨대 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)을 형성한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 출원의 화합물은 선택적으로 상기 일반적으로 나타낸 바와 같거나, 본 출원의 특정 클래스, 서브클래스, 및 종에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 어구 "비치환된 또는 치환된"은 어구 "치환된 또는 비치환된"과 상호교환적으로 사용된다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "선택적으로"가 선행되든지 아니든지, 주어진 구조에서 특정 치환기의 라디칼을 이용한 수소 라디칼의 치환을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 경우, 비치환된 또는 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있을 때, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 용어 "비치환된 또는 치환된", " 비치환된 또는 치환된 알킬", "비치환된 또는 치환된 "비치환된 또는 치환된 알케닐", "비치환된 또는 치환된 알키닐", "비치환된 또는 치환된 사이클로알킬", "비치환된 또는 치환된 사이클로알케닐", "비치환된 또는 치환된 아릴", "비치환된 또는 치환된 헤테로아릴", "비치환된 또는 치환된 아르알킬", "비치환된 또는 치환된 헤테로아르알킬", "비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬", "선택적으로 치환된", "선택적으로 치환된 알킬", "선택적으로 치환된 "선택적으로 치환된 알케닐", "선택적으로 치환된 알키닐", "선택적으로 치환된 사이클로알킬", "선택적으로 치환된 사이클로알케닐", "선택적으로 치환된 아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴", "선택적으로 치환된 아르알킬", "선택적으로 치환된 헤테로아르알킬", "선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬", 및 본원에 사용된 바와 같은 임의의 다른 선택적으로 치환된 및/또는 임의의 다른 비치환된 또는 치환된 기는, 비제한적으로, 다음을 포함한 치환기를 이용한 1, 2, 또는 3 이상의 수소 원자의 독립적 치환에 의한 선택적으로 치환된 및/또는 치환된 또는 비치환된 기를 지칭한다:
-F, -CI, -Br, -I, -OH, 보호된 하이드록시, -NO2, -CN, -NH2, 보호된 아미노, NHC1-C12-알킬, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C2-C12-알케닐, -NH -C3-C12-사이클로알킬, NH-아릴, -NH -헤테로아릴, -NH -헤테로사이클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C12-알케닐, -O-C2-C12-알케닐, -O-C3-C12-사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C3-C12-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, C(O)-헤테로사이클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C3-C12-사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬,-OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C3-C12-사이클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로사이클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH- C2-C12-알케닐, -OCONH- C2-C12-알케닐, -OCONH-C3-C12-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2- 헤테로사이클로알킬, NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, C(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH헤테로사이클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬,- S(O)-C2-C12-알케닐,- S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C3-C12-사이클로알킬,- S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬 -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C3-C12-사이클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로사이클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C12-알케닐,- NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로사이클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -C3-C12-사이클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C12-알케닐, -S-C2-C12-알케닐, -S-C3-C12-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬, 또는 메틸티오메틸.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 지시된 기로부터의 선택으로 치환된 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않고, 치환은 안정된 화합물을 야기한다. 치환기가 옥소 또는 케토(즉, =O)이면, 원자 상의 2 개 수소 원자가 치환된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 고리 이중 결합은 2 개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합(예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다. "안정된 화합물" 및 "안정된 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 나타낼 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된"은 치환되지 않은 것(예를 들어, 지정된 변수 상의 하나 이상의 수소 원자 중 어느 것도 임의의 다른 기로 치환되지 않음) 또는 치환된 것(예를 들어, 지정된 변수 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 적합한 기로 치환되며, 단 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고, 치환기가 안정된 화합물을 야기함)을 의미한다.
본원에 정의된 화합물 또는 모이어티 상의 임의의 치환기는 상기 치환기를 구성하는 화합물 또는 모이어티에 대해 본원에 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, 임의의 기 상의 알킬 치환기는 본원에 기재된 바와 같은 "치환된 알킬"일 수 있다.
치환기에 대한 결합이 고리에서 2 개 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타나면, 이러한 치환기는 고리에서 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 나머지 화합물에 결합시 통하는 원자를 나타내지 않고 이러한 치환기가 열거되면, 이러한 치환기는 이러한 화학식의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정된 화합물을 야기하는 경우에만 허용될 수 있다.
임의의 변수(예를 들어, R)가 화합물에 대해 임의의 구성 또는 화학식에서 1 회 초과하여 발생할 때, 각각의 발생에서 이의 정의는 모든 다른 발생에서 이의 정의와 독립적이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 기가 0-2 개 R 모이어티로 치환되는 것으로 나타나면, 기는 선택적으로 최대 2 개 R 모이어티로 치환될 수 있고 각각의 발생에서 R은 독립적으로 R의 정의로부터 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정된 화합물을 야기하는 경우에만 허용될 수 있다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다. 용어 "과할로겐화된"은 일반적으로 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 모이어티를 지칭한다. 용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕실"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕실을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "니트로"는 화학식 -NO2의 기를 의미한다.
용어 "카보닐"은 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 카보닐을 함유하는 모이어티의 예는, 비제한적으로, 알데하이드, 케톤, 카복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함한다. 카보닐기는 추가로 치환되어, 예를 들어 알킬카보닐, 아릴카보닐 또는 아미노카보닐을 포함할 수 있다.
용어 "알킬카보닐"은 카보닐에 연결된 알킬기(즉, 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소)를 함유하는 화합물 및 모이어티를 지칭한다. 상기 용어는 카보닐에 연결된 알킬기가 추가로 치환될 수 있는 화합물을 포함한다.
용어 "아미노카보닐"은 카보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 상기 용어는 카보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 포함하는 "알킬아미노카보닐" 및 "디알킬아미노카보닐" 기를 포함한다. 이는 또한 카보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 "아릴아미노카보닐" 기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카보닐", "알케닐아미노카보닐", "알키닐아미노카보닐" 및 "아릴아미노카보닐"은 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 모이어티가 각각 결국 카보닐기의 탄소에 결합되는 질소 원자에 결합된 모이어티를 포함한다. 아미노카보닐기 상의 치환기는 추가로 치환될 수 있다.
용어 "카복실"은 -COOH 또는 이의 C1-C6 알킬 에스테르를 지칭한다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유결합으로 연결된 치환된 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함한다. 알콕시기 또는 알콕실 라디칼의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시기를 포함한다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화된 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티(즉, 아릴 또는 헤테로아릴)와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는, 비제한적으로, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함한다.
용어 "아릴옥시" 또는 "아릴옥실"은 산소 원자에 공유결합으로 연결된 치환된 및 비치환된 아릴기를 포함하며, 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 아릴옥시기의 예는, 비제한적으로, 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
용어 "알킬설포닐"은 설포닐기(즉, 2 개 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 황 원자)에 단일 결합으로 연결된 알킬기를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 알킬설포닐기의 예는, 비제한적으로, 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, i-프로필설포닐, n-부틸설포닐, s-부틸설포닐, t-부틸설포닐, n-펜틸설포닐, s-펜틸설포닐 및 n-헥실설포닐을 포함한다. 알킬설포닐기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 카복시산, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아민" 또는 "아미노"는 -NH2를 지칭한다. 아미노기는 추가로 치환되어, 예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함할 수 있다. "알킬아미노"는 -NH2의 질소가 적어도 하나의 일킬기에 결합된 화합물의 기를 포함한다. 알킬아미노기의 예는 벤질아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 펜에틸아미노 등을 포함한다. "디알킬아미노"는 -NH2의 질소가 2 개 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 디알킬아미노기의 예는, 비제한적으로, 디메틸아미노 및 디에틸아미노를 포함한다. "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 각각 적어도 하나 또는 2 개 아릴기에 결합된 기를 포함한다. "아미노아릴" 및 "아미노아릴옥시"는 아미노로 치환된 아릴 및 아릴옥실을 지칭한다. "알킬아릴아미노," "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 적어도 하나의 알킬기 및 적어도 하나의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. "알크아미노알킬"는 알킬기에도 결합된 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 지칭한다. "아실아미노"는 질소가 아실기에 결합된 기를 포함한다. 아실아미노의 예는, 비제한적으로, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도기를 포함한다.
용어 "아미노설포닐"은 설포닐기(즉, 2 개 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 황 원자)에 단일 결합으로 연결된 아미노기를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 상기 용어는 설포닐기의 황에 결합된 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 포함하는 "알킬아미노설포닐" 또는 "디알킬아미노설포닐" 기를 포함한다. 이는 또한 설포닐기의 황에 결합된 질소 원자에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 "아릴아미노설포닐" 기를 포함한다.
"시아노" 또는 "니트릴"은 기 -CN을 지칭한다.
질소를 함유하는 본 발명의 화합물은 산화제(예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 및/또는 과산화수소)를 이용한 처리에 의해 N-산화물로 전환되어, 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 모든 나타내고 청구된 질소-함유 화합물은, 원자가 및 구조에 의해 허용될 때, 나타낸 바와 같은 화합물 및 이의 N-산화물 유도체(N→O 또는 N+-O-로 표시될 수 있음) 둘 다를 포함하는 것으로 고려된다. 또한, 다른 사례에서, 본 발명의 화합물에서의 질소는 N-하이드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 일부 실시양태에서, N-하이드록시 화합물은 m-CPBA와 같은 산화제에 의한 부모 아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 모든 나타내고 청구된 질소-함유 화합물은 또한, 원자가 및 구조에 의해 허용될 때, 나타낸 바와 같은 화합물 및 이의 N-하이드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시(즉, N-OR, 여기서 R은 치환된 또는 비치환된 C1-C 6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 3-14-원자 카보사이클 또는 3-14-원자 헤테로사이클임) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 고려된다.
본 명세서에서, 화합물의 구조식은 일부 경우에 편의를 위해 특정 이성질체를 나타내지만, 본 발명은 모든 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 비대칭 탄소를 기본으로 한 광학 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체 등을 포함하며, 모든 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것은 아니라는 것이 이해된다. 또한, 결정 다형성이 화학식에 의해 나타낸 화합물에 대해 존재할 수 있다. 임의의 결정형, 결정형 혼합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물이 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 주의한다.
"이성(isomerism)"은 동일한 분자식을 갖지만 이의 원자의 결합의 순서 또는 공간에서 이의 원자의 배열에서 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 이의 원자의 배열에서 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"로 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 지칭되고, 서로 비대칭 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체로 지칭된다. 반대의 카이랄성의 개별 거울상 이성질체 형태의 동등한 양을 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 지칭된다.
4 개의 상이한 치환기에 결합된 탄소 원자는 "카이랄 중심"으로 지칭된다.
"카이랄 이성질체"는 적어도 하나의 카이랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 하나 초과의 카이랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체 이성질체 또는 "부분입체 이성질체 혼합물"로 지칭되는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 카이랄 중심이 존재할 때, 입체 이성질체는 상기 카이랄 중심의 절대 배치(R 또는 S)를 특징으로 할 수 있다. 절대 배치는 카이랄 중심에 부착된 치환기의 공간에서의 배열을 지칭한다. 고려 중인 카이랄 중심에 부착된 치환기는 Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog에 따라 등급화된다. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"기하 이성질체"는 이중 결합 또는 사이클로알킬 링커(예를 들어, 1,3-사이클로부틸)에 대한 방해된 회전으로 인해 존재하는 부분입체 이성질체를 의미한다. 이들 배치는 접두사 cis 및 trans, 또는 Z 및 E에 의해 이의 명칭이 구별되며, 이는 기가 Cahn-Ingold-Prelog 규칙에 따라 분자에서 이중 결합의 동일측 또는 반대측 상에 있다는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 상이한 카이랄 이성질체 또는 기하 이성질체로서 나타내어질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 화합물이 카이랄 이성질체 또는 기하 이성질체 형태를 가질 때, 모든 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되고, 화합물의 명칭은 임의의 이성질체 형태를 배재하지 않다는 것을 이해해야 하며, 모든 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것은 아니라는 것을 이해해야 한다.
또한, 본 발명에서 논의된 구조 및 다른 화합물은 이의 모든 아트로프 이성질체를 포함하며, 모든 아트로프 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것은 아니라는 것이 이해된다. "아트로프 이성질체"는 2 개 이성질체의 원자가 공간에서 상이하게 배열된 입체 이성질체의 유형이다. 아트로프 이성질체는 중심 결합에 대해 큰 기의 회전의 방해에 의해 야기된 제한된 회전으로 인해 존재한다. 이러한 아트로프 이성질체는 통상적으로 혼합물로서 존재하지만, 크로마토그래피 기술에서의 최근 진보의 결과로서, 선택 경우에 2 개 아트로프 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능해졌다.
"호변 이성질체"는 평형으로 존재하고 하나의 이성질체 형태로부터 다른 것으로 용이하게 전환되는 2 이상의 구조적 이성질체 중 하나이다. 이 전환은 인접한 콘쥬게이트된 이중 결합의 전환을 수반하는 수소 원자의 정규 이주를 야기한다. 호변 이성질체는 용액에서 호변 이성질체의 혼합물로서 존재한다. 호변 이성질체화가 가능한 용액에서, 호변 이성질체의 화학적 평형이 도달될 것이다. 호변 이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함한 몇몇 인자에 의존한다. 호변 이성질체화에 의해 호환성인 호변 이성질체의 개념은 호변 이성(tautomerism)으로 지칭된다.
가능한 다양한 유형의 호변 이성 중, 2 개가 일반적으로 관찰된다. 케토-에놀 호변 이성에서, 전자 및 수소 원자의 동시 변화가 발생한다. 고리-쇄 호변 이성은 당 쇄 분자에서의 알데하이드기(-CHO)가 동일한 분자에서 하이드록시기(-OH) 중 하나와 반응하여, 글루코오스에 의해 나타나는 바와 같은 사이클릭(고리-형상) 형태를 제공하는 결과로서 발생한다.
일반적인 호변 이성질체 쌍은 케톤-에놀, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로사이클릭 고리에서의(예를 들어, 핵염기, 예컨대 구아닌, 티민 및 시토신에서의) 아미드-이미드산 호변 이성, 이민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다. 락탐-락팀 호변 이성의 예는 하기에 나타낸 바와 같다.
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본 발명의 화합물은 상이한 호변 이성질체로서 나타내어질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 화합물이 호변 이성질체 형태를 가질 때, 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도되며, 화합물의 명칭은 임의의 호변 이성질체 형태를 배제하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 특정 호변 이성질체가 다른 것들에 비해 높은 수준의 활성을 가질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 화합물 자체뿐 아니라, 적용가능한 경우, 이의 염, 및 이의 용매화물을 포함한다. 예를 들어, 염은 음이온과 치환된 벤젠 화합물 상의 양으로 하전된 기 사이에(예를 들어, 아미노) 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 나이트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌설포네이트, 및 아세테이트(예를 들어, 트리플루오로아세테이트)를 포함한다. 용어 "약학적 허용 음이온"은 약학적 허용 염을 형성하기에 적합한 음이온을 지칭한다. 마찬가지로, 염은 또한 양이온과 치환된 벤젠 화합물 상의 음으로 하전된 기 사이에(예를 들어, 카복실레이트) 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온, 예컨대 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 치환된 벤젠 화합물은 또한 사차 질소 원자를 함유한 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화되거나 비수화된(무수) 형태로 또는 다른 용매 분자를 갖는 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 옹매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 분자비의 용매 분자를 가두어, 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물의 하나 이상의 분자와 물이 이의 분자 상태를 H2O로서 유지하는 물질의 하나의 분자의 조합에 의해 형성된다.
본 발명은 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서, 비제한적으로, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "A, B, 또는 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B, 또는 C", "A, B, 및 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B, 및 C", "A, B, 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된", "A, B, 및 C로부터 선택된" 등은 상호교환적으로 사용되고 모두 A, B, 및/또는 C로 이루어진 군으로부터의 선택, 즉 달리 나타내지 않는 경우, 하나 이상의 A, 하나 이상의 B, 하나 이상의 C, 또는 이의 임의의 조합을 지칭한다.
약학 제형
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위한 용량의 약학적으로 적합한 담체 또는 부형제(들)와 혼합된, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하는 약학 조성물, 및 본원에 개시된 하나 이상의 다른 치료제를 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 다른 치료제 또는 치료 양식과 조합되어 동시에, 순차적으로, 또는 교대로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물의 혼합물은 또한 단순 혼합물로서 또는 적합하게 제형화된 약학 조성물로 환자에 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일부 양태는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 수화물, 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체의 치료적 유효 용량; 하나 이상의 다른 치료제, 및 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
"약학 조성물"은 대상체에 투여하기에 적합한 형태로 본 발명의 화합물을 함유하는 제형이다. 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 하나 이상의 다른 치료제 각각은 개별적으로 또는 활성 성분의 임의의 조합의 다중 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 투여 경로는 각각의 약학 조성물의 투여량 형태를 기준으로 하여 적절하게 선택될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 하나 이상의 다른 치료제는 하나의 약학 조성물로서 제형화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 벌크 또는 단위 투여량 형태로 있다. 단위 투여량 형태는 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함한 임의의 다양한 형태이다. 조성물의 단위 용량에서 활성 성분(예를 들어, 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제형)의 양은 유효량이며 포함된 특정 치료에 따라 달라진다. 통상의 기술자는 때때로 환자의 연령 또는 병태에 따라 투여량에 일정한 변형이 이루어질 필요가 있다는 것을 인식할 것이다. 투여량은 또한 투여의 경로에 의존할 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입식, 볼, 설하, 흉막내, 척추강내, 비강내 등을 포함한 다양한 경로가 고려된다. 본 발명의 화합물의 국부 또는 경피 투여를 위한 투여량 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약학적 허용 담체, 및 필요한 임의의 보존제, 버퍼, 또는 추진제와 혼합된다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "약학적 허용"은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 타당한 이득/위험 비에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여량을 지칭한다.
"약학적 허용 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이며 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의과 용도뿐 아니라, 인간 약학적 용도를 위해 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구항에 사용된 바와 같은 "약학적 허용 부형제"는 하나 및 하나 초과의 이러한 부형제 둘 다를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 이의 의도된 투여 경로와 양립가능하도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국부), 및 점막경유 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용 물, 식염수, 정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 버퍼, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 긴장성의 판단을 위한 약제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로오스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이알에 동봉될 수 있다.
본 발명의 조성물은 화학요법 치료을 위해 최근 사용되는 많은 잘 알려진 방법으로 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 암의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 종양 내에 직접 주사되거나, 혈류 또는 체강 내로 주사되거나 경구로 섭취되거나 패치로 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택된 용량은 효과적 치료를 구성하기에 충분하지만 허용 불가능한 부작용을 야기하도록 높지 않아야 한다. 환자의 질환 병태(예를 들어, 암, 전암 등) 및 건강의 상태는 바람직하게는 치료 후 타당한 기간 동안 밀접하게 모니터링되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 확인된 질환 또는 병태를 치료하거나, 개선하거나, 예방하거나, 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내기 위한 약제의 양을 지칭한다. 효과는 당업계에 알려진 임의의 분석 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기, 및 건강; 병태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 및 치료제의 조합에 의존할 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내의 일상적 실험에 의해 결정될 수 있다. 일부 양태에서, 치료될 질환 또는 병태는 암이다. 일부 양태에서, 치료될 질환 또는 병태는 세포 증식 장애이다.
특정 실시양태에서, 조합에 사용되는 각각의 약제의 치료적 유효량은 각각의 약제 단독을 이용한 단일요법과 비교하여 조합에서 사용될 때 낮을 것이다. 이러한 낮은 치료적 유효량은 치료 식이요법의 낮은 독성을 제공할 수 있다.
임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 초기에 예를 들어, 신생 세포, 또는 동물 모델, 보통 래트, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지에서의 세포 배양 분석에서 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 그 다음에, 이러한 정보는 인간에서의 투여를 위해 유용한 용량 및 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성은 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차, 예를 들어 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량) 및 LD50(집단의 50%에 대해 치명적인 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이며, 이는 비, LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약학 조성물이 바람직하다. 투여량은 이용된 투여량 형태, 환자의 민감성, 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.
투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 소망하는 효과를 유지하기 위해 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반 건강, 대상체의 연령, 체중, 및 성별, 식습관, 투여의 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감성, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장기-작용 약학 조성물은 특정 제형의 반감기 및 제거율(clearance rate)에 따라 3 내지 4 일마다, 매주, 또는 2 주마다 1 회 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물을 함유하는 약학 조성물은 일반적으로 알려진 방식으로, 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포집, 또는 동결건조 공정의 수단에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 처리를 가능하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적 허용 담체를 사용한 종래 방식으로 제형화될 수 있다. 물론, 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다.
주사 용도에 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성) 또는 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리식염수, 정균수, Cremophor EL□(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하고 용이한 주사성이 존재하는 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에서 안정적이어야 하고 미생물, 예컨대 세균 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유한 용매 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물에 등장제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 흡수 연장은 조성물에 흡수를 지연시키는 약제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함함으로써 야기될 수 있다.
멸균 주사액은 요구되는 양의 활성 화합물을 요구되는 바에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 이의 조합과 함께 적절한 용매에 포함시킨 다음에, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기본 분산매 및 상기 열거된 것들로부터의 요구되는 다른 성분을 함유한 멸균 비히클에 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 진공 건조 및 동결-건조이며, 이는 활성 성분과 이의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 소망하는 성분의 분말을 산출한다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용성 약학적 허용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐 내에 동봉되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료제 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 포함되고 정제, 트로키, 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세정제로서 사용하기 위한 유동성 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 유동성 담체에서 화합물은 경구로 적용되고 헹구고 뱉어내거나 삼켜진다. 약학적 양립성 결합제, 및/또는 아쥬반트 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 다음 성분, 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 Sterotes; 활택제, 예컨대 콜로이드 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린; 또는 착향료, 예컨대 박하, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향료.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 가스를 함유한 압축 용기 또는 디스펜서, 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
또한, 전신 투여는 점막경유 또는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 점막경유 또는 경피 투여를 위해, 침투될 장벽에 대해 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 점막경유 투여를 위해 세제, 담즙염, 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 점막경유 투여는 코 스프레이 또는 좌약의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 알려진 바와 같은 연고, 살브(salve), 겔, 또는 크림으로 제형화된다.
활성 화합물은 삽입 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함한 서방성 제형과 같이, 신체로부터의 급속한 제거에 대해 화합물을 보호할 약학적 허용 담체로 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조를 위한 방법은 통상의 기술자에게 명확할 것이다. 또한, 물질은 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc로부터 상업적으로 얻을 수 있다. 리포솜 현탁액(바이러스 항원에 대한 단클론 항체로 감염된 세포에 대해 표적화된 리포솜을 포함함)이 또한 약학적 허용 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 통상의 기술자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위한 투여량 단위 형태로 경구 또는 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여량 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 통합된 투여량으로서 맞춤화된 물리적 개별 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 약학적 담체와 함께 소망하는 치료 효과를 생산하기 위해 계산된 활성 화합물의 사전결정된 정량을 함유한다. 본 발명의 투여량 단위 형태를 위한 설명은 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성될 특정 치료 효과에 의해 지시되며 이에 직접 의존한다.
치료제 적용에서, 본원에 기재된 SMARCA2 길항제(예를 들어, 억제제), 본원에 기재된 다른 치료제, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 조성물, 또는 본 발명에 따라 사용되는 약학 조성물의 투여량은 약제, 수용 환자의 연령, 체중, 및 임상 병태, 및 요법을 투여하는 임상의 또는 의사의 경험 및 판단, 특히 선택된 투여량에 영향을 주는 다른 요인에 따라 달라진다. 일반적으로, 용량은 종양의 성장 지연, 바람직하게는 퇴행을 야기하고, 또한 바람직하게는 암의 완전 관해를 야기하기에 충분해야 한다. 투여량은 1 일 당 약 0.01 mg/kg 내지 1 일 당 약 5000 mg/kg의 범위일 수 있다. 일부 양태에서, 투여량은 1 일 당 약 1 mg/kg 내지 1 일 당 약 1000 mg/kg의 범위일 수 있다. 일부 양태에서, 용량은 단일, 분할, 또는 연속 용량(용량은 kg의 환자의 체중, m2의 체표면적, 및 년의 연령에 대해 조정될 수 있음)으로 약 0.1 mg/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 g/일의 범위 내일 것이다. 약제의 유효량은 임상의 또는 다른 자격을 갖춘 관찰자에 의해 언급된 바와 같이 객관적으로 확인가능한 개선을 재공하는 양이다. 예를 들어, 환자에서 종양의 관해는 종양의 직경을 참고하여 측정될 수 있다. 종양의 직경에서의 감소는 관해를 나타낸다. 관해는 또한 치료가 종료된 후 종양의 재발 실패에 의해 확인된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여량 유효 방식"은 대상체 또는 세포에서 소망하는 생물학적 효과를 생산하기 위한 활성 화합물의 양을 지칭한다.
약학 조성물은 투여를 위한 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 염을 추가로 형성할 수 있다. 본 발명의 조성물은 분자 당 하나 초과의 염, 예를 들어 모노-, 디-, 트리-를 형성할 수 있다. 이들 형태 전부는 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적 허용 염"은 부모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형되는 본 발명의 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적 허용 염의 예는, 비제한적으로, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기염 또는 유기염, 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리염 또는 유기염 등을 포함한다. 약학적 허용 염은 종래의 비-독성 염 또는 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 부모 화합물의 사차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 비-독성 염은, 비제한적으로, 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 바이카본산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 하이드라밤산, 하이드로브롬산, 염산, 하이드로요오딕산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아스테산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 타닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산, 및 일반적으로 발생하는 아민산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 유도된 것을 포함한다.
약학적 허용 염의 다른 예는 헥산산, 사이클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄퍼술폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 무콘산 등을 포함한다. 본 발명은 또한 부모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 조화될 때 형성된 염을 포함한다.
약학적 허용 염에 대한 모든 참고는 동일한 염의 용매 첨가 형태(용매화물)를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
"약학적 허용 염"은 산 및 염기 첨가 염 둘 다를 포함한다.
"약학적 허용 산 첨가 염"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 함유하는 염을 지칭하며, 이는 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않고, 무기산, 예컨대, 비제한적으로, 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대, 비제한적으로, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄퍼산, 캄퍼- 10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄- 1 ,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌-l,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, l-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, / 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실린산 등으로 형성된다.
"약학적 허용 염기 첨가 염"은 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 함유하는 염을 지칭하며, 이는 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않다. 이들 염은 유리 산에 대한 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 예를 들어, 무기염은, 비제한적으로, 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 비제한적으로, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 특정 실시양태에서 사용된 예시적 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 에스테르, 예를 들어 약학적 허용 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물에서 카복실산 작용기는 이의 상응하는 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물에서 알코올기는 이의 상응하는 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
조성물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물은 경구로, 코로, 경피로, 폐로, 흡입으로, 볼로, 설하로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 정맥내로, 직장으로, 흉막내로, 척추강내로 및 비경구적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 통상의 기술자는 투여의 특정 경로의 이점을 인식할 것이다.
화합물을 이용하는 투여량 식이요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 병태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 이용되는 특정 화합물 또는 이의 염을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 보통의 숙달된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방하거나, 대응하거나, 막기 위해 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 개시된 화합물의 제형화 및 투여를 위한 기술은 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)에서 찾아볼 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약학적 허용 염은 약학적 허용 담체 또는 희석제와 조합된 약학 제제에 사용된다. 적합한 약학적 허용 담체는 불활성 고체 필러 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 이러한 약학 조성물에 본원에 기재된 범위의 소망하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 조성물은 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE) 또는 이의 약학적 허용 염의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 및 하나 이상의 다른 치료제, 또는 이의 약학적 허용 염을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE) 또는 이의 약학적 허용 염의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 및 하나 이상의 치료제 또는 이의 약학적 허용 염을 공동-제형으로서 또는 별도 제형으로 제공하며, 제형의 투여는 동시, 순차적, 또는 교대로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 다른 치료제는 본 발명의 조성물에 의해 치료되는 질환 또는 병태를 치료하기에 유용한 것으로 당업계에 인식된 약제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 다른 치료제는 본 발명의 조성물에 의해 치료되는 질환 또는 병태를 치료하기에 유용한 것으로 당업계에 인식되지 않은 약제일 수 있다. 일부 양태에서, 다른 치료제는 본 발명의 조성물에 유리한 속성을 전달하는 약제(예를 들어, 조성물의 점도에 영향을 주는 약제)일 수 있다. 본 발명의 조성물에 대한 유리한 속성은, 비제한적으로, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 및 하나 이상의 다른 치료제의 조합으로부터 야기된 약물동태학적 또는 약물역학적 공동-작용을 포함한다.
하기 기재된 치료제는 예시 목적을 위한 것이며 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명은 하기 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 다른 치료제를 포함한다. 본 발명은 본 발명의 조성물이 이의 의도된 기능을 수행할 수 있도록, 하나 초과의 다른 치료제, 예를 들어 2, 3, 4, 또는 5 개 다른 치료제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 다른 치료제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 히스톤 변형에 영향을 주는 화합물, 예컨대 HDAC 억제제(예컨대, Zolinza® 또는 Farydak®)이다. 특정 실시양태에서, 항암제는 화학요법제(예컨대, 2CdA, 5-FU, 6-메르캅토퓨린, 6-TG, Abraxane™, Accutane®, 악티노마이신-D, Adriamycin®, Alimta®, Alkeran® 올-트랜스 레티노인산, 아메토프테린, Ara-C, 아자시타딘, BCNU, Blenoxane®, Camptosar®, CeeNU®, 클로파라빈, Clolar™, Cytoxan®, 다우노루비신 하이드로클로라이드, DaunoXome®, Dacogen®, DIC, Doxil®, Ellence®, Eloxatin®, Emcyt®, 에토포시드 포스페이트, Etopophos®, Fludara®, FUDR®, Gemzar®, Gleevec®, 헥사메틸멜라민, Hycamtin®, Hydrea®, IDamycin®, Ifex®, Imbruvica®, 익사베필론, Ixempra®, L-아스파라기나아제, Leukeran®, 리포솜 Ara-C, L-PAM, Lysodren, 마포스파미드, Marqibo®, Matulane®, 미스라신, 미토마이신-C, Myleran®, Navelbine®, Neutrexin®, 닐로티닙, Nipent®, 질소 머스타드, Novantrone®, Oncaspar®, Panretin®, Paraplatin®, Platinol®, 카무스틴 삽입물을 갖는 프롤리페프로스판 20, Sandostatin®, Targretin®, Tasigna®, Taxotere®, Temodar®, TESPA, Toposar®, Treanda®, Trisenox®, Valstar®, Velban®, Vidaza™, 빈크리스틴 설페이트, VM 26, Xeloda® 및 Zanosar®); 생물의약품(예컨대, 알파 인터페론, 칼메트-게렝균(Bacillus Calmette-Guerin), Bexxar®, Campath®, Ergamisol®, 엘로티닙, Herceptin®, 인터류킨-2, Iressa®, 레날리도마이드, Mylotarg®, Ontak®, Pegasys®, Revlimid®, Rituxan®, Tarceva™, Thalomid®, Tykerb®, Velcade® 및 Zevalin™); 코르티코스테로이드(예컨대, 덱사메타손 소듐 포스페이트, DeltaSone® 및 Delta-Cortef®); 글루코코르티코이드 수용체 작용제(예컨대, Baycadron®, Maxidex®, Ozurdex®, Econopred®, Omnipred®, 또는 Millipred®); 호르몬 요법제(예컨대, Arimidex®, Aromasin®, Casodex®, Cytadren®, Eligard®, Eulexin®, Evista®, Faslodex®, Femara®, Halotestin®, Megace®, Nilandron®, Nolvadex®, Plenaxis™ 및 Zoladex®); 및 방사성약물(예컨대, Iodotope®, Metastron®, Phosphocol® 및 사마륨 SM-153); 면역조절 약물(예컨대, Pomalyst®, Revlimid® 및 Thalidomid®); 프로테아솜 억제제(예컨대, Kyprolis®, Ninlaro® 및 Velcade®); bcl-2 억제제(예컨대, Venclexta®)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적 글루코코르티코이드 수용체 작용제는, 비제한적으로, 덱사메타손(Baycadron®, Maxidex®, Ozurdex®), 메틸프레드니솔론(Depo-Medrol®,Solu-Medrol®), 또는 프레드니솔론(Econopred®, Omnipred®, Millipred®)을 포함한다.
예시적 면역조절 약물은, 비제한적으로, 레날리도마이드(Revlimid®), 포말리도마이드(Pomalyst®) 및 탈리도마이드(Thalidomid®)를 포함한다.
예시적 프로테아솜 억제제는, 비제한적으로, 보르테조밉(Velcade®), 카필조밉(Kyprolis®) 및 익사조밉(Ninlaro®)을 포함한다.
예시적 Bcl-2 억제제는, 비제한적으로, 베네토클락스(Venclexta®)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 다른 치료제는 알킬화제; 항생제; 항-대사산물; 탈독성화제; 인터페론; 다클론 또는 단클론 항체; EGFR 억제제; HER2 억제제; 히스톤 데아세틸라아제 억제제; 호르몬제; 유사분열 억제제; mTOR 억제제; 다중-키나아제 억제제; 세린/트레오닌 키나아제 억제제; 티로신 키나아제 억제제; VEGF/VEGFR 억제제; 탁산 또는 탁산 유도체, 아로마타아제 억제제, 안트라사이클린, 미세소관 표적화 약물, 토포이소머라아제 독약, 분자 표적 또는 효소의 억제제(예를 들어, 키나아제 또는 단백질 메틸트랜스퍼라아제), 시티딘 유사체 약물 또는 www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp에 열거된 임의의 화학요법제, 항-신생물제 또는 항-증식제를 포함하는 군으로부터 선택되는 화학요법제(항-신생물제 또는 항-증식제로도 지칭됨)이다.
예시적 알킬화제는, 비제한적으로, 사이클로포스파마이드(Cytoxan®; Neosar®); 클로람부실(Leukeran®); 멜팔란(Alkeran®); 카무스틴(BiCNU®); 부설판(Busulfex®); 로무스틴(CeeNU®); 다카바진(DTIC-Dome®); 옥살리플라틴(Eloxatin®); 카무스틴(Gliadel®); 이포스파마이드(Ifex®); 메클로레타민(Mustargen); 부설판(Myleran®); 카보플라틴(Paraplatin®); 시스플라틴(CDDP®; Platinol®); 테모졸로마이드(Temodar®); 티오테파(Thioplex®); 벤다무스틴(Treanda®); 또는 스트렙토조신(Zanosar®)을 포함한다.
예시적 항생제는, 비제한적으로, 독소루비신(Adriamycin®); 독소루비신 리포솜(Doxil®); 미톡산트론(Novantrone®); 블레오마이신(Blenoxane®); 다우노루비신(Cerubidine®); 다우노루비신 리포솜(Daunoxome®); 닥티노마이신(Cosmegen®); 에피루비신(Ellence®); 이다루비신(IDamycin®); 플리카마이신(Mithracin®); 미토마이신(Mutamycin®); 펜토스타틴(Nipent®); 또는 발루비신(Valstar®)을 포함한다.
예시적 항-대사산물은, 비제한적으로, 플루오로우라실(Adrucil®); 카페시타빈(Xeloda®); 하이드록시우레아(Hydrea®); 메르캅토퓨린(Purinethol®); 페메트렉시드(Alimta); 플루다라빈(Fludara®); 넬라라빈(Arranon®); 클라드리빈(Cladribine Novaplus®); 클로파라빈(Clolar®); 시타라빈(Cytosar-U®); 데시타빈(Dacogen®); 시타라빈 리포솜(DepoCyt®); 하이드록시우레아(Droxia®); 프랄라트렉세이트(Folotyn®); 플록스우리딘(FUDR®); 젬시타빈(Gemzar®); 클라드리빈(Leustatin®); 플루다라빈(Oforta®); 메토트렉세이트(MTX®; Rheumatrex®); 메토트렉세이트(Trexall®); 티오구아닌(Tabloid®); TS-1 또는 시타라빈(Tarabine PFS®)을 포함한다.
예시적 탈독성화제는, 비제한적으로, 아미포스틴(Ethyol®) 또는 메스나(Mesnex®)를 포함한다.
예시적 인터페론은, 비제한적으로, 인터페론 알파-2b(Intron A®) 또는 인터페론 알파-2a(Roferon-A®)를 포함한다.
예시적 다클론 또는 단클론 항체는, 비제한적으로, 트라스투주맙(Herceptin®); 오파투무맙(Arzerra®); 베바시주맙(Avastin®); 리툭시맙(Rituxan®); 세툭시맙(Erbitux®); 파니투무맙(Vectibix®); 토시투모맙/요오드131 토시투모맙(Bexxar®); 알렘투주맙(Campath®); 이브리투모맙(Zevalin®; In-111®; Y-90 Zevalin®); 젬투주맙(Mylotarg®); 에쿨리주맙(Soliris®) 오르데노수맙을 포함한다.
예시적 EGFR 억제제는, 비제한적으로, 제피티닙(Iressa); 라파티닙(Tykerb®); 세툭시맙(Erbitux®); 엘로티닙(Tarceva®); 파니투무맙(Vectibix®); PKI-166; 카네티닙(CI-1033); 마투주맙(Emd7200) 또는 EKB-569를 포함한다.
예시적 HER2 억제제는, 비제한적으로, 트라스투주맙(Herceptin®); 라파티닙(Tykerb®) 또는 AC-480을 포함한다.
히스톤 데아세틸라아제 억제제는, 비제한적으로, 보리노스타트(Zolinza®) 및 파노비노스타트(Farydak®)를 포함한다.
예시적 호르몬제는, 비제한적으로, 타목시펜(Soltamox; Nolvadex®); 랄록시펜(Evista®); 메게스트롤(Megace®); 류프롤라이드(Lupron®; Lupron Depot®; Eligard®; Viadur®); 풀베스트란트(Faslodex®); 레트로졸(Femara®); 트립토렐린(Trelstar LA®; Trelstar Depot®); 엑세메스탄(Aromasin®) ; 고세렐린(Zoladex®) ; 비칼루타마이드(Casodex®); 아나스트로졸(Arimidex®); 플루옥시메스테론(Androxy®; Halotestin®); 메드록시프로게스테론(Provera®; Depo-Provera®); 에스트라무스틴(Emcyt®); 플루타마이드(Eulexin®); 토레미펜(Fareston®); 데가렐릭스(Firmagon®); 닐루타마이드(Nilandron®); 아바렐릭스(Plenaxis®); 또는 테스토락톤(Teslac®)을 포함한다.
예시적 유사분열 억제제는, 비제한적으로, 파클리탁셀(Taxol®; Onxol®; Abraxane®); 도세탁셀(Taxotere®); 빈크리스틴(Oncovin®; Vincasar PFS®); 빈블라스틴(Velban®); 에토포시드(Toposar®; Etopophos®; VePesid®); 테니포시드(Vumon®); 익사베필론(Ixempra®); 노코다졸; 에포틸론; 비노렐빈(Navelbine®); 캄프토테신(CPT); 이리노테칸(Camptosar®); 토포테칸(Hycamtin®); 암사크린 또는 라멜라린 D(LAM-D)를 포함한다.
예시적 mTOR 억제제는, 비제한적으로, 에베롤리무스(Afinitor®) 또는 템시롤리무스(Torisel®); 라파문, 리다포롤리무스; 또는 AP23573을 포함한다.
예시적 VEGF/VEGFR 억제제는, 비제한적으로, 베바시주맙(Avastin®); 소라페닙(Nexavar®); 수니티닙(Sutent®); 라니비주맙; 페갑타닙; 또는 반데티닙을 포함한다.
예시적 미세소관 표적화 약물은, 비제한적으로, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈을 포함한다.
예시적 토포이소머라아제 독약은, 비제한적으로, 테니포시드, 에토포시드, 아드리아마이신, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 미톡산트론, 암사크린, 에피루비신 및 이다루비신을 포함한다.
예시적 탁산 또는 탁산 유도체는, 비제한적으로, 파클리탁셀 및 도세탁솔을 포함한다.
예시적 일반 화학요법제, 항-신생물제, 항-증식제는, 비제한적으로, 알트레타민(Hexalen); 이소트레티노인(Accutane; Amnesteem; Claravis; Sotret); 트레티노인(Vesanoid®); 아자시티딘(Vidaza®); 보르테조밉(Velcade®) 아스파라기나아제(Elspar®); 이브루티닙(Imbruvica®); 레바미솔(Ergamisol®); 미토탄(Lysodren®); 프로카바진(Matulane); 페그아스파르가아제(Oncaspar®); 데니류킨 디프티톡스(Ontak®); 포르피머(Photofrin®); 알데스류킨(Proleukin®); 레날리도마이드(Revlimid®); 벡사로텐(Targretin®); 탈리도마이드(Thalomid®); 템시롤리무스(Torisel®); 삼산화비소(Trisenox®); 베르테포르핀(Visudyn®); 미모신(Leucenol®); (1M 테가푸르 - 0.4 M 5-클로로-2,4-디하이드록시피리미딘 - 1 M 포타슘 옥소네이트), 또는 로바스타틴을 포함한다.
추가 양태에서, 다른 치료제는 화학요법제 또는 사이토카인, 예컨대 G-CSF(granulocyte colony stimulating factor(과립구 집락 자극 인자))이다.
또 추가 양태에서, 다른 치료제는 표준 화학요법 조합, 예컨대, 비제한적으로, CMF(사이클로포스파마이드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), CAF(사이클로포스파마이드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC(아드리아마이신 및 사이클로포스파마이드), FEC(5-플루오로우라실, 에피루비신, 및 사이클로포스파마이드), ACT 또는 ATC(아드리아마이신, 사이클로포스파마이드, 및 파클리탁셀), 리툭시맙, 젤로다(카페시타빈), 시스플라틴(CDDP), 카보플라틴, TS-1(테가푸르, 1:0.4:1의 분자비의 테가푸르, 기메스타트 및 오타스타트 포타슘), 캄프토테신-11(CPT-11, 이리노테칸 또는 Camptosar™), CHOP(사이클로포스파마이드, 하이드록시다우노루비신, 온코빈, 및 프레드니손 또는 프레드니솔론), R-CHOP(리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 하이드록시다우노루비신, 온코빈, 프레드니손 또는 프레드니솔론), CVP(사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 및 프레드니손), 하이퍼-CVAD(과분할된 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 독소루비신, 및 프레드니손), 또는 CMFP(사이클로포스파마이드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)일 수 있다.
다른 양태에서, 다른 치료제는 수용체 또는 비-수용체 키나아제와 같은 효소의 억제제일 수 있다. 수용체 및 비-수용체 키나아제는 예를 들어, 티로신 키나아제 또는 세린/트레오닌 키나아제이다. 본원에 기재된 키나아제 억제제는 소분자, 다중핵산, 폴리펩티드, 또는 항체이다.
예시적 키나아제 억제제는, 비제한적으로, 베바시주맙(VEGF를 표적화함), BIBW 2992(EGFR 및 Erb2를 표적화함), 세툭시맙/Erbitux(Erb1을 표적화함), 이마티닙/Gleevic(Bcr-Abl을 표적화함), 트라스투주맙(Erb2를 표적화함), 제피티닙/Iressa(EGFR을 표적화함), 라니비주맙(VEGF를 표적화함), 페갑타닙(VEGF를 표적화함), 엘로티닙/Tarceva(Erb1을 표적화함), 닐로티닙(Bcr-Abl을 표적화함), 라파티닙(Erb1 및 Erb2/Her2를 표적화함), GW-572016/라파티닙 디토실레이트(HER2/Erb2를 표적화함), 파니투무맙/Vectibix(EGFR을 표적화함), 반데티닙(RET/VEGFR을 표적화함), E7080(RET 및 VEGFR을 포함하여 다중 표적화함), Hercpetin(HER2/Erb2를 표적화함), PKI-166(EGFR을 표적화함), 카네티닙/CI-1033(EGFR을 표적화함), 수니티닙/SU-11464/Sutent(EGFR 및 FLT3을 표적화함), 마투주맙/Emd7200(EGFR을 표적화함), EKB-569(EGFR을 표적화함), Zd6474(EGFR 및 VEGFR을 표적화함), PKC-412(VEGR 및 FLT3을 표적화함), 바탈라닙/Ptk787/ZK222584(VEGR을 표적화함), CEP-701(FLT3을 표적화함), SU5614(FLT3을 표적화함), MLN518(FLT3을 표적화함), XL999(FLT3을 표적화함), VX-322(FLT3을 표적화함), Azd0530(SRC를 표적화함), BMS-354825(SRC를 표적화함), SKI-606(SRC를 표적화함), CP-690(JAK를 표적화함), AG-490(JAK를 표적화함), WHI-P154(JAK를 표적화함), WHI-P131(JAK를 표적화함), 소라페닙/Nexavar(RAF 키나아제, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR- β, KIT, FLT-3, 및 RET를 표적화함), 다사티닙/Sprycel(BCR/ABL 및 Src), AC-220(Flt3을 표적화함), AC-480(모든 HER 단백질, "panHER"을 표적화함), 몬테사닙 디포스페이트(VEGF1-3, PDGFR, 및 c-키트를 표적화함), 데노수맙(RANKL을 표적화하고, SRC를 억제함), AMG888(HER3을 표적화함), 및 AP24534(Flt3을 포함하여 다중 표적화함)를 포함한다.
예시적 세린/트레오닌 키나아제 억제제는, 비제한적으로, 라파문(mTOR/FRAP1을 표적화함), 데포롤리무스(mTOR을 표적화함), 세르티칸/에베롤리무스(mTOR/FRAP1을 표적화함), AP23573(mTOR/FRAP1을 표적화함), 에릴/파수딜 하이드로클로라이드(RHO를 표적화함), 플라보피리돌(CDK를 표적화함), 셀리시클립/CYC202/로스코비트린(CDK를 표적화함), SNS-032/BMS-387032(CDK를 표적화함), 루복시스타우린(PKC를 표적화함), Pkc412(PKC를 표적화함), 브리오스타틴(PKC를 표적화함), KAI-9803(PKC를 표적화함), SF1126(PI3K를 표적화함), VX-680(오로라 키나아제를 표적화함), Azd1152(오로라 키나아제를 표적화함), Arry-142886/AZD-6244(MAP/MEK를 표적화함), SCIO-469(MAP/MEK를 표적화함), GW681323(MAP/MEK를 표적화함), CC-401(JNK를 표적화함), CEP-1347(JNK를 표적화함), 및 PD 332991(CDK를 표적화함)을 포함한다.
예시적 티로신 키나아제 억제제는, 비제한적으로, 엘로티닙(Tarceva); 제피티닙(Iressa); 이마티닙(Gleevec); 소라페닙(Nexavar); 수니티닙(Sutent); 트라스투주맙(Herceptin); 베바시주맙(Avastin); 리툭시맙(Rituxan); 라파티닙(Tykerb); 세툭시맙(Erbitux); 파니투무맙(Vectibix); 에베롤리무스(Afinitor); 알렘투주맙(Campath); 젬투주맙(Mylotarg); 템시롤리무스(Torisel); 파조파닙(Votrient); 다사티닙(Sprycel); 닐로티닙(Tasigna); 바탈라닙(Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; 또는 AMG888을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다른 치료제는 SMARCA2 길항제 또는 억제제이다. 예시적 SMARCA2 억제제는 BMCL 2968, I-BET151, JQ1, 및 PFI-3을 포함한다. 예시적 SMARCA2 길항제는 안티센스 RNA, shRNA, siRNA, CRISPR/Cas9, 전사 활성자-유사 효과기 뉴클레아제(transcription activator-like effector nuclease)(TALEN), 징크 핑거 뉴클레아제(Zinc Finger nuclease)(ZFN), 항체, 항체 단편 및 항체 모방체를 포함한다.
본원에 사용된 모든 퍼센트 및 비는, 달리 나타내지 않는 경우, 중량에 의한 것이다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 상이한 실시예로부터 명확하다. 제공된 실시예는 본 발명을 실시하는데 유용한 상이한 성분 및 방법론을 나타낸다. 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다. 본 발명을 기본으로 하여, 통상의 기술자는 본 발명을 실시하기 위해 유용한 다른 성분 및 방법론을 확인하고 이용할 수 있다.
"대상체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은 예를 들어 임의의 포유동물, 예를 들어 인간, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료를 필요로 하는 대상체"는 암 또는 전암성 병태를 갖는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 암을 갖는다.
일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 SMARCA4 돌연변이와 연관된 장애, 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준에서의 변화, SMARCA4 단백질 발현의 수준에서의 변화, 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4 mRNA 발현의 수준에서의 변화, 및/또는 큰 집단에 비해 이러한 장애가 발생할 위험 증가를 갖는 대상체이다. 일부 실시양태에서, SMARCA4 돌연변이와 연관된 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준에서의 변화는 감소이다. 일부 실시양태에서, 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4 단백질 발현의 수준에서의 변화는 감소이다. 일부 실시양태에서, 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4 mRNA 발현의 수준에서의 변화는 감소이다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 SMARCA4 돌연변이와 연관된 장애, 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준에서의 감소, SMARCA4 단백질 발현의 수준에서의 감소, 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4 mRNA 발현의 수준에서의 감소, 및/또는 큰 집단에 비해 이러한 장애가 발생할 위험 증가를 갖는 대상체이다.
일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 SMARCA4 돌연변이와 연관된 장애, 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준 감소, SMARCA4 단백질 발현의 수준 감소, SMARCA4 mRNA 발현의 수준 감소를 갖는 대상체, 및/또는 큰 집단에 비해 이러한 장애가 발생할 위험 증가를 갖는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다. 일부 실시양태에서, SMARCA4 돌연변이는 야생형 SMARCA4와 비교하여 적어도 하나의 뉴클레오티드에서의 변화이다.
일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4 단백질 발현의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4 단백질 발현의 손실을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4 mRNA 발현의 손실을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4 활성 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4 기능 감소를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대조군 수준은 암을 갖지 않는 대상체 또는 대상체로부터의 세포에서 SMARCA4 단백질 발현의 수준, SMARCA4 mRNA 발현의 수준, SMARCA4 활성의 수준 또는 SMARCA4 기능의 수준이다. 일부 실시양태에서, 대조군 수준은 특정 집단에 속하는 대상체 또는 대상체로부터의 세포에서 SMARCA4 단백질 발현의 수준, SMARCA4 mRNA 발현의 수준, SMARCA4 활성의 수준 또는 SMARCA4 기능의 수준이며, 수준은 상기 집단에서 관찰된 단백질 발현, mRNA 발현, SMARCA4의 활성 또는 기능의 평균 수준과 동등하거나 대략 동등하다. 일부 실시양태에서, 대조군 수준은 큰 집단에서 단백질 발현, mRNA 발현, SMARCA4의 활성 또는 기능의 평균 수준과 동등하거나 대략 동등한 단백질 발현, mRNA 발현, SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대조군 수준은 암을 갖지 않는 대상체 또는 대상체로부터의 세포에서 SMARCA4 단백질 발현의 수준이다. 일부 실시양태에서, 대조군 수준은 암을 갖지 않는 대상체 또는 대상체로부터의 세포에서 SMARCA4 mRNA 발현의 수준이다. 일부 실시양태에서, 대조군 수준은 암을 갖지 않는 대상체 또는 대상체로부터의 세포에서 SMARCA4 활성의 수준이다. 일부 실시양태에서, 대조군 수준은 암을 갖지 않는 대상체 또는 대상체로부터의 세포에서 SMARCA4 기능의 수준이다.
본 발명의 대상체는 암 또는 전암성 병태로 진단되었거나, 이의 증상을 갖거나, 이의 발생 위험이 있는 임의의 인간 대상체를 포함한다. 본 발명의 대상체는 돌연변이체 SMARCA4 유전자를 발현하는 임의의 인간 대상체를 포함한다. 예를 들어, 돌연변이체 SMARCA4는 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 치환, 점 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 미스센스 돌연변이, 결실, 삽입, 또는 전좌, 또는 본원에 기재되거나 이와 달리 SMARCA4의 기능 손실과 연관된 것으로 당업계에 알려진 임의의 다른 SMARCA4 돌연변이이다.
치료를 필요로 하는 대상체는 난치성 또는 저항성 암을 가질 수 있다. "난치성 또는 저항성 암"은 확립된 치료 라인에 반응하지 않는 암을 의미한다. 암은 치료의 개시에 저항성일 수 있거나 이는 치료 동안 저항성이 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 가장 최근 요법에 대한 관해 후 암 재발을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 암 치료에 대해 모든 알려진 유효 요법을 받았으며 이에 실패하였다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 적어도 하나의 사전 요법을 받았다. 특정 실시양태에서, 사전 요법은 단일요법이다. 특정 실시양태에서, 사전 요법은 병용 요법이다.
일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 이전의 요법의 결과로서 이차 암을 가질 수 있다. "이차 암"은 화학요법과 같은 이전의 발암성 요법으로 인하거나 이의 결과로서 발생한 암을 의미한다.
대상체는 또한 SMARCA4의 기능 또는 발현 감소, 또는 SMARCA4의 기능의 손실을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 임상 시험의 참가자이다. 일부 실시양태에서, 임상 시험에서 대상체의 참가를 위한 기준은 상기 대상체 또는 상기 대상체의 세포에서 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소, 또는 SMARCA4의 기능 손실이다.
본원에 사용된 바와 같이, "반응성"은 용어 "반응성인", "민감한", 및 "민감성"과 상호교환적이고, 이는 본 발명의 조성물이 투여되었을 때, 대상체가 치료 반응을 나타낸다는 것, 예를 들어 대상체의 종양 세포 또는 종양 조직이 아폽토시스 및/또는 괴사를 겪고/겪거나, 성장 감소, 분할, 또는 증식을 나타낸다는 것을 의미한다. 이 용어는 또한 본 발명의 조성물이 투여되었을 때, 대상체가 큰 집단에 비해 치료 반응을 나타낼 것이거나 이의 큰 가능성을 갖는다는 것, 예를 들어 대상체의 종양 세포 또는 종양 조직이 아폽토시스 및/또는 괴사를 겪고/겪거나, 성장 감소, 분할, 또는 증식을 나타낸다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "샘플"은 대상체로부터 유래된 임의의 생물학적 샘플을 의미하고, 비제한적으로, 세포, 조직 샘플, 체액(비제한적으로, 점액, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 침, 및 정액을 포함함), 종양 세포, 및 종양 조직을 포함한다. 바람직하게는, 샘플은 골수, 말초 혈액 세포, 혈액, 혈장 및 혈청으로부터 선택된다. 샘플은 치료 또는 시험 하의 대상체에 의해 제공될 수 있다. 대안적으로, 샘플은 당업계의 일상 실시에 따라 의사에 의해 얻어질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "정상 세포"는 "세포 증식 장애"의 일부로서 분류될 수 없는 세포이다. 정상 세포는 원치 않는 병태 또는 질환의 발생을 야기할 수 있는 비조절된 또는 비정상 성장, 또는 둘 다가 결여된다. 바람직하게는, 정상 세포는 정상적으로 작용하는 세포 주기 체크포인트 제어 메커니즘을 보유한다.
본원에 사용된 바와 같이, "세포를 접촉시키는 것"은 문제의 화합물 또는 다른 조성물이 세포와 직접 접촉하거나, 세포에서 소망하는 생물학적 효과를 유도하기에 충분히 근접한 조건을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "후보 화합물"은 화합물이 조사자 또는 임상의가 찾고 있는 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서의 소망하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는지를 결정하기 위해, 하나 이상의 시험관내 또는 생체내 생물학적 분석에서 시험되었거나 시험될 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물을 지칭한다. 후보 화합물은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물이다. 생물학적 또는 의학적 반응은 암의 치료일 수 있다. 생물학적 또는 의학적 반응은 세포 증식 장애의 치료 또는 예방일 수 있다. 시험관내 또는 생체내 생물학적 분석은, 비제한적으로, 효소 활성 분석, 전기영동 이동성 변화 분석, 리포터 유전자 분석, 시험관내 세포 생존력 분석, 및 본원에 기재된 분석을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료하는 것" 또는 "치료하다"는 질환, 병태, 또는 장애를 방지할 목적을 위한 환자의 관리 및 돌봄을 나타내고, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물을 투여하여, 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 질환, 병태 또는 장애를 제거하는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물은 또한 질환, 병태, 또는 장애를 예방하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "예방하는 것" 또는 "예방하다"는 질환, 병태, 또는 장애의 증상 또는 합병증을 감소시키거나 이의 개시를 제거하는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "완화하다"는 병태의 징후 또는 증상의 중증도가 감소되는 과정을 나타낼 것이다. 중요하게는, 징후 또는 증상은 제거 없이 완화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물의 투여는 징후 또는 증상의 제거를 야기하지만, 제거는 요구되지 않는다. 유효 투여량은 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킬 것으로 예상된다. 예를 들어, 다수의 위치에서 발생할 수 있는 암과 같은 장애의 징후 또는 증상은 암의 중증도가 다수의 위치 중 적어도 하나에서 감소되는 경우 완화된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "중증도"는 전암성, 또는 양성 상태로부터 악성 상태로 변형될 암의 가능성을 나타낼 것이다. 대안적으로, 또는 추가로, 중증도는 예를 들어, TNM 시스템(국제 암 연맹(International Union Against Cancer)(UICC) 및 미국 암 연합 위원회(American Joint Committee on Cancer)(AJCC)에 의해 허용됨)에 따르거나 다른 업계-인식된 방법에 의한 암 단계를 나타낼 것이다. 암 단계는 인자, 예컨대 원발성 종양의 위치, 종양 크기, 종양의 수, 및 림프절 관련(암의 림프절 내로의 전파)을 기준으로 한, 암의 정도 또는 중증도를 지칭한다. 대안적으로, 또는 추가로, 중증도는 당업계-인식된 방법(국립 암 연구소, www.cancer.gov 참고)에 의한 암 등급을 나타낼 것이다. 종양 등급은 현미경 하에서 이들이 얼마나 비정상적으로 보이는지 및 종양이 얼마나 빨리 성장 및 전파될 수 있는지의 측면에서 암 세포를 분류하기 위해 사용되는 시스템이다. 세포의 구조 및 성장 패턴을 포함하여 많은 인자가 종양 등급을 결정할 때 고려된다. 종양 등급을 결정하기 위해 사용되는 구체적 인자는 암의 각각의 유형에 따라 달라진다. 중증도는 또한 분화로도 지칭되는 조직학적 등급을 나타내며, 이는 종양 세포가 동일한 조직 유형의 정상 세포와 얼마나 많이 유사한지를 지칭한다(국립 암 연구소, www.cancer.gov 참고). 또한, 중증도는 핵 등급을 나타내며, 이는 종양 세포에서 핵의 크기 및 형상 및 분할되고 있는 종양 세포의 퍼센트를 지칭한다(국립 암 연구소, www.cancer.gov 참고).
본 발명의 일부 양태에서, 중증도는 성장 인자를 분비하거나, 세포외 메트릭스를 분해하거나, 혈관발생되거나, 병치된 조직에 대한 부착을 소실거나, 전이된 정도를 나타낸다. 또한, 중증도는 원발성 종양이 전이된 위치의 수를 나타낸다. 마지막으로, 중증도는 다양한 유형 및 위치의 종양을 치료하는 어려움을 포함한다. 예를 들어, 수술불가성 종양, 다중 신체 시스템에 대한 큰 접근성을 갖는 암(혈액학적 및 면역학적 종양), 및 전통적 치료에 대해 가장 저항성인 것들이 최고 중증으로 고려된다. 이들 상황에서, 대상체의 기대 수명을 연장하는 것 및/또는 통증을 감소시키는 것, 암성 세포의 비율을 감소시키는 것 또는 하나의 시스템에 대해 세포를 제한하는 것, 및 암 단계/종양 등급/조직학적 등급/핵 등급을 개선하는 것이 암의 징후 또는 증상을 완화시키는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "증상"은 질환, 병, 부상의 표시 또는 무언가 신체에서 올바르지 않은 표시로서 정의된다. 증상은 증상을 경험하는 개체에 의해 느껴지거나 알려지지만, 타인에 의해 용이하게 알려지지 않는다. 타인은 비-건강-돌봄 전문가로서 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "징후"는 또한 무언가 신체에서 올바르지 않은 표시로서 정의된다. 그러나, 징후는 의사, 간호사, 또는 다른 건강 돌봄 전문가에 의해 보일 수 있는 것들로서 정의된다.
암
"암 세포" 또는 "암성 세포"는 암인 세포 증식 장애를 나타내는 세포이다. 임의의 재현가능한 측정 수단이 사용되어, 암 세포 또는 전암성 세포를 확인할 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 조직 샘플(예를 들어, 생검 샘플)의 조직학적 유형화 또는 등급화에 의해 확인될 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 적절한 분자 마커의 사용을 통해 확인될 수 있다.
예시적 암은, 비제한적으로, 부신피질 암종, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 항문관의 암, 충수암, 소아 소뇌 별아교세포종, 소아 대뇌 별아교세포종, 기저세포 암종, 피부암(비-흑색종), 담즙암, 간외 담관암, 간내 담관암, 방광암, 소변 방광암, 뼈 및 관절 암, 골육종 및 악성 섬유 조직구종, 뇌암, 뇌종양, 뇌줄기 신경교종, 소뇌 별아교세포종, 대뇌 별아교세포종/악성 신경교종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 위장, 신경계 암, 신경계 림프종, 중추신경계암, 중추신경계 림프종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 대장암, 암성 T-세포 림프종, 림프구 신생물, 균상 식육종, 시지아리 증후군(Seziary Syndrome), 자궁내막암, 식도암, 두개외 배세포 종양, 생식샘외 배세포 종양, 간외 담관암, 눈암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 담낭암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양(GIST), 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 임신 영양막 종양 신경교종, 두경부암, 간세포(간) 암, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 하인두암, 안내 흑색종, 안구암, 도세포 종양(내분비 췌장), 신장암, 콩팥암, 신장암, 후두암, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털세포 백혈병, 입술 및 구강암(lip and oral cavity cancer), 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstram macroglobulinemia), 수모세포종, 흑색종, 안내(눈) 흑색종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 중피종, 전이성 편평 경부암, 구강암(mouth cancer), 혀의 암, 다발성 내분비 선종증, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/ 골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비인두암, 신경모세포종, 구강암(oral cancer), 구강암, 구인두암, 난소암, 난소 상피암, 난소 저악성 잠재 종양, 췌장암, 도세포 췌장암, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 송과체모세포종 및 천막위 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 전립선암, 직장암, 신우 및 요관, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종 종양의 유잉 패밀리(ewing), 카포시 육종(Kaposi Sarcoma), 연조직 육종, 자궁암, 자궁 육종, 피부암(비-흑색종), 피부암(흑색종), 메르켈 세포 피부 암종, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 위암, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선종 및 가슴샘 암종, 갑상선암, 신우 및 요관 및 다른 소변 기관의 이행세포암, 임신 영양막 종양, 요도암, 자궁내막 자궁암, 자궁 육종, 자궁 코퍼스암, 질암, 외음부암, 및 빌름스 종양(Wilm's Tumor)을 포함한다.
"혈액 시스템의 세포 증식 장애"는 혈액 시스템의 세포와 관련된 세포 증식 장애이다. 혈액 시스템의 세포 증식 장애는 림프종, 백혈병, 골수 신생물, 비만세포 신생물, 골수이형성증, 양성 단클론 글로불린혈증, 림프종모양 육아종증, 림프종모양 구진증, 진성다혈구증, 만성 골수세포 백혈병, 원인불명 골수 화생, 및 진성 고혈소판증을 포함할 수 있다. 혈액 시스템의 세포 증식 장애는 과형성, 이형성증, 및 혈액 시스템의 세포의 화생을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 혈액암 또는 본 발명의 혈액 세포 증식 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 혈액암은 다발성 골수종, 림프종(호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 소아 림프종, 및 림프구 및 피부 기원의 림프종을 포함함), 백혈병(소아 백혈병, 털모양 세포 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수세포 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 비만세포 백혈병을 포함함), 골수 신생물 및 비만세포 신생물을 포함할 수 있다.
"폐의 세포 증식 장애"는 폐의 세포와 관련된 세포 증식 장애이다. 폐의 세포 증식 장애는 폐 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 장애를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식 장애는 폐암, 폐의 전암 또는 전암성 병태, 폐의 양성 성장 또는 병변, 및 폐의 악성 성장 또는 병변, 및 폐 이외의 신체 내의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 폐암 또는 폐의 세포 증식 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 폐암은 폐의 모든 형태의 암을 포함할 수 있다. 폐암은 악성 폐 신생물, 제자리 암종, 통상의 카르시노이드 종양, 및 이례적 카르시노이드 종양을 포함할 수 있다. 폐암은 소세포 폐암("SCLC"), 비소세포 폐암("NSCLC"), 편평세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 대세포 암종, 샘편평세포 암종, 및 중피종을 포함할 수 있다. 폐암은 "반흔 암종", 세기관지 암종, 거대 세포 암종, 방추세포 암종, 및 대세포 신경내분비 암종을 포함할 수 있다. 폐암은 조직학적 및 초미세구조 이종성(예를 들어, 혼합된 세포 유형)을 갖는 폐 신생물을 포함할 수 있다.
폐의 세포 증식 장애는 폐 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 장애를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식 장애는 폐암, 폐의 전암성 병태를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식 장애는 폐의 과형성, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식 장애는 석면-유도된 과형성, 편평세포 화생, 및 양성 반응성 중피 화생을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식 장애는 층상 편평상피를 이용한 원주 상피의 치환, 및 점막 이형성증을 포함할 수 있다. 담배 연기 및 석면과 같은 흡입 유해 환경 요인에 노출된 개체는 폐의 세포 증식 장애가 발생할 위험이 증가될 수 있다. 폐의 세포 증식 장애의 발생에 대해 개체를 취약하게 할 수 있는 이전의 폐 질환은 만성 간질성 폐 질환, 괴사성 폐 질환, 피부경화증, 류마티스모양 질환, 사르코이드증, 간질성 폐렴, 결핵, 반복된 뉴모니아(pneumonia), 특발성 폐 섬유증, 육아종, 석면폐, 섬유성 폐포염, 및 호지킨병을 포함할 수 있다.
"결장의 세포 증식 장애"는 결장의 세포와 관련된 세포 증식 장애이다. 결장의 세포 증식 장애는 결장암이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 결장암 또는 결장의 세포 증식 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 결장암은 결장의 모든 형태의 암을 포함할 수 있다. 결장암은 산발성 및 유전성 결장암을 포함할 수 있다. 결장암은 악성 결장 신생물, 제자리 암종, 통상의 카르시노이드 종앙, 및 이례적 카르시노이드 종앙을 포함할 수 있다. 결장암은 선암종, 편평세포 암종, 및 샘편평세포 암종을 포함할 수 있다. 결장암은 유전성 비폴립 대장암, 가족성 선종성 폴립증, 가드너 증후군(Gardner's syndrome), 포이츠-제거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 투르콧 증후군(Turcot's syndrome) 및 소아 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택된 유전성 증후군과 연관될 수 있다. 결장암은 유전성 비폴립 대장암, 가족성 선종성 폴립증, 가드너 증후군, 포이츠-제거스 증후군, 투르콧 증후군 및 소아 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택된 유전성 증후군에 의해 야기될 수 있다.
결장의 세포 증식 장애는 결장 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 장애를 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식 장애는 결장암, 결장의 전암성 병태, 결장의 선종 폴립, 및 결장의 이시성 병변을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식 장애는 선종을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식 장애는 결장의 과형성, 화생, 및 이형성증을 특징으로 할 수 있다. 결장의 세포 증식 장애의 발생에 대해 개체를 취약하게 할 수 있는 이전의 결장 질환은 이전의 결장암을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식 장애의 발생에 대해 개체를 취약하게 할 수 있는 최근의 질환은 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식 장애는 p53, ras, FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자에서의 돌연변이와 연관될 수 있다. 개체는 p53, ras, FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자에서의 돌연변이의 존재로 인해 결장의 세포 증식 장애가 발생할 위험이 증가할 수 있다.
"췌장의 세포 증식 장애"는 췌장의 세포와 관련된 세포 증식 장애이다. 췌장의 세포 증식 장애는 췌장 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 장애를 포함할 수 있다. 췌장의 세포 증식 장애는 췌장암, 췌장의 전암 또는 전암성 병태, 췌장의 과형성, 및 췌장의 이형성증, 췌장의 양성 성장 또는 병변, 및 췌장의 악성 성장 또는 병변, 및 췌장 이외의 신체 내의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 췌장암은 췌장의 모든 형태의 암을 포함할 수 있다. 췌장암은 관 선암종, 샘편평세포 암종, 다형성 거대 세포 암종, 점액성 선암종, 파골세포-유사 거대 세포 암종, 점액성 낭선암종, 세엽세포 암종, 미분류 대세포 암종, 소세포 암종, 췌장아세포종, 유두상 신생물, 점액성 낭선종, 유두상 낭성 신생물, 및 장액 낭선종을 포함할 수 있다. 췌장암은 또한 조직학적 및 초미세구조 이종성(예를 들어, 혼합된 세포 유형)을 갖는 췌장 신생물을 포함할 수 있다.
"전립선의 세포 증식 장애"는 전립선의 세포와 관련된 세포 증식 장애이다. 전립선의 세포 증식 장애는 전립선 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 장애를 포함할 수 있다. 전립선의 세포 증식 장애는 전립선암, 전립선의 전암 또는 전암성 병태, 전립선의 양성 성장 또는 병변, 전립선의 악성 성장 또는 병변 및 전립선 이외의 신체 내의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 전립선의 세포 증식 장애는 전립선의 과형성, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
"피부의 세포 증식 장애"는 피부의 세포와 관련된 세포 증식 장애이다. 피부의 세포 증식 장애는 피부 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 장애를 포함할 수 있다. 피부의 세포 증식 장애는 피부의 전암 또는 전암성 병태, 피부의 양성 성장 또는 병변, 흑색종, 악성 흑색종 및 피부의 다른 악성 성장 또는 병변, 및 피부 이외의 신체 내의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 피부의 세포 증식 장애는 피부의 과형성, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
"난소의 세포 증식 장애"는 난소의 세포와 관련된 세포 증식 장애이다. 난소의 세포 증식 장애는 난소의 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 장애를 포함할 수 있다. 난소의 세포 증식 장애는 난소의 전암 또는 전암성 병태, 난소의 양성 성장 또는 병변, 난소암, 난소의 악성 성장 또는 병변, 및 난소 이외의 신체 내의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 난소의 세포 증식 장애는 난소의 과형성, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
"유방의 세포 증식 장애"는 유방의 세포와 관련된 세포 증식 장애이다. 유방의 세포 증식 장애는 유방 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 장애를 포함할 수 있다. 유방의 세포 증식 장애는 유방암, 유방의 전암 또는 전암성 병태, 유방의 양성 성장 또는 병변, 및 유방의 악성 성장 또는 병변, 및 유방 이외의 신체 내의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 유방의 세포 증식 장애는 유방의 과형성, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
유방의 세포 증식 장애는 유방의 전암성 병태를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 유방의 전암성 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 유방의 전암성 병태는 유방의 이례적 과형성, 제자리 관암종(DCIS), 관내 암종, 제자리 소엽 암종(LCIS), 소엽 신생물형성, 및 유방의 단계 0 또는 등급 0 성장 또는 병변(예를 들어, 단계 0 또는 등급 0 유방암, 또는 제자리 암종)을 포함할 수 있다. 유방의 전암성 병태는 미국 암 연합 위원회(AJCC)에 의해 허용된 바와 같은 TNM 분류 계획에 따라 단계화될 수 있으며, 원발성 종양(T)은 T0 또는 Tis의 단계로 지정되고; 부위 림프절(N)은 N0의 단계로 지정되고; 원격 전이(M)는 M0의 단계로 지정되었다.
유방의 세포 증식 장애는 유방암일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 유방암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 유방암은 유방의 모든 형태의 암을 포함한다. 유방암은 원발성 상피 유방암을 포함할 수 있다. 유방암은 유방이 다른 종양, 예컨대 림프종, 육종 또는 흑색종이 관여하는 암을 포함할 수 있다. 유방암은 유방의 암종, 유방의 관암종, 유방의 소엽 암종, 유방의 미분화된 암종, 유방의 엽상 낭육종, 유방의 혈관육종, 및 유방의 원발성 림프종을 포함할 수 있다. 유방암은 단계 I, II, IIIA, IIIB, IIIC 및 IV 유방암을 포함할 수 있다. 유방의 관암종은 침습성 암종, 우세한 관내 성분을 갖는 제자리 침습성 암종, 염증성 유방암, 및 여드름, 점액성(콜로이드), 속질, 림프구성 침윤물을 갖는 속질, 유두상, 경성암, 및 관상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조직학적 유형을 갖는 유방의 관암종을 포함할 수 있다. 유방의 소엽 암종은 우세한 제자리 성분을 갖는 침습성 소엽 암종, 침습성 소엽 암종, 및 침윤성 소엽 암종을 포함할 수 있다. 유방암은 파제트병(Paget's disease), 관내암종을 갖는 파제트병, 및 침습성 관암종을 갖는 파제트병을 포함할 수 있다. 유방암은 조직학적 및 초미세구조 이종성(예를 들어, 혼합된 세포 유형)을 갖는 유방 신생물을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물은 유방암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 치료될 유방암은 가족성 유방암을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 산발성 유방암을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 남성 대상체에서 발생할 수 있다. 치료될 유방암은 여성 대상체에서 발생할 수 있다. 치료될 유방암은 폐경전 여성 대상체 또는 폐경후 여성 대상체에서 발생할 수 있다. 치료될 유방암은 30 세 이상의 대상체, 또는 30 세 미만의 대상체에서 발생할 수 있다. 치료될 유방암은 50 세 이상의 대상체, 또는 50 세 미만의 대상체에서 발생할 수 있다. 치료될 유방암은 70 세 이상의 대상체, 또는 70 세 미만의 대상체에서 발생할 수 있다.
치료될 유방암은 BRCA1, BRCA2, 또는 p53에서 가족성 또는 자연발생 돌연변이를 확인하기 위해 유형화될 수 있다. 치료될 유방암은 HER2/neu 유전자 증폭을 갖는 것, HER2/neu를 발현하는 것, 또는 저, 중간 또는 고수준의 HER2/neu 발현을 갖는 것으로서 유형화될 수 있다. 치료될 유방암은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), 인간 표피 성장 인자 수용체-2, Ki-67, CA15-3, CA 27-29, 및 c-Met로 이루어진 군으로부터 선택되는 마커에 대해 유형화될 수 있다. 치료될 유방암은 ER-미상, ER-풍부 또는 ER-부족으로서 유형화될 수 있다. 치료될 유방암은 ER-음성 또는 ER-양성으로서 유형화될 수 있다. 유방암의 ER-유형화는 임의의 재현가능한 수단에 의해 수행될 수 있다. 유방암의 ER-유형화는 Onkologie 27: 175-179 (2004)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 치료될 유방암은 PR-미상, PR-풍부, 또는 PR-부족으로서 유형화될 수 있다. 치료될 유방암은 PR-음성 또는 PR-양성으로서 유형화될 수 있다. 치료될 유방암은 수용체 양성 또는 수용체 음성으로서 유형화될 수 있다. 치료될 유방암은 CA 15-3, 또는 CA 27-29, 또는 둘 다의 혈액 수준 증가와 연관된 것으로서 유형화될 수 있다.
치료될 유방암은 유방의 국소화된 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 음성 감시 림프절(sentinel lymph node)(SLN) 생검과 연관된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 양성 감시 림프절(SLN) 생검과 연관된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 하나 이상의 양성 겨드랑이 림프절과 연관된 유방의 종양을 포함할 수 있으며, 겨드랑이 림프절은 임의의 허용가능한 방법애 의해 단계화되었다. 치료될 유방암은 절 음성 상태(예를 들어, 절-음성) 또는 절 양성 상태(예를 들어, 절-양성)를 갖는 것으로서 유형화된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 신체에서 다른 위치로 전이된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 뼈, 폐, 간, 또는 뇌로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치로 전이된 것으로서 분류될 수 있다. 치료될 유방암은 전이성, 국부성, 국소성, 국부성-국소성, 국부적 진행성, 원격성, 다심성, 양쪽성, 동측성, 대측성, 신규 진단성, 재발성, 및 수술불가성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특징에 따라 분류될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물은 큰 집단에 비해 유방암이 발생할 위험이 증가된 대상체에서 유방의 세포 증식 장애를 치료 또는 예방하기 위해, 또는 유방암을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 큰 집단에 비해 유방암이 발생할 위험이 증가된 대상체는 유방암의 가족력 또는 개인력을 갖는 여성 대상체이다. 큰 집단에 비해 유방암이 발생할 위험이 증가된 대상체는 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 둘 다에서 생식-계열 또는 자연발생 돌연변이를 갖는 여성 대상체이다. 큰 집단에 비해 유방암이 발생할 위험이 증가된 대상체는 유방암의 가족력 및 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 둘 다에서 생식-계열 또는 자연발생 돌연변이를 갖는 여성 대상체이다. 큰 집단에 비해 유방암이 발생할 위험이 증가된 대상체는 30 세 초과, 40 세 초과, 50 세 초과, 60 세 초과, 70 세 초과, 80 세 초과, 또는 90 세 초과의 여성이다. 큰 집단에 비해 유방암이 발생할 위험이 증가된 대상체는 유방의 이례적 과형성, 제자리 관암종(DCIS), 관내암종, 제자리 소엽 암종(LCIS), 소엽 신생물형성, 또는 유방의 0 단계 성장 또는 병변(예를 들어, 단계 0 또는 등급 0 유방암, 또는 제자리 암종)을 갖는 대상체이다.
치료될 유방암은 스카프-블룸-리차드슨(Scarff-Bloom-Richardson) 시스템에 따라 조직학적으로 등급화될 수 있으며, 유방 종양은 1, 2, 또는 3의 유사분열 수 스코어; 1, 2, 또는 3의 핵 다형성 스코어; 1, 2, 또는 3의 세관 형성 스코어; 및 3 내지 9의 총 스카프-블룸-리차드슨 스코어로 지정되었다. 치료될 유방암은 등급 1, 등급 1-2, 등급 2, 등급 2-3, 또는 등급 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 국제 유방암 치료 합의체 패널(International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer)에 따른 종양 등급으로 지정될 수 있다.
치료될 암은 미국 암 연합 위원회(AJCC) TNM 분류 시스템에 따라 단계화될 수 있으며, 종양(T)은 TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c, 또는 T4d의 단계로 지정되었고; 부위 림프절(N)은 NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b, 또는 N3c의 단계로 지정되었고; 원격 전이(M)는 MX, M0, 또는 M1의 단계로 지정되었다. 치료될 암은 단계 I, 단계 IIA, 단계 IIB, 단계 IIIA, 단계 IIIB, 단계 IIIC, 또는 단계 IV로서 미국 암 연합 위원회(AJCC) 분류에 따라 단계화될 수 있다. 치료될 암은 등급 GX(예를 들어, 등급이 평가될 수 없음), 등급 1, 등급 2, 등급 3 또는 등급 4로서 AJCC 분류에 따라 등급이 지정될 수 있다. 치료될 암은 pNX, pN0, PN0 (I-), PN0 (I+), PN0 (mol-), PN0 (mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b, 또는 pN3c의 AJCC 병리학 분류에 따라 단계화될 수 있다.
치료될 암은 직경이 약 2 cm 이하인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료될 암은 직경이 약 2 내지 약 5 cm인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료될 암은 직경이 약 3 cm 이상인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료될 암은 직경이 약 5 cm 이상인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료될 암은 현미경적 외형에 의해 잘 분화된 것, 중간 분화된 것, 부족하게 분화된 것, 또는 미분화된 것으로서 분류될 수 있다. 치료될 암은 현미경적 외형에 의해 유사분열 수(예를 들어, 세포 분열의 양) 또는 핵 다형성(예를 들어, 세포에서의 변화)에 대해 분류될 수 있다. 치료될 암은 현미경적 외형에 의해 괴사의 면적(예를 들어, 건조 또는 퇴행 세포의 면적)과 연관된 것으로서 분류될 수 있다. 치료될 암은 비정상적 핵형을 갖는 것, 비정상적 수의 염색체를 갖는 것, 또는 외형이 비정상인 하나 이상의 염색체를 갖는 것으로서 분류될 수 있다. 치료될 암은 이배체, 삼배체, 사배체인 것으로서, 또는 변경된 배수성을 갖는 것으로서 분류될 수 있다. 치료될 암은 염색체 전좌, 또는 전체 염색체의 결실 또는 복제, 염색체의 일부의 결실, 복제 또는 증폭의 영역을 갖는 것으로서 분류될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료될 암은 SWI/SNF 복합체의 멤버, 예를 들어 SMARCA4가 돌연변이, 결실되고/되거나 기능의 손실(예를 들어, 효소 활성의 감소)을 나타내는 암이다. 예를 들어, 치료될 암은 SMARCA4가 돌연변이된 암일 수 있다. SMARCA4 돌연변이가 발생하는 암의 비제한적인 예는 고칼슘혈증 유형의 난소의 소세포 암종(SCCOHT), 방광암, 위암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암), 교모세포종 뇌종양(신경교종, GBM), 두경부암, 신장암, 자궁암, 자궁경부암, 및 췌장암을 포함한다.
치료될 암은 DNA 세포분석, 유세포분석, 또는 영상 세포분석에 의해 평가될 수 있다. 치료될 암은 세포 분열의 합성 단계에서(예를 들어, 세포 분열의 S 단계에서) 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 세포를 갖는 것으로서 유형화될 수 있다. 치료될 암은 저 S-상 분율 또는 고 S-상 분율을 갖는 것으로서 유형화될 수 있다.
암은 거의 임의의 징후 또는 증상을 야기할 수 있는 질환의 그룹이다. 징후 및 증상은 암이 있는 곳, 암의 크기, 및 얼마나 많이 인근 기관 또는 구조에 영향을 주는지에 의지할 것이다. 암이 확산(전이)되면, 증상은 신체의 상이한 부분에서 나타날 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 부피에서의 감소를 야기할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 부피는 치료 전의 이의 크기에 비해 5% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 종양 부피는 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 종양 부피는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양의 수에서의 감소를 야기할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 수는 치료 전의 수에 비해 5% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 종양 수는 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 종양의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 수는 육안으로 또는 특정 배율에서 볼 수 있는 종양을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는, 특정 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
암을 치료하는 것은 원발성 종양 부위로부터 먼 다른 조직 또는 기관에서 전이성 병변의 수에서의 감소를 야기할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 전이성 병변의 수는 치료 전의 수에 비해 5% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 전이성 병변의 수는 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 전이성 병변의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 전이성 병변의 수는 육안으로 또는 특정 배율에서 볼 수 있는 전이성 병변을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는, 특정 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
암을 치료하는 것은 담체 단독을 투여받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간에서의 증가를 야기할 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30 일 이상; 더욱 바람직하게는, 60일 이상; 더욱 바람직하게는, 90일 이상; 및 가장 바람직하게는 120 일 이상 증가된다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 이용한 치료의 개시 후 생존의 평균 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 또한 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 이용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 생존의 평균 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 비치료된 대상체의 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간에서의 증가를 야기할 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30 일 이상; 더욱 바람직하게는, 60일 이상; 더욱 바람직하게는, 90일 이상; 및 가장 바람직하게는 120 일 이상 증가된다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 이용한 치료의 개시 후 생존의 평균 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 또한 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 이용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 생존의 평균 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물을 이용한 단일요법을 투여받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간에서의 증가를 야기할 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30 일 이상; 더욱 바람직하게는, 60일 이상; 더욱 바람직하게는, 90일 이상; 및 가장 바람직하게는 120 일 이상 증가된다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 이용한 치료의 개시 후 생존의 평균 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 또한 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 이용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 생존의 평균 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 담체 단독을 투여받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률에서의 감소를 야기할 수 있다. 암을 치료하는 것은 비치료된 대상체의 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률에서의 감소를 야기할 수 있다. 암을 치료하는 것은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물을 이용한 단일요법을 투여받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률에서의 감소를 야기할 수 있다. 바람직하게는, 사망률은 2% 이상; 더욱 바람직하게는, 5% 이상; 더욱 바람직하게는, 10% 이상; 및 가장 바람직하게는, 25% 이상 감소된다. 치료된 대상체의 집단의 사망률에서의 감소는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 사망률에서의 감소는 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 이용한 치료의 개시 후 단위 시간 당 질환-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 사망률에서의 감소는 또한 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 이용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 단위 시간 당 질환-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 성장률에서의 감소를 야기할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 성장률은 치료 전의 수에 비해 적어도 5% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 종양 성장률은 적어도 10% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 적어도 20% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 적어도 30% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 적어도 40% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 적어도 50% 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 적어도 50% 감소되고; 가장 바람직하게는 적어도 75% 감소된다. 종양 성장률은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 성장률은 단위 시간 당 종양 직경에서의 변화에 따라 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 재성장에서의 감소를 야기할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 재성장은 5% 미만이고; 더욱 바람직하게는, 종양 재성장은 10% 미만; 더욱 바람직하게는, 20% 미만; 더욱 바람직하게는, 30% 미만; 더욱 바람직하게는, 40% 미만; 더욱 바람직하게는, 50% 미만; 더욱 더 바람직하게는, 50% 미만; 및 가장 바람직하게는 75% 미만이다. 종양 재성장은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 재성장은 예를 들어, 치료 후 이전의 종양 수축 후 종양의 직경에서의 증가를 측정함으로써 측정된다. 종양 재성장에서의 감소는 치료가 중단된 후 종양의 재발 실패에 의해 확인된다.
세포 증식 장애를 치료하거나 예방하는 것은 세포 증식의 속도에서의 감소를 야기할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식의 속도는 적어도 5%; 더욱 바람직하게는, 적어도 10%; 더욱 바람직하게는, 적어도 20%; 더욱 바람직하게는, 적어도 30%; 더욱 바람직하게는, 적어도 40%; 더욱 바람직하게는, 적어도 50%; 더욱 더 바람직하게는, 적어도 50%; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75% 감소된다. 세포 증식의 속도는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식의 속도는 예를 들어, 단위 시간 당 조직 샘플에서 분열된 세포의 수를 측정함으로써 측정될 수 있다.
세포 증식 장애를 치료하거나 예방하는 것은 증식하는 세포의 비율에서의 감소를 야기할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 증식하는 세포의 비율은 적어도 5%; 더욱 바람직하게는, 적어도 10%; 더욱 바람직하게는, 적어도 20%; 더욱 바람직하게는, 적어도 30%; 더욱 바람직하게는, 적어도 40%; 더욱 바람직하게는, 적어도 50%; 더욱 더 바람직하게는, 적어도 50%; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75% 감소된다. 증식하는 세포의 비율은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 증식하는 세포의 비율은 예를 들어, 조직 샘플에서 비분열된 세포의 수에 대해 분열된 세포의 수를 정량화함으로써 측정된다. 증식하는 세포의 비율은 유사분열 지수와 동등할 수 있다.
세포 증식 장애를 치료하거나 예방하는 것은 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기에서의 감소를 야기할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 치료 전의 이의 크기에 비해 적어도 5% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 적어도 10% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 적어도 20% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 적어도 30% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 적어도 40% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 적어도 50% 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 적어도 50% 감소되고; 가장 바람직하게는, 적어도 75% 감소된다. 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 세포 증식의 영역 또는 구역의 직경 또는 폭으로서 측정될 수 있다.
세포 증식 장애를 치료하거나 예방하는 것은 비정상적 외형 또는 형태학을 갖는 세포의 수 또는 비율에서의 감소를 야기할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 비정상적 형태학을 갖는 세포의 수는 치료 전의 이의 크기에 비해 적어도 5% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 적어도 10% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 적어도 20% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 적어도 30% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 적어도 40% 감소되고; 더욱 바람직하게는, 적어도 50% 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 적어도 50% 감소되고; 가장 바람직하게는, 적어도 75% 감소된다. 비정상적 세포 외형 또는 형태학은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 비정상적 세포 형태학은 예를 들어, 도립 조직 배양 현미경을 사용한 현미경검사에 의해 측정될 수 있다. 비정상적 세포 형태학은 핵 다형성의 형태를 취할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적으로"는 다른 집단에 비해 하나의 집단에서 높은 빈도로 발생하는 경향을 의미한다. 비교되는 집단은 세포 집단일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물은 암 또는 전암성 세포에 대해 선택적으로 작용하지만, 정상 세포에 대해서는 그렇지 않다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물은 선택적으로 작용하여 하나의 분자 표적(예를 들어, 표적 헬리카아제, 예컨대 SMARCA2)을 조절하지만, 다른 분자 표적(예를 들어, 상이한 헬리카아제, 또는 비-헬리카아제 효소, 예를 들어 SMARCA2 ATPase 억제제의 경우에, 상이한 헬리카아제의 ATPase 활성, 또는 ATPase 활성을 갖는 상이한 단백질)을 상당히 조절하지 않는다. 본 발명의 조성물, 예를 들어 SMARCA2 억제제를 포함하는 조성물, 및 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 프레드니손은 분자 표적(예를 들어, 표적 헬리카아제)의 활성을 조절할 수 있다. 조절하는 것은 분자 표적의 활성을 자극하는 것 또는 억제하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물은 동일하지만 상기 화합물의 존재만 결여된 조건 하에서의 분자 표적의 활성에 비해 적어도 2 배로 분자 표적의 활성을 자극하거나 억제하는 경우, 분자 표적의 활성을 조절한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물은 동일하지만 상기 화합물의 존재만 결여된 조건 하에서의 분자 표적의 활성에 비해 적어도 5 배, 적어도 10 배, 적어도 20 배, 적어도 50 배, 적어도 100 배로 분자 표적의 활성을 자극하거나 억제하는 경우, 분자 표적의 활성을 조절한다. 분자 표적의 활성은 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 분자 표적의 활성은 시험관내 또는 생체내에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 분자 표적의 활성은 효소 활성 분석 또는 DNA 결합 분석에 의해 시험관내에서 측정될 수 있거나, 분자 표적의 활성은 리포터 유전자의 발현에 대해 분석함으로써 생체내에서 측정될 수 있다.
본 발명의 조성물, 예를 들어 SMARCA2 억제제를 포함하는 조성물, 및 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 프레드니손은 분자 표적(예를 들어, 표적 헬리카아제)의 활성을 조절할 수 있다. 조절하는 것은 분자 표적의 활성을 자극하는 것 또는 억제하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물은 동일하지만 상기 화합물의 존재만 결여된 조건 하에서의 분자 표적의 활성에 비해 적어도 2 배로 분자 표적의 활성을 자극하거나 억제하는 경우, 분자 표적의 활성을 조절한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물은 동일하지만 상기 화합물의 존재만 결여된 조건 하에서의 분자 표적의 활성에 비해 적어도 5 배, 적어도 10 배, 적어도 20 배, 적어도 50 배, 적어도 100 배로 분자 표적의 활성을 자극하거나 억제하는 경우, 분자 표적의 활성을 조절한다. 분자 표적의 활성은 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 분자 표적의 활성은 시험관내 또는 생체내에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 분자 표적의 활성은 효소 활성 분석 또는 DNA 결합 분석에 의해 시험관내에서 측정될 수 있거나, 분자 표적의 활성은 리포터 유전자의 발현에 대해 분석함으로써 생체내에서 측정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 화합물의 첨가가 동일하지만 상기 화합물의 존재만 결여된 조건 하에서의 분자 표적의 활성에 비해 10% 초과로 분자 표적의 활성을 자극하거나 억제하지 않는 경우, 분자 표적의 활성을 상당히 조절하지 않는다.
본 발명의 조성물을 치료를 필요로 하는 세포 또는 대상체에 투여하는 것은 관심 헬리카아제의 활성의 조절(즉, 자극 또는 억제)을 야기할 수 있다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 SMARCA2 억제제를 포함하는 조성물, 및 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 프레드니손을 치료를 필요로 하는 세포 또는 대상체에 투여하는 것은 세포내 표적(예를 들어, 기질)의 활성의 조절(즉, 자극 또는 억제)을 야기한다. 비제한적으로, 헬리카아제를 포함하여, 몇몇 세포내 표적은 본 발명의 화합물로 조절될 수 있다.
활성화시키는 것은 문제의 조성물(예를 들어, 단백질 또는 핵산)을 소망하는 생물학적 기능을 수행하기에 적합한 상태로 위치시키는 것을 지칭한다. 활성화될 수 있는 문제의 조성물은 또한 비활성화된 상태를 갖는다. 문제의 활성화된 조성물은 억제성 또는 자극성 생물학적 기능, 또는 둘 다를 가질 수 있다.
증가는 문제의 조성물(예를 들어, 단백질 또는 핵산)의 소망하는 생물학적 활성에서의 증가를 지칭한다. 증가는 문제의 조성물의 농도에서의 증가를 통해 발생할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "세포 주기 체크포인트 경로"는 세포 주기 체크포인트의 조절에 관여하는 생물학적 경로를 지칭한다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트를 포함한 하나 이상의 기능에 대해 자극성 또는 억제성 효과, 또는 둘 다를 가질 수 있다. 세포 주기 체크포인트 경로는 적어도 2 개의 문제의 조성물, 바람직하게는 단백질로 구성되고, 이들 둘 다는 세포 주기 체크포인트의 조절에 기여한다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트 경로의 하나 이상의 멤버의 활성화를 통해 활성화될 수 있다. 바람직하게는, 세포 주기 체크포인트 경로는 생물학적 시그널링 경로이다.
본원에 사용된 바와 같이, "세포 주기 체크포인트 조절인자"는 세포 주기 체크포인트의 조절에 적어도 부분적으로 기능할 수 있는 문제의 조성물을 지칭한다. 세포 주기 체크포인트 조절인자는 세포 주기 체크포인트를 포함한 하나 이상의 기능에 대해 자극성 또는 억제성 효과, 또는 둘 다를 가질 수 있다. 세포 주기 체크포인트 조절인자는 단백질이거나 단백질이 아닐 수 있다.
암 또는 세포 증식 장애를 치료하는 것은 세포 사멸을 야기할 수 있으며, 바람직하게는 세포 사멸은 집단에서 세포 수에서의 적어도 10%의 감소를 야기한다. 더욱 바람직하게는, 세포 사멸은 적어도 20%의 감소; 더욱 바람직하게는, 적어도 30%의 감소; 더욱 바람직하게는, 적어도 40%의 감소; 더욱 바람직하게는, 적어도 50%의 감소; 가장 바람직하게는, 적어도 75%의 감소를 의미한다. 집단에서 세포의 수는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단에서 세포의 수는 형광 활성화 세포 분류(fluorescence activated cell sorting)(FACS), 면역형광 현미경검사 및 광 현미경검사에 의해 측정될 수 있다. 세포 사멸을 측정하는 방법은 Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003에 나타나 있다. 일부 양태에서, 세포 사멸은 아폽토시스에 의해 발생한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물의 유효량은 정상 세포에 대해 상당히 세포독성이 아니다. 화합물의 치료적 유효량은 치료적 유효량의 화합물의 투여가 정상 세포의 10% 초과에서 세포 사멸을 유도하지 않는 경우, 정상 세포에 대해 상당히 세포독성이 아니다. 화합물의 치료적 유효량은 치료적 유효량의 화합물의 투여가 정상 세포의 10% 초과에서 세포 사멸을 유도하지 않는 경우, 정상 세포의 생존력에 상당히 영향을 주지 않는다. 일부 양태에서, 세포 사멸은 아폽토시스에 의해 발생한다.
세포를 본 발명의 조성물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물과 접촉시키는 것은 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도하거나 활성화시킬 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체에 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물을 투여하는 것은 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도하거나 활성화시킬 수 있다. 세포를 본 발명의 조성물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물과 접촉시키는 것은 세포 증식 장애에 의해 영향을 받은 하나 이상의 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도할 수 있다. 바람직하게는, 치료를 필요로 하는 대상체에 본 발명의 조성물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물을 투여하는 것은 세포 증식 장애에 의해 영향을 받은 하나 이상의 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도한다.
본 발명은 본 발명의 조성물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 암을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이며, 본 발명의 조성물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물의 투여는 다음 중 하나 이상을 야기한다: 세포 주기의 하나 이상의 단계(예를 들어, G1, G1/S, G2/M)에서 세포의 축적에 의한 암 세포 증식의 예방, 또는 세포 노화의 유도, 또는 종양 세포 분화의 촉진; 정상 세포에서 상당한 양의 세포 사멸 없이, 세포독성, 괴사 또는 아폽토시스를 통한 암 세포에서의 세포 사멸, 적어도 2의 치료 지수를 갖는 동물에서의 항종양 활성의 촉진. 본원에 사용된 바와 같이, "치료 지수"는 유효 용량으로 나눈 최대 내약 용량이다.
본 발명은 본원에 기재된 화학식 중 임의의 것의 화합물의 합성을 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 다음 도식에 따를 뿐 아니라, 실시예에 나타낸 바와 같은 본 발명의 다양한 개시된 화합물의 합성을 위한 상세한 방법을 제공한다.
본 명세서에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함하는 것으로서 기재되어 있는 경우, 조성물은 또한 언급된 성분으로 기본적으로 구성되거나, 구성된다는 것이 고려된다. 유사하게는, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖거나, 포함하는 것으로서 기재되어 있는 경우, 공정은 또한 언급된 공정 단계로 기본적으로 구성되거나, 구성된다. 또한, 단계의 순서 또는 특정 활동을 수행하기 위한 순서는 본 발명이 작동가능하게 유지되는 한, 중요하지 않다. 또한, 2 이상의 단계 또는 활동은 동시에 수행될 수 있다.
본 발명의 합성 방법은 광범위한 관능기를 용인할 수 있으므로, 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있다. 공정은 일반적으로 전체 공정의 종료시 또는 종료에 근접하여 소망하는 최종 화합물을 제공하지만, 특정 사례에서, 화합물을 이의 약학적 허용 염으로 추가로 전환하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 기술자에게 알려지거나, 본원의 교시를 고려하여 통상의 기술자에게 명확할 표준 합성 방법 및 절차를 이용함으로써, 상업적으로 이용가능한 출발 물질, 문헌에 알려진 화합물을 사용하거나, 용이하게 제조된 중간물로부터 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조 및 관능기 형질전환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 당업계의 표준 교과서로부터 얻을 수 있다. 어느 하나 또는 몇몇 공급원에 제한되지 않지만, 본원에 참고로 포함되는 고전적 문서, 예컨대 Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)가 통상의 기술자에게 알려진 유기 합성의 유용하고 인식된 참고 교과서이다. 합성 방법의 다음 설명은, 비제한적으로, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반 절차를 나타내도록 설계된다.
본 발명의 화합물은 통상의 기술자에게 친숙한 다양한 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화학식 중 임의의 것을 갖는 본 발명의 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발 물질 또는 문헌적 절차를 사용하여 제조될 수 있는 출발 물질로부터 하기 도식 1-6에 나타낸 절차에 따라 제조될 수 있다. 도식 1-6의 특정 변수(예컨대, R1, R2, R5 및 A)는 달리 나타내지 않는 경우, 본원에 기재된 임의의 화학식에 정의된 바와 같다.
통상의 기술자는 본원에 기재된 반응 순서 및 합성 도식 동안, 보호기의 도입 및 제거와 같은 특정 단계의 순서가 변화될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
통상의 기술자는 특정 기가 보호기의 사용을 통해 반응 조건으로부터의 보호를 요구할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 보호기는 또한 분자에서 유사한 관능기를 구별하기 위해 사용될 수 있다. 보호기의 목록 및 이들 기를 어떻게 도입하고 제거할 것인지는 Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999에서 찾아볼 수 있다.
바람직한 보호기는, 비제한적으로, 다음을 포함한다:
하이드록실 모이어티에 대해: TBS, 벤질, THP, Ac
카복실산에 대해: 벤질 에스테르, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 알릴 에스테르
아민에 대해: Cbz, BOC, DMB
디올에 대해: Ac (x2) TBS (x2), 또는 아세토나이드를 함께 사용할 때
티올에 대해: Ac
벤즈이미다졸에 대해: SEM, 벤질, PMB, DMB
알데하이드에 대해: 디-알킬 아세탈, 예컨대 디메톡시 아세탈 또는 디에틸 아세틸.
본원에 기재된 반응 도식에서, 다중 입체 이성질체가 생산될 수 있다. 특정 입체 이성질체를 나타내지 않는 경우, 이는 반응으로부터 생산될 수 있는 모든 가능한 입체 이성질체를 의미하는 것으로 이해된다. 통상의 기술자는 반응이 최적화되어, 바람직하게는 하나의 이성질체를 제공하거나, 새로운 도식이 고안되어, 단일 이성질체를 생산할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 혼합물이 생산되는 경우, 예비 박막 크로마토그래피, 예비 HPLC, 예비 카이랄 HPLC, 또는 예비 SFC와 같은 기술이 이성질체를 분리하기 위해 사용될 수 있다.
다음 약어는 본 명세서에 걸쳐 사용되며 하기에 정의된다:
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
도식 1
Figure pct00125
도식 1은 일반 경로에 따른 본원에 개시된 화합물의 피리돈-카복사마이드 부분의 합성을 나타낸다. 피리딘-2-올(A1)은 예를 들어, 질산(HNO3) 및 황산(H2SO4)의 혼합물을 사용한 표준 나이트로화 조건 하에서 5-니트로피리딘-2(1H)-온(A2)으로 전환된 다음에, 염기(예를 들어, NaH, DMF)의 존재 하의 알킬화에 의해서 N-알킬화된 5-니트로피리딘-2(1H)-온(A3)을 제공한다. A3은 표준 환원제(예를 들어, Fe/NH4Cl/MeOH-H2O)를 사용하여 5-아미노-피리딘-2(1H)-온(A4)으로 환원된다. 예를 들어, 삼차 아민 염기(예를 들어, 트리에틸아민, TEA; N,N-디이소프로필에틸아민, DIEA)의 존재 하의 카보닐 클로라이드(Q=Cl), 또는 커플링 시약(예를 들어, 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우라늄, HATU)의 존재 하의 카복실산(Q = OH)을 사용한 아미드 커플링은 화합물(A5)을 산출한다.
도식 2
Figure pct00126
도식 2는 화합물의 피리돈-카복사마이드 부분의 합성을 나타내며, R2는 NR5'R5 또는 OR5이다. 5-니트로피리딘-2(1H)-온 B3은 도식 1에 기재된 단계 1 및 단계 2에 따라 얻어진다. 촉매(예를 들어, Pd(OAc)2/잔트포스/Cs2CO3/디옥산)의 존재 하의 아민 또는 촉매(예를 들어, CuI/t-BuOLi)의 존재 하의 알코올(R5ZH)과 B3의 반응은 중간물 B4를 산출한다. 단계 4 및 단계 5는 도식 1의 단계 3 및 단계 4와 동일하다.
단계 3
Figure pct00127
도식 3은 일반 경로에 따른 시아노기를 함유하는 A-COOH 중간물의 예시적 합성을 나타낸다. 예를 들어, 4-할로헤테로아릴-2-카복실산(C1)은 적합한 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드, DMF) 중 브롬화 시약(예를 들어, N-브로모석신이미드, NBS)을 사용하여 브롬화된다. 생성된 5-브로모-4-할로헤테로아릴-2-카복실산(C2)은 적절한 용매(예를 들어, DMF) 중 커플링 촉매(예를 들어, Pd(PPh3)4)를 사용하여 아연 시아나이드(Zn(CN)2)와 반응하여, 5-시아노-4-할로헤테로아릴-2-카복실산(C3)을 제공한다.
도식 4
Figure pct00128
도식 4는 일반 경로에 따른 A-COOH 중간물의 합성을 나타낸다. 예를 들어, 5-할로헤테로아릴-2-카복실레이트(D1)는 적합한 용매(예를 들어, CH3CN) 중 플루오르화 시약(예를 들어, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트), SelectfluorTM)을 사용하여 플루오르화된다. 생성된 5-할로-4-플루오로헤테로아릴-2-카복실레이트(D2)는 적절한 용매(예를 들어, THF/H2O) 중 적합한 시약(예를 들어, 수산화리튬)을 사용하여 5-할로-4-플루오로헤테로아릴-2-카복실산(D3)으로 가수분해된다.
도식 5
Figure pct00129
도식 5는 일반 경로에 따른 A-COOH 중간물의 합성을 나타낸다. 예를 들어, 헤테로아릴(E1)은 CO2 및 적합한 염기(예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, LDA)를 사용하여 카복실화되어, 헤테로아릴 카복실산(E2)을 산출한다.
도식 6
Figure pct00130
도식 6은 A가 티아졸일 때, A-COOH 중간물의 합성을 나타낸다. 예를 들어, 아미드(F1)는 적절한 티온화(thionation) 시약(예를 들어, P2S5)을 사용하여 티오아미드(F2)로 전환된다. 그 다음에, F2는 적절한 용매(예를 들어, tert-부탄올) 중 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트와 반응하여, 에틸 티아졸-5-카복실레이트(F3)를 산출한다. F3은 적절한 용매(예를 들어, 에탄올) 중 적합한 염기(예를 들어, 수산화나트륨)를 사용하여 가수분해되어, 티아졸-5-카복실산(E4)을 제공한다.
도식 7
Figure pct00131
도식 7은 A-COOH 중간물에 할로겐 치환기를 도입하기 위한 방법을 나타낸다. 예를 들어, 헤테로아릴-2-카복실산(G1)은 적절한 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드, DMF) 중 적절한 약제(예를 들어, N-클로로석신이미드, NCS)를 사용하여 할로겐화되어, 5-할로-헤테로아릴-2-카복실산(G2)을 제공한다.
도식 8
Figure pct00132
도식 8은 일반 경로에 따른 본원의 화합물의 피리돈 카복사마이드 부분에 A-COOH 중간물을 커플링하기 위한 방법을 나타낸다. 예를 들어, 헤테로아릴-2-카복실산(H1)은 적절한 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드, DMF) 중 커플링 시약(예를 들어, 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우라늄, HATU) 및 적절한 염기(예를 들어, 트리에틸아민, TEA; N,N-디이소프로필에틸아민, DIEA)의 존재 하에 5-아미노피리딘-2(1H)-온(H2)과 반응하여, 소망하는 화합물(H3)을 제공한다.
도식 9
Figure pct00133
도식 9는 알키닐 연결된 기를 본원의 화합물에 부착하기 위한 방법을 나타낸다. 예를 들어, 4-브로모-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)헤테로아릴-2-카복사마이드(I1)는 적절한 용매(예를 들어, 디메틸 설폭사이드, DMSO)(I3) 중 염기(예를 들어, 세슘 카보네이트)의 존재 하에 적절한 촉매(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예를 들어 디클로로비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐 및 구리 촉매, 예를 들어 CuI)를 사용하여 표준 교차-커플링 반응(예를 들어, 소노가시라 커플링(Sonogashira coupling))을 통해 에티닐 화합물(I2)과 반응한다.
도식 10
Figure pct00134
도식 10은 아릴 또는 알키닐 연결된 기를 본원의 화합물에 부착하기 위한 방법을 나타낸다. 예를 들어, N-(5-할로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)헤테로아릴-2-카복사마이드(K1)는 적절한 용매(예를 들어, 디메틸 설폭사이드, DMSO) 중 염기(예를 들어, 세슘 카보네이트)의 존재 하에 적절한 촉매(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예를 들어 디클로로비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐 및 구리 촉매, 예를 들어 CuI)를 사용한 표준 교차-커플링 반응(예를 들어, 소노가시라 또는 스즈키 커플링(Suzuki coupling))을 통해 알키닐 화합물 또는 아릴 보로네이트와 반응하여, 소망하는 화합물(K2)을 제공한다.
도식 11
Figure pct00135
도식 11은 트리플루오로메틸기를 본원의 화합물에 부착하기 위한 방법을 나타낸다. 예를 들어, 5-요오도헤테로아릴-2-카복실레이트(L1)는 적절한 용매(예를 들어, DMF/HMPA) 중 적절한 촉매(예를 들어, 구리 촉매, 예를 들어 CuI)를 사용하여 트리플루오로메틸화제(예를 들어, 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로디메틸리덴-람다6-설파닐)아세테이트)와 반응하여, 소망하는 화합물(L2)을 제공한다.
도식 12
Figure pct00136
도식 11은 치환된 알킬기를 본원의 화합물에 부착하기 위한 방법을 나타낸다. 예를 들어, 헤테로아릴-2-카복실레이트(M1)는 적절한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, ACN) 중 적절한 촉매(예를 들어, 루테늄 촉매, 예를 들어 트리스(바이피리딘)루테늄(II) 클로라이드) 및 N-산화물(예를 들어, 4-페닐피리딘 N-산화물) 및 청색 빛을 사용하여 무수물(M2)과 반응하여, 소망하는 화합물(M3)을 제공한다.
실시예 1: 표 2, 2a, 2b, 2c, 및 2d에 열거된 화합물을 상기 일반 도식에 도시된 반응 도식 또는 하기 기재된 방법에 의해 합성하였다.
화합물 82c의 합성: 4-시아노-N-[1-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-6-옥소피리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복사마이드
Figure pct00137
단계 1: 메틸 4-브로모-5-요오도티오펜-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00138
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고(purged) 유지된 100-mL 3-목 둥근-바닥 플라스크 내에 THF(20.00 mL), 메틸 4-브로모티오펜-2-카복실레이트(6.00 g, 27.14 mmol, 1.00 equiv), LDA(2mol/L)(30.05mL, 60.10 mmol, 2.21 equiv)를 -78℃에서 적하하여 첨가해 위치시켰다. 이 온도에서 40 분 후에, I2(7.00 g, 27.58 mmol, 1.02 equiv)를 THF(5mL) 중에 적하하여 첨가하였다. 생성된 용액을 액체 질소 조(bath)에서 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 GCMS에 의해 모니터링하였다. 반응을 5 mL의 H2O로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(40 mL)에 의해 용해시키고, 20% 수성 NaHSO3(3x15 mL)로 세척하여, 과량의 요오드를 제거하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)를 갖는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 황색 고체로서 6.4 g(68%)의 메틸 4-브로모-5-요오도티오펜-2-카복실레이트를 야기하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6. ppm ) δ 7.69 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
단계 2: 메틸 4-브로모-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00139
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-mL 바이알 내에, DMF(9.00 mL), HMPA(9.00 mL), 메틸 4-브로모-5-요오도티오펜-2-카복실레이트(2.00 g, 5.76 mmol, 1.00 equiv), 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로디메틸리덴-람다6-설파닐)아세테이트(2.36 g, 12.54 mmol, 2.18 equiv), CuI(570.00 mg, 2.99 mmol, 0.52 equiv), KF(1.00 g, 17.21 mmol, 2.99 equiv)를 위치시켰다. 생성된 용액을 오일 조에서 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 GCMS에 의해 모니터링하였다. 반응을 30 mL의 H2O로 켄칭시키고, 생성된 용액을 3x30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 4x10 mL의 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)를 갖는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 황색 오일로서 1.4 g(90%)의 메틸 4-브로모-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실레이트를 야기하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 7.77 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
단계 3: 메틸 4-시아노-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00140
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-mL 바이알 내에, THF(5.00 mL), H2O(5.00 mL), 메틸 4-브로모-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실레이트(1.00 g, 3.45 mmol, 1.00 equiv), Zn(CN)2(1.20 g, 10.56 mmol, 3.00 equiv), t-Buxphos Pd G3(562.00 mg, 0.70 mmol, 0.20 equiv)를 위치시켰다. 생성된 혼합물을 오일 조에서 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 GCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/5)를 갖는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 황색 고체로서 800 mg(98%)의 메틸 4-시아노-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실레이트를 야기하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 8.12 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
단계 4: 4-시아노-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실산의 합성
Figure pct00141
100-mL 3-목 둥근-바닥 플라스크 내에 THF(5.00 mL), H2O(1.00 mL), 메틸 4-시아노-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실레이트(1.00 g, 4.25 mmol, 1.00 equiv), 수산화리튬(140.00 mg, 5.84 mmol, 1.37 equiv)을 위치시켰다. 생성된 용액을 물/얼음 조에서 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. pH를 HCl(1 mol/L)로 5-6으로 조정하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 조합하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/5)를 갖는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 황색 고체로서 600 mg(63%)의 4-시아노-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실산을 야기하였다. LCMS (ESI): RT= 0.71 min, m/z = 220 [M-H]-.
단계 5: 4-시아노-N-[1-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-6-옥소피리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복사마이드의 합성
Figure pct00142
100-mL 둥근-바닥 플라스크 내에 DMF(5.00 mL), 4-시아노-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실산(464.00 mg, 2.09 mmol, 1.00 equiv), 5-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로피리딘-2-온(490.00 mg, 2.55 mmol, 1.22 equiv), DIEA(812.00 mg, 6.28 mmol, 2.99 equiv), HATU(957.00 mg, 2.51 mmol, 1.20 equiv)를 위치시켰으며, 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 LCMS에 의해 모니터링하고, 반응을 20 mL의 H2O에 의해 켄칭시키고, 생성된 용액을 3x15 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 유기층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 3x10 mL의 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 미가공 잔류물을 아세토니트릴/물(40%)을 갖는 C18 칼럼에 의해 정제하였다. 이는 백색 고체로서 233.4 mg(28%)의 4-시아노-N-[1-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-6-옥소피리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복사마이드를 야기하였다.
LCMS (ESI): RT= 1.77 min, m/z = 396.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.71 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J = 18.0Hz, 1H), 7.71(dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 6.54-6.18 (m, 1H), 4.58 (m, 2H).
화합물 125의 합성: 4-클로로-N-(5-클로로-1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-5-시아노티오펜-2-카복사마이드
Figure pct00143
단계 1: 5-브로모-4-클로로티오펜-2-카복실산
Figure pct00144
10-mL 둥근-바닥 플라스크 내에 4-클로로티오펜-2-카복실산(5 g, 30.75 mmol, 1.00 equiv), NBS(10 g, 101.69 mmol, 1.80 equiv), 및 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 위치시켰다. 생성된 용액을 오일 조에서 50℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 따르고 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하고, 유기층을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼(유동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)) 상에 적용하여, 6 g(81% 수율)의 5-브로모-4-클로로티오펜-2-카복실산을 제공하였다.
LCMS (ESI): RT = 0.49 min, m/z = 241[M+1]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.8 (br, 1H), 7.71 (s, 1H).
단계 2: 4-클로로-5-시아노티오펜-2-카복실산
Figure pct00145
20-mL 둥근-바닥 플라스크 내에 5-브로모-4-클로로티오펜-2-카복실산(1 g, 4.14 mmol, 1.00 equiv), Zn(CN)2(2.5 g, 20.6 mmol, 5.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(5 mL), 및 Pd(PPh3)4(1.25 g, 1.03 mmol, 0.25 equiv)를 위치시켰다. 생성된 용액을 오일 조에서 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물에 따르고 에틸 아세테이트(3x20 mL)에 의해 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축하여, 미가공 생산물을 제공하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼(유동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)) 상에 적용하여, 백색 고체로서 0.6 g(77% 수율)의 4-클로로-5-시아노티오펜-2-카복실산을 제공하였다.
LCMS (ESI): RT = 0.87 min, m/z = 188[M+1]+.
단계 1a: 3-클로로-1-(2-플루오로에틸)-5-니트로피리딘-2(1H)-온
Figure pct00146
10-mL 둥근-바닥 플라스크 내에 3-클로로-5-니트로-1,2-디하이드로피리딘-2-온(5 g, 28.5 mmol, 1.00 equiv), NaH(2.2 g, 57 mmol, 2.00 equiv), 1-플루오로-2-요오도에탄(10 g, 57 mmol, 2.00 equiv), 및 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)를 위치시켰다. 생성된 용액을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 그 다음에, 혼합물을 물에 따르고 에틸 아세테이트(3x40 mL)에 의해 추출하였다. 유기층을 조합하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼(유동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)) 상에 적용하여, 백색 고체로서 2 g(46% 수율)의 5-아미노-3-클로로-1-(2-플루오로에틸)-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 제공하였다.
LCMS (ESI): RT = 0.26 min, m/z = 221[M+1]+ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.44-7.45 (m, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 4.74 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 4.7 Hz, 1H).
단계 2a: 5-아미노-3-클로로-1-(2-플루오로에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00147
10-mL 둥근-바닥 플라스크 내에 3-클로로-1-(2-플루오로에틸)-5-니트로-1,2-디하이드로피리딘-2-온(5 g, 22.67 mmol, 1.00 equiv), Fe(6.3 g, 113.35 mmol, 5.00 equiv), NH4Cl(6.3 g, 113.35 mmol, 5.00 equiv), 메탄올(2 mL), 및 물(1 mL)을 위치시켰다. 생성된 용액을 오일 조에서 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼(유동상: MeOH/DCM (1:10)) 상에 적용하였다. 이는 백색 고체로서 2 g(46% 수율)의 5-아미노-3-클로로-1-(2-플루오로에틸)-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 야기하였다.
LCMS (ESI): (ES, m/z): RT = 0.21 min, m/z = 191[M+1]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm) δ7.34-7.35 (m, 1H), 6.81 -6.82(m, 1H), 4.86-4.87(m,2H), 4.71 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 1H).
단계 3: 4-클로로-N-(5-클로로-1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-5-시아노티오펜-2-카복사마이드(화합물 125)
Figure pct00148
10-mL 둥근-바닥 플라스크 내에 4-클로로-5-시아노티오펜-2-카복실산(5 g, 26.10 mmol, 1.00 equiv), 5-아미노-3-클로로-1-(2-플루오로에틸)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(4.98 g, 26.10 mmol, 1.00 equiv), HATU(11.8 g, 31.31 mmol, 1.20 equiv), DIEA(16.8 g, 130.5 mmol, 5.00 equiv), 및 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 위치시켰다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 용액을 5x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축하고 미가공 생산물 2.5 g(89%)을 다음 조건(IntelFlash-1)으로 Flash-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 유동상, 10 분 이내에 CH3CN/H2O=20.0%에서 CH3CN/H2O (0.05%)=50.0%로 증가; 검출기, UV 254 nm. 이는 백색 고체로서 695 mg(26% yield)의 4-클로로-N-[5-클로로-1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]-5-시아노티오펜-2-카복사마이드를 야기하였다.
LCMS (ESI): RT = 0.49 min, m/z =359.8[M+1]+; 1HNMR (300 MHz, 메탄올-d4, ppm) δ 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.40 -4.31 (m, 1H).
화합물 151의 합성: 2-시아노-N-(5-플루오로-6-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티아졸-5-카복사마이드
Figure pct00149
단계 1: 3-플루오로-5-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00150
100-mL 둥근-바닥 플라스크 내에 3-플루오로-5-니트로-1,2-디하이드로피리딘-2-온(1.5 g, 9.49 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3(6.2 g, 19.03 mmol, 2.01 equiv), 및 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)를 위치시킨 다음에, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(11 g, 47.39 mmol, 4.99 equiv)를 적하하여 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응을 50 mL의 물의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 생성된 용액을 4x50 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기층을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:9)를 갖는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 황색 고체로서 1.3 g(57% 수율)의 3-플루오로-5-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 야기하였다.
LCMS (ESI): RT= 1.74 min, m/z = 241.0 [M+H]+.
단계 2: 5-아미노-3-플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00151
100-mL 3-목 둥근-바닥 플라스크 내에 3-플루오로-5-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(400 mg, 1.67 mmol, 1.00 equiv), 메탄올(2.5 mL), 및 레이니(Raney) Ni(300 mg)을 위치시켰다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서 하이드라진 수화물(1 mL)을 적하하여 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 공정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 이는 흑색 고체로서 180 mg(51% 수율)의 5-아미노-3-플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 야기하였다.
LCMS (ESI): RT= 0.80 min, m/z = 211.0 [M+H]+.
단계 3: 2-시아노-N-(5-플루오로-6-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티아졸-5-카복사마이드(화합물 151)
Figure pct00152
8-mL 바이알 내에 5-아미노-3-플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(150 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv), 2-시아노-1,3-티아졸-5-카복실산(100 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv), HATU(370 mg, 1.06mmol, 1.50 equiv), DIEA(254 mg, 2.13 mmol, 3.00 equiv), 및 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)를 위치시켰다. 생성된 용액을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 5 mL의 얼음/물로 켄칭시키고 디클로로메탄(3x10 mL)에 의해 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축하였다. 미가공 생산물 120 mg(85%)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, X-bridge Shield RP 18, 5 um, 19*150 mm; 유동상, 10 mmol NH4HCO3 및 CH3CN(10.0% CH3CN에서 2 분 이내에 28.0%로 상승, 10 분 이내에 46.0%로 상승, 1 분 이내에 100.0%로 상승, 1 분 이내에 10.0%로 하락)을 갖는 물; 검출기, UV 254 nm. 이는 28.5 mg(24% 수율)의 2-시아노-N-[5-플루오로-6-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]을 야기하였다-LCMS (ESI): RT= 1.54 min, m/z = 346.9 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81(s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 11.2 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 9.5 Hz, 2H) ppm.
화합물 297의 합성: N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사마이드
Figure pct00153
단계 1: 3-플루오로-5-니트로피리딘-2-올
Figure pct00154
2000-mL 둥근-바닥 플라스크 내에 3-플루오로-1,2-디하이드로피리딘-2-온(100 g, 884.22 mmol, 1.00 equiv), 및 농축 H2SO4(700 mL)를 위치시키고, 80℃에서 교반하면서 발연 HNO3(150 mL)를 적하하여 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 5000 mL의 물/얼음 내에 따랐다. 생성된 용액을 3x2000 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 미가공 생산물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 황색 고체로서 40 g(30% 수율)의 3-플루오로-5-니트로-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 제공하였다.
LCMS (ESI): RT= 0.49 min, m/z =159 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 8.52 (dd, J = 2.8, 1.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H).
단계 2: 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로-5-니트로피리딘-2(1H)-온
Figure pct00155
250-mL 둥근-바닥 플라스크 내에 3-플루오로-5-니트로-1,2-디하이드로피리딘-2-온(7 g, 12.60 mmol, 1.00 equiv), 포타슘 카보네이트(18.3 g, 37.61 mmol, 3.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(80 mL), 및 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(24.5 g, 37.61 mmol, 3.00 equiv)을 위치시켰다. 생성된 용액을 80℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3x500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 갖는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 황색 오일로서 4.7 g(71% 수율)의 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로-5-니트로-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 야기하였다.
LCMS (ESI): RT= 1.05 min, m/z =223.0 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.13 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 6.60- 6.15 (m, 1H), 4.71-4.57 (m, 2H).
단계 3: 5-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로피리딘-2(1H)-온
Figure pct00156
50-mL 둥근-바닥 플라스크 내에 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로-5-니트로-1,2-디하이드로피리딘-2-온(1.7 g, 7.65 mmol, 1.00 equiv), Fe(4.2 g, 76.65 mmol, 10.00 equiv), NH4Cl(4.1 g, 76.65 mmol, 10.00 equiv), 메탄올(10 mL), 및 물(10 mL)을 위치시켰다. 생성된 용액을 60℃에서 2 시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH/DCM(1:10)을 갖는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 갈색 오일로서 700 mg(48% 수율)의 5-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 야기하였다.
LCMS (ESI): RT= 0.46 min, m/z =193.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 7.42 - 7.04 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.50-6.06 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H).
단계 4: N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사마이드(화합물 297)
Figure pct00157
25-mL 둥근-바닥 플라스크 내에 5-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로-1,2-디하이드로피리딘-2-온(159 mg, 0.83 mmol, 1.20 equiv), HATU(210 mg, 0.56 mmol, 1.10 equiv), DIEA(190 mg, 1.53 mmol, 3.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드(3 mL), 및 2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카복실산(100 mg, 0.51 mmol, 1.00 equiv)을 위치시켰다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 공정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 미가공 생산물 170 mg(90%)을 다음 조건으로 Flash-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 유동상, 8 분 이내에 CH3CN/H2O(0.05%TFA)=20.0%에서 CH3CN/H2O(0.05%TFA)=30.0%로 증가; 검출기, UV 254 nm. 이는 담황색 고체로서 108.6 mg(44% 수율)의 N-[1-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]-2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카복사마이드를 야기하였다.
LCMS (ESI): RT= 1.66 min, m/z =372.0 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.71 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.57-4.46 (m, 2H).
화합물 298의 합성: 4-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복사마이드
Figure pct00158
단계 1: 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실산
Figure pct00159
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50-mL 3-목 둥근-바닥 플라스크 내에 -78℃(액체 질소/에탄올)에서 1-클로로-2-(트리플루오로메틸)사이클로펜탄(1 g, 5.794 mmol, 1.00 equiv), THF(5 mL), 및 LDA(0.31 mL, 6.95 mmol, 1.20 equiv)(THF 중 2.5 mol/L)을 위치시켰다. 생성된 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음에, 고체 CO2(과량)를 천천히 배치에서 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 추가 2 시간 동안 교반한 다음에, 반응을 4 mL의 HCl(2 mol/L)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 생성된 용액을 3x20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 3x10 mL 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 조합하고 농축하고, 고체를 수집하였다.
LCMS (ESI): RT = 1.13 min, m/z = 229 [M-H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.88 (바, 1H), 7.31 (s, 1H).
단계 2: 4-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복사마이드(화합물 298)
Figure pct00160
50-mL 둥근-바닥 플라스크 내에 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실산(200 mg, 0.86 mmol, 1.00 equiv), 5-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로-1,2-디하이드로피리딘-2-온(199.98 mg, 1.04 mmol, 1.2 equiv), HATU(428.73 mg, 1.12 mmol, 1.30 equiv), DIEA(336.29 mg, 2.60 mmol, 3.00 equiv), 및 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)를 위치시켰다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 공정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 10 mL의 얼음/물에 의해 켄칭시켰다. 생성된 용액을 3x15 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 미가공 생산물(160 mg; 85%)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, XSelect CSH Prep C18 OBD 칼럼, 5 um, 19*150 mm; 유동상, 물(0.05% NH4HCO3) 및 ACN(40% 상 B에서 7 분 이내에 65%로 상승); 검출기, UV. 이는 백색 고체로서 72 mg(36% 수율)의 4-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복사마이드를 야기하였다.
LCMS (ESI): RT = 2.439 min, m/z = 405 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.59 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.53 (td, J = 15.1, 3.7 Hz, 2H).
화합물 298의 대안적 합성: 4-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복사마이드
Figure pct00161
단계 1: 메틸 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실레이트
Figure pct00162
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 1-L 3-목 둥근-바닥 플라스크 내에 4-페닐피리딘 N-산화물(58.43 g, 339.732 mmol, 2.00 equiv), 메틸 4-클로로티오펜-2-카복실레이트(30.00 g, 169.87 mmol, 1.00 equiv), 트리스(바이피리딘)루테늄(II) 클로라이드(108.79 mg, 0.170 mmol, 0.001 equiv), ACN(300 mL), 트리플루오로아세트산 무수물(78.49 g, 373.705 mmol, 2.20 equiv)을 위치시켰다. 생성된 용액을 청색 빛 하에서 25℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 4x300 mL의 석유 에테르로 추출하고 농축하였다. 이는 적색 오일로서 64 g(51%)의 메틸 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실레이트를 야기하였다.
단계 2: 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실산
Figure pct00163
1-L 3-목 둥근-바닥 플라스크 내에 메틸 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실레이트(64.00 g, 261.64 mmol, 1.00 equiv) 및 테트라하이드로푸란(600 mL)을 위치시키고, 생성된 용액을 0℃에서 교반하였다. 그 다음에, 수산화리튬(18.80 g, 784.92 mmol, 3.00 equiv) 및 H2O(200 mL)를 20 분 동안 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 추가 4 시간 동안 교반하면서 반응하도록 하였다. 생성된 용액을 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액의 pH 값을 HCl로 4-5로 조정하였다. 생성된 용액을 3x150 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 증발시켰다. 이는 암적색 고체로서 42 g(69%)의 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실산을 야기하였다.
단계 3: 4-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복사마이드
Figure pct00164
1-L 둥근-바닥 플라스크 내에 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복실산(30.00 g, 130.10 mmol, 1.00 equiv), 5-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로피리딘-2-온(30.00 g, 156.12 mmol, 1.20 equiv), HATU(59.36 g, 156.12 mmol, 1.20 equiv), DIEA(50.44 g, 390.30 mmol, 3.00 equiv), DMF(288.46 mL)를 위치시켰다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3x1.2 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 2x1.2 L의 물로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물:ACN(2:3)을 갖는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이는 황색 고체로서 28.14 g(53%)의 4-클로로-N-[1-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-6-옥소피리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복사마이드를 야기하였다.
LCMS: (ES, m/z):RT=2.618 min, m/z=404.95[M+H]+ ; H-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.34 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.51 (td, J = 15.1, 3.8 Hz, 2H).
실시예 2
SMARCA2 ATPase 및 염색질 리모델링 분석
일반 물질. 아데노신 5'-트리포스페이트 디소듐 염 수화물(ATP), 비신(Bicine), 소 피부 젤라틴(bovine skin gelatin)(BSG), 디메틸설폭사이드(DMSO), 독소루비신, 글리세롤, HEPES, NP-40, 페닐메탄설포닐 플루오라이드(PMSF), 트리스-HCl, 트리스(2-카복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드 용액(TCEP) 및 Tween 20이 상업적으로 이용가능하였다.
기질. 닭 적혈구 모노뉴클레오솜을 항응고제로 수집되고 치즈클로스를 통해 여과된 신선한 닭 혈액으로부터 제조하였다. 여과된 닭 혈액을 버퍼 A(10 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 10 mM NaCl, 3 mM MgCl2)에서 희석하고 15 분 동안 500g에서 원심분리하여, 적혈구를 수집하였다. 0.3% NP-40 세제를 함유한 버퍼 A에 펠릿을 재현탁함으로써 적혈구 핵을 수집하였다. 혼합물을 10 분 동안 자석 막대로 교반하고 10 분 동안 4000g에서 원심분리하였다. 최종 핵 펠릿을 버퍼 A + 0.3% NP-40에 재현탁하기 전에 재현탁, 교반 및 원심분리를 2 회 더 반복하고 -80℃에서 정제까지 저장하였다. 뉴클레오솜 정제를 위해, 핵 분취액을 급속 해동하고 버퍼 B(10 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 1 mM CaCl2, 1 mM PMSF)로 5 회 세척하고 10 분 동안 2800g에서의 원심분리에 의해 수집하였다. 펠릿을 버퍼 B에 재현탁하고 100 U/mL 미구균 뉴클레아제로 37℃에서 40 분 동안 처치하였다. 반응을 2 mM EDTA의 첨가에 의해 종료시키고 10 분 동안 2800g에서 원심분리하였다. 그 다음에, 핵을 1 mM EDTA 및 1 mM PMSF에 펠릿을 재현탁하고 혼합물을 22G 니들을 통해 4 내지 5 회 통과시킴으로써 용해시켰다. 그 다음에, 용액을 20 분 동안 15,000g에서 원심분리하고 상청액을 수집하였다. 남아있는 펠릿을 주사기를 통해 2 회 더 용해시키고 상청액을 원심분리 후 모았다. 모은 상청액을 버퍼 C(10 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM KCl, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 10% 글리세롤)에서 크기 배제 크로마토그래피(GE Sephacryl S300 HR 50/100)에 의해 추가로 정제하였다. 일부를 아가로스 겔 전기영동 및 SDS-PAGE에 의해 분석하고 모노뉴클레아솜을 함유하는 일부를 모으고 -80℃에서 저장하였다.
분자 생물학: SMARCA2의 Ser2에 직접 융합되는 N-말단 HIS 태그(MGSHHHHHHHHSG) 및 SMARCA2의 Glu1590에 직접 융합되는 C-FLAG 태그(YKDDDDK)를 포함하는 cDNA 라이브러리로부터 전장 인간 SMARCA2 이소형 1(P51531) 전사 클론을 증폭시켰다. 증폭된 유전자를 pFastBacI(Life Technologies)로 서브클로닝하였다.
단백질 발현: 재조합 바큘로바이러스를 생성하고 1.24X106 세포/mL의 기하급수적으로 성장하는 Sf21 곤충 세포 배양액을 0.1의 MOI로 감염시킴으로써 단백질 과발현을 달성하였다. 감염을 76 시간 동안 수행하고, 원심분리에 의해 수집하고, 정제를 위해 -80℃에서 저장하였다.
단백질 정제:
발현된 전장 SMARCA2를 FLAG 친화성 크로마토그래피 후 음이온 교환 크로마토그래피에 의해 세포 페이스트로부터 정제하였다. 단백질을 25 mM HEPES, 300 mM KCl, 10% 글리세롤, pH 7.9, 1 mM TCEP 및 0.01% Tween-20을 함유한 저장 버퍼 내로 투석하였다. 단백질의 순도를 마이크로-모세관 기반 겔 전기용동을 사용하여 74%로서 측정하였다.
HIS-SMARCA2-FL-FLAG에 대해 예측된 번역을 서열번호 1에 기재하였다.
SMARCA2 및 SMARCA4 ATPase 활성 분석을 위한 일반 절차
SMARCA2 또는 SMARCA4 ATPase 분석은 동일하였다. SMARCA2 또는 SMARCA4 ATPase 분석을 사용 당일에 제조된 20 mM 비신(pH 7.5), 10 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 mM TCEP, 0.005% BSG, 및 0.002% Tween 20으로 구성된 버퍼에서 수행하였다. 100% DMSO 중의 화합물을 3 배 연속으로 희석하여, IC50 결정을 위한 10 점 곡선을 생성하고 0.2 uL를 Echo 액체 핸들러(Labcyte)를 사용하여 폴리프로필렌 384-웰 V-바닥 플레이트(Greiner)로 옮겼다. DMSO(0.2 uL)를 최대 신호 대조군으로 칼럼 11, 12, 23, 24, 열 A-H에 첨가하고 알려진 DNA 삽입제인 0.2 uL 독소루비신을 최소 신호 대조군으로 칼럼 11, 12, 23, 24, 열 I-P에 첨가하였다. SMARCA2 또는 SMARCA4 효소(10 uL)를 화합물에 첨가하고 실온에서 30 분 동안 화합물과 항온처리되게 하였다. SMARCA2 또는 SMARCA4 ATPase 분석을 10 uL 닭 모노뉴클레오솜 및 ATP 혼합물의 첨가(최종 부피 = 20 uL)에 의해 개시하였다. 분석 성분의 최종 농도는 다음과 같았다: SMARCA2 또는 SMARCA4는 5 nM이었고, ATP는 250 uM이었고, 닭 모노뉴클레오솜은 10 nM이었고, 최소 신호 대조군 웰에서 독소루비신은 50 uM이었고, DMSO 농도는 1%였다. 5 uL의 반응 혼합물을 384-웰 폴리프로필렌 플레이트로부터 백색 불투명 폴리스티렌 384-웰 플레이트로 옮겼다. 60 분에, 분석을 5 uL ADP-GloTM 시약(Promega)의 첨가에 의해 종료시켰다. 40 분 후에, 루시페라아제 반응을 10 uL의 키나아제 검출 시약(Promega)의 첨가에 의해 개시하고 1 시간 동안 항온처리하였다. SMARCA2 또는 SMARCA4 ATPase 반응으로부터 생성된 ADP 생산물을 발광 광도를 통해 결정하였다. 본 발명의 화합물에 대한 IC50 값을 하기 표 3.1, 3a.1 및 3b.1에 열거하였다("A"는 IC50 <100nM을 의미하고; "B"는 100 nM 내지 1 μM 범위의 IC50을 의미하고; "C"는 >1 μM 내지 10 μM 범위의 IC50을 의미하고; "D"는 >10 μM 내지 50 μM 범위의 IC50을 의미하고; "E"는 IC50 >50 μM을 의미하고; "-" 또는 "ND"는 결정되지 않음을 의미함).
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SMARCA2 FRET 뉴클레오솜 리모델링 활성 분석을 위한 일반 절차
SMARCA2 FRET 뉴클레오솜 리모델링 분석을 사용 당일에 제조된 20 mM 비신(pH 7.5), 10 mM KCl, 0.15 mM MgCl2, 1 mM TCEP, 0.005% BSG, 및 0.002% Tween 20으로 구성된 버퍼에서 수행하였다. 100% DMSO(0.2 uL) 중의 화합물을 흑색 폴리스티렌 저부피 384-웰 플레이트로 옮기고, IC50 결정을 위한 10 점 곡선을 생성하였다. DMSO(0.2 uL)를 최대 신호 대조군으로 칼럼 11, 12, 23, 24, 열 A-H에 첨가하고 0.2 uL SMARCA2 대조군 화합물(화합물 138)을 최소 신호 대조군으로 칼럼 11, 12, 23, 24, 열 I-P에 첨가하였다. SMARCA2 효소(8 uL)를 전기 멀티채널 피펫에 의해 화합물에 첨가하고 실온에서 30 분 동안 화합물과 항온처리되게 하였다. SMARCA2 리모델링 분석을 2 uL의 뉴클레오솜 리모델링 분석 기질 및 ATP 혼합물의 첨가(최종 부피 = 10 uL)에 의해 개시하였다. 분석 성분의 최종 농도는 다음과 같았다: SMARCA2는 5 nM이었고, ATP는 85 uM이었고, 뉴클레오솜 리모델링 분석 기질은 6 nM이었고, 최소 신호 대조군 웰에서 대조군 화합물(화합물 138)은 1 uM이었고, DMSO 농도는 2%였다. 분석을 2 uL EDTA의 첨가(25 mM의 최종 농도)에 의해 15 분 후 종료시켰다. SMARCA2 리모델링 활성을 Cy3 및 Cy5 표지의 형광 비를 측정함으로써 결정하였다(□em = 531 nm, □ex = 579 및 685 nm). 뉴클레오솜 기질의 리모델링은 Cy3와 Cy5 표지 사이의 공간에서의 증가 및 이에 따른 FRET에서의 감소 및 Cy3/Cy5 형광 비에서의 증가를 야기한다.
퍼센트 억제 계산
Figure pct00185
상기 식에서, 신호는 분석 웰에서 발광 강도 또는 Cy3/Cy5 비이고, min 및 max는 각각 최소 및 최대 신호 대조군이다.
4-파라미터 IC 50 맞춤
Figure pct00186
상기 식에서, Y는 % 억제이고 X는 화합물 농도이고 최상단 및 바닥 안정기는 가끔 3-파라미터 맞춤에서 각각 100 또는 0으로 고정될 수 있다. 결과를 표 4에 나타내었다("A"는 IC50 <100 nM을 의미하고; "B"는 100 nM 내지 1 μM 범위의 IC50을 의미하고; "C"는 >1 μM 내지 10 μM 범위의 IC50을 의미하고; "D"는 >10 μM 내지 50 μM 범위의 IC50을 의미하고; "E"는 IC50 >50 μM을 의미하고; "-" 또는 "ND"는 결정되지 않음을 의미함).
Figure pct00187
실시예 3-장기 증식(Long term proliferation)(LTP) 분석
세포 증식 및 생존력의 분석: 현탁 세포주
현탁액에서 배양된 세포주에서 세포 증식 및 생존력의 평가를 위해, 기하급수적으로 성장하는 세포를 150 μL의 최종 부피에서 분석 기간에 걸쳐 장기 선형 상 성장을 야기하는 것으로 이전에 결정된 밀도로 96-웰 플레이트에서 삼중으로 플레이팅하였다. 세포를 최대 10 μM로 증가하는 화합물 139의 농도의 존재 하에 항온처리하였다. 생존가능한 세포 수를 레이저 스캐닝 영상화 세포분석을 통해 최대 14 일 동안 3-4 일마다 결정하였다. 세포 계수 당일에, 성장 배지 및 화합물 139를 교체하고 세포를 다시 출발 밀도로 분열시켰다. 총 세포수는 웰 당 분열-조정된 생존가능한 세포로 표현된다. 각각의 세포주에 대해, IC50 값을 각각의 시점에서 농도-의존 곡선으로부터 결정하였다. 다양한 폐암 세포주에 대한 IC50 값을 하기 도 1, 및 표 5에 요약하였다. A549 세포에서 본 발명의 화합물의 15 일차 IC50을 표 6에 요약하였다. 양측 표에서, "A"는 IC50 <100 nM을 의미하고; "B"는 100 nM 내지 1 μM 범위의 IC50을 의미하고; "C"는 >1 μM 내지 10 μM 범위의 IC50을 의미하고; "D"는 >10 μM 내지 50 μM 범위의 IC50을 의미하고; "E"는 IC50 >50 μM을 의미하고; "-" 또는 "ND"는 결정되지 않음을 의미한다.
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
세포 증식 및 생존력의 분석: 부착 세포주 프로토콜 1
다음 세포주를 본원에 기재된 부착 세포주 증식 분석에서 평가하였다: A549, HCC15, COV434, NCIH460, NCIH358, NCIH358-SMARCA2, NCIH358-SMARCA, NCIH1703, NCIH838, NCIH322, NCIH2122, NCIH2023, NCIH1355, NCIH1693, NCIH441, NCIH2030, NCIH1573, NCIH1373, NCIH1650, 및 NCIH1693. 각각의 세포주에 대한 플레이팅 밀도를 7 일 시간경과에 걸친 성장 곡선(ATP 생존력에 의해 측정됨) 및 밀도를 기초로 결정하였다. 화합물 처치 전날에, 세포를 96-웰 플레이트에 삼중으로(0-7 일차 시간경과 동안) 또는 6-웰 플레이트에(나머지 시간경과 동안 7 일차에 교체를 위함) 플레이팅하였다. 0 일차에, 세포를 미처치하거나, DMSO-처치하거나, 최대 10 μM로 증가하는 화합물 139의 농도로 처치하였다. 플레이트를 발광 세포 생존력 분석을 사용하여 0 일차, 4 일차, 및 7 일차에 판독하였으며, 화합물/배지를 4 일차에 보충하였다. 7 일차에, 6-웰 플레이트를 트립신화하고, 원심분리하고, Vi-세포에 의한 계수를 위해 신선한 배지에 재현탁하였다. 각각의 처치로부터의 세포를 96-웰 플레이트에서 삼중으로 원래 밀도로 재플레이팅하였다. 세포를 밤새 플레이트에 부착되게 하고, 세포를 0 일차와 같이 처치하였다. 7, 11 및 14 일차에, 플레이트를 발광 세포 생존력 분석을 사용하여 판독하였으며, 세포/배지를 11 일차에 보충하였다. 삼중의 평균을 사용하여 시간경과에 걸친 증식을 플로팅하고, IC50 값을 계산하였다.
세포 증식 및 생존력의 분석: 부착 세포주 프로토콜 2
다음 세포주를 본원에 기재된 부착 세포주 증식 분석에서 평가하였다: NCIH522, CORL23, NCIH1693, NCIH1838, HCC1588, NCIH1435, NCIH2085, HCC827, NCIH1792, NCIH596, NCIH1568, NCIH1793, NCIH2126, CORL105, NCIH1573, NCIH1693, NCIH1395, HCC44, NCIH2126, NCIH520, NCIH1373, NCIH2172, NCIH23, HCT116, RERFLCAI, NCIH2347, NCIH2110, NCIH647, NCIH1437, AGS, KMS11, BT549, HUPT4, NCIH1048, TE10, 및 TE14. 세포 밀도를 프로토콜 1에 따른 성장 곡선에 의해 결정하였다. 증식 분석을 위해, 0 일차에, 세포를 미처치하거나, DMSO-처치하거나, 최대 10 μM로 증가하는 화합물 139의 농도로 처치하였다. 플레이트를 발광 세포 생존력 분석을 사용하여 0 일차, 4 일차, 및 7 일차에 판독하다. 7 일차에, 6-웰 플레이트를 트립신화하고, 원심분리하고, Vi-세포에 의한 계수를 위해 신선한 배지에 재현탁하였다. 각각의 처치로부터의 세포를 96-웰 플레이트에서 삼중으로 원래 밀도로 재플레이팅하였다. 세포를 0 일차와 같은 화합물로 처치하였다. 7, 11 및 14 일차에, 플레이트를 발광 세포 생존력 분석을 사용하여 판독하였다. 삼중의 평균을 사용하여 시간경과에 걸친 증식을 플로팅하고, IC50 값을 계산하였다.
실시예 4 - A549 및 H383 세포 대한 고-처리량 증식(High-throughput proliferation)(HTP) 분석
A549 세포에 대한 분석
해동 바이알: A549 세포(ATCC# CCL-185™)를 70% F12K 배지, 20%HI-FBS 및 10% DMSO에서 냉동된 대략 1.6x10^6 세포를 함유한 냉동바이알(cryovial)로부터 해동시켰다. 세포를 37℃ 수조에 바이알의 하부 절반을 잠수시킴으로써 해동하고 거의 해동될 때까지 부드럽게 휘저었다. 세포를 9 mL의 F12K 배지 + 10%HI-FBS를 함유한 15 mL 원뿔모양 튜브 내로 옮긴 다음에, DMSO를 제거하기 위해 세포 펠릿을 건드리지 않으면서 배지를 해동하기 전에 4 분 동안 200xg에서 원심분리하였다. 세포를 15 mL의 F12K 신선한 완전 배지 + 10% HI-FBS에 다시 재현탁하고 5% CO2 항온처리기로 37℃의 T75 플라스크에서 성장시켰다. 생존력을 측정하여, 기준선을 얻었다.
냉동 재고 바이알 제조: 세포 배양약을 50 mL 원뿔모양 튜브로 옮기고, 스핀다운시켜, 배지를 제거하고, 10% DMSO를 함유한 완전 배지에서 1-2x10^6 세포/mL로 재현탁하였다. 그 다음에, 배양액을 -80℃(초기 냉동 속도는 냉동 용기에서 분 당 -1℃임)에서 24 시간 동안 저장한 다음에, 액체 질소에 옮기고 저장하였다.
일상적 계대배양: 서브-콘플루언트 배양액(70-80%)을 4 일마다 분열시키고, 1-2x10^6 세포/75 cm2로 시딩하였다.
0 일차: Echo550을 사용하여 384-웰 백색 배양플레이트의 적절한 웰에서 50 nL의 화합물 또는 DMSO를 분산시킴으로써 분석 준비 플레이트를 제조하였다. Multiflo를 사용하여, A549 세포를 성장 곡선으로부터 결정된 세포 밀도[1,250 세포/mL(62.5 세포/웰)]로 F12K 완전 배지 + 10% HI-FBS + 1% pen/strep에서 50 μL/웰로 플레이팅하였다.
처치된 세포를 37℃, 5% CO2, 상대 습도 >90%에서 7 일 동안 항온처리하였다. CellTiter-Glo(CTG) ATP 검출 시약을 제조사의 설명서에 따라 제조하였다. 세포 분석 플레이트를 항온처리기로부터 제거하고 실온(RT)이 되게 하였다. 멀티드롭 액체 핸들러를 사용하여, 웰 당 30 μL의 CTG를 첨가하였다. 플레이트를 실온(RT)에서 5 초 동안 멀티드롭 디스펜서 쉐이크 상에 위치시켰다. 플레이트를 Envison2104를 사용하여 발광을 측정하기 전에 실온의 암중에서 30 분 동안 항온처리하였다.
데이터 분석: 0% 억제(고 신호) 대조군으로서 DMSO 대조군 웰 및 100% 억제(저 신호) 대조군으로서 10 μM 독소루비신 대조군을 사용하여, 퍼센트 억제 EC50(변곡점) 및 IC50을 화합물 용량 반응에 대해 계산하였다.
H358 세포에 대한 분석
해동 바이알: H358 세포(ATCC# CRL-5807™)를 70% RPMI 1640 배지, 20% HI-FBS 및 10% DMSO에서 냉동된 대략 1.6x10^6 세포를 함유한 냉동바이알로부터 해동시켰다. 세포를 37℃ 수조에 바이알의 하부 절반을 잠수시킴으로써 해동하고 거의 해동될 때까지 부드럽게 휘저었다. 세포를 제거하고 9 mL RPMI 1640 배지 + 10%HI-FBS를 함유한 15 mL 원뿔모양 튜브 내로 옮긴 다음에, DMSO를 제거하기 위해 세포 펠릿을 건드리지 않으면서 배지를 해동하기 전에 4 분 동안 200xg에서 원심분리하였다. 세포를 15 mL의 RPMI 1640 신선한 완전 배지 + 10% HI-FBS에 다시 재현탁하고 5% CO2 항온처리기로 37℃의 T75 플라스크에서 성장시켰다. 생존력을 측정하여, 기준선을 얻었다.
냉동 재고 바이알 제조: 세포 밀도를 재고 플라스크에서 계수하였다. 배양약을 50 mL 원뿔모양 튜브로 옮기고, 스핀다운시켜 배지를 제거한 다음에, 10% DMSO를 함유한 완전 배지에서 1-2x10^6 세포/mL로 재현탁하고 바이알 당 1 mL로 옮겼다.
일상적 계대배양: 서브-콘플루언트 배양액(70-80%)을 4 일마다 분열시키고, 1-2x10^6 세포/75 cm2로 시딩하였다.
0 일차: Echo550을 사용하여 384-웰 백색 배양플레이트의 적절한 웰에서 50 nL의 화합물 재고 또는 DMSO를 분산시킴으로써 분석 준비 플레이트를 제조하였다.
Multiflo를 사용하여, 50 μL/웰의 H358 세포를 성장 곡선으로부터 결정된 세포 밀도[20,000 세포/mL(1,000 세포/웰)]로 RPMI 1640 완전 배지 + 10% HI-FBS + 1% pen/strep에서 플레이팅하였다. 처치된 세포를 37℃, 5% CO2, 상대 습도 >90%에서 7 일 동안 항온처리하였다. CellTiter-Glo(CTG) ATP 검출 시약을 제조사의 설명서에 따라 제조하였다. 세포 분석 플레이트를 항온처리기로부터 제거하고 실온(RT)이 되게 하였다.
멀티드롭 액체 핸들러를 사용하여, 웰 당 30 μL의 CTG를 첨가하였다. 플레이트를 RT에서 5 초 동안 멀티드롭 디스펜서 쉐이크 상에 위치시켰다. 플레이트를 Envison2104를 사용하여 발광을 측정하기 전에 RT의 암중에서 30 분 동안 항온처리하였다.
데이터 분석: 0% 억제(고 신호) 대조군으로서 DMSO 대조군 웰 및 100% 억제(저 신호) 대조군으로서 10 μM 독소루비신 대조군을 사용하여, 퍼센트 억제 EC50(변곡점) 및 IC50을 화합물 용량 반응에 대해 계산하였다.
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 명세서에서, 단수형은 또한 문맥이 명확하게 달리 나타내지 않는 경우, 복수를 포함한다. 구체적으로 나타내거나 문맥으로부터 분명하지 않은 경우, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하나", "한", 및 "그" 는 단수 또는 복수인 것으로 이해된다. 구체적으로 나타내거나 문맥으로부터 분명하지 않은 경우, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 포함되는 것으로 이해된다.
구체적으로 나타내거나 문맥으로부터 분명하지 않은 경우, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 당업계에서 정상적인 용인의 범위 이내, 예를 들어 평균의 2 표준 편차 이내인 것으로 이해된다. 약은 나타낸 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 이내인 것으로 이해될 수 있다. 문맥으로부터 달리 명확하지 않은 경우, 본원에 제공된 모든 수치 값은 용어 "약"에 의해 변경된다.
본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 참고로 포함된다. 본원에 원용된 참고문헌은 본 발명에 대한 선행 기술로 인정되는 것은 아니다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 예시적일 뿐이며 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 세포주 또는 유전자의 명칭이 사용되는 경우, 약어 및 명칭은 달리 나타내거나 문맥으로부터 분명하지 않은 경우, 미국표준균주(American Type Culture Collection)(ATCC) 또는 미국 국립생물정보센터(National Center for Biotechnology Information)(NCBI)의 명명법을 따른다.
본 발명은 이의 의의 또는 기본적 특징으로부터 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상술한 실시양태는 본원에 기재된 발명에 대한 제한 보다는 예시적인 모든 측면에서 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상술한 설명에 의한 것 이외에 첨부된 청구범위에 의해 나타내어지며, 청구범위의 동등성의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변경은 본원에 포함되는 것으로 의도된다.
실시예 5 - 피하 A549 이종이식 모델의 처치에서의 화합물 82c 효능 연구
화합물 82c의 효능을 BALB/c 누드 마우스에서 A549 피하 이종이식 모델의 처치에 대해 생체내에서 연구하였다. 75 마리 BALB/c 누드 암컷 마우스에게 마우스 당 1 x 107의 세포 A549를 주사하였다.
50 마리 마우스를 선택하고 이들의 종양 부피를 기준으로 한 난괴법을 사용하여 그룹 당 10 마리 마우스로 5 개 그룹으로 할당하였다. 5 개 그룹을 비히클(0.5% NaCMC 0.1% Tween pH4), 화합물 82c 5 mg/kg BIDx21, 12.5 mg/kg BIDx10/QDx11, 25 mg/kg BIDx7/QDx14 및 50 mg/kg QDx10/3 일 휴지 /30 mg/kg QDx8로 처치하였다.
12.5 mg/kg BID로부터의 모든 마우스를 처치 11 일차부터 연구의 종료까지 BID로부터 QD로 조정하였다. 그룹 25 mg/kg BID로부터의 #36~#40 마우스는 마우스 체중 손실로 인해 화합물 투여 휴일이었다. 그룹 25 mg/kg BID로부터의 모든 마우스를 처치 8 일차부터 BID로부터 QD로 조정하였다. 그룹 50 mg/kg QD로부터의 모든 마우스는 마우스 체중 손실로 인해 11 일차부터 13 일차까지 화합물 투여 휴일이었고 이 그룹을 연구의 종료까지 50 mg/kg으로부터 30 mg/kg으로 조정하였다.
종양 접종. 각각의 마우스에게 종양 발생을 위해 0.2 mL의 기본 배지(F12K) 중 A549 종양 세포(1 x 107 세포/마우스)를 우측 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양 효능 연구를 위해 종양 크기가 126.94 mm3에 도달하였을 때(접종 후 14 일차), 처치를 개시하였다. 50 마리 종양-보유 마우스를 각각에 10 마리 마우스로 5 개 그룹으로 블록 무작위화하였다. 각각의 그룹에서의 시험 물품 투여 및 동물 수를 표 7에 나타내었다.
Figure pct00196
종양 측정 및 종료점. 주요 종료점은 종양 성장 지연 또는 치유였다. 종양 크기를 캘리퍼를 사용하여 2 개 치수에서 매주 2 회 측정하였으며, 부피를 다음 식을 사용하여 mm3로 표현하였다: V = 0.5 a x b2, 상기 식에서 a 및 b는 각각 종양의 긴 치수 및 짧은 치수였음. 그 다음에, 종양 크기를 T/C(%) 값의 계산을 위해 사용하였다. T/C(%)를 다음 식에 따라 계산하였다: T/C(%) = TRTV /CRTV× 100％, TRTV=TV처치-Dn/ TV처치-D1, CRTV= TV대조군-Dn/ TV대조군-D1, T/C(%) <42%, 이는 효과적인 것으로 고려됨. 그 다음에, 종양 크기를 TGI(%) 값의 계산을 위해 사용하였다. TGI(%)를 다음 식에 따라 계산하였다: TGI(%) = (1 - (TV처치/Dx - TV처치/D1)/ (TV대조군/Dx- TV대조군/D1)) × 100％, TGI≥58은 이 약이 효과적이라는 것을 의미함. 종양 중량을 TGI(%) 값의 계산을 위해 사용하였다. TGI(%)를 다음 식에 따라 계산하였다: TGI(%) = (1 - TW처치/ TW대조군) × 100％.
통계학적 분석. 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 포함한 요약 통계가 각 시점의 각각의 그룹의 종양 부피에 대해 제공되었다. 그룹 사이의 종양 부피에서의 차이의 통계학적 분석을 최종 투여 후 21 일차에 수행하였다. 그룹 사이의 종양 부피 및 종양 중량에서의 차이의 통계학적 분석을 수행하였다. 모든 데이터를 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. P< 0.05는 통계학적으로 유의미한 것으로 고려되었다. 본페로니(Bonferroni) 사후 검정과 조합된 이원 ANOVA를 수행하여, 비히클과 모든 처치 그룹 사이의 종양 부피를 비교하였다. 듀넷 다중 비교 시험(Dunnett's Multiple Comparison Test)과 조합된 일원 ANOVA를 수행하여, 비히클과 모든 처치 그룹 사이의 종양 중량을 비교하였다. 실험의 결과를 도 2-5에 나타내었다.
본 발명은 청구범위 중 하나 이상으로부터 또는 명세서의 하나 이상의 관련 부분으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 절, 또는 서술적 용어가 다른 청구범위에 도입되는 모든 변형, 조합, 및 치환을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 다른 청구범위에 의존하는 청구범위는 동일한 기본 청구범위에 의존하는 임의의 다른 청구범위에서 발견되는 제한 중 하나 이상을 포함하도록 변형될 수 있다. 또한, 청구범위가 조성물을 원용하는 경우, 본원에 개시된 제조 또는 사용 방법 중 의의의 것 또는 당업계에 알려진 방법에 따라 조성물을 제조 또는 사용하는 방법이, 존재하는 경우, 달리 나타내지 않거나 모순 또는 불일치가 발생할 것이라는 것이 통상의 기술자에게 분명하지 않은 경우, 포함된다는 것을 이해해야 한다.
요소가 목록으로서, 예를 들어 마쿠쉬(Markush) 그룹 포멧으로 제시되는 경우, 요소의 모든 가능한 서브그룹이 또한 개시되며, 임의의 요소 또는 요소의 서브그룹이 그룹으로부터 제거될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 용어 "포함하는"은 개방되어 있고 추가 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도된다는 것을 주의해야 한다. 일반적으로 실시양태, 생산물, 또는 방법이 특정 요소, 특징, 또는 단계를 포함하는 것으로 지칭되는 경우, 이러한 요소, 특징, 또는 단계로 구성되거나, 이들로 기본적으로 구성되는 실시양태, 생산물, 또는 방법이 또한 제공된다는 것을 이해해야 한다. 간결성의 목적을 위해, 이러한 실시양태는 본원에 개별적으로 설명되지 않았지만, 이들 실시양태 각각이 본원에 제공되며 구체적으로 청구되거나 비청구될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
범위가 주어지는 경우, 종료점이 포함된다. 또한, 달리 나타내지 않거나 문맥 및/또는 통상의 기술자의 이해로부터 달리 분명하지 않은 경우, 범위로서 표현되는 값은 일부 실시양태에서, 문맥이 명확하게 달리 나타내지 않는 경우, 범위의 하한의 단위의 10분의 1까지, 나타낸 범위 내의 임의의 특정 값을 가정할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 간결성의 목적을 위해, 각각의 범위 내의 값은 본원에 개별적으로 설명되지 않았지만, 이들 값 각각이 본원에 제공되며 구체적으로 청구되거나 비청구될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 달리 나타내지 않거나 문맥 및/또는 통상의 기술자의 이해로부터 달리 분명하지 않은 경우, 범위로서 표현되는 값은 주어진 범위 내의 임의의 하위범위를 가정할 수 있으며, 하위범위의 종료점은 범위의 하한의 단위의 10 분의 1과 동일한 정확도로 표현된다는 것을 이해해야 한다.
또한, 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 청구범위 중 임의의 하나 이상으로부터 분명히 배제될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 범위가 주어지는 경우, 범위 내의 임의의 값은 청구범위 중 임의의 하나 이상으로부터 분명히 배제될 수 있다. 본 발명의 조성물 및/또는 방법의 임의의 실시양태, 요소, 특징, 적용, 또는 양태는 임의의 하나 이상의 청구범위로부터 배제될 수 있다. 간결성의 목적을 위해, 하나 이상의 요소, 특징, 목적, 또는 양태가 배제되는 모든 실시양태는 본원에 분명히 기재되지 않는다.
예시적 실시양태
실시양태 0. 일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 특징으로 한다:
Figure pct00197
(I)
상기 식에서,
A가 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
X1 및 X2가 각각 독립적으로 -CH 및 N으로부터 선택되고;
Y가 결합, -NH, -C(O), C1-C6 알킬, -C(CH3)2-O-, 및 -CH2-NH-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, -OR5, -C(O)NH2, -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5가 독립적으로 H, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9'가 각각 독립적으로 H, 할로, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환된다.
실시양태 1. 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
Figure pct00198
(IA)
상기 식에서,
A가 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환된다.
실시양태 2. 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
상기 식에서,
A가 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환된다.
실시양태 3. 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
Figure pct00199
(IB)
상기 식에서,
A가 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환된다.
실시양태 4. 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
상기 식에서,
A가 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환된다.
실시양태 5. 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
Figure pct00200
(IC)
상기 식에서,
A가 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원자 헤테로아릴이고;
R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환된다.
실시양태 6. 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
상기 식에서,
A가 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원자 헤테로아릴이고;
R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환된다.
실시양태 7. 하기 화학식 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
Figure pct00201
(ID)
상기 식에서,
A가 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Q가 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환되고;
단, 적어도 하나의 R3이 QR6이고, Q가 C2-C6 알키닐이다.
실시양태 8. 하기 화학식 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
Figure pct00202
(IE)
상기 식에서,
A가 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 5-원자 헤테로아릴이고;
R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환됨.
실시양태 9. 실시양태 0 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 각각의 알킬, 알콕실, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 또는 알킬설포닐이 비치환되거나 할로, 아미노, 알콕실, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
실시양태 10. 실시양태 0 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 각각의 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕실, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
실시양태 11. 실시양태 0 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 각각의 아미노카보닐, 또는 아미노설포닐이 비치환되거나 할로, 알킬, 알콕실, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
실시양태 12. 실시양태 0 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 각각의 사이클로알킬이 독립적으로 C3-C14 사이클로알킬인 화합물.
실시양태 13. 실시양태 0 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 각각의 사이클로알킬이 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
실시양태 14. 실시양태 0 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 각각의 아릴이 독립적으로 C6-C10 아릴인 화합물.
실시양태 15. 실시양태 0 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 각각의 헤테로아릴이 독립적으로 5 내지 6 원자 헤테로아릴인 화합물.
실시양태 16. 실시양태 0 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 각각의 헤테로사이클로알킬이 독립적으로 3 내지 8-원자 헤테로사이클로알킬인 화합물.
실시양태 17. 실시양태 0 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 각각의 헤테로사이클로알킬이 독립적으로 7 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬인 화합물.
실시양태 17a. 실시양태 0 내지 17 중 어느 하나에 있어서, X1 및 X2가 각각 독립적으로 -CH 및 N으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 17b. 실시양태 17a에 있어서, X1이 -CH인 화합물.
실시양태 17c. 실시양태 17a에 있어서, X1이 N인 화합물.
실시양태 17d. 실시양태 0 내지 17a 중 어느 하나에 있어서, X2가 -CH인 화합물.
실시양태 17e. 실시양태 0 내지 17a 중 어느 하나에 있어서, X2가 -N인 화합물.
실시양태 17f. 실시양태 0 내지 17e 중 어느 하나에 있어서, Y가 결합, -NH, -C(O), C1-C6 알킬, -C(CH3)2-O-, 및 -CH2-NH-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 17g. 실시양태 17f에 있어서, Y가 결합인 화합물.
실시양태 17h. 실시양태 17f에 있어서, Y가 -NH인 화합물.
실시양태 17i. 실시양태 17f에 있어서, Y가 -C(O)인 화합물.
실시양태 17j. 실시양태 17f에 있어서, Y가 C1-C6 알킬인 화합물.
실시양태 17k. 실시양태 17j에 있어서, Y가 CH3인 화합물.
실시양태 17l. 실시양태 17j에 있어서, Y가 CH2-CH3인 화합물.
실시양태 17m. 실시양태 17f에 있어서, Y가 -C(CH3)2-O-인 화합물.
실시양태 17n. 실시양태 17f에 있어서, Y가 -CH2-NH-CH2-인 화합물.
실시양태 17o. 실시양태 0 내지 17n 중 어느 하나에 있어서, R7이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 17p. 실시양태 0 내지 17n 중 어느 하나에 있어서, R8 및 R9'가 각각 독립적으로 H, 할로, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 18. 실시양태 0 내지 17p 중 어느 하나에 있어서, A가 6 원자 헤테로아릴인 화합물.
실시양태 19. 실시양태 0 내지 17n 중 어느 하나에 있어서, A가 7-12 원자 헤테로아릴인 화합물.
실시양태 20. 실시양태 0 내지 17n 중 어느 하나에 있어서, A가 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 3 내지 8- 원자 헤테로사이클로알킬인 화합물.
실시양태 21. 실시양태 17에 있어서, A가 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화합물.
실시양태 22. 실시양태 0 내지 17n 중 어느 하나에 있어서, A가 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 7 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬인 화합물.
실시양태 23. 실시양태 0 내지 17n 중 어느 하나에 있어서, A가 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 10-원자 헤테로사이클로알킬인 화합물.
실시양태 24. 실시양태 22 또는 23에 있어서, A가 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화합물.
실시양태 25. 실시양태 0 내지 17n 중 어느 하나에 있어서, A가 C3-C14 사이클로알킬인 화합물.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, A가 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, A가 C3 사이클로알킬인 화합물.
실시양태 28. 실시양태 27에 있어서, A가 사이클로프로필인 화합물.
실시양태 29. 실시양태 26에 있어서, A가 C4 사이클로알킬인 화합물.
실시양태 30. 실시양태 26에 있어서, A가 C5 사이클로알킬인 화합물.
실시양태 31. 실시양태 26에 있어서, A가 C6 사이클로알킬인 화합물.
실시양태 32. 실시양태 0 내지 31 중 어느 하나에 있어서, R3이 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 4 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬, 5 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬, 아미노카보닐, 모노-C1-C6 알킬아미노카보닐, 디-C1-C6 알킬아미노카보닐, C1-C6 알킬카보닐아미노, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 33. 실시양태 0 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R6이 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, 4 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 34. 실시양태 0 내지 33 중 어느 하나에 있어서, A가 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸-2-오닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되는 화합물.
실시양태 35. 실시양태 0 내지 34 중 어느 하나에 있어서, A가 티아졸릴, 티오페닐, 피롤릴, 및 피라졸릴로부터 선택되는 화합물.
실시양태 36. 실시양태 0 내지 35 중 어느 하나에 있어서, A가 티아졸릴 또는 티오페닐인 화합물.
실시양태 37. 실시양태 0 내지 36 중 어느 하나에 있어서, A가 N-치환된 피롤릴인 화합물.
실시양태 38. 실시양태 0 내지 37 중 어느 하나에 있어서, R1이 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, R1이 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 할로메틸 또는 할로에틸인 화합물.
실시양태 41. 실시양태 40에 있어서, R1이 플루오로알킬인 화합물.
실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, R1이 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 및 트리플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 43. 실시양태 38에 있어서, R1이 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
실시양태 44. 실시양태 43에 있어서, R1이 사이클로프로필인 화합물.
실시양태 45. 실시양태 38에 있어서, R1이 C6-C10 아릴인 화합물.
실시양태 46. 실시양태 45에 있어서, R1이 페닐인 화합물.
실시양태 47. 실시양태 38에 있어서, R1이 -(CH2)mR4인 화합물.
실시양태 48. 실시양태 47에 있어서, R4가 C1-C6 알콕실, 모노-C1-C6 알킬아미노, 및 디-C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 49. 실시양태 47에 있어서, R4가 하이드록실인 화합물.
실시양태 50. 실시양태 48에 있어서, R4가 모노-C1-C6 알킬아미노인 화합물.
실시양태 51. 실시양태 50에 있어서, R4가 메틸아미노인 화합물.
실시양태 52. 실시양태 48에 있어서, R4가 디-C1-C6 알킬아미노인 화합물.
실시양태 53. 실시양태 46에 있어서, R4가 디메틸아미노인 화합물.
실시양태 54. 실시양태 47에 있어서, R4가 C1-C6 알콕실인 화합물.
실시양태 55. 실시양태 54에 있어서, R4가 메톡실인 화합물.
실시양태 56. 실시양태 47에 있어서, R4가 C6-C10 아릴인 화합물.
실시양태 57. 실시양태 56에 있어서, R4가 페닐인 화합물.
실시양태 58. 실시양태 47에 있어서, R4가 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
실시양태 59. 실시양태 58에 있어서, R4가 사이클로프로필인 화합물.
실시양태 60. 실시양태 47에 있어서, R4가 5-원자 헤테로아릴인 화합물.
실시양태 61. 실시양태 60에 있어서, R4가 피라졸릴 또는 이미다졸릴인 화합물.
실시양태 62. 실시양태 47에 있어서, R4가 5-원자 헤테로사이클로알킬인 화합물.
실시양태 63. 실시양태 62에 있어서, R4가 피롤리디닐인 화합물.
실시양태 64. 실시양태 47 내지 63 중 어느 하나에 있어서, m이 1인 화합물.
실시양태 65. 실시양태 47 내지 63 중 어느 하나에 있어서, m이 2인 화합물.
실시양태 66. 실시양태 47 내지 63 중 어느 하나에 있어서, m이 3, 4, 5, 또는 6인 화합물.
실시양태 67. 실시양태 0 내지 65 중 어느 하나에 있어서, R2가 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, -(CH2)mR4, -NR5R5', -OR5 , -C(O)NH2, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 68. 실시양태 67에 있어서, R2가 H인 화합물.
실시양태 69. 실시양태 67에 있어서, R2가 시아노인 화합물.
실시양태 69a. 실시양태 67에 있어서, R2가 -C(O)NH2인 화합물.
실시양태 69b. 실시양태 67에 있어서, R2가 -NO2인 화합물.
실시양태 70. 실시양태 67에 있어서, R2가 할로인 화합물.
실시양태 71. 실시양태 70에 있어서, R2가 F, Cl, 또는 Br인 화합물.
실시양태 72. 실시양태 67에 있어서, R2가 C1-C6 알킬인 화합물.
실시양태 73. 실시양태 72에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화합물.
실시양태 74. 실시양태 67에 있어서, R2가 -(CH2)m R4인 화합물.
실시양태 75. 실시양태 74에 있어서, R4가 C6-C10 아릴인 화합물.
실시양태 76. 실시양태 75에 있어서, R4가 페닐인 화합물.
실시양태 77. 실시양태 74에 있어서, R4가 5-원자 헤테로아릴인 화합물.
실시양태 78. 실시양태 77에 있어서, R4가 1-메틸-피라졸릴인 화합물.
실시양태 79. 실시양태 67에 있어서, R2가 -NR5R5'이고, R5가 H이고 R5'가 C1-C6 알킬인 화합물.
실시양태 80. 실시양태 67에 있어서, R2가 -NR5R5'이고, R5 및 R5'가 둘 다 C1-C6 알킬인 화합물.
실시양태 81. 실시양태 67에 있어서, R2가 -NR5R5'이고, R5가 H이고 R5'가 -(CH2)mR4'인 화합물.
실시양태 82. 실시양태 56에 있어서, R4'가 C1-C6 알콕실인 화합물.
실시양태 83. 실시양태 82에 있어서, R4'가 메톡실인 화합물.
실시양태 84. 실시양태 81에 있어서, R4'가 디-C1-C6 알킬아미노인 화합물.
실시양태 85. 실시양태 84에 있어서, R4'가 디메틸아미노인 화합물.
실시양태 86. 실시양태 81에 있어서, R4'가 6-원자 헤테로아릴인 화합물.
실시양태 87. 실시양태 86에 있어서, R4'가 피리디닐인 화합물.
실시양태 88. 실시양태 81에 있어서, R4'가 6-원자 헤테로사이클로알킬인 화합물.
실시양태 89. 실시양태 88에 있어서, R4'가 모르폴리닐인 화합물.
실시양태 90. 실시양태 81에 있어서, R4'가 5-원자 헤테로아릴인 화합물.
실시양태 91. 실시양태 90에 있어서, R4'가 1-메틸피라졸릴인 화합물.
실시양태 92. 실시양태 90에 있어서, R4'가 이미다졸릴인 화합물.
실시양태 93. 실시양태 81에 있어서, R4'가 5-원자 헤테로사이클릴인 화합물.
실시양태 94. 실시양태 93에 있어서, R4'가 피롤리디닐인 화합물.
실시양태 95. 실시양태 67에 있어서, R2가 -OR5이고 R5가 -(CH2)mR4'인 화합물.
실시양태 96. 실시양태 95에 있어서, R4'가 C1-C6 알콕실, 모노-C1-C6 알킬아미노, 및 디-C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 97. 실시양태 96에 있어서, R4'가 C1-C6 알콕실인 화합물.
실시양태 98. 실시양태 97에 있어서, R4'가 메톡실인 화합물.
실시양태 99. 실시양태 96에 있어서, R4'가 모노-C1-C6 알킬아미노인 화합물.
실시양태 100. 실시양태 99에 있어서, R4'가 메틸아미노인 화합물.
실시양태 101. 실시양태 96에 있어서, R4'가 디-C1-C6 알킬아미노인 화합물.
실시양태 102. 실시양태 101에 있어서, R4'가 디메틸아미노인 화합물.
실시양태 103. 실시양태 95에 있어서, R4'가 6-원자 헤테로사이클로알킬인 화합물.
실시양태 104. 실시양태 103에 있어서, R4'가 1-메틸피페라진 또는 모르폴리닐인 화합물.
실시양태 105. 실시양태 74 내지 104 중 어느 하나에 있어서, m이 1인 화합물.
실시양태 106. 실시양태 74 내지 104 중 어느 하나에 있어서, m이 2인 화합물.
실시양태 107. 실시양태 0 내지 106 중 어느 하나에 있어서, R3이 할로, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 6-원자 헤테로아릴, 5 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬, 아미노카보닐, 모노-C1-C6 알킬아미노카보닐, 디-C1-C6 알킬아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 108. 실시양태 107에 있어서, R3이 할로, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 5 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬, 아미노카보닐, 모노-C1-C6 알킬아미노카보닐, 디-C1-C6 알킬아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 109. 실시양태 107에 있어서, R3이 할로인 화합물.
실시양태 110. 실시양태 107에 있어서, R3이 시아노인 화합물.
실시양태 111. 실시양태 107에 있어서, R3이 니트로인 화합물.
실시양태 112. 실시양태 107에 있어서, R3이 옥소인 화합물.
실시양태 113. 실시양태 107에 있어서, R3이 C1-C6 알케닐인 화합물.
실시양태 114. 실시양태 107에 있어서, R3이 C1-C6 할로알킬인 화합물.
실시양태 115. 실시양태 114에 있어서, R3이 트리플루오로메틸인 화합물.
실시양태 116. 실시양태 107에 있어서, R3이 아미노카보닐, 모노-C1-C6 알킬아미노카보닐, 또는 디-C1-C6 알킬아미노카보닐인 화합물.
실시양태 117. 실시양태 107에 있어서, R3이 메틸아미노카보닐인 화합물.
실시양태 118. 실시양태 107에 있어서, R3이 디메틸아미노카보닐인 화합물.
실시양태 119. 실시양태 107에 있어서, R3이 C1-C6 알킬설포닐인 화합물.
실시양태 120. 실시양태 107에 있어서, R3이 아미노설포닐인 화합물.
실시양태 121. 실시양태 107에 있어서, R3이 메틸설포닐인 화합물.
실시양태 122. 실시양태 107에 있어서, R3이 C6-C10 아릴인 화합물.
실시양태 123. 실시양태 122에 있어서, R3이 페닐인 화합물.
실시양태 124. 실시양태 122 또는 123에 있어서, C6-C10 아릴이 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 알콕실로 치환되는 화합물.
실시양태 125. 실시양태 107에 있어서, R3이 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
실시양태 126. 실시양태 125에 있어서, R3이 사이클로프로필인 화합물.
실시양태 127. 실시양태 107에 있어서, R3이 5 내지 6-원자 헤테로아릴인 화합물.
실시양태 128. 실시양태 127에 있어서, R3이 옥사졸릴, 피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 129. 실시양태 127 또는 128에 있어서, 5 내지 6-원자 헤테로아릴이 하나 이상의 메틸로 치환되는 화합물.
실시양태 130. 실시양태 127 또는 128에 있어서, 5 내지 6-원자 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 치환되는 화합물.
실시양태 131. 실시양태 130에 있어서, 5 내지 6-원자 헤테로아릴이 트리플루오로메틸로 치환되는 화합물.
실시양태 132. 실시양태 129에 있어서, R3이 2-메틸티아졸릴, 1,2-디메틸-피롤릴, 1-메틸-이미다졸릴, 및 1-메틸-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 133. 실시양태 107에 있어서, R3이 5 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬인 화합물.
실시양태 134. 실시양태 134에 있어서, R3이 2,3-디하이드로벤조푸라닐인 화합물.
실시양태 135. 실시양태 107에 있어서, R3이 -(CH2)mR6인 화합물.
실시양태 136. 실시양태 135에 있어서, R6이 하이드록실인 화합물.
실시양태 137. 실시양태 135에 있어서, R6이 C6-C10 아릴인 화합물.
실시양태 138. 실시양태 137에 있어서, C6-C10 아릴이 C1-C6 알콕실로 치환되는 화합물.
실시양태 139. 실시양태 137 또는 138에 있어서, C6-C10 아릴이 페닐인 화합물.
실시양태 140. 실시양태 135 내지 139 중 어느 하나에 있어서, m이 1인 화합물.
실시양태 141. 실시양태 107에 있어서, R3이 QR6인 화합물.
실시양태 142. 실시양태 141에 있어서, R6이 4, 5 또는 6-원자 헤테로사이클릴인 화합물.
실시양태 143. 실시양태 142에 있어서, R6이 옥세타닐, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐인 화합물.
실시양태 144. 실시양태 141에 있어서, R6이 5 또는 6-원자 헤테로아릴인 화합물.
실시양태 145. 실시양태 144에 있어서, R6이 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 또는 피롤릴인 화합물.
실시양태 146. 실시양태 141에 있어서, R6이 아미노인 화합물.
실시양태 147. 실시양태 141에 있어서, R6이 디-C1-C6 알킬아미노인 화합물.
실시양태 148. 실시양태 147에 있어서, R6이 디메틸아미노인 화합물.
실시양태 149. 실시양태 141에 있어서, R6이 하이드록실인 화합물.
실시양태 150. 실시양태 142에 있어서, R6이 C1-C6 할로알킬인 화합물.
실시양태 151. 실시양태 150에 있어서, R6이 트리플루오로메틸인 화합물.
실시양태 152. 실시양태 141 내지 151 중 어느 하나에 있어서, Q가 프로피-1-닐인 화합물.
실시양태 153. 실시양태 141 내지 151 중 어느 하나에 있어서, Q가 C1-C3 알킬인 화합물.
실시양태 154. 실시양태 153에 있어서, Q가 OH로 치환되는 화합물.
실시양태 155. 실시양태 153에 있어서, Q가 할로로 치환되는 화합물.
실시양태 156. 실시양태 155에 있어서, Q가 플루오로로 치환되는 화합물.
실시양태 157. 실시양태 153 또는 154에 있어서, Q가 메틸인 화합물.
실시양태 158. 실시양태 107에 있어서, R3이 -NR5R5'인 화합물.
실시양태 159. 실시양태 158에 있어서, R5가 H이고 R5'가 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
실시양태 160. 실시양태 159에 있어서, R5'가 사이클로펜틸인 화합물.
실시양태 161. 실시양태 158에 있어서, R5가 H이고 R5'가 C1-C6 알킬인 화합물.
실시양태 162. 실시양태 161에 있어서, R5'가 메틸인 화합물.
실시양태 163. 실시양태 161에 있어서, R5'가 i-프로필인 화합물.
실시양태 164. 실시양태 158에 있어서, R5가 H이고 R5'가 C1-C6 알킬카보닐인 화합물.
실시양태 165. 실시양태 164에 있어서, R5'가 에타노일인 화합물.
실시양태 166. 실시양태 107에 있어서, R3이 OR5인 화합물.
실시양태 167. 실시양태 166에 있어서, R5가 C1-C6 알킬인 화합물.
실시양태 168. 실시양태 167에 있어서, C1-C6 알킬이 메틸인 화합물.
실시양태 169. 실시양태 0 내지 168 중 어느 하나에 있어서, n이 2 또는 3인 화합물.
실시양태 170. 실시양태 107에 있어서, n이 1이고 R3이 시아노인 화합물.
실시양태 171. 실시양태 107에 있어서, n이 1 또는 2이고 R3이 할로인 화합물.
실시양태 172. 실시양태 107에 있어서, n이 2이고, 하나의 R3이 할로이고 나머지 R3이 시아노인 화합물.
실시양태 173. 실시양태 107, 171, 또는 172에 있어서, 할로가 Cl, Br, 및 I로부터 선택되는 화합물.
실시양태 174. 실시양태 1에 있어서, A가 티아졸릴인 화합물.
실시양태 175. 실시양태 1에 있어서, A가 티오페닐인 화합물.
실시양태 176. 실시양태 174 또는 175에 있어서, n이 1이고 R3이 시아노인 화합물.
실시양태 177. 실시양태 174 또는 175에 있어서, n이 2이고 R3이 할로 및 시아노로부터 선택되는 화합물.
실시양태 178. 실시양태 174 또는 177에 있어서, n이 2이고 각각의 R3이 할로인 화합물.
실시양태 179. 실시양태 177 또는 178에 있어서, 할로가 클로로 또는 플루오로인 화합물.
실시양태 180. 실시양태 9에 있어서,
Figure pct00203
이
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
, 및
Figure pct00208
로부터 선택되는 화합물.
실시양태 181. 실시양태 174 내지 180 중 어느 하나에 있어서, R1이 할로알킬인 화합물.
실시양태 182. 실시양태 181에 있어서, R1이 플루오로알킬인 화합물.
실시양태 183. 실시양태 182에 있어서, R1이 플루오로에틸 또는 디플루오로에틸인 화합물.
실시양태 184. 실시양태 174 내지 183 중 어느 하나에 있어서, R2가 할로인 화합물.
실시양태 185. 실시양태 184에 있어서, R2가 플루오로인 화합물.
실시양태 186. 실시양태 0 내지 185 중 어느 하나에 있어서, 각각의 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노가 비치환되거나 치환되는 화합물.
실시양태 187. 실시양태 0 내지 185 중 어느 하나에 있어서, 각각의 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노가 비치환되는 화합물.
실시양태 188. 표 2, 표 2a, 표 2b, 표 2c, 표 2d로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약학적 허용 염.
실시양태 189. 실시양태 0 내지 188 중 어느 하나의 치료적 유효량을 대상체 또는 대상체의 세포에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
실시양태 190. 실시양태 0 내지 188 중 어느 하나에 있어서, 세포 또는 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 화합물.
실시양태 191. 실시양태 0 내지 188 중 어느 하나에 있어서, 세포 또는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
실시양태 192. 세포 또는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 실시양태 0 내지 188 중 어느 하나의 화합물의 용도.
실시양태 193. 실시양태 189 내지 192 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체의 세포가 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타내는 것인, 용도, 화합물 또는 방법. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
실시양태 194. 실시양태 189 내지 192 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체의 세포가 SMARCA2 길항제에 대한 민감성의 바이오마커를 포함하는 것인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시양태 195. 실시양태 194에 있어서, 바이오마커가 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시양태 196. 실시양태 194에 있어서, 바이오마커가 SMARCA4의 기능의 손실인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시양태 197. 실시양태 189 내지 192 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 SMARCA4의 기능의 손실을 특징으로 하는 암을 갖는 것인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시양태 198. 실시양태 189 내지 192 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체의 세포가 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타내는 것인, 용도, 화합물 또는 방법. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 대상체의 세포는 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타낸다.
실시양태 199. 실시양태 198에 있어서, 대조군 수준이 암을 갖지 않는 대상체에서 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시양태 200. SMARCA2 효소를 실시양태 1 내지 188 중 어느 하나의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, SMARCA2의 활성을 조절하는(예를 들어, 억제하는) 방법.
실시양태 201. 실시양태 0 내지 188 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 SMARCA2 효소와 접촉되는, SMARCA2의 활성을 억제하는데 사용하기 위한 화합물.
실시양태 202. 실시양태 0 내지 188 중 어느 하나에 있어서, 의약이 SMARCA2 효소와 접촉되는, SMARCA2의 활성을 억제하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
실시양태 203. 실시양태 0 내지 188 중 어느 하나에 있어서, 의약이 SMARCA2 효소와 접촉되는, SMARCA2의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물.
SEQUENCE LISTING <110> EPIZYME, INC. <120> PYRIDIN-2-ONE COMPOUNDS AND METHODS OF USING SAME <130> 13015-025-228 <140> TBA <141> 2019-07-24 <150> 62/815,208 <151> 2019-03-07 <150> 62/702,481 <151> 2018-07-24 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1610 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> predicted translation for the HIS-SMARCA2-FL-FLAG <400> 1 Met Gly Ser His His His His His His His His Ser Gly Ser Thr Pro 1 5 10 15 Thr Asp Pro Gly Ala Met Pro His Pro Gly Pro Ser Pro Gly Pro Gly 20 25 30 Pro Ser Pro Gly Pro Ile Leu Gly Pro Ser Pro Gly Pro Gly Pro Ser 35 40 45 Pro Gly Ser Val His Ser Met Met Gly Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ser 50 55 60 Val Ser His Pro Met Pro Thr Met Gly Ser Thr Asp Phe Pro Gln Glu 65 70 75 80 Gly Met His Gln Met His Lys Pro Ile Asp Gly Ile His Asp Lys Gly 85 90 95 Ile Val Glu Asp Ile His Cys Gly Ser Met Lys Gly Thr Gly Met Arg 100 105 110 Pro Pro His Pro Gly Met Gly Pro Pro Gln Ser Pro Met Asp Gln His 115 120 125 Ser Gln Gly Tyr Met Ser Pro His Pro Ser Pro Leu Gly Ala Pro Glu 130 135 140 His Val Ser Ser Pro Met Ser Gly Gly Gly Pro Thr Pro Pro Gln Met 145 150 155 160 Pro Pro Ser Gln Pro Gly Ala Leu Ile Pro Gly Asp Pro Gln Ala Met 165 170 175 Ser Gln Pro Asn Arg Gly Pro Ser Pro Phe Ser Pro Val Gln Leu His 180 185 190 Gln Leu Arg Ala Gln Ile Leu Ala Tyr Lys Met Leu Ala Arg Gly Gln 195 200 205 Pro Leu Pro Glu Thr Leu Gln Leu Ala Val Gln Gly Lys Arg Thr Leu 210 215 220 Pro Gly Leu Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln 225 230 235 240 Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Pro Gln Gln Gln Pro Pro 245 250 255 Gln Pro Gln Thr Gln Gln Gln Gln Gln Pro Ala Leu Val Asn Tyr Asn 260 265 270 Arg Pro Ser Gly Pro Gly Pro Glu Leu Ser Gly Pro Ser Thr Pro Gln 275 280 285 Lys Leu Pro Val Pro Ala Pro Gly Gly Arg Pro Ser Pro Ala Pro Pro 290 295 300 Ala Ala Ala Gln Pro Pro Ala Ala Ala Val Pro Gly Pro Ser Val Pro 305 310 315 320 Gln Pro Ala Pro Gly Gln Pro Ser Pro Val Leu Gln Leu Gln Gln Lys 325 330 335 Gln Ser Arg Ile Ser Pro Ile Gln Lys Pro Gln Gly Leu Asp Pro Val 340 345 350 Glu Ile Leu Gln Glu Arg Glu Tyr Arg Leu Gln Ala Arg Ile Ala His 355 360 365 Arg Ile Gln Glu Leu Glu Asn Leu Pro Gly Ser Leu Pro Pro Asp Leu 370 375 380 Arg Thr Lys Ala Thr Val Glu Leu Lys Ala Leu Arg Leu Leu Asn Phe 385 390 395 400 Gln Arg Gln Leu Arg Gln Glu Val Val Ala Cys Met Arg Arg Asp Thr 405 410 415 Thr Leu Glu Thr Ala Leu Asn Ser Lys Ala Tyr Lys Arg Ser Lys Arg 420 425 430 Gln Thr Leu Arg Glu Ala Arg Met Thr Glu Lys Leu Glu Lys Gln Gln 435 440 445 Lys Ile Glu Gln Glu Arg Lys Arg Arg Gln Lys His Gln Glu Tyr Leu 450 455 460 Asn Ser Ile Leu Gln His Ala Lys Asp Phe Lys Glu Tyr His Arg Ser 465 470 475 480 Val Ala Gly Lys Ile Gln Lys Leu Ser Lys Ala Val Ala Thr Trp His 485 490 495 Ala Asn Thr Glu Arg Glu Gln Lys Lys Glu Thr Glu Arg Ile Glu Lys 500 505 510 Glu Arg Met Arg Arg Leu Met Ala Glu Asp Glu Glu Gly Tyr Arg Lys 515 520 525 Leu Ile Asp Gln Lys Lys Asp Arg Arg Leu Ala Tyr Leu Leu Gln Gln 530 535 540 Thr Asp Glu Tyr Val Ala Asn Leu Thr Asn Leu Val Trp Glu His Lys 545 550 555 560 Gln Ala Gln Ala Ala Lys Glu Lys Lys Lys Arg Arg Arg Arg Lys Lys 565 570 575 Lys Ala Glu Glu Asn Ala Glu Gly Gly Glu Ser Ala Leu Gly Pro Asp 580 585 590 Gly Glu Pro Ile Asp Glu Ser Ser Gln Met Ser Asp Leu Pro Val Lys 595 600 605 Val Thr His Thr Glu Thr Gly Lys Val Leu Phe Gly Pro Glu Ala Pro 610 615 620 Lys Ala Ser Gln Leu Asp Ala Trp Leu Glu Met Asn Pro Gly Tyr Glu 625 630 635 640 Val Ala Pro Arg Ser Asp Ser Glu Glu Ser Asp Ser Asp Tyr Glu Glu 645 650 655 Glu Asp Glu Glu Glu Glu Ser Ser Arg Gln Glu Thr Glu Glu Lys Ile 660 665 670 Leu Leu Asp Pro Asn Ser Glu Glu Val Ser Glu Lys Asp Ala Lys Gln 675 680 685 Ile Ile Glu Thr Ala Lys Gln Asp Val Asp Asp Glu Tyr Ser Met Gln 690 695 700 Tyr Ser Ala Arg Gly Ser Gln Ser Tyr Tyr Thr Val Ala His Ala Ile 705 710 715 720 Ser Glu Arg Val Glu Lys Gln Ser Ala Leu Leu Ile Asn Gly Thr Leu 725 730 735 Lys His Tyr Gln Leu Gln Gly Leu Glu Trp Met Val Ser Leu Tyr Asn 740 745 750 Asn Asn Leu Asn Gly Ile Leu Ala Asp Glu Met Gly Leu Gly Lys Thr 755 760 765 Ile Gln Thr Ile Ala Leu Ile Thr Tyr Leu Met Glu His Lys Arg Leu 770 775 780 Asn Gly Pro Tyr Leu Ile Ile Val Pro Leu Ser Thr Leu Ser Asn Trp 785 790 795 800 Thr Tyr Glu Phe Asp Lys Trp Ala Pro Ser Val Val Lys Ile Ser Tyr 805 810 815 Lys Gly Thr Pro Ala Met Arg Arg Ser Leu Val Pro Gln Leu Arg Ser 820 825 830 Gly Lys Phe Asn Val Leu Leu Thr Thr Tyr Glu Tyr Ile Ile Lys Asp 835 840 845 Lys His Ile Leu Ala Lys Ile Arg Trp Lys Tyr Met Ile Val Asp Glu 850 855 860 Gly His Arg Met Lys Asn His His Cys Lys Leu Thr Gln Val Leu Asn 865 870 875 880 Thr His Tyr Val Ala Pro Arg Arg Ile Leu Leu Thr Gly Thr Pro Leu 885 890 895 Gln Asn Lys Leu Pro Glu Leu Trp Ala Leu Leu Asn Phe Leu Leu Pro 900 905 910 Thr Ile Phe Lys Ser Cys Ser Thr Phe Glu Gln Trp Phe Asn Ala Pro 915 920 925 Phe Ala Met Thr Gly Glu Arg Val Asp Leu Asn Glu Glu Glu Thr Ile 930 935 940 Leu Ile Ile Arg Arg Leu His Lys Val Leu Arg Pro Phe Leu Leu Arg 945 950 955 960 Arg Leu Lys Lys Glu Val Glu Ser Gln Leu Pro Glu Lys Val Glu Tyr 965 970 975 Val Ile Lys Cys Asp Met Ser Ala Leu Gln Lys Ile Leu Tyr Arg His 980 985 990 Met Gln Ala Lys Gly Ile Leu Leu Thr Asp Gly Ser Glu Lys Asp Lys 995 1000 1005 Lys Gly Lys Gly Gly Ala Lys Thr Leu Met Asn Thr Ile Met Gln 1010 1015 1020 Leu Arg Lys Ile Cys Asn His Pro Tyr Met Phe Gln His Ile Glu 1025 1030 1035 Glu Ser Phe Ala Glu His Leu Gly Tyr Ser Asn Gly Val Ile Asn 1040 1045 1050 Gly Ala Glu Leu Tyr Arg Ala Ser Gly Lys Phe Glu Leu Leu Asp 1055 1060 1065 Arg Ile Leu Pro Lys Leu Arg Ala Thr Asn His Arg Val Leu Leu 1070 1075 1080 Phe Cys Gln Met Thr Ser Leu Met Thr Ile Met Glu Asp Tyr Phe 1085 1090 1095 Ala Phe Arg Asn Phe Leu Tyr Leu Arg Leu Asp Gly Thr Thr Lys 1100 1105 1110 Ser Glu Asp Arg Ala Ala Leu Leu Lys Lys Phe Asn Glu Pro Gly 1115 1120 1125 Ser Gln Tyr Phe Ile Phe Leu Leu Ser Thr Arg Ala Gly Gly Leu 1130 1135 1140 Gly Leu Asn Leu Gln Ala Ala Asp Thr Val Val Ile Phe Asp Ser 1145 1150 1155 Asp Trp Asn Pro His Gln Asp Leu Gln Ala Gln Asp Arg Ala His 1160 1165 1170 Arg Ile Gly Gln Gln Asn Glu Val Arg Val Leu Arg Leu Cys Thr 1175 1180 1185 Val Asn Ser Val Glu Glu Lys Ile Leu Ala Ala Ala Lys Tyr Lys 1190 1195 1200 Leu Asn Val Asp Gln Lys Val Ile Gln Ala Gly Met Phe Asp Gln 1205 1210 1215 Lys Ser Ser Ser His Glu Arg Arg Ala Phe Leu Gln Ala Ile Leu 1220 1225 1230 Glu His Glu Glu Glu Asn Glu Glu Glu Asp Glu Val Pro Asp Asp 1235 1240 1245 Glu Thr Leu Asn Gln Met Ile Ala Arg Arg Glu Glu Glu Phe Asp 1250 1255 1260 Leu Phe Met Arg Met Asp Met Asp Arg Arg Arg Glu Asp Ala Arg 1265 1270 1275 Asn Pro Lys Arg Lys Pro Arg Leu Met Glu Glu Asp Glu Leu Pro 1280 1285 1290 Ser Trp Ile Ile Lys Asp Asp Ala Glu Val Glu Arg Leu Thr Cys 1295 1300 1305 Glu Glu Glu Glu Glu Lys Ile Phe Gly Arg Gly Ser Arg Gln Arg 1310 1315 1320 Arg Asp Val Asp Tyr Ser Asp Ala Leu Thr Glu Lys Gln Trp Leu 1325 1330 1335 Arg Ala Ile Glu Asp Gly Asn Leu Glu Glu Met Glu Glu Glu Val 1340 1345 1350 Arg Leu Lys Lys Arg Lys Arg Arg Arg Asn Val Asp Lys Asp Pro 1355 1360 1365 Ala Lys Glu Asp Val Glu Lys Ala Lys Lys Arg Arg Gly Arg Pro 1370 1375 1380 Pro Ala Glu Lys Leu Ser Pro Asn Pro Pro Lys Leu Thr Lys Gln 1385 1390 1395 Met Asn Ala Ile Ile Asp Thr Val Ile Asn Tyr Lys Asp Arg Cys 1400 1405 1410 Asn Val Glu Lys Val Pro Ser Asn Ser Gln Leu Glu Ile Glu Gly 1415 1420 1425 Asn Ser Ser Gly Arg Gln Leu Ser Glu Val Phe Ile Gln Leu Pro 1430 1435 1440 Ser Arg Lys Glu Leu Pro Glu Tyr Tyr Glu Leu Ile Arg Lys Pro 1445 1450 1455 Val Asp Phe Lys Lys Ile Lys Glu Arg Ile Arg Asn His Lys Tyr 1460 1465 1470 Arg Ser Leu Gly Asp Leu Glu Lys Asp Val Met Leu Leu Cys His 1475 1480 1485 Asn Ala Gln Thr Phe Asn Leu Glu Gly Ser Gln Ile Tyr Glu Asp 1490 1495 1500 Ser Ile Val Leu Gln Ser Val Phe Lys Ser Ala Arg Gln Lys Ile 1505 1510 1515 Ala Lys Glu Glu Glu Ser Glu Asp Glu Ser Asn Glu Glu Glu Glu 1520 1525 1530 Glu Glu Asp Glu Glu Glu Ser Glu Ser Glu Ala Lys Ser Val Lys 1535 1540 1545 Val Lys Ile Lys Leu Asn Lys Lys Asp Asp Lys Gly Arg Asp Lys 1550 1555 1560 Gly Lys Gly Lys Lys Arg Pro Asn Arg Gly Lys Ala Lys Pro Val 1565 1570 1575 Val Ser Asp Phe Asp Ser Asp Glu Glu Gln Asp Glu Arg Glu Gln 1580 1585 1590 Ser Glu Gly Ser Gly Thr Asp Asp Glu Asp Tyr Lys Asp Asp Asp 1595 1600 1605 Asp Lys 1610

Claims (196)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    Figure pct00209
    (I)
    상기 식에서,
    A가 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
    X1 및 X2가 각각 독립적으로 -CH 및 N으로부터 선택되고;
    Y가 결합, -NH, -C(O), C1-C6 알킬, -C(CH3)2-O-, -, 및 -CH2-NH-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, -OR5, -C(O)NH2, -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5가 독립적으로 H, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
    각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9'가 각각 독립적으로 H, 할로, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환된다.
  2. 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    Figure pct00210
    (IA)
    상기 식에서,
    A가 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
    R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
    각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환된다.
  3. 제2항에 있어서,
    R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물.
  4. 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    Figure pct00211
    (IB)
    상기 식에서,
    A가 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
    R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
    각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환된다.
  5. 제4항에 있어서,
    R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물.
  6. 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    Figure pct00212
    (IC)
    상기 식에서,
    A가 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원자 헤테로아릴이고;
    R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;
    각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환된다.
  7. 제6항에 있어서,
    R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물.
  8. 하기 화학식 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    Figure pct00213
    (ID)
    상기 식에서,
    A가 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;
    R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Q가 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환되고;
    단, 적어도 하나의 R3이 QR6이고, Q가 C2-C6 알키닐이다.
  9. 하기 화학식 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    Figure pct00214
    (IE)
    상기 식에서,
    A가 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 갖는 5-원자 헤테로아릴이고;
    R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환된다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노, 아실아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도, 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 방향족 및 헤테로방향족 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 알킬, 알콕실, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 또는 알킬설포닐이 비치환되거나 할로, 아미노, 알콕실, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕실, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 치환되고, 일부 실시양태에서, 각각의 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 할로, 알킬, 할로알킬, 및 알콕실로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 아미노카보닐, 또는 아미노설포닐이 비치환되거나 할로, 알킬, 알콕실, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 4 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬, 5 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬, 아미노카보닐, 모노-C1-C6 알킬아미노카보닐, 디-C1-C6 알킬아미노카보닐, C1-C6 알킬카보닐아미노, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, 4 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬, -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸-2-오닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 티아졸릴, 티오페닐, 피롤릴, 및 피라졸릴로부터 선택되는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 티아졸릴 또는 티오페닐인 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 N-치환된 피롤릴인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 또는 치환된 C1-C6 할로알킬, 비치환된 또는 치환된 C6-C10 아릴, 비치환된 또는 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제20항에 있어서,
    R1이 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 할로메틸 또는 할로에틸인 화합물.
  24. 제22항에 있어서,
    R1이 플루오로알킬인 화합물.
  25. 제23항에 있어서,
    R1이 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 및 트리플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  26. 제20항에 있어서,
    R1이 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
  27. 제20항에 있어서,
    R1이 비치환된 또는 치환된 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
  28. 제26항에 있어서,
    R1이 사이클로프로필인 화합물.
  29. 제20항에 있어서,
    R1이 C6-C10 아릴인 화합물.
  30. 제29항에 있어서,
    R1이 페닐인 화합물.
  31. 제20항에 있어서,
    R1이 -(CH2)mR4인 화합물.
  32. 제31항에 있어서,
    R4가 C1-C6 알콕실, 모노-C1-C6 알킬아미노, 및 디-C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  33. 제31항에 있어서,
    R4가 하이드록실인 화합물.
  34. 제32항에 있어서,
    R4가 모노-C1-C6 알킬아미노인 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    R4가 메틸아미노인 화합물.
  36. 제32항에 있어서,
    R4가 디-C1-C6 알킬아미노인 화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    R4가 디메틸아미노인 화합물.
  38. 제31항에 있어서,
    R4가 C1-C6 알콕실인 화합물.
  39. 제38항에 있어서,
    R4가 메톡실인 화합물.
  40. 제31항에 있어서,
    R4가 C6-C10 아릴인 화합물.
  41. 제40항에 있어서,
    R4가 페닐인 화합물.
  42. 제31항에 있어서,
    R4가 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
  43. 제42항에 있어서,
    R4가 사이클로프로필인 화합물.
  44. 제31항에 있어서,
    R4가 5-원자 헤테로아릴인 화합물.
  45. 제44항에 있어서,
    R4가 피라졸릴 또는 이미다졸릴인 화합물.
  46. 제31항에 있어서,
    R4가 5-원자 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  47. 제46항에 있어서,
    R4가 피롤리디닐인 화합물.
  48. 제31항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인 화합물.
  49. 제31항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 2인 화합물.
  50. 제31항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 3, 4, 5, 또는 6인 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, -(CH2)mR4, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  52. 제51항에 있어서,
    R2가 H인 화합물.
  53. 제51항에 있어서,
    R2가 시아노인 화합물.
  54. 제51항에 있어서,
    R2가 할로인 화합물.
  55. 제54항에 있어서,
    R2가 F, Cl, 또는 Br인 화합물.
  56. 제51항에 있어서,
    R2가 C1-C6 알킬인 화합물.
  57. 제56항에 있어서,
    R2가 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화합물.
  58. 제51항에 있어서,
    R2가 -(CH2)mR4인 화합물.
  59. 제58항에 있어서,
    R4가 C6-C10 아릴인 화합물.
  60. 제59항에 있어서,
    R4가 페닐인 화합물.
  61. 제58항에 있어서,
    R4가 5-원자 헤테로아릴인 화합물.
  62. 제61항에 있어서,
    R4가 1-메틸-피라졸릴인 화합물.
  63. 제51항에 있어서,
    R2가 -NR5R5'이고, R5가 H이고 R5'가 C1-C6 알킬인 화합물.
  64. 제51항에 있어서,
    R2가 -NR5R5'이고, R5 및 R5'가 둘 다 C1-C6 알킬인 화합물.
  65. 제51항에 있어서,
    R2가 -NR5R5'이고, R5가 H이고 R5'가 -(CH2)mR4'인 화합물.
  66. 제64항에 있어서,
    R4'가 C1-C6 알콕실인 화합물.
  67. 제66항에 있어서,
    R4'가 메톡실인 화합물.
  68. 제65항에 있어서,
    R4'가 디-C1-C6 알킬아미노인 화합물.
  69. 제68항에 있어서,
    R4'가 디메틸아미노인 화합물.
  70. 제65항에 있어서,
    R4'가 6-원자 헤테로아릴인 화합물.
  71. 제70항에 있어서,
    R4'가 피리디닐인 화합물.
  72. 제65항에 있어서,
    R4'가 6-원자 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  73. 제72항에 있어서,
    R4'가 모르폴리닐인 화합물.
  74. 제65항에 있어서,
    R4'가 5-원자 헤테로아릴인 화합물.
  75. 제74항에 있어서,
    R4'가 1-메틸피라졸릴인 화합물.
  76. 제74항에 있어서,
    R4'가 이미다졸릴인 화합물.
  77. 제65항에 있어서,
    R4'가 5-원자 헤테로사이클릴인 화합물.
  78. 제77항에 있어서,
    R4'가 피롤리디닐인 화합물.
  79. 제51항에 있어서,
    R2가 -OR5이고 R5가 -(CH2)mR4'인 화합물.
  80. 제79항에 있어서,
    R4'가 C1-C6 알콕실, 모노-C1-C6 알킬아미노, 및 디-C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  81. 제80항에 있어서,
    R4'가 C1-C6 알콕실인 화합물.
  82. 제81항에 있어서,
    R4'가 메톡실인 화합물.
  83. 제80항에 있어서,
    R4'가 모노-C1-C6 알킬아미노인 화합물.
  84. 제83항에 있어서,
    R4'가 메틸아미노인 화합물.
  85. 제80항에 있어서,
    R4'가 디-C1-C6 알킬아미노인 화합물.
  86. 제85항에 있어서,
    R4'가 디메틸아미노인 화합물.
  87. 제79항에 있어서,
    R4'가 6-원자 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  88. 제87항에 있어서,
    R4'가 1-메틸피페라진 또는 모르폴리닐인 화합물.
  89. 제58항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인 화합물.
  90. 제58항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 2인 화합물.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R3이 할로, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 6-원자 헤테로아릴, 5 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬, 아미노카보닐, 모노-C1-C6 알킬아미노카보닐, 디-C1-C6 알킬아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, -QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  92. 제91항에 있어서,
    각각의 R3이 할로, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 5 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬, 아미노카보닐, 모노-C1-C6 알킬아미노카보닐, 디-C1-C6 알킬아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, -QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  93. 제91항에 있어서,
    R3이 할로인 화합물.
  94. 제91항에 있어서,
    R3이 시아노인 화합물.
  95. 제91항에 있어서,
    R3이 니트로인 화합물.
  96. 제91항에 있어서,
    R3이 옥소인 화합물.
  97. 제91항에 있어서,
    R3이 C1-C6 알케닐인 화합물.
  98. 제91항에 있어서,
    R3이 C1-C6 할로알킬인 화합물.
  99. 제98항에 있어서,
    R3이 트리플루오로메틸인 화합물.
  100. 제91항에 있어서,
    R3이 아미노카보닐, 모노-C1-C6 알킬아미노카보닐, 또는 디-C1-C6 알킬아미노카보닐인 화합물.
  101. 제91항에 있어서,
    R3이 메틸아미노카보닐인 화합물.
  102. 제91항에 있어서,
    R3이 디메틸아미노카보닐인 화합물.
  103. 제91항에 있어서,
    R3이 C1-C6 알킬설포닐인 화합물.
  104. 제91항에 있어서,
    R3이 아미노설포닐인 화합물.
  105. 제91항에 있어서,
    R3이 메틸설포닐인 화합물.
  106. 제91항에 있어서,
    R3이 C6-C10 아릴인 화합물.
  107. 제106항에 있어서,
    R3이 페닐인 화합물.
  108. 제106항 또는 제107항에 있어서,
    C6-C10 아릴이 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 알콕실로 치환되는 화합물.
  109. 제91항에 있어서,
    R3이 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
  110. 제109항에 있어서,
    R3이 사이클로프로필인 화합물.
  111. 제91항에 있어서,
    R3이 5 내지 6-원자 헤테로아릴인 화합물.
  112. 제111항에 있어서,
    R3이 옥사졸릴, 피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택되는 화합물.
  113. 제111항 또는 제112항에 있어서,
    5 내지 6-원자 헤테로아릴이 하나 이상의 메틸로 치환되는 화합물.
  114. 제111항 또는 제112항에 있어서,
    5 내지 6-원자 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 치환되는 화합물.
  115. 제114항에 있어서,
    5 내지 6-원자 헤테로아릴이 트리플루오로메틸로 치환되는 화합물.
  116. 제113항에 있어서,
    R3이 2-메틸티아졸릴, 1,2-디메틸-피롤릴, 1-메틸-이미다졸릴, 및 1-메틸-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  117. 제91항에 있어서,
    R3이 5 내지 12-원자 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  118. 제117항에 있어서,
    R3이 2,3-디하이드로벤조푸라닐인 화합물.
  119. 제91항에 있어서,
    R3이 -(CH2)mR6인 화합물.
  120. 제119항에 있어서,
    R6이 하이드록실인 화합물.
  121. 제119항에 있어서,
    R6이 C6-C10 아릴인 화합물.
  122. 제121항에 있어서,
    C6-C10 아릴이 C1-C6 알콕실로 치환되는 화합물.
  123. 제121항 또는 제122항에 있어서,
    C6-C10 아릴이 페닐인 화합물.
  124. 제119항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인 화합물.
  125. 제91항에 있어서,
    R3이 QR6인 화합물.
  126. 제125항에 있어서,
    R6이 5-원자 헤테로사이클릴인 화합물.
  127. 제126항에 있어서,
    R6이 피롤리딘인 화합물.
  128. 제125항에 있어서,
    R6이 6-원자 헤테로아릴인 화합물.
  129. 제128항에 있어서,
    R6이 피리디닐인 화합물.
  130. 제125항에 있어서,
    R6이 아미노인 화합물.
  131. 제125항에 있어서,
    R6이 디-C1-C6 알킬아미노인 화합물.
  132. 제131항에 있어서,
    R6이 디메틸아미노인 화합물.
  133. 제125항에 있어서,
    R6이 하이드록실인 화합물.
  134. 제126항에 있어서,
    R6이 C1-C6 할로알킬인 화합물.
  135. 제134항에 있어서,
    R6이 트리플루오로메틸인 화합물.
  136. 제125항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 프로피-1-닐인 화합물.
  137. 제125항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 C1-C3 알킬인 화합물.
  138. 제137항에 있어서,
    Q가 OH로 치환되는 화합물.
  139. 제137항에 있어서,
    Q가 할로로 치환되는 화합물.
  140. 제139항에 있어서,
    Q가 플루오로로 치환되는 화합물.
  141. 제137항 또는 제138항에 있어서,
    Q가 메틸인 화합물.
  142. 제91항에 있어서,
    R3이 -NR5R5'인 화합물.
  143. 제142항에 있어서,
    R5가 H이고 R5'가 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
  144. 제143항에 있어서,
    R5'가 사이클로펜틸인 화합물.
  145. 제142항에 있어서,
    R5가 H이고 R5'가 C1-C6 알킬인 화합물.
  146. 제145항에 있어서,
    R5'가 메틸인 화합물.
  147. 제145항에 있어서,
    R5'가 i-프로필인 화합물.
  148. 제142항에 있어서,
    R5가 H이고 R5'가 C1-C6 알킬카보닐인 화합물.
  149. 제148항에 있어서,
    R5'가 에타노일인 화합물.
  150. 제91항에 있어서,
    R3이 OR5인 화합물.
  151. 제150항에 있어서,
    R5가 C1-C6 알킬인 화합물.
  152. 제151항에 있어서,
    C1-C6 알킬이 메틸인 화합물.
  153. 제1항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 2 또는 3인 화합물.
  154. 제91항에 있어서,
    n이 1이고 R3이 시아노인 화합물.
  155. 제91항에 있어서,
    n이 1 또는 2이고 R3이 할로인 화합물.
  156. 제91항에 있어서,
    n이 2이고, 하나의 R3이 할로이고 나머지 R3이 시아노인 화합물.
  157. 제91항, 제155항 및 제156항 중 어느 한 항에 있어서,
    할로가 Cl, Br, 및 I로부터 선택되는 화합물.
  158. 제1항에 있어서,
    A가 티아졸릴인 화합물.
  159. 제1항에 있어서,
    A가 티오페닐인 화합물.
  160. 제158항 또는 제159항에 있어서,
    n이 1이고 R3이 시아노인 화합물.
  161. 제158항 또는 제159항에 있어서,
    n이 2이고 R3이 할로 및 시아노로부터 선택되는 화합물.
  162. 제158항 또는 제161항에 있어서,
    n이 2이고 각각의 R3이 할로인 화합물.
  163. 제161항 또는 제162항에 있어서,
    할로가 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  164. 제1항에 있어서,
    Figure pct00215
    이
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    , 및
    Figure pct00220
    로부터 선택되는 화합물.
  165. 제1항에 있어서,
    Figure pct00221
    이
    Figure pct00222
    및
    Figure pct00223
    로부터 선택되는 화합물.
  166. 제158항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로알킬인 화합물.
  167. 제166항에 있어서,
    R1이 플루오로알킬인 화합물.
  168. 제167항에 있어서,
    R1이 플루오로에틸 또는 디플루오로에틸인 화합물.
  169. 제158항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 할로인 화합물.
  170. 제169항에 있어서,
    R2가 플루오로인 화합물.
  171. 제1항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노가 비치환되거나 치환되는 화합물.
  172. 제1항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노가 비치환되는 화합물.
  173. 제1항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 R3이 QR6이고 Q가 C2-C6 알키닐인 화합물.
  174. 제1항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00224
    이
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    , 및
    Figure pct00228
    로부터 선택되는 화합물.
  175. 제171항에 있어서,
    n이 2이고 적어도 하나의 R3이 할로 및 시아노로부터 선택되는 화합물.
  176. 표 2, 표 2a, 표 2b, 표 2c, 표 2d로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적 허용 염.
  177. 제1항 내지 제176항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 대상체 또는 대상체의 세포에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  178. 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 또는 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  179. 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 또는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  180. 세포 또는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  181. 제177항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체 또는 대상체의 세포가 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타내는 것인, 용도, 화합물 또는 방법.
  182. 제177항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체 또는 대상체의 세포가 SMARCA2 길항제에 대한 민감성의 바이오마커를 포함하는 것인, 용도, 화합물 또는 방법.
  183. 제182항에 있어서,
    바이오마커가 SMARCA4의 활성 또는 기능 감소인, 용도, 화합물 또는 방법.
  184. 제182항에 있어서,
    바이오마커가 SMARCA4의 기능의 손실인, 용도, 화합물 또는 방법.
  185. 제177항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 SMARCA4의 기능의 손실을 특징으로 하는 암을 갖는 것인, 용도, 화합물 또는 방법.
  186. 제177항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체 또는 대상체의 세포가 SMARCA4의 활성 또는 기능의 대조군 수준과 비교하였을 때, SMARCA4의 활성 또는 기능 감소를 나타내는 것인, 용도, 화합물 또는 방법.
  187. 제186항에 있어서,
    대조군 수준이 암을 갖지 않는 대상체 또는 대상체로부터의 세포에서 SMARCA4의 활성 또는 기능의 수준인, 용도, 화합물 또는 방법.
  188. 제177항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체 또는 대상체의 세포가 야생형 SMARCA4와 비교하여 SMARCA4 돌연변이를 나타내는 것인, 용도, 화합물 또는 방법.
  189. 제177항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체 또는 대상체의 세포가 SMARCA4 단백질 발현의 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4 단백질 발현의 손실을 나타내는 것인, 용도, 화합물 또는 방법.
  190. 제189항에 있어서,
    대조군 수준이 암을 갖지 않는 대상체 또는 대상체로부터의 세포에서 SMARCA4 단백질 발현의 수준인, 용도, 화합물 또는 방법.
  191. 제177항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체 또는 대상체의 세포가 SMARCA4 mRNA 발현의 대조군 수준과 비교하여 SMARCA4 mRNA 발현의 손실을 나타내는 것인, 용도, 화합물 또는 방법.
  192. 제191항에 있어서,
    대조군 수준이 암을 갖지 않는 대상체 또는 대상체로부터의 세포에서 SMARCA4 mRNA 발현의 수준인, 용도, 화합물 또는 방법.
  193. SMARCA2 효소를 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, SMARCA2의 활성을 조절하는(예를 들어, 억제하는) 방법.
  194. 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 SMARCA2 효소와 접촉되는, SMARCA2의 활성을 억제하는데 사용하기 위한 화합물.
  195. 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약이 SMARCA2 효소와 접촉되는, SMARCA2의 활성을 억제하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  196. 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약이 SMARCA2 효소와 접촉되는, SMARCA2의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물.
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