JP7195283B2 - T細胞前リンパ球性白血病の処置への使用のためのチノスタムスチン - Google Patents
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Description
EDO-S101およびコントロール化合物
・EDO-S101はEDOムンディファーマによって提供され、国際公開第2010/085377号の実施例6に記載されている通り合成された。
・ベンダムスチンはEDOムンディファーマによって提供された。
・ボリノスタット(SAHA)(カタログ参照番号SML0061-5mg)およびフルダラビンはシグマ・アルドリッチから購入した。
1%L-グルタミン(200mM;シグマ・アルドリッチ)、10%ウシ胎児血清(FBS)(シグマ・アルドリッチ)、およびペニシリン/ストレプトマイシン(100U/0.1M;PAA)を補ったRPMI-1640培地(シグマ・アルドリッチ)を、初代T-PLL細胞、健康なCD3+T細胞、HH細胞の懸濁培養において、およびNKtert細胞との共培養実験において、インビトロ実験作業のために用いた。全ての細胞培養実験について、細胞懸濁液は1.0×106細胞/mL(初代T-PLL細胞)および2.5×105細胞/mL(HH細胞)の密度で維持した。
EDO-S101(EDOムンディファーマ)およびボリノスタット(SAHA;SML0061-5mg,シグマ・アルドリッチ)をDMSO中に溶解した。アルキル化剤ベンダムスチン(ムンディファーマ)はメタノール中に溶解した。細胞を指摘されている濃度および時間で各化合物(単数または複数)によって処置した。ドーズ決定は発表されている範囲およびIC50/LD50タイトレーションに基づいた。アネキシンV(AnxV)および7AADの二重染色を用いて、フローサイトメトリーによって細胞のアポトーシスを決定した。
DBA2xC57B6JF1マウスを全ての実験においてレシピエントとして用いた。CD2-MTCP1p13のtgマウスに由来する移植可能な白血病/リンパ腫細胞(グリッティ(Gritti)ら,Blood,1998年,第92巻,p.268-73;血液、脾臓、および骨髄)を、バックグラウンドをマッチさせたマウスに腹腔内注射した(均一のコホートの作出を容易にするため)。CD2-MTCP1p13マウスからの1×107個の細胞を同系レシピエントに腹腔内注射した(n=26)。移植後の第10日に始めて、一様な分布の白血病性血中白血球(WBC)のマウスを選択し、4つの処置群にランダムに割り付けた。それから、各群を、基剤コントロール(DMSO)、フルダラビン(34mg/kg,第10、15、17、21日)、ベンダムスチン(60mg/kgで第10日、20mg/kgで第15、17、21日)、およびEDO-S101(50mg/kgで第10日、20mg/kgで第15、17、21日)のどれかによって、指摘されている日に指摘されているドーズで処置した。
WHO基準に従って診断されたT-PLL患者の末梢血(PB)からT-PLL細胞を単離した(S.H.スワードロウ(Swerdlow)ら,Blood,2016年,第127巻,p.2375-90;ヘルリンク(Herling)ら,Blood,2004年,第104巻,p.328-335)。診断は臨床的特徴、イムノフェノタイピング(フローサイトメトリーおよび組織化学;TCL1A/MTCP1発現を包含する)、FISH/核型、および分子的研究(TCRモノクローナル性)に基づいた。ヒト腫瘍サンプルは、ヘルシンキ宣言に従うインフォームドコンセント書面を踏襲して施設内審査委員会(IRB)認可プロトコールによって得た。収集および使用はケルン大学病院の倫理委員会によって研究目的で認可された(#11-319)。患者コホートは、単剤アレムツズマブまたはフルダラビン-ミトキサントロン-シクロホスファミド(FMC)プラスアレムツズマブ化学免疫療法のどれかによる均一のフロントライン処置(87%のケース)に基づいて、TPLL120(NCT00278213)およびTPLL2(NCT01186640,未発表)前向き臨床試験の一部として選択されるか、またはドイツCLL研究グループの全国T-PLLレジストリに包含される通りであった(IRB#12-146)。診断時に、患者は62才の年齢中央値を有し、女性よりも1.5倍多くの男性を包含した。FISH分析は標準的なプロトコールを用いた(Vysis,アボット)。
T-PLL細胞をT-PLL患者の末梢血(PB)から単離した。T-PLL細胞を懸濁培養し、ベンダムスチン(1μM)、ボリノスタット(1μM)、EDO-S101(1μM)、またはボリノスタット/ベンダムスチン(1μM)の等モル組み合わせのどれかによって、36時間に渡って、指摘されている濃度で処置した。この時間後に、細胞を収穫およびリシスし、細胞ライセートをソニケーションし、遠心していずれかの細胞破片を除去し、上清を収集した。各細胞ライセート溶液(上清)の蛋白質濃度を決定し、標準的な方法を用いてウエスタンブロットを行った。
ベンダムスチンおよびボリノスタット(SAHA)と比較してEDO-S101の細胞障害性を評価するために、HH細胞をEDO-S101、ベンダムスチン、ボリノスタット、または等モルのベンダムスチン/ボリノスタット組み合わせのどれかによって48時間の期間に渡って処置した。指摘されている化合物の0.1μM、1μM、2.5μM、5μM、または10μM溶液のどれかによって、細胞を処置した(図1a)。
T-PLL細胞(L1238*が変異したATM,片アレルATM喪失,コピー数=1.41)をT-PLL患者の末梢血(PB)から単離し、懸濁培養し、1μMのベンダムスチン(図2,レーン2)、ボリノスタット(レーン3)、EDO-S101(レーン5)、またはボリノスタット/ベンダムスチンの等モル組み合わせ(レーン4)のどれかによって36時間に渡って処置した。この時間後に、細胞を収穫し、リシスし、蛋白質発現レベルをウエスタンブロット分析によって決定した。
EDO-S101によって処置された細胞のアポトーシスをさらに評価するために、初代ヒトT-PLL細胞を、ボリノスタット、ベンダムスチン、EDO-S101、またはボリノスタットおよびベンダムスチンの等モル組み合わせのどれかによって、0.01μM、0.1μM、1μM、5μM、または10μMの濃度で処置し、48時間に渡ってインキュベーションした。処置後に、アポトーシスマーカーアネキシンVおよび7AADによって細胞を染色することによって細胞死を評価し、アポトーシス細胞の数をフローサイトメトリーによって定量した。各実験を指摘されている回数だけ繰り返し、アポトーシス陰性細胞の平均数をプロットし、無処置のコントロールサンプルに対して相対的に正規化した。各処置の用量反応曲線(図3a)を爾後にプロットし、各処置のLD50(半数致死量)を決定した。
先に記載されている通り、CD2-MTCP1マウスに由来する白血病細胞をマウスに注射した(図4a)。
先に記載されている通りΔJAK1マウスに由来する白血病/リンパ腫細胞をマウスに注射した(図5)。ΔJAK1は成熟T細胞リンパ腫のモデルである。移植後に、マウスをランダムに4つの群に分けた。各群に、フルダラビン(18mg/kg)、ベンダムスチン(18mg/kg)、またはEDO-S101(18mg/kg)のどれかを、指摘されているドーズで第7日、第10日、第13日、第17日、および第22日に静脈投与した。各コホートのパーセンテージ生存を時間の関数としてプロットした(図5)。EDO-S101によって処置されたマウスの全般的な生存(平均生存26日)は、コントロールマウス(平均生存19日)、ベンダムスチン(平均生存18日)、またはフルダラビン(平均生存19日)と比較して有意に延ばされることが発見された。これらのデータは、EDO-S101による処置がT細胞リンパ腫のマウスの全般的な生存に対して正の効果を有し、ベンダムスチンまたはフルダラビンと比較して8日ほども平均生存時間を増大させるということを指摘している。
Claims (9)
- 処置の必要がある患者のT細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)の処置への使用のための、チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- T-PLLが転移性である、請求項1に記載の組成物。
- T-PLLが進行している、請求項1または2に記載の組成物。
- チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、患者体表面積1m2当たり0.3mgから300mg、または患者体表面積1m2当たり20mgから150mgの用量で患者に静脈投与される、請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。
- チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、処置サイクルの第1日にまたは21日の処置サイクルの第1日に患者に静脈投与される、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。
- チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、60分の輸液時間;または45分の輸液時間;または30分の輸液時間に渡って患者に静脈投与される、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。
- チノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩が、患者体表面積1m2当たり20mgから150mgの用量で、21日の処置サイクルの第1日に、60分の輸液時間に渡って患者に静脈投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。
- 患者がチノスタムスチンまたはその医薬的に許容される塩および放射線療法によって処置される、請求項1~7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記放射線療法処置が、連続5~10日間で1から5Gy、好ましくは連続5~10日間で2Gyの放射線量で患者に与えられる、請求項8に記載の組成物。
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