JP7428352B2 - ビタミンeならびにがん治療用組成物および方法 - Google Patents
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Description
本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置した」、または「処置すること」とは、がんに対して使用される場合、対象ががんを発症する可能性を低減する予防的処置を言うことができ、また、がんを除去もしくは改善する、がんがより進行する(例えば、転移する、拡散する、拡大するなど)ことを防ぐ、および/または、療法を伴わない進行と比較して、がんの進行を緩徐にするために、対象ががんを発症した後の処置を言うこともできる。
TSおよびVitEを含む組成物は、単独で、または、GV、TLK-199、別の治療剤、標的化剤、および標識化剤の1つまたは複数と組み合わせて、投与することができる。TSおよびVitEは、単一の医薬組成物で投与されるが、GV、TLK-199、別のがん治療用化合物、標的化剤、および標識化剤のような他の薬剤は、1つまたは複数の別個の組成物で投与することができる。TSおよびVitEを含む組成物は、がんの位置、投与の所望のタイミング、対象およびがんの状態などのような因子に依存する、単一の投与手段を使用して、または2回以上の投与手段を使用して、対象に投与することができる。本発明のいくつかの態様では、TSおよびVitEを含む組成物は、GV、TLK-199、別の治療剤、標的化剤、および標識化剤を含む組成物とは別個の組成物であり、2つ以上の異なる組成物は、その投与が部分的にまたは完全に重複するレジメンを使用して、同時に投与することができるか、または順次投与することができる。本発明のいくつかの態様では、VitE中のTS、GV、およびTLK-199の2つまたは3つが、同時に投与することができ、本発明の特定の実施形態では、VitE中のTS、GV、およびTLK-199の2つまたは3つが、投与時に、異なる組成物に存在することは理解されよう。非限定例では、本発明のいくつかの実施形態では、VitE中のTS、およびTLK-199は、1つの医薬組成物に存在し、共に対象に投与され、GVは、同時に、または、対象に投与されるVitE中のTSおよびTLK-199と異なる時間のいずれかで送達される、異なる医薬組成物に存在する。VitE中のTS、GV、およびTLK-199を投与する相乗効果は、単一組成物での投与を必要としない。別の非限定例では、VitE中のTS、およびTLK-199は、同じ医薬組成物で提供され、対象に共に投与され、GVは、処置の一部として対象に投与されない。
TSおよびVitEは、がんを処置する有効量で、細胞または対象に投与される。「がんを処置する有効量」とは、所望の生物学的効果を実現するのに必要または十分な量である。例えば、本発明の方法でのTSおよびVitEの有効量は、(i)がんの進行を緩慢化または停止すること;(ii)複数のがん細胞を死滅させること;および(iii)がんの1つまたは複数の症状を後退させることの1つまたは複数を行うのに必要な量である。本発明のいくつかの態様によると、有効量は、投与される場合、がんの予防、がんの転移の予防、およびがんの処置の1つまたは複数を含む、対象における所望の治療応答をもたらす、単独での、または、がんに対する別の医薬もしくは処置と組み合わせるかのいずれかでの、VitE中のTSの量である。本発明のいくつかの態様では、所望の生物学的効果は、複数のがん細胞の死滅;がんに起因する症状の改善およびまたは絶対的な除去;例えば、対象が、がんを有していないか、またはがんの存在、レベルもしくは腫瘍サイズ、転移、および重症度の1つまたは複数が、低減することを示す診断検査により示されるように、がんの部分的または完全な抑止の1つまたは複数であり得る。
VitE中のTSに対する様々な投与経路が利用可能である。選択される特定の送達様式は、処置される特定の状態および治療効能に必要な投与量に依存する。本発明の方法は、一般的に言うと、臨床的に許容されない有害作用を起こさずに効果的なレベルの処置を引き起こす任意の様式を意味する、医学的に許容される投与の任意の様式を使用して実施することができる。本発明のいくつかの実施形態では、VitE中のTSの組成物は、経口、経腸、粘膜、経皮、および/または非経口経路を介して投与される。用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、胸膜内、腹腔内、および胸骨内の注射または注入技術を含む。他の経路は、限定されないが、鼻(例えば、胃-経鼻管を介して)、皮膚、膣、直腸、および舌下を含む。本発明の送達経路は、髄腔内、心室内、または頭蓋内を含み得る。
本発明の特定の態様は、がんの処置において、VitEを含む溶液中のTSの効能を評価する方法を含む。このような方法は、VitE中のTSと接触させたがん試験細胞での効果を、VitE中のTSと接触させていない実質的に類似した対照のがん細胞の状態と比較することを含み得る。限定されないが、がん細胞死の高い可能性のような所望の効果の1つまたは複数での変化は、がんの処置に対するVitE中のTSの有効性を示す。本発明のいくつかの実施形態では、アッセイ方法は、対象から生物学的なサンプルを得ること、サンプルをVitE中のTSと接触させること、および、細胞の応答(例えば、細胞死の高い可能性など)を評価することを含み得る。試験細胞の応答は、対照のがん細胞と比較することができる。本明細書で使用される場合、生物学的なサンプルは、in vitroでの生物学的なサンプルであり得るか、またはin vivoで検出される(例えば、得られた)サンプルであり得る。本明細書で使用される場合、生物学的なサンプルは、細胞サンプル、組織サンプル、血液サンプル、体液サンプル、細胞内サンプルなどであり得る。生物学的なサンプルは、細胞、組織、または細胞小器官を含み得、限定されないが、真皮細胞、胸膜腔由来の細胞、腹膜腔由来の細胞、卵巣組織細胞、胸部組織細胞、筋肉細胞、循環細胞、結合組織細胞、幹細胞、骨細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、臓器細胞、間葉細胞、結合組織細胞、上皮細胞、内皮細胞、ニューロン細胞、神経膠細胞、腺細胞、間質細胞、腎細胞、甲状腺細胞、幹細胞、造血細胞、リンパ系細胞、骨髄細胞、赤血球系細胞、心筋細胞、肝細胞、星状膠細胞、希突起膠細胞、卵母細胞、および脂肪細胞のような細胞を含み得る。本発明のいくつかの実施形態では、生物学的なサンプルは、1つまたは複数のがん細胞を含み得る。
試験を実行して、チオストレプトン(TS)、またはビタミンE-TPGS(VitE-TPGS、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)に希釈したTSと接触させた場合、培養の中皮腫(LP9)および悪性中皮腫(HM)細胞の細胞生存率の効果を試験した。
示された細胞株を、96ウェルプレートにプレーティングし、終夜吸着させた。翌日、試験化合物を、完全組織培養培地の細胞での複製ウェル内で順次希釈した。VitE-TPGSを、0.9%のNaClで0.025%(w/v)の出発濃度から順次希釈し、LP9またはHM細胞を添加した(図1)。DMSOに溶解したTSを、細胞培養培地中で20μMの出発濃度まで希釈し、順次希釈したか、または、1.5mMのTS/DMSO/5%のVitE-TPGS(33mM)/0.9%のNaCl溶液から20μMのTS/0.06%のVitE-TPGSの出発濃度まで希釈し、LP9またはHM細胞について順次希釈した(図2)。細胞を、クリスタルバイオレットで残留細胞を染色することによる細胞生存率の間接的読み取りを使用して細胞数を決定する前の48時間、試験化合物でインキュベートした。細胞の50%が生存していない、阻害濃度(IC50)を、試験化合物に対して決定した。
VitE-TPGSは、正常な中皮細胞(LP9)および悪性中皮腫(HM)細胞の両方に対して、細胞毒性があるかを決定した(図1)。HM細胞は、LP9中皮細胞と比較して、VitE-TPGSでは高い細胞毒性を示した(LP9細胞でのIC50 0.0014%、対、HM細胞でのIC50 0.0006%)。VitE-TPGSで希釈したTSは、TS単独と比較して、LP9およびHM細胞に対してより高い細胞毒性があった(図2)。加えて、HM細胞は、LP9細胞よりTSへの感受性が高かったが、これは、いずれの細胞株においてもTSをVitE-TPGSと組み合わせた場合に維持されることが一貫して観察された治療ウインドウである。
実施例1で概説した試験を、追加の細胞株でも実施する。結果は、実施例1で見られた結果を裏付ける。
マウス実験を実行して、in vivoでのMM細胞をTSおよびVitE-TPGSの組合せと接触させることにより、in vivoでの悪性中皮腫(MM)細胞および腫瘍増殖の効果を試験する。
本試験を実行して、下記に詳述されるように様々な製剤化システムにおいて、試験物質の固有溶解度を決定した。記載した試験では、試験物質は、チオストレプトン(TS)であった。
本方法は、所望の製剤混合物での24時間のインキュベーションの後、平衡溶解度を測定した。各製剤混合物での試験物質の溶解度を、所望の溶媒中の試験物質の溶液の注射により得られるLC/MSスペクトルのAUCの、参照規格溶液のAUCに対する比較により測定した。試験を、活性医薬成分(API)とも言われる、試験物質としてTSで実行した。参照溶液は、どの時点でも新たに作製した。次いで、データを計算して、時間の関数として、残留する%試験物質を得た。手順方法は、以下の通りであった:
1)活性医薬成分(API)の原液は、10mMで1,4-ジオキサンにおいて調製した。
3)原料の5個の200μlの部分を、5個の透明な200μlの微小遠心管内に分注し、溶媒を、窒素流により除去した;これらの管には、S1、S2、S3、S4、およびS5を付け、LC/MSによる量子化のために保管した。
5)200μLの各ビヒクルを、そのビヒクルに対応する適切な微小遠心管1~19に導入した。APIの最終濃度は、10mMであった。これらは、試験サンプルであった。
7)容器を、遠心分離し、50μlの上清を除去し、LC/MS解析のために350μlのアセトニトリルで希釈した。これらを、試験サンプルとした。
10)サンプル管1~19から50μlの透明な上清を除去し、LC/MS解析のために350μlのアセトニトリルで希釈した。
12)LCを、以下の設定にしたがって実施した:
a)ブランク、b)スタンダード1、c)サンプル1~5、d)スタンダード2、e)サンプル6~10、f)スタンダード3、g)サンプル11~15、h)スタンダード4、i)サンプル16~19、j)スタンダード5。
結果
スタンダードを、LC/MSおよび254nmでのUVスペクトル、蒸発光散乱(ELSD)にかけ、親ピーク(457、M+H)に対する抽出イオンクロマトグラムを統合して、各時点のAUCを得た。各時点について、新たに調製したスタンダードを使用した。このデータを使用して、残留する試験物質の%を計算した(表1に示される)。
試験は、試験物質が、水溶液、ならびに様々な有機溶媒で、かなり低い溶解度を呈したことを示した。試験物質(TS)は、1,4-ジオキサンおよびクロロホルムに溶けやすいことが見出されたことに加えて、いくつかの良好な賦形剤混合物は、生理食塩水と比較して、相対溶解度が高いことが見出された。3つの最良のものは、以下のように同定された:生理食塩水における30%でのCapryol90、生理食塩水における5%でのVitE-TPGS、生理食塩水における20%でのGelucire44/14、および生理食塩水における10%でのCremophore。さらなる試験を、TSを含むVitE-TPGSを使用して、細胞株で実行した。また、高い溶解度が、より多くの量のVitE-TPGSを使用することにより(最大20%の量を使用している)、または生理食塩水中のTPGSを含む共溶媒を使用することにより、達成可能であったことを見出された。
試験を実行して、中皮腫のマウスモデルにおける賦形剤としてVitE-TPGSを使用して、チオストレプトン(TS)およびゲンチアナバイオレット(GV)の週1回の注射の活性を試験した。この実験の第一目標は、DMSOのみを有する標準的な製剤と比較して、賦形剤としてVitE-TPGSを使用して週1回の注射で投与した時の、TS/GVのin vivoでの腫瘍細胞毒性を決定することであった。加えて、悪性中皮腫(MM)腫瘍を有する動物および有さない動物において、TS/GV/VitE製剤を受ける動物で重量変化をモニタリングして、毒性プロファイルを調査した。
オスのFOX-Chase SCIDマウスを、HM悪性中皮腫(HM-Luc)腫瘍細胞を発現する250万のルシフェラーゼを含む、腹腔内(i.p.)注射により注射し、腫瘍を2週間、生着させた。動物を、6匹の動物の4群に分けた:
群:
1.1.5%のDMSO/PBSビヒクル対照
2.2%のVitE/1.5%のDMSO/PBSビヒクル対照、[13mMで使用されるVitE-TPGS、注射毎にマウス当たり4mgの送達されたVitE-TPGSをもたらす]
3.20mg/kgのTS+2mg/kgのGV/1.5%のDMSO/PBS
4.20mg/kgのTS+2mg/kgのGV/2%のVitE-TPGS/1.5%のDMSO/PBS
腫瘍の生着の2週間後、腫瘍を、ルシフェリンのi.p.注射に続いて、IVIS生動物撮像装置を使用して月曜日毎に撮影した。ビヒクルまたは薬物溶液(200μL)を、4.5週間、火曜日毎にi.p.注射した。動物は、トータルで4回の薬物注射を受けた。ビヒクル対照群での著しい体重減少により、動物を、腫瘍注射の42日後に回収した。
注射後日数(DPI)14、21、28、および35でのルシフェリンのi.p.注射、および生動物撮像に続いて、動物において腫瘍を可視化した。DPI21、28、および35は、試験化合物の1回、2回、または3回の週1回の注射の後の腫瘍サイズに相当する。薬物注射を開始する前(DPI14)では、生動物撮像により評価したように、群間の腫瘍サイズに著しい差はなかった。DMSOおよびVitE対照群の両方での腫瘍は、実験の期間にわたって類似した速度で成長した(図3)。腫瘍サイズは、VitEビヒクル対照動物と比較して、第21日、第28日、および第35日にTS/GV/VitEを受けた動物で著しく小さかった。35DPIでは、TS/GV/DMSO動物は、DMSO対照動物と比較して、著しく小さい腫瘍を示し始めた。TS/GV/VitEを受ける動物での腫瘍の増殖は、TS/GV/DMSOを受ける動物と比較して、より遅い速度で成長したが(DPI14~28)、これは、二元配置ANOVA統計解析により、統計的有意差に達しなかった。統計的に有意ではなかったが、TS/GV/VitE群の腫瘍は、TS/GV/DMSO群と比較して、28DPIで、約50%小さく、統計的有意差に達すると予想される動物数が増大した。
1.5%のDMSO/2%のVitE-TPGS溶液中のTS/GVの週1回の投与は、中皮腫の固定時間点の異種移植マウスモデルにおける腫瘍進行を示した。TS/GV/VitEは、腫瘍移植を伴うか、または伴わない動物に、4.5週間にわたって4回投与した場合、限定的な毒性(体重減少、ひどい組織損傷)を示した。これらの結果は、卵巣および中皮腫のマウスモデルを使用する今後のKaplan-Meier生存試験におけるTS/GV/VitEの使用を支持する。加えて、これらのデータは、TS/GV/VitEが、中皮腫のマウスモデルにおいて活性を保持し、TS/GV/DMSO製剤と比較して、効力が高くなり、標的外の毒性が低くなり、医院において進めるのに適切な製剤であるという、説得力のある証拠を提供する。
本発明のいくつかの実施形態が、本明細書で説明および図示されているが、当業者は、本明細書に記載された、機能を実行するため、ならびに/または、結果および/もしくは利点の1つもしくは複数を得るための様々な他の手段ならびに/または構造を容易に想到し、このような変形および/または修正の各々は、本発明の範囲内にあると考えられる。より一般には、当業者は、本明細書中に記載される全てのパラメーター、寸法、材料および配置が、例示的であると意図されており、実際のパラメーター、寸法、材料および/または配置が、本発明の教示が使用される具体的な適用(複数可)に依存することを容易に理解されよう。当業者は、通常の実験だけを使用して、本明細書に記載された、本発明の具体的な実施形態との多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態が、例のみとして提示され、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内で、本発明が、具体的に記載され、請求された以外の方法で実施することができることは理解されるべきである。本発明は、本明細書に記載された、各個別の特徴、システム、物質、材料、および/または方法を対象とする。加えて、2つ以上のこのような特徴、システム、物質、材料、および/または方法のいずれかの組合せは、このような特徴、システム、物質、材料、および/または方法が相互に矛盾しない場合、本発明の範囲内に含まれる。
発明の態様
[態様1]チオストレプトン(TS)およびビタミンE-TPGSを含む、組成物。
[態様2]ゲンチアナバイオレット(GV)をさらに含む、態様1に記載の組成物。
[態様3]ジメチルスルホキシド(DMSO)をさらに含む、態様1または2に記載の組成物。
[態様4]組成物におけるTSのモル濃度が、10nM~5000μMの範囲である、態様1から3のいずれかに記載の組成物。
[態様5]組成物におけるGVのモル濃度が、10nM~10mMの範囲である、態様2に記載の組成物。
[態様6]組成物におけるビタミンE-TPGSのモル濃度が、10nM~132mMの範囲である、態様1から5のいずれかに記載の組成物。
[態様7]薬学的に許容される担体および賦形剤の1つまたは複数をさらに含む、態様1から6のいずれかに記載の組成物。
[態様8]がん細胞を含む細胞の集団において細胞生存率を低減するための方法であって、複数のがん細胞における生存率の統計的に有意な低減に十分な条件下および期間、がん細胞を含む細胞の集団をチオストレプトン(TS)およびビタミンE-TPGSと接触させるステップを含む、方法。
[態様9]がん細胞を含む細胞の集団を提供するステップをさらに含む、態様8に記載の方法。
[態様10]TSおよびビタミンE-TPGSが、複数のがん細胞における生存率の低減において相乗効果を有する、態様8または9に記載の方法。
[態様11]接触させるステップが、がん細胞をゲンチアナバイオレット(GV)と接触させるステップをさらに含む、態様8から10のいずれかに記載の方法。
[態様12]接触させるステップが、チオストレプトンおよびビタミンE-TPGSを含む組成物を、がん細胞に送達するステップを含む、態様8から11のいずれかに記載の方法。
[態様13]チオストレプトンおよびビタミンE-TPGSが、組成物の一部として送達され、組成物が、1つまたは複数の薬学的に許容される担体をさらに含んでもよく、組成物が、ジメチルスルホキシド(DMSO)をさらに含んでもよい、態様8から12のいずれかに記載の方法。
[態様14]がん細胞が、対象中に存在し、接触させるステップが、TSおよびビタミンE-TPGS、ならびに任意でGVを、対象に投与するステップを含む、態様8から13のいずれかに記載の方法。
[態様15]投与するステップが、全身投与を含む、態様14に記載の方法。
[態様16]全身投与が、腸内投与および非経口投与の1つまたは複数を含む、態様15に記載の方法。
[態様17]24時間で投与されるTSの量が、10ng~5gの範囲である、態様14から16のいずれかに記載の方法。
[態様18]24時間で投与されるGVの量が、10ng~200mgの範囲である、態様14から17のいずれかに記載の方法。
[態様19]24時間で投与されるビタミンE-TPGSの量が、10ng~30gの範囲である、態様14から18のいずれかに記載の方法。
[態様20]24時間で投与されるビタミンE-TPGSの量が、複数回投与で投与される、態様14から19のいずれかに記載の方法。
[態様21]24時間、複数回投与で投与されるビタミンE-TPGSの総量が、0.01g~500gの範囲である、態様20に記載の方法。
[態様22]接触させるステップが、TSおよびビタミンE-TPGSを含む1つまたは複数の組成物と接触させるステップを含む、態様8から21のいずれかに記載の方法。
[態様23]GVを含む組成物と接触させるステップをさらに含む、態様22に記載の方法。
[態様24]組成物におけるTSのモル濃度が、10nM~5000μMの範囲である、態様22または23に記載の方法。
[態様25]組成物におけるGVのモル濃度が、10nM~10mMの範囲である、態様23に記載の方法。
[態様26]組成物におけるビタミンE-TPGSのモル濃度が、10nM~132mMの範囲である、態様22から25のいずれかに記載の方法。
[態様27]1つまたは複数の組成物が、薬学的に許容される担体および賦形剤の1つまたは複数をさらに含む、態様22から26のいずれかに記載の方法。
[態様28]がん細胞が、悪性中皮腫細胞を含む、態様8から27のいずれかに記載の方法。
[態様29]がん細胞が、卵巣がん細胞を含む、態様8から27のいずれかに記載の方法。
[態様30]対象が、哺乳動物であり、ヒトであってもよい、態様14に記載の方法。
[態様31]がん細胞が、肺の胸膜、腹膜、心膜、および精巣鞘膜の1つまたは複数において、対象中に位置している、態様14から30のいずれかに記載の方法。
[態様32]がん細胞が、卵巣、腹腔、腹腔液、および腹膜の1つまたは複数において、対象中に位置している、態様14から27、29、および30のいずれかに記載の方法。
[態様33]対象が、胸膜滲出を呈するがんを有する、態様14から32のいずれかに記載の方法。
[態様34]対象が、卵巣がんを有する、態様14から33のいずれかに記載の方法。
[態様35]対象が、悪性中皮腫を有する、態様14から33のいずれかに記載の方法。
[態様36]投与するステップが、チオストレプトン(TS)およびビタミンE-TPGS、ならびに任意でGVの、対象の体腔への注入を含む、態様14から35のいずれかに記載の方法。
[態様37]注入の手段が、カテーテルを使用して対象の腔に組成物を投与するステップを含む、態様36に記載の方法。
[態様36]投与が、対象に提供される一次処置を含む、態様14から35のいずれかに記載の方法。
[態様37]対象が、さらに、外科レジメン、放射線療法レジメン、および化学療法レジメンの1つまたは複数を施される、態様14から36のいずれかに記載の方法。
Claims (38)
- がんの処置における使用のための、チオストレプトン(TS)およびビタミンE-TPGSを含む、組成物。
- ゲンチアナバイオレット(GV)をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- ジメチルスルホキシド(DMSO)をさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 組成物におけるTSのモル濃度が、10nM~5000μMの範囲である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物におけるGVのモル濃度が、10nM~10mMの範囲である、請求項2に記載の組成物。
- 組成物におけるビタミンE-TPGSのモル濃度が、10nM~132mMの範囲である、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体および賦形剤の1つまたは複数をさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- がん細胞を含む細胞の集団において細胞生存率を低減するための医薬組成物であって、チオストレプトン(TS)およびビタミンE-TPGSを含み、複数のがん細胞における生存率を低減させるのに十分な量で、がん細胞を含む細胞の集団をTSおよびビタミンE-TPGSと接触させるステップを含む方法において使用されることを特徴とする、医薬組成物。
- TSおよびビタミンE-TPGSが、複数のがん細胞における生存率の低減において相乗効果を有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 接触させるステップが、がん細胞をゲンチアナバイオレット(GV)と接触させるステップをさらに含む、請求項8または9に記載の医薬組成物。
- 接触させるステップが、チオストレプトンおよびビタミンE-TPGSを含む組成物を、がん細胞に送達するステップを含む、請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- チオストレプトンおよびビタミンE-TPGSが、組成物の一部として送達され、組成物が、1つまたは複数の薬学的に許容される担体をさらに含んでもよく、組成物が、ジメチルスルホキシド(DMSO)をさらに含んでもよい、請求項8から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- がん細胞が、対象中に存在し、接触させるステップが、TSおよびビタミンE-TPGS、ならびに任意でGVを、対象に投与するステップを含む、請求項8から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 投与するステップが、全身投与を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 全身投与が、腸内投与および非経口投与の1つまたは複数を含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 24時間で投与されるTSの量が、10ng~5gの範囲である、請求項13から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 24時間で投与されるGVの量が、10ng~200mgの範囲である、請求項13から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 24時間で投与されるビタミンE-TPGSの量が、10ng~30gの範囲である、請求項13から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 24時間で投与されるビタミンE-TPGSの量が、複数回投与で投与される、請求項13から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 24時間、複数回投与で投与されるビタミンE-TPGSの総量が、0.01g~500gの範囲である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 接触させるステップが、TSおよびビタミンE-TPGSを含む1つまたは複数の組成物と接触させるステップを含む、請求項8から20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- GVを含む組成物と接触させるステップをさらに含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 組成物におけるTSのモル濃度が、10nM~5000μMの範囲である、請求項21または22に記載の医薬組成物。
- 組成物におけるGVのモル濃度が、10nM~10mMの範囲である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 組成物におけるビタミンE-TPGSのモル濃度が、10nM~132mMの範囲である、請求項21から24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1つまたは複数の組成物が、薬学的に許容される担体および賦形剤の1つまたは複数をさらに含む、請求項21から25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- がん細胞が、悪性中皮腫細胞を含む、請求項8から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- がん細胞が、卵巣がん細胞を含む、請求項8から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象が、哺乳動物であり、ヒトであってもよい、請求項13に記載の医薬組成物。
- がん細胞が、肺の胸膜、腹膜、心膜、および精巣鞘膜の1つまたは複数において、対象中に位置している、請求項13から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- がん細胞が、卵巣、腹腔、腹腔液、および腹膜の1つまたは複数において、対象中に位置している、請求項13から26、28、および29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象が、胸膜滲出を呈するがんを有する、請求項13から31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象が、卵巣がんを有する、請求項13から32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象が、悪性中皮腫を有する、請求項13から31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 投与するステップが、チオストレプトン(TS)およびビタミンE-TPGS、ならびに任意でGVの、対象の体腔への注入を含む、請求項13から34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 注入の手段が、カテーテルを使用して対象の腔に組成物を投与するステップを含む、請求項35に記載の医薬組成物。
- 投与が、対象に提供される一次処置である、請求項13から36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象が、さらに、外科レジメン、放射線療法レジメン、および化学療法レジメンの1つまたは複数を施される、請求項13から37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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