TW201919616A - 用於治療ｔ－ｐｌｌ的化合物 - Google Patents

用於治療ｔ－ｐｌｌ的化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201919616A
TW201919616A TW107120389A TW107120389A TW201919616A TW 201919616 A TW201919616 A TW 201919616A TW 107120389 A TW107120389 A TW 107120389A TW 107120389 A TW107120389 A TW 107120389A TW 201919616 A TW201919616 A TW 201919616A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pll
cells
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
edo
Prior art date
Application number
TW107120389A
Other languages
English (en)
Inventor
湯瑪士 約爾格 梅林
馬可 赫林
Original Assignee
盧森堡商歐陸斯迪公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 盧森堡商歐陸斯迪公司 filed Critical 盧森堡商歐陸斯迪公司
Publication of TW201919616A publication Critical patent/TW201919616A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本文提供了用於治療有需要的患者的T-細胞幼淋巴細胞白血病(T-PLL)的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。

Description

用於治療T-PLL的化合物
本發明涉及一種用於治療T-細胞幼淋巴細胞白血病(T-PLL)的方法。
癌症是最危及生命的疾病之一。癌症是一種身體某部位中的細胞經歷失控生長的疾病。根據美國癌症協會的最新資料，預計2017年美國將有169萬新發癌症病例。在美國，癌症是第二大主要死因(僅次於心臟病)，並將在2017年奪去超過601,000人的生命。事實上，據估計，美國男性罹患癌症的平均終生風險為40.8%，美國女性為37.5%。因此，癌症在美國構成了主要的公共衛生負擔，並且意味著巨大的成本。這些資料在全球大多數國家的其他地方也得到反映，只是根據包括遺傳和飲食在內的許多不同因素，癌症的類型和罹患癌症的人口的相對比例有所變化。
幾十年來，手術、化學療法和放射療法是已經被接受的各種癌症的療法。患者通常根據其疾病的類型和程度接受這些治療的組合。但是，當不可能進行手術治療(即移除患病組織)時，化療是癌症患者最重要的選擇。雖然手術有時可以有效去除位於某些部位的腫瘤，例如乳房、結腸和皮膚，但它不能用於治療位於其他區域的腫瘤，如骨骼，也不能用於治療瀰漫性血液癌症，包括血液和造血組織(如骨髓)的癌症。這些癌症包括多發性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。放射療法涉及將活體組織暴露於電離輻射，導致暴露的細胞死亡 或受損。放射療法的副作用可能是急性的和暫時的，而其他的可能是不可逆轉的。化學療法涉及破壞細胞複製或細胞代謝。它最常用於治療乳腺癌、肺癌和睾丸癌。此癌症治療失敗的主要原因之一是癌細胞產生耐藥性，這是一個可能導致疾病復發或甚至死亡的嚴重問題。因此，需要更有效的癌症治療。
白血病是血細胞的癌症。白血病始於骨髓的造血組織。癌症不會形成固態腫瘤，而是在血液和骨髓中積聚大量異常白細胞(白血病細胞和白血病胚細胞)。有四種主要類型的白血病：急性髓性白血病(AML)、慢性粒細胞白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)和慢性淋巴細胞白血病(CLL)。
T細胞幼淋巴細胞白血病(T-cell prolymphocytic leukemia，T-PLL)在WHO血液系統惡性腫瘤分類中被認為是白血病周邊T細胞腫瘤並且具有成熟的T細胞表型。雖然代表最常見的成熟T細胞白血病，但T-PLL仍然是極其不常見的血液惡性腫瘤，並且在日常生活中很少遇到(發病率為~0.6/百萬)。T-PLL的預後也非常差，採用常規化療的T-PLL患者的總生存期中值約為7個月。
罹患T-PLL的患者通常在周邊血液中呈現指數上升的淋巴細胞計數，並伴有淋巴結病、肝脾腫大和骨髓受累。
T-PLL特徵性地表現出快速進展並且對標準多藥劑化療回應不佳。單株的抗-CD52抗體阿倫單抗(alemtuzumab)是唯一的(靶向)藥劑，其顯示出引起高緩解率，儘管有復發規則。阿倫單抗的總體回應率為51-95%，患者實現完全回應的生存期中值為15-19個月。
然而，阿倫單抗於2012年退出市場，目前尚未有針對T-PLL的有效的一線治療。
因此需要對T-PLL進行有效的化學治療。
在WO-A-2010/085377中，公開了下面的式I化合物。它是首創的雙功能烷化-HDACi稠合分子，有效抑制HDAC途徑。
生物學測定顯示式I化合物有效抑制HDAC酶(HDAC1 IC50為9nM)。式I化合物具有替諾司他莫司汀(tinostamustine)的國際非專利藥名(INN)，且在本領域中也稱為EDO-S101。它是一種AK-DAC(首創的烷化脫乙醯酶分子)，在臨床前研究中，已經證明其可以同時改善癌細胞內DNA鏈的獲取，使DNA鏈斷裂並阻止損傷修復。
在本發明的第一方面，提供了用於治療T-細胞幼淋巴細胞白血病(T-PLL)的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
出人意料地，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽在治療T-PLL方面特別有效，且活性資料顯示對該化合物的強烈的體外和體內敏感性。因此，本發明滿足了對T-PLL進行新的且有效治療的需要。
在本發明的另一方面，提供了替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療T-PLL的藥物中的用途。
在本發明的另一方面，提供了一種治療有需要的患者的T-PLL 的方法，包括向所述患者施用有效量的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
在本發明的另一方面，提供了一種包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以及治療T-PLL的說明書的套組。
以下特徵適用於本發明的所有方面。
圖1a顯示暴露於增加濃度的HDAC抑制劑SAHA(伏立諾他(vorinostat))、苯達莫司汀(bendamustine)、SAHA+苯達莫司汀和EDO-S101後的HH細胞存活率相對於對照的圖。
圖1b顯示了HH細胞中SAHA(伏立諾他)、苯達莫司汀，SAHA+苯達莫司汀和EDO-S101的劑量回應曲線。
圖2顯示了患者T-PLL樣品的蛋白印跡分析(western blots analysis)，其顯示了SAHA(伏立諾他)、苯達莫司汀、SAHA+苯達莫司汀和EDO-S101對與T-PLL相關的各種標記物的影響。
圖3a是劑量回應曲線，其顯示了比較SAHA(伏立諾他)、苯達莫司汀、SAHA+苯達莫司汀和EDO-S101在48小時治療後，懸浮培養基中活T-PLL細胞的相對數量。
圖3b顯示增加SAHA(伏立諾他)、苯達莫司汀、SAHA+苯達莫司汀和EDO-S101的濃度對具有和不具有人骨髓基質細胞系NKtert的共培養基的原代T-PLL細胞的影響。
圖3c顯示增加SAHA(伏立諾他)、苯達莫司汀、SAHA+苯達莫司汀和EDO-S101的濃度對NKtert細胞存活率的影響。
圖4a、4b和4c顯示了研究氟達拉濱(fludarabine)、苯達莫司汀和EDO-S101的CD2-MTCP1 p13小鼠的轉移模型的結果。
圖5顯示了研究氟達拉濱、苯達莫司汀和EDO-S101的△JAK1小鼠的轉移模型的結果。
在本申請中，使用了許多通用術語和短語，它們應被如下解釋。
式I化合物具有替諾司他莫司汀的國際非專利藥名且在本領域中也稱為EDO-S101。IUPAC名稱是7-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-N-羥基庚醯胺。
“患者”包括人、非人類哺乳動物(例如狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非哺乳動物(例如鳥類等)。
“藥學上可接受的鹽”是指如上定義的本發明化合物的藥學上可接受的並且具有期望的藥理學活性的鹽。這些鹽包括與無機酸形成的或與有機酸形成的酸加成鹽。藥學上可接受的鹽還包括鹼加成鹽，其可以在存在的酸性質子能夠與無機鹼或有機鹼反應時形成。通常，這些鹽例如通過使這些化合物的游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當的鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應來製備。通常，較佳為非水介質如乙醚、乙酸乙酯、乙 醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽的實例包括無機酸加成鹽，例如，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和有機酸加成鹽，例如，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、甲苯磺酸鹽、乳酸鹽、萘磺酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。鹼加成鹽的實例包括無機鹽，例如，如鈉、鉀、鈣和銨鹽，和有機鹼鹽，例如，如乙二胺、乙醇胺、N,N-二烷基乙醇胺、三乙醇胺和鹼性胺基酸鹽。
在本發明中，替諾司他莫司汀的藥學上可接受的鹽可以較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、麩醯胺酸鹽、葡糖醛酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、杏仁酸鹽、水楊酸鹽、乳酸鹽、對甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽或乙酸鹽。
已發現，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽在T-PLL中顯示出令人意外的功效。特別是，發現了替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽可用於治療T-PLL。
T細胞幼淋巴細胞白血病或T-PLL是白血病周邊T細胞腫瘤並且具有成熟的T細胞表型(Campo,E等人，Blood 117,2011 5019-32)。雖然代表最常見的成熟T細胞白血病，但T-PLL仍然是極其不常見的血液惡性腫瘤，並且在日常生活中很少遇到(發病率為~0.6/百萬)。T-PLL的預後也非常差，採用常規化療的T-PLL患者的總生存期中值約為7個月。
罹患T-PLL的患者通常在周邊血液中呈現指數上升的淋巴細胞計數，並伴有淋巴結病、肝脾腫大和骨髓受累。
施用至患者的治療有效量的替諾司他莫司汀或藥學上可接受的鹽是指以適用於任何醫學治療的合理的益處/風險比，根據本發明對於被治療主 體具有治療效果的量。治療效果可以是客觀的(即通過某種測試或標記物可測量)或主觀的(即受試者提供徵兆或感覺到效果)。根據本發明的有效量的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽被認為是0.3mg/m2至300mg/m2患者體表面積或20mg/m2至150mg/m2患者體表面積的範圍內的劑量的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
對任何特定患者的特定的治療有效劑量的水平將取決於多種因素，包括病症的嚴重程度；所用特定化合物的活性；所用的具體成分；患者的年齡，體重，一般健康狀況，性別和飲食；施用時間，施用途徑和所用特定化合物的排泄率；治療的持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用的藥物；以及醫學領域眾所周知的因素。
“轉移性癌症”。癌症具有在體內傳播的能力。癌細胞可通過移動到附近的正常組織中而局部擴散。癌症還可以在區域內擴散到附近的淋巴結、組織或器官。因此癌症可以擴散到身體的遠端部位。當這種情況發生時，它被稱為轉移性癌症(也稱為IV期癌症)，且癌細胞擴散到身體其他部位的過程稱為轉移。因此，在轉移中，癌細胞從它們最初形成的地方(原發性癌症)脫離，行進通過血液或淋巴系統，並在身體的其他部分形成新的腫瘤(轉移性腫瘤)。
轉移性癌細胞具有與原發性癌症相似的特徵，而不像發現癌症的位置處的細胞。這使醫生能夠判斷癌症是否轉移。轉移性癌症與原發癌症的命名相同。例如，已經擴散到肺部的乳腺癌被稱為轉移性乳腺癌，而不是肺癌。它被視為IV期乳腺癌，而不是肺癌。
轉移性T-PLL是指已經轉移到體內的新位置的T-細胞幼淋巴細胞白血病。該癌症被視為IV T-PLL癌。
“晚期癌症”是一種不可治癒的、但對治療有回應的癌症。疾病 指導治療仍然非常重要，因為它可以延長壽命。對於晚期癌症，由於疾病的進展性，治療不能顯著延長生存期，安寧護理是主要的治療選擇。
替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽的施用形式的合適實例包括但不限於口服、局部、腸胃外、舌下、直腸、陰道、眼和鼻內。腸胃外施用包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術。較佳地，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽通過胃腸外施用，且最佳為靜脈內施用。
較佳地，將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以0.3mg/m2至300mg/m2患者體表面積的劑量水平靜脈內施用至需要的患者。
較佳地，將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以20mg/m2至150mg/m2患者體表面積的劑量水平靜脈內施用至需要的患者。
已經發現，在本發明的具體實例中，可較佳在每個治療週期的第1天將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物施用至有需要的患者。
可在21天治療週期的第1天施用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
在根據本發明的具體實例中，在60分鐘的輸注時間；或45分鐘的輸注時間；或30分鐘的輸注時間內將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物施用至有需要的患者。
在根據本發明的具體實例中，在21天治療週期的第1天，在60分鐘的輸注時間內以20mg/m2至150mg/m2患者體表面積的劑量水平將替諾司他莫司汀或藥學上可接受的鹽施用至需要的患者。
在本發明的具體實例中，提供了包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以及治療T-PLL的說明書的套組。
說明書可建議根據諸如所治療的T-PLL的狀態；患者的年齡、 體重、一般健康狀況、性別和飲食；施用時間、施用途徑和所採用的特定化合物的排泄率；治療的持續時間；與所採用的特定化合物組合或同時使用的藥物；以及醫學領域眾所周知的類似因素等變數來施用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
在本發明的另一個具體實例中，對需要所述治療的患者進行放射治療連同(包括在之前、期間或之後)使用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽治療T-PLL。在本發明的具體實例中，用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽和放射療法治療患者。較佳地，在用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽治療之前對患者進行放射治療。放射療法可以以1至5Gy的劑量連續5-10天施用，且較佳為以2Gy連續5-10天施用。
在本發明的另一個具體實例中，在用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽治療T-PLL之前或之後，對需要所述治療的患者進行放射治療。較佳地，在用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽治療之前對患者進行放射治療。放射治療可以以1至5Gy的劑量連續5-10天施用，且較佳為以2Gy連續5-10天施用。
當期望用於口服施用時，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物可以是固體或液體形式，其中半固體、半液體，懸浮液和凝膠形式作為固體或液體被包括在本文所考慮的形式中。
可以使用製藥領域眾所周知的方法製備用於施用的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物。合適的藥物製劑和載劑的實例描述於E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中。
作為用於口服施用的固體組合物，可以將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽配製成粉劑、顆粒劑、壓縮片劑、丸劑、膠囊劑、咀嚼膠劑、薄片劑或類似形式。這種固體組合物通常含有一種或多種惰性稀釋劑或載 劑。通常用作載劑或稀釋劑的任何惰性賦形劑可用於本發明的組合物中，例如糖、多元醇、可溶性聚合物、鹽和脂質。可以使用的糖和多元醇包括但不限於乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇。可以使用的可溶性聚合物的示例是聚氧乙烯、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙烯吡咯啶酮和葡聚糖。可用的鹽包括但不限於氯化鈉、氯化鎂和氯化鈣。可以使用的脂質包括但不限於脂肪酸、甘油脂肪酸酯、糖脂和磷脂。
此外，可以存在下列中的一種或多種：黏合劑例如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素或明膠；賦形劑如澱粉、乳糖或糊精，崩解劑如海藻酸、海藻酸鈉，玉米澱粉和類似物；潤滑劑如硬脂酸鎂；助流劑如膠體二氧化矽；甜味劑如蔗糖或糖精；調味劑如薄荷、水楊酸甲酯或柳丁調味料；和著色劑。
當替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽組合物為膠囊形式(例如明膠膠囊)時，除了上述類型的材料外，它還可含有液體載劑如聚乙二醇、環糊精或脂肪油。
替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽組合物可以是液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。該液體可用於口服施用或通過注射遞送。當預期用於口服施用時，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽組合物可包含一種或多種甜味劑、防腐劑、染料/著色劑和增味劑。在通過注射遞送替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽組合物中，還可以包括表面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑和等滲劑中的一種或多種。
較佳的施用途徑是腸胃外施用，包括但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、鼻內、腦內、心室內、鞘內、陰道內或透皮。較佳的施用方式由醫師自行決定，並且部分取決於醫學病症的部位(例如癌症部位)。在更佳的具體實例中，靜脈內施用替諾司他莫司汀或其藥學上可接 受的鹽或包含其的藥物。
液體形式的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物可以是溶液、懸浮液或其他類似形式，並且還可以包括以下中的一種或多種：無菌稀釋劑例如注射用水、鹽水溶液，較佳為生理鹽水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉、固定油如合成的單或二甘油酯、聚乙二醇，甘油或其他溶劑；抗菌劑如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；和用於調節張力的劑例如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外組合或組合物可以被封裝在由玻璃、塑膠或其他材料製成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水是較佳的佐劑。
替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物可以通過任何方便的途徑施用，例如通過輸注或推注(bolus injection)，通過上皮或黏膜皮膚襯裏吸收，較佳為通過推注。
包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽的組合物的實例公開於WO2013/040286中。
通過考慮以下非限制性實施例可以進一步理解本發明。
實施例
在以下實施例中，具有下式1的化合物被稱為EDO-S101。
EDO-S101可以按照WO-A-2010/085377的實施例6中的描述來製備。
材料和方法
EDO-S101和對照化合物
EDO-S101由EDO MundiPharma提供，並按照WO-A-2010/085377的實施例6中的描述來合成。
苯達莫司汀由EDO MundiPharma提供。
伏立諾他(SAHA)(目錄號SML0061-5mg)和氟達拉濱購自Sigma Aldrich。
細胞培養
補充有1%的L-麩醯胺酸(200mM；Sigma-Aldrich)、10%胎牛血清(FBS)(Sigma-Aldrich)和青黴素/鏈黴素(100U/0.1M；PAA)的RPMI-1640培養基(Sigma-Aldrich)用於進行原代T-PLL細胞、健康的CD3+ T細胞、HH細胞的懸浮培養以及與NKtert細胞的共培養實驗的體外實驗。對於所有細胞培養實驗，將細胞懸浮液維持在1.0×106個細胞/mL(原代T-PLL細胞)和2.5×105個細胞/mL(HH細胞)的密度。
在HERA細胞培養箱(Thermo Scientific Heraeus)中於37℃、5%CO2和90%濕度下培養細胞。CD4+成熟T細胞白血病HH細胞最初從罹患Sézary綜合症的患者中分離出(Starkebaum等人，1991)。NKTE(人骨髓基質細胞[BMSC])於2011年購自RIKEN Cell Bank。僅使用由購買的原始細胞原種產生的並且在液氮中長期儲存之前已繁殖過2至3代的細胞。在第10次傳代後(培養4至6週)終止細胞培養。通過評估特徵生長行為且通過流式細胞術，在解凍後驗證細胞。使用標準PCR方案(引子：對於1：5'-acaccatgggagytggtaat-3'，(SEQ ID No：1)rev1：5'-cttcwtcgattycagacccaaggcat-3(SEQ ID NO：2)'，對於2：5'-gtgsggmtggatcacctcct-3(SEQ ID NO：3)'、rev2：5'-gcatccaccawawacyctt-3'(SEQ ID NO：4))來常規檢測細胞中支原體的存在。
從健康人供體分離出健康的CD3+ T細胞。
對於共培養實驗，將人骨髓基質細胞(BMSC)NKtert細胞(RIKEN BRC，日本)以1.5×104個細胞/孔(96孔板)的濃度接種，並在37℃下的5%CO2中培育。24小時後，將大約60-80%匯合度的NKtert細胞用0.02mg/mL絲裂黴素C在RPMI-1460中治療3小時，然後用PBS(Life Technologies)洗滌兩次。再過24小時後，每孔加入4×105個T-PLL細胞(有和沒有飼養細胞支持)，並用所示化合物治療48小時。
體外藥物治療和細胞存活率
將EDO-S101(EDO MundiPharma)和伏立諾他(SAHA；SML0061-5mg，Sigma-Aldrich)溶解在DMSO中。將烷化劑苯達莫司汀(MundiPharma)溶解在甲醇中。在指定濃度和時間下，用每種化合物(或多種化合物)治療細胞。劑量基於公佈的範圍和IC50/LD50滴定。通過流式細胞術對膜聯蛋白-V(AnxV)和7AAD進行雙重染色來測定細胞凋亡。
人類原代T-PLL細胞不適於在標準實驗室細胞培養條件下培養，部分原因在於其高水平的基因組異質性和可變表型。HH細胞來源於高度抗化療的皮膚淋巴瘤，且適合在實驗室條件下培養。HH細胞表現出與TPLL細胞相當的表型，因此經常用作T PLL細胞的替代細胞系進行體外實驗。因此選擇HH細胞用於EDO S101的體外驗證。
鼠模型
DBA2xC57B6JF1小鼠在所有實驗中用作接受者。將源自CD2-MTCP1p13 tg小鼠的可移植白血病/淋巴瘤細胞(Gritti等人，Blood 1998，92，268-73；血液、脾臟和骨髓)腹膜內注射到背景匹配的小鼠中(以促進統一佇列(cohort)的產生)。將來自CD2-MTCP1p13小鼠的1×107個細胞腹膜內注射到同基因受體中(n=26)。從移植後第10天開始，選擇具有均勻分佈的白血病白細胞(WBC)的小鼠並隨機分成4個治療組。然後在指定的日期以指定的劑 量用載劑對照(DMSO)、氟達拉濱(34mg/kg，10、15、17、21天)、苯達莫司汀(第10天為60mg/kg，第15、17、21天為20mg/kg)和EDO-S101(第10天為50mg/kg，第15天、第17天、第21天為20mg/kg)治療每組。
將源自△JAK1小鼠的可移植的白血病/淋巴瘤細胞(Heinrich等人，Mol.Ther.2013，21，1160-8；基於插入突變啟動JAK1的結節/脾成熟T細胞淋巴瘤)靜脈內注射到背景匹配的小鼠中(促進統一佇列的產生)。將2.5×106個細胞靜脈內移植到Rag1缺陷小鼠中。然後將差不多的白細胞計數的接受者隨機分成四個治療組。然後在第7、10、13、17、22天用18mg/kg的苯達莫司汀、氟達拉濱、EDO-S101或載劑對照(DMSO)治療每個治療組。
患者樣本
從根據WHO標準診斷的T-PLL患者的周邊血液(PB)分離出T-PLL細胞(Swerdlow,S.H.等人，Blood 2016，127，2375-90；Herling等人，Blood 2004，104，328-335)。診斷基於臨床特徵、免疫表型分析(流式細胞術和組織化學；包括TCL1A/MTCP1表現)、FISH/核型和分子研究(TCRmonoclonality)。根據赫爾辛基宣言，根據書面知情同意，根據機構審查委員會(IRB)批准的方案獲得人腫瘤樣品。收集和使用被科隆大學醫院(the University Hospital of Cologne)倫理委員會批准用於研究目的(# 11-319)。基於用單藥阿倫單抗或氟達拉濱-米托蒽醌(mitoxantrone)-環磷醯胺(FMC)加阿倫單抗化學免疫療法(作為TPLL120(NCT00278213)和TPLL2(NCT01186640，未公開)前瞻性臨床試驗的一部分或如被包括在德國CLL研究組的全國性T-PLL記錄簿(IRB # 12-146)中)進行的統一的一線治療(87%的病例)來選擇患者佇列。在診斷時，患者的中位年齡為62歲且包括比女性多1.5倍的男性。FISH分析使用標準方案(Vysis，Abbott)。
蛋白印跡分析
從T-PLL患者的周邊血液(PB)分離出T-PLL細胞。將T-PLL細胞懸浮培養，並用指定濃度的苯達莫司汀(1μM)、伏立諾他(1μM)、EDO S101(1μM)或伏立諾他/苯達莫司汀(1μM)的等莫耳組合治療36小時。此後，收穫細胞並裂解，音波振動處理細胞裂解物，離心以除去任何細胞碎片，並收集上清液。測定每種細胞裂解物溶液(上清液)的蛋白質濃度，並使用標準方法進行蛋白印跡。
使用的抗體是acHistone 3(Sigma Aldrich)、磷酸化-ATM Serine1981(Sigma Aldrich)、ATM(Sigma Aldrich)、磷酸化-KAP-1絲胺酸824(Sigma Aldrich)、KAP-1(Sigma Aldrich)、磷酸化-p53絲胺酸15(Sigma Aldrich)、乙醯基-p53(Sigma Aldrich)、p53(Sigma Aldrich)、PARP(Sigma Aldrich)，切割的-PARP(Sigma Aldrich)和β-肌動蛋白(Sigma Aldrich)。
實施例1-細胞存活率
為了評估EDO-S101與苯達莫司汀和伏立諾他(SAHA)相比的細胞毒性，在48小時內用EDO-S101、苯達莫司汀、伏立諾他或等莫耳的苯達莫司汀/伏立諾他組合治療HH細胞。用0.1μM、1μM、2.5μM、5μM或10μM的所示化合物的溶液治療細胞(圖1a)。
治療後，通過用凋亡標記物膜聯蛋白-V和7-AAD染色細胞來評估細胞死亡，並通過流式細胞術量化凋亡細胞的數目。膜聯蛋白-V特異性地靶向並確認凋亡細胞。7-AAD是晚期凋亡或壞死細胞的標誌物。對每個樣品，計數膜聯蛋白-V和7個AAD陰性細胞的數目。每個實驗重複指定的次數，並且相對於未治療的對照樣品繪製並歸一化凋亡陰性細胞的平均數目(圖1a)。隨後繪製每種治療的劑量回應曲線(圖1b)，並確定每種治療的LD50(半數致死劑量)。
在治療48小時後，苯達莫司汀和伏立司他(LD50：1.1μM)和EDO-S101(LD50：1.5μM)的等莫耳組合在HH細胞死亡誘導中顯示出明顯的效力。苯達莫司汀/伏立諾他組合和EDO-S101均顯示出低微莫耳範圍內的LD50值。此外，與作為單一藥劑的伏立諾他(LD50：2.7μM)和苯達莫司汀(LD50：8.0μM)相比，EDO-S101和苯達莫司汀/伏立諾他的組合治療均顯示出增強的細胞毒性。
實施例2-患者T-PLL樣品的蛋白印跡分析
懸浮培養從T-PLL患者的周邊血液(PB)中分離出T-PLL細胞(在L1238 *處ATM突變，單等位元基因ATM丟失，拷貝數=1.41)，並用1μM苯達莫司汀(圖2，泳道2)、伏立諾他(泳道3)、EDO-S101(泳道5)或伏立諾他/苯達莫司汀(泳道4)的等莫耳組合治療36小時。此後，收穫細胞，裂解並通過蛋白印跡分析確定蛋白質表現水平。
圖2顯示了與陰性對照(泳道1)相比，每種治療的細胞裂解物的蛋白印跡。β-肌動蛋白的染色用作每個蛋白印跡運行的內參照(分別是第a行至第k行和第1行至第o行)。
HDAC抑制劑靶向促進組蛋白脫乙醯化或其他蛋白質脫乙醯化的蛋白質。組蛋白的乙醯化和脫乙醯化是涉及DNA複製和修復的轉譯後修飾，因此組蛋白的乙醯化狀態在細胞複製途徑中是至關重要的。因此，HDAC活性的抑制與DNA損傷應答((DNA damage response)的誘導有關。在這些實驗中使用的HDAC抑制劑包括伏立諾他和稠合分子EDO-S101。
DNA烷化劑通過與DNA結合阻止正常DNA複製途徑起作用，因此引起複製壓力(replication stress)。為了試圖修復引起的損傷，細胞募集一系列蛋白質，稱為DNA損傷回應(DNA damage response，DDR)。在DDR中募集的許多蛋白質可用作損傷和複製壓力的生物標記物。此類生物標記物包括 增加的γH2AX、磷酸化ATM(pATM)、磷酸化Kap1(pKap1)的表現水平和增強的p53穩定化。在該實施例中使用的DNA烷化劑包括苯達莫司汀和稠合分子EDO-S101(其也是HDAC抑制劑)。
參考圖2，顯然與用苯達莫司汀、伏立諾他或其組合治療相比，採用EDO-S101治療從患者分離出的T-PLL細胞樣品得到最顯著的DDR誘導。用EDO-S101治療的細胞顯示γH2AX(第1行)、pATM(第b行)和pKAP1(第d行)水平的最大增加，所有這些都與DNA損傷回應密切相關。與DDR的誘導一致，Kap1(第e行)的表現水平與pKap1的水平相互關聯。這些結果表明與伏立諾他和苯達莫司汀相比，EDO-101表現出最有效的DNA烷基化活性，且此外，EDO-S101超過伏立諾他和苯達莫司汀的組合的效力。
DDR的誘導還導致p53的穩定化(第h行)和隨後的磷酸化(第f行)和p53的乙醯化(乙醯基-p53；第g行)。參考圖2，與苯達莫司汀、伏立諾他或其組合相比，用EDO-S101治療細胞導致乙醯基-p53(第g行)和p-p53(第f行)的最大聚積。這些結果進一步支持EDO-S101是最有效的DNA損傷誘導劑。
在DNA損傷廣泛且DNA無法修復的情況下，p53途徑負責誘導細胞凋亡。一種這樣的途徑的特徵在於PARP的裂解。從圖2中可以看出，與苯達莫司汀、伏立諾他或其組合相比，用EDO-S101治療細胞引起裂解的PARP(cPARP；第j行)的最大增加。這些資料表明用EDO-S101治療引起T-PLL細胞中最廣泛的且不可修復的DNA損傷，促進細胞凋亡。此外，這些資料表明用EDO-S101治療患者的T-PLL細胞有效地克服了基質細胞對細胞凋亡所賦予的保護作用。
參考圖2，與伏立諾他或伏立諾他和苯達莫司汀的組合相比，用EDO-S101治療T-PLL細胞導致組蛋白3(acHistone3)的乙醯化的最大增加。這 些資料表明EDO-S101比單獨的伏立諾他，或伏立諾他與苯達莫司汀的組合是T-PLL細胞中更有效的HDAC抑制劑。
總之，圖2表明EDO-S101誘導細胞中最強的DNA損傷回應。與苯達莫司汀或伏立諾他相比，這可歸因於其作為DNA烷化劑的效力增強，並且還作為HDAC抑制劑。此外，很明顯EDO-S101誘導的DNA損傷和高度乙醯化超過了伏立諾他和苯達莫司汀的組合誘導的DNA損傷和乙醯化(參見例如pATM、乙醯-p53、pKAP1、γH2AX和acHistone 3的比較高的水平)。結果，與用伏立諾他和苯達莫司汀的組合治療的細胞相比，在用EDO-S101治療的細胞中強烈誘導細胞凋亡(參見cPARP的水平升高)。
實施例3-誘導細胞凋亡和T-PLL中EDO-S101治療的細胞對基質細胞的介導保護的抗性
為了進一步評估用EDO-S101治療的細胞中的細胞凋亡，用0.01μM、0.1μM、1μM、5μM或10μM濃度的伏立諾他、苯達莫司汀、EDO-S101或伏立諾他與苯達莫司汀的等莫耳組合治療原代人T-PLL細胞，並培育48小時。治療後，通過用凋亡標記物膜聯蛋白-V和7-AAD染色細胞評估細胞死亡，並通過流式細胞術量化凋亡細胞的數目。每個實驗重複指定的次數，並且相對於未治療的對照樣品繪製並歸一化凋亡陰性細胞的平均數目。隨後繪製每種治療的劑量回應曲線(圖3a)，並確定每種治療的LD50(半數致死劑量)。
計算用伏立諾他(20.4μM)、苯達莫司汀(7.3μM)、EDO-S101(1.0μM)或伏立諾他與苯達莫司汀(4.4μM)的等莫耳組合進行的每種治療的LC50值。在相似的實驗條件下，發現EDO-S101的LC50值在原代人T-PLL細胞(1.0μM)(圖3a)中低於HH細胞(1.5μM)(圖1b)，表明針對T-PLL細胞的增強的功效。此外，與伏立諾他和苯達莫司汀(4.4μM)的組合相比，EDO-S101(1.0μM)對T-PLL細胞的效力增加約4倍。
EDO-S101在健康的CD3+ T細胞中的LC50被確定為4.4μM，表明在實驗條件下，與健康的CD3+ T細胞相比，EDO-S101對T-PLL細胞的效力大約高4倍。該結果表明EDO-S101對T-PLL細胞的選擇性高於健康T-細胞。
已知NKtert骨髓基質細胞保護突變的T細胞免受藥物和細胞凋亡的影響。為了評估NKtert細胞賦予原代人T-PLL細胞的保護作用，用EDO-S101治療來共培養NKtert細胞和T-PLL細胞。用增加濃度(0.1、1或10μM)的伏立諾他、苯達莫司汀、伏立諾他和苯達莫司汀的等莫耳組合或EDO-S101治療具有(圖3b)和不具有(圖3c)NKtert細胞共培養基的原代T-PLL細胞並培育48小時。
治療後，通過用凋亡標記物膜聯蛋白-V和7-AAD染色細胞評估細胞死亡，並通過流式細胞術量化凋亡細胞的數目。每個實驗重複指定的次數，並且繪製凋亡陰性細胞的平均數相對於未治療的對照樣品的比(圖3b，圖3c)。
參考圖3b，對於正常T-PLL單元，左側圖上的對照樣品被歸一化為1。從圖3c可以看出，T-PLL/NKtert共培養細胞的對照樣品大於1，表明與單一培養相比，在存在NKtert細胞時T-PLL細胞的存活增強。
參考圖3b和3c，T-PLL細胞和T-PLL/NKtert共培養細胞對用EDO-S101治療敏感。當用10μM的EDO-S101治療時，在T-PLL細胞和共培養的T-PLL/NKtert細胞中均觀察到廣泛的細胞凋亡，細胞死亡計數大致大於95%。這些資料表明用EDO-S101治療T-PLL細胞克服了NKtert細胞賦予的保護作用。此外，用苯達莫司汀、伏立諾他或苯達莫司汀和伏立諾他的等莫耳組合治療的T-PLL細胞在克服NKTE相關保護共培養的TPL細胞方面不如EDO-S101有效。這些資料進一步由下述觀察支持：用EDO-S101治療人T-PLL細胞導致cPARP(細胞凋亡的關鍵指標)的水平提高最多(圖2)。
假設EDO-S101能夠影響圖3c中所示的共培養的T-PLL/NKtert細胞實驗中NKtert細胞的存活率。因此，還研究了單獨對NKTE骨髓基質細胞(BMSC)飼養細胞的細胞存活率的影響。用0.1、1、5或10μM濃度的苯達莫司汀、伏立諾他、苯達莫司汀和伏立諾他的等莫耳組合或EDO-S101治療細胞，培育48小時，並使用MTT測定法評估細胞存活率(圖3d)。從圖3d中可以看出，用EDO-S101、伏立諾他或伏立諾他和苯達莫司汀的等莫耳組合治療的NKtert細胞的存活率降低在所研究的濃度內大致相當。苯達莫司汀治療對NKtert細胞的存活率沒有明顯的濃度依賴性影響。重要的是，用10μM的EDO-S101和伏立諾他治療的細胞的存活率是差不多的，這提供了可信度：用EDO-S101治療T-PLL/NKtert共培養細胞誘導的細胞死亡(圖3c)不是NKtert細胞存活率降低(圖3d)的結果。
實施例4-用EDO-S101治療後白血病血液白細胞(WBC)計數的體內分析
如前所述(圖4a)，給小鼠注射來自CD2-MTCP1小鼠的白血病細胞。
CD2-MTCP1細胞是一種具有攻擊性，可移植的亞系，適合作為類似T-PLL的模型進行體內分析。在通過腹膜內注射移植CD2-MTCP1細胞後第10天，將具有差不多的白血病白細胞(WBC)計數的小鼠隨機分成四組。在移植後第10天、第15天、第17天、第19天和第21天以指定劑量對每組靜脈內施用氟達拉濱(34mg/kg)、苯達莫司汀(第10天，60mg/kg；第15-21天，20mg/kg)或EDO-S101(第10天，50mg/kg；第15-21天，20mg/kg)。定期(移植後第9天和第14天)採集血樣，並在移植後第22天處死小鼠(圖4a)。
選擇氟達拉濱作為對比化合物進行實驗，並且氟達拉濱是FDA批准的用於治療白血病和淋巴瘤的化學療法。氟達拉濱是嘌呤衍生物，並干擾DNA的複製。它是世界衛生組織的基本藥物清單。
分析採集的血液樣品的白血病白細胞水平(WBC)，並確定每組中的平均細胞計數。第14天和第9天的WBC計數的比較顯示出與對照樣品和氟達拉濱相比，苯達莫司汀和EDO-S101顯著延遲了WBC細胞的增加(圖4b)。這些資料表明EDO-S101和苯達莫司汀延遲了受體小鼠疾病進展的開始。
在移植後第22天處死小鼠後，測定每隻小鼠的死後脾臟重量(圖4c)。與用氟達拉濱治療的或對照組佇列相比，用苯達莫司汀或EDO-S101治療的小鼠佇列的平均脾臟重量減少，證實了先前在圖4b中討論的發現。因此，與氟達拉濱治療的或對照佇列相比，在用EDO-S101或單劑苯達莫司汀治療的佇列中，顯示腫瘤表現進展較少。
實施例5-用EDO S101治療後白血病血液白細胞(WBC)計數的體內分析。
如前所述(圖5)，給小鼠注射衍生自△JAK1小鼠的白血病/淋巴瘤細胞。△JAK1是成熟T細胞淋巴瘤的模型。移植後將小鼠隨機分成四組。在第7天、第10天、第13天、第17天和第22天，對每組以指定劑量靜脈內施用氟達拉濱(18mg/kg)、苯達莫司汀(18mg/kg)或EDO-S101(18mg/kg)。繪製每個佇列的存活百分比隨時間的變化(圖5)。與對照小鼠(平均存活19天)、苯達莫司汀(平均存活18天)或氟達拉濱(平均存活19天)相比，發現用EDO-S101治療的小鼠的總存活(平均存活26天)顯著延長。這些資料表明，與苯達莫司汀或氟達拉濱相比，用EDO-S101治療罹患T細胞淋巴瘤的小鼠的總體存活具有積極影響，平均存活時間增加多達8天。

Claims (11)

  1. 一種用於治療有需要的患者的T-細胞幼淋巴細胞白血病(T-PLL)之替諾司他莫司汀(tinostamustine)或其藥學上可接受的鹽。
  2. 根據請求項1所述的用於治療T-PLL之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述T-PLL是復發的和/或難治的T-PLL。
  3. 根據任一前述請求項所述的用於治療T-PLL之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述T-PLL是轉移性的。
  4. 根據任一前述請求項所述的用於治療T-PLL之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述T-PLL是晚期的。
  5. 根據任一前述請求項所述的用於治療T-PLL之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中以0.3mg/m 2至300mg/m 2患者體表面積或20mg/m 2至150mg/m 2患者體表面積的劑量水平將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽靜脈內施用至所述有需要的患者。
  6. 根據任一前述請求項所述的用於治療T-PLL之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中在治療週期的第1天或在21天治療週期的第1天，將所述替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽靜脈內施用至所述有需要的患者。
  7. 根據任一前述請求項所述的用於治療T-PLL之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中在60分鐘的輸注時間；或45分鐘的輸注時間；或30分鐘的輸注時間內將所述替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽靜脈內施用至所述有需要的患者。
  8. 根據任一前述請求項所述的用於治療T-PLL之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中在21天治療週期的第1天且在60分鐘的輸注時間內以20mg/m 2至150mg/m 2患者體表面積的劑量將所述替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽靜脈內施用至所述有需要的患者。
  9. 根據任一前述請求項所述的用於治療T-PLL之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述患者用所述替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽和放射療法治療。
  10. 根據請求項9所述的用於治療T-PLL之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述放射療法治療以1-5Gy的劑量連續5-10天施用至所述有需要的患者，並且較佳為2Gy連續5-10天。
  11. 一種套組，包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以及治療T-細胞幼淋巴細胞白血病(T-PLL)的說明書。
TW107120389A 2017-06-13 2018-06-13 用於治療ｔ－ｐｌｌ的化合物 TW201919616A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??1709402.0 2017-06-13
GBGB1709402.0A GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-06-13 Compounds for treating t-pll

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201919616A true TW201919616A (zh) 2019-06-01

Family

ID=59358363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107120389A TW201919616A (zh) 2017-06-13 2018-06-13 用於治療ｔ－ｐｌｌ的化合物

Country Status (14)

Country Link
US (3) US11318117B2 (zh)
EP (1) EP3638231B1 (zh)
JP (1) JP7195283B2 (zh)
KR (1) KR102655833B1 (zh)
AR (1) AR112101A1 (zh)
AU (1) AU2018285821B2 (zh)
BR (1) BR112019026484A2 (zh)
CA (1) CA3067276A1 (zh)
ES (1) ES2966954T3 (zh)
GB (1) GB201709402D0 (zh)
IL (1) IL271017A (zh)
MX (1) MX2019015208A (zh)
TW (1) TW201919616A (zh)
WO (1) WO2018229132A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
KR20210105380A (ko) * 2018-12-18 2021-08-26 먼디파머 인터내셔널 코포레이션 리미티드 다발성 골수종을 치료하기 위한 화합물
US20220354951A1 (en) 2019-08-02 2022-11-10 Onehealthcompany, Inc. Treatment of Canine Cancers

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE34727C (de) Ch. H. TH. HAVEMANN in Paris, 16 rue Bleue Verfahren zur direkten Gewinnung metallischen Bleis
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
GB9126209D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 Orion Yhtymae Oy Drug formulations for parenteral use
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5882941A (en) 1994-05-04 1999-03-16 Massachusette Institute Of Technology Programmable genotoxic agents and uses therefor
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
DE69819721T2 (de) 1997-06-13 2004-09-23 Cydex Inc., Overland Park Zusammensetzung mit erhöhter lagerstabilität enthaltend cyclodextrin und wirkstoffe oder wirkstoff-vorstufen, die in wasserunlösliche komponenten zersetzt werden
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6214852B1 (en) 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
WO2002004009A2 (en) 2000-07-12 2002-01-17 Immunex Corporation Method for treating cancer using an interleukin- 4 antagonist
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
DK1335898T3 (da) 2000-09-29 2006-04-03 Topotarget Uk Ltd Carbaminsyreforbindelser omfattende en amidbinding som HDAC-inhibitorer
AU2002243231A1 (en) 2000-11-21 2002-07-24 Wake Forest University Method of treating autoimmune diseases
CN1764648A (zh) 2003-01-13 2006-04-26 安斯泰来制药有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的异羟肟酸衍生物
WO2004076386A2 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as hdac inhibitors
US20060270730A1 (en) 2003-08-07 2006-11-30 Andreas Katopodis Histone deacetylase inhibitors as immunosuppressants
CN101010298A (zh) 2004-04-05 2007-08-01 默克Hdac研究有限责任公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂前药
WO2007134169A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Nuada, Llc Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
KR101329437B1 (ko) 2005-05-13 2013-11-14 토포타겟 유케이 리미티드 Ｈｄａｃ 억제제의 약학 제형
AU2007325576B2 (en) 2006-10-20 2013-01-10 Icos Corporation Compositions of Chk1 inhibitors
GB0621160D0 (en) 2006-10-24 2006-12-06 Imp College Innovations Ltd Compounds and uses thereof
CA2671517C (en) 2006-11-20 2015-01-27 Cephalon, Inc. Method of radio-sensitizing tumors using a radio-sensitizing agent
CN101084876A (zh) 2007-07-11 2007-12-12 济南康泉医药科技有限公司 一种含苯达莫司汀的抗癌组合物
TW200922564A (en) 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc CDK inhibitors containing a zinc binding moiety
US20090131367A1 (en) 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
WO2009100045A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Translational Genomics Research Institute Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use of hydroxamic acid derivatives
CN104224703A (zh) 2008-09-25 2014-12-24 赛福伦公司 苯达莫司汀的液体配制品
EP2346836B1 (en) 2008-10-08 2018-03-07 Cephalon, Inc. Processes for the preparation of bendamustine
WO2010075542A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Curis, Inc. Cdk inhibitors
HUE025349T2 (en) 2009-01-23 2016-02-29 Euro Celtique Sa Hydroxamic acid derivatives
EP2400987B1 (en) 2009-02-25 2014-09-03 Supratek Pharma, Inc. Bendamustine cyclopolysaccharide compositions
US8603521B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 Pharmacyclics, Inc. Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof
WO2011017448A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of histone deacetylase inhibitors for treatment of autoimmune diseases
CN101928234B (zh) 2010-01-15 2012-12-12 北京欧凯纳斯科技有限公司 6/7-（杂）芳基-n-羟基己/庚酰胺化合物及其制备方法
WO2011130689A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
JP5727000B2 (ja) 2010-04-16 2015-06-03 ツェルアクト ファーマ ゲーエムベーハー 腫瘍の処置のためのエポトシドのアナログ
JO3659B1 (ar) 2010-06-02 2020-08-27 Astellas Deutschland Gmbh أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية
US8748470B2 (en) 2011-03-17 2014-06-10 The University Of Chicago Methods for treating ovarian cancer by inhibiting fatty acid binding proteins
UA110853C2 (uk) 2011-09-13 2016-02-25 Фармасайклікс, Інк. Лікарські форми інгібітора гістондеацетилази у комбінації з бендамустином та їхнє застосування
CN102993102B (zh) 2011-09-16 2016-08-24 杭州民生药业有限公司 [1-甲基-2-(7’-庚异羟肟酸基)-5-n，n-二(2’-氯乙基)]-1h-苯并咪唑的合成方法
MX346432B (es) 2011-09-18 2017-03-21 Euro-Celtique S A * Composiciones farmaceuticas.
HUE031445T2 (en) 2011-09-28 2017-07-28 Euro Celtique Sa Nitrogen mustard derivatives
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
US10335494B2 (en) 2013-12-06 2019-07-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-CD30 antibodies
NZ630314A (en) 2014-02-18 2016-03-31 Celgene Corp Combination therapy for hematological malignancies
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
CA2969790A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine
US20180311215A1 (en) 2015-10-20 2018-11-01 Hangzhou TINO Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method therefor
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
US20180098969A1 (en) 2016-10-11 2018-04-12 Purdue Pharmaceutical Products L.P. Hodgkin lymphoma therapy
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
KR20210105380A (ko) 2018-12-18 2021-08-26 먼디파머 인터내셔널 코포레이션 리미티드 다발성 골수종을 치료하기 위한 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
CA3067276A1 (en) 2018-12-20
GB201709402D0 (en) 2017-07-26
ES2966954T3 (es) 2024-04-25
JP2020523359A (ja) 2020-08-06
BR112019026484A2 (pt) 2020-07-14
JP7195283B2 (ja) 2022-12-23
AR112101A1 (es) 2019-09-18
KR20200015563A (ko) 2020-02-12
US20240316009A1 (en) 2024-09-26
US20200113871A1 (en) 2020-04-16
US20220401417A1 (en) 2022-12-22
US11318117B2 (en) 2022-05-03
KR102655833B1 (ko) 2024-04-08
EP3638231C0 (en) 2023-12-20
AU2018285821A1 (en) 2019-12-19
AU2018285821B2 (en) 2024-07-04
WO2018229132A1 (en) 2018-12-20
EP3638231B1 (en) 2023-12-20
EP3638231A1 (en) 2020-04-22
IL271017A (en) 2020-01-30
US11918558B2 (en) 2024-03-05
MX2019015208A (es) 2022-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201919616A (zh) 用於治療ｔ－ｐｌｌ的化合物
US6632798B2 (en) Methods for inhibiting angiogenesis
KR101707669B1 (ko) 약제-내성 종양에서 화학요법제 활성을 증강시키는 ｏｎ01910.ｎａ
AU2002311985A1 (en) Methods for inhibiting angiogenesis
TW201919615A (zh) 用於治療tnbc的化合物
JP2016106120A (ja) 癌治療のためのチオキサントンをベースとしたオートファジー阻害剤療法
EP2685985B1 (en) Methods for treating leukemia and disorders mediated by cbf and runx1 proteins
JP2018526460A (ja) 急性骨髄性白血病の処置のためのダクチノマイシン組成物および方法
JP2009519318A (ja) アザキサントンを用いる腫瘍の治療方法
US20120294928A1 (en) Method of treating scars and b-catenin-mediated disorders using nefopam compounds
WO2022100535A1 (zh) 一种抗肿瘤药物组合物及其应用
US11364286B2 (en) Compositions and methods for the treatment of diseases involving mucin
US20040048808A1 (en) Methods for inhibiting angiogenesis
WO2024165032A1 (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的用途
US20220347180A1 (en) Enhancing cancer therapy treatment with bh3 mimetics
WO2008016660A2 (en) Imidazoacridine compounds for treating leukemias
KR101988124B1 (ko) 암 연관 섬유아세포 표적용 약학적 조성물
EP4329819A1 (en) Combination therapy for treating glioblastoma