JP2018526460A - 急性骨髄性白血病の処置のためのダクチノマイシン組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年9月14日に出願された米国仮特許出願第62/218,433号に対する優先権およびその恩典を主張する。その内容は、全体として参照により組み入れられる。
本開示は、がん患者の遺伝子スクリーニング、診断、および処置に関する分子生物学の分野を対象とする。
NPM1変異型急性骨髄性白血病(AML)は、成人におけるAMLの症例の3分の1を占める明確な白血病実体である。NPM1変異型AMLを含むAMLの効果的な処置に対する、長期間望まれていた未だ対処されていない必要性が存在する。
本開示は、AMLの処置のための組成物および方法、ならびに具体的には、AMLの臨床症状に加えて基礎病理に対処するNPM1変異型AMLの処置を提供する。
NPM1変異型急性骨髄性白血病(AML)は、成人におけるAMLの症例の3分の1を占める明確な白血病実体である。NPM1は、正常な核小体の完全性および機能にとって極めて重要なタンパク質である。NPM1変異型AML細胞の核小体は、低レベルの非変異NPM1を含むため(ハプロ不全、およびNPM1変異体による非変異NPM1の細胞質保持による)、核小体ストレス応答を誘発する薬物に対して脆弱であり得る。核小体ストレスに対するp53依存性またはp53非依存性応答が記載されている。重要なことには、NPM1変異型AML細胞はp53の変異も欠失も欠いているため、p53媒介性核小体ストレス応答はNPM1変異型AMLにおいて保持される。
急性骨髄性白血病(Acute Myeloid Leukemia)(AML)は、代わりに急性骨髄性白血病(acute myelocytic leukemia)、急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia)、急性顆粒球性白血病、または急性非リンパ球性白血病とも称される状態の最も一般的な名称である。
ダクトマイシンは、2-アミノ-N,N'-ビス(ヘキサデカヒドロ-2,5,9-トリメチル-6,13-ビス(1-メチルエチル)-1,4,7,11,14-ペンタオキソ-1H-ピロロ(2,1-I)(1,4,7,10,13)オキサテトラ-アザシクロヘキサデシン-10-イル)-4,6-ジメチル-3-オキソ-3H-フェノキサジン-1,9-ジカルボオキサミド、ActD、アクチノマイシンC1、アクチノマイシンD;アクチノマイシンiv、ダクチノミシナ(Dactinomicina)、ダクチノマイシン(Dactinomycin)、ダクチノマイシン(Dactinomycine)、ダクチノマイシナム(Dactinomycinum)、またはメラクチノマイシンとも称され得る。ダクトマイシンは、環状デプシペプチドとして公知の有機化合物のクラスに属する。環状デプシペプチドには、環状に連結されたアミノ残基およびヒドロキシカルボン酸残基(通常はα-アミノ酸およびα-ヒドロキシ酸)の配列を有する天然および/または非天然(すなわち、合成)化合物が含まれる。ダクトマイシン内のアミノ残基とヒドロキシカルボン酸残基は、反復パターンで交互となり得る。
本開示は、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせてダクチノマイシンを含む薬学的組成物を提供する。
FLT3内部タンデム重複変異を有さない60歳のNPM1変異型AML患者を、ダクチノマイシンで処置した。ダクチノマイシンには心臓毒性がないため、左室駆出率が低いことが理由で(35%)強化化学療法に適さなかった患者を選択した。白血病は、アザシチジンの最初の単一サイクル後に進行していた。したがって、患者の同意を得て、ダクチノマイシンを適応外の単剤として(Perugia Hospitalの治験審査委員会によって承認された)、低リスク妊娠性絨毛性腫瘍に推奨される12.5μg/キログラム体重/日の用量で連続5日間投与した。2サイクルの治療後に、形態的および免疫組織化学的な完全寛解が得られた(図1〜6)。3〜4週間の間隔で、さらなる4サイクルを行って合計6サイクルとした。NPM1の変異体コピーに関する定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応アッセイにより、4サイクル後に分子的完全寛解が示された(図7)。この患者では、これから形態的および分子的完全寛解が14ヵ月持続した。有害事象には、サイクル1および2中のグレード4の発熱性好中球減少症および血小板減少症(表1)、サイクル1〜3中のグレード2の口腔粘膜炎、ならびにサイクル2中の表在性皮膚びらんが含まれた。サイクル3〜6は、輸血の必要がなく、外来患者として行われた(表1)。
Claims (30)
- ダクチノマイシンを含む組成物の治療有効量を対象に投与する段階を含む、それを必要とする対象において急性骨髄性白血病(AML)を処置する方法。
- AMLがNPM1変異型AMLである、請求項1記載の方法。
- 組成物が薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1または2記載の方法。
- 組成物の治療有効量が終点を含めて1〜30μg/kg/日である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 組成物の治療有効量が終点を含めて10〜20μg/kg/日である、請求項4記載の方法。
- 組成物の治療有効量が約15μg/kg/日である、請求項4記載の方法。
- 組成物の治療有効量が約12.5μg/kg/日である、請求項4記載の方法。
- 組成物の治療有効量が1日に1回投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 組成物の治療有効量が少なくとも1サイクル投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 組成物の治療有効量が少なくとも2サイクル投与される、請求項9記載の方法。
- 組成物の治療有効量が6サイクル投与される、請求項9記載の方法。
- 少なくとも1サイクルが連続5日間の処置を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 2回の処置サイクル間の間隔が少なくとも2週間である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 間隔が少なくとも4週間である、請求項13記載の方法。
- 対象に輸血を施す段階をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 組成物と輸血が同時に施される、請求項15記載の方法。
- 組成物と輸血が連続して施される、請求項15記載の方法。
- 組成物が輸血の前に投与される、請求項17記載の方法。
- 輸血が組成物による少なくとも1サイクルの処置後に施される、請求項18記載の方法。
- 組成物が全身投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 組成物が静脈内注射または点滴によって投与される、請求項20記載の方法。
- 対象が少なくとも50歳である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 対象が少なくとも60歳である、請求項22記載の方法。
- 対象が少なくとも70歳である、請求項22記載の方法。
- 対象が前記組成物の投与の前に別のがん治療に応答しなかった、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 別のがん治療がアザシトジン(azacitdine)を含む、請求項25記載の方法。
- 対象が他のがん治療後に再発した、請求項25記載の方法。
- 対象が前記組成物の投与後に寛解に入る、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 寛解が形態学的寛解である、請求項28記載の方法。
- 寛解が分子的寛解である、請求項28または29記載の方法。
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