KR101707669B1 - 약제-내성 종양에서 화학요법제 활성을 증강시키는 ｏｎ01910.ｎａ - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 이용한 치료에 감응성인 암을 갖는 환자를 식별하는 단계; 대상에게 유사분열 교란물질/폴로형 키나아제 (Plk) 경로 억제제를 투여하는 단계; 및 암의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 감소 또는 안정화에 대해 대상을 감시하는 단계를 포함하는, 뉴클레오티드 유사체 내성 종양이 발생한 암을 비롯하여, 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 이용한 치료에 감응성인 암의 치료를 위한 조성물 및 방법을 포함한다.
Description
본 발명은 뉴클레오티드 유사체 내성 종양이 발생한 암을 비롯하여, 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 이용한 치료에 감응성인 암의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
넓은 범위의 항암 화학요법제는 흔히 상대적으로 빠르게 분열하는 세포에서 세포 분열을 파괴하거나 세포자멸을 억제함으로써 증식을 억제하여 작용한다. 세포 증식을 억제하기 위한 하나의 전략은 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 머캅토퓨린, 펜토스타틴, 티오구아닌, 카페시타빈, 시타라빈, 데시타빈, 플루오우라실, 플록스우리딘, 사파시타빈, 및 젬시타빈과 같은 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 사용하는 것이다. 이 화합물들은 구조적으로 유사하고 적어도 DNA 복제를 저해함으로써 전형적으로 작용한다. 뉴클레오티드 유사체 화학요법제는 백혈병 및 림프종과 같은 혈액 악성종양, 결장직장암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 기저세포암종, 방광암, 간암, 전립선암, 위암, 신장암, 흑색종, 신경아교종, 식도암, 자궁경부암, 및 골수형성이상 증후군을 포함하는 다양한 암을 치료하기 위해 사용되거나, 이들의 치료를 위해 연구되고 있다.
화학요법제를 이용한 치료는 종종 다양한 기작에 의해 1종 이상의 화학요법 약물에 대해 내성을 유발한다. 예를 들어, 암에서 젬시타빈 내성은 보편적인 문제이다. 폐암, 췌장암, 방광암, 유방암, 및 난소암에서 승인되고, 적어도 간암 및 식도암의 치료에 대해 연구되고 있으며, 실험적으로 림프종 및 기타 암의 치료를 위해 사용되는 바와 같이, 대다수의 암 환자들은 이들 치료의 동일한 시점에서 젬시타빈의 투여가 종료된다. 이 약물이 승인된 사례의 1/3에서 효능이 있음에도 불구하고, 대부분은 반응하지 않으며, 반응하는 경우에도 결국에는 내성이 발생한다.
젬시타빈 내성은 다른 승인된 화학요법 처방계획이 없는 췌장암에서 특히 문제가 된다. 많은 유형의 암 치료에 있어서의 진보에도 불구하고, 췌장암은 낮은 장기간 생존율로 인해 여전히 난치병으로 남아있다. 2004년도에, 미국에서 췌장암의 추정 발생률은 31,860명이고 31,270명이 사망한 것으로 추정된다. 신약 개발의 제약 중 하나는 적합한 전임상 모델의 부재이다.
전반적으로, 외분비 췌장암 환자의 약 5%는 암이 발견된 이후 5년간 생존할 것이다. 국소 병변을 갖는 환자의 경우에도, 5-년 상대적 생존율은 약 20%이다. 부위 병변을 갖는 환자의 경우에, 5-년 상대적 생존율은 약 8%이다. 만약 전이가 일어나는 경우에는, 5-년 상대적 생존율은 2%이다. 젬시타빈이 췌장암 환자의 치료에 대해 승인되기는 하지만, 약 75% 내지 90%의 환자들은 이 요법으로부터 최소한의 이익을 얻는다. 제일선의 젬시타빈 치료가 실패한 후 진행성 췌장암 환자에게는 어떠한 증거-중심 치료(evidence-based treatment) 권고안도 제공될 수 없다.
과거 수년 사이에, 상당한 수의 임상 시험이 단독 또는 젬시타빈과의 병용으로 췌장암에서 새로운 제제의 활성을 탐색하였다. 이들 연구 결과는 대부분 부정적이었다. 임상 제II상 연구에서의 활성 데이터에도 불구하고, 지금까지 수행된 연구에서 젬시타빈 단독보다 우수한 단일 제제 또는 병용 전략은 없었다. 이는 통상적인 약물뿐만 아니라 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 및 파네실-트랜스퍼라제 억제제 (FTI)와 같은 표적 제제에도 적용된다.
젬시타빈 요법이 실패한 췌장암 환자에게 적합한 치료를 찾기 위한 연구가 수행되었지만, 그 결과는 변동적이었다. 일 연구에서는, 모두 21일마다 투여되는, 도세탁셀 65 mg/㎡ 및 이리노데칸 160 mg/㎡으로 치료가 이루어졌다. 14명의 환자들이 연구 전에 등록되었고 과도한 독성으로 인해 종결되었다. 가장 일반적인 등급 3/4 독성으로 중성구감소증/백혈구감소증, 구역질 및 구토, 및 설사가 포함되었다. 환자의 꼭 절반이 36일의 치료 실패에 대해 중간 시점으로, 1 치료 주기만을 받았다. 3명의 환자들이 적어도 6 주기 동안 안정한 질환을 가졌다 하더라도, 어떠한 객관적인 반응도 관찰되지 않았다. 전체 코호트에 대한 전체 생존율은 134일이었고, 6-개월 생존율은 36%이었다. 다른 연구에서는, 젬시타빈-내성 췌장암을 갖는 환자들을 S-I + 시스플라틴 (CDDP)으로 처리하여 반응률 및 독성을 결정하였다. 등록된 17명의 환자들 중 5명 (29.4%)이 부분적인 반응을 나타내었고 2명 (11.8%)이 안정한 질환을 보여주었다. 이 치료의 독성은 허용할만한 수준이었다. 중간 생존 시점은 10개월 (범위, 20개월)이었고, 환자의 63.7% 및 31.9%는 각각 6개월 및 12개월간 생존하였다.
일 태양에서, 본 발명은 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 이용한 치료에 감응성인 암을 갖는 환자에게서 암의 치료를 위한 약물로서, 유사분열 교란물질/폴로형 키나아제 (Plk) 경로 억제제의 사용을 위한 방법을 제공한다. 이러한 대상은 초기에는 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 이용한 치료에 감응성이었던 암을 갖는 대상으로 나중에 뉴클레오티드 화학요법제에 대한 내성의 발생 (즉, 내성 종양이 발생함)으로 인해 화학요법이 실패하는 대상을 포함한다. 사용 방법에는 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 이용한 치료에 감응성이고, 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제를 이용한 치료에 감응성인 유형의 암을 갖는 것으로 확인된 대상에게 투여하기 위한 약물로서, 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제의 제조가 포함된다. 일부 실시형태에서, 대상은 뉴클레오티드 유사체 화학요법제에 대해 내성을 갖거나 내성이 발생하였다. 본 방법은 약물이 암의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 감소 또는 안정화를 가져오는 암의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 감소 또는 안정화에 대해 대상을 감시하는 것을 추가로 포함한다. 실시형태에서, 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제는 뉴클레오티드 유사체 화학요법제와 함께 동시-투여된다. 일 태양에서, 사용 방법은 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 내성을 반전시키는 것을 포함한다. 일 태양에서, 본 발명은 이전에 뉴클레오티드 유사체 화학요법제가 단독으로 투여된 암 환자에게서 암의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제의 사용 방법을 제공하는데, 여기서 약물은 뉴클레오티드 유사체 화학요법제의 동시-투여를 위해 제조되고, 대상은 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 및 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제의 병용을 이용한 치료에 감응성이다. 본 방법은 암의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 감소 또는 안정화에 대해 대상을 감시하는 것을 추가로 포함한다. 일 태양에서, 본 방법은 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 내성의 발생을 예방하는 것을 포함한다. 일 태양에서, 본 발명은 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 사용하는 암의 치료에 감응성인 대상에게서 암의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제의 사용을 위한 방법을 제공한다. 본 방법은 선택적으로 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제의 지속적인 투여와 함께, 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 포함하는 약물에 앞서 투여되는, 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제를 포함하는 약물의 제조 및 암의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 감소 또는 안정화에 대해 대상을 감시하는 것을 포함한다. 일 태양에서, 약물의 사용 방법은 대상에게서 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 내성을 예방하는 것을 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 뉴클레오티드 유사체 화학요법제와 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제를 동시-투여하여 화합물들의 동시-투여가 단독으로 투여되는 화합물들의 부가적인 효과보다 우수하도록 화합물들의 상승적 효과를 생산하는 것을 포함한다. 일 태양에서, 본 발명은 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 및 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제를 포함하는 암의 치료를 위한 약물로서 사용하기 위한 상승적 조성물의 제조를 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 및/또는 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제를 이용한 치료에 감응성인 암을 갖는 대상에게 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 및 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제의 투여를 위한 처방계획을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 처방계획은 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 단독의 투여에 이어서, 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 및 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제의 동시-투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 처방계획은 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제의 투여에 이어서, 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제와 뉴클레오티드 유사체 화학요법제의 동시-투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 요법은 선택적으로 제제 중 단독으로 어느 하나의 사전 단일 투여 없이, Plk 억제제와 뉴클레오티드 유사체 화학요법제의 동시-투여를 포함한다. 일 태양에서, 본 발명은 선택적으로 부가적인 화학요법 및/또는 약학적 제제의 추가적인 투여를 포함한다. 일 태양에서, 본 발명은 선택적으로 두 제제의 동시-투여 후에 단독으로 화학요법제 또는 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제의 투여를 추가로 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 이 약물을 이용한 치료에 감응성인 환자에게서 뉴클레오티드 유사체 화학요법제에 내성인 암의 치료를 위해 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 이용한 동시-투여를 위한 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제를 포함하는 약물의 제조를 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 이 약물을 이용한 치료에 감응성인 환자의 암에서 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 내성의 발생을 예방하기 위한 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 이용한 동시-투여를 위한 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제를 포함하는 약물의 제조를 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제 약물을 이용한 치료에 이미 감응성인 환자의 암에서 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 내성의 반전을 위해 사용하기 위한 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 이용한 동시-투여를 위한 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제를 포함하는 약물의 제조를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제 및 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 포함하는 혼합물인 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제 및 뉴클레오티드 유사체 화학요법제의 동시-투여를 위한 약물을 포함한다. 일 실시형태에서, 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제 및 뉴클레오티드 유사체 화학요법제의 동시-투여용 약물은 대상에게 두 화합물의 투여를 허용하거나 용이하게 하기 위한 투약 형태로 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 및 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제 각각의 제조를 포함한다. 발명의 실시형태에서, 암은 뉴클레오티드 유사체 치료제 제제를 이용한 치료에 감응성인 암이다. 발명의 실시형태에서, 암은 백혈병 및 림프종과 같은 혈액암, 결장직장암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 기저세포암종, 방광암, 간암, 전립선암, 위암, 신장암, 흑색종, 신경아교종, 식도암, 자궁경부암, 및 골수형성이상 증후군이다.
다양한 실시형태에서, 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제는 Plk1 억제제이다. 다양한 실시형태에서, 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제는 ON-01910-Na 또는 그의 유도체이다. 발명의 실시형태에서, 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제는 ON-01910-Na이다. 다양한 실시형태에서, 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제는 핵산 치료제이다. 다양한 실시형태에서, 핵산 치료제는 Plk1, 특히 인간 Plk1에 표적된다. 다양한 실시형태에서, 핵산 치료제는 siRNA 화합물이다.
본 발명의 다양한 실시형태에서, 뉴클레오티드 유사체 화학요법제는 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 머캅토퓨린, 펜토스타틴, 티오구아닌, 카페시타빈, 시타라빈, 데시타빈, 플루오우라실, 플록스우리딘, 사파시타빈, 또는 젬시타빈이다. 다양한 실시형태에서, 뉴클레오티드 유사체 화학요법제는 젬시타빈이다.
본 발명은, 적어도 부분적으로는, 젬시타빈 민감성 종양이 Plk1의 감소된 발현을 갖고, 젬시타빈-내성 종양이 ON-01910-Na 및 인간 Plk1에 대한 siRNA 화합물을 포함하는, 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제를 이용한 치료에 감응성이라는 발견에 근거한다. 더욱이, 젬시타빈 내성 종양에서 Plk1의 억제는 이전의 내성 종양에 대해 젬시타빈 내성을 부여한다. 억제제에 의한 사멸에 대한 젬시타빈 내성 종양의 이러한 감응성은 시험관 내 젬시타빈 췌장 종양 내성 세포주, 생체 외 인간 젬시타빈 내성 췌장 종양, 및 마우스 이종이식 모델 (즉, 생체 내)을 사용하여 결정되었다.
ON-01910-Na는 G2/M 세포주기 이행을 파괴하고 이들의 세포자멸을 초래하는 방추체 이상을 특징으로 하는 종양세포의 유사분열 정지를 유도하는 작은 분자이다. 이러한 효과는 Plk1 억제제로서 이들의 활성과 적어도 부분적으로 관련된다. 본 발명에서 입증된 바와 같이, ON 01910은 젬시타빈 내성 췌장암의 시험관 내 및 생체 내 모델에서 활성을 나타낸다.
"치료되다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 치료되는 상태, 장애 또는 질환과 연관되거나 그에 의해 야기되는 적어도 하나의 증상의 감소 또는 완화를 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 여러 증상의 감소 또는 장애의 완벽한 근절일 수 있다. 치료는 하기 표에 개요된 바와 같은, CR, PR, 또는 SD의 객관적 반응을 포함할 수 있다.
치료에 대한 고형 종양의 반응은 예를 들어, 국제보건기구 (WHO) 기준을 사용하거나 고형 종양 그룹의 반응 평가 기준 (RECIST)의 1차원적인 측정 가이드라인을 사용하여 특정될 수 있다. 이 기준은 하기 표 1에 개시되어 있다:
| WHO | RECIST | |
| 측정능 | 측정가능, 이차원적 | 측정가능, 일차원적; 통상적 방법≥20 ㎜; 나선형 CT≥10 ㎜; 표적 대 비-표적 병소 |
| 비-측정가능/평가가능 | 비-측정가능 | |
| 객관적 반응 | ||
| 완전한 반응(CR) | 모든 알려진 병소(들)의 사라짐; 4주째에 확인됨 | 모든 알려진 병소(들)의 사라짐; 4주째에 확인됨 |
| 부분적 반응(PR) | 적어도 50% 감소; 4주째에 확인됨 | 적어도 30% 감소; 4주째에 확인됨 |
| 안정적 반응(SD) | PR 및 PD 기준 모두를 충족하지 않음 | PR 및 PD 기준 모두를 충족하지 않음 |
| 진행성 반응(PD) | 25% 증가; 증가된 질환, 또는 새로운 병소(들) 전에 어떠한 CR, PR 또는 SD도 기록되지 않음 | 20% 증가; 증가된 질환, 또는 새로운 병소(들) 전에 어떠한 CR, PR 또는 SD도 기록되지 않음 |
또한, 참고로서 본 명세서에 포함되는, 문헌 [Park 등, Measuring response in solid tumors: Comparison of RECIST and WHO response criteria. Jpn. J. Clin. Oncolo. 33: 533-537, 2003]을 참고하시오. RECIST 기준에서 1차원적인 측정은 단지 모든 표적 병소의 가장 긴 직경의 측정을 포함한다.
"약물 내성 종양" 또는 "약물 내성 암" 등이라는 용어는 진행성 질환 (PD) 기준이 약물의 존재 시에 또는 그의 투여 시에 총족되는 종양 또는 암으로서 이해된다. 배양 시, 내성 세포는 약물의 존재 시에 지속적으로 성장하는 세포로서 이해된다. 성장률은 배양 시에 비처리 대조 세포에 비해 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%이다. 약물 내성은 단일의 특정 약물에 대한 내성, 또는 다중-약물 내성 유전자 (MDR)를 발현하는 종양에서 보편적인 것과 같은 다중 약물에 대한 내성일 수 있다.
"약물을 이용한 치료에 감응성인 종양" 또는 "약물을 이용한 치료에 감응성인 암" 등은 CR, PR, 또는 SD 기준이 약물의 존재 하에 또는 그의 투여 시에 총족되는 종양 또는 암으로 이해된다. 세포 배양에서, 감응성 세포는 약물을 이용한 치료에 대하여 성장/분열을 멈추거나 사멸하는 세포이다. 치료에 감응성인 암은 또한 치료에 감응성인 암의 유형, 예컨대, 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 이용한 치료에 대해 승인된 암의 유형, 또는 본 연구에서 그 암의 치료를 위해 이익이 기대되는 암의 유형으로 이해될 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오티드 유사체 치료제를 이용한 치료에 감응성인 암의 유형에는 백혈병 및 림프종과 같은 혈액 악성종양, 결장직장암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 기저세포암종, 방광암, 간암, 전립선암, 위암, 신장암, 흑색종, 신경아교종, 식도암, 자궁경부암, 및 골수형성이상 증후군이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
약물을 이용한 치료에 감응성인 암은 약물을 이용한 치료에 대하여 종종, 약물에 대해 내성인 암이 될 수 있다.
"대상"이라는 용어는 포유류 동물, 예컨대, 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 생쥐, 토끼, 랫트, 및 형질전환 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 특정 실시형태에서, 대상은 인간, 예컨대, 암으로 고통받거나, 암으로부터 고통받을 위험에 처했거나, 암으로부터 고통받을 가능성이 있는 인간이다. 인간 대상은 환자로서 언급될 수 있다.
"암"이라는 용어는 탈조절되거나 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 악성종양, 예를 들어, 암종, 육종, 백혈병, 및 림프종을 포함한다. 암은 고형 종양 및 비-고형 종양을 포함한다. 암은 췌장을 포함하는, 임의의 기관의 암을 포함한다. "암"이라는 용어는 예컨대, 그들의 세포가 최초 종양 부위 이외의 대상의 신체 내 다른 부위로 이동하지 않는 것들인, 일차 악성 종양과, 예컨대, 최초 종양 부위와 다른 이차 부위로 종양 세포의 이동인, 전이에 의해 일어나는 것들인, 이차 악성 종양을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 화합물의 "치료적으로 유효한 양"이라는 언어는 본 명세서에 기재된 바와 같은 대상에게 투여될 때 CR, PR, 또는 SD를 유발하는데 필요하거나 충분한 화합물의 양이다. 서로 병용하여 사용하기 위한 각 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 및 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제의 치료적으로 유효한 양은 단독으로 사용되는 경우에는 효과적이기에 충분하지 않을 수도 있음이 이해된다. 치료 효과를 갖는 화합물은 약물 또는 약학적 제제로서 언급될 수 있다.
"상승적 병용"이라는 어구는 약물들의 병용 투여의 치료 결과가 약물 병용에 대해 예상되는 것보다 더 우수한 부가적인 효과를 나타내는 치료제들의 병용을 포함한다. 예를 들어, 젬시타빈 내성인 (즉, 젬시타빈 치료가 CR, PR, 또는 SD를 유발하지 않는, 즉 효과가 없는) 세포 또는 종양에서, 젬시타빈과 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제의 병용 투여는 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제 단독 투여보다 더 우수한 치료 효과를 갖는다.
"동시-투여"라는 어구는 본 발명에서 암과 같은, 단일 질환 또는 상태의 치료를 위해 2종 이상의 약물을 대상에게 투여하여 2종 약물이 동시에 대상 내에 존재하고/하거나 활성을 갖도록 하는 것으로 이해된다. 동시-투여는 함께 투여되는 약물의 혼합물의 제조, 혼합을 용이하게 하기 위한 특정 담체 내 또는 특정 농도로의 약물의 제조 또는 제형화 및/또는 순차적 투여를 포함한다. 약물은 동일한 바이알 또는 병 내로 함께, 또는 별개의 병 또는 바이알로 단일 용기 내 (예컨대, 박스)에 포장될 수 있다. 약물은 함께 투여되기 위해 특별하게 제형화될 필요는 없다. 상이한 약물은 약동학 및 약역학 특성이 달라 투여 일정이 실질적으로 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 동시 투여는 요구되지 않는다. 뉴클레오티드 유사체 화학요법제와 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제의 동시-투여는 다른 화학요법제 또는 다른 약물의 투여를 배제하지 않는다. 동시-투여의 예시적인 요법은 하기에 제공된다.
"약학적으로 허용가능한 담체"라는 어구는 당업계에 인식되고 대상, 예컨대 포유류 동물에게 본 명세서에 기재된 방법에 사용되는 화합물을 투여하기에 적합한, 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 매개물을 포함한다. 담체는 대상 제제를 신체의 한 기관 또는 일부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 다른 부분으로 전달 또는 운반하는데 관여하는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화제 물질을 포함한다. 각 담체는 제형의 다른 성분들과 상용성인 측면에서 "허용가능"하고 환자에게 무해하여야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로 제공될 수 있는 물질의 일부 예시에는: 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제용 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드와 같은 완충제; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장 염류; 링거 용액; 에틸 알코올; 인산염 완충용액; 및 약학적 제형에 사용되는 기타 비-독성 상용성 물질이 포함된다.
본 발명의 화합물
본 발명의 바람직한 조성물 및 방법은 Plk1 억제제 ON-01910-Na ((E)-2,4,6-트라이메톡시스티릴-3-(카르복시메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰 (도 3A) 및 겜자르 (Gemzar)(등록상표)(도 3B)로도 알려진, 젬시타빈 (4-아미노-1-[3,3-다이플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸) 테트라하이드로푸란-2-일]-1H-피리딘-2-원)의 사용을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 "유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제" 등이라는 용어는, 예를 들어 Plk의 발현을 감소시킴으로써, 세포 내 Plk (예컨대, Plk1, Plk2, Plk3, 또는 Plk4)의 키나제 활성 또는 Plk의 활성을 억제하거나, Plk 신호전달 경로의 구성요소, 특히 Plk를 억제함으로써 Plk의 활성을 직접적으로 억제하는 임의의 조성물을 포함하고; 유사분열 교란물질로서의 활성을 갖는다. 바람직한 실시형태에서, 본 억제제는 비-Plk 키나제의 활성에 비하여 Plk의 활성을 우선적으로 억제한다. Plk 억제제는 비-Plk 키나제의 억제와 비교하여 Plk 키나제 활성을 억제하는데 바람직하게는 2-배, 5-배, 10-배, 또는 20-배 우수한 활성을 나타낸다. Plk 억제제는 1종 이상의 Plk 아이소형에 특이적일 수 있다. 대안적으로, Plk 억제제의 활성은 억제제의 존재 및 부재 하에서 Plk의 키나제 활성을 비교함으로써 측정될 수 있다. Plk 억제제는 비처리 대조군에 비해 Plk 키나제 활성을 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 억제한다.
Plk 억제제는, 예를 들어 Plk 표적화 안티센스 또는 적당한 종의 Plk에 표적화되는 siRNA 제제 (예컨대, 인간 Plk1은 2008년 4월 6일자로 갱신된, GenBank No NM_005030, 버전 3이고; 인간 Plk2는 2008년 2월 10일자로 갱신된, GenBank No. NM_006622, 버전 2이고; 인간 Plk3은 2008년 2월 11일자로 갱신된, GenBank No. NM 004073, 버전 2이고; 인간 Plk4는 2006년 10월 17일자로 갱신된, GenBank No. Y1 3115, 버전 1이고; 모든 GenBank 번호는 참고로서 본 명세서에 포함됨)를 사용하여, 세포 내에서 Plk의 발현을 억제함으로써 Plk의 활성을 억제할 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 siRNA 화합물을 고안하고, 합성하고, 검사하고 투여하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 이들 모두 참고로서 본 명세서에 포함되는, 미국특허 공개 제20050107328호 및 제20070265438호를 참고하시오.
Plk의 발현을 감소 또는 억제하기 위해 화합물로 처리된 지정된 양의 세포 또는 세포 추출물에서의 Plk1의 활성을 동일한 지정된 양의 비처리 세포 또는 세포 추출물과 비교한다. 억제는 본 명세서에 기재된 것들, 또는 예를 들어, 참고로서 본 명세서에 포함되는, PCT 공개 WO03/072062호에 기재된 것들과 같은 임의의 표준 키나제 분석법을 사용하여 측정될 수 있다. 본 발명의 유사분열 교란물질 및 Plk 억제제는 또한 현미경, 형광 활성화 세포 분류기, 또는 기타 방법에 의해 용이하게 관찰되는 있는 것과 같이, 유사분열을 파괴한다.
유사분열 교란물질은, 예를 들어, 중심체 분포의 파괴, 세포질 분열의 실패, 비정상적 염색체 개수, 및 세포주기 검사지점 (checkpoint)에서의 비가역적 차단에 의해 적절한 유사분열의 종결을 방해한다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 유사분열 교란물질은 비처리 대조군에 비해 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 이상의 세포에서 유사분열의 종결을 방해한다. 본 발명의 다양한 실시형태에서, 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제는 작은 분자이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "작은 분자 (small molecule)"라는 용어는 자연-발생적이거나 인공적으로 창조된 유무에 상관없이 (예컨대, 화학적 합성을 통해) 상대적으로 적은 분자량을 갖고 (예컨대, 약 7500 미만, 약 5000 미만, 약 1000 미만의 분자량 또는 약 500 미만의 분자량) 단백질, 폴리펩티드, 또는 핵산이 아닌 유기 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 작은 분자는 약 1500 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 또한, 작은 분자는 전형적으로 다중 탄소-탄소 결합을 갖는다. 일 실시형태에서, 작은 분자는 펩티드 (아미드) 결합만을 독점적으로 포함하지 않는다. 다른 실시형태에서, 작은 분자는 중합체성이 아니다. 예시적인 작은 분자 화합물에는 펩티도미메틱 (peptidomimetics), 작은 유기 분자 (예컨대, 본 명세서에 참고로서 포함되는, 문헌 [Cane 등, 1998. Science 282: 63]), 및 천연물 추출 라이브러리가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 다른 실시형태에서, 화합물은 작은, 유기 비-펩티드 화합물이다. 추가 실시형태에서, 작은 분자는 생합성적이지 않다. 예를 들어, 작은 분자는 바람직하게는 그 자체는 전사 또는 번역의 생성물이 아니다.
본 발명의 다양한 실시형태에서, 유사분열 교란물질/Plk 경로 억제제는 핵산 치료제이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "핵산 치료제"라는 용어는 뉴클레오티드를 포함하고 표적 유전자에 대해 요구되는 효과를 갖는 임의의 핵산-계 화합물을 지칭한다. 핵산 치료제는 단일-, 이중-, 또는 다중-가닥일 수 있고, 개질되거나 비개질된 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 또는 이들의 다양한 혼합물 및 병용을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 핵산 치료제의 예시에는 안티센스 핵산, dsRNA, siRNA, 및 효소적 핵산 화합물이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
Plk1 억제제는 Plk1의 활성을 억제하는, 바람직하게는 Plk1의 활성을 특이적으로 억제하는 다수의 ON-01910-Na 유도체의 어느 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, Plk1 억제제는 하기 화학식 (I)의 임의의 화합물로서 이해되는 "ON01910-Na 및 그의 유도체"를 포함한다:
상기 식에서:
X는 하기 (i) 및 (ii)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
X1는 하기 (i), (ii) 및 (iii)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
상기 식에서 X1는 1종 이상의 화학적 보호기로 선택적으로 보호되고;
g는 0 또는 이고;
각각의 M은 -(C1-C6)알킬렌-, -(CH2)a V-(CH2)b-, -(CH2)d-W-(CH2)e- 및 -Z-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이가 연결기이고;
각각의 y는 0 및 1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 V는 아릴렌, 헤테로아릴렌, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-; -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 W는 -NR4-, -0- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 a는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 b는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 d는 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 e는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 
이고;
상기 식에서, -Z-의 절대적 입체화학 (absolute stereochemistry)은 D 또는 L 또는 D와 L의 혼합이고;
각각의 Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, (CH2)2COOH, CH2-(2-이미다졸일), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌일), -CH2-(4-하이드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Ra 및 R1이 조합하여 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환형 고리를 형성하는 화합물을 포함하고;
y가 0이고 R'이 -CO2R5이고, R5가 -H가 아니라면, 각각의 R1이 -H, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로환, 비치환된 헤테로환, -CO2R5, -C(=O)NR4 2, -CR4R6R7, -C(=NH)-NR4 2, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -CF2Cl, -P(=O)(OR4)2, -OP(=O)(OR4)2 및 1000 미만의 분자량을 갖는 일가 펩티딜 모이어티로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2가 -H, -(C1-C6)알킬, 및 아릴(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -R2 및 -(M)y-R1은 선택적으로 공유적으로 연결되어 5-, 6- 또는 7-원 치환되거나 비치환된 헤테로환을 형성할 수 있고;
각각의 R3은 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 -H, 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 -H, -(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬, -CO2R5, -C(=O)R7, -OR5, -OC(=O)(CH2)2CO2R5, -SR4, 구아니딘, -NR4 2, -NR4 3 +, -N+(CH2CH2OR5)3, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로환, 치환된 헤테로환 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 -Ra, 할로겐, -NR4 2, 및 2개의 질소 원자를 포함하는 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 -H, -(C1-C6)알콕시, 할로겐, -(C1-C6)알킬 및 NR4 2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R1, R2, Ra, R 및 R7을 포함하거나 그 안에 포함되는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로환 기에 대한 치환체는 할로겐, (C1-C6)알킬, -NO2, -C=N, -CO2R5, -C(=O)O(C1-C3)알킬, -OR5, -(C2-C6)알킬렌-OH, 포스포나토 (phosphonato), -NR4 2, -NHC(O)(C1-C6)알킬, 설파밀, -OC(O)(C1-C3)알킬, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
만약:
(1) R1이 1000 미만의 분자량을 갖는 일가 펩티딜 모이어티이고, V가 -C(=0)-, -C(=S)-, -S(O)- 또는 -SO2-이고, b가 O이라면;
그렇다면 상기 펩티딜 모이어티는 펩티딜 모이어티의 아미노 말단을 통해서 또는 측쇄 아미노기를 통해서 M에 연결되어 각각 아미드, 티오아미드, 설핀아미드 또는 설폰아미드를 형성하고;
(2) R1이 1000 미만의 분자량을 갖는 일가 펩티딜 모이어티이고, V가 -C(=O)NR4 또는 -SO2NR4이고, b가 O이라면,
그렇다면 상기 펩티딜 모이어티는 펩티딜 모이어티의 카르복시 말단을 통해서 또는 측쇄 카르복실기를 통해서 M에 연결되어 각각 이미드 또는 설폰아미드를 형성하고;
(3) R1이 1000 미만의 분자량을 갖는 일가 펩티딜 모이어티이고, W가 -NR4-, -S- 또는 -0-이고, a가 O이라면,
그렇다면 상기 펩티딜 모이어티는 펩티딜 모이어티의 카르복시 말단을 통해서 또는 측쇄 카르복실기를 통해서 M에 연결되어 각각 카르복사미드, 카르보티오산 에스테르 또는 카르복실 에스테르; 또는 이러한 화합물의 염을 형성한다.
다른 ON01910-Na 유도체, 합성 방법, 및 화합물의 활성은 PCT 공개 WO 03/072062호에서 확인할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "뉴클레오티드 유사체 화학요법제"는 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 머캅토퓨린, 펜토스타틴, 및 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 또는 카페시타빈, 시타라빈, 데시타빈, 플루오우라실, 플록스우리딘, 사파시타빈, 및 젬시타빈과 같은 피리딘 유사체이다. 이러한 화합물은 도 3에 나타난 바와 같이, 구조적으로 유사하고, 전형적으로 당 기에 부착된 질소를 가지며, 적어도 DNA 합성을 파괴함으로써 작용한다. 이러한 화합물은 당업계에 공지되어 있다.
용량 및 제형
본 발명의 화합물은 국소적으로, 소환관 내로, 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 국소적 투여에는, 예를 들어, 피부 (epicutaneous), 관장, 점안제, 점이제, 비강내, 및 질 투여가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 소화관 투여에는, 예를 들어, 입 (구강)에 의해, 위 영양관, 십이지장 영양관, 또는 위창냄술 (gastrostomy)에 의해, 직장내, 좌제 또는 관장제 형태가 포함된다. 비경구 투여에는 정맥내, 동맥내, 근육내, 심장내, 피하, 골내 주입 (골수내), 진피내, 경막내, 및 복강내가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 정맥내로 투여된다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 이러한 투여를 위해 당업계에 공지된 임의의 약학적으로 허용가능한 투약 형태를 사용하여 경구로 투여될 수 있다. 본 화합물은 건조 분말, 과립, 정제 또는 캡슐제와 같은 고체 투약 형태, 또는 시럽 또는 수성 현탁액과 같은 액체 투약 형태로 공급될 수 있다. 본 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 약학적 담체와 함께 투여된다. 투약 형태와 관련된 유용한 논문은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing]이다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 정제, 캡슐제 (이들 각각은 서방성 또는 지효성 제형을 포함함), 알약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽, 및 에멀젼과 같은 경구 투약 형태로 투여될 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하, 또는 근육내 형태로 투여될 수 있고, 이러한 투약 형태 모두를 사용하는 것은 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 이 화합물과 인간 또는 포유동물과 같은 숙주의 신체 내에서 화합물의 작용 부위와의 접촉을 유발하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 또는 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 실행을 기준으로 선택되는 약학적 담체와 함께 투여될 수 있다.
본 발명으로부터 투여되는 화합물에 대한 투약 처방계획은, 물론, 특정 제제의 약역학적 특성 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태, 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 요구되는 효과와 같은 공지된 요인들에 따라 달라질 것이다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 대상에게 투여되는 화합물의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 적합한 비강내 매개물의 국소 사용을 통해, 또는 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 경피 피부 부착포와 같은 그러한 형태를 사용하여, 경피 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 의도된 투여 형태, 즉 경구, 정제, 캡슐제, 엘릭시르, 시럽 등과 관련하여 적절히 선택되고 통상적인 약학적 실행에 부합하는, 적합한 약학적 희석제, 부형제 또는 담체 (본 명세서에서는 집합적으로 담체 물질로 언급됨)와의 혼합물로 투여될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로 경구 투여를 위해서, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성, 약학적으로 허용가능한, 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 다이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 만니톨, 소르비톨 등과 배합될 수 있고; 액체 형태로 경구 투여를 위해서, 경구 약물 성분은 임의의 경구, 비-독성, 약학적으로 허용가능한 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 물 등과 배합될 수 있다. 또한, 요구되거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 및 착색제가 또한 상기 혼합물 내에 포함될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸트, 또는 소듐 알지네이트와 같은 천연 및 합성 검, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이들 투약 형태에 사용되는 윤활제에는 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검 등이 제한 없이 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예컨대 작은 단층 소포, 큰 단층 세포, 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 표적가능 약물 담체로서 가용성 중합체와 연결될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리라이신이 포함될 수 있다. 또한, 본 발명으로부터 결정되는 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 종류의 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 하이드로겔의 가교결합 또는 지방족 블록 공중합체에 연결될 수 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말화 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 유사한 희석제가 압축 정체를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐제 모두 서방성 제품으로 제조되어 일정 기간에 걸쳐서 투약의 지속적인 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는 당 코팅 또는 필름 코팅되어 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호할 수 있거나, 위장관 내에서의 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 투약 형태는 착색제 및 향미료를 포함하여 환자의 수용능을 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스 (글루코스), 및 관련된 당 용액 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및, 필요하다면, 완충 물질을 포함한다. 단독 또는 병용으로, 소듐 바이설파이트, 소듐 설파이트, 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염과 소듐 EDTA가 또한 사용된다. 더욱이, 비경구 용액은 벤잘코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올과 같은 보존제를 포함할 수 있다. 정맥내로 투여되는 화합물은 종종 통상의 식염수 내로 전달된다.
적합한 약학적 담체는 이 분야의 표준 참고 자료인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기술되어 있다. 적합한 담체 중의 제형은 당업계의 숙련자의 능력 내이다.
뉴클레오티드 유사체 화학요법제 투약
뉴클레오티드 유사체 화학요법제의 투약 처방계획은 당업계에 공지되어 있고 치료되는 암의 중증도 및 유형에 따라 달라진다. 화학요법 처방계획의 일부 예시가 하기 표에 제공된다. 모든 열거된 참고는 참고로서 본 명세서에 포함된다.
| 화학요법제 | 질환 요법 |
참고 |
| 클라드리빈 | 무통성 비-호지킨 림프종 0.14 ㎎/㎏/일×매 4주 5일×6 무통성 림프세포증식성 질환 및 외투세포 림프종 1. 리툭시맙 375 ㎎/㎡ 1일, 클라드리빈 0.12 ㎎/㎏/일, 매 4주 2-6일째 2. 리툭시맙 375 ㎎/㎡ 1일, 클라드리빈 0.12 ㎎/㎏/일, 2-4일째, 및 사이클로포스파미드 250 ㎎/㎡ 매 4주 2-4일째 |
Blum 등 Cancer 107: 2817-2825, 2006 Robak 등, Cancer 107: 1542-1550, 2006 |
| 클로파라빈 | 만성 림프성 백혈구 3.4 ㎎/㎡/일, 매 4주 1-5일째 5 ㎎/㎡/일, 매 4주 1-5일째 |
Ghandi 등, Cancer Therapy 12: 4011-4017 |
| 플루다라빈 | 만성 림프성 백혈구 25 ㎎/㎡/일, 매 4주 1-5일째 25 ㎎/㎡/일, 매 4주 1-5일째 + 20 ㎎/㎡/일 클로르암부칠 매 4주 |
Rai 등, NEJM 343: 1750-1757, 2000 |
| 머탑토퓨린 | 급성 림프모구 백혈병 경구 - 75 ㎎/㎡/일, 0-70일째 IV - 1000 ㎎/㎡/일, 0, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70일째* |
Bostrom 등, Blood 101: 3809-3817, 2003 |
| 펜토스타틴 | 급성 림프성 백혈구 2 ㎎/㎡/일 펜토스타틴, 600 ㎎/㎡ 사이클로포스포파미드, 375 ㎎/㎡ 리툭시맙 매 21일, 6주기 |
Kay 등, Blood 109: 405-411, 2007 |
| 티오구아닌 | 악성 신경아교종 30 ㎎/㎡ 경구 6 티오구아닌 12 용량에 대해 6시간마다 (0-66시간째); 50 ㎎/㎡ 경구 프로카르바진 매 6시간; 4 용량 (60-78시간째); 400 ㎎/㎡ 경구 다이브로모둘시톨, 1 용량 (60시간째); 110 ㎎/㎡ 경구 로무스틴, 1 용량 (72시간째); 1.4 ㎎/㎡ i.v. 빈크리스틴 14 및 28일째 6-7주마다×6 |
Levin 등, Neuro-oncology 2: 22-28 |
| 카페시타빈 | 직장암 100 ㎎/㎡ 경구 카페시타빈 1일 2회, 1-4일째 및 25-38일째 + 옥살리플라핀의 단계적 확대 용량 |
Hopers 등, Ann. Surg. Oncol. 14: 2773-2779 |
| 시트라빈 | 골수성 백혈병 100 ㎎/㎡ 시트라빈 지속 주입 1-5일째 및 5 ㎎/㎡ 이다루비신 지속 주입 1-5일째 |
von Lilienfeld-Toal 등, Hemtolog 92: 1719-1720 |
| 데시타빈 | 흑색종 또는 신장세포 암종 0.1-0.3 ㎎/㎏/용량 피하, 1-5일째 및 8-12일째, 3-4주째 및 6-8주째 고용량 IL-2와 함께, 선택적으로 매 12주 2회의 부가적 주기 |
Gollob 등, Clin. Can. Res. 12: 4619-4627 |
| 플루오로우라실 | 위암 150 ㎎/㎡ 이리노데칸 1일째 및 20 ㎎/㎡ IdLV에 이어서 400 ㎎/㎡ (볼루스) 및 600 ㎎/㎡ (22시간 지속 주입) 5-FU 14일마다 1 및 2일째 |
Kim Jpn. J. Clin. Oncol. 37: 744-749 |
| 플록스우리딘 | 전이성 결장암 위십이지장 동맥 주입 500 ㎎ FUDR, 50 ㎎ 옥살리팔린, 2.5 ㎎ 덱사메타손 |
Xu 등, Ann. Surg. 245: 583-590 |
| 사파시타빈 | 전립선, 유방 및 폐를 비롯한 고형 종양 1.5, 12, 20, 25, 30, 50, 67, 90, 120, 160 및 220 경구 ㎎/㎡/일, 최대 허용 용량 160 ㎎/㎡/일 |
Delaunoit 등, Invest New Drugs 24: 327-333, 2006 |
| *머캅토퓨린은 빈크리스틴, 메토트랙세이트, 및 프레드니손 또는 덱사메타손과 동시-투여됨. | ||
젬시타빈 투약
다수의 젬시타빈 투약 처방계획이 단독으로, 또는 다른 제제와 병용하여 젬시타빈을 사용한 다양한 암의 치료에 대해 확립되어 있다. 예를 들어, 단일 제제 또는 다른 화학요법제와의 병용으로서 10 mg/㎡/주 내지 1200 mg/㎡/주 범위의 용량이 담도암의 치료를 위한 연구에 사용되었다. 주기당 용량의 빈도 및 횟수는 다양하였다 (예컨대, 참고로서 본 명세서에 포함되는, 문헌 [Pastorelli 등, Ann. Oncol. 17:vl53-157, 2006] 참조). 800 mg/㎡/주 내지 1000 mg/㎡/주의 용량 범위가 병기 HIB 또는 IV 비-소 세포 폐암의 치료를 위한 연구에서 투여되었다 (예컨대, 참고로서 본 명세서에 포함되는, 문헌 [Rocha Lima 등, Ann. Oncol. 15:410-418, 2004] 참조). 유사한 용량이 요로상피의 진행성 이행세포 암종, 재발된 호지킨 림프종, 췌장암, 및 신장암에 대한 연구에서 투여되었다.
공개된 투약 처방계획의 예시가 하기 표에 나타나 있다. 진행성 담도암에서 단일 제제 투여는 문헌 [Pastorelli 등, 2006]의 일부분으로부터 발췌하였다.
| 저자 | 젬시타빈 투약 일정 |
| Metzger 등 | 1000 ㎎/㎡/주×7 이어서 1×/주×3 매 4주 |
| Valencak 등 | 1200 ㎎/㎡ 1, 8 및 15일째 매 4주 |
| Dobrilla-Dintinjana 등 | 1000 ㎎/㎡/주×7 |
| Kubika 등 | 10 ㎎/㎡/주×7 이어서 1/주×3 매 4주 |
| Arroyo 등 | 1000 ㎎/㎡ 1, 8 및 15일째 매 4주 |
| Gebbia 등 | 1000 ㎎/㎡ 1, 8 및 15일째 매 4주 |
| Penz 등 | 2200 ㎎/㎡ 1일째 매 2주 |
비-소 세포 폐암에서 도세탁셀 (Doxetaxel, Dox)과 젬시타빈 (gem)의 병용 요법은 문헌 [Rocha Lima 등, 2004]의 일부분으로부터 발췌하였다.
| 연구 | 요법 |
| Dox 8일째 - gem 1 및 8일째 | |
| Rebattu 등 | Dox 85 ㎎/㎡ 8일째 + gem 1000 ㎎/㎡ 1 및 8일째, 매 3주 |
| Amenedo 등 | Dox 85 ㎎/㎡ 8일째 + gem 1000 ㎎/㎡ 1 및 8일째, 매 3주 |
| Lizon 등 | Dox 75 ㎎/㎡ 8일째 + gem 1000 ㎎/㎡ 1 및 8일째, 매 3주 |
| Georgoulias 등 | Dox 100 ㎎/㎡ 8일째 + gem 900 ㎎/㎡ 1 및 8일째 + G-CSF 150 ㎍/㎡ 9-15일째, 매 3주 |
| Dox 8일째 - gem 1 및 10 또는 15일째 | |
| Hejma 등 | Dox 85 ㎎/㎡ 8일째 + gem 1000 ㎎/㎡ 1 및 10일째 + G-CSF 5 ㎍/㎏ 2-8일째, 매 3주 |
| Vewntriglia 등 | Dox 75 ㎎/㎡ 1일째 + gem 1000 ㎎/㎡ 1 및 15일째, 매 3주 |
| 매주 및 격주 요법 | |
| Popa 등 | Dox 40 ㎎/㎡ 1 및 8일째 + gem 1000 ㎎/㎡ 1 및 8일째, 매 3주 |
| Menendez 등 | Dox 36 ㎎/㎡ 1, 8 및 15일째 + gem 1000 ㎎/㎡ 1, 8 및 15일째, 매 4주 |
| McKay 등 | Dox 30 ㎎/㎡ 1, 8 및 15일째 + gem 800 ㎎/㎡ 1, 8 및 15일째, 매 4주 |
| Syrigos 등 | Dox 80 ㎎/㎡ 1일째 + gem 1000 ㎎/㎡ 1일째, 매 15일 |
| Neubauer 등 | Dox 80 ㎎/㎡ 1, 8, 15, 22, 29 및 36일째 + gem 900 ㎎/㎡ 1, 8, 22 및 29일째, 매 8주 |
본 발명의 방법에서, 젬시타빈은 약 500 mg/㎡/주 내지 약 1500 mg/㎡/주, 바람직하게는 약 700 mg/㎡/주 내지 약 1300 mg/㎡/주, 바람직하게는 약 800 mg/㎡/주 내지 약 1200 mg/㎡/주의 용량으로 투여될 수 있다. 더 높고 더 낮은 용량 비율이 가능하다. 이 용량은 주당 단일 용량으로 투여될 수도 있고 다중 용량으로 분할될 수도 있다. 투약율 (용량이 투여되는 사이의 시간)은 달라질 수 있다. 투약의 빈도는 주기당 1회, 2회, 3회 이상일 수 있다. 주기는 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주 이상일 수 있다. 주기 횟수는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 이상 주기이거나, 요구되는 치료 결과가 달성될 때까지, 또는 투약이 부작용에 의해 제한될 때까지일 수 있다.
ON01910
투약
ON01910-Na는 다른 용량 및 투여 일정을 이용하여 임상 시험에서 탐구되었다. 일 연구에서, 용량 범위는 160-8740 mg/주였고, 이 용량을 주당 2회 용량으로 분할하여 매 매 4주 연속 3주간 투여하였다. (매 매 4주 연속 3주간 2-시간 주입 2/주. 탐구된 용량 범위는 80 mg 내지 4370 mg이었다. 이후의 검사에 권고된 이 일정의 용량은 3120 mg이다). 체표면적을 약 1.8 ㎡로 가정하면, 용량은 약 90 mg/㎡/주 내지 약 4850 mg/㎡/주이다.
다른 연구에서, ON01910-Na는 매주 연속적 일정으로 24-시간 주입으로서 투여되었다. 이 용량 범위는 250 mg/㎡/주-2750 mg/㎡/주였다.
다른 연구에서, ON01910-Na는 2주마다 72-시간 주입으로 투여되었다. 이 용량 범위는 50 mg/㎡/일 내지 400 mg/㎡/일 (즉, 75 mg/㎡/주 내지 600 mg/㎡/주)이었다.
ON01910-Na의 안정성 프로파일을 래트 및 개를 이용한 2개의 표준 독성학 동물 연구에서 결정하였다. 래트에서, 300 및 600 mg/㎡의 단일 용량은 독성을 유발하지 않았고, 1200 mg/㎡은 단지 경미한 독성 (항문생식기 염색)을 나타내었다. 용량을 3000 mg/㎡로 증가시키면, 11마리 동물 중 9마리가 폐사하였다. 7일 반복 투약 (1200 mg/㎡)에서, 13마리 래트 중 2마리가 투약 기간 도중에 폐사하였다. 12마리 수컷 래트 및 12마리 암컷 래트의 그룹을 사용하는 28일 반복 투약에서, 180 mg/㎡ 및 450 mg/㎡의 고정된 일일 용량이 허용되었다. 4주간 매 주마다 2회 투여된 900 mg/㎡의 용량이 충분히 허용되었다. 개에서, 2000 및 4000 mg/㎡의 급성 단일 용량은 투약 도중에 불편함의 다른 징후 (버둥거림, 짖음)와 함께, 위장관 효과 (설사, 위고창)을 야기하였다. 7일 반복 정맥내 투약에서, 1000 mg/㎡ 일일 용량이 개에게 충분히 허용되었다. 28일 반복 투약에서, 200 및 500 mg/㎡의 일일 정맥내 용량이 3마리 수컷 및 3마리 암컷 비글 개로 이루어진 그룹에서 28일간 충분히 허용되었다. 1000 mg/㎡으로 시작된 고 용량 그룹은 8일 후 어떠한 독성 징후도 나타내지 않았다. 용량 단계적 확대 연구에 근거하여, 이 용량 일정에 대해 가장 높은 비-중증 독성 용량은 28일간 약 1500 내지 2000 mg/㎡인 것으로 평가되었다. 4주간 매주 2회씩 1000 mg/㎡로 처리된 6마리 개의 별개의 그룹은 임상적 문제없이 이 화합물에 잘 허용되었다. 이들 독성 연구에서 골수독성 (myelotoxicity), 신경병증 또는 심독성 (cardiotoxicity)에 대해 어떠한 유의미한 증거도 없었다. 결과를 하기 표에 요약하였다 (문헌 [Gumlreddy 등, Cancer Cell, 7:275-286, 2005]으로부터 발췌함. 참고로서 본 명세서에 포함됨.)
| 종 | 투약 일정 IV 볼루스 |
MTD ㎎/㎡ | STD/LD10 ㎎/㎡ | HNSTD ㎎/㎡ |
| 래트 | 단일 용량 | >1200 (폐사 없음) | <3000 (1/11 폐사) | -- |
| 래트 | 7일 반복 | 1200 (2/13 폐사) | -- | |
| 래트 | 2×주, 4주 | <2100 (5/9 폐사) | -- | |
| 래트 | 28일 반복 | 450 (1/26 폐사) | <900 n (11/36 폐사) | -- |
| 래트 | 2×주, 4주 | 900 (1/24 폐사) | -- | |
| 개 | 단일 용량 | >4000 | 2000 | |
| 개 | 7일 반복 | >1000 | >1000 | |
| 개 | 2×주, 4주 | >1000 | ||
| 개 | 28일 반복 | >1000 | 2500 | 1500-2000 |
MTD, 최대 허용 용량; STD, 중증의 독성 용량; LD1O, 10% 동물의 치사율을 야기하는 용량; HNSTD, 가장 높은 비-중증 독성 용량.
본 발명의 방법에서, ON01910-Na 및 그의 유도체는 약 50 mg/㎡/주 내지 약 5000 mg/㎡/주, 또는 약 90 mg/㎡/주 내지 약 4850 mg/㎡/주의 용량으로 투여될 수 있다. 더 높고 더 낮은 용량 비율이 가능하다. 이 용량은 주당 단일 용량으로 투여될 수도 있고 다중 용량으로 분할될 수도 있다. 투약율 (용량이 투여되는 사이의 시간)은 달라질 수 있다. 투약의 빈도는 주기당 1회, 2회, 3회 이상일 수 있다. 주기는 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주 이상일 수 있다. 주기 횟수는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 이상 주기이거나, 요구되는 치료 결과가 달성될 때까지, 또는 투약이 부작용에 의해 제한될 때까지일 수 있다.
Rocha Lima로부터의 표에서 상기에 나타난 바와 같이, 단일 제제로서 또는 병용 화학요법 처방계획으로서 젬시타빈의 투여를 위한 일정 및 투약은 유사하다. 젬시타빈의 투약을 위해 상기 표 또는 당업계에 제공된 임의의 요법이 ON01910-Na 또는 그의 유도체를 위해 상기에 개시된 투약 처방계획과 병용될 수 있다. 종양학에서 숙련된 의사 또는 다른 전문가는 개인에게 적절한 투약 처방계획을 달리하고 있고 다른 투약 처방계획이 가능한 것으로 이해된다. 특정 용량 및 투여 시기는 화학요법제의 투여 시에 보편적으로 야기되는 바람직하지 않은 부작용 (예컨대, 중성구감소, 감염, 구역질)에 따라 화학요법제를 변경하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 제공된 범위는 범위 내의 모든 값들에 대한 속기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 이루어진 군으로부터의 임의의 숫자, 숫자들의 조합, 또는 하위-범위를 포함하는 것으로 이해된다.
특별하게 언급되거나 문맥으로부터 자명하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 바와 같이, "또는"이라는 용어는 포괄적인 것으로 이해된다.
특별하게 언급되거나 문맥으로부터 자명하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 바와 같이, "a", "an", 및 "the"는 단수 또는 복수인 것으로 이해된다. 본 명세서에서 변수의 임의의 정의에서 화학적 기의 열거의 언급은 열거된 기들의 임의의 단일 기 또는 조합으로서 그 변수의 정의를 포함한다. 본 명세서에서 변수 또는 태양에 대한 실시형태의 인용은 임의의 단일 실시형태 또는 임의의 다른 실시형태 또는 이들의 일부분과의 조합으로서 그 실시형태를 포함한다. 모든 참고, 특허, 특허 공개, 및 본 명세서에 언급된 우선권 출원의 출원일의 것과 같은 등재 번호는 참고로서 구체적으로 포함된다.
뉴클레오티드 유사체 내성 종양이 발생한 암을 비롯하여, 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 이용한 치료에 감응성인 암의 치료효과가 있다.
도 1A 및 B는 (A) siRNA Plk1 억제제 및 (B) 작은 분자 Plk1 억제제인 ON-01910-Na의 존재 또는 부재 하에서 젬시타빈을 이용한 치료에 대해 6개 젬시타빈 내성 세포주의 성장에 대한 억제를 나타내는 그래프이다.
도 2는 젬시타빈 민감성 및 내성 종양을 갖는 마우스에서 생체 내 실험 결과를 나타낸다. (A)는 3개의 생체 내 실험의 종양 성장 플롯을 나타낸다. 종양-보유 마우스를 부형제, 젬시타빈, ON01910-Na 및 이 두 제제의 병용 (완전 용량에서)으로 치료되는 4 그룹으로 분류하였다. (B)는 A의 막대 그래프이다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 3은 지시된 바와 같이, (A) ON01910 및 (B) 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 머캅토퓨린, 펜토스타틴, 티오구아닌 (tioguanine), 카페시타빈, 시타라빈 (Ara-C), 데시타빈, 플루오우라실, 플록스우리딘, 사파시타빈 및 젬시타빈의 구조를 나타낸다.
도 2는 젬시타빈 민감성 및 내성 종양을 갖는 마우스에서 생체 내 실험 결과를 나타낸다. (A)는 3개의 생체 내 실험의 종양 성장 플롯을 나타낸다. 종양-보유 마우스를 부형제, 젬시타빈, ON01910-Na 및 이 두 제제의 병용 (완전 용량에서)으로 치료되는 4 그룹으로 분류하였다. (B)는 A의 막대 그래프이다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 3은 지시된 바와 같이, (A) ON01910 및 (B) 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 머캅토퓨린, 펜토스타틴, 티오구아닌 (tioguanine), 카페시타빈, 시타라빈 (Ara-C), 데시타빈, 플루오우라실, 플록스우리딘, 사파시타빈 및 젬시타빈의 구조를 나타낸다.
본 발명은 한정으로 해석되지 않아야 하는, 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다.
실시예
재료 및 방법
시험관 내 증식 분석
젬시타빈 내성 췌장 인간 종양 세포주 813, 1005, MP2 (ATCC로부터 상업적으로 입수가능) 및 E3JD13, XPa3, 및 XPa4 (JHU에서 종양의 낮은 계대로부터 입수됨)를 10% 우 태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 함유 RPMI-1640에서 표준 배양 조건 하에서 성장시켰다.
Plk1 siRNA 및 형질감염 시약 (Dharmacon RNA technologies, Lafayette, CO)을 500 μL 성장 배지 중에서 각 웰에 첨가하고 37℃에서 밤새 성장시킨 24-웰 세포 배양 플레이트 내에서 최적화하였다. 각 플레이트는 항생제-무함유 배지 단독을 포함하는 웰, 독성 평가를 위해 항생제-무함유 배지와 함께 최종 부피에 대해 0.2%, 0.4% 및 0.6%의 형질감염 시약 (TR)을 포함하는 웰, 및 항생제-무함유 배지에 다양한 양의 TR과 100 nM 및 200 nM 농도의 siRNA를 함유하는 웰을 포함하고 있다. 조건을 24 및 48시간 동안 검사하였다. 세포를 RLT 완충액 (Qiagen Valencia, CA)을 이용해 수확하였다. 모든 6종의 세포주에서 Plk 억제에 대한 siRNA 조건의 최적화 후, TR과 siRNA의 최적 농도 및 시간은 각각 0.4%, 200 nM 및 48시간이었다.
총 RNA를 RN이지 미니 키트 (RNeasy™ Mini Kit, Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 세포 펠렛 (및 종양)으로부터 추출하였다. cDNA를 제조사의 지침에 따라 아이스크립트 cDNA 합성 키트 (iScript cDNA synthesis kit, Bio-Rad, Hercules, CA)를 사용하여 합성하였다. Plk1 및 유비퀴틴 C (UBC, 하우스키퍼 유전자로 사용됨) mRNA를 ABI 테크만 탐침 (ABI Taqman probes, Foster City, CA)을 사용하는 아이사이클러 아이큐 실시간 PCR 검출 시스템 (iCycler iQ real-time PCR detection system, Bio-Rad)을 이용하여 상대적으로 정량하였다. 실험을 2회 반복하였고 시료를 4중으로 운영하였다.
젬시타빈, ON 01910.Na 및 이 둘의 병용 (72시간 동안 모두 1 μM의 농도)에 대한 시험관 내 약물 민감성을 3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT; Sigma, St Louis, MO)를 이용해 평가하였다. siRNA 후 MTT-기반 효능 연구를 위해, 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고, 48시간 동안 상기 조건으로 형질감염시킨 후, 72시간 동안 1 μM 농도의 부형제 또는 젬시타빈에 노출시켰다. 각 실험을 각 약물 농도에 대해 6중으로 수행하였고 독립적으로 적어도 3회 수행하였다.
직접 췌장암 유래 이종이식
잔여 췌장암 종양으로부터 IRB-승인된 프로토콜 하에 신생물성 세포의 농축 군집을 얻기 위한 방법에서와 같이 존스 홉킨스 의학연구소에서 절제된 췌장 선암종을 누드 마우스 내에 통상적으로 이식하였다. 간략히 설명하면, 휘플 (Whipple) 절제 표본으로부터의 종양 표본을 항생제-함유 RPMI 배지 내에서 2-3 mm3 크기의 조각으로 나누었다. 비-신생물성 조직의 조각을 선별하여 마트리겔 내에 침지시켰다. 아이소플루오란 (isofluorane)으로 마취시킨 후, 종양을 Harlan (Harlan Laboratories, Washington, DC)으로부터 구입한 5 내지 6주령 암컷 무흉선 (athymic)(nu/nu) 마우스 내에 이식하였다.
종양 보유 마우스를 4 그룹 (n= 그룹당 8-10 종양)으로 나누었다. 마우스를 4주간 주 2회씩 100 mg/kg의 젬시타빈, 또는 4주간 250 mg/kg/일의 ON-01910.Na, 또는 이들의 병용으로 처리하였다. 종양 크기를 실험 과정 동안 4일마다 캘리퍼스를 사용해 결정하였다.
28일째에, 동물을 희생시키고 종양을 제거한 후 표준 프로토콜을 이용하여 RT-PCR로 Plk1 발현을 분석하였다. Plk1 발현 수준을 비-약물 처리 대조군에서의 발현에 대해 나타내었다.
약물
젬시타빈 (Eli Lilly, Indianapolis, IN)을 식염수에 용해시켰다. 이 약물을 신선하게 제조하여 0.2 ㎖/20 g 체중의 주사 부피로 사용하였다.
ON-01910-Na를 식염수에 용해시켰다. 이 약물을 신선하게 제조하여 0.2 ㎖/20 g 체중의 주사 부피로 사용하였다.
상대적 종양 성장 억제
상대적 종양 성장 억제 (TGI)를 TGI = (Ti-TO/Ci-CO) (여기서, Ti 및 Ci는 각각 28일째 처리군 및 비처리 대조군의 종양 크기를 나타내고; TO 및 CO는 1일째 처리군 및 비처리 대조군의 종양 크기를 나타냄)으로 계산하였다. 28일째에 실험을 중지하였다. 본 발명자들은 RECIST 기준에 따라서, 각각 TGI가 <-30%이고 TGI가 >-30%이면 젬시타빈에 대해 민감성 및 내성으로 이종이식을 정의하였다.
실시예 1 - Plk1의 억제가 췌장 종양 세포주에서 젬시타빈 내성을 극복함
6종의 젬시타빈 내성 세포주를 배양하여 성장시키고 젬시타빈 단독, Plk1에 표적되는 siRNA, 또는 이들의 병용으로 24시간 동안 처리하였다. 세포를 배지 내에서 추가적으로 3일간 성장시켰다. 대조군에 대한 % 세포 성장을 결정하였다.
유사하게, 동일한 세포주를 젬시타빈 단독, Plk1 단독, 또는 이들의 병용의 존재 하에서 3일간 성장시켰다. 대조군에 대한 % 세포 성장을 결정하였다.
비처리 대조군에 비해, 6종의 세포주 중에서 3종에서 Plk1 siRNA에 의해 (도 1A), 그리고 6종의 세포주 중에서 2종에서 ON-01910-Na에 의해 (도 1B) 성장이 억제되었다. 젬시타빈과의 병용으로 Plk1 억제제의 처리는 대부분의 세포주의 성장을 강력히 억제하였다. ON-01910-Na 및 젬시타빈의 병용은 적어도 3종의 세포주, 1005, XPa3, 및 XPa4에서 세포 성장을 억제하는데 상당히 추가적이거나 상승적인 효과를 나타내었다. 이러한 데이터는 젬시타빈 내성 세포를 사멸하는데 효과적일 수 있고, Plk1 억제제가 젬시타빈 내성 세포를 젬시타빈에 의한 사멸에 민감하게 할 수 있음을 증명한다.
실시예 2 - Plk1의 억제가 생체 내에서 췌장 종양의 젬시타빈 내성을 극복함
췌장 종양을 상기에 기술된 바와 같이 마우스에 이식하였다. 마우스를 지시된 바와 같이, 젬시타빈 단독, ON-01910-Na 단독, 또는 이들의 병용으로 처리하였다. 종양 크기를 4일 간격으로 측정하였다.
3종의 췌장 종양은 젬시타빈 및 ON-01910-Na 각각에 대해 상이한 감응성 프로파일을 나타내었다 (도 2A). 종양 41은 처리에 상관없이 본질적으로 종양 성장이 이루어지지 않으면서 젬시타빈 및 ON-01910-Na 모두의 처리에 감응성을 나타내었다. 종양 JH03은 ON-01910-Na가 아닌, 젬시타빈 단독 처리에만 감응성을 나타내었다. 그러나, 젬시타빈과 ON-01910-Na의 병용은 28일째 실험 말기까지 젬시타빈 단독보다 더욱 효과적이었다. 종양 28은 젬시타빈 내성 및 ON-01910-Na 민감성이었다. 특히, 젬시타빈과 ON-01910-Na의 병용은 이들 화합물 단독의 어느 하나보다 유의미하게 더욱 효과적이었다. 28일째, 종양을 회수하고 Plk1 발현에 대해 분석하였다 (도 2C). 나타난 바와 같이, 젬시타빈에의 노출 후 Plk1의 가장 낮은 발현을 나타낸 JH03 종양이 젬시타빈에의 처리에 가장 감응성이었다.
이들 데이터는 ON-01910-Na가 젬시타빈 내성 췌장 종양에서 젬시타빈 민감화를 유발할 수 있음을 증명한다.
실시예 3 - 뉴클레오티드 유사체 화학요법제를 이용한 치료에 감응성인 암 환자의 치료
대상을 젬시타빈을 이용한 치료에 감응성인 진행성 담도암을 갖는 것으로 진단한다. 종양 부하를 줄이기 위해 수술을 시행한다. 원발 부위에서 전이성 암 및 임의의 잔존하는 암을 감소시키고 치료하기 위해 화학요법을 개시한다. 젬시타빈을 2주기 동안 매 4주 1, 8 및 15일째에 1000 mg/㎡으로 대상에게 투여한다. 3주기 개시점에서, ON01910을 매주 연속 일정 (4주 주기의 1, 8, 15, 및 23일째)으로 24-시간 주입으로 동시-투여한다. ON01910의 용량은 1000 mg/㎡/주이다. 이 약물들을 화학요법의 남은 주기 동안에 동시-투여한다. 질환 진행 또는 퇴행에 대해 대상을 감시한다.
실시예 4 - Plk1에 표적되는 siRNA의 동시-투여에 의한 젬시타빈 내성의 발생 억제
대상을 췌장암으로 진단한다. Plk1에 표적되는 siRNA 화합물을 각 주기 도중에 젬시타빈 화학요법의 제1 용량과 동시에 대상에게 투여한다 (즉, 각 4주 주기의 1일째). siRNA 치료제는 젬시타빈의 투여에 비해 상대적으로 덜 빈번한 투여를 가능케 하는 지속성 화합물이다. 젬시타빈 화학요법을 요구되는 횟수의 주기 동안 지속한다. 질환 진행 또는 퇴행에 대해 대상을 감시한다.
실시예 5 - ON01910을 이용한 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 내성에 대한 내성의 발생 억제
대상을 최대 12주기 동안 28일마다 5일간 매일 25 mg/㎡의 용량으로 정맥내 투여된 플루다라빈을 이용한 치료에 감응성인 암인, 만성 림프성 백혈병으로 진단한다. 대상에게 플루다라빈의 첫 번째 투여 1주일 전에, ON01910을 72시간 주입으로 100 mg/㎡/일의 용량으로 투여한다 (300 mg/㎡ 총 용량). 2주마다 동일한 용량의 ON01910의 투여를 플루다라빈 화학요법의 과정 내내 지속한다. 질환 진행 또는 퇴행에 대해 대상을 감시한다.
참고에 의한 포함
본 출원 전체에서 인용된, 모든 참고, 특허, 계류 중인 특허 공개 및 공개 특허의 내용은 참고로서 본 명세서에 명백히 포함된다.
등가물
당업계의 숙련자는 본 명세서에 기술된 발명의 특정 실시형태에 대한 많은 등가물을 인식하고, 또는 단지 통상적인 실험을 이용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (79)
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- 뉴클레오티드 유사체 화학요법제, 및 유사분열 교란물질로서의 활성을 갖는 폴로형 키나아제(Plk) 경로 억제제를 유효한 함량으로 포함하고, 상기 유사분열 교란물질로서의 활성을 갖는 폴로형 키나아제(Plk) 경로 억제제는 하기 식을 갖는 ON01910 또는 그의 염이고, 암에 걸린 대상에서 뉴클레오티드 유사체 화학요법제 내성의 발생을 예방하거나 또는 필요로 하는 대상에서 뉴클레오티드 유사체 화학요법제에 내성인 암의 치료를 위한 약학적 조성물이고,
상기 조성물은 약학적으로 및 생리학적으로 허용가능한 담체를 포함하고,
상기 뉴클레오티드 유사체 화학요법제가 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 머캅토퓨린, 펜토스타틴, 티오구아닌, 카페시타빈, 시타라빈, 플루오우라실, 플록스우리딘, 사파시타빈, 및 젬시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
약학적 조성물:
<식>
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- 제62항에 있어서, 상기 뉴클레오티드 유사체 화학요법제가 젬시타빈을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
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- 제62항 또는 제64항에 있어서, 상기 암은 백혈병, 림프종, 결장직장암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 기저세포암종, 방광암, 간암, 전립선암, 위암, 신장암, 흑색종, 신경아교종, 식도암 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
- 제62항 또는 제64항에 있어서, 상기 암은 췌장암인 것인, 약학적 조성물.
- 제62항 또는 제64항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 50 mg/m2/주 내지 5000 mg/m2/주의 용량으로 ON01910-Na의 투여를 위해 제형화되는 것인, 약학적 조성물.
- 제62항 또는 제64항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 500 mg/m2/주 내지 1500 mg/m2/주의 용량으로 젬시타빈의 투여를 위해 제형화되는 것인, 약학적 조성물.
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