KR20210105380A - 다발성 골수종을 치료하기 위한 화합물 - Google Patents

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카타리나 힐기어
프란시스코 아이바네즈 로페즈
토마스 요르그 메를링
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먼디파머 인터내셔널 코포레이션 리미티드
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Abstract

본 발명은 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴에 관한 것이다. 티노스타무스틴은 환자에게 투여되는 경우 부작용을 야기할 수 있고, 그러한 효과를 최소화하는 것이 바람직하다. 본 발명은 개선된 치료를 정의하고, 여기에서 투여된 티노스타무스틴의 용량은 환자의 혈소판 수에 기초하여 가변한다.

Description

다발성 골수종을 치료하기 위한 화합물
본 발명은 다발성 골수종을 치료하는데 사용하기 위한, 티노스타무스틴에 관한 것이다.
다발성 골수종(Multiple myeloma)은 형질 세포로부터 발생하는 암이다. 정상적인 형질 세포는 면역글로불린을 생산하여 감염에 대항한다. 골수종에서, 상기 형질 세포는 비정상이 되고, 통제 불가능하게 증식하고, 유용한 기능을 가지지 않는 단 한가지 타입의 항체 - 파라프로테인으로 알려져 있음 - 만을 방출한다. 그것은 골수에 축적되고 혈액 내에서 순환하는 경향이 있고, 소변 내에서 검출될 수도 있다. 그것은 성인에게 있어서 골수가 정상적으로 활동하는 신체 내의 복수 부위(그러므로 '다발성' 골수종)에 영향을 미친다. 다발성 골수종(또는 골수종이라고도 지칭됨)의 주요 형태는 활동성 골수종(active myeloma), 형질 세포종(plasmacytoma), 경쇄 골수종(light chain myeloma) 및 비분비성 골수종(non-secretory myeloma)이다. 2011년 미국에서 새로운 골수종 사례의 수는 연간 남녀 10만명당 6.1건으로, 5년 이후 생존률은 45%였다. 2014년 미국에서 신규 발병 사례의 수는 24,000건(전체 암 사례의 1.4%)을 초과할 것이고, 2014년 사망자의 수는 11,000건(전체 암 사례의 1.9%)을 조금 넘을 것으로 추정된다.
화학 요법은 세포 복제 또는 세포 대사의 중단을 포함한다. 그러나, 암세포를 구체적으로 표적화함에 있어서의 어려움으로 인해, 화학 요법은 종종 심각한 독성 유해 효과를 유발한다. 따라서, 특히 다발성 골수종을 치료하기 위한 보다 효과적인 암 치료를 필요로 한다. 특히, 최대로 가능한 용량의 화학 요법제를 사용하여 최대 치료 효과를 제공하는 치료 방법을 필요로 한다. 그러나, 유리하게, 이 용량은 맞춤화되어야 하고, 특정 환자에 의해 수인될 수 있는 최대 용량을 초과하여서는 안 된다.
WO 2010/085377는 1급 알킬화 데아세틸라아제 억제 분자인, 티노스타무스틴(또는 EDO-S101)을 개시한다:
Figure pct00001
티노스타무스틴은 다발성 골수종에 대해 인비트로 및 인비보 모델에서 강력한 활성을 나타냈다(EDO-S101의 임상전 항골수종(anti-myeloma) 활성, HDACi 활성이 추가된 새로운 벤다무스틴-유도(bendamustine-derived) 분자, 강력한 DNA 손상 유도 및 DNA 복구의 손상을 통해; Lopez-Iglesias et al, Journal of Hematology & Oncology, 2017, 10, 127 참조).
본 발명의 제1 양상은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴(tinostamustine) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데, 여기에서 상기 치료는:
(a) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 특정값 초과 또는 미만인지 결정하는 단계; 및
(b) 상기 초기 혈소판 수가 상기 특정값을 초과하는 경우 제1 양(first amount)의 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하고, 상기 초기 혈소판 수가 상기 특정값 미만인 경우 제2 양(second amount)의 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 제1 양은 상기 제2 양보다 크다.
제1 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도도 제공하는데, 여기에서 상기 치료는,
(a) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 특정값 초과 또는 미만인지 결정하는 단계; 및
(b) 상기 초기 혈소판 수가 상기 특정값을 초과하는 경우 제1 양(first amount)의 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하고, 상기 초기 혈소판 수가 상기 특정값 미만인 경우 제2 양(second amount)의 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 제1 양은 상기 제2 양보다 크다.
제1 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법도 제공하는데:
(a) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 특정값 초과 또는 미만인지 결정하는 단계; 및
(b) 상기 초기 혈소판 수가 상기 특정값을 초과하는 경우 제1 양(first amount)의 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하고, 상기 초기 혈소판 수가 상기 특정값 미만인 경우 제2 양(second amount)의 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 제1 양은 상기 제2 양보다 크다.
제2 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 상기 환자는 100x109/L를 초과하는 베이스라인(baseline) 혈소판 수를 가지고 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 55 mg/m2이거나 이를 초과(예를 들어 55-65 mg/m2, 일례로 60 mg/m2)하는 용량으로 투여된다.
제2 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도도 제공하고, 상기 환자는 100x109/L를 초과하는 베이스라인 혈소판 수를 가지고 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 55 mg/m2이거나 이를 초과(예를 들어 55-65 mg/m2, 일례로 60 mg/m2)하는 용량으로 투여된다.
제2 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법도 제공하는데, 상기 환자는 100x109/L를 초과하는 베이스라인 혈소판 수를 가지고, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 55 mg/m2 또는 이를 초과(예를 들어 55-65 mg/m2 일례로 60 mg/m2)하는 용량으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
제3 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데, 상기 환자는 100x109/L 또는 그 미만의 베이스라인 혈소판 수를 가지고 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 54 mg/m2이거나 이를 초과(예를 들어 45-54 mg/m2, 일례로 50 mg/m2)하는 용량으로 투여된다.
제3 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염도 제공하는데, 상기 환자는 100x109/L 또는 그 미만의 베이스라인 혈소판 수를 가지고 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 54 mg/m2이거나 그 미만(예를 들어 45-54 mg/m2, 일례로 50 mg/m2)인 용량으로 투여된다.
제3 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 환자는 100x109/L 또는 그 미만의 베이스라인 혈소판 수를 가지고, 상기 환자에게 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 54 mg/m2 또는 그 미만(예를 들어 45-54 mg/m2 일례로 50 mg/m2)인 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
제4 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데, 여기에서 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은:
● 정맥 내로;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 20-100 mg/m2의 용량으로, 예를 들어 55-65 mg/m2, 45-54 mg/m2 또는 35-44 mg/m2, (일례로 60 mg/m2, 50 mg/m2 또는 40 mg/m2); 및
● 45-75분, 예를 들어 50-70분 또는 55-65분, 일례로 60분인 시간 동안;
투여된다.
제4 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데, 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은:
● 정맥 내로;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 20-100 mg/m2의 용량으로, 예를 들어 55-65 mg/m2, 45-54 mg/m2 또는 35-44 mg/m2, (일례로 60 mg/m2, 50 mg/m2 또는 40 mg/m2); 및
● 45-75분, 예를 들어 50-70분 또는 55-65분, 일례로 60분인 시간 동안;
투여된다.
제4 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법도 제공하는데, 상기 방법은 상기 환자에게 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을:
● 정맥 내로;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 20-100 mg/m2의 용량으로, 예를 들어 55-65 mg/m2, 45-54 mg/m2 또는 35-44 mg/m2, (일례로 60 mg/m2, 50 mg/m2 또는 40 mg/m2); 및
● 45-75분, 예를 들어 50-70분 또는 55-65분, 일례로 60분인 일 주기(one period) 넘게;
투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 하기 도면을 참조하여 설명될 것이다:
도 1은 티노스타무스틴의 1일차 중앙값 PK 프로파일을 용량 그룹별로 도시한다.
도 2는 개별 1일차 티노스타무스틴 Cmax 대 AUC0-8hours 선형 회귀 피팅을 도시한다.
도 3은 탐색 분석으로부터의 림프구(lymphocyte; LYM), 호중성 백혈구(neutrophil; NEU) 또는 혈소판(platelet; PLT) 수 대 용량의 상대적 효과를 도시한다.
도 4는 혈액 세포 수의 모델 피팅(fitting)을 도시한다.
도 5는 혈소판 세포 수가 50-200 및 200-450 109/L 범위인 환자에 대한 시뮬레이션된 용량-최저점 관계를 도시한다.
도 6은 베이스라인에서의 혈소판 수의 중앙값, 25% 및 75% 백분위를 나타내는 박스플롯을 도시한다.
도 7은 베이스라인에서 혈소판 수의 누적 곡선 및 그룹당 환자 각각의 비율이다.
도 8은 기저 질환당 베이스라인에서의 중앙값, 25% 및 75% 백분위 혈소판 수의 박스플롯을 도시한다.
도 9는 20% 가능성의 4등급 혈소판 감소증 및 90% 3등급 림프구 감소증에 대한 참조 용량을 도시한다.
정의
티노스타무스틴의 용량
티노스타무스틴의 용량은 본원에서 유리 티노스타무스틴에 대한 참조에 의해 정의된다. 유리 티노스타무스틴이라는 용어는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태가 아닌 티노스타무스틴을 의미한다. 본 발명이 티노스타무스틴의 염을 사용하여 구현되는 경우, 투여된 염의 질량은 본원에서 정의된 유리 티노스타무스틴의 질량 내에 존재하는 것과 같은 동일한 몰수의 티노스타무스틴을 제공하도록 조정된다.
환자 표면적
티노스타무스틴의 용량은 본원에서 환자의 표면적, 즉, mg/m2에 대해 사용된 유리 티노스타무스틴의 양에 대한 참조에 의해 정의된다. 통상의 기술자는 보편적인 통상의 지식을 이용하여 환자 표면적을 계산할 수 있다.
특히, 환자 표면적(patient surface area, PAS)은 하기 공식(Dubois D, Dubois EF, 체고 및 중량이 알려진 경우 대략적인 표면적을 추정하는 공식(A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known), Arch Intern Med, 1916, 17, 863-871)을 사용하여 계산될 수 있다:
PSA = 0.007184 x (환자 체고 in cm)0.725 x (환자 중량 in kg)0.425
혈소판 수
혈소판(platelet)은, 혈전구(thrombocyte)로도 알려져 있는데, 응집을 통해 출혈에 반응함으로써 혈액 응고를 개시하는 혈액의 성분이다. 환자의 혈소판 수는 루틴한 완전 혈액 측정(complete blood count; CBC)의 일부에 의해 결정될 수 있고, 혈액의 샘플은 채취된 다음 분석되어 혈액의 리터당 혈소판의 수를 제공한다.
혈소판 수는 2가지 방법, 다시 말해서 수동 시각 방법 및 자동 전자 방법으로 측정될 수 있다.
시각적 혈소판 수는 혈구계(hemocytometer)를 사용하여 수동으로 측정될 수 있고, 여기에서 혈소판의 수는 혈액의 특정량에서 계산될 수 있다.
전자 방법은 자동화된 혈액 세포 분석기(일례로, Coulter S-Plus)를 사용하는데, 이는 혈류 내의 입자를 카운트한다. 그러나, 매우 적은 수, 일례로, 50x109/L 미만의 경우, 전자 측정은 정확하지 않을 수 있어 수동 계산에 의해 확인되어야 한다.
낮은 혈소판 농도(150x109/L 미만)는 혈소판 감소증으로 알려져 있고, 생산 감소 또는 고갈의 결과일 수 있다.
청구항 포맷
상술한 본 발명의 일반적인 양상에 있어서, 본 발명은 유럽 화합물 용도 의료 용도 포맷(European compound-for-use medical use format)를 사용하여 기술된다. 간결함을 위해, 하기 상세한 설명에서, 화합물 용도 포맷(compound-for-use format)만을 사용하여 본 발명을 정의하였다. 그러나, 이 구절은 치료 포맷 및 스위스-포맷의 방법에서 본 발명을 더 정의하기 위한 것으로도 고려되어야 한다.
본 발명은 본원에서 질병의 치료에 대한 참조에 의해 정의된다. 치료라는 용어는 질병의 발생을 예방하거나, 질병으로부터 보호하는 것을 의미하는, 예방(prophylaxis)도 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예방은 무기한 기간 동안 장애의 모든 증상을 완전히 그리고 전면적으로 차단하거나, 질병의 하나 또는 여러 증상의 발병을 지연시키거나, 질병이 덜 발생하도록 하는 것을 포함한다.
본 발명은 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
논의한 바와 같이, 특정 환자에 의해 수인될(tolerated) 수 있는 최대 용량을 계산하는 것이 바람직하다. 이는 각각의 환자가 최대로 가능한 치료 효과를 얻을 수 있도록 하지만, 허용 불가능하고 치명적일 수 있는 부정적인 화학 요법 유해 효과의 위험을 최소화할 수 있다. 1상 인간 시험을 수행하기 전에, 통상의 기술자는 최대 어떤 부작용이 최대 허용 용량을 제한하는지 예측하지 못하였을 것이다. 초기 연구에 따르면 용량은 심장 안전에 의해 제한될 수 있다.
그러나, 놀랍게도, 출원인은 혈소판 감소증이 용량 제한적(dose limiting)이라는 점을 알았다. 또한, 출원인은 혈소판 감소증이 발생할 확률은 환자의 베이스라인 혈소판 수에 의해서만 예측될 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 개선된 치료를 제공하는데, 여기에서 특정한 환자가 수인할 수 있는 최대 용량은 요법 전에 그들의 혈소판 수를 측정함으로써 계산되어, 치료 효과와 유해 효과 간의 최고 가능성 균형을 제공할 수 있다.
따라서, 제1 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기에서 상기 치료는:
(a) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 특정값 초과 또는 미만인지 결정하는 단계; 및
(b) 상기 초기 혈소판 수가 상기 특정값을 초과하는 경우 제1 양(first amount)의 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하고, 상기 초기 혈소판 수가 상기 특정값 미만인 경우 제2 양(second amount)의 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 제1 양은 상기 제2 양보다 크다.
특히, 상기 환자는 인간이다.
따라서, 투여에 앞서, 치료될 환자는 혈소판 수를 측정하고 상기 혈소판 수에 따라 투여될 적절한 양의 티노스타무스틴이 결정된다. 특히, 환자가 가진 혈소판 수가 많을수록, 상기 환자는 더 높은 용량의 티노스타무스틴을 견딜 수 있다. 환자가 가진 혈소판 수가 적을수록, 더 낮은 용량의 티누스타무스틴이 수인될 수 있다.
특정 구체예에 있어서, 환자의 혈소판 수의 특정값은 하기와 같다:
● 65x109/L 및 75x109/L 사이;
● 70x109/L 및 80x109/L 사이;
● 75x109/L 및 85x109/L 사이;
● 80x109/L 및 90x109/L 사이;
● 85x109/L 및 95x109/L 사이;
● 90x109/L 및 100x109/L 사이;
● 95x109/L 및 105x109/L 사이;
● 100x109/L 및 110x109/L 사이;
● 105x109/L 및 115x109/L 사이;
● 110x109/L 및 120x109/L 사이; 및
● 115x109/L 및 125x109/L 사이;
바람직하게는, 상기 환자의 혈소판 수는 100x109/L 초과, 100x109/L 또는 100x109/L 미만으로 결정된다.
다른 구체예에 있어서, 상기 환자의 혈소판 수는 하기와 같이 결정된다:
● 70x109/L 초과 또는 70x109/L 또는 그 미만;
● 75x109/L 초과 또는 75x109/L 또는 그 미만;
● 80x109/L 초과 또는 80x109/L 또는 그 미만;
● 85x109/L 초과 또는 85x109/L 또는 그 미만;
● 90x109/L 초과 또는 90x109/L 또는 그 미만;
● 95x109/L 초과 또는 95x109/L 또는 그 미만;
● 105x109/L 초과 또는 105x109/L 또는 그 미만;
● 110x109/L 초과 또는 110x109/L 또는 그 미만;
● 115x109/L 초과 또는 115x109/L 또는 그 미만; 또는
● 120x109/L 초과 또는 120x109/L 또는 그 미만.
바람직하게는, 상기 환자의 혈소판 수가 관련 값을 초과한다고 결정되는 경우, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 55 mg/m2이거나 이를 초과(예를 들어 55-65 mg/m2, 일례로 60 mg/m2)한다. 특히, 상기 환자의 혈소판 수가 상기 관련 값을 초과한다고 결정되는 경우, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 60 mg/m2이다.
다른 구체예에 있어서, 상기 환자의 혈소판 수가 상기 관련 값을 초과하는 것으로 결정되는 경우, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은:
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 35 내지 45 mg/m2 (일례로 40 mg/m2);
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 40 내지 50 mg/m2 (일례로 45 mg/m2);
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 45 내지 55 mg/m2 (일례로 50 mg/m2);
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 50 내지 60 mg/m2 (일례로 55 mg/m2);
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 60 내지 70 mg/m2 (일례로 65 mg/m2);
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 65 내지 75 mg/m2 (일례로 70 mg/m2);
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 70 내지 80 mg/m2 (일례로 75 mg/m2); 또는
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 75 내지 85 mg/m2 (일례로 80 mg/m2)이다.
바람직하게는, 상기 환자의 혈소판 수가 상기 관련 값이거나 그 미만이라고 결정되는 경우, 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 54 mg/m2이거나 그 미만(예를 들어 45-54 mg/m2 , 일례로 50 mg/m2)이다. 특히, 상기 환자의 혈소판 수가 상기 관련 값이거나 그 미만이라고 결정되는 경우, 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 50 mg/m2이다.
다른 구체예에 있어서, 상기 환자의 혈소판 수가 상기 관련 값이거나 그 미만이라고 결정되는 경우, 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은:
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 35 내지 45 mg/m2 (일례로 40 mg/m2);
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 40 내지 50 mg/m2 (일례로 45 mg/m2);
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 45 내지 55 mg/m2 (일례로 50 mg/m2);
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 50 내지 60 mg/m2 (일례로 55 mg/m2);
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 60 내지 70 mg/m2 (일례로 65 mg/m2);
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 65 내지 75 mg/m2 (일례로 70 mg/m2);
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 70 내지 80 mg/m2 (일례로 75 mg/m2); 또는
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 75 내지 85 mg/m2 (일례로 80 mg/m2)이다.
따라서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고 여기에서:
(i) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 100x109/L를 초과하는 경우 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 55 mg/m2이거나 이를 초과하고(예를 들어 55-65 mg/m2, 일례로 60 mg/m2); 및
(ii) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 100x109/L이거나 그 미만인 경우 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 54 mg/m2이거나 그 미만이고(예를 들어 45-54 mg/m2, 일례로 50 mg/m2)이다.
본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고 여기에서:
(i) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 100x109/L를 초과하는 경우 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 60 mg/m2이고; 및
(ii) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 100x109/L이거나 그 미만인 경우 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 50 mg/m2이다.
제2 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기에서 상기 환자는 100x109/L를 초과하는 베이스라인 혈소판 수를 가지고 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 55 mg/m2 이거나 이를 초과(예를 들어 55-65 mg/m2 , 일례로 60 mg/m2)하는 용량으로 투여된다.
특히, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기에서 상기 환자는 100x109/L를 초과하는 베이스라인 혈소판 수를 가지고 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 60 mg/m2의 용량으로 투여된다.
다른 특정 구체예에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기에서 상기 환자는 하기의 베이스라인 혈소판 수를 가지고:
● 70x109/L 초과;
● 75x109/L 초과;
● 80x109/L 초과;
● 85x109/L 초과;
● 90x109/L 초과;
● 95x109/L 초과;
● 105x109/L 초과;
● 110x109/L 초과;
● 115x109/L 초과; 또는
● 120x109/L 초과;
상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 55 mg/m2 이거나 이를 초과(예를 들어 55-65 mg/m2 , 일례로 60 mg/m2)하는 용량으로 투여된다.
다른 특정 구체예에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기에서 상기 환자는 100x109/L를 초과하는 베이스라인 혈소판 수를 가지고 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기의 용량으로 투여된다:
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 40 mg/m2;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 45 mg/m2;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 50 mg/m2;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 55 mg/m2;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 65 mg/m2;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 70 mg/m2;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 75 mg/m2; 또는
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 80 mg/m2.
혈소판 레벨 및 용량의 다른 가능한 조합은 하기와 같다:
유리 티노스타무스틴을 기준으로 한 용량 (mg/m 2 )
35-45 40-50 45-55 50-60 55-65 60-70 65-75 75-80
초과 혈소판 레벨 (x10 9 /L) 70 A1 B1 C1 D1 E1 F1 G1 H1
75 A2 B2 C2 D2 E2 F2 G2 H2
80 A3 B3 C3 D3 E3 F3 G3 H3
85 A4 B4 C4 D4 E4 F4 G4 H4
90 A5 B5 C5 D5 E5 F5 G5 H5
95 A6 B6 C6 D6 E6 F6 G6 H6
105 A7 B7 C7 D7 E7 F7 G7 H7
110 A8 B8 C8 D8 E8 F8 G8 H8
115 A9 B9 C9 D9 E9 F9 G9 H9
120 A10 B10 C10 D10 E10 F10 G10 H10
125 A11 B11 C11 D11 E11 F11 G11 H11
다른 특정 구체예에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기에서 상기 환자 베이스라인 혈소판 수 및 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량은 상기 테이블에서 정의된 바와 같이 A1-A11, B1-B11, C1-C11, D1-D11, E1-E11, F1-F11, G1-G11 또는 H1-H11 중의 임의의 하나로부터 선택된다.
제3 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기에서 상기 환자는 100x109/L 또는 그 미만의 베이스라인 혈소판 수를 가지고 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 54 mg/m2 또는 그 미만(예를 들어 45-54 mg/m2 , 일례로 50 mg/m2)의 용량으로 투여된다.
특히, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기에서 상기 환자는 100x109/L 또는 그 미만의 베이스라인 혈소판 수를 가지고 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 50 mg/m2의 용량으로 투여된다.
다른 특정 구체예에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기에서 상기 환자는 하기의 베이스라인 혈소판 수를 가지고:
● 70x109/L 또는 그 미만;
● 75x109/L 또는 그 미만;
● 80x109/L 또는 그 미만;
● 85x109/L 또는 그 미만;
● 90x109/L 또는 그 미만;
● 95x109/L 또는 그 미만;
● 105x109/L 또는 그 미만;
● 110x109/L 또는 그 미만;
● 115x109/L 또는 그 미만; 또는
● 120x109/L 또는 그 미만;
상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 54 mg/m2 또는 그 미만(예를 들어 45-54 mg/m2 , 일례로 50 mg/m2)의 용량으로 투여된다.
다른 특정 구체예에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기에서 상기 환자는 100x109/L 또는 그 미만의 베이스라인 혈소판 수를 가지고 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 용량으로 투여된다:
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 40 mg/m2;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 45 mg/m2;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 50 mg/m2;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 55 mg/m2;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 65 mg/m2;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 70 mg/m2;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 75 mg/m2; 또는
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 80 mg/m2.
다른 가능한 혈소판 레벨 및 용량의 조합은 하기와 같다:
유리 티노스타무스틴을 기준으로 한 용량 (mg/m 2 )
30-40 35-45 40-50 45-55 50-60 55-65 60-70 65-75
동일하거나 그 미만인 혈소판 레벨 (x10 9 /L) 35 A1 B1 C1 D1 E1 F1 G1 H1
40 A2 B2 C2 D2 E2 F2 G2 H2
45 A3 B3 C3 D3 E3 F3 G3 H3
50 A4 B4 C4 D4 E4 F4 G4 H4
55 A5 B5 C5 D5 E5 F5 G5 H5
60 A6 B6 C6 D6 E6 F6 G6 H6
65 A7 B7 C7 D7 E7 F7 G7 H7
70 A8 B8 C8 D8 E8 F8 G8 H8
75 A9 B9 C9 D9 E9 F9 G9 H9
80 A10 B10 C10 D10 E10 F10 G10 H10
85 A11 B11 C11 D11 E11 F11 G11 H11
90 A12 B12 C12 D12 E12 F12 G12 H12
95 A13 B13 C13 D13 E13 F13 G13 H13
105 A14 B14 C14 D14 E14 F14 G14 H14
110 A15 B15 C15 D15 E15 F15 G15 H15
115 A16 B16 C16 D16 E16 F16 G16 H16
120 A17 B17 C17 D17 E17 F17 G17 H17
125 A18 B18 C18 D18 E18 F18 G18 H18
다른 특정 구체예에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기에서 상기 환자 베이스라인 혈소판 수 및 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량은 상기 테이블에서 정의된 바와 같은 A1-A18, B1-B18, C1-C18, D1-D18, E1-E18, F1-F18, G1-G18 또는 H1-H18 중 임의의 하나로부터 선택된다.
일반적으로, 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 복수 치료 주기, 일례로 4 내지 8 치료 주기에 걸쳐 투여된다.
다시 말해서, 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 환자에게 투여되고 그 다음 상기 환자는 치료가 투여되지 않는 휴식 기간을 가진다. 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여되는 각각의 기간은 치료 주기이다.
일 구체예에 있어서, 상기 치료 주기는 28일, 즉, 4주이다. 특히, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 28일 치료 주기의 1일차 및 15일차에 투여된다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 티노스타무스틴의 최대 내약 용량은 투여 이전에 환자의 혈소판 수를 측정함으로써 결정될 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다. 상기 구체예에 있어서 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 복수 치료 주기 동안 투여되고, 상기 혈소판 수는 각각의 치료 주기 이전에 측정되어, 그 주기에 대한 적절한 용량을 결정할 수 있다.
따라서, 일 구체예에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기에서 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 복수 치료 주기 동안 투여되고 상기 치료는:
(a) 각각의 후속 치료 주기 이전에 상기 환자의 혈소판 수를 결정하는 단계; 및
(b) (i) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 100x109/L 초과였고, 상기 환자의 혈소판 수가 후속 치료 주기 이전에 50x109/L 초과인 경우, 상기 후속 치료 주기에서 투여된 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 55 mg/m2이거나 이를 초과(예를 들어 55-65 mg/m2, 일례로 60 mg/m2)하고;
(ii) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 100x109/L 를 초과했고, 상기 환자의 혈소판 수가 상기 후속 치료 주기 이전에 50x109/L이거나 그 미만인 경우, 상기 후속 치료 주기에서 투여된 티노스타무스틴 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 54 mg/m2이거나 그 미만(예를 들어 45-54 mg/m2, 일례로 50 mg/m2)이고;
(iii) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 100x109/L였거나 그 미만이었고 상기 환자의 혈소판 수가 상기 후속 치료 주기 이전에 50x109/L를 초과하는 경우, 상기 후속 치료 주기에서 투여된 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 54 mg/m2이거나 그 미만이고(예를 들어 45-54 mg/m2, 일례로 50 mg/m2); 및
(iv) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 100x109/L였거나 그 미만이었고 상기 환자의 혈소판 수가 상기 후속 치료 주기 이전에 50x109/L이거나 그 미만인 경우, 상기 후속 치료 주기에서 투여된 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 44 mg/m2이거나 그 미만이고(예를 들어 35-44 mg/m2, 일례로 40 mg/m2)임
을 포함한다.
사용하기 위한 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 임의의 표준 방법에 의해 투여될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 정맥 내로 투여된다. 통상의 기술자는 티노스타무스틴 또는 그의 염을 정맥 내로 투여하기 위해 용액을 어떻게 제조하는지를 보편적인 통상의 지식의 일부로서 알고 있다.
특히, 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 45-75분, 예를 들어 50-70분 또는 55-65분, 일례로 60분 동안 투여된다.
제4 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기에서 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여된다:
● 정맥 내로;
● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 20-100 mg/m2의 용량으로, 예를 들어 55-65 mg/m2, 45-54 mg/m2 또는 35-44 mg/m2, (일례로 60 mg/m2, 50 mg/m2 또는 40 mg/m2); 및
● 45-75분, 예를 들어 50-70분 또는 55-65분, 일례로 60분인 시간 동안.
상기 티노스타무스틴은 유리 티노스타무스틴, 즉 약학적으로 허용 가능한 염이 아닌 것으로 사용될 수 있다.
대안적으로, 상기 티노스타무스틴은 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 설페이트(sulfate), 바이설페이트(bisulfate), 설파메이트(sulfamate), 니트레이트(nitrate), 포스페이트(phosphate), 시트레이트(citrate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate), 글루타메이트(glutamate), 글루쿠로네이트(glucuronate), 글루타레이트(glutarate), 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 옥살레이트(oxalate), 숙시네이트(succinate), 푸마레이트(fumarate), 타트레이트(tartrate), 토실레이트(tosylate), 만델레이트(mandelate), 살리실레이트(salicylate), 락테이트(lactate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate), 나프탈렌설포네이트(naphthalenesulfonate) 또는 아세테이트(acetate)인 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다.
특히, 상기 티노스타무스틴은 아세테이트, 즉 티노스타무스틴과 아세트산이 반응하여 형성된 염이다.
티노스타무스틴 및 그의 염은 보편적인 통상의 지식의 일부를 형성하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 특히, WO 2010/085377의 실시예 6을 참조한다.
상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
특히, 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다. 재발성 및 불응성 다발성 골수종의 정의는 질병 진행과 관련이 있다. 혈액 및 골수 이식을 위한 유럽 그룹 기준(European Group for Blood and Marrow Transplantation criteria)에 기초하고, 국제 골수종 워킹 그룹(International Myeloma Working Group)에 따르면, 하기 중 적어도 하나가 존재할 경우 완전 반응(complete response; CR)으로부터 재발이 발생한다:
● 혈청(serum) 또는 소변 파라프로테인(urinary paraprotein)의 재발(reappearance);
● 5% 이상의 골수 형질 세포;
● 새로운 용해성(lytic) 뼈 병변(bone lesions) 및/또는 연조직 형질 세포증(plasmacytoma);
● 잔여(residual) 뼈 병변의 크기 증가; 및/또는
● 질병-관련 고칼슘 혈증(hypercalcaemia).
CR이 달성되지 않은 경우, 상기 질병 진행에 대한 기준은:
● 뼈 병변의 출현 또는 확장;
● 고칼슘 혈증;
● 혈청 단일 클론 파라프로테인 농도 25% 초과 증가
● 24시간 소변으로 경쇄 배설(light chain excretion); 및/또는
● 골수 내의 형질 세포.
재발성 환자는 유도 치료(induction treatment)에 대해 최대 반응을 달성한 후 질병 진행을 경험하는 환자이고, 불응성 환자는 최후(last) 치료로부터 60일 내에 치료에 반응하지 않거나 진행이 없는 환자이다. 유도 치료 및 진행에 대한 최소 반응(minimal response; MR)을 달성하는데 실패한 환자는 일차 불응성 MM 환자로 정의된다.
치료에 대한 악성 형질 세포의 내성(resistance)은 부분적으로 골수 미세환경 및 클론 형질 세포(clonal plasma cell) 자체 사이의 상호 작용에 의존한다. 상기 골수 미세환경은 인터루킨 6(interleukin 6), 종양 괴사 인자 알파(tumour necrosis factor alpha), 인슐린-유사 성장 인자 1(insulin-like growth factor 1) 및 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor)와 같은 성장 및 항세포사멸 사이토카인을 분비함으로써 골수종의 성장을 지원한다. 또한, 상기 골수 미세환경의, 인테그린(integrins) 및 세포 부착 분자를 통한 MM과의 직접적인 상호작용은 성장을 촉진시키고, 세포 사멸(apoptosis)을 억제하고 종래의 화학 요법 및 코르티코스테로이드(corticosteroids)에 대한 내성을 담당한다.
특히, 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 활성 골수종(active myeloma), 형질 세포종(plasmacytoma), 경쇄 골수종(light chain myeloma) 또는 비분비성 골수종(non-secretory myeloma)인 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 단일 요법, 즉 유일한 치료적 개입으로 사용될 수 있다.
대안적으로, 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 또는 그 이상의 다른 화합물이나 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 또는 그 이상의 다른 화합물이나 요법(therapies)과 조합하여 사용되고, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여된다.
일 구체예에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 다른 화합물은 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor), 예를 들어 보르테조밉(bortezomib), 카르필조밉(carfilzomib), 마리조밉(marizomib), 델란조밉(delanzomib)(CEP-18770), 오프로조밉(oprozomib)(ONX 0912), 익사조밉(ixazomib)(MLN-9708) 또는 LU-102이고, 바람직하게는 보르테조밉, 카르필조밉 및 LU-102이다.
특히, 상기 하나 또는 그 이상의 다른 화합물은 글루코코르티코이드(glucocorticoids), 예를 들어 덱사메타손(dexamethasone), 플루오시놀론아세토니드(fluocinolone acetonide) 또는 프레드니손(prednisone), 일례로 덱사메타손(dexamethasone )이다.
또한, 상기 티노스타무스틴 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 방사선 요법(radiotherapy)과 조합하여 사용될 수 있는데, 예를 들어 상기 방사선 요법은 연속 5-10일 동안 1 내지 5Gy, 바람직하게는 연속 5-10일 동안 2Gy의 용량으로 제공된다.
실시예
재발성/불응성 혈액학적(hematologic) 악성 종양(malignancies)에서 티노스타무스틴(EDO-S101)의 안전성, 약동학(pharmacokinetic; PK) 프로파일 및 효능을 조사하기 위한 용량 에스컬레이션(escalation) 연구를 포함한 1상 시험이 수행되었다.
환자는 이용 가능한 치료법이 없는 재발성/불응성 혈액 악성 종양을 가지고 있었다.
용량 에스컬레이션 레벨
레벨 용량 투여 시간 (주입) 스케쥴
1 20 mg/m2 1 시간 매 21일
2 40 mg/m2 1 시간 매 21일
3 60 mg/m2 1 시간 매 21일
4 80 mg/m2 1 시간 매 21일
5 100 mg/m2 1 시간 매 21일
6 120 mg/m2 1 시간 매 21일
7 MTD 미만의 1용량 레벨 45 분 매 21일
8 MTD 미만의 2용량 레벨 30 분 매 21일
9 최대 투여 용량(maximum administered dose; MAD) 또는 150 mg/m2까지 에스컬레이션 30 분 매 21일
용량-제한 독성(dose-limiting toxicities; DLTs)의 평가는 주기 1 사건만을 기준으로 하였다. 2010년 6월, National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 버전 4.03을 사용하여 타입 및 중증도에 관한 독성이 평가되었다. 연구 기간 동안 모든 환자에 대한 독성 데이터가 수집되었다. 주입 부위 반응은 Infusion Nurses Society (2011)에 의해 개발된 Phlebitis Scale를 사용하여 평가되었다.
적어도 연구 약물과 관련될 가능성이 있는 DLTs는, 하기와 같이 정의되었다:
● 임의의 3등급 또는 4등급 비혈액학적(non-hematologic) 독성(탈모증(alopecia) 및 용이하게 교정 가능한 전해질 이상(electrolyte abnormalities)은 제외);
● 공격적인 증상 치료에도 불구하고 10일 이상 지속되는 메스꺼움(nausea), 구토(vomiting) 또는 설사(diarrhoea);
● 7일 또는 그 초과 지속되는 4등급 호중구 감소증(neutropenia) 또는 혈소판 감소증(thrombocytopenia);
● 임의의 2등급 또는 그 초과의 독성으로, 3주 이상 지속됨; 및
● 다음 용량 투여의 지연을 야기하는 임의의 독성(주기 2 1일차 ≥ 14).
환자의 안전을 보장하기 위해, 상기 연구의 용량 에스컬레이션 단계에 중지 규칙이 시행되었다. 적어도 연구 약물과 관련될 가능성이 있는, 하기 독성이 임의의 용량 레벨에서 치료 받은 66% 또는 그 초과의 환자에서 관찰되었을 경우, 스폰서가 위험을 평가하고 해결할 수 있도록 등록이 보류되었다:
● 2등급 혈청 빌리루빈(bilirubin) 레벨의 증가(>1.5-3.0 x 정상의 상한(upper limit of normal; ULN));
● 2등급 혈청 크레아티닌(creatinine) 레벨의 증가(>1.5-3.0 x 베이스라인; >1.5-3.0 x ULN); 및
● 두통을 제외한 2등급 신경계 장애.
다른 안전성 평가에는 신체 검사, 동부종양협력그룹(Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG) 성능 상태 결정, 심전도(electrocardiograms; ECGs), 가임 여성을 위한 임신 검사, 이상사례(treatment-emergent adverse events; TEAEs)의 문서화, 혈액학, 혈액 화학과 검뇨, 활력 징후를 포함하는 임상 실험실 평가, 및 수반되는 약물 사용의 문서화를 포함하였다.
PK 평가
혈장 샘플이 수집되어 관련 가이드라인에 따라 완전히 검증된 방법에 의해 티노스타무스틴 및 그의 대사(M2 및 M8로 라벨링됨)의 농도를 결정하였다. 혈장 내 티노스타무스틴의 PK 프로파일은 연구의 에스컬레이션 단계에 있는 각각의 환자에서 주기 1에 의해서만 평가되었다.
종양 평가
치료에 대한 반응에는 전체 반응률(CR환자 + PR환자), 임상적 이점(clinical benefit; CB) 비율(CR 환자 + PR환자 + 안정 질환(stable disease; SD) 환자), 무진행(progression free) 생존율, 및 관련 반응 기준에 따른 전체 생존율이 포함되었다.
독립 데이터 모니터링 위원회(Independent Data Monitoring Committee; IDMC)
이 연구를 위해 데이터 안전 모니터링 위원회(Data Safety Monitoring Committee; DSMC)가 설립되었다. 이것은 4명의 회원, 임상 시험 경험이 있는 2명의 독립적인 혈액-종양학자, (1명은 의장으로 지명됨), 스폰서에 의해 지명된 내과 의사 및 통계학자로 구성되었다. 각각의 코호트 환자의 데이터가 DSMC와 논의된 후 다음 용량 레벨로 에스컬레이션하는 결정이 내려졌다.
용량 에스컬레이션 단계 요약
이 연구는 재발성/불응성 혈액 악성 종양(hematological malignancies; HM)을 가진 환자에서 3+3 설계를 가졌다. 이 연구에서, 3명의 환자는 주어진 용량 코호트에 초기에 등록되었다. 이러한 임의의 개체에서 DLT가 관찰되지 않는 경우, 추가 개체를 다음 더 높은 용량 코호트에 등록하도록 시험이 진행된다. 한 개체가 특정 용량에서 DLT가 발생하는 경우, 추가적인 3개의 개체는 동일 용량 코호트에 등록된다. 특정 용량 코호트에서 6명의 개체 중 1명 초과에서 DLTs가 발생하는 것은, MTD가 초과되었고, 또한 추가 용량 에스컬레이션이 추구되지 않음을 시사한다.
용량 에스컬레이션 단계에는 9개의 서로 다른 코호트에 등록된 46명의 환자가 포함되었다. 총 46명의 환자 중에서, 31명(69%)이 연구를 중단하였고, 17명(38%) 환자는 진행성 질환(progressive disease; PD), 13명(29%) 환자는 부작용(adverse events; AE)을 중단 이유로 하고, 1명(2%) 환자는 “기타” 이유로 인해 연구가 중단되었다.
질병 N 투약 코호트: mg/m 2 / 주입 시간 (분)
20/60 40/60 60/60 80/60 100/60 120/60 80/45 60/30 80/30
다발성 골수종 19 0 2 1 1 7 0 5 3 0
비호지킨림프종(Non-Hodgkin lymphoma) 17 3 0 2 2 1 2 3 4 0
호지킨림프종(Hodgkin lymphoma) 10 0 1 0 0 0 4 2 2 1
총계 46 3 3 3 3 8 6 10 9 1
각각의 용량 수준에서 6주기의 치료가 계획되었다. 치료를 받았던 환자는 더 많은 주기를 받도록 허용되었다. 치료에 반응하지 않았던 환자와 초기 독성이 발생했던 환자는 1 내지 3 주기로 치료되었다.
등록된 46명의 환자 중, 27명의 환자는 림프종(호지킨 및 비호지킨(Hodgkin and non-Hodgkin))을 앓고 있고, 19명의 환자는 다발성 골수종(MM)을 앓고 있다.
초기에, 상기 연구의 단계 1에서, 9명의 림프종(lymphoma) 환자 및 11명의 MM 환자를 포함하는 20명의 HM환자를 하기와 같은 총 5개의 오름차순 용량 코호트에 등록하였다:
● 1시간 동안 20 mg/m2 (HM20/60 코호트; N=3)
● 1시간 동안 40 mg/m2 (HM40/60 코호트; N=3)
● 1시간 동안 60 mg/m2 (HM60/60 코호트; N=3)
● 1시간 동안 80 mg/m2 (HM80/60 코호트; N=3)
● 1시간 동안 100 mg/m2 (HM100/60 코호트; N=8)
60분 동안 투여된 100 mg/m2의 용량은 MM 환자의 부분 집합(N=11)에서 최대 내약 용량(maximum tolerated dose; MTD)으로 결정되었다. 이 용량 레벨에서 주기(C) 1에서 용량-제한 독성(DLTs)이 발생하지 않았음에도, 3명의 환자는 C2 및 C3에서 3등급 및 4등급 혈소판 감소증을 경험하여, 환자의 상기 연구로부터의 철회를 야기하였다.
그 후, 더 짧은 주입 시간인 45분 및 30분 동안 투여된 더 낮은 용량에서의 티노스타무스틴 코호트가 MM 환자에서 개시되었다. 총 8명의 MM 환자는 하기와 같이 2 코호트에 등록되었다:
● 30 분 동안 60 mg/m2 (MM60/35 코호트; N=3)
● 45 분 동안 80 mg/m2 (MM80/45 코호트; N=5)
림프종 환자는, 프로토콜에 따라, 1시간 동안 티노스타무스틴 120 mg/m2를 투여한 별도의 코호트에 등록되었다. 6명의 환자 중 2명이 DLTs를 경험하였다. 결과적으로, 1시간 동안 투여된 120 mg/m2는 림프종 아집단의 치료를 위한 MAD로 결정되었고, 100 mg/m2 의 용량은 MTD로 결정되었다. 림프종 환자에서 45분 및 30분의 더 짧은 주입 시간 동안 투여된 더 낮은 용량의 티노스타무스틴이 개시되었다. 총 18명의 림프종 환자는 하기와 같이 4개의 림프종 코호트에 등록되었다:
● 1시간 동안 120 mg/m2 (LYM120/60 코호트; N=6)
● 45분 동안 80 mg/m2 (LYM80/45 코호트; N=5)
● 30분 동안 60 mg/m2 (LYM60/30 코호트; N=6)
● 30분 동안 80 mg/m2 (LYM80/30 코호트; N=1)
30분 동안 80 mg/m2의 마지막 코호트에 대한 모집은 높은 Cmax로 인해 중단되었다. 높은 Cmax 및 증가된 혈액 독성은 30분 주입 시간 내에 티노스타무스틴을 사용한 1/2상 고형 종양 연구에서도 관찰되었다. 그러므로, 1시간의 주입 시간이 선택되었고, 더 짧은 주입 시간에 대한 MTD의 결정은 종료되었다.
안전성
개괄
총 46명의 환자 중에서, 42명(91%)은 적어도 1회의 이상사례(treatment-emergent adverse event; TEAE)를 경험하였고, 적어도 1회의 TEAE는 조사자에 의해 38 명의 환자에 대해 연구 약물-관련으로 간주되었다. 가장 보편적인 타입의 TEAEs는 혈액 및 림프계 장애(25명의 환자; 54%), 위장(gastrointestinal (GI)) 장애(24명의 환자; 52%), 및 일반 장애 및 투여 부위 상태(23명의 환자, 50%)였다.
전체적으로, 가장 보편적인 개별 TEAEs는 혈소판 감소증(thrombocytopenia)/혈소판 수 감소(24명의 환자 (52%)), 빈혈(anaemia)(18명의 환자 (39%)), 메스꺼움(nausea) 및 호중구 감소증(neutropenia)/호중구(neutrophil) 수 감소(각각 13명의 환자 (29%)) 및 백혈구 감소증(leukopenia)/백혈구 수(white blood cell count; WBC) 감소(10명의 환자 (21%))를 포함하는 혈액학적 이상이었다. 모든 다른 TEAEs는 20% 미만의 환자에서 발생하였다.
전체적으로, 29명(63%)의 환자는 3등급 또는 4등급 TEAE를 경험하였고, 60%(28명의 환자) 및 28%(13명의 환자)는 각각 적어도 1회의 3등급 및 4등급 TEAE를 경험하였다. 사망 결과(즉, 5등급 TEAE)인 TEAE를 경험한 환자는 없었다. 가장 보편적이고 개별적인 3/4등급 TEAEs는 혈소판 감소증(thrombocytopenia)(18명의 환자 (39%)), 호중구 감소증(neutropenia)/호중구(neutrophil) 수 감소(13명의 환자 (29%)), 빈혈(anemia)(10명의 환자 (22%)), 백혈구 감소증(leukopenia)/백혈구 수(white blood cell count; WBC) 감소(7명의 환자 (15%)), 및 림프 감소증(lymphopenia)(4명의 환자(8.6%))를 포함하는 혈액학적 이상이었다. 모든 다른 3/4등급 TEAEs는 한두 명의 환자에서만 발생하였다.
주입-부위 정맥염(phlebitis) 사건은 보편적이지 않았고, 단 한 명(2%)의 환자만이 이러한 타입의 사건을 경험하였다. 8명(18%)의 환자가 열성 호중구 감소증(febrile neutropenia) 및 패혈증(sepsis)(각각 2명(2%)의 환자) 및 호흡 곤란(dyspnea), 과민증(hypersensitivity), 골수염(osteomyelitis), 흉막 삼출(pleural effusion), 폐렴(pneumonia) 및 혈소판 감소증(thrombocytopenia)(각각 1명(2%)의 환자)을 포함하는 적어도 1회의 중증 이상 반응(serious adverse event; SAE)을 경험하였다. 이러한 사건들 중에서, 호흡 곤란과 흉막 삼출은 조사자에 의해 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되었다. 나머지 사건은 연구 약물과 관련된 것으로 간주되었다.
11명(23%)의 환자는 TEAE를 이유로 연구 약물을 중단하였다. 1명을 초과하는 환자에 대한 연구 약물 중단을 야기한 유일한 TEAEs는 혈소판 감소증(7명(15%)의 환자) 및 호중구 감소증(2명(4%)의 환자)이었다. 연구 약물 중단을 야기하는 모든 다른 TEAEs는 1명(2%)의 환자에 대해서만 보고되었고, 아낙필락시스(anaphylactic) 반응, 열성 호중구 감소증(febrile neutropenia), 과민증(hypersensitivity), 흉막 삼출(pleural effusion) 및 가려움증(pruritus)을 포함하였다. 용량 식이요법에 의한, 가장 보편적인(전체 발생률이 10%를 초과하는) TEAE의 요약은 하기와 같고, 여기에서 환자는 적어도 하나의 TEAE의 클래스를 앓은 경우 카운트된다(MedDRA 선호 용어 사용):
부작용 환자 (N = 46)
TEAE 42 (91.3)
치료-관련* TEAE 38 (82.6)
3등급 TEAE 28 (60.8)
4등급 TEAE 13 (28.2)
주입 부위 정맥염(phlebitis) 1 (2.1)
SAE 8 (17.4)
조기 연구 중단을 야기하는 TEAE 11 (23.9)
사망 결과가 있는 TEAE 0 (0)
* 치료-관련 TEAE는 가능한 관계, 가능성 또는 명확성으로 기록된 AEs이다.
혈액학
티노스타무스틴과 연관된 주요 독성은 혈액학적 이상(hematologic abnormalities), 주로 혈소판 감소증(thrombocytopenia)/혈소판 수 감소(이하 혈소판 감소증이라 함), 빈혈(anaemia), 호중구 감소증(neutropenia)/호중구 수 감소(이하 호중구 감소증이라 함), 및 백혈구 감소증(leukopenia)/WBC 감소(이하 백혈구 감소증이라 함)이었다. 코호트 20/60 내지 120/60 사이에서, 용량 관계는 이러한 보편적인 혈액학적 이상의 발생률과 관련됨이 명백하였고, 용량 증가에 따라 발생률도 증가했다.
혈소판 감소증(Thrombocytopenia)
전체적으로, 환자의 52%(24/46)는 적어도 1회의 혈소판 감소증을 경험하였다. 코호트 20/60 내지 120/60에서, 혈소판 감소증의 발생률은 일반적으로 용량이 증가함에 따라 증가한다. 혈소판 감소증은 티노스타무스틴이 더 짧은 주입 기간 동안 투여된 경우에도 보편적이었고, 티노스타무스틴이 30 또는 45분 동안 투여된 모든 코호트에 대해 47%(9/19)의 발생률을 보였다. 티노스타무스틴이 60분 동안 투여되었을 경우, 혈소판감소증의 발생률은 58%(15/26)이었다. 혈소판 감소증은 24명의 환자 중 18명에서 3등급 또는 4등급 강도였다(전체 발생률 40%). 다시 한 번, 코호트 20/60 내지 120/60에서, 용량 관계는 3/4등급 혈소판 감소증의 발생률과 관련하여 명백하였고, 100 또는 120 mg/m2 용량에서의 발생률 71%(7/14) 대비 20 내지 80 mg/m2 용량에서의 발생률 8%(1/12)였다. 1명(2%)의 환자(HM120/60 코호트)의 경우, 혈소판 감소증(3등급)이 심각했고 연구 중단으로 이어졌다. 모든 다른 혈소판 감소증의 사례는 심각하지 않았다. 혈소판 감소증은 일반적으로 지속적이었다. 전체적으로, 혈소판 감소증은 9명(19%)의 환자에게 연구 약물 및/또는 연구 중단을 야기하였고, 그중 7명은 60분 동안 100 내지 120 mg/m2 의 용량으로 티노스타무스틴을 투여받아, 중단으로 이어지는 가장 보편적인 TEAE가 되었다.
빈혈(Anaemia)
전체적으로, 18명(39%)의 환자는 적어도 1회의 빈혈을 경험했다. 코호트 20/60 내지 120/60에서, 빈혈 발생률은 일반적으로 용량 증가에 따라 증가하는데, 100 또는 120 mg/m2 용량에서의 발생률 64%(9/14) 대비 20 내지 80 mg/m2 용량에서의 발생률 25%(3/12)였다. 빈혈의 완화는 더 짧은 주입 시간 동안 더 낮은 티노스타무스틴 용량과 명백하지 않았고, 티노스타무스틴이 30 또는 45분 동안 투여된 모든 코호트에서 37%(7/19)의 발생률을 나타냈다. 빈혈은 전체적으로 10명(22%) 환자에서 3등급 또는 4등급 강도였고, 20 내지 80 mg/m2 용량(8% (1/12))보다 100 내지 120 mg/m2 용량(36% (5/14))에서 더 높은 발생률을 가졌다. 모든 빈혈 사례는 심각하지 않았고, 연구 또는 연구 약물 중단으로 이어지지 않았다.
호중구 감소증(Neutropenia)
전체적으로, 13명(28%)의 환자는 적어도 1회의 호중구 감소증을 경험하였고, 13명의 환자 모두 3등급 또는 4등급의 호중구 감소증을 경험하였다. 코호트 20/60 내지 120/60에서, 100 또는 120 mg/m2 용량(50% (7/14))에서의 호중구 감소증의 발생률은 20 내지 80 mg/m2 용량(25% (3/12))에서의 발생률보다 더 높았다. 호중구 감소증은 더 짧은 주입 시간 (16% (3/19)) 동안 티노스타무스틴이 투여된 경우 덜 보편적이었다. 호중구 감소증의 모든 사례는 심각하지 않았다. 2명의 환자는 빈혈로 인해 연구 약물 및/또는 상기 연구를 중단하였다.
백혈구 감소증(Leukopenia)
전체적으로, 10명(22%)의 환자는 적어도 1회의 백혈구 감소증을 경험하였고, 그러한 사건 중 적어도 1회는 7명(16%)의 환자에게 3등급 또는 4등급 강도였다. 코호트 20/60 내지 120/60에서, 100 또는 120 mg/m2 용량(36% (5/14))에서의 백혈구 감소증의 발생률은 20 내지 80 mg/m2 용량(17% (2/12))에서의 발생률보다 더 높았다. 백혈구 감소증의 발생률은 티노스타무스틴이 30 또는 45분 동안 투여되었을 경우 16% (3/19)였고, 60분 동안 투여되었을 경우 27% (7/26)이었다. 백혈구 감소증으로 인해 연구 약물 또는 상기 연구를 중단한 환자는 없었다.
생화학
3등급 또는 4등급 임상 화학 이상으로의 치료-긴급 이동은 보편적이지 않았다. 베이스라인에서 정상 또는 1등급 또는 2등급값을 가진 한 명(2%)의 환자만이 치료-긴급 4등급 임상 화학 이상인 고요산혈증(hyperuricemia)을 경험하였다. 베이스라인에서 정상 또는 1등급 또는 2등급값을 가진 환자 1명(2%)은 3등급 아스파르트산아미노기전달효소(aspartate aminotransferase) 증가 및 3등급 저알부민혈증(hypoalbuminemia)으로의 치료-긴급 이동을 경험하였다. 임상 화학 TEAEs는 하기와 같이 요약된다(MedDRA 선호 용어 사용):
MedDRA 선호 용어 모든 환자 (N=46) n (%)
혈중 칼륨 감소/저칼륨혈증(Blood potassium decreased/hypokalaemia) 5 (10.8)
혈액 크레아티닌 증가(Blood creatinine increased) 4 (8.6)
C-반응성 단백질 증가(C-reactive protein increased) 2 (4.3)
혈중 알칼리성 인산 분해 효소 증가(Blood alkaline phosphatase increased) 1 (2.1)
혈중 마그네슘 감소(Blood magnesium decreased) 1 (2.1)
고요산혈증(Hyperuricemia) 1 (2.1)
고혈당증(Hyperglycaemia) 1 (2.1)
개별적인 임상 화학 TEAEs도 보편적이지 않았다. 1명을 초과하는 환자에서 발생한 유일한 임상 화학 TEAEs는 혈중 칼륨 감소(blood potassium decreased)/저칼륨혈증(hypokalemia)(5명(11%)의 환자)과 혈액 크레아티닌 증가(4명(9%)의 환자)였다. 또한, 2명(4%)의 환자는 C-반응성 단백질 증가를 경험하였다. 그러나 하나를 제외한 모든 임상 화학 TEAE는 심각하지 않았다. 한 명(2%)의 환자는 3등급 고요산혈증을 경험하였고, 이 사건은 조사자에 의해 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되었다.
임상 화학 이상의 전체 발생률이 낮기 때문에, 어떠한 용량 관계를 확인할 수 없었다.
DLTs 및 MTD
DLTs는 120/60의 용량 코호트에서 하기 환자들에게 발생하였다:
● 7일 또는 그 초과 지속되는 4등급 혈소판 감소증; 및
● 다음 용량 투여의 지연을 야기하는 연장된 혈소판 감소증/독성 (C2 1일차≥14일)
100 mg/m2의 용량은 림프종 및 다발성 골수종 환자에 대한 MTD로 결정되었다.
심장 안전성
임상적으로 유의한 것으로 나타났던 치료-긴급 ECG 이상을 가졌던 환자는 없었다.
한 명의 환자는 500msec를 초과하는 프레데리치아(Fredericia)(QTcF 간격)에 의한 치료-긴급 교정 QT 간격을 가졌다.
423msec의 스크리닝 QTcF를 가진, MM 80/45 코호트에서의 한 개체는, C1의 1일차에 유일한 연구 약물 용량 후 3주, 중단 방문에서 677msec의 연장된 QTcF 간격을 가졌다. 당시 전방(anterior) 리드에서 비특이적 T파(T wave) 이상이 분명하였다. 상기 QTcF 간격 연장은 TEAE(MedDRA는 심전도 QT 간격 연장이라는 용어를 선호하였음)로 보고되었고, 이 사건은 조사자에 의해 2등급 강도로 평가되었고, 연구 약물과 관련되었을 가능성이 있다. 더 이상의 후속 조치는 불가능하였다. 그후 환자는 기저 질환의 결과로 사망하였다.
TEAE로 보고된 ECG 이상을 가졌던 다른 환자는 없었다.
전체적으로, 심장 장애 발생률은 상대적으로 낮았는데(11%, (5/45)), 1명을 초과하는 환자에 대해 보고된 유일한 심장 장애는 심박급속증(tachycardia)(2명의 환자; 4%)이었다. 심장 장애를 경험하였던 1명 (2%)의 환자만이 조사자에 의해 연구 약물 관련 1 등급 심계항진(palpitation)으로 간주되었다. 모든 심장 장애는 1등급 또는 2등급 강도였고 심각하지 않았으며 연구 약물 중단으로 이어지는 경우는 없었다.
약동학(Pharmacokinetics) 및 약동학 (PK) / 약력학 (pharmacodynamic; PD) 안전성 모델링
주입 시간 60, 45 및 30분에서 20 내지 120mg/m2를 초과하는 시험의 에스컬레이션 단계에서 관찰된 독성은, 용량 및 스케쥴에 대해, 혈액학적으로만 중요한 것으로 나타났다. 티노스타무스틴은 치료 주기 동안 세포 수를 감소시킴으로써 말초 혈액 림프구(peripheral blood lymphocytes; PBL), 호중구 및 혈소판에 영향을 미쳤다.
놀랍게도, 림프구가 표적 세포 모집단으로 간주되었음에도, 상기 혈소판의 감소는 용량-제한적(dose-limiting)이었다.
주요 약동학 파라미터, 약동학 및 말초 혈액 세포에 대한 영향 간의 관계가 분석되었다. PK 모델이 개발되어 더 넓은 모집단에서 용량-혈액학적 독성 관계를 설명하고 예측되었다.
약동학(Pharmacokinetics; PK)
모든 코호트 및 모든 용량 레벨의 환자는 다음 스케쥴에 따라 샘플링되었다: 티노스타무스틴 주입 시작으로부터 용량 투여 전 0.5 시간, 15, 30 및 45분, 1, 1.25, 1.50, 2, 3, 8, 24, 48 및 72시간. 관련 가이드라인에 따라 완전히 검증된 방법을 사용하여 티노스타무스틴 및 대사 산물 M2과 M8 농도를 결정하기 위한 실험실 설명서(Laboratory Manual)에 따라 혈장 샘플이 수집되었다.
하기 PK 파라미터는 비구획 분석을 사용하여 평가되었거나 모집단 PK 모델을 통해 획득되었다.
● 각각의 용량 코호트 및 주입 시간에 대한 Cmax, AUC, 및 Tmax;
● 터미널 반감기;
● 분포 부피;
● 용량 범위에 대한 선형성 및 가변성; 및
● 주어진 용량에 대해 60분에서 45분 및 30분으로부터의 더 짧은 주입 시간이 안전성에 미치는 영향.
샘플 분석 결과는 혈장 및 대사 M2과 M8 내의 주요 활성 성분인 티노스타무스틴 모화합물은 각각 1% 미만 및 10% 미만으로만 구성되었음을 보여준다. 그러므로, 분석 및 결론을 위해 PK 데이터에 대해서는 티노스타무스틴 모화합물만이 고려되었다. 하기 표는 연구된 용량 범위 및 1일차 주입 시간에 대한 주요 노출 파라미터를 요약한다:
용량 (mg/m 2 ) 주입 시간 (분) 평균 (SD) 환자 번호
C max (ng/mL) AUC (h·ng/mL) T 최대 (min)
20 60 241 (20) 193 (30) 48 (12) 3
40 60 1162 (599) 932 (425) 24 (18) 3
60 30 1724 (1416) 627 (491) 18 (6) 9
60 60 640 (85) 592 (75) 60 (0) 3
80 45 1277 (319) 794 (151) 24 (6) 5
80 60 1064 (678) 902 (653) 48 (24) 3
100 60 1955 (875) 1657 (523) 42 (24) 6
120 60 1773 (507) 1638 (578) 48 (12) 6
20 내지 100 mg/m2의 용량 범위를 초과하고 다른 주입 속도에서의 중앙 PK 프로파일이 도 1에 도시된다.
도 2는 주입 시간의 60분에서 30분으로의 감소가 동일 AUC에 대해 Cmax가 두 배가 되도록 한 것을 도시한다. 그러나, 상기 Cmax는 특히 30분에 걸친 특히 60 mg/m2 주입 그룹에서 가변적이었고, 표준 편차는 1416 ng/mL에서 가장 컸다. 최대 농도까지의 시간은 주입 종료 시, 60분 주입의 경우 45분과 60분 사이, 더 짧은 주입의 경우 약 30분에서 달성되었다. 피크 농도에서의 감소는 2상(bi-phasic) 방식으로 발생했다.
티노스타무스틴의 구획 모집단 PK 분석이 수행되어 그의 농도-시간 프로파일 및 그의 환자 인자에 대한 의존성을 특징화하였다. 분석을 위해, 데이터가 사용 가능했던 36명의 환자로부터 1일차에 24시간 티노스타무스틴의 혈장 농도가 사용되었다. 농도-시간 프로파일은 중앙 구획으로부터 제1 오더 클리어런스가 있는 2-구획 모델에서 가장 잘 설명되었다. 모델 분석은 티노스타무스틴의 PK가 조사된 20 to 120 mg/m2의 용량 범위 및 30 내지 60분의 주입 시간에서 용량-선형적(dose-linear)이었음을 나타내었다. 또한, 상기 PK는 환자 연령, 신체 무게 또는 성별에 종속적이지 않음이 밝혀졌다. 분포의 주변 부피는 11.5L였고, 이는 간격수(interstitial water) 부피와 유사하였다. 변동 계수(% CV(coefficient of variation))로 표현된 클리어런스에서의 환자 간 변동성은 평균 27%였고, 분포의 중앙 부피는 65%에서 높았고, 중앙 부피의 높은 변동성은 C max에서 관찰된 변동성의 결과일 가능성이 크다:
파라미터 평가
분포의 중앙 부피 20.6 L (% CV = 65%)
분포의 주변 부피 11.5 L
클리어런스 6.75 L/일 (% CV = 27%)
α 반감기(half-life) 27 분
B 반감기 3.6 시간
PK/PD 안전성 모델링
획득된 노출 파라미터(Cmax 및 AUC), 개별 환자로부터의 PK 프로파일 및 각각의 혈액학적 실험실 데이터가 치료 기간 동안 수집되었고, 말초 혈액 세포 수(림프구, 호중구, 혈소판)와의 관계에 대해 분석되었다.
물질 및 방법
혈액 세포 수에 대한 티노스타무스틴의 영향은 혈액 세포 수의 최저점 및 mg/m2, C max 또는 AUC0-24 hours(예측자)에서의 티노스타무스틴 명목 용량(nominal dose) 간의 관계를 조사함으로써 연구되었다. 상기 최저점은 제1 투여 이후 관찰된 최저 혈액 세포 수로 정의되었다. 상기 최저점은 치료 기간과 관계없이 추출된 것으로, 따라서, 상기 분석 데이터 세트는 1용량만 투여된 환자와 티노스타무스틴으로 복수 치료 주기 동안 투여되었던 환자를 포함하였다. 제1 투여 이전의 수인, 베이스라인 혈액 세포 수는 용량, C max 또는 AUC가 0에서의 세포 수인 것으로 분석에 포함되었다. 따라서, 베이스라인 혈액 세포 수는 티노스타무스틴으로 처리하지 않은 효과 레벨이었다고 가정되었다. 탐색 분석을 통해 각각의 예측자-최저점 관계는 R에서 최소제곱법이 적용되었다. 용량-최저점 관계는 비선형 혼합 효과 접근법으로 더 조사되었다. 비선형 혼합 효과 접근법은 탐색 분석에 비해 서로 다른 외부 인자 및 환자 인자가 동시에 조사될 수 있고 환자 간의 변동성이 설명될 수 있다. 주입 시간, 혈액암의 타입(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 여포성 림프종(follicular lymphoma; FL), 다발성 골수종, 또는 알려지지 않음), 베이스라인에서의 혈액 세포 수 및 환자의 연령, 체중 및 성별은 용량-혈액 세포 수 최저점 관계에 대한 인자로서 테스트되었다. 상기 효과는 p=0.01의 유의 수준에서 테스트되었다. 상기 용량-최저점 관계는 시그모이드(sigmoid) 곡선:
Figure pct00002
또는 지수 곡선:
Figure pct00003
으로 설명되었고, 여기에서 D는 mg/m2에서 티노스타무스틴의 명목 용량이었다. 상기 베이스라인 파라미터에 기초하여, EC50은 개별 파라미터가 로그-정규 분포를 따르는 것으로 가정하여 각각의 개별 환자에 대한 혈소판, 호중구 및 림프구에 대해 추정되었다. 상기 파라미터 추정은 Monolix2018R1로 수행되었다. 상기 분석에는 치료 정보 및 혈액 세포 수를 사용 가능한 46명의 환자를 포함하였다. 4명의 환자는 질병 진행으로 인해 분석에서 제외되었다.
용량-최저점 관계를 설명하는 비선형 혼합 효과 모델이 사용되어 용량-최저점 반응 곡선을 시뮬레이션하고 서로 다른 용량에 대한 3등급 및 4등급 AE 환자 비율을 예측하였다. 시뮬레이션을 위해, 연구 S1001으로부터의 상기 환자로부터의 환자 인자가 사용되어 베이스라인에서의 혈액 세포 수의 재샘플링(re-sampling)을 통해 모집단을 생성하였다. 이것은 유지되는 다른 혈액 세포 수 간의 정확한 상관관계를 보장하였다. 상기 46명의 환자는 40번 재샘플링되었고, 통계가 계산되었던 총 1400명의 환자를 생성했다. 분석을 위해 사용하는 AE 등급은 하기와 같이 정의되었다:
AE 등급 2 3 4
혈소판 (109/L) 75 50 25
호중구 (109/L) 1.5 1 0.5
림프구 (109/L) 0.8 0.5 0.2
약동학적 지표 및 말초 혈액 세포 수와의 관계
에스컬레이션 단계를 통해 티노스타무스틴의 복용량 증가가 말초 혈액 세포 수, 즉 림프구, 호중구 및 혈소판 수 감소를 야기한다는 것이 명백해졌다. 혈액 세포 구획이 티노스타무스틴에 대해 차별적 민감도를 갖는지 여부 및 어떤 PK 지표(C max , AUC or 용량)가 가장 좋은 상관관계를 가지고 다양한 티노스타무스틴 용량의 효과를 예측할 수 있는지가 분석되었다.
탐색 분석은 노출 또는 용량 증가와 세 구획 모두의 혈액 세포 감소와의 상관 관계를 확인하였다. C max , AUC 또는 상기 명목 용량이 사용된 경우 유의한 차이가 없었지만, 상기 용량을 지표로 사용하면, 상기 용량의 영향은 림프구, 호중구 및 혈소판에 미치는 영향의 최선의 분리로 이어진다, 도 3 참조. C max 및 AUC 대 세포 수의 분석은 표시되지 않았다.
각각의 최저점 데이터 포인트는 비선형 혼합 효과 모델에 피팅되어 말초 혈액 세포 수에 대한 티노스타무스틴 용량의 각각의 EC50값을 결정하였다. 상기 데이터는 티노스타무스틴이 림프구(lymphocytes), 다음으로 호중구(neutrophils)에 의해 그리고 마지막으로 혈소판(platelets)에 대해 조기에 그리고 깊은 영향을 미친다는 것을 시사하였고, 도 4 참조, 여기에서 점(dot)은 관찰된 혈액 세포 수를 나타내고, 검은색 선은 예측된 중앙 최저점을 나타내고, 음영 영역은 림프구 예측된 최저점의 80번째 백분위를 나타내고, 점선은 2, 3 또는 4등급 AE를 나타낸다. 이 시험에서 조사된 질병은 모두 림프구로부터 비롯되었기 때문에 림프구 구획에 대한 영향은 표적 세포 모집단에 대한 영향으로 간주되었다.
림프구는 28.3 mg/m2의 용량(세포 수를 50% 감소시키는 데 필요한 용량)에서 추정된 EC50을 가진 가장 민감한 세포 모집단이었다. 호중구는 49.1 mg/m2의 EC50을 가진 두 번째로 민감한 것이었다. 상기 안전성 섹션에서 보고된 바와 같이, 감염의 증가 또는 관찰된 호중구 감소성 열에서의 높은 발생률은 없었다. 혈소판은 55.5 mg/m2의 EC50를 가지는 가장 강력한 세포 구획이었다. 혈소판 감소는 치료 주기의 길이를 초과했거나 DLT(120 mg/m2)였기 때문에 용량을 정의하는 것으로 간주되었다. 서로 다른 민감도는 치료된 환자의 50%에서 3등급 AE를 야기하는 서로 다른 용량 레벨로도 번역된다. 림프구의 경우, 25 mg/m2의 용량은 환자의 50%에서 3등급 AE를 야기하는 것으로 예측되었다. 호중구의 경우, 예상된 용량 레벨은 80 mg/m2이었고, 혈소판의 경우, 95 mg/m2였다. 환자의 50%에서 각각의 혈액 세포 타입에 관련된 3등급 AE을 야기하는 추정된 모델 파라미터 및 예측된 용량은 하기와 같다:
세포 베이스라인 (10 9 /L) EC50 (mg/m 2 )(%CV) 환자의 50%에서 3등급 AE(mg/m 2 )를 위한 용량
혈소판 192 55.5 (72%) 95
호중구 3.25 49.1 (70%) 80
림프구 1 28.3 (40%) 25
말초 혈액 세포 수에 영향을 미치는 다른 지표
이 시험은 종종 연령 및 사전 치료에 기초하여, 말초 혈액 세포를 재생하는 제한적인 용량을 가진, 사전-치료가 많이 진행된 고령 환자를 모집했다. 그러므로 PK, 혈액학 실험실 및 인구통계학(demographic) 환자 인자는 관찰된 혈액학적 독성과 관련이 있는지 여부가 분석되었다. 분석을 위해 취한 인자는 연령, 성별 및 기저 악성 종양이었다. 이 접근법은 혼합-효과 모델을 사용하여 가능한 관계 및 통계적으로 유의한 공변인(covariates)을 식별하는 것이었다. 그 결과는 연령, 성별 및 기저 질환 또는 주입 시간의 영향이 없음을 보여준다. 3등급 또는 4등급 혈소판 감소를 결정하는 한 가지 결정 인자는 치료 시작 시의 혈소판 수였다. 그 관계는 도 5에 도시된다.
베이스라인에서의 용량 내약성 및 혈소판 수
베이스라인에서의 혈소판 수가 주어진 용량의 내약성을 결정하는 것이 분명해졌기 때문에, 우리는 다른 용량으로 치료되는 것이 최선인 환자 그룹이 있었는지를 파악하기 위해, 베이스라인 분포에서 혈소판 수를 살펴보고 다양한 컷오프 혈소판 수를 사용하여 추가 시뮬레이션을 수행하였다.
분석을 위한 데이터 세트는 20 내지 120 mg/m2용량 범위에 걸쳐 치료받은 42명의 환자로 구성되었다. 4명의 환자는 골수 내의 질병 진행이 티노스타무스틴의 효과를 혼동시키고 혈소판 수에 대한 약물 효과를 확립할 수 없었기 때문에 제외되었다.
베이스라인에서의 혈소판 수의 분포는 도 6에 도시되어 있다. 분석 모집단 내의 중앙 혈소판 수는 180x109/L이고 100x109/L의 범위 내에는 환자가 거의 없다. 도 7에서 베이스라인에서의 혈소판 수에 대한 누적 곡선은 실제로는, 환자의 18%만이 혈소판 손실에 가장 취약한 것으로 간주되었던, 100x109/L 또는 그 미만의 모집단임을 도시한다.
골수에 질병이 있고 환자는 일반적으로 이전 치료 횟수가 더 많고, 다발성 골수종 환자가 더 적은 수로 연구에 들어갔을 수 있다는 가설이 세워졌을 수 있기 때문에 혈소판 수도 기저 질환 별로 조사되었다. 림프종 환자 사이의 중앙값(200x109/L)은 다발성 골수종(중앙값 120x109/L)을 가진 환자에 비해 상당히 높았다. 그러나, 기저 질환은 내약 가능한 용량을 결정하는 관련 인자로 간주되지 않는다.
시뮬레이션 및 RP2D의 선택을 지원하기 위해, 몇 가지 가정이 세워졌다. 우리는 주어진 용량에 대해 4등급 혈소판 감소증의 비율을 20%보다 높지 않게 설정하였고, 충분한 효능을 위한 대리물로서 3등급 림프구 감소증에 대한 확률을 90%로 정의하였다. 참조 사례는 이러한 기준에 대한 전체 분석 모집단(모든 혈소판 수)에 대한 용량이었고, 도 9a 및 b를 참조한다. 이 시나리오에 대한 참조 용량은 mg/m2로 결정되었다.
분석 모집단을 혈소판 수의 컷오프 수(x109/L)의 다른 컷오프 수를 가지는 2그룹으로 분할하고:
● 사례 1 2그룹: 50-100 및 100-450;
● 사례 2 2그룹: 50-150 및 150-450; 및
● 사례 3 2그룹: 50-200 및 200-450;
3그룹이 형성된 사례를 분석한 하나의 시나리오로 분할함으로써 참조 그룹에 대해 시뮬레이션이 수행되었다.
사례 4 3그룹: 50-100, 100-200 및 200-450.
베이스라인에서 그들의 혈소판 수에 따라 환자를 3그룹으로 분할하는 시뮬레이션은 4등급 혈소판 감소증을 경험할 위험이 20%이고 3등급 림프구 감소증을 경험할 가능성이 90%인 내약 용량 기간에 하기 결과를 가져온다:
사례 그룹 (세포 10 9 /L) 백분율 환자 용량 (mg/m 2 ) 4등급 PLT AE 비율 4등급 PLT AE 비율 4등급 LYM AE 비율 3등급 LYM AE 비율
90 mg/m 2 에서 용량에서 90 mg/m 2 에서 용량에서
4 50-100 18 50 45% 20% 99% 95%
100-200 42 95 20% 20% 90% 90%
200-450 40 120+ 10% 20% 95% 98%
시뮬레이션 결과 림프구에 의미 있는 영향을 미치는 것으로 기대될 수 있는 최저 용량은 50 mg/m2임을 밝혔다. 반면, 혈소판 수가 200x109/L 초과인 환자는 에스컬레이션 단계에서 조사된 최고 용량, 즉 120 mg/m2로 치료되었다. 컷오프 수 및 각각의 용량의 권장 사항을 위해 하기 관찰사항도 고려되었다:
i. 100 x 109/L 또는 그 미만의 혈소판 수를 가진 환자는 혈소판 손실 측면에서 가장 취약하고, 효과적이고 혈소판 수에 미치는 영향이 가장 적은 용량으로만 치료되어야 한다.
ii. 다발성 골수종 환자는 혈소판 수가 200 109/L를 초과하는 경우가 드물기 때문에 100 mg/m2의 용량을 견디지 못했다.
iii. 림프종 환자는 일반적으로 더 많은 혈소판 수를 가졌고, 1명의 불응성 HL 환자는 6주기 동안 120 m/m2로 치료되었고 CR을 달성했다.
사례 4의 시뮬레이션의 결과 및 상기 추가 관찰 결과로서, 베이스라인에서 혈소판 수의 범주별로 3주에 한 번씩 하기 용량을 설정하는 것이 권장된다:
i. 100 x 109/L 또는 그 미만의 혈소판 수에 대한 용량은 60분 주입 동안 50 mg/m2임, d1 q3w (즉, 1일차, 매 3주).
ii. 100-200 x 109/L의 혈소판 수에 대한 용량은 60분 주입 동안 80 mg/m2임, d1 q3w.
iii. 200 x 109/L 또는 이를 초과하는 혈소판 수에 대한 용량은 60분 주입 동안 100 mg/m2임, d1 q3w.
PK 요약
60분 주입 시간 동안 제공된 20-120mg/m2의 용량 범위에서 티노스타무스틴의 PK는 선형(linear)이다. 주요 독성은 말초 혈액 림프구, 호중구 및 혈소판이 감소하는 혈액학이다. 혈소판 감소는 100mg/m2에서 다발성 골수종 환자에서 관찰된 치료 주기를 초과하는 연장된 회복 시간을 야기하거나, 림프종 환자(120mg/m2)에서 주기 1의 DLT로 인한 용량 제한적(dose limiting)이다.
말초 세포 구획은 림프구가 가장 민감하고 혈소판이 가장 견고하지만, 더 높은 용량에서 가장 빠른 감소를 보이는 티노스타무스틴에 대한 차별적 민감성을 보여준다.
용량 및 혈소판 감소증 관계에 대한 추가 모델링은 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증을 예측하는 유일한 인자는 치료 시작 시의 혈소판 수였음을 밝혔다. 연령, 성별, 기저 질환 또는 주입 시간과 같은 다른 인자들은 혈소판 감소증에 미치는 영향이 없음이 드러났다.
환자 그룹을 포함한 시뮬레이션 및 혈소판 수에 대한 다양한 컷오프는 잘 견딜 수 있는 용량 레벨은 3가지 환자 범주에 가장 적합한 것으로 나타났다:
● 혈소판 수가 100 x109/L 또는 그 미만인 환자는 60분 동안 50 mg/m2를 주입함.
● 혈소판 수가 100 초과 200 미만 x109/L인 환자는 60분 동안 80 mg/m2를 주입함;
● 혈소판 수가 200 x109/L 또는 이를 초과하는 환자는 60분 동안 100 mg/m2를 주입함.
● 스케쥴: i.v. 3주에 한 번
효능의 신호
모든 HM에 대한 반응
46명의 환자 중, 전체 반응율(overall response rate; ORR)은 28%(13명)이었고, 임상적 이점 비율(clinical benefit rate; CBR)은 45%(21명)이었다. 조사자에 의해 결정된, 최고의 반응은 3명(7%) 환자에 대한 완전 반응(complete response; CR), 10명(21%) 환자에 대한 부분 반응(partial response; PR), 및 12명(26%) 환자에 대한 안정 질환(stable disease; SD)이었다. 19명(41%) 환자는 PD의 최고 반응을 보였다.
림프종 환자
27명의 림프종 환자 중에서, ORR은 40%(11명), CBR은 62%(15명)이었다. 조사자에 의해 결정된, 최고 반응은 3명(11%) 환자의 CR, 8명(30%) 환자의 PR, 및 6명(22%) 환자의 SD였다. 10명(37%) 환자는 PD의 최고 반응을 보였다.
표본 크기가 작기는 하지만, 상기 ORR 및 CBR은 L80 mg/m2/45 min 코호트에 비해 LYM60 mg/m2/30 min 코호트 및 100% (3/3)) 환자에서 더 높았다.
10명의 HL 환자에서 효능의 신호가 관찰되었고, 70%(7명의 환자)가 SD로부터 CR로의 반응을 보였다. CR을 달성한 한 명의 환자는 이전에 일차 불응성이었고, 화학 방사선 요법, 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin) 또는 면역 체크 포인트 억제제에 대해 반응을 보이지 않았고, 그들의 일차 질환으로 인해 자가(autologous) 줄기 세포 이식을 받은 적이 없었다.
CR을 달성한 후, 이 환자는 동종(allogeneic) 조혈(haemopoietic) 줄기 세포(haplo-transplant)를 받음으로써 통합되었고, 최후(last) 티노스타무스틴 용량 투여 후 이식편(graft) 대 숙주 질환 프리(GvHD)-프리 (>20개월)이다.
다발성 골수종(MM)을 가진 환자
MM 환자 19명 중에서, ORR은 11%(2명의 환자)이고 CBR은 42%(6명의 환자)였다. 조사자에 의해 결정된, 최고 반응은 0명 환자에 대한 CR, 2명(11%) 환자에 대한 PR, 6명(31%) 환자에 대한 SD였다. 9명(47%) 환자는 PD의 최고 반응을 가졌다. CBR은 각각의 MM 용량 코호트에서 동일하였다.
MM 환자 19명 중 10명(52%)이 불응성 질환을 앓고 있었거나 이전 요법에 불응성이었다. 이전의 요법 라인(therapy lines)의 중앙값은 6(2-13)이었고 중앙 연령은 72(54-83)이었다.
일부 MM 환자는 21일차 이전에 조기 질병 회복을 나타내는 말초 혈액 경쇄값 증가를 보였다. 이는 3주에 1회 스케쥴이 MM 질환을 제어하는 데 최적이 아니고 2주에 1회 투여하는 것이 더 적절할 수 있음을 나타낸다.
요약 및 결론
안전성
티노스타무스틴과 연관된 주요 독성은 혈액학적 이상, 주로 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 빈혈이었다. 모든 코호트에 대해, 이 독성의 발생률에 관하여 용량 관계가 명백하였고, 용량 증가 및 주입 시간 단축에 따라 발생률이 증가하였다. 혈액학적 최저점은 17일차 및 23일차 사이에 발생한다. 혈소판 감소증은 림프종 코호트에서 120mg/m2의 용량에서 DLT로 결정되었다. 다발성 골수종 아집단에서, 혈소판 수 감소는 치료 주기를 초과하는 혈소판의 연장된 회복과 연관되고, 100mg/m2의 환자에서 관찰되었다.
PK 및 주입 시간:
60분 주입 시간 동안 투여된 20 내지 120mg/m2의 용량 범위에서 티노스타무스틴의 PK는 선형(linear)이다. Cmax까지의 시간은 60분 동안 45분 및 60분 사이에 달성된다. 감소는 피크 농도로부터 2상(bi-phasic) 방식으로 발생했다.
더 짧은 주입 시간, 특히 30분 주입의 평가는 동일한 AUC에 대해 C max가 두 배가 되었음을 나타났다. C max는 특히 60 mg/m2/30-minute 주입 코호트에서 가변적이었고, 표준편차는 1416 ng/mL에서 가장 컸다. 스폰서는 더 짧은 주입 시간에 대한 평가를 중단하였고 추가 개발을 위해 60분 주입을 사용하기로 결정했다.
혈소판 감소증 및 RP2D
베이스라인에서 혈소판 수는 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증을 예측하는 유일한 인자로 결정되었다. 결과적으로, 티노스타무스틴의 권장 용량은 치료 개시 시의 혈소판 수에 의존한다.
투약 스케쥴
림프종: 림프종 환자에서 잘 견디고 효과적으로 제공되는 21일 주기 중 1일차에 투여.
다발성 골수종: 일부 다발성 골수종 환자는 21일 이전에 조기 질환 회복을 나타내는 말초 혈액 경쇄값 상승을 보였다. 이는 3주에 1회 스케쥴은 MM 질환을 제어하는데 최적이 아님을 나타낸다. 그러므로, 28일 주기로 1일차 및 15일차에 투여하는 것이 권장된다. 다발성 골수종에 대한 전체적인 개발 전략은 다-불응성(multi-refractory) 질환에 대한 단일 제제로서의 연구를 포함하지 않고, 오히려 프로테아좀(proteasome) 억제제, CD 38 항체 또는 Bcl-2 변형제와 같은 다른 승인된 물질에 의한 조합 연구를 위한 안전하고 효과적인 용량이 계속될 것으로 간주되었다.
권장되는 2상(phase 2) 용량의 선택
재발 불응성 림프종 환자의 치료를 위한 티노스타무스틴의 권장 용량 및 스케쥴
1. 베이스라인 혈소판 수 200x109/L 이상인 경우: 시작 티노스타무스틴 용량은 60분 주입 동안 100 mg/m2이다. 21일 주기 중 1일차에 투여. 상기 혈소판 수가 50 x109/L 미만으로 감소하는 경우, 상기 용량은 80 mg/m2로 감소되고 후속 치료 주기 동안 유지되어야 한다.
2. 베이스라인 혈소판 수가 200 x109/L 미만이고 100 x109/L 초과인 경우: 시작 티노스타무스틴 용량은 60분 주입 동안 80 mg/m2이다. 21일 주기 중 1일차에 투여. 혈소판 수가 50 x109/L 미만으로 감소하는 경우, 상기 용량은 60 mg/m2로 감소되고 후속 치료 주기 동안 유지되어야 한다.
3. 베이스라인 혈소판 수가 100x109/L 이하인 경우: 시작 티노스타무스틴 용량은 60분 주입 동안 50 mg/m2이다. 21일 주기 중 1일차에 투여. 혈소판 수가 50 x109/L 미만으로 감소하는 경우, 상기 용량은 40 mg/m2로 감소되고 후속 치료 주기 동안 유지되어야 한다.
재발 불응성 다발성 골수종 환자의 치료를 위한 티노스타무스틴의 권장 용량 및 스케쥴
1. 베이스라인 혈소판 수가 100x109/L 초과인 경우: 시작 티노스타무스틴 용량은 60분 주입 동안 60 mg/m2이다. 28일 주기 중 1일차 및 15일차에 투여. 혈소판 수가 50 x109/L 미만으로 감소하는 경우, 상기 용량은 50 mg/m2로 감소되고 후속 치료 주기 동안 유지되어야 한다.
2. 베이스라인 혈소판 수가 100x109/L 이상인 경우: 시작 티노스타무스틴 용량은 60분 주입 동안 50 mg/m2이다. 28일 주기 중 1일차 및 15일차에 투여. 혈소판 수가 50 x109/L 미만으로 감소하는 경우, 상기 용량은 40 mg/m2로 감소되고 후속 치료 주기 동안 유지되어야 한다.

Claims (21)

  1. 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴(tinostamustine) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    상기 치료는,
    (a) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 특정값 초과 또는 미만인지 결정하는 단계; 및
    (b) 상기 초기 혈소판 수가 상기 특정값을 초과하는 경우 제1 양(first amount)의 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하고, 상기 초기 혈소판 수가 상기 특정값 미만인 경우 제2 양(second amount)의 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 제1 양은 상기 제2 양보다 큰 것인,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    (i) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 100x109/L를 초과하는 경우 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 55 mg/m2이거나 이를 초과(예를 들어 55-65 mg/m2, 일례로 60 mg/m2)하고; 및
    (ii) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 100x109/L이거나 그 미만인 경우 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 54 mg/m2이거나 그 미만(예를 들어 45-54 mg/m2, 일례로 50 mg/m2)인,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 복수 치료 주기, 일례로 4 내지 8 치료 주기 동안 투여되는,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 28일 치료 주기의 1일차 및 15일차에 투여되는,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 치료는,
    (a) 각각의 후속 치료 주기 이전에 상기 환자의 혈소판 수를 결정하는 단계; 및
    (b) (i) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 100x109/L를 초과했고, 상기 환자의 혈소판 수가 후속 치료 주기 이전에 50x109/L를 초과하는 경우, 상기 후속 치료 주기에서 투여된 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 55 mg/m2이거나 이를 초과(예를 들어 55-65 mg/m2, 일례로 60 mg/m2)하고,
    (ii) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 100x109/L를 초과했고, 상기 환자의 혈소판 수가 상기 후속 치료 주기 이전에 50x109/L이거나 그 미만인 경우, 상기 후속 치료 주기에서 투여된 티노스타무스틴 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 54 mg/m2이거나 그 미만(예를 들어 45-54 mg/m2, 일례로 50 mg/m2)이고;
    (iii) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 100x109/L였거나 그 미만이었고 상기 환자의 혈소판 수가 상기 후속 치료 주기 이전에 50x109/L를 초과하는 경우, 상기 후속 치료 주기에서 투여된 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 54 mg/m2이거나 그 미만(예를 들어 45-54 mg/m2, 일례로 50 mg/m2)이고; 및
    (iv) 상기 환자의 초기 혈소판 수가 100x109/L였거나 그 미만이었고 상기 환자의 혈소판 수가 상기 후속 치료 주기 이전에 50x109/L이거나 그 미만인 경우, 상기 후속 치료 주기에서 투여된 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 44 mg/m2이거나 그 미만(예를 들어 35-44 mg/m2, 일례로 40 mg/m2)임;
    을 포함하는 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴(tinostamustine) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    여기에서 상기 환자는 100x109/L를 초과하는 베이스라인(baseline) 혈소판 수를 가지고 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 55 mg/m2이거나 이를 초과(예를 들어 55-65 mg/m2, 일례로 60 mg/m2)하는 용량으로 투여되는,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    상기 환자는 100x109/L이거나 그 미만인 베이스라인 혈소판 수를 가지고 상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 54 mg/m2이거나 그 미만(예를 들어 45-54 mg/m2, 일례로 50 mg/m2)의 용량으로 투여되는,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 티노스타무스틴 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 정맥 내로 투여되는,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 45-75분, 예를 들어 50-70분 또는 55-65분, 일례로 60분 동안 투여되는,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은:
    ● 정맥 내로;
    ● 유리 티노스타무스틴 및 상기 환자의 신체 표면적을 기준으로 20-100 mg/m2의 용량으로, 예를 들어 55-65 mg/m2, 45-54 mg/m2 또는 35-44 mg/m2 (일례로 60 mg/m2, 50 mg/m2 또는 40 mg/m2); 및
    ● 45-75분, 예를 들어 50-70분 또는 55-65분, 일례로 60분인 시간 동안;
    투여되는,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 티노스타무스틴은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 옥살레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타트레이트(tartrate), 토실레이트, 만델레이트, 살리실레이트, 락테이트, p-톨루엔설포네이트, 나프탈렌설포네이트 또는 아세테이트인 약학적으로 허용 가능한 염의 형태인,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 아세테이트인,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 티노스타무스틴은 유리 화합물의 형태, 즉 약학적으로 허용 가능한 염의 형태가 아닌 것인,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종인,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다발성 골수종은 활동성 골수종, 형질 세포종, 경쇄 골수종 또는 비분비성 골수종인,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 단일 요법으로 사용되는,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 또는 그 이상의 다른 화합물이나 요법(therapies)과 조합하여 사용되는,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 티노스타무스틴 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염 및 상기 하나 또는 그 이상의 다른 화합물이나 요법은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    상기 하나 또는 그 이상의 다른 화합물은 글루코코르티코이드, 예를 들어 덱사메타손, 플루오시놀론아세토니드 또는 프레드니손, 일례로 덱사메타손인,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    상기 하나 또는 그 이상의 다른 화합물은 프로테아좀 억제제, 예를 들어 보르테조밉, 카르필조밉, 마리조밉, 델란조밉(CEP-18770), 오프로조밉(ONX 0912), 익사조밉(MLN-9708) 또는 LU-102, 일례로 보르테조밉, 카르필조밉 및 LU-102인,
    티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제17항에 있어서,
    상기 하나 또는 그 이상의 다른 요법은 방사선 요법인 티노스타무스틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
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