CN113365625A - 用于治疗多发性骨髓瘤的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在治疗多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀(tinostamustine)。当施用至患者时，替诺莫司汀可能会引起副作用，并且期望将这样的副作用最小化。本发明限定了一种改进的治疗，其中所施用的替诺莫司汀的剂量基于患者的血小板计数而变化。

Description

用于治疗多发性骨髓瘤的化合物
技术领域
本发明涉及在治疗多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀(tinostamustine)。
发明背景
多发性骨髓瘤是由浆细胞引起的癌症。正常浆细胞产生免疫球蛋白来抵抗感染。在骨髓瘤中，浆细胞变得异常、不受控制地繁殖并且仅释放一种类型的抗体-被称为副蛋白-其不具有有用的功能。其倾向于在骨髓中积聚并在血液中循环，并且也可以在尿液中被检测到。其影响身体中的多个部位(因此为“多发性”骨髓瘤)，在这些部位中骨髓通常在成年人中活跃。多发性骨髓瘤(或也被称为骨髓瘤)的主要形式是主动性骨髓瘤、浆细胞瘤、轻链骨髓瘤和非分泌性骨髓瘤。在2011年美国的骨髓瘤新病例数为每年每100,000名男性和女性中有6.1例，并且超过五年的存活率百分比为45％。据估计，在2014年美国的新病例数将超过24,000例(所有癌症病例的1.4％)，而在2014年的死亡人数将略高于11,000人(所有癌症病例的1.9％)。
化学疗法涉及破坏细胞复制或细胞代谢。然而，由于难以特异性靶向癌细胞，所以化学疗法往往会导致严重的毒性副作用。因此，需要更有效的癌症治疗，特别是用于多发性骨髓瘤的治疗。特别地，需要使用最高可能剂量的化疗剂并且因此提供最大治疗益处的治疗方法。然而，有利地，该剂量应该定制，并且不超过特定患者可以耐受的最大剂量。
WO 2010/085377公开了替诺莫司汀(或EDO-S101)，其是一流(first-in-class)烷基化脱乙酰基酶抑制分子：
Figure BDA0003122344490000021
替诺莫司汀在体外和体内模型中均显示出针对多发性骨髓瘤的强效活性(参见EDO-S101的临床前抗骨髓瘤活性，该EDO-S101是一种新型苯达莫司汀(bendamustine)衍生分子，其通过有效的DNA损伤诱导和DNA修复受损而具有增加的HDACi活性；López-Iglesias等，Journal of Hematology&Oncology，2017，10，127)。
发明概述
在第一方面，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述治疗包括：
(a)确定患者的初始血小板计数是否高于或低于特定值；并且
(b)如果初始血小板计数高于特定值，则向患者施用第一量的替诺莫司汀或其药用盐，而如果初始血小板计数低于特定值，则向患者施用第二量的替诺莫司汀或其药用盐，其中第一量大于第二量。
在第一方面，本发明还提供了替诺莫司汀或其药用盐在制造用于治疗患者的多发性骨髓瘤的药物中的用途，其中所述治疗包括：
(a)确定患者的初始血小板计数是否高于或低于特定值；并且
(b)如果初始血小板计数高于特定值，则向患者施用第一量的替诺莫司汀或其药用盐，而如果初始血小板计数低于特定值，则向患者施用第二量的替诺莫司汀或其药用盐，其中第一量大于第二量。
在第一方面，本发明还提供了一种用于治疗患者的多发性骨髓瘤的方法，该方法包括以下步骤：
(a)确定患者的初始血小板计数是否高于或低于特定值；并且
(b)如果初始血小板计数高于特定值，则向患者施用第一量的替诺莫司汀或其药用盐，而如果初始血小板计数低于特定值，则向患者施用第二量的替诺莫司汀或其药用盐，其中第一量大于第二量。
在第二方面，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中患者具有超过100×109/L的基线血小板计数，并且替诺莫司汀或其药用盐以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为55mg/m2或更大(例如55-65mg/m2，例如60mg/m2)的剂量施用。
在第二方面，本发明还提供了替诺莫司汀或其药用盐在制造用于治疗患者的多发性骨髓瘤的药物中的用途，其中患者具有超过100×109/L的基线血小板计数，并且替诺莫司汀或其药用盐以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为55mg/m2或更大(例如55-65mg/m2，例如60mg/m2)的剂量施用。
在第二方面，本发明还提供了一种治疗患者的多发性骨髓瘤的方法，其中患者具有超过100×109/L的基线血小板计数，所述方法包括以下步骤：向患者以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为55mg/m2或更大(例如55-65mg/m2，例如60mg/m2)的剂量施用替诺莫司汀或其药用盐。
在第三方面，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中患者具有100×109/L或更低的基线血小板计数，并且替诺莫司汀或其药用盐以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为54mg/m2或更低(例如45-54mg/m2，例如50mg/m2)的剂量施用。
在第三方面，本发明还提供了替诺莫司汀或其药用盐在制造用于治疗患者的多发性骨髓瘤的药物中的用途，其中患者具有100×109/L或更低的基线血小板计数，并且替诺莫司汀或其药用盐以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为54mg/m2或更低(例如45-54mg/m2，例如50mg/m2)的剂量施用。
在第三方面，本发明提供了一种治疗患者的多发性骨髓瘤的方法，其中患者具有100×109/L或更低的基线血小板计数，该方法包括以下步骤：向所述患者以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为54mg/m2或更低(例如45-54mg/m2，例如50mg/m2)的剂量施用替诺莫司汀或其药用盐。
在第四方面，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中替诺莫司汀或其药用盐如下施用：
·静脉内；
·以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为20-100mg/m2例如55-65mg/m2、45-54mg/m2或35-44mg/m2(例如，60mg/m2；50mg/m2或40mg/m2)的剂量；并且
·在45-75分钟，例如50-70分钟或55-65分钟，例如60分钟的时间段内。
在第四方面，本发明提供了用于药物制造的替诺莫司汀或其药用盐，所述药物用于治疗患者的多发性骨髓瘤，其中替诺莫司汀或其药用盐如下施用：
·静脉内；
·以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为20-100mg/m2例如55-65mg/m2、45-54mg/m2或35-44mg/m2(例如，60mg/m2；50mg/m2或40mg/m2)的剂量；并且
·在45-75分钟，例如50-70分钟或55-65分钟，例如60分钟的时间段内。
在第四方面，本发明还提供了一种治疗患者的多发性骨髓瘤的方法，该方法包括向患者如下施用替诺莫司汀或其药用盐：
·静脉内；
·以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为20-100mg/m2例如55-65mg/m2、45-54mg/m2或35-44mg/m2(例如，60mg/m2；50mg/m2或40mg/m2)的剂量；并且
·在45-75分钟，例如50-70分钟或55-65分钟，例如60分钟的时间段内。
附图简述
将参考以下附图来描述本发明，其中：
图1示出了剂量组的替诺莫司汀的第一天中值PK曲线；
图2示出了单个第一天替诺莫司汀Cmax相对于AUC0-8小时线性回归拟合；
图3示出了在探索性分析中对淋巴细胞(LYM)、嗜中性粒细胞(NEU)或血小板(PLT)计数的相对影响与剂量的关系；
图4示出了血细胞计数的模型拟合；
图5示出了对于血小板细胞计数在50-200和200-450 109/L的范围内的患者的模拟剂量-最低点关系；
图6示出了一个箱形图，其显示了在基线时的血小板计数的中值、25％和75％百分数；
图7是在基线时的血小板计数和每组患者的相应比例的累积曲线；
图8在每种基础疾病在基线时的中值、25％和75％百分数血小板计数的箱形图；和
图9示出了对于20％可能的4级凝血细胞减少(thrombocytopenia)和90％的3级淋巴细胞减少的参考剂量。
定义
替诺莫司汀的剂量
替诺莫司汀的剂量在本文中通过提及游离替诺莫司汀来定义。术语游离替诺莫司汀是指不是药用盐形式的替诺莫司汀。在本发明是使用替诺莫司汀的盐来实施的情况下，则对施用的盐的质量进行调整以提供与本文所定义的游离替诺莫司汀的质量中存在的相同摩尔数的替诺莫司汀。
患者表面积
替诺莫司汀的剂量在本文中通过提及相对于患者的表面积使用的游离替诺莫司汀的量(即mg/m2)来定义。熟练的临床医生能够利用公知常识来计算患者表面积。
特别地，患者表面积(PSA)可以使用以下公式来计算(Dubois D，Dubois EF，一种用于在身高和体重是已知的情况下估算近似表面积的公式，Arch Intern Med，1916，17，863-871)：
PSA＝0.007184×(患者身高，以cm计)0.725×(患者体重，以kg计)0.425
血小板计数
血小板，也称为凝血细胞，是血液的一种成分，其通过结块而对出血做出反应，并由此引发血凝块。患者的血小板计数可以通过常规全血计数的一部分来确定，其中采集血液样本，然后进行分析以得出每升血液中的血小板数量。
血小板计数可以通过两种方式，即手动目测方法和自动电子方法进行测量。
可以使用血细胞计数器手动确定目测血小板计数，其中可以在特定体积的血液中对血小板的数量进行计数。
电子方法使用自动血细胞分析仪(例如Coulter S-Plus)，其对血流中的粒子进行计数。然而，对于非常低的计数，例如低于50×109/L，则电子测量可能不准确，并且应通过手动计数确认。
低血小板浓度(低于150×109/L)被称为凝血细胞减少，并且可能是生成减少或消耗的结果。
权利要求形式
在上述发明的一般方面，本发明使用欧洲的化合物使用医疗用途(compound-for-use medical use)形式、瑞士型制药用途形式(Swiss-format)和治疗方法形式进行描述。为简明起见，在以下详述中，我们仅使用化合物使用形式来限定本发明。然而，这些段落也应该被认为以治疗方式形式和瑞士型制药用途形式进一步限定本发明。
本发明在本文中通过提及疾病的治疗来限定。术语治疗也应解释为覆盖预防，即意指预防疾病的发生或防护疾病。预防包括无限时间期地完全和总体阻断疾病的所有症状、仅仅减缓疾病的一种或几种症状的发作或使疾病不太可能发生。
发明详述
本发明涉及在治疗多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐。
如所讨论的，期望计算特定患者可以耐受的最大剂量。这允许每位患者获得最大可能的治疗益处，但同时将不可接受的和可能致命的不良化疗副作用的风险降至最低。在进行第1阶段人体试验之前，技术人员不会预测怎样的不良作用将会限制最大耐受剂量。早期研究表明，该剂量可能受心脏安全性限制。
然而，令人惊讶地，申请人发现凝血细胞减少是剂量限制性的。此外，申请人发现仅通过患者的基线血小板计数可以预测发展凝血细胞减少的可能性。因此，本发明提供了一种改进的治疗，其中特定患者可以耐受的最大剂量可以通过在治疗前测量他们的血小板计数来计算，以便在治疗作用和不良作用之间提供最佳可能的平衡。
因此，在第一方面，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述治疗包括：
(a)确定患者的初始血小板计数是否高于或低于特定值；并且
(b)如果初始血小板计数高于特定值，则向患者施用第一量的替诺莫司汀或其药用盐，并且如果初始血小板计数低于特定值，则向患者施用第二量的替诺莫司汀或其药用盐，其中第一量大于第二量。
特别地，患者是人。
因此，在施用之前，要治疗的患者已测量了他们的血小板计数，并且基于该血小板计数，施用适当量的要施用的替诺莫司汀。特别地，如果患者具有较高的血小板计数，则患者可以容许较高剂量的替诺莫司汀。如果患者具有较低的血小板计数，则可以容许较低剂量的替诺莫司汀。
在特别的实施方案中，患者的血小板计数的特定值为以下的值：
·在65×109/L至75×109/L之间；
·在70×109/L至80×109/L之间；
·在75×109/L至85×109/L之间；
·在80×109/L至90×109/L之间；
·在85×109/L至95×109/L之间；
·在90×109/L至100×109/L之间；
·在95×109/L至105×109/L之间；
·在100×109/L至110×109/L之间；
·在105×109/L至115×109/L之间；
·在110×109/L至120×109/L之间；和
·在115×109/L至125×109/L之间；
优选地，患者的血小板计数被确定为超过100×109/L或者为100×109/L或更低。
在其他实施方案中，患者的血小板计数被确定为：
·超过70×109/L或者为70×109/L或更低；
·超过75×109/L或者为75×109/L或更低；
·超过80×109/L或者为80×109/L或更低；
·超过85×109/L或者为85×109/L或更低；
·超过90×109/L或者为90×109/L或更低；
·超过95×109/L或者为95×109/L或更低；
·超过105×109/L或者为105×109/L或更低；
·超过110×109/L或者为110×109/L或更低；
·超过115×109/L或者为115×109/L或更低；或
·超过120×109/L或者为120×109/L或更低。
优选地，如果患者的血小板计数被确定为超过相关值，则替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为55mg/m2或更大(例如55-65mg/m2，例如60mg/m2)。特别地，如果患者的血小板计数被确定为超过相关值，则替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为60mg/m2。
在其他实施方案中，如果患者的血小板计数被确定为超过相关值，则替诺莫司汀或其药用盐的量为：
·35至45mg/m2(例如40mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·40至50mg/m2(例如45mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·45至55mg/m2(例如50mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·50至60mg/m2(例如55mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·60至70mg/m2(例如65mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·65至75mg/m2(例如70mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·70至80mg/m2(例如75mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；或
·75至85mg/m2(例如80mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积。
优选地，如果患者的血小板计数被确定为相关值或更低，则替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为54mg/m2或更低(例如45-54mg/m2，例如50mg/m2)。特别地，如果患者的血小板计数被确定为相关值或更低，则替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为50mg/m2。
在其他实施方案中，如果患者的血小板计数被确定为相关值或更低，则替诺莫司汀或其药用盐的量为：
·35至45mg/m2(例如40mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·40至50mg/m2(例如45mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·45至55mg/m2(例如50mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·50至60mg/m2(例如55mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·60至70mg/m2(例如65mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·65至75mg/m2(例如70mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·70至80mg/m2(例如75mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；或
·75至85mg/m2(例如80mg/m2)，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积。
因此，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中：
(i)如果患者的初始血小板计数超过100×109/L，则替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为55mg/m2或更大(例如55-65mg/m2，例如60mg/m2)；并且
(ii)如果患者的初始血小板计数为100×109/L或更低，则替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为54mg/m2或更低(例如45-54mg/m2，例如50mg/m2)。
特别地，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中：
(i)如果患者的初始血小板计数超过100×109/L，则替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为60mg/m2；并且
(ii)如果患者的初始血小板计数为100×109/L或更低，则替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为50mg/m2。
在第二方面，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中患者具有超过100×109/L的基线血小板计数，并且替诺莫司汀或其药用盐以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为55mg/m2或更大(例如55-65mg/m2，例如60mg/m2)的剂量施用。
特别地，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中患者具有超过100×109/L的基线血小板计数，并且替诺莫司汀或其药用盐以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为60mg/m2的剂量施用。
在其他特别的实施方案中，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中患者的基线血小板计数为：
·超过70×109/L；
·超过75×109/L；
·超过80×109/L；
·超过85×109/L；
·超过90×109/L；
·超过95×109/L；
·超过105×109/L；
·超过110×109/L；
·超过115×109/L；或
·超过120×109/L；
并且替诺莫司汀或其药用盐以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为55mg/m2或更大(例如55-65mg/m2，例如60mg/m2)的剂量施用。
在其他特别的实施方案中，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中患者具有超过100×109/L的基线血小板计数，并且替诺莫司汀或其药用盐以以下剂量施用：
·40mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·45mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·50mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·55mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·65mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·70mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·75mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；或
·80mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积。
血小板水平和剂量的其他可能组合为如下：
Figure BDA0003122344490000111
在其他特别的实施方案中，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中患者基线血小板计数和替诺莫司汀或其药用盐的剂量选自如上表中所限定的A1-A11、B1-B11、C1-C11、D1-D11、E1-E11、F1-F11、G1-G11或H1-H11中的任一个。
在第三方面，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中患者具有100×109/L或更低的基线血小板计数，并且替诺莫司汀或其药用盐以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为54mg/m2或更低(例如45-54mg/m2，例如50mg/m2)的剂量施用。
特别地，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中患者具有100×109/L或更低的基线血小板计数，并且替诺莫司汀或其药用盐以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为50mg/m2的剂量施用。
在其他特别的实施方案中，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中患者的基线血小板计数为：
·70×109/L或更低；
·75×109/L或更低；
·80×109/L或更低；
·85×109/L或更低；
·90×109/L或更低；
·95×109/L或更低；
·105×109/L或更低；
·110×109/L或更低；
·115×109/L或更低；或
·120×109/L或更低；
并且替诺莫司汀或其药用盐以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为54mg/m2或更低(例如45-54mg/m2，例如50mg/m2)的剂量施用。
在其他特别的实施方案中，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中患者具有100×109/L或更低的基线血小板计数，并且替诺莫司汀或其药用盐以以下的剂量施用：
·40mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·45mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·50mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·55mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·65mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·70mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；
·75mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积；或
·80mg/m2，其基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积。
血小板水平和剂量的其他可能组合为如下：
Figure BDA0003122344490000131
在其他特别的实施方案中，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中患者基线血小板计数和替诺莫司汀或其药用盐的剂量选自如上表中所限定的A1-A18、B1-B18、C1-C18、D1-D18、E1-E18、F1-F18、G1-G18或H1-H18中的任一个。
通常，替诺莫司汀或其药用盐在多个治疗周期，例如4至8个治疗周期内施用。
换句话说，将替诺莫司汀或其药用盐施用至患者，然后患者具有不施用治疗的休息时间段。其中施用替诺莫司汀或其药用盐的每个时间段是治疗周期。
在一个实施方案中，治疗周期为28天，即四周。特别地，替诺莫司汀或其药用盐在28-天治疗周期的第1天和第15天施用。
如所提及的，本发明基于以下令人惊讶的发现，即替诺莫司汀的最大容许剂量可以在施用之前通过测量患者的血小板计数来确定。在其中替诺莫司汀或其药用盐在多个治疗周期内施用的实施方案中，血小板计数可以在每个治疗周期之前进行测量，以确定用于该周期的适当剂量。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中替诺莫司汀或其药用盐在多个治疗周期内施用，并且所述治疗包括：
(a)在每个后续治疗周期之前确定患者的血小板计数；和
(b)(i)如果患者的初始血小板计数超过100×109/L并且在后续治疗周期之前患者的血小板计数超过50×109/L，则在该后续治疗周期中使用的替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为55mg/m2或更大(例如55-65mg/m2，例如60mg/m2)；
(ii)如果患者的初始血小板计数超过100×109/L并且在后续治疗周期之前患者的血小板计数为50×109/L或更低，则在该后续治疗周期中使用的替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为54mg/m2或更低(例如45-54mg/m2，例如50mg/m2)；
(iii)如果患者的初始血小板计数为100×109/L或更低并且在后续治疗周期之前患者的血小板计数超过50×109/L，则在该后续治疗周期中使用的替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为54mg/m2或更低(例如45-54mg/m2，例如50mg/m2)；并且
(iv)如果患者的初始血小板计数为100×109/L或更低并且在后续治疗周期之前患者的血小板计数为50×109/L或更低，则在该后续治疗周期中使用的替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为44mg/m2或更低(例如35-44mg/m2，例如40mg/m2)。
使用的替诺莫司汀或其药用盐可以通过任何标准方法施用。然而，优选地，替诺莫司汀或其药用盐静脉内施用。作为公知常识的一部分，技术人员知晓如何制备用于静脉内施用的替诺莫司汀或其盐的溶液。
特别地，替诺莫司汀或其药用盐在45-75分钟，例如50-70分钟或55-65分钟，例如60分钟内施用。
在第四方面，本发明提供了在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中替诺莫司汀或其药用盐如下进行施用：
·静脉内；
·以基于游离替诺莫司汀和患者的体表面积为20-100mg/m2，例如55-65mg/m2、45-54mg/m2或35-44mg/m2(例如60mg/m2；50mg/m2或40mg/m2)的剂量；并且
·在45-75分钟，例如50-70分钟或55-65分钟，例如60分钟的时间段内。
替诺莫司汀可以以游离替诺莫司汀(即不作为药用盐)使用。
备选地，替诺莫司汀可以为药用盐的形式，所述药用盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐或乙酸盐。
特别地，替诺莫司汀为乙酸盐，即通过使替诺莫司汀与乙酸反应形成的盐。
替诺莫司汀及其盐可以使用形成公知常识的一部分的方法来制备。特别地，参考WO 2010/085377的实施例6。
替诺莫司汀或其药用盐用于在治疗多发性骨髓瘤中使用。
特别地，多发性骨髓瘤是复发或难治性多发性骨髓瘤。复发或难治性多发性骨髓瘤的定义与疾病进展有关。基于欧洲血液和骨髓移植组的标准以及根据国际骨髓瘤工作组，当存在以下各项中的至少一项时，发生完全反应(CR)的复发：
·再次出现血清或尿副蛋白；
·≥5％的骨髓浆细胞；
·新的溶骨性病变和/或软组织浆细胞瘤；
·残余骨病变的大小增加；和/或
·疾病相关的高钙血症。
当CR还是没有达到时，用于疾病进展的标准是：
·出现或扩大骨病变；
·高钙血症；
·血清单克隆副蛋白浓度增加＞25％；
·24小时尿液中的轻链排泄物；和/或
·骨髓内的浆细胞。
复发患者是在对诱导治疗达到最大反应之后经历疾病进展的患者，而难治性患者是对治疗无反应或在最后一次治疗的60天内发生进展的患者。将未能对诱导治疗达到至少最小反应(MR)和对治疗发生进展的患者定义为原发性难治性MM患者。
恶性浆细胞对治疗的抗性部分依赖于骨髓微环境与克隆浆细胞本身之间的相互作用。骨髓微环境通过分泌生长和抗凋亡细胞因子(如白介素6、肿瘤坏死因子α、胰岛素样生长因子1和血管内皮生长因子)来支持骨髓瘤的生长。此外，骨髓微环境与MM通过整合素和细胞粘附分子的直接相互作用促进生长、抑制细胞凋亡并且负责对常规化学疗法和皮质类固醇的耐药性。
特别地，替诺莫司汀或其药用盐用于治疗患者的多发性骨髓瘤，其是主动性骨髓瘤、浆细胞瘤、轻链骨髓瘤或非分泌性骨髓瘤。
替诺莫司汀或其药用盐可以作为单一疗法，即作为仅有的治疗干预使用。
备选地，替诺莫司汀或其药用盐可以联合一种或多种其他化合物或疗法使用。
如果替诺莫司汀或其药用盐联合一种或多种其他化合物或疗法使用，则是同时、依次或分开地施用的。
在一个实施方案中，一种或多种其他化合物是蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、卡非佐米、马利佐米、地兰佐米(CEP-18770)、奥泊佐米(ONX0912)、伊沙佐米(MLN-9708)或LU-102，并且优选地是硼替佐米、卡非佐米和LU-102。
特别地，一种或多种其他化合物是糖皮质激素，例如地塞米松、氟轻松或泼尼松，例如地塞米松。
另外，替诺莫司汀或药用盐可以联合放射疗法使用，例如其中在连续5-10天内以1至5Gy，并且优选在连续5-10天内以2Gy的剂量给予放射疗法。
实施例
进行了包括剂量递增研究的第1期试验，以研究替诺莫司汀(EDO-S101)在复发/难治性血液系统恶性肿瘤(malignancies)中的安全性、药代动力学(PK)分布特性和功效。
患者患有复发/难治性血液系统恶性肿瘤，对这样的病症目前尚无可用疗法。
剂量递增水平
Figure BDA0003122344490000171
剂量限制性毒性(DLT)的评估仅基于第1周期事件。使用美国国家癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE)4.03版本(2010年6月)，关于类型和严重程度对毒性进行评估。在其整个研究期间收集所有患者的毒性数据。使用由输注护士协会(2011)开发的静脉炎量表来评估输注部位反应。
至少可能与研究药物相关的DLT被定义为：
·任何3或4级非血液学毒性(不包括脱发和易于纠正的电解质异常)；
·尽管采取积极的对症治疗，但是仍出现持续超过10天的恶心、呕吐或腹泻；
·持续7天或更长时间的4级中性白细胞减少或凝血细胞减少；
·任何2级以上的毒性，但持续超过3周；和
·任何导致下一次剂量施用延迟的毒性(第2个周期第1天，≥14)。
为了确保患者的安全，停止规则实施到研究的剂量递增阶段。如果在任何剂量水平治疗的66％或更多的患者中观察到以下毒性(其至少可能与研究药物有关)，则将搁置登记，以允许发起者评估和解决风险：
·血清胆红素水平的2级升高(＞1.5-3.0×正常上限(ULN))；
·血清肌酐的2级升高(＞1.5-3.0×基线；＞1.5-3.0×ULN)；和
·2级神经系统病症，不包括头痛。
其他安全性评估包括身体检查、东方肿瘤合作集团(ECOG)性能状态测定、心电图(ECG)、有生育潜力的妇女的妊娠测试、治疗紧急不良事件(TEAE)的记录、临床实验室评价(包括血液学、血液化学和尿液分析)、生命体征以及伴随药物使用的记录。
PK评估
收集血浆样品，以通过根据相关指南充分验证的方法来测定替诺莫司汀及其代谢物(标记为M2和M8)的浓度。仅在第1个周期中，在研究的递增阶段，对每位患者的血浆中替诺莫司汀的PK分布特性进行了评估。
肿瘤评估
对治疗的反应包括根据相关反应标准来评价总体反应率(患有CR的患者加患有PR的患者)、临床获益(CB)率(患有CR的患者加患有PR的患者加患有稳定疾病(SD)的患者)、无进展存活率和总存活率。
独立数据监测委员会(IDMC)
为了这项研究，成立了数据安全监测委员会(DSMC)。它由四名成员组成，在临床试验中经验丰富的两名独立的血液病学家-肿瘤学家(一名被提名为主席)，一名由发起者提名的医生和一名统计学家。在与DSMC讨论每个组(cohort)患者的数据之后，作出递增到下一个剂量水平的决定。
剂量递增阶段总结
该研究采用3+3设计，针对患有复发/难治性血液系统恶性肿瘤(HM)的患者。在这些研究中，最初将三名患者招募到给定剂量组中。如果在这些受试者中的任何一个中都没有观察到DLT，则试验将继续招募另外的受试者进入下一个更高剂量组。如果一名受试者在特定剂量时发展DLT，则另外三名受试者会被招募到同一剂量组。在特定剂量组的6名受试者中超过1名发展DLT，表明已超过MTD，并且不再继续进一步的剂量递增。
剂量递增阶段包括在九个不同组中纳入的46名患者。在所有的46名患者中，31名(69％)已从研究中退出，其退出的原因是17名(38％)患者的进展性疾病(PD)、13名(29％)患者的不良事件(AE)和由于“其他”原因从研究中退出的1名(2％)患者。
Figure BDA0003122344490000191
在每个剂量水平计划了六个治疗周期。从治疗中受益的患者被允许接受更多的周期。对疗法没有反应的患者和发展早期毒性的那些患者利用一到三个周期进行治疗。
在纳入的46名患者中，27名患者患有淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)，并且19名患者患有多发性骨髓瘤(MM)。
最初，该研究的第1阶段纳入了20名患有HM的患者(包括9名患有淋巴瘤的患者和11名患有MM的患者)，分成如下5个递增剂量组：
·20mg/m2，在1小时内(HM20/60组；N＝3)
·40mg/m2，在1小时内(HM40/60组；N＝3)
·60mg/m2，在1小时内(HM60/60组；N＝3)
·80mg/m2，在1小时内(HM80/60组；N＝3)
·100mg/m2，在1小时内(HM100/60组；N＝8)
将在60分钟内施用的100mg/m2的剂量确定为患有MM的患者的子组(N＝11)中的最大耐受剂量(MTD)。尽管在此剂量水平时，第1个周期(C)中未发生剂量限制性毒性(DLT)，但是三名患者在C2和C3中出现了3级和4级凝血细胞减少，导致患者从研究中退出。
随后，在患有MM的患者中开始在45分钟和30分钟的较短输注时间内施用的在较低剂量的替诺莫司汀的组。共有8名患有MM的患者被纳入到如下2个组中：
·60mg/m2，在30分钟内(MM60/35组；N＝3)
·80mg/m2，在45分钟内(MM80/45组；N＝5)
根据方案，将患有淋巴瘤的患者纳入到一个单独的组中，该组在1小时内施用替诺莫司汀120mg/m2。六名患者中的两名患者经历了DLT。因此，将在1小时内施用的120mg/m2确定为用于治疗淋巴瘤亚群的MAD，并将100mg/m2的剂量确定为MTD。在患有淋巴瘤的患者中开始了在45分钟和30分钟的较短输注时间内施用较低剂量的替诺莫司汀。共有18名患有淋巴瘤的患者被纳入到如下的4个淋巴瘤组中：
·120mg/m2，在1小时内(LYM120/60组；N＝6)
·80mg/m2，在45分钟内(LYM80/45组；N＝5)
·60mg/m2，在30分钟内(LYM60/30组；N＝6)
·80mg/m2，在30分钟内(LYM80/30组；N＝1)
由于高Cmax，停止对在30分钟内80mg/m2的最后一组的招募。在利用在30分钟输注时间内的替诺莫司汀的1/2期实体瘤研究中，也观察到了高Cmax和增加的血液毒性。因此，选择了一小时的输注时间，并且终止了对于较短输注的MTD测定。
安全性
概述
在所有46名患者中，42名(91％)经历了至少1次治疗紧急不良事件(TEAE)，其中至少1次TEAE被研究者认为与用于38名患者的研究药物相关。最常见类型的TEAE是血液和淋巴系统病症(25名患者；54％)、胃肠(GI)病症(24名患者；52％)以及全身病症和施用部位病况(23名患者；50％)。
总体而言，最常见的个体TEAE是血液学异常，这包括凝血细胞减少/血小板计数减少(24名患者(52％))、贫血(18名患者(39％))、恶心和中性白细胞减少/嗜中性粒细胞计数减少(各13名患者(29％))和白细胞减少/白细胞计数(WBC)减少(10名患者(21％))。所有其他TEAE在＜20％的患者中发生。
总体而言，29名(63％)患者经历了3级或4级TEAE，其中分别有60％(28名患者)和28％(13名患者)经历了至少1次3级和4级TEAE。没有患者经历导致具有死亡后果的TEAE(即5级TEAE)。最常见的个体3/4级TEAE是血液学异常，这包括凝血细胞减少(18名患者(39％))、中性白细胞减少/嗜中性粒细胞计数减少(13名患者(29％))、贫血(10名患者(22％))、白细胞减少/WBC减少(7名患者(15％))和淋巴细胞减少(4名患者(8.6％))。所有其他3/4级TEAE仅在一名或两名患者中发生。
输注部位静脉炎事件并不常见，其中只有一名(2％)患者经历过这种类型的事件。八名(18％)患者经历了至少1次严重不良事件(SAE)，这包括发热性中性白细胞减少和败血症(各2名患者(2％))和呼吸困难、超敏反应、骨髓炎、胸腔积液、肺炎和凝血细胞减少(各一名患者(2％))。在这些事件中，研究人员认为呼吸困难和胸腔积液与研究药物无关。其余事件被认为与研究药物相关。
11名(23％)患者由于TEAE而停用研究药物。导致＞1名患者的研究药物停用的唯一TEAE是凝血细胞减少(7名患者(15％))和中性白细胞减少(两名患者(4％))。导致研究药物停用的所有其他TEAE仅报告了一名(2％)患者，并且包括过敏反应、发热性中性白细胞减少、超敏反应、胸腔积液和瘙痒。按剂量方案，最常见(总发生率＞10％)的TEAE总体上总结为如下(其中如果患者患有一类TEAE中的至少一种(使用MedDRA优选术语)，则对患者进行计数)：
不良事件 患者(N＝46)
TEAE 42(91.3)
治疗相关的<sup>*</sup>TEAE 38(82.6)
3级TEAE 28(60.8)
4级TEAE 13(28.2)
输注部位静脉炎 1(2.1)
SAE 8(17.4)
导致早期研究停用的TEAE 11(23.9)
具有死亡结果的TEAE 0(0)
*治疗相关的TEAE是作为可能的、可探测的或确定的关系记录的AE。
血液病学
与替诺莫司汀相关的主要毒性是血液学异常，主要是凝血细胞减少/血小板计数减少(以下称为凝血细胞减少)、贫血、中性白细胞减少/中性粒细胞计数减少(以下称为中性白细胞减少)和白细胞减少/白细胞减少(以下称为白细胞减少)。在20/60至120/60的组中，关于这些常见血液学异常的发生率的剂量关系是明显的，其中发生率随剂量增加而增加。
凝血细胞减少
总体而言，52％(24/46)的患者经历了至少1次凝血细胞减少的发生。在20/60至120/60的组中，凝血细胞减少的发生率通常随着剂量增加而增加。当替诺莫司汀在较短输注时间内施用时，凝血细胞减少也是常见的，其中在替诺莫司汀在30或45分钟内施用的所有组中，发生率为47％(9/19)。当替诺莫司汀在60分钟内施用时，凝血细胞减少的发生率为58％(15/26)。这24名患者中有18名的凝血细胞减少的强度为3或4级(总体发生率为40％)。同样，在20/60至120/60的组中，关于3/4级凝血细胞减少的发生率的剂量关系是明显的，其中在100或120mg/m2的剂量时的发生率为71％(7/14)，相对于在20至80mg/m2的剂量时的发生率为8％(1/12)。对于一名(2％)患者(HM120/60组)，凝血细胞减少(3级)是严重的，并且也导致研究中断。所有其他凝血细胞减少病例都不是严重的。凝血细胞减少通常持续存在。总的来说，凝血细胞减少导致9名(19％)患者的研究药物和/或研究中断，其中7名接受了在60分钟内的100或120mg/m2剂量的替诺莫司汀，使其成为导致中断的最常见TEAE。
贫血
总体而言，18名(39％)患者经历至少一次的贫血发生。在20/60至120/60的组中，贫血的发生率通常随着剂量的增加而增加，其中在100或120mg/m2剂量时的发生率为64％(9/14)，相对于在20至80mg/m2剂量时的发生率为25％(3/12)。在较短输注时间内利用较低替诺莫司汀剂量对贫血的缓解并不明显，其中在30或45分钟内施用替诺莫司汀的所有组中，发生率为37％(7/19)。总体而言，对于10名(22％)患者的贫血强度为3或4级，同样，其中在100或120mg/m2的剂量时的发生率(36％(5/14))高于在20至80mg/m2的剂量时的发生率(8％(1/12))。所有贫血病例均不严重，且无一例导致研究或研究药物停用。
中性白细胞减少
总体而言，13名(28％)患者经历至少发生过一次中性白细胞减少的发生，其中所有13名患者均经历了3或4级中性白细胞减少。在20/60至120/60的组中，在100或120mg/m2的剂量时的中性白细胞减少的发生率(50％(7/14))高于在20至80mg/m2的剂量时的发生率(25％(3/12))。在较短输注时间内施用替诺莫司汀的情况下，中性白细胞减少不太常见(16％(3/19))。所有中性白细胞减少病例都不严重。两名患者因中性白细胞减少而停止研究药物和/或研究。
白细胞减少
总体而言，10名(22％)患者经历至少一次白细胞减少的发生，其中对于7名(16％)患者，至少一次这样的事件的强度为3级或4级。在20/60至120/60的组中，在100或120mg/m2的较高剂量时的白细胞减少发生率(36％(5/14))高于在20至80mg/m2的剂量时的发生率(17％(2/12))。与当在60分钟内施用时的白细胞减少的发生率27％(7/26)相比，当在30或45分钟内施用替诺莫司汀时，白细胞减少的发生率为16％(3/19)。没有患者因白细胞减少而停止研究药物或研究。
生物化学
治疗紧急转变为3或4级临床化学异常并不常见。在基线时只有一名(2％)具有正常或1或2级值的患者经历治疗紧急的4级临床化学异常(高尿酸血症)。在基线时一名(2％)各自具有正常或1或2级值的患者经历了治疗紧急转变为3级天冬氨酸转氨酶升高和3级低白蛋白血症。临床化学TEAE总结为如下(使用MedDRA优选术语)：
MedDRA优选术语 所有患者(N＝46)n(％)
血钾减少/低钾血症 5(10.8)
血肌酐升高 4(8.6)
C-应蛋白增加 2(4.3)
血碱性磷酸酶升高 1(2.1)
血镁减少 1(2.1)
高尿酸血症 1(2.1)
高血糖症 1(2.1)
个体临床化学TEAE也是不常见的。在＞1名患者中发生的唯一临床化学TEAE是血钾减少/低钾血症(5名患者(11％))和血肌酐升高(4名患者(9％))。另外，两名(4％)患者经历C-应蛋白增加。除了一次临床化学TEAE外，其他所有TEAE均不严重。一名(2％)患者经历3级高尿酸血症，其中研究者认为该事件与研究药物无关。
鉴于临床化学异常的总体发生率较低，因此无法确定任何剂量关系。
DLT和MTD
在以下患者中，DLT在120/60的剂量组中发生：
·持续7天或更长时间的4级凝血细胞减少；和
·导致下一次施用延迟的延长的凝血细胞减少/毒性(C2第1天≥14天)
将100mg/m2的剂量确定为用于淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的MTD。
心脏安全性
没有患者具有表明是临床显著的治疗紧急ECG异常。
一名患者的通过Fredericia的治疗紧急校正的QT间隔(QTcF间隔)＞500毫秒。
在MM 80/45组中的一名受试者(其筛查QTcF为423毫秒)，在停药访视时(在C1的第1天他唯一的研究药物剂量后三周)具有677毫秒的延长的QTcF间隔。那时在前导联(anterior leads)中的非特异性T波异常是明显的。将QTcF间隔延长报告为TEAE(MedDRA优选术语心电图QT间隔延长)，其中研究者将这一事件的强度评估为2级，并且可能与研究药物有关。没有进一步的后续行动。该患者随后因基础疾病死亡。
没有其他患者的心电图异常报告为TEAE。
总体而言，心脏疾病的发生率相对较低(11％(5/45))，其中对于＞1名患者唯一报告的心脏病症是心动过速(2名患者；4％)。仅有1名(2％)患者经历了被研究者认为与研究药物相关的1级心悸的心脏病症。所有心脏病症的强度均为1级或2级且不严重，并且均未导致研究药物停用。
药代动力学和药代动力学(PK)/药效学(PD)安全性建模
在输注时间60、45和30分钟(其看起来对剂量和时间表是至关重要的)时在超过20至120mg/m2时试验的递增阶段期间观察到的毒性仅仅是血液学方面的。替诺莫司汀通过在治疗周期内减少细胞计数而影响外周血淋巴细胞、嗜中性粒细胞和血小板。
令人惊讶地，虽然淋巴细胞被认为是靶细胞群，但是血小板的减少成为剂量限制性的。
分析了关键药代动力学参数、药代动力学之间的关系以及对外周血细胞的影响。开发了一种PK模型来描述和预测在更广泛群体中的剂量-血液学毒性关系。
药代动力学(PK)
根据以下时间表对所有组和所有剂量水平上的患者进行采样：在剂量施用前0.5小时，以及在从替诺莫司汀输注开始的15、30和45分钟，以及1、1.25、1.50、2、3、8、24、48和72小时。根据实验室手册收集血浆样品，以使用根据相关指南充分验证的方法来测定替诺莫司汀及代谢物M2和M8的浓度。
通过使用非区室分析来评估以下PK参数或者通过群体PK模型来获得以下PK参数：
·每个剂量组和输注时间的Cmax、AUC和Tmax；
·终末半衰期；
·分布量；
·剂量范围内的线性和可变性；和
·对于给定剂量，从60分钟到45分钟和30分钟的更短输注时间对安全性的影响。
样品分析显示，替诺莫司汀母体化合物是血浆中的主要活性组分，而代谢物M2和M8分别仅占＜1％和＜10％。因此，仅将替诺莫司汀母体化合物考虑用于PK数据以进行分析和得出结论。下表总结了在第一天在所研究的剂量范围和输注时间上的主要暴露参数：
Figure BDA0003122344490000271
图1显示了在20至100mg/m2的剂量范围内和在不同输注速率下的中位PK分布曲线。
图2显示了对于相同的AUC，输注时间从60分钟减少到30分钟使Cmax加倍。然而，特别是在30分钟输注组的60mg/m2中，Cmax是可变的，其中标准偏差在1416ng/mL处最大。达到最大浓度的时间在输注结束时获得，对于60分钟输注在45到60分钟之间，并且对于较短的输注在30分钟左右。从峰值浓度下降以双相方式发生。
进行了替诺莫司汀的区室群体PK分析以表征其浓度-时间分布曲线及其对患者因素的依赖性。对于该分析，使用了36名可获得数据的患者在第一天的24小时替诺莫司汀血浆浓度。浓度-时间分布曲线最好用具有自中央区室的一阶清除率的两区室模型来描述。模型分析显示，在所考察的20至120mg/m2的剂量范围内并且对于30至60分钟的输注时间，替诺莫司汀的PK为剂量-线性的。此外，发现PK不依赖于患者年龄、体重或性别。外周分布量为11.5L，这与间隙水量相当。表示为变化系数(％CV)的患者间在清除率方面的变化性平均在27％，而对于中央分布量高达65％，并且中央量的巨大变化性可能是所观察到的在Cmax方面变化的结果：
参数 估值
中央分布量 20.6L(％CV＝65％)
外周分布量 11.5L
清除率 6.75L/天(％CV＝27％)
α半衰期 27分钟
B半衰期 3.6小时
PK/PD安全性建模
在治疗期间收集所获得的来自个体患者的暴露参数(Cmax和AUC)和PK分布曲线以及相应的血液学实验室数据，并关于外周血细胞计数(淋巴细胞、嗜中性粒细胞、血小板)的关系进行分析。
材料与方法
通过考察血细胞计数的最低点与以mg/m2、Cmax或AUC0-24小时(预测值)计的替诺莫司汀标称剂量之间的关系，来研究替诺莫司汀对血细胞计数的影响。最低点定义为在首次施用后观察到的最低血细胞计数。无论治疗持续时间如何，都会提取到最低点，因此，分析数据集包括仅接受一个剂量的患者和接受多个利用替诺莫司汀治疗周期的患者。基线血细胞计数(其是在首次施用前的计数)，作为在剂量、Cmax或AUC等于0时的细胞计数而包括在分析中。因此，假设基线血细胞计数是在没有用替诺莫司汀治疗的情况下的影响水平。利用探索性分析，每个预测值-最低点关系的所有观察结果都用R中的最小二乘法进行拟合。利用非线性混合效应方法进一步考察了剂量-最低点关系。与探索性分析相比，非线性混合效应方法的优势在于可以同时考察不同的外部因素和患者因素，并且可以描述患者之间的变化性。将输注时间、血液癌症类型(霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、多发性骨髓瘤或未知的)、基线时的血细胞计数以及患者的年龄、体重和性别作为影响剂量-血细胞计数最低点关系的因素进行测试。在p＝0.01的显著性水平上测试了这些影响。剂量-最低点关系用S形曲线描述：
Figure BDA0003122344490000281
或用指数曲线描述：
.eDlog(2)/EC50
其中D是替诺莫司汀以mg/m2计的标称剂量。基于以上基线参数，假设个体参数呈对数正态分布，来估算每个个体患者的血小板、嗜中性粒细胞和淋巴细胞的EC50。参数估算是用Monolix2018R1完成的。分析包括46名患者，这些患者的治疗信息和血细胞计数是可用的。由于疾病进展，四名患者被排除在该分析之外。
使用描述剂量-最低点关系的非线性混合效应模型来模拟剂量-最低点反应曲线，并预测不同剂量时具有3级和4级AE的患者百分比。对于模拟，使用来自研究S1001的患者的患者因素以经由对基线时的血细胞计数的重新采样来产生群。这确保了保持不同血细胞计数之间的正确相关性。这46名患者被重新取样40次，总共产生从中计算统计数据的1400名患者。用于分析的AE等级定义如下：
Figure BDA0003122344490000291
药代动力学指标和与外周血细胞计数的关系
通过递增阶段变得很明显的是，升高的替诺莫司汀剂量导致外周血细胞计数(即淋巴细胞、嗜中性粒细胞和血小板)的减少。因此，分析了血细胞区室是否对替诺莫司汀具有不同的敏感性，以及哪些PK指标(Cmax、AUC或剂量)将是最佳相关的并能够预测各种替诺莫司汀剂量的影响。
探索性分析证实了暴露或剂量增加与所有三个区室血细胞下降的相关性。如果使用Cmax、AUC或标称剂量，则没有显著差异，但使用剂量作为指标，剂量的影响导致对淋巴细胞、嗜中性粒细胞和血小板的影响的最佳分离，参见图3。没有显示Cmax和AUC相对于细胞计数的分析。
将相应的最低点数据点与非线性混合效应模型拟合，以确定替诺莫司汀剂量对外周血细胞计数的相应EC50值。数据表明，替诺莫司汀对淋巴细胞具有早期和深远的影响，其次是嗜中性粒细胞，最后是血小板，参见图4，其中点代表观察到的血细胞计数，黑线代表预测的中值最低点，并且阴影区域代表所预测的最低点的第80个百分位数，并且虚线显示2、3或4级AE。对淋巴细胞区室的影响被认为是对靶细胞群的影响，因为在这个试验中所考察的疾病都是由淋巴细胞引起的。
淋巴细胞是最敏感的细胞群，具有在28.3mg/m2的剂量(将细胞计数减少50％所需的剂量)的估算EC50。嗜中性粒细胞是第二敏感的，其EC50为49.1mg/m2。如以上安全性部分中所报告的，没有观察到感染增加或中性粒细胞减少性发热的高发病率。血小板是最稳健的细胞区室，其EC50为55.5mg/m2。血小板的下降被认为是剂量决定性的，因为恢复超过了治疗周期的长度或者为DLT(120mg/m2)。不同的敏感性也转化为将在50％的治疗患者中导致3级AE的不同剂量水平。对于淋巴细胞，预测25mg/m2的剂量在50％的患者中导致3级AE。对于嗜中性粒细胞，预测的剂量水平为80mg/m2，并且对于血小板，预测的剂量水平为95mg/m2。将导致与50％的患者中的相应血细胞类型相关的3级AE的估算模型参数和预测剂量为如下：
Figure BDA0003122344490000301
影响外周血细胞计数的其他指标
该试验招募了在很大程度上预先治疗的老年患者，这些患者通常基于年龄和既往疗法具有有限的再生外周血细胞的能力。因此，PK、血液学实验室和人口统计学患者因素是关于是否与所观察到的血液学毒性存在关系的分析。用于分析的因素是年龄、性别和潜在的恶性肿瘤。该方法是使用混合效应模型来鉴定可能的关系和统计上显著的协变量。结果显示年龄、性别和基础疾病或输注时间没有影响。确定3级或4级血小板减少的一个决定性因素是在疗法开始时的血小板计数。关系如图5所示。
基线时的剂量耐受性和血小板计数
由于变得很明显的是在基线时的血小板计数决定了给定剂量的耐受性，所以我们查看了在基线分布时的血小板计数，并利用各种截止血小板计数进行了进一步模拟，以了解是否有最好用不同的剂量进行治疗的患者组。
用于分析的数据集包括42名在20至120mg/m2的剂量范围上进行治疗的患者。四名患者被排除在外，因为骨髓中的疾病进展混淆了替诺莫司汀的作用，并且无法确定药物对血小板计数的影响。
在基线时的血小板计数的分布在图6中示出。分析群中的中值血小板计数为180×109/L，并且仅少数患者在100×109/L的范围内。图7中在基线时的血小板计数的累积曲线确实显示了仅18％的患者处于100×109/L或更低，这一群体被认为最容易发生血小板丢失。
还根据基础疾病查看了血小板计数，因为由于该疾病位于骨髓中并且患者通常具有较高数量的先前治疗而假设了多发性骨髓瘤患者可能以较低的计数进入研究。淋巴瘤患者之间的中位数计数(200×109/L)显著高于患有多发性骨髓瘤的患者(中值120×109/L)。然而，基础疾病不被视为是确定耐受剂量的相关因素。
对于模拟并且为了支持RP2D的选择，作了一些假设。我们将对于给定剂量的4级凝血细胞减少率设定在不高于20％，并且我们将3级淋巴细胞减少的90％可能性定义为足够功效的替代指标。参考病例是针对这些标准的整个分析群体(所有血小板计数)上的剂量，参见图9a和b。用于这种情形的参考剂量确定为90mg/m2。
通过将分析群体分为具有不同血小板计数的截止计数(×109/L)的两个组，以针对参考组进行模拟：
·病例1两个组：50-100和100-450；
·病例2两个组：50-150和150-450；和
·病例3两个组：50-200和200-450；
并且分为一种情形，其中我们分析了形成三个组的病例。
病例4三个组：50-100、100-200和200-450。
通过根据患者在基线时的血小板计数将他们分为三个组的模拟，在可耐受剂量方面导致以下的结果，这将代表20％经历4级凝血细胞减少的风险和90％具有3级淋巴细胞减少的可能性：
Figure BDA0003122344490000321
模拟揭示了，可以预期对淋巴细胞产生有意义影响的最低剂量为50mg/m2。另一方面，血小板计数高于200×109/L的患者可以用在递增阶段探索的最高剂量(即120mg/m2)进行治疗。对截止计数和相应剂量的推荐，还考虑了以下观察结果：
i.血小板计数为100×109/L或更低的患者在血小板丢失方面是最脆弱的，并且应使用有效且对血小板计数具有最小影响的剂量进行治疗。
ii患有多发性骨髓瘤的患者的血小板计数很少超过200×109/L，并且因此不耐受100mg/m2的剂量。
iii.患有淋巴瘤的患者通常具有较高的血小板计数，并且患有难治性HL的1名患者在6个周期内用120m/m2进行治疗并获得CR。
作为病例4的模拟的结果和以上的额外观察结果，推荐设置根据基线血小板计数类别每3周一次地给予的以下剂量：
i.对于100×109/L或更低的血小板计数的剂量为在60分钟输注内为50mg/m2，d1q3w(即第1天，每三周)。
ii对于100-200×109/L的血小板计数的剂量为在60分钟输注内为80mg/m2，d1q3w。
iii.对于200×109/L或更高的血小板计数的剂量为在60分钟输注内为100mg/m2，d1 q3w。
PK总结
在60分钟输注时间内给予的在20-120mg/m2的剂量范围内的替诺莫司汀的PK是线性的。主要毒性是血液学的，其中外周血淋巴细胞、嗜中性粒细胞和血小板下降。血小板的下降是剂量限制性的，其中导致恢复时间延长，超过在以100mg/m2的多发性骨髓瘤患者中观察到的治疗周期，或作为在患有淋巴瘤的患者中的第1个周期(120mg/m2)中的DLT。
外周细胞区室对替诺莫司汀显示出不同的敏感性，其中淋巴细胞是最敏感的并且血小板是最稳健的，但是在较高剂量时显示最快速的下降。
剂量和凝血细胞减少关系的进一步建模揭示了用于预测3级或4级凝血细胞减少的唯一因素是在治疗开始时的血小板计数。其他因素如年龄、性别、基础疾病或输注时间看起来对凝血细胞减少没有影响。
对患者组的模拟和对血小板计数的各种截止值表明，可能被良好耐受的剂量水平似乎最适合三类患者：
·血小板计数为100×109/L或更低的患者将在60分钟输注内接受50mg/m2。
·血小板计数高于100且低于200×109/L的患者将在60分钟输注内接受80mg/m2，
·血小板计数为200×109/L或更高的患者将在60分钟输注内接受100mg/m2。
·时间表：静脉内(i.v.)，每三周一次。
功效的信号
对所有HM的反应
在所有46名患者中，总反应率(ORR)为28％(13名患者)，并且临床受益率(CBR)为45％(21名患者)。由研究者确定的最佳反应是3名(7％)患者获得完全反应(CR)、10名(21％)患者获得部分反应(PR)以及12名(26％)患者获得稳定疾病(SD)。19名(41％)患者具有PD的最佳反应。
患有淋巴瘤的患者
在27名患有淋巴瘤的患者中，ORR为40％(11名患者)，并且CBR为62％(15名患者)。由研究者所确定的最佳反应是3名(11％)患者获得CR，8名(30％)患者获得PR，并且6名(22％)患者获得SD。10名(37％)患者具有PD的最佳反应。
尽管样本量小，但是与L80mg/m2/45min组相比，ORR和CBR在LYM60 mg/m2/30min组中的那些患者中更高并且为100％(3/3))。
在10名患有HL的患者中观察到功效的信号，其中70％(7名患者)具有从SD到CR的反应。一名获得CR的患者以前是原发难治性的，并且对化学放射疗法、维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)或免疫检查点抑制剂没有反应，并且由于其原发性疾病而从未接受过自体干细胞移植。
在获得CR后，该患者通过接受异体造血干细胞(单倍体移植)来巩固，并且在最后一次替诺莫司汀剂量后无移植物抗宿主病(无-(GvHD))(＞20个月)。
患有多发性骨髓瘤(MM)的患者
在19名患有MM的患者中，ORR为11％(2名患者)并且CBR为42％(6名患者)。由研究者所确定的最佳反应是0名患者获得CR、2名(11％)患者获得PR并且6名(31％)患者获得SD。9名(47％)患者具有对PD的最佳反应。CBR对于每个MM剂量组相同。
19名患有MM的患者中有10名(52％)患有难治性疾病或对于之前的疗法是难治的。之前治疗组的中位数为6(2-13)，并且中位年龄为72(54-83)。
一些患有MM的患者显示在第21天之前在外周血轻链值方面的升高，表明较早的疾病恢复。这将表明每3周一次的时间表在控制MM疾病方面不是最佳的，而每2周一次的施用可能是更合适的。
总结和结论
安全性
与替诺莫司汀相关的主要毒性是血液学异常，主要是凝血细胞减少、中性白细胞减少、贫血。在所有组中，关于这种毒性的发生率存在明显的剂量关系，其中发生率随着剂量增加和输注时间缩短而增大。血液学最低点出现在第17天和第23天之间。凝血细胞减少被确定为在淋巴瘤组中在120mg/m2剂量时的DLT。在多发性骨髓瘤亚群中，血小板计数的下降与超过治疗周期的凝血细胞恢复时间延长有关，并且在100mg/m2的患者中观察到。
PK和输注时间：
在60分钟输注时间内给予的在20至120mg/m2的剂量范围内的替诺莫司汀的PK是线性的。对于该60分钟，在45到60分钟之间实现达到Cmax的时间。从峰值浓度的下降以双相方式发生。
较短输注时间，尤其是30分钟输注的评价显示，对于相同的AUC，Cmax加倍。Cmax尤其在60mg/m2/30-分钟输注组中是可变的，其中标准偏差在1416ng/mL处最大。发起者停止对更短输注时间的评价，并且决定使用60分钟输注进行进一步开发。
凝血细胞减少和RP2D
在基线处的血小板计数被确定为预测3或4级凝血细胞减少的唯一因素。因此，替诺莫司汀的推荐剂量取决于在治疗开始时的血小板计数。
用药时间表
淋巴瘤：在21-天周期的第一天的施用提供了在淋巴瘤患者中的良好耐受和有效。
多发性骨髓瘤：一些患有多发性骨髓瘤的患者显示出在第21天前的外周血轻链值的升高，表明较早的疾病恢复。这表明每3周一次的时间表在控制MM疾病方面不是最佳的。因此，建议在28-天周期的第1天和第15天施用。还认为，多发性骨髓瘤的总体开发策略不包括作为单一药剂在多种难治性疾病中的研究，而是将继续使用安全且可能有效的剂量与其他批准的试剂(如蛋白酶体抑制剂，CD 38抗体或Bcl-2修饰剂)进行联合研究。
推荐的第2期剂量的选择
替诺莫司汀用于治疗复发难治性淋巴瘤患者的推荐剂量和时间表
1.基线血小板计数≥200×109/L：起始替诺莫司汀剂量为在60分钟内输注的100mg/m2。在21-天周期的第1天施用。如果血小板计数降低至＜50×109/L，则剂量应减至80mg/m2并维持用于后续治疗周期。
2.基线血小板计数＜200×109/L＞100×109/L：起始替诺莫司汀剂量为在60分钟内输注的80mg/m2。在21-天周期的第1天施用。如果血小板计数降低至＜50×109/L，剂量应降低至60mg/m2并维持用于后续治疗周期。
3.基线血小板计数≤100×109/L：起始替诺莫司汀剂量为在60分钟内输注的50mg/m2。在21-天周期的第1天施用。如果血小板计数下降到＜50×109/L，则剂量应降低至40mg/m2并维持用于后续治疗周期。
替诺莫司汀用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者的推荐剂量和时间表
1.基线血小板计数＞100×109/L：起始替诺莫司汀剂量为在60分钟内输注的60mg/m2。在28-天周期的第1天和第15天施用。如果血小板计数降低至＜50×109/L，则剂量应减少至50mg/m2并维持用于后续治疗周期。
2.基线血小板计数≤100×109/L：起始替诺莫司汀剂量为在60分钟内输注50mg/m2。28-天周期的第1天和第15天施用。如果血小板计数下降到＜50×109/L，则剂量应减至40mg/m2并维持用于后续治疗周期。

Claims (21)

1.在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述治疗包括：
(a)确定所述患者的初始血小板计数是高于特定值还是低于特定值；和
(b)如果所述初始血小板计数高于所述特定值，则向所述患者施用第一量的所述替诺莫司汀或其药用盐，而如果所述初始血小板计数低于所述特定值，则向所述患者施用第二量的所述替诺莫司汀或其药用盐，其中所述第一量大于所述第二量。
2.根据权利要求1所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中：
(i)如果所述患者的初始血小板计数超过100×109/L，则所述替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和所述患者的体表面积为55mg/m2或更大(例如55-65mg/m2，例如60mg/m2)；并且
(ii)如果所述患者的初始血小板计数为100×109/L或更低，则所述替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和所述患者的体表面积为54mg/m2或更低(例如45-54mg/m2，例如50mg/m2)。
3.根据权利要求2所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述替诺莫司汀或其药用盐施用多个治疗周期例如4至8个治疗周期。
4.根据权利要求3所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述替诺莫司汀或其药用盐在28-天治疗周期的第1天和第15天施用。
5.根据权利要求3或4所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述治疗包括：
(a)在每个后续治疗周期之前确定所述患者的血小板计数；和
(b)(i)如果所述患者的初始血小板计数超过100×109/L并且在所述后续治疗周期之前所述患者的血小板计数超过50×109/L，则在所述后续治疗周期中施用的所述替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和所述患者的体表面积为55mg/m2或更大(例如55-65mg/m2，例如60mg/m2)；
(ii)如果所述患者的初始血小板计数超过100×109/L并且在所述后续治疗周期之前所述患者的血小板计数为50×109/L或更低，则在所述后续治疗周期中施用的所述替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和所述患者的体表面积为54mg/m2或更低(例如45-54mg/m2，例如50mg/m2)；
(iii)如果所述患者的初始血小板计数为100×109/L或更低并且在所述后续治疗周期之前所述患者的血小板计数超过50×109/L，则在所述后续治疗周期中施用的所述替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和所述患者的体表面积为54mg/m2或更低(例如45-54mg/m2，例如50mg/m2)；并且
(iv)如果所述患者的初始血小板计数为100×109/L或更低并且在所述后续治疗周期之前所述患者的血小板计数为50×109/L或更低，则在所述后续治疗周期中施用的所述替诺莫司汀或其药用盐的量基于游离替诺莫司汀和所述患者的体表面积为44mg/m2或更低(例如35-44mg/m2，例如40mg/m2)。
6.在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述患者具有超过100×109/L的基线血小板计数，并且所述替诺莫司汀或其药用盐以基于游离替诺莫司汀和所述患者的体表面积为55mg/m2或更大(例如55-65mg/m2，例如60mg/m2)的剂量施用。
7.在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述患者具有100×109/L或更低的基线血小板计数，并且所述替诺莫司汀或其药用盐以基于游离替诺莫司汀和所述患者的体表面积为54mg/m2或更低(例如45-54mg/m2，例如50mg/m2)的剂量施用。
8.根据任一前述权利要求所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述替诺莫司汀或其药用盐静脉内施用。
9.根据权利要求8所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述替诺莫司汀或其药用盐在45-75分钟，例如50-70分钟或55-65分钟例如60分钟内施用。
10.在治疗患者的多发性骨髓瘤中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述替诺莫司汀或其药用盐按如下进行施用：
·静脉内；
·以基于游离替诺莫司汀和所述患者的体表面积为20-100mg/m2，例如，55-65mg/m2、45-54mg/m2或35-44mg/m2(例如，60mg/m2；50mg/m2或40mg/m2)的剂量；并且
·在45-75分钟，例如50-70分钟或55-65分钟，例如60分钟内的时间段内。
11.根据任一前述权利要求所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中替诺莫司汀为药用盐的形式，所述药用盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐或乙酸盐。
12.根据权利要求11所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述药用盐是乙酸盐。
13.根据任一前述权利要求所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中替诺莫司汀为游离化合物的形式，即不是药用盐的形式。
14.根据任一前述权利要求所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述多发性骨髓瘤是复发或难治性多发性骨髓瘤。
15.根据任一前述权利要求所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述多发性骨髓瘤是主动性骨髓瘤、浆细胞瘤、轻链骨髓瘤或非分泌性骨髓瘤。
16.根据任一前述权利要求所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述替诺莫司汀或其药用盐作为单一疗法使用。
17.根据任一前述权利要求所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述替诺莫司汀或其药用盐联合一种或多种其他化合物或疗法使用。
18.根据权利要求17所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述替诺莫司汀或其药用盐和所述一种或多种其他化合物或疗法同时、依次或分开地施用。
19.根据权利要求17或18所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述一种或多种其他化合物是糖皮质激素，例如地塞米松、氟轻松或泼尼松例如地塞米松。
20.根据权利要求17或18所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述一种或多种其他化合物是蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、卡非佐米、马利佐米、地兰佐米(CEP-18770)、奥泊佐米(ONX 0912)、伊沙佐米(MLN-9708)或LU-102例如硼替佐米、卡非佐米和LU-102。
21.根据权利要求17所述使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述一种或多种其他疗法是放射疗法。
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