CN113164450A

CN113164450A - 用于治疗转移性前列腺癌的组合治疗

Info

Publication number: CN113164450A
Application number: CN201980077514.8A
Authority: CN
Inventors: 维维安·黄
Original assignee: Progenics Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Progenics Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2018-10-11
Filing date: 2019-10-11
Publication date: 2021-07-23
Also published as: WO2020077259A1; US20210330644A1; JP2022508692A; AU2019358195A1; CA3115806A1; EP3863627A1

Abstract

本文中提供了用于治疗和/或鉴定针对前列腺癌的治疗可做出响应之患者的组合物和相关方法。

Description

用于治疗转移性前列腺癌的组合治疗

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119要求2018年10月11日提交的美国临时申请No.62/744,400和2019年5月2日提交的美国临时申请No.62/842,136的优先权权益，其各自的全部内容通过引用并入本文。

背景技术

前列腺癌是影响美国男性的第二常见的癌症形式：据估计七分之一的男性在其一生中将被诊断为患有前列腺癌。美国癌症协会(American Cancer Society)估计，每年将确诊约164,609例新的前列腺癌病例并且约26,730名男性将死于该疾病。目前在美国，约290万男性将自己算作前列腺癌幸存者。

已证明治疗延长了对象的寿命；但是存活益处有时仅是微不足道的，并且通常来说，前列腺癌最终变成激素难治性的并且进展。另外，已证明激素难治性前列腺癌或雄激素非依赖性前列腺癌在很大程度上对常规化学治疗具有抗性。需要新的治疗以扩大治疗选择和/或提高患有前列腺癌的对象(包括患有转移性前列腺癌、转移性去势抗性前列腺癌(metastatic，castration-resistant prostate cancer，mCRPC)以及尽管进行了先前治疗但仍进展的前列腺癌的那些)的存活。

发明概述

在回顾性分析中，报道了对于在任何持续时间的阿比特龙(abiraterone)治疗下进展之后用恩杂鲁胺(enzalutamide)治疗的患者，PSA自基线下降＞50％的患者的可变比例为30％至51％。对当时接受所有可用治疗的mCRPC患者的研究报道了在首次治疗之后，70.6％具有≥50％的PSA响应。

大多数数据表明，在阿比特龙抗性患者中来自恩杂鲁胺的益处有限。对阿比特龙的抗性以及随后对恩杂鲁胺的响应可例如是由功能突变体的雄激素受体(androgenreceptor，AR)获得引起的，从而使得AR能够被合成不需要CYP17A1的非雄激素类固醇活化。然而，响应和抗性机制被认为是异质性的并且随处方治疗的选择压力而演变。交叉抗性也可涉及肿瘤类固醇生成，因为临床前数据支持了肿瘤类固醇生成作为CRPC演变和对恩杂鲁胺抗性的机制的作用。

具有低于预期的PSA响应率的多西他赛(docetaxel)与阿比特龙之间的交叉抗性可存在于在阿比特龙之后用多西他赛治疗的患者中，进一步缩小了患有mCRPC的患者的治疗选择。此外，最近的临床前数据表明，恩杂鲁胺的促凋亡作用可使细胞对放射治疗诱导的细胞死亡敏感。因此，在一些情况下，放射治疗与恩杂鲁胺的组合对于患有mCRPC的患者可以是更有效的治疗模式。

用新抗雄激素(例如阿比特龙)进行的一线mCRPC治疗失败的群体需要有效的替代选择和作用机制。此外，需要用于鉴定可对这些替代选择治疗做出响应的患者的方法。

本文中提供的任一种方法和组合物可用于治疗本文中所述的任一种对象。

在一个方面中，提供了治疗患有亲前列腺特异性膜抗原(prostate specificmembrane antigen，PSMA)前列腺癌的对象的方法，所述方法包括向对象施用一个或更多个剂量的I-131 1095和施用一个或更多个剂量的恩杂鲁胺。在一个实施方案中，在施用一个或更多个剂量的I-131 1095和施用一个或更多个剂量的恩杂鲁胺之前，评估对象的肿瘤PSMA亲合力。

在另一个方面中，提供了通过施用一个或更多个剂量的I-131 1095和施用一个或更多个剂量的恩杂鲁胺来对尽管进行了阿比特龙治疗但其去势抗性前列腺癌仍进展的未接受过化学治疗的对象进行治疗的方法。在一个实施方案中，所述方法还包括使用放射性标记的PSMA结合剂确定癌症的PSMA亲合力。在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中，PSMA结合剂是本文中提供的或者本领域另外已知的任一种结合剂。

在另一个方面中，提供了对患有亲PSMA转移性去势抗性前列腺癌并且在先前的阿比特龙治疗情况下具有癌症进展的对象进行治疗管理的方法，其包括：a)在骨病灶和/或内脏或淋巴结病灶中证明对象的肿瘤PSMA亲合力，以及b)提供一个或更多个剂量的I-1311095和一个或更多个剂量的恩杂鲁胺的治疗。在一个实施方案中，证明对象的肿瘤PSMA亲合力通过至少一个骨病灶(SUV＞1.5肝SUV)和/或至少一个内脏或淋巴结病灶(长直径＞2cm)来确定。

在本文中提供的任一种方法中，所述方法还包括在施用一个或更多个剂量的I-131 1095和施用一个或更多个剂量的恩杂鲁胺之前，在对象中评估肿瘤亲合力。在本文中提供的任一种方法中，对肿瘤亲合力的评估包括本文中提供的这样的评估的任一种方法。

在本文中提供的任一种方法中，肿瘤亲合力是用[18F]DCFPyL PET/CT评估的。在本文中提供的任一种方法中，[18F]DCFPyL PET/CT指示在除以下情况之外的至少一个病灶(例如，在一个实施方案中观察到的所有病灶)中的显著摄取(最大SUV＞1×肝平均SUV)：(a)短轴＜1.0cm的PSMA阴性软组织病灶，(b)短轴＜1.5cm的PSMA阴性淋巴结病灶；和/或(c)具有短轴＜1.0cm的软组织组分或者没有任何尺寸的软组织组分的PSMA阴性骨病灶。

在本文中提供的任一种方法中，[18F]DCFPyL PET/CT指示在至少一个骨病灶中的显著摄取(SUV＞1.5×肝SUV)和/或指示在长直径＞2cm的至少一个内脏或淋巴结病灶中的显著摄取。

在本文中提供的任一种方法中，所述对象是本文中所述的任一种对象。

在本文中提供的任一种方法中，所述对象是实施例中定义的任一种对象，例如实施例1中用纳入标准和/或排除标准定义的任一种对象。

在本文中提供的任一种方法中，所述对象(例如，满足以下一项或更多项或全部)：(a)患有去势抗性前列腺癌且血清睾酮≤50ng/dL(1.73nM)，(b)患有通过全身骨扫描中的骨病灶或在CT/MRI上根据RECIST 1.1可测量的软组织病灶而记录的转移性疾病，(c)在先前的阿比特龙治疗情况下具有疾病进展，(d)未接受先前的基于紫杉烷类的化学治疗，(e)具有用双膦酸盐进行的先前治疗并且先前保持稳定剂量持续≥4周，以及(f)东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)表现状态为0至2。

在本文中提供的任一种方法中，在先前的阿比特龙治疗情况下的疾病进展通过满足以下至少一项(例如，一项或更多项或全部)来定义：(i)由间隔至少1周的至少两次PSA水平升高定义的PSA进展，(ii)由RECIST1.1定义的软组织疾病进展，以及(iii)由骨扫描中的两个或更多个新病灶定义的骨病进展。

在本文中提供的任一种方法中，对象(例如，具有以下一项或更多项或全部)：(a)在之前的4周内未接受任何抗肿瘤治疗(在一些实施方案中不包括阿比特龙、促性腺激素释放激素(gonadotropic-releasing hormone，GnRH)治疗和/或非放射性骨靶向剂)，(b)未接受针对前列腺癌的先前化学治疗，(c)在之前的6个月内未接受用锶-89、钐-153、铼-186、铼-188、镭-223进行的治疗，(d)不具有先前半身辐照或针对＞25％的骨髓的先前外射束放射治疗，(e)不具有先前的PSMA靶向放射配体治疗，(f)没有器官功能受损，以及(g)没有甲状腺功能减退。

在本文中提供的任一种方法中，器官功能受损是：(i)绝对中性粒细胞计数＜1500μL，(ii)血小板计数＜100,000/μL，(iii)血红蛋白＜9.5g/dL，(iv)白蛋白＜3.0g/dL(30g/L)，(v)总胆红素＞2×ULN(在一些实施方案中不包括已知是或怀疑是吉尔伯特病(Gilbert’s disease)的情况)，(vi)AST和ALT＞2.5×ULN，和/或(vii)血清肌酐＞1.5×ULN或计算的肌酐清除率(CrCL)＜30mL/分钟(Cockroft-Gault方程)或者正在进行肾透析。

在本文中提供的任一种方法中，甲状腺功能减退是TSH≥3mIU/L或4.0mIU/L且低游离T3(＜230ng/dL)或游离T4(＜0.7ng/dL)。

在本文中提供的任一种方法中，对象患有亲PSMA转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)。

在本文中提供的任一种方法中，对象患有亲PSMA mCRPC并且在先前的抗雄激素治疗情况下具有疾病进展。

在本文中提供的任一种方法中，先前的抗雄激素治疗是先前的阿比特龙治疗。

在本文中提供的任一种方法中，每隔一段时间评估对象的全身骨扫描以确定随时间的变化和/或确定骨扫描指数(Bone Scan Index，BSI)。

在本文中提供的任一种方法中，所述方法还包括在施用一个或更多个剂量的I-131 1095和施用一个或更多个剂量的恩杂鲁胺之前对对象进行评估，所述评估包括(例如，以下一项或更多项或全部)：(a)确定对象患有去势抗性前列腺癌且血清睾酮≤50ng/dL(1.73nM)，(b)确定对象患有通过全身骨扫描中的骨病灶或在CT/MRI上根据RECIST 1.1可测量的软组织病灶而记录的转移性疾病，(c)确定对象在先前的阿比特龙治疗情况下具有疾病进展，(d)确定对象不具有先前的基于紫杉烷类的化学治疗，(e)确定对象具有用双膦酸盐进行的先前治疗并且先前保持稳定剂量持续≥4周，以及(f)确定对象的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态为0至2。

在本文中提供的任一种方法中，所述方法还包括在施用一个或更多个剂量的I-131 1095和施用一个或更多个剂量的恩杂鲁胺之前对对象进行评估，所述评估包括(例如，以下一项或更多项或全部)：(a)确定对象在之前的4周内未接受任何抗肿瘤治疗(在一些实施方案中不包括阿比特龙、促性腺激素释放激素(GnRH)治疗和/或非放射性骨靶向剂)，(b)确定对象未接受针对前列腺癌的先前化学治疗，(c)确定对象在之前的6个月内未接受用锶-89、钐-153、铼-186、铼-188、镭-223进行的治疗，(d)确定对象不具有先前半身辐照或针对＞25％的骨髓的先前外射束放射治疗，(e)确定对象不具有先前的PSMA靶向放射配体治疗，(f)确定对象没有器官功能受损，以及(g)确定对象没有甲状腺功能减退。

在本文中提供的任一种方法中，恩杂鲁胺的每个剂量和/或I-131 1095的每个剂量是本文中提供的这样的剂量中的任一种。在本文中提供的任一种方法中，I-131 1095的每个剂量为75至100mCi。在本文中提供的任一种方法中，每12周施用或提供I-131 1095剂量。在本文中提供的任一种方法中，每8周施用或提供I-131 1095剂量。在本文中提供的任一种方法中，每天一次经口施用或提供恩杂鲁胺的每个剂量。在本文中提供的任一种方法中，恩杂鲁胺的每个剂量是每天一次经口施用或提供的四粒40mg胶囊剂。在本文中提供的任一种方法中，I-131 1095的每个剂量是每8至14周施用或提供的75至100mCi并且恩杂鲁胺的每个剂量是每天一次经口施用或提供的四粒40mg胶囊剂。

在本文中提供的任一种方法中，静脉内施用I-131 1095的每个剂量。

在本文中提供的任一种方法中，所述方法提供了根据PCWG3标准的PSA响应率，其被定义为首次出现PSA自基线下降50％或更多。

在本文中提供的任一种方法中，所述方法提供了基于针对软组织的RECIST 1.1或针对骨的PCWG3(PCWG3-修改的RECIST 1.1)的部分响应(partial response，PR)或完全响应(complete response，CR)。

在本文中提供的任一种方法中，简明疼痛量表(brief pain inventory)疼痛强度评分在施用I-131 1095和恩杂鲁胺之后6个月时降低。在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中，在施用I-131 1095和恩杂鲁胺之后6个月时降低的简明疼痛量表疼痛强度评分是一种或更多种疼痛评分的任何降低。

在本文中提供的任一种方法中，BSI指数在施用I-131 1095和恩杂鲁胺之后自基线降低。在本文中提供的任一种方法中，在施用I-131 1095和恩杂鲁胺之后BSI指数自基线的降低为降低5％或更多、10％或更多、20％或更多或者50％或更多。

在本文中提供的任一种方法中，前列腺癌治疗的功能评估(FunctionalAssessment of Cancer Therapy-Prostate，FACT-P)问卷的总体和组分评分在施用I-1311095和恩杂鲁胺之后自基线提高。在本文中提供的任一种方法中，前列腺癌治疗的功能评估(FACT-P)问卷的总体和组分评分在施用I-131 1095和恩杂鲁胺之后自基线提高了FACT-P评分的一个或更多个组分的1个单位或更多的提高。

在本文中提供的任一种方法中，EQ-5D-5L指数在施用I-131 1095和恩杂鲁胺之后自基线EQ-5D-5L指数提高。在本文中提供的任一种方法中，EQ-5D-5L指数在施用I-1311095和恩杂鲁胺之后自基线EQ-5D-5L指数提高了至少5个或更多个健康评分单位(基于零(最差的健康状况)至100(最好的健康状况)的量表)。

在另一个方面中，提供了药盒，其包含各自含有一个或更多个剂量的I-131 1095或产生I-131 1095的组分的一个或更多个容器。在本文中提供的任一种药盒中，恩杂鲁胺的每个剂量和/或I-131 1095的每个剂量是本文中提供的这样的剂量中的任一种。在本文中提供的任一种药盒中，I-131 1095的每个剂量为75至100mCi，或者所述组分是产生多至200mCi的量的I-131 1095的组分。

在本文中提供的任一种药盒中，药盒包含或者还包含各自含有一个或更多个剂量的恩杂鲁胺的一个或更多个容器。

在本文中提供的任一种药盒中，药盒包含或者还包含各自含有一个或更多个剂量的[18F]DCFPyL或产生[18F]DCFPyL的组分的一个或更多个容器。

在本文中提供的任一种药盒中，药盒还包含稀释剂。

在本文中提供的任一种药盒中，药盒还包含用于放射性标记药盒的任一种或更多种或全部化合物的说明书和/或用于施用药盒的任一种或更多种或全部化合物的说明书。

在本文中提供的任一种药盒中，药盒还包含例如用于治疗转移性去势抗性前列腺癌患者的患者处方信息(例如用于本文中提供的任一对象)，所述患者是亲前列腺特异性膜抗原(PSMA)的、未接受过化学治疗的并且在阿比特龙的情况下具有进展，这样的信息包括用于给药和施用的说明书。

在本文中提供的任一种药盒中，药盒还包含用于用所述组分产生任一种或更多种或全部化合物的说明书。

在本文中提供的任一种药盒中，包含一个或更多个剂量的I-131 1095的容器在铅屏蔽装置内提供。

发明详述

本发明至少部分地涉及与恩杂鲁胺组合的I-131 1095在治疗前列腺癌，特别是去势抗性转移性前列腺癌中的有效性的令人惊讶的发现。认为该组合治疗可克服对抗雄激素治疗(例如阿比特龙)产生的抗性，同时使细胞对放射治疗诱导的细胞死亡敏感。

小分子治疗剂I-131(碘-131)1095与前列腺特异性膜抗原(PSMA)(一种在前列腺癌细胞中高度表达的蛋白质)的胞外结构域结合，并在结合之后被前列腺癌细胞内化，在那里其I-131β辐射杀伤恶性细胞。在体内任何地方向前列腺癌细胞特异性递送辐射的能力，使得精确使用常用的治疗(辐射)来攻击系统性疾病。临床前数据已表明，高的肿瘤摄取和对肾辨别有利的肿瘤产生了肿瘤的致死辐射剂量，同时使正常组织剂量最小化。在人前列腺癌小鼠模型中，以单剂量或多剂量方案施用的化合物显著降低肿瘤负担持续延长的时间段并增强存活而没有显著的毒性迹象。当在同情使用(compassionate use)环境中使用时，I-131 1095显著降低了PSA水平和骨痛，但在一组深度预治疗的晚期前列腺癌患者中良好耐受。

I-131 1095(或131I 1095)(即131I-(S)-2-(3-((S)-1-羧基-5-(3-(4-碘苯基)脲基)戊基)脲基)戊二酸)的化学结构为：

其对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体也包含在“I-131 1095”的定义中。美国专利No.8,487,129描述了这样的化合物，所述化合物及其制备方法通过引用并入本文。在一个实施方案中，这些化合物用于本文中提供的任一种方法和组合物中。

本文中使用的“抗雄激素”是指阻断(例如，抑制)雄激素和雄激素调节分子的作用的试剂。肾上腺素受体拮抗剂在本文中被认为是抗雄激素。术语“抗雄激素”包括抗雄激素、抗雄激素类似物和抗雄激素衍生物。在前列腺癌中，抗雄激素阻断了睾酮的活性，这通常使前列腺癌生长减慢。在一些实施方案中，抗雄激素阻断由CYP17A基因编码的酶细胞色素P450 17A1。抗雄激素可以是类固醇的或非类固醇的(也称为“纯”的)。抗雄激素的一些实例包括但不限于：阿比特龙

恩杂鲁胺

尼鲁米特(nilutamide)

氟他胺(flutamide)

比卡鲁胺(bicalutamide)

和奥特罗奈(Orteronel)(TAK-700，TokaiPharmaceuticals，Inc.)

本文中提供的对象是患有前列腺癌的对象，其上表达或可表达PSMA。PSMA是在前列腺组织中表达的100kD II型膜糖蛋白(Horoszewicz et al.，1987，Anticancer Res.7：927-935；美国专利No.5,162,504)。PSMA被表征为与转铁蛋白受体具有序列同源性(Israeli et al.，1994，Cancer Res.54：1807-1811)并且具有NAALADase活性(Carter etal.，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93：749-753)的II型跨膜蛋白。PSMA在前列腺癌中以提高的量表达(Horoszewicz et al.，1987，Anticancer Res.7：927-935；Rochon etal.，1994，Prostate 25：219-223；Murphy et al.，1995，Prostate 26：164-168；和Murphyet al.，1995，Anticancer Res.15：1473-1479)。

在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中，对象已具有先前的抗雄激素治疗(例如用阿比特龙)。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，这样的对象已具有先前的抗雄激素治疗(例如用阿比特龙)，但是不具有先前的细胞毒性化学治疗(例如用紫杉烷类化学治疗)。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，这样的对象中的任一个患有尽管进行了这些先前治疗但仍进展的前列腺癌。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，这样的对象中的任一个是患有尽管进行了先前治疗但仍进展的mCRPC的对象。

在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中，对象已具有多轮先前的抗雄激素治疗(例如用阿比特龙)。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，对象已具有先前的抗雄激素治疗(例如用阿比特龙)，但是不具有先前的细胞毒性化学治疗(例如用紫杉烷类化学治疗)。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，这样的对象中的任一个患有尽管进行了先前治疗但仍进展的前列腺癌。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，这样的对象中的任一个是患有尽管进行了先前治疗但仍进展的mCRPC的对象。

本文中使用的“进展”是指例如在治疗(例如分别为在本文中提及的先前治疗中的任一种或其组合)的情况下，未降低的前列腺癌细胞增殖。疾病进展可由以下指示：升高的PSA水平(例如，在具有或不具有≥3周之后的第二次这样的进展评估的情况下，自基线或先前的测量提高≥25％并且高于最低点≥2ng/mL)、由RECIST 1.1定义的软组织疾病进展、由骨扫描中的两个或更多个新病灶和/或放射影像学上明显的疾病区域中的新疼痛定义的骨病进展。在本文中提供的任一种方法中，进展用本文中提供的任一种或更多种方法来确定或已用其确定。在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中，进展中的前列腺癌基本上不受先前治疗或其组合的抑制，并且将被临床医生认为是无响应的。

在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中，对象具有或已具有软组织或骨进展，例如在相对于在先前的阿比特龙治疗期间或停止阿比特龙之后进行的比较扫描示出了进展的扫描的情况下。在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中，对象具有或已具有软组织或骨进展，例如在相对于来自先前扫描(例如在先前的阿比特龙治疗期间或停止阿比特龙之后进行的)的结果示出了进展的扫描的情况下。

在本文中提供的任一种方法中，进展用本文中提供的任一种方法来确定或已用其确定。

在本文中提供的任一种方法的一个方面中，提供了治疗本文中提供的任一种对象的方法，所述方法包括施用一个或更多个剂量的I-131 1095和一个或更多个剂量的恩杂鲁胺。在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中，任一种方法可包括在施用一个或更多个剂量的I-131 1095和一个或更多个剂量的恩杂鲁胺之前在对象中确定肿瘤亲合力的步骤。在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中，仅对表达亲PSMA转移性去势抗性前列腺癌的对象用一个或更多个剂量的I-131 1095和一个或更多个剂量的恩杂鲁胺进行治疗。

“肿瘤PSMA亲合力”是通过对前列腺癌细胞上的PSMA水平进行成像的肿瘤负担的测量。值得注意的是，该测量可指示对象将受益于本文中提供的任一种方法的似然。肿瘤亲合力可用[18F]DCFPyL，例如用PET/CT(即[18F]DCFPyL PET/CT)确定。PyL(也称为[18F]DCFPyL)是氟化的PSMA靶向正电子发射体层成像(“Positron Emission Topography，PET”)显像剂，其能够使转移(例如骨转移和软组织转移或这二者)可视化。用这样的试剂成像可用于确定复发性和/或转移性前列腺癌的存在或不存在。美国专利No.8,778,305描述了这样的化合物，所述化合物及其制备方法通过引用并入本文。在一个实施方案中，所述化合物用于本文中提供的任一种方法和组合物中。

在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中，肿瘤亲合力是用[18F]DCFPyLPET/CT确定的。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，肿瘤亲合力是用[18F]DCFPyL PET/CT确定的，并且如果确定了SUV计数自基线显著提高，则所述对象是本文中提供的方法可对其具有益处的对象。因此，在本文中提供的任一种方法中，所述对象是这样的对象。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，治疗的对象是其中使用[18F]DCFPyL PET/CT的肿瘤亲合力评估指示在骨病灶中的显著摄取(SUV＞1.5×肝SUV)和/或指示在长直径＞2cm的内脏或淋巴结病灶中的显著摄取的对象。在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中，如果在至少一个病灶中观察到摄取，则摄取是显著的。本文中提供的任一种方法可包括在用本文中提供的组合治疗进行治疗之前和/或期间在对象中评估肿瘤亲合力的步骤。

根据本文中提供的任一种方法治疗的对象的治疗效力还可通过根据前列腺癌临床试验工作组3(Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3，PCWG3)标准评估前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)响应率来评价，所述响应率被定义为例如与单独的恩杂鲁胺相比I-131 1095和恩杂鲁胺自基线的确定的50％或更大的下降。还可评价次要终点，包括基于实体瘤临床疗效评价标准(Response Evaluation CriteriaIn Solid Tumor，RECIST)的放射影像学响应、无进展存活(Progression Free Survival，PFS)和总体存活(overall survival，OS)。肿瘤亲合力也可在本文中提供的任一种治疗之后评价。本文中提供的任一种方法可包括评价本文中提供的任一个或更多个终点的步骤。

本文还提供了组合物(例如药盒)，例如药物组合物，其包含I-131 1095、恩杂鲁胺或[18F]DCFPyL。在一些实施方案中，组合物包含与任何前述化合物或其组合组合的生理学上可接受的或可药用的载体、赋形剂或稳定剂。本文中使用的“可药用载体”或“生理学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有盐、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。本文中使用的“可药用载体”是指适合于施用于人的一种或更多种相容性固体或液体填充剂、稀释剂或包封物质。术语“载体”表示天然或合成的有机或无机成分，活性成分与其组合以促进应用。载体可适合于静脉内施用(例如，通过注射或输注)。

在本文中提供的任一种方法的一些实施方案中，组合物可以以可药用量和可药用组合物施用于对象。术语“可药用”意指不干扰活性成分的生物活性的有效性的无毒物质。这样的组合物可包含盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体以及任选地其他治疗剂。当用于药物时，盐应该是可药用的，但是非可药用盐可方便地用于制备其可药用盐，并且不被排除在外。本文中使用的“施用”是直接或间接施用(例如，向对象指导治疗剂或开治疗剂的处方，其中作为指导或开处方的结果对象自己施用或服用治疗剂)。

在本文中提供的任一种组合物或方法的一些实施方案中，组合物可方便地以单位剂型呈现并且可通过药学领域中公知的任何方法制备。在本文中提供的任一种组合物或方法的一些实施方案中，通过将活性化合物与液体载体、细分的固体载体或这二者均匀且紧密地联合，并随后(如果需要的话)使产品成形来制备组合物。

一般来说，组合物是无菌的。组合物可通过任何常规途径(包括注射)或通过随时间的逐渐输注来施用。施用可以是例如静脉内的。对于恩杂鲁胺组合物，所述组合物可以是用于经口施用(例如以胶囊剂形式)的组合物。

在一些实施方案中，本文中提供的组合物可以以在本文中提供的任一种组合物或方法中的有效量存在或者施用。“有效量”是单独的或与其他剂量一起或与一种或更多种其他化合物一起产生期望的响应(例如，抑制表达PSMA的前列腺癌细胞的细胞增殖和/或杀伤表达PSMA的前列腺癌细胞)的活性化合物的量。对于癌症，这可仅涉及例如暂时减慢癌症的进展，但是更优选地，其涉及永久地终止癌症的进展。这可通过常规方法来监测。

本文中还提供了包含所述组合物的药盒。在所提供的任一种药盒的一些实施方案中，药盒包含含有I-131 1095的至少一个容器。在所提供的任一种药盒的另一个实施方案中，药盒还包含恩杂鲁胺。在所提供的任一种药盒的另一个实施方案中，药盒还包含[18F]DCFPyL或一种或更多种可在产生[18F]DCFPyL的方法中使用的化合物。在所提供的任一种药盒的一些实施方案中，药盒可包含载体，所述载体被分隔以在药盒中紧密限制地接受一个或更多个容器或一系列容器，例如试管、小瓶、烧瓶、瓶、注射器等。药盒的组分可包装在水性介质等中。在一些实施方案中，本文中提供的任一种药盒还包含稀释剂和/或用于放射性标记的说明书和/或用于稀释药盒的水性组分的说明书。容器可被封闭在用于本文中提供的任一种药盒的铅屏蔽装置内。

实施例

实施例1-多中心、随机化、对照的2期研究：与恩杂鲁胺组合的I-131-1095放射治疗在转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)患者中的效力和安全性，所述患者是亲¹⁸F-DCFPyL前列腺特异性膜抗原(PSMA)的、未接受过化学治疗的并且在阿比特龙(ARROW)情况下具有进展。

本研究是与单独的恩杂鲁胺相比，与恩杂鲁胺组合的I-131-1095放射治疗(＜100mCi/剂量，每8周，持续多至4次剂量)在患有进行性mCRPC的患者中的多中心、开放标签、随机化的2期研究。患者在阿比特龙情况下具有进展，并且被指出用恩杂鲁胺进行治疗。患者不具有用基于紫杉烷类的化学治疗进行的先前治疗。

约120名对象接受I-131-1095加恩杂鲁胺。对象用¹⁸F-DCFPyL PET/CT进行PSMA成像以确认PSMA高表达。在第一剂量治疗之后对所有对象进行随访一年，以进行以下前列腺癌评估：PSA、在CT/MR上的疾病状态、骨扫描和¹⁸F-DCFPyL-PET、自动骨扫描指数、SSE、存活状态和患者报告结局(patient reported outcome，PRO)。实体瘤临床疗效评价标准1.1版(RECIST 1.1)和前列腺癌临床试验工作组3(PCWG3)标准的共识指南用于确定放射学响应以及临床和放射影像学疾病进展。

安全性和耐受性通过收集治疗紧急AE，监测生命体征和健康检查、安全性实验室测试和ECG进行评估。在治疗期完成或提前中止之后的一年，收集存活数据、特别关注的不良事件(adverse event of special interest，AESI)和新的抗癌治疗。

满足资格标准的对象接受18F-DCFPyL和PET/CT以评估随机化标准。如果基于方案定义的亲合力标准的中心评估，对象未表现出PSMA肿瘤亲合力，则他们的总研究持续时间估计多至45天。将满足所有资格和随机化标准的对象随机化(2∶1)以接受I-131-1095加恩杂鲁胺或单独的恩杂鲁胺，并计划在其首次I-131-1095和/或恩杂鲁胺剂量之后多至12个月的治疗期内进行随访访视，并且对于此后的另一12个月，进行存活和安全性随访。随机化对象的最大总研究持续时间为25个月加15天。

治疗期包含20次访视，包括4次I-131 1095给药周期(16次访视)和4次另外的安全性/效力访视。给药周期被定义为从给药第一天开始的8周时间。给药周期的开始对应于接受I-131 1095的对象施用研究药物的日期。超过8周之周期的给药延迟可进行长至另外6周。以100mCi静脉内施用I-131 1095用于初始治疗剂量，并且多至3次的另外的剂量(各自为75mCi至100mCi)间隔至少8周施用，如由初始剂量学评价和剂量限制事件的出现确定的。根据护理标准按照医生的处方，恩杂鲁胺(Xtandi)每天一次经口给予。通常来说，剂量为每天四粒40mg胶囊剂(160mg)。

IP剂量和施用模式：

在本研究中有两种研究产品(investigational product，IP)：

1)在随机化之前，向所有对象施用用于前列腺癌病灶成像的18F-DCFPyL(PyL)，以确定随机化对象中用I-131 1095进行的治疗的PSMA亲合力。在计划的施用日以单位剂量注射器(包含在铅屏蔽的单位剂量系统中)向每个机构提供PyL，对于9mCi(333MBq)单位剂量，无需另外的制备。

2)在随机化之后施用用于前列腺癌的PSMA靶向治疗的I-131 1095。包含I-131-1095的每个屏蔽小瓶在-70℃下冷冻运输，并储存在≤-70℃下或者解冻以立即使用。每个小瓶在校准时间(Time of Calibration，TOC)时包含约200mCi I-131-1095。在撤回研究放射性药物期间，使用无菌操作以进行多至100mCi(例如，75至100mCi)的处方剂量的IV施用。

诊断和主要资格标准：纳入标准：

对象满足以下纳入标准：

1.男性≥18岁

2.经组织学或细胞学确认的前列腺腺癌，在初始诊断时无神经内分泌分化或小细胞特征

3.去势抗性前列腺癌，且筛选时血清睾酮≤50ng/dL(1.73nM)

4.转移性疾病，其通过在随机化之前或在筛选之前多至21天，全身骨扫描中的骨病灶或在CT/MRI上根据RECIST 1.1可测量的软组织病灶记录

5.在先前的阿比特龙治疗情况下具有疾病进展的证据。疾病进展通过满足至少一项以下标准来定义：

a.由间隔至少1周的至少两次PSA水平升高定义的PSA进展

b.由RECIST 1.1定义的软组织疾病进展*

c.由骨扫描中的两个或更多个新病灶定义的骨病进展*

*对于基于软组织或骨进展而登记的对象，基线扫描相对于在先前的阿比特龙治疗期间或停止阿比特龙之后进行的比较扫描示出了进展。如果所述比较扫描不可用，则基线扫描报告参考先前的扫描来记录进展

6.计划用恩杂鲁胺进行治疗

7.不合格或者基于个人偏好或医生意见选择不接受基于紫杉烷类的化学治疗的对象。可使患者不合格或拒绝接受基于紫杉烷类的化学治疗但允许他们仍然有资格接受I-131-1095的条件的一些实例包括以下：

a.症状性周围神经病CTCAE 2级或更高；

b.根据研究者或治疗医生，具有临床上显著的心血管疾病

8.接受双膦酸盐，在随机化之前必须保持稳定剂量持续≥4周的对象

9.东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态为0至2

10.如果性活跃，则同意从给药时到最后的I-131 1095剂量之后28天，使用医学上可接受的节育方法(例如，与屏障物(例如避孕套)组合的杀精剂)或禁欲。从给药时到最后的I-131 1095剂量之后28天禁止精子捐献。除非绝经后或禁欲，否则女性伴侣必须使用激素避孕或屏障避孕。

11.由研究者或治疗医生确定的至少6个月的估计的预期寿命

12.能够并且愿意提供签署的知情同意书并遵守协议要求

排除标准：

满足任何以下排除标准的对象不符合本研究：

1.除阿比特龙、促性腺激素释放激素(GnRH)治疗和非放射性骨靶向剂之外，在随机化的4周内接受了任何抗肿瘤治疗

2.接受了针对前列腺癌的先前化学治疗

3.具有如基线骨扫描中证明的超级影像(superscan)

4.在随机化之前的6个月内用锶-89、钐-153、铼-186、铼-188、镭-223进行了治疗

5.具有先前半身辐照。具有针对＞25％的骨髓的先前外射束放射治疗

6.具有先前的PSMA靶向放射配体治疗

7.在随机化的4周内进行了大手术

8.具有器官功能受损，如通过在筛选实验室中的以下实验室值证明的：

a.绝对中性粒细胞计数＜1500μL

b.血小板计数＜100,000/μL

c.血红蛋白＜9.5g/dL

d.白蛋白＜3.0g/dL(30g/L)

e.除非在已知是或怀疑是吉尔伯特病的情况下，否则总胆红素＞2×ULN

f.AST和ALT＞2.5×ULN

g.血清肌酐＞1.5×ULN或计算的肌酐清除率(CrCL)＜30mL/分钟(Cockroft-Gault方程)或者目前正在进行肾透析

9.具有甲状腺功能减退，如通过筛选TSH≥3.0mIU/L以及确定的低的游离T3(＜230ng/dL)或游离T4(＜0.7ng/dL)所证明的

10.在筛选期间针对心率校正的QT间隔(QTc)＞470毫秒

11.在同意之前曾使用恩杂鲁胺持续＞7天

12.在研究期间，计划启动前列腺癌替代治疗、研究性治疗或参与临床试验

13.具有根据包装插入物，为用恩杂鲁胺

进行的治疗的禁忌症的癫痫(即临床上显著的神经障碍)或任何其他病症的病史或风险

14.具有除前列腺癌之外的活性恶性肿瘤，其中排除了有效治疗的非黑素瘤皮肤癌、原位癌或非肌层浸润性膀胱癌/尿路上皮癌

15.根据研究者的见解，具有在获得可靠数据、实现研究目标或完成研究方面有损害的任何医学病症或其他情况的对象。

随机化标准：

如通过以下标准定义的，还针对18F-DCFPyL亲合力筛选对象以进行随机化：

·18F-DCFPyL PET/CT成像显示了在除以下指出的之外的至少一个病灶(在一个实施方案中的所有病灶)中的显著PSMA摄取(最大SUV＞1×肝平均SUV)：

ο短轴＜1.0cm的PSMA阴性软组织病灶；

ο短轴＜1.5cm的PSMA阴性淋巴结病灶；

ο具有短轴＜1.0cm的软组织组分或者没有任何尺寸的软组织组分的PSMA阴性骨病灶

在随机化治疗的第一剂量之后，对所有对象进行随访一年，以进行以下前列腺癌评估：PSA、在CT/MR上的疾病状态、骨扫描和18F-DCFPyL-PET、自动骨扫描指数、SSE、存活状态和患者报告结局(PRO)。研究人员使用实体瘤临床疗效评价标准1.1版(RECIST 1.1)和前列腺癌临床试验工作组3(PCWG3)标准的共识指南以确定放射学响应以及临床和放射影像学疾病进展。

效力研究终点：

主要终点：根据PCWG3标准的PSA响应率被定义为首次出现PSA自基线下降50％或更多，其通过在至少3周之后的第二次测量确定。

次要终点：

·自基线至针对每位患者进行的最终评估的客观响应率(objective responserate，ORR)，其被定义为具有基于针对软组织的RECIST 1.1或针对骨的PCWG3(PCWG3-修改的RECIST 1.1)的部分响应(PR)或完全响应(CR)的患者的比例

·PFS，其被定义为自随机化至首次出现分别基于针对软组织的RECIST 1.1或针对骨的PCWG3-修改的RECIST 1.1的放射影像学进展或方案定义的明确临床进展或因任何原因在研究中死亡的时间

·OS，其被定义为自随机化至因任何原因死亡的时间

·PSA进展，其被定义为自随机化至PSA首次自基线提高≥25％并且高于最低点≥2ng/mL的日期的时间，其由根据PCWG3，≥3周之后的定义进展的第二次PSA评估确认

·rPFS，其被定义为自随机化至首次出现基于PCWG3-修改的RECIST1.1的放射影像学进展的时间

·响应持续时间，其被定义为自完全响应或部分响应的首个日期至首次出现基于PCWG3-修改的RECIST 1.1的放射影像学进展或方案定义的明确临床进展的时间。

·至下次治疗的时间，其被定义为自随机化至开始前列腺癌的任何新治疗的时间

探索性效力终点：

·18F-DCFPyL摄取，其被定义为SUV自基线的变化

18F-DCFPyL阳性病灶计数在基线中的变化

·自随机化至第一次症状性骨骼事件(symptomatic skeletal event，SSE)的时间，所述骨骼事件被定义为症状性骨折、对骨的放射或手术或者脊髓压迫症

·疼痛进展率，其被定义为在6个月时，简明疼痛量表短表(Brief PainInventory Short Form，BPI-SF)疼痛强度评分自基线提高≥30％

·根据FACT-P，在身体领域自基线的变化

·根据FACT-P，在社会/家庭领域自基线的变化

·根据FACT-P，在情绪领域自基线的变化

·根据FACT-P，在能力/健康领域自基线的变化

·前列腺癌治疗的功能评估(FACT-P)问卷的总体和组分评分自基线的变化

·SF-12v2领域评分、身体健康总评(Physical Component Summary，PCS)评分和精神健康总评(Mental Component Summary，MCS)评分自基线的变化

·EQ-5D-5L VAS的概要统计

·EQ-5D-5L指数的概要统计

·aBSI自基线的变化

·ECOG表现状态自基线的变化

效力评估

PSA(总)

PSA(总)将在整个研究过程中每隔一段时间评估。

放射影像学评估

对象将每隔一段时间或在怀疑有进展的任何时间进行CT/MRI、全身骨扫描和¹⁸F-DCFPyL PET/CT。将使用针对在CT/MRI上可测量的软组织疾病的RECIST 1.1和针对骨扫描中的骨病的PCWG3进行放射影像学响应和进展的评估。仅在基线时具有任一表现的患者将被包含在各自的评估中。对于任何给定的患者在整个研究过程中应使用相同的成像模式。在已确定并记录了放射影像学进展之后，不再需要进行放射影像学成像。

基于¹⁸F-DCFPyL PET/CT的肿瘤负担将在中心核心成像实验室基于SUV、病灶计数、肿瘤体积和总病灶PSMA表达进行评估。总病灶PSMA表达将通过将肿瘤体积和平均SUV相乘来计算。

骨扫描

每隔一段时间获得放射性核素骨扫描(^99mTc或¹⁸F-NaF PET/CT，取决于部位的护理标准)。如果作为筛选的一部分进行，则¹⁸F-NaF PET骨扫描在注射¹⁸F-DCFPyL之前必须进行至少五个物理半衰期(10小时)。研究者将评估骨扫描的放射影像学响应和进展以用于PSMA亲合力和aBSI评估。

CT或MRI

每隔一段时间获得腹部和骨盆的对比增强(如果无禁忌症的话)CT或MRI以及胸部CT。在注射研究药物之前的5天内不能施用高密度的经口对比剂(可接受经口的水对比剂)。

每隔一段时间进行¹⁸F-DCFPyL(PyL)PET/CT成像。所有PyL PET/CT扫描均应以DIACOM格式提交以评价肿瘤亲合力、PyL摄取(由总SUV计数和PyL阳性病灶计数定义)自基线的变化。

自动骨扫描指数(Automated Bone Scan Index，aBSI)

每隔一段时间评估对象的全身骨扫描以确定随时间的变化。骨扫描指数(BSI)被定义为骨转移占总骨骼质量的百分比。aBSI(自动BSI)是用于根据全身平面骨扫描自动和半自动地估算BSI的软件。

放射影像学进展

根据PCWG3，骨病的放射影像学进展被定义为在治疗之后的第一次扫描中出现2个或更多个新的骨病灶，在接下来的验证扫描中看见至少2个另外的新病灶。如果在验证扫描中看见至少2个另外的新病灶，则进展日期为治疗之后的第一次扫描，确定前两个新的骨病灶的日期。对于在治疗之后第一次扫描之后的所有其他扫描，进展被定义为当与治疗之后的第一次扫描相比出现至少两个新病灶，并随后在后续扫描中确认。进展日期是首次记录至少两个新病灶的扫描的日期。

根据PCWG3-修改的RECIST 1.1的结节和内脏疾病的放射影像学进展被定义为使用研究中的最小总和作为参考，目标病灶的直径总和提高至少20％。目标病灶的直径总和还必须绝对提高至少5mm。一个或更多个新病灶的出现也被认为是进展。

明确的临床进展

当对象不再被认为受益(NCLB)于I-131 1095治疗并且发生以下任何情况时，定义明确的临床进展：

a)需要长期使用阿片类药物(opiate)(长期使用阿片类药物(排除对乙酰氨基酚-阿片类药物固定剂量组合)将被认为是每天使用持续超过连续7天或在14天时间内每天使用超过10天)的前列腺癌疼痛的新发作，或者

b)由于前列腺癌而导致的ECOG表现状态恶化至≥3，或者

c)针对前列腺癌的细胞毒性化学治疗的开始，或者

d)由于肿瘤进展的并发症而进行放射治疗或手术干预。由于前列腺癌的症状的姑息性放射治疗将不被认为是明确进展并且将不命令中止研究药物。

症状性骨骼事件(SSE)

SSE将作为不良事件收集，并被定义为症状性骨折、对骨的放射或手术或者脊髓压迫症。无症状性骨折是骨骼相关事件并且不被认为是具有明显临床显著性的SSE。

简明疼痛量表-短表(BPI-SF)

简明疼痛量表问卷是经过验证的工具，其是评估疼痛水平、疼痛对日常生活活动的影响以及镇痛药使用的患者自我评估量表。本研究中使用的简明疼痛量表的短表(BPI-SF)可在附录A中找到。另一个实例可在npcrc.org/files/news/briefpain_short.pdf中找到。任何这样的问卷均可用于本文中提供的任一种方法中。

前列腺癌治疗的功能评估(FACT-P)

FACT-P生活质量(quality of life，QoL)问卷是专门设计以用于前列腺癌患者的多维、自我报告的QoL工具。它由27个核心项目组成，所述项目在四个领域：身体、社会/家庭、情绪和能力状况方面评估患者功能，其还补充有12个位点特异性项目以评估前列腺相关症状。每个项目均以0至4的李克特式量表(Likert-type scale)进行评级，并随后组合以产生每个领域的子量表评分以及整体生活质量评分，其中分数越高表示QoL越好。参见附录B、附录E和facit.org/FACITOrg/Questionnaires，例如FACT-P问卷。任何这样的问卷均可用于本文中提供的任一种方法中。

EQ-5Q-5L

EQ-5D-5L由有5个项目的问卷和EQ视觉模拟量表(EQ Visual Analogue scale，EQVAS)组成。描述性系统包含5个维度(行动、自我照顾、日常活动、疼痛/不舒服、焦虑/沮丧)。每个维度均有5个等级：没有问题、有轻度的问题、有中度的问题、有严重的问题和有极其严重的问题。要求调查对象通过在关于5个维度的每一个中的最适当陈述的方框内打勾(或打叉)来表明他的健康状况。该决定产生了表示针对该维度所选择的水平的1位数。5个维度的数字可组合为描述调查对象的健康状况的5位数。应注意的是，数字1至5没有算术特性并且因此不应被用作基数评分。关于EQ-5D-51，参见附录C。EQ-5D指南的另一些实例可在euroqol.org/publications/user-guides上找到。任何这样的问卷均可用于本文中提供的任一种方法中。

SF-12v2健康调查

SF-12v2健康调查是可以自己执行或面谈执行的具有12个项目的一般健康调查。该调查测量了八个健康领域(身体功能、生理作用、身体疼痛、一般健康、生活力、社会能力、情绪作用、心理健康)。这些共同提供了基于心理测量学的身体健康总评(PCS)和精神健康总评(MCS)评分。关于SF-12v2健康调查，参见附录D。还参见Maruish，M.E.(Ed.).(2012)。出于其他实例的目的，并入User’s manual for the SF-12v2 Health Survey(第3版).Lincoln，RI：QualityMetric。任何这样的调查均可用于本文中提供的任一种方法中。

Claims

1.治疗患有亲前列腺特异性膜抗原(PSMA)前列腺癌的对象的方法，所述方法包括：

向对象施用一个或更多个剂量的I-131 1095并施用一个或更多个剂量的恩杂鲁胺，其中在施用所述一个或更多个剂量的I-131 1095和施用所述一个或更多个剂量的恩杂鲁胺之前，评估所述对象的肿瘤PSMA亲合力。

2.权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括在施用所述一个或更多个剂量的I-1311095和施用所述一个或更多个剂量的恩杂鲁胺之前，在所述对象中评估肿瘤亲合力。

3.权利要求1或2所述的方法，其中所述肿瘤亲合力是用[18F]DCFPyL PET/CT评估的。

4.权利要求3所述的方法，其中所述[18F]DCFPyL PET/CT指示在除以下之外的至少一个病灶中的显著摄取(最大SUV＞1×肝平均SUV)：

(a)短轴＜1.0cm的PSMA阴性软组织病灶，

(b)短轴＜1.5cm的PSMA阴性淋巴结病灶；以及

(c)具有短轴＜1.0cm的软组织组分或者没有任何尺寸的软组织组分的PSMA阴性骨病灶。

5.权利要求3或4所述的方法，其中所述[18F]DCFPyL PET/CT指示在骨病灶中的显著摄取(SUV＞1.5×肝SUV)和/或指示在长直径＞2cm的内脏或淋巴结病灶中的显著摄取。

6.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象是本文中所述的任一种对象。

7.权利要求6所述的方法，其中所述对象是实施例1中的纳入标准和/或排除标准中定义的对象。

8.权利要求6所述的方法，其中所述对象满足以下一项或更多项或全部：

(a)患有去势抗性前列腺癌且血清睾酮≤50ng/dL(1.73nM)，

(b)患有通过全身骨扫描中的骨病灶或在CT/MRI上根据RECIST 1.1可测量的软组织病灶而记录的转移性疾病，

(c)在先前的阿比特龙治疗情况下具有疾病进展，

(d)未接受先前的基于紫杉烷类的化学治疗，

(e)具有用双膦酸盐进行的先前治疗并且先前保持稳定剂量持续≥4周，和/或

(f)东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态为0至2。

9.权利要求8所述的方法，其中在先前的阿比特龙治疗情况下的疾病进展通过满足以下至少一项来定义：

(i)由间隔至少1周的至少两次PSA水平升高定义的PSA进展，

(ii)由RECIST 1.1定义的软组织疾病进展，以及

(iii)由骨扫描中的两个或更多个新病灶定义的骨病进展。

10.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象：

(a)在之前的4周内未接受任何抗肿瘤治疗，

(b)未接受针对前列腺癌的先前化学治疗，

(c)在之前的6个月内未接受用锶-89、钐-153、铼-186、铼-188、镭-223进行的治疗，

(d)不具有先前半身辐照或针对＞25％的骨髓的先前外射束放射治疗，

(e)不具有先前的PSMA靶向放射配体治疗，

(f)没有器官功能受损，和/或

(g)没有甲状腺功能减退。

11.权利要求10所述的方法，其中所述器官功能受损是：

(i)绝对中性粒细胞计数＜1500μL，

(ii)血小板计数＜100,000/μL，

(iii)血红蛋白＜9.5g/dL，

(iv)白蛋白＜3.0g/dL(30g/L)，

(v)总胆红素＞2×ULN，

(vi)AST和ALT＞2.5×ULN，以及

(vii)血清肌酐＞1.5×ULN或计算的肌酐清除率(CrCL)＜30mL/分钟(Cockroft-Gault方程)或者正在进行肾透析。

12.权利要求10或11所述的方法，其中甲状腺功能减退是TSH≥3.0mIU/L且低游离T3(＜230ng/dL)或游离T4(＜0.7ng/dL)。

13.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象患有亲PSMA转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)。

14.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象患有亲PSMA mCRPC并且在先前的抗雄激素治疗情况下具有疾病进展。

15.权利要求14所述的方法，其中所述先前的抗雄激素治疗是先前的阿比特龙治疗。

16.权利要求8所述的方法，其中每隔一段时间评估所述全身骨扫描以确定随时间的变化和所确定的骨扫描指数(BSI)。

17.对尽管进行了阿比特龙治疗但其去势抗性前列腺癌仍进展的未接受过化学治疗的对象进行治疗的方法，所述方法包括：

使用放射性标记的PSMA结合剂确定所述癌症的PSMA亲合力；

向患有亲PSMA癌症的对象施用一个或更多个剂量的I-131 1095和施用一个或更多个剂量的恩杂鲁胺。

18.权利要求17所述的方法，其中所述对象如权利要求6至16中任一项所限定。

19.权利要求17或18所述的方法，其中在施用所述一个或更多个剂量的I-131 1095和施用所述一个或更多个剂量的恩杂鲁胺之前，在所述对象中确定所述PSMA亲合力。

20.权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述PSMA亲合力是用[18F]DCFPyLPET/CT确定的。

21.权利要求20所述的方法，其中所述[18F]DCFPyL PET/CT指示在除以下之外的病灶中的显著摄取(最大SUV＞1×肝平均SUV)：

(a)短轴＜1.0cm的PSMA阴性软组织病灶，

(b)短轴＜1.5cm的PSMA阴性淋巴结病灶；以及

22.权利要求20或21所述的方法，其中所述[18F]DCFPyL PET/CT指示在骨病灶中的显著摄取(SUV＞1.5×肝SUV)和/或指示在长直径＞2cm的内脏或淋巴结病灶中的显著摄取。

23.前述权利要求中任一项所述的方法，其中I-131 1095的每个剂量为75至100mCi。

24.权利要求23所述的方法，其中静脉内施用I-131 1095的每个剂量。

25.权利要求23或24所述的方法，其中每12周施用所述I-131 1095剂量。

26.权利要求23或24所述的方法，其中每8周施用所述I-131 1095剂量。

27.前述权利要求中任一项所述的方法，其中每天一次经口施用恩杂鲁胺的每个剂量。

28.权利要求1至26中任一项所述的方法，其中恩杂鲁胺的每个剂量是每天一次经口施用的四粒40mg胶囊剂。

29.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在施用所述一个或更多个剂量的I-131 1095和施用所述一个或更多个剂量的恩杂鲁胺之前对所述对象进行评估，所述评估包括：

(a)确定所述对象患有去势抗性前列腺癌且血清睾酮≤50ng/dL(1.73nM)，

(b)确定所述对象患有通过全身骨扫描中的骨病灶或在CT/MRI上根据RECIST 1.1可测量的软组织病灶而记录的转移性疾病，

(c)确定所述对象在先前的阿比特龙治疗情况下具有疾病进展，

(d)确定所述对象不具有先前的基于紫杉烷类的化学治疗，

(e)确定所述对象具有用双膦酸盐进行的先前治疗并且先前保持稳定剂量持续≥4周，和/或

(f)确定所述对象的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态为0至2。

30.权利要求29所述的方法，其中在先前的阿比特龙治疗情况下的疾病进展通过满足以下至少一项来定义：

(i)由间隔至少1周的至少两次PSA水平升高定义的PSA进展，

(ii)由RECIST1.1定义的软组织疾病进展，以及

(iii)由骨扫描中的两个或更多个新病灶定义的骨病进展。

31.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在施用所述一个或更多个剂量的I-131 1095和施用所述一个或更多个剂量的恩杂鲁胺之前对所述对象进行评估，所述评估包括：

(a)确定所述对象在之前的4周内未接受任何抗肿瘤治疗，

(b)确定所述对象未接受针对前列腺癌的先前化学治疗，

(c)确定所述对象在之前的6个月内未接受用锶-89、钐-153、铼-186、铼-188、镭-223进行的治疗，

(d)确定所述对象不具有先前半身辐照或针对＞25％的骨髓的先前外射束放射治疗，

(e)确定所述对象不具有先前的PSMA靶向放射配体治疗，

(f)确定所述对象没有器官功能受损，和/或

(g)确定所述对象没有甲状腺功能减退。

32.权利要求31所述的方法，其中所述器官功能受损是：

(i)绝对中性粒细胞计数＜1500μL，

(ii)血小板计数＜100,000/μL，

(iii)血红蛋白＜9.5g/dL，

(iv)白蛋白＜3.0g/dL(30g/L)，

(v)总胆红素＞2×ULN，

(vi)AST和ALT＞2.5×ULN，以及

33.权利要求31或32所述的方法，其中甲状腺功能减退是TSH≥3.0mIU/L且低游离T3(＜230ng/dL)或游离T4(＜0.7ng/dL)。

34.药盒，其包含：

各自含有一个或更多个剂量的I-131 1095或产生I-131 1095的组分的一个或更多个容器。

35.权利要求34所述的药盒，其还包含各自含有一个或更多个剂量的[18F]DCFPyL或产生[18F]DCFPyL的组分的一个或更多个容器。

36.权利要求34或35所述的药盒，其中I-131 1095的每个剂量为75至100mCi，或者所述组分是产生多至200mCi的量的I-131 1095的组分。

37.权利要求34至36中任一项所述的药盒，其还包含稀释剂。

38.权利要求34至37中任一项所述的药盒，其还包含用于放射性标记任一种或更多种或全部化合物的说明书和/或用于施用任一种或更多种或全部化合物的说明书。

39.权利要求34至38中任一项所述的药盒，其还包含用于治疗转移性去势抗性前列腺癌患者的患者处方信息，所述患者是亲前列腺特异性膜抗原(PSMA)的、未接受过化学治疗的并且在阿比特龙的情况下具有进展。

40.权利要求34至39中任一项所述的药盒，其还包含用于用所述组分产生任一种或更多种或全部所述化合物的说明书。

41.权利要求34至40中任一项所述的药盒，其中所述含有一个或更多个剂量的I-1311095的容器在铅屏蔽装置内提供。

42.对患有亲PSMA转移性去势抗性前列腺癌并且在先前的阿比特龙治疗情况下具有癌症进展的对象进行治疗管理的方法，其包括：

a)在骨病灶(SUV＞1.5肝SUV)和/或长直径＞2cm的内脏或淋巴结病灶中证明所述对象的肿瘤PSMA亲合力，以及

b)提供一个或更多个剂量的I-131 1095和一个或更多个剂量的恩杂鲁胺的治疗。

43.权利要求42所述的方法，其中所述PSMA亲合力是使用[18F]DCFPyL PET/CT评估的。

44.权利要求43所述的方法，其中所述[18F]DCFPyL PET/CT指示在除以下之外的病灶中的显著摄取(最大SUV＞1×肝平均SUV)：

(a)短轴＜1.0cm的PSMA阴性软组织病灶，

(b)短轴＜1.5cm的PSMA阴性淋巴结病灶；以及

45.权利要求43或44所述的方法，其中所述[18F]DCFPyL PET/CT指示在骨病灶中的显著摄取(SUV＞1.5×肝SUV)和/或指示在长直径＞2cm的内脏或淋巴结病灶中的显著摄取。

46.权利要求42至45中任一项所述的方法，其中I-131 1095的每个剂量为每8至14周提供的75至100mCi并且恩杂鲁胺的每个剂量为每天一次经口施用的四粒40mg胶囊剂。

47.权利要求46所述的方法，其中每8周提供I-131 1095剂量的每个剂量。

48.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法提供了根据PCWG3标准的PSA响应率，其被定义为首次出现PSA自基线下降50％或更多。

49.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法提供了基于针对软组织的RECIST 1.1或针对骨的PCWG3(PCWG3-修改的RECIST 1.1)的部分响应(PR)或完全响应(CR)。

50.前述权利要求中任一项所述的方法，其中简明疼痛量表疼痛强度评分在施用I-1311095和恩杂鲁胺之后6个月时降低。

51.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述BSI指数在施用I-131 1095和恩杂鲁胺之后自基线降低。

52.前述权利要求中任一项所述的方法，其中前列腺癌治疗的功能评估(FACT-P)问卷的总体和组分评分在施用I-131 1095和恩杂鲁胺之后自基线提高。

53.前述权利要求中任一项所述的方法，其中EQ-5D-5L指数在施用I-131 1095和恩杂鲁胺之后自基线EQ-5D-5L指数提高。