JP6656484B2 - 放射性抗腫瘍剤 - Google Patents
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Description
本発明の他の態様は、腫瘍の治療を必要とする生体に対し、血液学的パラメータを指標とした用量制限毒性を生じさせない放射能量で複数回投与されるために用いられる放射性抗腫瘍剤を製造するための放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体の使用を提供する。
本発明のさらに他の態様は、腫瘍の治療を必要とする生体に対し、放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体を有効成分として含有する放射性抗腫瘍剤を、血液学的パラメータを指標とした用量制限毒性を生じさせない放射能量で複数回投与する方法を提供する。
本発明において、「抗腫瘍」とは、腫瘍の増加を抑制すること、更には、腫瘍を減少若しくは消滅することをいい、本発明の「抗腫瘍剤」は、腫瘍細胞を殺傷し、腫瘍の増殖を抑制し、更には、腫瘍を減少若しくは消滅できるものを有効成分として含有する剤をいう。
具体的にはマウス当たり7.5MBq以上111MBq以下をいい、好ましくは25MBq以上50MBq以下である。これはヒト相当量で30MBq/kg以上450MBq/kg以下であり、好ましくは100MBq/kg以上200MBq/kg以下に相当する。
ここで、ヒト相当量とは、マウスの体重を20g、体表面積換算係数を12.4として「マウス当たり投与量(MBq/body)×(1000/20)/12.4」より算出される数値である。
放射性グリオキザール−ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性グリオキザール−ビス(N4−ジメチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性エチルグリオキザール−ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性エチルグリオキザール−ビス(N4−エチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ピルブアルデヒド−ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ピルブアルデヒド−ビス(N4−ジメチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ピルブアルデヒド−ビス(N4−エチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ジアセチル−ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ジアセチル−ビス(N4−ジメチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ジアセチル−ビス(N4−エチルチオセミカルバゾン)銅錯体
等が示される。中でも、下記式(2)で表される放射性ジアセチル−ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)銅錯体(本明細書において、放射性Cu−ATSMともいう。)又は放射性ピルブアルデヒド−ビス(N4−ジメチルチオセミカルバゾン)銅錯体(本明細書において、放射性Cu−PTSMともいう。)が好ましく、放射性Cu−ATSMがより好ましい。
(ATSMの合成)
ジアセチル‐ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)(ATSM)の合成は、Tanakaらの方法(Nuclear Medicine and Biology,vol.33,2006,pp.743−50)に準じた。
64CuはMcCarthyらの方法(Nuclear medicine and biology,vol.24,1997,pp.35−43)及びObataらの方法(Nuclear medicine and biology,vol.30,2003,pp.535−539)に準じて製造・精製した。ATSMと64Cuを用い、Tanakaらの方法(上掲)に準じて64Cu−ATSMを合成した。また、製造後の薬剤は、薄層クロマトグラフ法(TLC法)を用いて検定し、放射化学的純度95%以上のものを以下の実験に使用した。なお、TLCを用いた64Cu−ATSMの分析条件は下記のとおりである。
TLCプレート:シリカゲルプレート(製品名:Silica gel60、メルク)
展開相:酢酸エチル
検出:フルオロイメージアナライザー(形式:FLA−7000,富士フイルム)
ヒト膠芽腫由来のU87MG細胞は、ATCCより購入したものを増殖させて利用した。U87MG担がんモデルは、BALB/cヌードマウス(オス,6週齢,体重約20−25g,日本エス・エル・シーから入手)の脇腹部皮下にU87MG細胞1×107個を移植して作製した。この担がんマウスは、U87MG細胞の移植後、腫瘍径が5mm前後に到達した時点で、試験に供した。
また、以下の各評価において、データは平均値±標準偏差で示し、生存曲線を除くデータの有意差検定は二元配置分散分析を用いた。生存曲線のデータについてはログランク検定を用いた。有意水準はいずれも5%を用いた。
試験開始後、経時的に週2回、マウスの体重を計測するとともに、ノギスで腫瘍の大きさを計測した。腫瘍体積は、腫瘍体積=長さ×幅2×π/6の式を用いて算出し、各日数目の腫瘍体積は0日目の初期腫瘍体積の百分率として求めた。結果を図1Aに示す。また、初期腫瘍体積を表1に示す。
試験開始後、腫瘍体積が人道的エンドポイントに至った時点で屠殺した。80日間の生存可能性(Survivability)を観測し、生存率を算出した。その結果を図2に示す
図2は、実施例における各投与群の80日間の生存曲線を示すグラフである。図2から、64Cu−ATSM37、74、111及び148MBq単回投与群及び37MBq64Cu−ATSM4回投与(37MBq×4)による複数回投与群の生存率は、対照群よりも高かった。加えて、64Cu−ATSM111MBq単回投与群及び37MBq64Cu−ATSM4回投与(37MBq×4)による複数回投与群は、64Cu−ATSM18.5、37、74及び148MBq単回投与群に比べて、有意に長い生存期間を示した。単回投与群のうち、111MBq単回投与群が最も高い生存効果を示した。37MBq64Cu−ATSM4回投与(37MBq×4)による複数回投与群は、111MBq単回投与群に比べて長い生存期間を示したが、これら2群の間に有意差は見られなかった。
試験開始後、評価1のとおり測定した各投与群のマウスの体重変化を図3に示す。
図3から、7日目で64Cu−ATSM111及び148MBq単回投与群のマウスの体重が対照群に比べて有意に低下したが、その後、14日目までには正常な体重に戻り、その後は、対照と同様であった。37MBq64Cu−ATSM4回投与(37MBq×4)による複数回投与群では体重減少は見られなかった。
副作用を評価するため、上記担がんマウスと同様の処置を受けた非担がんマウス(n=5/群)を用いて血液学的パラメータ測定した。
血液学的パラメータの測定は、64Cu−ATSMの投与直前の開始時点(0日目)、並びに、64Cu−ATSMの投与後2、7、14、21、28、35、42及び49日目に、静脈から採取した血液を用いて、白血球、赤血球及び血小板の濃度を血液分析装置(日本光電社製セルタックMEK-6458)で測定することにより行った。結果を図4A〜図4Cに示す。
図4Bのグラフから、投与後7日目においてのみ64Cu−ATSM148MBq単回投与群で赤血球数の有意な低下が見られたが、14日目には正常に戻ったことがわかる。
図4Cのグラフから、投与後2及び7日目に64Cu−ATSM148MBq単回投与群で血小板数の有意な低下が見られ、投与後7日目に64Cu−ATSM111MBq単回投与群で血小板数の有意な低下が見られたが、14日目には正常に戻ったことがわかる。
図4A、図4B及び図A4Cから、37MBq64Cu−ATSM4回投与(37MBq×4)による複数回投与群では、血液学的毒性の症状は見られず、試験期間を通じて健康な身体所見が維持された。
副作用を評価するため、上記担がんマウスと同様の処置を受けた非担がんマウス(n=5/群)を用いて生化学的パラメータを測定した。
生化学的パラメータの測定は、最初の64Cu−ATSMの投与後49日目に、心臓から採取した血液から調製したマウス血漿を用いて、肝機能についてはグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ及びアルカリホスファターゼの量、腎機能については尿素窒素及びクレアチニンの量を血液生化学分析装置(富士フイルム社製富士ドライケム7000VZ)で測定することにより行った。結果を図5A及び図5Bに示す。
以上から、64Cu−ATSMの単回投与は用量依存性の治療効果を奏し、腫瘍成長を有意に抑制し、U87MG膠芽腫に対する延命作用もあるが、用量依存性の僅かな血液学的毒性及び体重減少が見られた。これに対し、64Cu−ATSMの複数回投与(37MBq×4)の場合、腫瘍成長を抑制し、U87MG膠芽腫に対する延命効果もあり、有意な副作用を伴うことなくより良好な抗腫瘍効果を奏した。膠芽腫に有効な治療法が無いことに鑑みれば、本発明による64Cu−ATSMの複数回投与は、この致死的な疾患をほとんど副作用無く治療するための新しい治療法となり得る。
る。64Cuから出されるβ―粒子やオージェ電子は腫瘍細胞を損傷することができる。特に、高LETオージェ電子は、DNAに深刻な損傷を与え、腫瘍細胞のポストミトティックアポトーシス(post-mitotic apoptosis)を誘起する。64Cu−ATSMは、このユニークな特徴ゆえに、膠芽腫の治療効果に大きく寄与することができる。
Claims (7)
- 腫瘍の治療を必要とする生体に対し、放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体が血液学的パラメータを指標とした用量制限毒性を生じさせない放射能量で複数回投与されるように用いられ、
前記放射能量が30MBq/kg以上300MBq/kg以下であり、
前記腫瘍が悪性脳腫瘍であることを特徴とする、放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体を有効成分として含有する放射性抗腫瘍剤。 - 前記放射能量が、二種以上の血球細胞数に有意な低下を生じさせない放射能量である、請求項1に記載の放射性抗腫瘍剤。
- 前記複数回投与が、前記血液学的パラメータが正常範囲に回復する時間間隔で間欠的に投与されることからなる、請求項1又は2に記載の放射性抗腫瘍剤。
- 前記血液学的パラメータが正常範囲に回復する時間間隔が、投与前の血液学的パラメータと同等に回復するまでの時間間隔である、請求項3に記載の放射性抗腫瘍剤。
- 前記放射能量が100MBq/kg以上200MBq/kg以下である、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の放射性抗腫瘍剤。
- 前記放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体の銅がCu−64又はCu−67である、請求項1から5のいずれか1項に記載の放射性抗腫瘍剤。
- 前記悪性脳腫瘍が悪性膠芽腫である、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の放射性抗腫瘍剤。
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