JP7368854B2 - 211At標識化アミノ酸誘導体を含む医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
<1> アミノ酸トランスポーターLAT1に親和性を有するアミノ酸誘導体に211Atを置換基として導入した構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、がん治療用医薬組成物;
<2>前記化合物が以下の式(I)で表される構造を有する1種以上の化合物である、上記<1>に記載の医薬組成物;
<3> Lが、直接結合であり;Mは、水素原子又はハロゲン原子であり;R1が、置換されていてもよいC1-C5アルキル基であり;R2は、水素原子又はC1-C5のアルキル基であり;R3が、水素原子である、上記<2>に記載の医薬組成物;
<4>前記化合物が以下の構造を有する化合物のいずれか又はそれらの組み合わせである、上記<1>に記載の医薬組成物;
<5>前記がんが、LAT1の発現を伴うがんである、上記<1>~<4>のいずれかに記載の医薬組成物;
<6>前記がんが、すい臓がん、白血病、メラノーマ、大腸がん、肺がん、前立腺がん、胃がん、乳がん、腎臓がん、喉頭がん、食道がん、肝臓がん、リンパ腫、骨髄腫、頭頚部がん、卵巣がん、膀胱がん、小児がん、小児白血病又は脳腫瘍よりなる群から選択される、請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物。
<7>前記化合物の生体内における安定性を高めるための安定剤をさらに含み、該安定剤がアスコルビン酸、アスコルビン酸アルカリ金属塩及びアスコルビン酸アルカリ金属土類塩よりなる群から選択される、上記<1>~<6>のいずれかに記載の医薬組成物;
<8>がん組織を検出可能なプローブ化合物をさらに含む、上記<1>~<7>のいずれかに記載の医薬組成物;
<9>前記がん組織を検出可能なプローブ化合物が、ポジトロン断層撮影法(PET)用プローブ化合物である、上記<7>に記載の医薬組成物;及び
<9>アミノ酸トランスポーターLAT1に親和性を有するアミノ酸誘導体に211Atを置換基として導入した構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と;アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩とを含む、キット。
を提供するものである。
<11>以下の式(I)で表される化合物の製造方法であって
以下の工程
A)以下の式(Ia)で表される化合物に、
水銀化合物を添加し、以下の式(Ib-1)又は式(Ib-2)で表される前駆体化合物を得る工程
B)前記工程A)で得られた式(Ib-1)又は式(Ib-2)で表される前駆体化合物に、211At、及びアスタチン以外のハロゲン元素よりなるハロゲン化物を添加する工程;
C)前記工程B)で得られた反応物を精製して、前記式(I)で表される化合物を得る工程
を含む、該製造方法;
<12>前記工程C)における精製の後に、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩を添加する工程をさらに含む、上記<11>に記載の製造方法;
<13>前記工程B)における前記ハロゲン化物が、三ヨウ化物である、上記<11>又は<12>に記載の製造方法;
<14>前記工程C)における精製が、イオン交換樹脂を用いるカラムクロマトグラフィーにより行われる、上記<11>~<13>のいずれかに記載の製造方法;及び
<15>Lが単結合である、上記<11>~<14>のいずれかに記載の製造方法
を提供するものである。
本明細書中において、「アルキル又はアルキル基」は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなる脂肪族炭化水素基のいずれであってもよい。アルキル基の炭素数は特に限定されないが、例えば、炭素数1~20個(C1~20)、炭素数1~15個(C1~15)、炭素数1~10個(C1~10)である。本明細書において、アルキル基は任意の置換基を1個以上有していてもよい。例えば、C1~8アルキルには、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、neo-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等が含まれる。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれであってもよい)、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、又はアシルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルキル基が2個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アルキル部分を含む他の置換基(例えばアルコシ基、アリールアルキル基など)のアルキル部分についても同様である。
本発明の医薬組成物は、アミノ酸トランスポーターLAT1に親和性を有するアミノ酸誘導体に211Atを置換基として導入した構造を有する化合物(本明細書中では「211At標識化アミノ酸誘導体化合物」ともいう。)またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする。
本発明の医薬組成物は、211At標識化アミノ酸誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩を含むものである。ここで、「組成物」とは、活性成分と、担体を構成する不活性成分(医薬的に許容される賦形剤)とを含む生成物ばかりでなく、任意の2つ以上の成分の会合、複合体化もしくは凝集の結果として、または1つ以上の成分の解離の結果として、または1つ以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用の結果として、直接もしくは間接的に生ずる任意の生成物も包含する。本発明の医薬組成物は、「211At標識化アミノ酸誘導体化合物」に該当する2種類以上の化合物の組み合わせを含むことができる。
別の態様において、本発明は、211At標識化アミノ酸誘導体の製造方法にも関する。より詳細には、本発明の製造方法は、上記式(I)で表される化合物の製造方法であって、以下の工程A)~C)を含むことを特徴とする。
以下の式(Ia)で表される化合物に、
水銀化合物を添加し、以下の式(Ib-1)又は式(Ib-2)で表される前駆体化合物を得る工程
工程B)は、前記工程A)で得られた式(Ib-1)又は式(Ib-2)で表される前駆体化合物に、211At、及びアスタチン以外のハロゲン元素よりなるハロゲン化物を添加する工程である。当該反応は、ハロゲン化物イオンをキャリアとして用い、式(Ib)におけるHg+に置換して211Atを導入する反応である。
工程C)は、前記工程B)で得られた反応物を精製して、前記式(I)で表される化合物を得る工程である。これは、工程B)の生成物中には、目的とする式(I)の化合物以外の副生成物を除去するためのものである。
(1)211At水溶液の調製
サイクロトロンで加速したヘリウム粒子(28MeV、1-2μA)をターゲット物質であるビスマスに照射し、209Bi(α、2n)211Atの核反応により、ターゲット物質中に211Atを生成させた。211Atを含むターゲット物質を、電熱器内で850℃に加熱して溶解し、蒸散した211Atを少量の水(0.1~2mL)に溶解して、放射能濃度が約5MBq/mlの211At水溶液を調製した。
α-メチル-L-チロシン(22μmol)及びHgSO4(20μmol)を、0.5mLのH2SO4水溶液(0.2M)に添加し、室温で2時間撹拌した。NaCl(45μmol)を反応溶液に添加し、5分間撹拌した。反応溶液に、上記(1)で得た211At水溶液(約5MBq/ml)を100μL、及び1M KI3を5μL添加し、30分間撹拌した。その後、KIを、懸濁溶液が透明になるまで適量添加し、反応を終了させた。得られた反応溶液を陽イオンカラム(DowexTM 50Wx8 100-200メッシュ、0.2M NH3水溶液)、次いで陰イオンカラム(DowexTM 1x8 50-100メッシュ、2%AcOH水溶液)に通して脱塩し、以下の化合物(211At-AAMT)を得た。収率は60~80%であった。
(1)211At水溶液の調製
上記の手順と同様に、放射能濃度が約5MBq/mlの211At水溶液を調製した。
α-メチル-L-チロシン(22μmol)及びHgSO4(100μmol)を、0.5mLのH2SO4水溶液(0.2M)に添加し、室温で2時間撹拌した。NaCl(45μmol)を反応溶液に添加し、5分間撹拌した。反応溶液に、上記(1)で得た211At水溶液(約5MBq/ml)を100μL、及び1M KI3を5μL添加し、30分間撹拌した。その後、KIを、懸濁溶液が透明になるまで適量添加し、反応を終了させた。得られた反応溶液を陽イオンカラム(DowexTM 50Wx8 100-200メッシュ、0.2M NH3水溶液)、次いで陰イオンカラム(DowexTM 1x8 50-100メッシュ、2%AcOH水溶液)に通して脱塩し、以下の化合物(211At-AIAMT)を得た。収率は24.5~41.5%であった。
実施例1で合成した211At-AAMTの安定性について、薄層クロマトグラフィー(TLC)を用いて、アスコルビン酸Naの存在下及び非存在下における比較を行った。結果を図1に示す。
アスコルビン酸を最終濃度が1%になるように添加した211At-AAMTを正常ラットに静注し、 1時間後に血液および尿を採取して薄層クロマトグラフ法(TLC)で分析した。薄層板はシリカゲルG60F254(メルク社)、展開溶媒はブタノール:水:酢酸の混液(4:1:1)を用いた(ナカライテスク)。展開後の薄層板はバイオイメージング解析装置(Tyhoon7000、GEヘルスケア)で解析した(図2)。その結果、血液中および尿中のいずれにおいても、211At-AAMTのみが検出され、遊離の211Atは認められなかった。すなわち、アスコルビン酸を添加した211At-AAMTは生体内で代謝されず、また分解もされず、安定に存在することが示された。
次に、マウス体内における211At-AAMTの体内分布に与えるアスコルビン酸の影響について比較を行った。日本SLCより購入したddYマウス(オス、5週齢)を一週間馴化して使用した(実験実施時6週齢)。アスコルビン酸1%添加又はアスコルビン酸無添加の211At-AAMTを正常マウス(N=3)に静注し、1時間後に解剖した。臓器は全てチャック付きのポリエチレン袋(A-4, 0.04mm、セイニチ)に入れ、Wizard2 gamma counter (PerkinElmer)を用いて放射能を測定した。主要臓器ごとの211At分布の結果を図3に示す。その結果、アスコルビン酸1%添加群は、アスコルビン酸無添加群に比べて胃及び腎臓の集積が大きく減少することが確認された。この結果は、アスコルビン酸添加によって、生体投与後の211At-AAMTが体内において安定に存在し得るという効果を示すものである。
ヒトすい臓がん細胞株 (PANC-1)に211At-AAMTを処理し、一定時間の培養後に細胞を洗浄し、取りこまれなかった211At-AAMTを取り除く。細胞内の残存放射線量から、細胞内取り込みを測定した結果を図4に示す。
実施例3と同様の条件でヒトすい臓がん細胞株 (PANC-1)に211At-AAMTを投与した際の、細胞生存率を図6に示す。その結果、211At-AAMTによってがん細胞をほぼ殺傷できることが確認された。一方で、阻害剤BCH及びメチルチロシンが存在する場合には、211At-AAMTの細胞取り込みが減少する結果、細胞生存率の大幅な減少を見られなかった。
ヒト膵がん細胞株PANC-1を用いて作成した担がんマウスに、1匹あたり0.6MBqの211At-AAMTを経静脈投与した。投与による腫瘍サイズの推移を図8(A)に、担がんマウスの体重の推移を図8(B)に示す。
日本SLCより購入したBalb/c-nu/nuマウス(メス、5週齢)を一週間飼育スペースにて馴化させた。ヒトすい臓がん細胞PANC-1(RIKEN cell bank)は、RPMI1640培地(Sigma-Aldrich)に10%ウシ胎児血清(GIBCO社)と1%の抗生剤(100x、富士フィルム和光純薬)を入れて維持し、5×106cells/100μLの濃度に調整した。その後マトリゲル(Growth Factor Reduced, BD)と1:1に混合し、シリンジ(FNシリンジ27G、テルモ)にてマウス後背部皮下に移植した。その後1ヶ月経過観察を行い、腫瘍サイズが十分に大きくなったところで実験に使用した。このすい臓がん移植マウス(動物1:25.5g, 動物2:30.2g)に211At-AAMT(アスコルビン酸1%添加、各1MBq)を静注し、10分後にSPECTイメージングを実施した。撮像はガンマカメラE-Cam(シーメンス)を用いた(撮像時間10分、コリメーター: Low Energy All Purpose、Pixelサイズ:1.2mm×1.2mm、Matrix: 256×256、Zoom: 2倍、Energy Window:79±20%)。得られた結果を図9に示す。
正常ラット(Wister、3ヶ月齢、オス、3匹、体重289.8±5.5g)に211At-AAMT(アスコルビン酸無添加, 1MBq)を静注し、20分から1時間後にSPECTイメージングを行った。撮像はガンマカメラE-Cam(シーメンス)を用いた(撮像時間:20分、コリメーター: Low Energy All Purpose、Pixelサイズ:2.4mm×2.4mm×2.4mm (SPECT)、Matrix: 128×128)。得られた結果を図10に示す。
日本SLCより購入したC57BL/6マウス(メス、5週齢)を一週間飼育スペースにて馴化させたのち、実験に使用した。メラノーマ細胞B16F10(B16よりクローニングされた肺高転移株、RIKEN cell bank)は、D-MEM培地(高グルコース, Sigma-Aldrich)に10%ウシ胎児血清(GIBCO)と1%の抗生剤(100x、富士フィルム和光純薬)を入れて維持した。この細胞2×105cellsを経静脈的に各マウスに移植した。翌日に211At-AAMT(アスコルビン酸1%添加)を0.0MBq(対照群), 0.1MBq又は1MBqずつマウスに静注した(N=5)。14日後に解剖し、肺に転移した結節数を目視でカウントした。得られた結節数及び体重変化の結果をそれぞれ図11及び図12に示す。
Claims (7)
- アミノ酸トランスポーターLAT1に親和性を有するアミノ酸誘導体に211Atを置換基として導入した構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、がん治療用医薬組成物であって、 前記化合物が以下の式(I)で表される構造を有する1種以上の化合物であり、
前記がんが、LAT1の発現を伴うがんであって、すい臓がん又は転移性メラノーマである、
がん治療用医薬組成物。 - Lが、直接結合であり;Mは、水素原子又はハロゲン原子であり;R1が、置換されていてもよいC1-C5アルキル基であり;R2が、水素原子又はC1-C5のアルキル基であり;R3が、水素原子である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の生体内における安定性を高めるための安定剤をさらに含み、該安定剤がアスコルビン酸、アスコルビン酸アルカリ金属塩及びアスコルビン酸アルカリ金属土類塩よりなる群から選択される、請求項1~3のいずれかに記載の医薬組成物。
- がん組織を検出可能なプローブ化合物をさらに含む、請求項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記がん組織を検出可能なプローブ化合物が、ポジトロン断層撮影法(PET)用プローブ化合物である、請求項5に記載の医薬組成物。
- アミノ酸トランスポーターLAT1に親和性を有するアミノ酸誘導体に211Atを置換基として導入した構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と;アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩とを含む、LAT1の発現を伴うがんの治療に用いるためのキットであって、
前記化合物が以下の式(I)で表される構造を有する1種以上の化合物であり、
(式中、Lは、直接結合、又は置換されていてもよいC1-C5アルキレン基であり;Mは、水素原子又はハロゲン原子であり;R1は、置換されていてもよいC1-C5アルキル基であり;R2は、水素原子、C1-C5のアルキル基、C6-C14のアリール基又はC7-C16のアリールアルキル基であり;及び、R3は、水素原子又はC1-C3のアルキル基である。)
前記がんが、LAT1の発現を伴うがんであって、すい臓がん又は転移性メラノーマである、
キット。
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