DE10127835A1 - Radioaktiv markierte 3-0-Methyl-6-halogen-L-DOPA-Verbindung und deren Verwendung zur Diagnose und Therapie von Tumoren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Radioaktiv markierte 3-0-Methyl-6-halogen-L-DOPA-Verbindung und deren Verwendung zur Diagnose und Therapie von Tumoren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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Abstract

Aufgabe der Erfindung ist es, Substanzen vorzuschlagen, die zur Diagnose und Therapie von Tumoren in der Nuklearmedizin geeignet sind und ein Verfahren zur Herstellung der Substanzen anzugeben. DOLLAR A Die Lösung beinhaltet die Substanzen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 worin R bedeutet Radionuklid des Elements DOLLAR A Br als Radionuklid ·75·Br, ·76·Br, ·77·Br oder ·82·Br, DOLLAR A I als Radionuklid ·120·I, ·123·I, ·124·I, ·125·I oder ·131·I oder DOLLAR A At als Radionuklid ·211·At. DOLLAR A Weiterhin wird die Verwendung der Substanz zur Diagnose mit SPECT und PET und zur Therapie von malignen Tumoren angegeben. Das Einsatzgebiet ist die nuklearmedizinische Onkologie, dort wiederum die Diagnose und Therapie von Tumoren. DOLLAR A Außerdem wird ein Verfahren zur Herstellung von radioaktiv markierten 3-O-Methyl-6-halogen-L-DOPA-Verbindungen mit den Radionukliden der Halogene Br, I und At angegeben, das eine hohe radioaktive Ausbeute bei hoher Isomereneinheit und einer kurzen Verfahrensdauer ermöglicht.

Description

  • Die Erfindung betrifft eine radioaktiv markierte 3-O-Methyl-6-halogen-L-DOPA- Verbindung, (3-O-Methyl-6-halogen-L-4-hydroxyphenylalanin, 3-(2-Halogen-4-hydroxy- 5-methoxy-phenyl)-2-amino-propansäure) und deren Verwendung zur Diagnose und Therapie von Tumoren sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Das Einsatzgebiet ist die nuklearmedizinische Onkologie, dort wiederum die Diagnose und Therapie von Tumoren.
  • Zur Darstellung und Identifizierung von malignen Tumoren in Patienten ist in der Nuklearmedizin die Anwendung des radioaktiven Zuckers 2-[18F]Fluor-2-desoxy-D- Glukose (FDG) in Zentren für Positronen-Emissions-Tomographie (PET) verbreitet. Experimentelle Untersuchungen haben demonstriert, dass FDG nicht nur in malignen Tumoren, sondern auch bei anderen Erkrankungen, in Zellen und Geweben, wie z. B. in Makrophagen und Granulationsgewebe angereichert werden kann.
  • Weil maligne Tumore gegenüber normalem Gewebe deutlich stärker Aminosäuren aufnehmen und akkumulieren können, stellt die Verwendung radioaktiver Aminosäuren und deren Derivate, eine Möglichkeit zur Darstellung und Identifizierung von Tumoren, sowie zur Therapiekontrolle bei der Tumorbehandlung dar. Bei Auswahl geeigneter Radionuklide z. B. von 131Iod oder 211At und bei ausreichend langer Retention des Radionuklides im Tumor, sind solche radioaktiv markierten Substanzen auch zur Therapie geeignet.
  • In der Literatur wurden eine Reihe radioaktiv markierte Aminosäuren und deren Derivate für diagnostische Anwendungen in der Nuklearmedizin vorgeschlagen und einige wurden routinemäßig zur Anwendung gebracht.
  • Für die Anwendung in der SPECT (Single-Photon-Emissions-Computer-Tomographie) wurde z. B. 3-[123I]Iod-α-methyl-L-tyrosin (Biersack HJ, Coenen HH, Stöcklin G, et al. Imaging of brain tumors with L-3-[123I]Iodo-α-methyl-tyrosine and SPECT. J Nucl Med 1989; 30, 110-112) vorgeschlagen.
  • In der PET wurden z. B. [11C]Methyl-L-methionin (Kubota R, Kubota K, Yanmada S, et al. Methionine uptake by tumor tissue: a microautoradiographic comparison with FDG. J Nucl Med 1995; 35: 484-492), 2-[18F]Fluor-L-tyrosin (Coenen HH., Kling P., Stöcklin G. Cerebral metabolism of L-[2-18F]fluorotyrosin, a PET tracer of protein synthesis. J J Nucl Med 1989; 30: 1367-1372) und 3-[18F]Fluor-α-methyl-L-Tyrosin (Inoue T, Tomiyoshi K, Higuichi T., et al. Biodistribution studies on L-3-[18F]fluoro-a-methyl tyrosine: A potential tumor-detecting agent. J Nucl Med 1998; 39: 663-667) für diagnostische Anwendungen vorgeschlagen.
  • Alle vorgeschlagenen Substanzen besitzen verschiedene Einschränkungen für ihre Anwendung. So wird zum Beispiel für die Herstellung von Verbindungen für die PET, welche mit kurzlebigen Radionukliden markiert sind, ein Zyklotron benötigt oder das Herstellungslabor befindet sich in unmittelbarer Nähe der klinischen Einrichtung. Weiterhin nachteilig ist, dass die mit Radioiod markierten Verbindungen häufig keine ausreichende Stabilität in vivo besitzen. Durch die Deiodierung kommt es zu unerwünschten Radionuklidverteilungen im Organismus.
  • Es sind bereits Verfahren zur Herstellung radioaktiv markierter 3-O-Methyl-6-halogen- L-DOPA-Verbindungen mit den Radionuklid 18F bekannt. Diese sind
    • 1. Die Herstellung von 3-O-Methyl-6-[18F]Fluor-L-DOPA, (3-O-Methyl-6-[18F]Fluor-L-4- hydroxyphenylalanin, 3-(2-[18F]Fluor-4-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-2-amino- propansäure), R. Chirakal, G. Firnau and E. S. Garnett, High yield synthesis of 6-[F- 18]Fluoro-L-dopa, J. Nucl. Med. 27, 417-421 (1986);
    • 2. Die Herstellung von 3-O-Methyl-6-[18F]Fluor-L-DOPA, (3-O-Methyl-6-[18F]Fluor-L-4- hydroxyphenylalanin, 3-(2-[18F]Fluor-4-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-2-amino- propansäure), M. J. Adam, S. Jivan, Synthesis and Separation of 3-O-Methyl-2- and 6- [18F]Fluorodopa, J. Label. Compds. Radiopharm. 31, 39 (1992);
    • 3. Die Herstellung von 3-O-Methyl-6-[18F]Fluor-L-DOPA, (3-O-Methyl-6-[18F]Fluor-L-4- hydroxyphenylalanin, 3-(2-[18F]Fluor-4-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-2-amino- propansäure), Deutsche Patentanmeldung 199 28 911.5.
  • Es sind auch Verfahren zur radioaktiven Markierung von zinnorganischen Verbindungen mit Radiohalogenen in Gegenwart von Oxydationsmitteln bekannt:
    • 1. Wilbur, D. S., Hadley, S. W., Hylarides, M. D. et al. Development of a Stable Radioiodinating Reagent to label Monoclonal Antibodies for Radiotherapy of Cancer, J. Nucl. Med. 30, 216-226 (1989),
    • 2. Garg, P. K., Garg, S., Zalutsky, M. R., N-succinimidyl-4-methyl-3-(tri-n- butylstannyl)benzoate: Synthesis and potential utility for the radioiodination of monoclonal antibodies, Nucl. Med. Biol. 20, 379-387, (1993).
  • Nachteilig ist, dass die bekannten Verfahren der Markierung der Vorläufersubstanzen mit dem Radionuklid 18F sich nicht auf die Markierung mit den Radionukliden der Halogene Br, I und At übertragen lassen und dass die bekannten Verfahren der Markierung mit den Radionukliden der Halogene Br, I und At nicht ohne weiteres auf die Markierung der Vorläufersubstanzen, die Schutzgruppen enthalten, übertragbar sind.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, Substanzen vorzuschlagen, die bei ihrer Verwendung zur Darstellung, Identifizierung oder Therapie von Tumoren genügend lange Zeit in den Tumorzellen verbleiben sowie ein Verfahren zur einfachen Herstellung der markierten Substanzen anzugeben.
  • Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch die in den Patentansprüchen aufgeführten Merkmale gelöst.
  • Die wesentlichen Vorteile bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die effektive und isomerenreine Herstellung von 3-O-Methyl-6-halogen-L-DOPA- Verbindungen, mit den Radionukliden der Halogene Br, I und At in hoher Ausbeute. Außerdem treten weitere nachstehend aufgeführte Vorteile auf:
    Diese Produkte sind isomerenrein zu erhalten. Durch selektive Hydrolyse bei erhöhter Temperatur ist das Optimum für die Ausbeute an 3-O-Methyl-6-halogen-DOPA erreichbar. Die Abtrennung der Verunreinigungen aus dem Reaktionsgemisch einschließlich der nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen der Radionuklide der Halogene Br, I und At mittels HPLC durch die Kombination einer RP-Trennphase mit einem injektionsfähigen Laufmittel wird in kurzer Zeit möglich und das Endprodukt liegt in einer Form vor, die nach Sterilfiltration die sofortige Anwendung gestattet.
  • Die absolute Aktivitätsausbeute an 3-O-Methyl-6-halogen-L-DOPA mit den Radionukliden der Halogene Br, I und At liegen im Bereich von 60-70%.
  • Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen wird nachstehend an vier Ausführungsbeispiel näher erläutert.
    • Ausführungsbeispiel 1
  • Der Ablauf der Herstellung für 3-O-Methyl-6-[123I]Iod-L-DOPA läuft wie nachfolgend beschrieben ab:
    1 mg einer Lösung der Vorläufersubstanz N-Formyl-3-O-methyl-4-O-Boc-6- trimethylstannyl-L-DOPA-ethylester in 100 µl Acetonitril wird in ein Reaktionsgefäß gegeben. Kommerziell erhältliches [123I]NaI in trägerfreier Lösung wird zugesetzt und der pH mit 2%-iger Essigsäure in Acetonitril auf 5-6 eingestellt. Die Radioiodierung wird durch Zusatz des Oxydationsmittels, das heißt 5 µl einer Lösung von N- Chlorsuccinimid (2 mg/ml Acetonitril), gestartet, wobei unter Destannylierung die Radioiodierung erfolgt. Nach 10 min Reaktionszeit wird mit 100 µl 12M HCl bei 80°C 60 min im verschlossenem Reaktionsgefäß hydrolysiert und die Schutzgruppen abgespalten.
  • Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur semipräparativen chromatographischen Reinigung auf eine RP-Chromatographiesäule überführt und das 3-O-Methyl-6- [123I]Iod-L-DOPA abgetrennt. Als Eluent wird Ethanol/Phosphatpufferlösung (pH 7; isotonisch) eingesetzt und 5 min isokratisch bei 0/100 und anschließend über einen Gradienten von 0/100 bis 70/30 in weiteren 15 min eluiert. Die Eluatfraktion des 3-O- Methyl-6-[123I]Iod-L-DOPA (Retentionszeit ca. 4 min) wird durch UV- und Radioaktivitäts-Detektion nachgewiesen und separiert. Für medizinische Anwendungszwecke erfolgt die Überführung in eine injektionsfähige Form durch Sterilfiltration.
    • Ausführungsbeispiel 2
  • Der Ablauf der Herstellung für 3-O-Methyl-6-[131I]Iod-L-DOPA läuft wie nachfolgend beschrieben ab:
    1 mg einer Lösung der Vorläufersubstanz N-Formyl-3-O-Methyl-4-O-Boc-6- trimethylstannyl-L-DOPA-ethylester in 100 µl Acetonitril wird in ein Reaktionsgefäß gegeben. Kommerziell erhältliches [131I]NaI in trägerfreier Lösung wird zugesetzt und der pH mit 2%-iger Essigsäure in Acetonitril auf 5-6 eingestellt. Die Radioiodierung wird durch Zusatz des Oxydationsmittels, das heißt 5 µl einer Lösung von Chloramin-T (2 mg/ml Acetonitril), gestartet, wobei unter Destannylierung die Radioiodierung erfolgt. Nach 10 min Reaktionszeit wird mit 100 µl 12M HCl bei 120°C 10 min im verschlossenem Reaktionsgefäß hydrolysiert und die Schutzgruppen abgespalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur semipräparativen chromatographischen Reinigung auf eine RP-Chromatographiesäule überführt und das 3-O-Methyl-6- [123I]Iod-L-DOPA abgetrennt. Als Eluent wird Ethanol/Phosphatpufferlösung (pH 7; isotonisch) eingesetzt und 5 min isokratisch bei 0/100 und anschließend über einen Gradienten von 0/100 bis 70/30 in weiteren 15 min eluiert. Die Eluatfraktion des 3-O- Methyl-6-[123I]Iod-L-DOPA (Retentionszeit ca. 4 min) wird durch UV- und Radioaktivitäts-Detektion nachgewiesen und separiert. Für medizinische Anwendungszwecke erfolgt die Überführung in eine injektionsfähige Form durch Sterilfiltration.
    • Ausführungsbeispiel 3
  • Der Ablauf der Herstellung für 3-O-Methyl-6-[211At]Astat-L-DOPA läuft wie nachfolgend beschrieben ab:
    1 mg einer Lösung der Vorläufersubstanz N-Formyl-3-O-Methyl-4-O-Boc-6- trimethylstannyl-L-DOPA-ethylester in 100 µl Acetonitril wird in ein Reaktionsgefäß gegeben. 211At liegt nach der Aufarbeitung eines im Zyklotron bestrahlten Targets als Ato.H2O oder Astatid in wässriger Lösung vor. 10-20 µl dieser Lösung werden zur gelösten Vorläufersubstanz gegeben und der pH mit 2%-iger Essigsäure in Acetonitril auf 5-6 eingestellt. Verdünnte astathaltige wässrige Lösungen sind vor der Verwendung auf 50-100 µl einzuengen. Die Astatierung wird durch Zusatz eines Oxydationsmittels, z. B. von 5 µl einer Lösung von N-Chlorsuccinimid (2 mg/ml Acetonitril), gestartet, wobei unter Destannylierung die Astatierung erfolgt. Nach 10 min Reaktionszeit erfolgt die Hydrolyse mit 100 µl 12M HCl bei 80°C 60 min im verschlossenem Reaktionsgefäß und gleichzeitig werden die Schutzgruppen abgespalten. Anschließend erfolgt die Reinigung des Reaktionsgemischs mit Reversed-Phase-Chromatographie entsprechend Ausführungsbeispiel 1.
    • Ausführungsbeispiel 4
  • Der Ablauf der Herstellung für 3-O-Methyl-6-[75Br]Brom-L-DOPA läuft wie nachfolgend beschrieben ab:
    1 mg einer Lösung der Vorläufersubstanz N-Formyl-3-O-Methyl-4-O-Boc-6- trimethylstannyl-L-DOPA-ethylester in 100 µl Acetonitril wird in ein Reaktionsgefäß gegeben. 10-20 µl [75Br]NaBr in wässriger Lösung wird zugesetzt und der pH mit 2%- iger Essigsäure in Acetonitril auf 5-6 eingestellt. Die Bromierung wird durch Zusatz eines Oxydationsmittels z. B. von 10 µl 30%igem Wasserstoffperoxid gestartet, wobei unter Destannylierung die Radioiodierung erfolgt. Nach 10 min Reaktionszeit wird mit 100 µl 12M HCl bei 80°C 60 min im verschlossenem Reaktionsgefäß hydrolysiert und gleichzeitig werden die Schutzgruppen abgespalten. Anschließend erfolgt die Reinigung des Reaktionsgemischs mit Reversed-Phase-Chromatographie entsprechend Ausführungsbeispiel 1.

Claims (8)

1. Radioaktiv markierte 3-O-Methyl-6-halogen-L-DOPA-Verbindung (3-O-Methyl- 6-halogen-L-4-hydroxyphenylalanin, 3-(2-Halogen-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-amino-propansäure) der Formel:


worin R bedeutet Radionuklid des Elements
Br als Radionuklid 75Br, 76Br, 77Br oder 82Br,
I als Radionuklid 120I, 123I, 124I, 125I oder 131I oder
At als Radionuklid 211At.
2. Verwendung der radioaktiv markierten 3-O-Methyl-6-halogen-L-DOPA- Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Darstellung, Identifizierung und Therapiekontrolle von malignen Tumoren mit PET und SPECT, wobei die Verbindung mit dem Radioisotop 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 120I, 123I, 124I, 125I oder 131I markiert ist.
3. Verwendung der radioaktiv markierten 3-O-Methyl-6-halogen-L-DOPA- Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Radionuklidtherapie von malignen Tumoren, wobei die Verbindung mit dem Radionuklid 131I oder 211At markiert ist.
4. Verfahren zur Herstellung der radioaktiv markierten 3-O-Methyl-6-halogen-L- DOPA-Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei eine elektrophile radioaktive Markierung einer Vorläufersubstanz vorgenommen wird, dadurch gekennzeichnet, dass als Vorläufersubstanz N-Formyl-3-O-Methyl-4-O-Boc-6- trimethylstannyl-L-DOPA-ethylester oder N-Formyl-3-O-Methyl-4-O-Boc-6- trimethylstannyl-L-DOPA-methylester eingesetzt und unter Verwendung von Oxidationsmitteln die Vorläufersubstanz mit den Radionukliden markiert wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass zur Markierung der Vorläufersubstanz eines der radioaktiven Nuklide 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 120I, 123I, 124I, 125I, 131I oder 211At verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung der 3-O-Methyl-6-halogen-L-DOPA-Verbindung, die Schutzgruppen der markierten Vorläufersubstanz bei erhöhter Temperatur abgespalten werden.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die 3-O-Methyl-6- halogen-L-DOPA-Verbindung, zur Gewinnung eines direkt injektionsfähigen Produktes unter Verwendung der Reversed Phase Chromatographie und injektionsfähiger Laufmittel gereinigt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxidationsmittel N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, Chloramin-T, Iodogen oder Wasserstoffperoxid verwendet wird.
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