DE19928911A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-0-Methyl-6-[·1··8·F]Fluor-DOPA, (3-0-Methyl-6-[·1··8·F]Fluor-L-4-hydroxyphenylalanin, 3-(2-[·1··8·F]Fluor-4-hydroxy-5-methoxy-phenyl) -2-amino-propansäure) - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-0-Methyl-6-[·1··8·F]Fluor-DOPA, (3-0-Methyl-6-[·1··8·F]Fluor-L-4-hydroxyphenylalanin, 3-(2-[·1··8·F]Fluor-4-hydroxy-5-methoxy-phenyl) -2-amino-propansäure)

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Abstract

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 3-0-Methyl-6-[·18·F]Fluor-DOPA, (3-0-Methyl-6-[·18·F]Fluor-L-4-hydroxyphenylalanin, 3-(2-[·18·F]Fluor-4-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-2-amono-propansäure) vorzuschlagen, das eine höhere radioaktive Ausbeute bei einer kürzeren Verfahrensdauer ermöglicht. DOLLAR A Die erfindungsgemäße Lösung beinhaltet, dass als Präkusor N-Formyl-3-O-Methyl-4-O-Boc-6-trimethylstannyl-L-DOPA-alkylester- vorteilhaft in der Form von N-Formyl-3-O-Methyl-4-O-Boc-6-trimethylstannyl-L-DOPA-ethylester oder N-Formyl-3-O-Methyl-4-O-Boc-6-trimethylstannyl-L-DOPA-methylester- DOLLAR A eingesetzt und unter Verwendung von [·18·F]F¶2¶ direkt fluoriert wird. Dabei wird 3-0-Methyl-6-[·18·F]Fluor-DOPA, (3-0-Methyl-6-[·18·F]Fluor-L-4-hydroxyphenylalanin, 3-(2-[·18·F]Fluor-4-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-2-amino-propansäure) gewonnen, indem bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur die Schutzgruppen des fluorierten Präkursors abgespalten werden. Die Substanz wird unter Verwendung der Reversed Phase Chromatographie gereinigt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-O-Methyl-6-[18F]Fluor-DOPA, (3-O-Methyl-6-[18F]Fluor-L-4-hydroxyphenylalanin, 3-(2-[18F]Fluor-4-hydroxy-5-methoxy­ phenyl)-2-amino-propansäure).
Diese Substanz wird bei Untersuchungen mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) vornehmlich zur Bewertung der präsynaptischen dopaminergen Funktion im Zusammenhang mit dem Radiopharmakon 6-[18F]Fluor-L-DOPA eingesetzt.
Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 3-O-Methyl-6-[18F]Fluor-DOPA, (3-O- Methyl-6-[18F]Fluor-L-4-hydroxyphenylalanin, 3-(2-[18F]Fluor-4-hydroxy-5-methoxy­ phenyl)-2-amino-propansäure) bekannt (R. Chirakal, G. Firnau and E.S. Garnett, High yield synthesis of 6-[F-18]Fluoro-L-dopa, J. Nucl. Med. 27, 417-421 (1986)). Dieses Verfahren wird durch folgende Kriterien bestimmt:
  • 1. Verwendete Vorläufersubstanz (Präkursor): 3-O-Methyl-L-DOPA, 70 µmol in wasserfreiem HF/BF3; Fluorierung mit [18F]F2 (50 µmol)
  • 2. Abziehen des HF/BF3 im Vakuum
  • 3. Aufnehmen des Reaktionsgemisches in HCl
  • 4. Abdampfen des HCl
  • 5. Aufnehmen des Rückstandes in Wasser
  • 6. HPLC-Reinigung zur Gewinnung einer Fraktion mit 3-O-Me-DOPA-Derivaten und 3-O-Me-[18F]FDOPA-Derivate
  • 7. Feinreinigung zur Isolierung des 3-O-Me-[18F]FDOPA
Es ist ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 3-O-Methyl-6-[18F]Fluor-DOPA, (3-O- Methyl-6-[18F]Fluor-L-4-hydroxyphenylalanin, 3-(2-[18F]Fluor-4-hydroxy-5-methoxy­ phenyl)-2-amino-propansäure) bekannt (M.J. Adam, S. Jivan, Synthesis and Separati­ on of 3-O-Methyl-2-and 6-[18F]Fluorodopa, J. Label. Compds. Radiopharm. 31, 39 (1992)), das folgende Kriterien erfüllt:
  • 1. Verwendeter Präkursor: N-Boc-3-O-methyl-4-O-Boc-6-trimethylstannyl-L-DOPA- methylester, 80 mg in 20 ml Freon 11, Fluorierung mit [18F]Acetylhypofluorit (120 ml/min), bei direkter Fluorierung mit [18F]F2 entstehen ca. 5% des Isomeren 3-O-Methyl-2-[18F]fluor-DOPA
  • 2. Reinigung des Reaktionsgemisches mit SEP-PAK-Kartusche
  • 3. Entfernen des Restlösungsmittels durch Eindampfen
  • 4. Hydrolyse mit 5 ml 12 M HCl unter Kochen innerhalb von 15 min bei ca. 85°C
  • 5. Eindampfen bis zur Trockene (Abtrennung der HCl)
  • 6. Aufnehmen in 3 ml Wasser und nochmaliges Eindampfen
  • 7. Lösen in 2 × 2,5 ml NaH2PO4-Lösung (0,06 M)
  • 8. HPCL-Reinigung: Eluent 5% MeCN/0,07 M NaH2PO4, 6 ml/min. Elution des Produktes bei 29 min
  • 9. Eindampfen bis zur Trockene und Aufnahme in Wasser für Injektionszwecke
  • 10. Sterilfiltration
Nachteilig bei der Anwendung der bekannten Verfahren sind die relativ geringe radio­ chemische Ausbeute von 16 bzw. 20% und die relativ lange Verfahrensdauer von etwa 2 Stunden. Damit ergeben sich absolute Ausbeuten von ca. 8% bzw. ca. 10%.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 3-O- Methyl-6-[18F]Fluor-DOPA, (3-O-Methyl-6-[18F]Fluor-L-4-hydroxyphenylalanin, 3-(2- [18F]Fluor-4-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-2-amino-propansäure) vorzuschlagen, das eine höhere radioaktive Ausbeute bei einer kürzeren Verfahrensdauer ermöglicht.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch die im Hauptanspruch dargelegten Merkma­ le gelöst, die vorteilhafte Ausgestaltung befindet sich in den Unteransprüchen.
Die wesentlichen Vorteile bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die effektive und isomerenreine Herstellung des Radiotracers 3-O-Me-[18F]FDOPA in erheblich höherer Ausbeute. Außerdem treten noch weitere nachstehend aufgeführte Vorteile auf:
Durch die Verwendung des neuen Präkursors ist die direkte Fluorierung mit [18F]F2 ohne Bildung der unerwünschten Isomeren 2- bzw. 5-[18F]Fluor-3-O-Methyl-DOPA möglich. Durch selektive Hydrolyse bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur wird schon nach kürzerer Zeit das Optimum für die Ausbeute an 3-O-Me-[18F]FDOPA erreicht. Durch die Kombination einer RP-Trennphase mit dem pharmazeutisch kompatiblen Eluenten wird die Abtrennung der Verunreinigungen aus dem Reaktions­ gemisch einschließlich des Fluorides in kurzer Zeit möglich und das Endprodukt liegt in einer Form vor, die nach Sterilfiltration die sofortige Anwendung gestattet. Die absolute Aktivitätsausbeute an 3-O-Me-[18F]FDOPA konnte wegen der effektiven Synthese und Verkürzung der Herstellungszeit auf ca. 55 Minuten auf 18-20% (nicht zerfallskorrigiert) erhöht werden.
Die Erfindung wird nachstehend an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert.
Der Ablauf der Herstellung für 3-O-Me-[18F]FDOPA läuft wie nachfolgend beschrieben ab:
Durch eine Lösung des Präkursors N-Formyl-3-O-Methyl-4-O-Boc-6-trimethylstannyl-L- DOPA-ethylester (30-60 mg) in Trichlorfluormethan (Freon 11, 10-20 ml) wird Radioflu­ or [18F]F2 (Ne + 0,2% F2, 30 bis 200 µmol) geleitet, wobei unter Destannylierung die Radiofluorierung erfolgt. Anschließend wird das Restlösungsmittel mit einem Inertgas­ strom abgetrennt, das Reaktionsgemisch mit 12 M HCl (0,5-5 ml) aufgenommen und zur Abspaltung der Schutzgruppen auf 100 bis 160°C für die Dauer von 5 bis 20 min erhitzt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur semipräparativen chromatographischen Reinigung auf eine RP-Chromatographiesäule überführt und das 3-O-Me-[18F]FDOPA abgetrennt. Als Eluent wird eine essigsaure Pufferlösung (105,6 mM CH3COONa/CH3COOH; pH 4,7; isotonisch) eingesetzt. Die Eluatfraktion des 3-O-Me- [18F]FDOPA wird durch UV- und Radioaktivitäts-Detektion identifiziert und separiert. Für medizinische Anwendungszwecke erfolgt die Überführung in eine injektionsfähige Form durch Sterilfiltration.
Das Verfahren wird in gleicher Art für den anderer Präkursor, nämlich N-Formyl-3-O- Methyl-4-O-Boc-6-trimethylstannyl-L-DOPA-methylester, ausgeführt.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von 3-O-Methyl-6-[18F]Fluor-DOPA, (3-O-Methyl-6- [18F]Fluor-L-4-hydroxyphenylalanin, 3-(2-[18F]Fluor-4-hydroxy-5-methoxy­ phenyl)-2-amino-propansäure), wobei die elektrophile Fluorierung eines Prä­ kursors vorgenommen wird, dadurch gekennzeichnet, dass als Präkursor N-Formyl-3-O-Methyl-4-O-Boc-6-trimethylstannyl-L-DOPA-alkylester eingesetzt und unter Verwendung von [18F]F2 direkt fluoriert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Präkursor N-Formyl-3-O-Methyl-4-O-Boc-6-trimethylstannyl-L-DOPA-ethylester eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Präkursor N-Formyl-3-O-Methyl-4-O-Boc-6-trimethylstannyl-L-DOPA-methylester einge­ setzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 3-O-Methyl-6- [18F]Fluor-DOPA, (3-O-Methyl-6-[18F]Fluor-L-4-hydroxyphenylalanin, 3-(2- [18F]Fluor-4-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-2-amino-propansäure) gewonnen wird, indem bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur die Schutzgruppen des fluorierten Präkursors abgespalten werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 3-O-Methyl-6- [18F]Fluor-DOPA, (3-O-Methyl-6-[18F]Fluor-L-4-hydroxyphenylalanin, 3-(2- [18F]Fluor-4-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-2-amino-propansäure) zur Gewinnung eines direkt injektionsfähigen Produktes unter Verwendung der Reversed Phase Chromatographie gereinigt wird.
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