EP0745082A1 - Substituierte 1,3,8-triaza-spiro(4,5)-decan-4-on-derivate als vorstufen zur herstellung von pharmazeutika - Google Patents

Substituierte 1,3,8-triaza-spiro(4,5)-decan-4-on-derivate als vorstufen zur herstellung von pharmazeutika

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EP0745082A1
EP0745082A1 EP95908935A EP95908935A EP0745082A1 EP 0745082 A1 EP0745082 A1 EP 0745082A1 EP 95908935 A EP95908935 A EP 95908935A EP 95908935 A EP95908935 A EP 95908935A EP 0745082 A1 EP0745082 A1 EP 0745082A1
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EP
European Patent Office
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compounds
formula
independently
same
integer
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Withdrawn
Application number
EP95908935A
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English (en)
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Inventor
Wolfgang Brandau
Samuel Samnick
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CIS Bio International SA
Original Assignee
CIS Bio International SA
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom

Definitions

  • the invention relates to substituted 1,3,8-triazaspiro (4,5) -decan-4-one derivatives as precursors for the production of neuroleptics, analgesics and radioactively labeled pharmaceuticals, a process for their use Manufacture and its use in nuclear medicine.
  • the term neurolepsy refers to a characteristic psychophysiological process of retuning, which, if intellectual abilities are retained, includes a reduction in emotional excitability, a reduction in driving, spontaneous movements and expressive motor skills. Neuroleptics can cause hallucinations,
  • neuroleptics are not only used therapeutically, but, after appropriate labeling, for imaging diagnostics.
  • Receptor systems or metabolic processes can be made visible.
  • the methods currently used are divided into two groups. On the one hand there are the processes with which space-demanding processes are mapped. This includes in particular X-rays, ultrasound and computer tomography (CT).
  • CT computer tomography
  • the NMR diagnosis based on the resonance of atomic nuclei in the magnetic field can also be classified here.
  • nuclides that can be used in nuclear medicine or NMR diagnostics must meet narrowly defined criteria, among other things with regard to the type of radiation and the physical half-life. Depending on the particular question, the following nuclides are used: 1 1 C, 13 N, 15 O, 18 F, 123 I, 124 I, 125 I, 131 I, 75 Br, 77 Br, 99m Tc, 68 Ga, 67 Ga, 1 1 1 In, 1 13m In, 186 Re, 188 Re, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 153 Gd or other stable gadolinium isotopes.
  • the isotopes iodine-123 and technetium-99m are of outstanding importance in nuclear medicine. Due to their favorable physical half-lives ( 99m Tc: 6.02 h, 123 I: 13.3 h) and their optimal ⁇ energies ( 99m Tc: 140 keV, 123 I: 159 keV), they have in single-photon emission tomography (Single Photon Emission Tomography, SPECT) found the most widespread.
  • radionuclide iodine in the form of iodallyl, iodoalkyl or iodaryl Introduce groups to an appropriate precursor of the radiopharmaceutical.
  • iodine radiopharmaceuticals have been described in recent years, with which certain metabolic processes and receptor systems of the human organism can be visualized. The achieved in these areas
  • PET positron emission tomography
  • Metabolic processes as well as the receptor density or the concentration distribution of a chemical substance can be quantified without intervention on the living organism.
  • R 1 and R 2 are the same or different and
  • R 3 H - (CH 2 ) a -CH 3 , -CONR'R ", -OR ', -SO 3 R', -OCOR ', -SO 2 NR'R",
  • p-Hydroxyphenyl, N-piperidinyl, N-piperazinyl or N-morpholinyl, and a and b independently of one another are an integer from 0 to 20, preferably from 0 to 10.
  • R 3 is preferably H, F, Cl, Br or I and -OR ', where R' is -CCH 2 ) b CH 3 .
  • a and b are preferably independently an integer from 0 to 5, preferably from 0 to 2.
  • R 1 and R 2 are the same and are hydrogen or - (CH 2 ) a -CH 3
  • R is hydrogen, - (CH 2 ) a -C 6 H 4 -R 3 or - (CH 2 ) b - (CO) -C 6 H 4 -R 3 and
  • R 4 is hydrogen, - (CH 2 ) a -CH 3 or - (CH 2 ) b - (CO) - (C 6 H 4 -R 3 ), where a and b are independently 0 or 1 and
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Formula I Formula II where X is a nucleophilic leaving group, in particular chlorine, bromine or tosylate and R 4 is a radical mentioned for R, one or more carbon atoms in these radicals being replaced by 1 1 C-carbon or one or more nitrogen atoms by 13 N-nitrogen are replaced or one or more oxygen atoms are replaced by 15 O-oxygen or one or more halogen atoms of a halogen type F, Cl, Br or I are replaced by a corresponding radioactive isotope or a radical of the formula III which contains at least one 99 m Chelated Tc isotope means
  • W, X, Y and Z independently of one another denote N or S,
  • R 10 and R 20 together each represent double-bonded O or S and / or
  • R 10 , R 20 , R 30 , R 40 , R 5 and R 6 are the same or different and
  • R 'and R are the same or different and H, - (CH 2 ) b CH 3 , phenyl, p-hydroxyphenyl, N-piperidinyl, N-piperazinyl or N-morpholinyl,
  • n, o and p each independently represent 0, 1 or 2 and
  • a and b are each independently an integer from 0 to 20, preferably from 0 to 10,
  • Preferred chelating agents of formula III are those in which
  • R 10 and R 20 together represent a double bonded oxygen
  • R 10 , R 20 , R 30 , R 40 , R 5 and R 6 are the same or different and
  • V denotes -H, -COCH 3 , -COC 6 H 5 or -CH 2 -C 6 H 5 , m, n, o and p are identical and 0, 1 or 2 and
  • a and b are identical and represent an integer from 0 to 5.
  • Very particularly preferred chelating agents of the formula III are those in which m, n, o and p are identical and are 1 or 2, preferably 1.
  • R 10 and R 20 are each hydrogen or R 10 and R 20 together form a double bond O, provided that with the neighboring X or W a carbonylamido structure
  • R 30 together with R 40 means - (CH 2 ) a -CH 3 , where a is an integer from 0 to 5 and
  • R 5 and R 6 independently of one another are hydrogen or - (CH 2 ) a -CH 3 , where a is an integer from 0 to 5.
  • R 3 is H, -CONR'R ", OR ', -SO 3 R', F, Cl, Br, I or -NR'R", where a and b are independently 0 or 1 and
  • R 4 contains only a single radioactive isotope of one of the specified elements. 123 I or 1 1 C is particularly preferred here, provided that R 4 is a radical of Formula III means is preferred as the radioactive isotope 99m-Tc. Finally, R 4 is particularly preferably a radical of the formula III.
  • the invention further relates to a compound of the formula II which can be prepared by a process in which a compound of the formula I is reacted with R 4 X.
  • the invention relates to the use of a compound of the general formula II as a neuroleptic, as an analgesic or generally as a pharmaceutical in nuclear medicine.
  • the invention also relates to a diagnostic agent containing a compound of general formula II for use in nuclear medicine.
  • Scheme 4 shows an example of the course of the reaction of a compound of the general formula I which is alkylated at position 2. The synthesis is described in Example 3.
  • Scheme 5 shows the course of the reaction to produce 8- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] -1, 3,8-triazaspiro [4,5] decan-4-one (J), while examples of the reaction of compounds of the general formula I for the general formula II can be found in scheme 6.
  • the syntheses themselves are described in Examples 4, 5, 6 and 7.
  • the direct reaction of a compound of the general formula I with, for example, I 1 1 CH 3 provides a positron-emitting compound for possible use in positron emission tomography (PET).
  • the compound L is a precursor for metal complexation such as 99m Tc, while the compound M is a bromine-iodine-exchangeable molecule for eventual SPECT use.
  • Such a bromine [ 123 l] iodine exchange reaction is shown in Scheme 7.
  • IR [cm -1 ]: 3207, 1701 (NH, C O of amide), 3080, 1490 (aryl), 2940-2880 (CH 3 , CH 2 ).

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Vorstufen zur Herstellung neuer Pharmazeutika. Die genannten Pharmazeutika werden verwendet als Neuroleptika, Analgetika oder als Pharmaka in der Nuklearmedizin.

Description

Beschreibung
Substituierte 1 ,3,8-Triaza-spiro(4,5)-decan-4-on-Derivate als Vorstufen zur Herstellung von Pharmazeutika
Die Erfindung betrifft in den Positionen 2, 3 und 8 substituierte 1 ,3,8-Triazaspiro(4,5)-decan-4-on-Derivate als Vorstufen für die Herstellung von Neuroleptika, Analgetika und radioaktiv markierten Pharmaka, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Nuklearmedizin.
In der Pharmakotherapie von Psychosen und psychoreaktiven Störungen besitzen Neuroleptika einen hohen Stellenwert. Der Begriff Neurolepsie bezeichnet einen charakteristischen psychophysiologischen Umstimmungsprozess, zu dem bei Erhaltenbleiben der intellektuellen Fähigkeiten eine Dämpfung der emotioneilen Erregbarkeit, eine Verminderung des Antreibs, der Spontanbewegungen und der Ausdrucksmotorik gehören. Durch Neuroleptika können Halluzinationen,
Wahnsymptomatik und psychomotorische Erregbarkeit beseitigt werden. Neben Phenothiazinen haben vor allem Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine als stark wirksame Neuroleptika Bedeutung erlangt.
Darüberhinaus werden Neuroleptika nicht nur therapeutisch, sondern, nach entsprechender Markierung, zur bildgebenden Diagnostik eingesetzt.
Bildgebende Verfahren spielen in der Diagnostik von Krankheitsprozessen häufig eine herausragende Rolle, da hiermit ohne operativen Eingriff Organe,
Rezeptorsysteme oder Stoffwechselvorgänge sichtbar gemacht werden können.
Die zur Zeit üblichen Methoden werden in zwei Gruppen eingeteilt. Auf der einen Seite stehen die Verfahren, mit denen raumfordende Prozesse abgebildet werden. Dazu gehören insbesondere Röntgen, Ultraschall und die Computertomographie (CT). Die auf der Resonanz von Atomkernen im Magnetfeld beruhende NMR-Diagnostik kann hier ebenfalls eingeordnet werden.
Auf der anderen Seite stehen die nuklearmedizinischen Verfahren, bei denen nach Injektion eines mit einem radioaktiven Nuklid markierten Präparates die vom Nuklid ausgehende Strahlung mit einer speziellen Kamera (γ-Kamera) registriert und über eine mathematische Auswertung in ein Bild umgesetzt wird. Da in diesem Fall Präparate appliziert werden, die am Metabolismus des betreffenden Organismusses teilnehmen, spiegelt das erhaltene Bild den physiologischen Zustand wieder. Bei vielen Krankheiten kann dadurch sehr viel früher ein abnormales Verhalten erkannt werden, als dies durch eine Veränderung der morphologischen Struktur sichtbar wäre. Die Verfahren zeichnen sich daher durch die Möglichkeit einer frühzeitigen Diagnosestellung und einer bildlichen Beschreibung des Funktionszustandes der betreffenden Organe aus.
Da in der NMR-Diagnostik mit Kontrastmitteln auf Basis bestimmter Nuklide
(bevorzugt Gadolinium) gearbeitet wird, ist man unter gewissen Umständen auch mit dieser Methode in der Lage, physiologische Aussagen machen zu können.
Die in der Nuklearmedizin oder NMR-Diagnostik einsetzbaren Nuklide müssen eng eingrenzbare Kriterien u.a. bezüglich der Art der Strahlung und der physikalischen Halbwertszeit erfüllen. In Abhängigkeit von der jeweiligen Fragestellung werden u.a. die folgenden Nuklide verwendet: 1 1C, 13N, 15O, 18F, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 77Br, 99mTc, 68Ga, 67Ga, 1 1 1In, 1 13mIn, 186Re, 188Re, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 153Gd oder andere stabile Gadoliniumisotope.
Herausragende Bedeutung in der Nuklearmedizin besitzen dabei die Isotope lod-123 und Technetium-99m. Aufgrund ihrer günstigen physikalischen Halbwertszeiten (99mTc: 6.02 h, 123I: 13.3 h) und ihrer optimalen γ-Energien (99mTc: 140 keV, 123I: 159 keV) haben sie in der Einzelphotonen-Emissions-Tomographie (Single Photon Emission Tomography, SPECT) die größte Verbreitung gefunden.
Die Applikation des aus dem 99Mo / 99mTc - Generator zur Verfügung stehenden Technetium-99m, das chemisch als Pertechnetat vorliegt, genügt jedoch nicht allen Anforderungen der nuklearmedizinischen Diagnostik, da nur wenige Organe des Menschen untersucht werden können. Durch Komplexbildung mit einem geeigneten Liganden werden jedoch in der Wirkung vollkommen unterschiedliche Verbindungen erhalten. Auf der Suche nach Radiopharmaka, die organspezifischer wirken, sind in den letzten Jahren eine Reihe von Komplexbildner für radioaktive Nuklide, insbesondere für Technetium-99m, entwickelt worden, die es ermöglichen,
Komplexe mit einer genügend hohen In-vivo-Stabilität zu synthetisieren.
Nachwievor gibt es aber noch eine Reihe von Fragestellungen, für die noch keine optimalen Präparate verfügbar sind. Hierzu gehört insbesondere die bildliche
Darstellung von Stoffwechselvorgängen und Rezeptorsystemen des menschlichen Organismusses mittels Technetium-haltiger Radiopharmaka. Die auf dem Gebiet der Technetiumradiopharmaka erzielten Fortschritte wurden von A. M. Verbruggen zusammengefaßt (Eur. J. Nucl. Med. 17, 346 - 364 (1990).
Darüberhinaus sind Komplexe mit Ethylencystein aus WO 90/05733, mit
Mercaptoacetyltriglycin aus EP-A-0, 1250,013, EP-A-0,427,360, EP-A-0, 173,424 und US-A-4,883,862, mit Diamidodithiolaten aus EP-A-0,200,492 und EP-A-0,135, 160 und mit Bisaminodithiolen aus WO 89/10759, EP-A-0,200,21 1 , WO 89/10758, EP-A-0,279,417, EP-A-0,322,876, EP-A-0,344,724, EP-A-0, 163, 1 19 und EP-A-0 381 713 (WO 89/10759) und Diaminomercapto-(thio)ethern aus EP-A-0 542 216 bekannt.
Beim Einsatz von Radiohalogenen für die SPECT kann das Radionuklid,
vorzugsweise 123l, direkt durch eine kovalente Bindung in das Radiopharmakon eingeführt werden. Um die In-vivo-Stabilität zu erhöhen, besteht weiterhin die Möglichkeit, das Radionuklid lod in Form von Iodallyl-, lodalkyl- bzw. lodaryl Gruppen in eine entsprechende Vorstufe des Radiopharmakons einzuführen. In den letzten Jahren sind eine Reihe von lodradiopharmaka beschrieben worden, mit denen bestimmte Stoffwechselvorgänge und Rezeptorsysteme des menschlichen Organismusses bildlich darstellbar sind. Die auf diesen Gebieten erzielten
Fortschritte wurden von M. Diksic und R.C. Reba in: Radiopharmaceuticals and brain pathology studied with PET and SPECT, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, 1991 , zusammengefaßt.
Über die Möglichkeiten der SPECT hinaus zeigt die Verwendung von Positronen-Strahlern in der Positronen Emissions Tomographie (PET) entscheidende Vorteile. Durch die Verwendung von Positronen -emittierender Nuklide körpereigener
Elemente, vorzugweise 1 1C, 13N, und 15O, bietet sich hier die Möglichkeit,
Stoffwechselvorgänge ohne störenden Einfluß eines Fremdnuklides in vivo darzustellen. Hierzu zählt auch das Isotop 18F, das zwar kein Strukturelement der organischen Substanzen darstellt, das aber in organischen Verbindungen als ein Wasserstoffsubstituent gilt. Mit der PET-Methode können darüberhinaus
Stoffwechselvorgänge sowie die Rezeptordichte oder die Konzentrationsverteilung einer chemischen Substanz ohne Eingriff am lebenden Organismus quantifiziert werden.
Allen bildgebenden Verfahren ist gemeinsam, daß, um die Strahlenbelastung des Patienten gering zu halten, Nuklide mit kurzen physikalischen Halbwertszeiten eingesetzt werden müssen. Diese Halbwertszeiten reichen von Minuten(15O: 2 min) bis Stunden (123I: 13.3 h). Im Gegensatz zu Methoden der klassischen
pharmazeutischen Chemie erfordert dies äußerst schnelle Reaktionssequenzen.
Aufgabe der Erfindung war es nun, geeignete Vorstufen zu synthetisieren, die in einfachen, schnellen Reaktionen zum eigentlichen Radiopharmakon oder Pharmakon umgesetzt werden können. Ebenso war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, mit dem diese Vorstufen in die eigentlichen Radiopharmaka umgesetzt werden.
Die Lösung der Aufgabe besteht in der Bereitstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die neben den Substituenten R, R1 und R2, in Position 1 eine sekundäre Aminfunktion aufweisen,
wobei
R H, -(CHR3)a-CH2R3, -(CH2)a-C6H4-R3, -(CH2)a-C(C6H4-R3)3, -(CH2)b-(CO)- C6H4R3, -(CHR3)a-(CO)-R3, -(CH2)b-CH(OH)-C6H4R3, -(CH2)b-C(OH)- (C6H4-R3)2, -(CH2)b-C(OCH2)2-C6H4R3, -(CH2)b-C(SCH2)2-C6H4R3,
-(CH2)a-CH(C6H4-R3)2, -(CH2)b-C(OCH2)3-C6H4R3, -(CH2)b-C(SCH2)3- C6H4R3,
R 1 und R2 gleich oder verschieden sind und
H, -(CH2)a-CH3, -(CHR3)a-CH2R3,-(CH2)a-C6H4R3 bedeuten, wobei
R3 H, -(CH2)a-CH3, -CONR'R", -OR', -SO3R', -OCOR', -SO2NR'R",
-CONHCH2COOH, -SR', -NR'R", -COR', F, Cl, Br oder I oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O, bedeuten, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und H, -(CH2)bCH3, Phenyl,
p-Hydroxyphenyl, N-Piperidinyl, N-Piperazinyl oder N-Morpholinyl, und a und b unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 20, vorzugsweise von 0 bis 10 bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R H, -(CH2)a-C6H4R3, -(CH2)b-(CO)-C6H4R3, oder -(CH2)b-CH(OH)-C6H4R3 bedeutet.
R3 ist bevorzugt H, F, Cl, Br oder I und -OR', wobei R' -CCH2)bCH3 bedeutet. a und b sind bevorzugt unabhängig voneinander jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 5, vorzugsweise von 0 bis 2.
Ganz bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 und R2 gleich sind und Wasserstoff oder -(CH2)a-CH3
R Wasserstoff, -(CH2)a-C6H4-R3 oder -(CH2)b-(CO)-C6H4-R3 und
R4 Wasserstoff, -(CH2)a-CH3 oder -(CH2)b-(CO)-(C6H4-R3) bedeuten, wobei a und b unabhängig voneinander 0 oder 1 und
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeuten.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Elektrophilen X-R4 führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel II
Formel I Formel II wobei X eine nucleophile Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom oder Tosylat bedeutet und R4 einen für R genannten Rest bedeutet, wobei in diesen Resten eine oder mehrere Kohlenstoffatome durch 1 1C-Kohlenstoff ersetzt sind oder ein oder mehrere Stickstoffatome durch 13N-Stickstoff ersetzt sind oder ein oder mehrere Sauerstoffatome durch 15O-Sauerstoff ersetzt sind oder ein oder mehrere Halogenatome einer Halogensorte F, Cl, Br oder I durch ein entsprechendes radioaktives Isotop ersetzt sind oder einen Rest der Formel III, der mindestens ein 99m-Tc Isotop chelatisiert, bedeutet,
wobei
W, X, Y und Z unabhängig voneinander N oder S bedeuten,
R10 und R20 zusammen jeweils doppelt gebundenes O oder S bedeuten und/oder
R 10, R20, R30, R40, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und
H, -(CH2)a-CH3, -COOR', -CONR', -CONR'R", -OR', -SO3R', -OCOR', -SO2NR'R", -CONHCH2COOH, -SR', -NR'R", -COR', bedeuten, wobei
R' und R" gleich oder verschieden sind und H, -(CH2)bCH3, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, N-Piperidinyl, N-Piperazinyl oder N-Morpholinyl bedeuten,
V H, -COCH3, -COC6H5, -CH2NHCOCH3, -CH2C6H5, -COCH2OH,
-COCH2COOH oder eine andere geeignete Schwefel-Schutz-gruppe bedeutet und m, n, o und p jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 und
a und b jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 20, vorzugsweise von 0 bis 10,
bedeuten.
Bevorzugte Chelatbildner der Formel III sind diejenigen, bei denen
V und Z S,
X und W N ist,
R10 und R20 zusammen einen doppelt gebundenen Sauerstoff bedeutet
und/oder
R10, R20, R30, R40, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und
-H, -(CH2)aCH3, -COOR', -CONR'R", -NR'R" oder -OR' bedeuten, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und H, -(CH2)bCH3, Phenyl oder p-Hydroxyphenyl bedeuten,
V -H, -COCH3, -COC6H5 oder -CH2-C6H5 bedeutet, m, n, o und p identisch sind und 0, 1 oder 2 und
a und b identisch sind und eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten.
Ganz besonders bevorzugte Chelatbildner der Formel III sind diejenigen, bei der m, n, o und p identisch sind und 1 oder 2, vorzugsweise 1 sind. In diesem Fall sind R10 und R20 jeweils Wasserstoff oder R10 und R20 bilden zusammen ein doppelt gebundenes O, sofern mit dem benachbarten X oder W eine Carbonylamidostruktur
ausgebildet wird,
R30 zusammen mit R40 -(CH2)a-CH3 bedeutet, wobei a eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(CH2)a-CH3 bedeuten, wobei a eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II,
in denen R, R1 und R2 entsprechend wie bei den Verbindungen der allgemeinen
Formel I gewichtet sind und darüberhinaus
R4 -(CH2)a-CH3, -(CH2)a-C6H4-R3, -(CH2)b-(CO)-C6H4-R3, wobei
R3 H, -CONR'R", OR', -SO3R', F, Cl, Br, I oder -NR'R" ist, bedeutet, wobei a und b unabhängig voneinander 0 oder 1 und
R' und R" gleich oder verschieden sind und H oder -(CH2)b-CH3
bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen
R4 jeweils nur ein einziges radioaktives Isotop eines der angegebenen Elemente enthält. Insbesondere bevorzugt ist hierbei 123I oder 1 1C. Sofern R4 ein Rest der Formel III bedeutet, ist als radioaktives Isotop 99m-Tc bevorzugt. Schließlich ist R4 besonders bevorzugt ein Rest der Formel III.
Weiterhin betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel II, herstellbar nach einem Verfahren, indem eine Verbindung der Formel I mit R4X umgesetzt wird.
Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel II als Neuroleptikum, als Analgetikum oder allgemein als Pharmakon in der Nuklearmedizin.
Die Erfindung betrifft daneben ein Diagnostikum enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel II zur Anwendung in der Nuklearmedizin.
Verbindungen der Formel I werden nach den allgemeinen Reaktionsschemata 1 oder 2 synthetisiert.
Schema 1
Schema 2
wobei X eine Abgangs-Gruppe darstellt und R die oben definierte Bedeutung hat.
Die Synthese von 8-benzyl-1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on (D) geht von allgemein zugänglichem 1 -benzyl-4-oxo-piperidine (A) aus. 1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on (E) wurde durch Hydrierung mittels Palladiumkohle als Katalysator aus Verbindung D erhalten.
Schema 3 zeigt den Reaktionsverlauf, der zu den Verbindungen D und E führt. Die Synthesen selbst sind in Beispiel 1 und in Beispiel 2 beschrieben.
Beispiel 1
Synthese von 8-benzyl-1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on (D).
Darstellung von 1 -benzyl-4-cyano-4-amino-piperidin (B).
Zu einer Lösung aus 8.25 g (0.125 mol) KCN und 6.95 g (0.125 mol) NH4Cl in 35 mL H2O wurden 21 .79 g (0.1 1 5 mol) 1 -benzyl-4-oxo-piperidin, gelöst in 15 mL wasserfreiem Ethanol, zugetropft. Nachdem die Reaktionlösung 48 h bei 23 ºC gerührt worden war, wurde das Rohprodukt mit Methylenchlorid (3 × 150 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit H2O (2 × 1 50 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es verblieb ein gelbes Öl, das chromatographisch (Kielselgel,
Methylenchlorid / Methanol 9: 1 ) gereinigt wurde.
25.60 g (95%) des Aminonitrils (A) konnten erhalten werden.
IR [cm-1]: 3300 (NH2), 3090, 3050, 1 590 (Ph), 2260 (CN).
1H-NMR(CD2Cl2, ppm): 7.30(m, 5H, ArH), 3.50(s, 2H, CH2-Ph), 2.8-1 .73(m, 8H, CH2), 1 .80(s, 2H, NH2).
Darstellung von 1 -Benzyl-4-carbamoyl-4-amino-piperidin (C).
Zu 150 ml H2SO4 (95%) wurden 8.0 g (37.1 6 mmol) von Verbindung B
portionsweise zugegeben und 10 min bei 70ºC gerührt. Man ließ auf
Raumtemperatur abkühlen, bevor die Mischung in 500 ml Eiswasser aufgenommen und vorsichtig mit NH4OH auf pH 10-1 1 eingestellt wurde. Das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch
Kristallisation des Rückstandes in EtOH konnten 6.70 g (78%) der Verbindung C erhalten werden.
IR [cm-1]: 3300 (NH2), 3080-3000, 1 590 (Ph), 1650 (Amid C = O). 1H-NMR(CDCl3, ppm): 7.75 (cl, 1 H, Amid H), 7.50(m, 5H, ArH), 6.15 (s, 1 H, Amid H), 3.80(s, 2H, CH2-Ph), 3.0 (m, 2H, CH2), 2.5 (m, 4H, CH2), 2.80 (s, 2H, NH2), 1.75(m, 2H, CH2).
Darstellung von 8-benzyl-1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on (D).
Zu einer Mischung aus 12.0 g (50.0 mmol) von Verbindung C in 53.6 g Formamid wurden 13.5 g Schwefelsäure 97 % zugegeben und 20 h unter Rückfluß gekockt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden 20 ml Wasser zugegeben und mit NH4OH auf pH 10-1 1 eingestellt. Das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst und mit 3.0 g (10.6 mmol) NaBH4 60 min bei 60ºC gerührt. Nach Zugabe von 15 ml H2O, wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach der Chromatographie des
Rückstandes (Kieselgel, CH2Cl2-MeOH 9:1 ) und Rekristallisation aus Ethylacetat konnten 7.70 g (63%) von Verbindung D isoliert werden.
IR [cm-1]: 3290 (NH2), 3080-3000, 1590 (Ph), 1630 (Amid C = O).
1H-NMR(CDCl3, ppm): 8.50 (s, 1 H, Amid H), 7.32(m, 5H, ArH), 6.80 (s, 1 H, NH), 4.85 (s, 2H, CH2), 3.55 (s, 2H, CH2-Ph), 2.90-2.0 (m, 8H, CH2).
Beispiel 2
Synthes von 1 ,3,8-Triazaspiro[4,5]decanon (E).
0.5 g (2.0 mmol) von Verbindung (D) wurden in 20 ml Methanol gelöst.
0.5 g PdO/C (10%) und 1 ml ethanolische HCl (5N) wurden zugegeben, bevor die Mischung 5 h im Laborautoklaven bei 37°C (p = 10 bar) hydriert wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel am abgezogen. Der Rückstand wurde mit kaltem Methanol gewaschen und das Salz abfiltriert. Man erhielt insgesamt 0.45 g (82%) Hydrochlorid von Verbindung (E).
IR [cm-1]: 3150, 1950 (+NH3), 2900-2810 (CH2), 1620 (Amid C = O).
1H-NMR(CDCl3, ppm): 8.47 (s,1 H, Amid H), 4.90 (s, 2H, CH2), 3.50-2.90 (m, 4H, CH2), 2.20-1.80 (m, 4H, CH2), 1.50 (s, 1 H, NH), 1.25 (s, 1 H, NH).
Schema 4 zeigt examplarisch den Reaktionsverlauf einer an der Position 2 alkylierten Verbindung der allgemeinen Formel I. Die Synthese ist in Beispiel 3 beschrieben.
Schema 4
Beispiel 3
Synthese von 8-Benzyl-2-methyl-1 ,3,8-triazaspiro[4,5]-decan-4-on (F).
6.0 g (25.0 mmol) von Verbindung C, 3.0 g (29.0 mmol) Acetanhydrid und 40.0 g wasserfreies Toluol wurden 30 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf RT wurden 10 ml H2O und NH4OH zugegeben (pH 10-1 1 ). Die wäßrige Phase wurde getrennt und noch einmal mit Toluol geschüttelt. Die vereinten organischen Phasen wurden über K2CO3 getrochnet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml EtOH gelöst und mit 3.0 g (10.6 mmol) NaBH4 60 min bei 70ºC gerührt. Die Mischung wurde erneut mit CH2Cl2/H2O ausgeschüttelt und die organische Phase nach Trocknen über Na2SO4 im Vakuum abgezogen. Der
Rückstand wurde an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 9:1 ) chromatographiert. 3.0 g (46%) 8-Benzyl-2-methyl-1 ,3,8-triazaspiro[4,5]-decan-4-on (F) wurden isoliert.
IR [cm-1]: 3300 (NH), 3200, 1 690 (Amid NH and Amid C = O), 2900-2810 (CH2, CH3).
1H-NMR(CDCl3, ppm):8.47 (s, 1 H, Amid H), 7.30 (m, 5H, ArH), 4.20 (s, 2H, CH2) 3.65 (m, 1 H, CH), 3.50-2.90 (m, 4H, CH2), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.20-1 .80 (m, 4H, CH2), 1 .50 (s, 1 H, NH).
Schema 5 zeigt den Reaktionsverlauf zur Darstellung von 8-[3-(4-Fluorobenzoyl)-propyl]-1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan- 4-on (J), während Umsetzungsbeispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur allgemeinen Formel II dem Schema 6 zu entnehmen sind. Die Synthesen selbst sind in den Beispielen 4, 5, 6 und 7 beschrieben.
Die direkte Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit z.B. I1 1CH3 liefert eine Positronen emittierende Verbindung für einen eventuellen Einsatz in der Positronen Emission Tomographie (PET). Die Verbindung L ist eine Vorstufe für die Metallkomplexierung wie z.B. 99mTc, während die Verbindung M ein Brom-Iod-austauschfähiges Molekül für einen eventuellen SPECT-Einsatz darstellt. Eine solche Brom-[123l]lod-Austauschreaktion wird im Schema 7 dargestellt. Der
Reaktionsablauf sowie die trägerfreie Isolierung von 8-Benzyl-1-(4-[123I]iodbenzoyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]d ecan-4-on (N) sind am Beispiel 8 beschrieben.
Schema 7
Beispiel 4
Synthese von 8-[3-(4-Fluorobenzoyl)-propyl]-1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan -4-on (J)
Darstellung von Verbindung (H). zu einer Lösung aus 6.54 g (0.1 mol) KCN, 5.40 g (0.1 mol) NH4Cl und 4 ml NH4OH (25%) in 20 ml Wasser wurden 28.40 g (0.092 mol) von Verbindung (G), gelöst in 10 ml EtOH, langsam zugetropft. Nach 48 h bei 23ºC wurde das
Rohprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 9:1 ) wurden 24.0 g (71 %) von Verbindung H isoliert. IR [cm-1]: 3300 (NH2), 3090-3030, 1600 (Ph), 2950-2800 (CH2), 2256 (CN), 1 190-1030 (C-O).
1H-NMR (CDCl3, ppm): 7.83 (m, 2H, ArH), 7.0 (m, 2H, ArH), 4.0 (m, 2H, OCH2), 3.79 (m, 2H, OCH2), 2.75-2.50 (m, 4H, CH2), 2.35 (m, 4H, CH2), 2.05-1.60 (m, 6H, CH2), 1.95 (s, 2H, NH2).
Darstellung von Verbindung I.
1 .0 g (2.99 mmol) von Verbindung H wurde portionsweise zu 1 1 .0 ml
Schwefelsäure (95%) zugegeben und 10 min bei 70ºC gerührt. Nach weiteren 60 min bei RT wurde die Mischung in 50 g Eiswasser aufgenommen und mit NH4OH auf (pH 10-1 1 ) gebracht. Nach Extraktion mit CH2Cl2 wurden die vereinten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisierte aus Aceton und lieferte 0.79 g (95%) von Verbindung I.
IR [cm-1]: 3391 (NH2), 3260, 1650 (Amid NH and C = O), 3080-3000, 1590 (Ph), 1 170-1030 (C-O).
1H-NMR(CD2Cl2, ppm): 8.0 (m, 2H, ArH), 7.35 (s, 1 H, Amid H), 7.10 (m, 2H, ArH), 5.20 (seh, 1 H, Amid H), 3.0-1.85 (m, 12H, CH2), 1.40 (s, 2H, NH2), 1.30 (m, 2H, CH2).
Herstellung von 8-[3-(4-Fluorobenzoyl)-propyl]-1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan- 4-on (J)
1 .60 g (5.26 mmol) von Verbindung I, 35.0 g HC(OEt)3, 24.0 g Toluol und 10.0 g HOAc wurden 40 h bei 135 ºC gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde die
Reaktionsmischung mittels NH4OH auf (pH 10-1 1 ) gebracht. Die Toluolphase wurde getrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trokne eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml EtOH gelöst und mit 0.75 g (2.60 mmol) NaBH4 60 min bei 80º C gekocht. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand mit CH2Cl2/Wasser ausgeschüttelt. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. 1 .0 g eines farblosen Pulvers wurde isoliert. Das Pulver wurde in 10 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst. Nach Zugabe von 0.50 g (1.65 mmol) Na2Cr2O7.2H2O und 0.36 g H2SO4 (97%) wurde 30 min bei 70ºC gerührt und auf RT gekühlt. 10 g Eiswasser und NH4OH wurden zugegeben (pH 10-1 1 ) und das Rohprodukt mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach
chromatographischer Reinigung an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 8:2) konnten 0.90 g (56%) von Verbindung J isoliert werden.
IR [cm-1]: 3290 (NH), 3080-3000, 1590 (Ph), 2920-2880 (CH2), 1630
(Amid C = O).
1H-NMR(DMSO, ppm): 8.05 (m, 2H, ArH)), 7.85 (s, 1 H, Amid H), 7.30 (m, 2H, ArH), 3.30 (s, 1 H, NH), 3.10-1 .50 (m, 14H, CH2), 1 .20 (m, 2H, CH2).
Beispiel 5
Synthese von 8-Benzyl-1 -methyl-1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on (K).
1 .10 mg (4.42 mmol) von Verbindung D wurden in 5 ml wasserfreiem THF gelöst. 0.25 mg (0.42 mmol) KOH wurden zugesetzt und 0.60 g (4.42 mmol) ICH3 unter Kühlung langsam zugetropft. Man rührte 10 min und schüttelt die Mischung mit CH2Cl2/H2O. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das farblose Feststoff wurde mit kaltem EtOAc gewaschen. Man erhielt 1.13 g (99%) der Verbindung K.
IR [cm-1]: 3207, 1701 (NH, C = O von Amid), 3080, 1490 (Aryl), 2940-2880 (CH3, CH2).
1H-NMR (CDCl3, ppm): 7.30 (m, 5H, ArH)), 6.95 (s, 1 H, Amid H), 4.10 (s, 2H, CH2), 3.55 (s, 2H, CH2-Ph), 2.75 (m, 4H, CH2), 2.35 (s, 3H, CH3), 1.B0 (m, 4H, CH2). Beispiel 6
Synthese von 7-[2'-(8-Benzyl-4-oxo-1 ,3,8-triaza-spiro[4,5]decanoethyl(] -3,3,1 1 , 1 1 -tetramethyl-1 ,2-dithia-5,9-diazacycloundecan (L).
0.20 g (0.81 mmol) von Verbindung D und 86 mg (0.16 mmol) 7-(2'-Bromoethyl)- 3,3,1 1 ,1 1 -tetramethyl-1 ,2-dithia-5,9-diaz acycloundecan hydrobromid1 ) in 5 ml
MeOH wurden 72 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
abgezogen und nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes an Kieselgel
(CH2Cl2 / MeOH 9:1 ) erhielt man 245 g (58%) eines gelblichen Öls.
IR [cm-1]: 3330 (Amin), 3200, 1701 (NH, C = O von Amid), 3080, 1590 (Aryl),
2940-2880 (CH3,CH2, CH).
1H-NMR (CDCl3, ppm): 8.46 (s, 1 H, Amid H), 7.30 (m, 5H, ArH)), 4.87 (s, 2H,
CH2), 3.60 (s, 2H, CH2-Ph), 3.10 - 2.40 (m, 1 5H, CH, CH2), 2.0 (m, 4H, CH2),
1 .70 (m, 2H, CH2), 1 .52 (s, 2H, NH), 1 .40 - 1 .10 (m, 12H, CH3).
Beispiel 7
Synthese von 8-Benzyl-1 -(4-brombenzoyl)-1 ,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-o n (M).
2.40 g (9.20 mmol) von Verbindung D wurden in 5 ml THF gelöst und mit 1 .0 g (4.60 mmol) 4-Brombenzoylchlorid in 5 ml THF gelöst, langsam versetzt. Nach 20 h bei RT wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, σer Rückstand mit Wasser verdünnt, mit NH4OH auf pH 10 alkalisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Nach Abzug des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 8:2) gereinigt. Man erhielt 1.60 g (80%) der Verbindung M als Öl, das beim Stehenlassen im Kühlschrank fest wurde. IR [cm-1 ]: 3220, 1630 (NH, C = O von Amid), 3100-3010, 1590 (Aryl), 2940-2880 (aliph. CH2), 1740 (C = O). 1 H-NMR (CDCl3, ppm): 8.50 (s, 1 H, Amid H), 7.90 (m, 2H, ArH)), 7.30 (m, 5H, ArH), 6.90 (m, 2H, ArH), 4.70 (s, 2H, CH2), 3.60 (s, 2H, CH2-Ph), 2.95 (m, 4H, CH2), 2.0 (m, 4H, CH2).
Beispiel 8
Darstellung und trägerfreie Isolierung von 8-Benzyl-1 -(4-[123I]iodbenzoyl)-1 ,3,8-triaza-spiro[4,5]d ecan-4-on (N).
5.0 I wäßriger Na2S2O5-Lösung (4 mg/ml) werden zur Na123I-Lösung (50 - 60 MBq) addiert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Man gibt 5.0 I Cu(I)CI-Lösung und 100 I einer Lösung aus 0.5 mg (1 .17 mol) Verbindung M in 100 I Eisessig zu und erhitzt 1 5 min auf 180º C. Das Lösungsmittel wird erneut im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 150 I EtOH (99%) versetzt. Es folgt die Isolierung der iodierten Verbindung N mittels HPLC Säule (Spherisorb A5, PC18, 250 × 4, MeOH/ Phosphatpuffer pH 8, 50:50). 8-Benzyl-1-(4-[123I]iodbenzoyl)-1 ,3,8-triaza-spiro[4,5] decan-4-on (N) wird trägerfrei nach 9 min isoliert.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
wobei
R H, -(CHR3)a-CH2R3, -(CH2)a-C6H4-R3, -(CH2)a-C(C6H4-R3)3, -(CH2)b- (CO)-C6H4R3, -(CHR3)a-(CO)-R3, -(CH2)b-CH(OH)-C6H4R3, -(CH2)b- C(OH)(C6H4-R3)2, -(CH2)b-C(OCH2)2-C6H4R3, -(CH2)b-C(SCH2)2- C6H4R3, -(CH2)a-CH(C6H4-R3)2, -(CH2)b-C(OCH2)3-C6H4R3,
-(CH2)b-C(SCH2)3-C6H4R3,
R 1 und R2 gleich oder verschieden sind und
H, -(CH2)a-CH3, -(CHR3)a-CH2R3,-(CH2)a-C6H4R3 bedeuten, wobei R3 H, -(CH2)a-CH3, -CONR'R", -OR', -SO3R', -OCOR', -SO2NR'R",
-CONHCH2COOH, -SR', -NR'R", -COR', F, Cl, Br oder I oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O, bedeuten, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und H, -(CH2)bCH3, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, N-Piperidinyl, N-Piperazinyl oder
N-Morpholinyl, und a und b unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 20
bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , in denen gemäß Formel I R H, -(CH2)a- C6H4R3, -(CH2)b-(CO)-C6H4R3 oder -(CH2)b-CH(OH)-C6H4R3 und
R3 H, F, Cl, Br oder I und -OR', wobei R' -C(CH2)bCH3 bedeutet und
a und b unabhängig voneinander sind und jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten.
3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 oder 2, in denen gemäß Formel I
R1 und R2 gleich sind und Wasserstoff oder -(CH2)a-CH3
R Wasserstoff, -(CH2)a-C6H4R3 oder -(CH2)b-(CO)-C6H4-R3 und
R4 Wasserstoff, -(CH2)a-CH3 oder -(CH2)b-(CO)-(C6H4-R3)
bedeuten, wobei a und b unabhängig voneinander 0 oder 1 und
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeuten.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 mit einem Elektrophilen der Formel X-R4 umgesetzt werden
wobei X eine nucleophile Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom oder Tosylat bedeutet und R4 einen für R gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 genannten Rest bedeutet, wobei in diesen Resten eine oder mehrere Kohlenstoffatome durch 1 1C-Kohlenstoff ersetzt sind oder ein oder mehrere Stickstoffatome durch 13N-Stickstoff ersetzt sind oder ein oder mehrere Sauerstoffatome durch 15O-Sauerstoff ersetzt sind oder ein oder mehrere Halogenatome einer Halogensorte F, Cl, Br oder I durch ein entsprechendes radioaktives Isotop ersetzt sind oder einen Rest der Formel III, der mindestens ein 99m-Tc Isotop chelatisiert, bedeutet,
wobei
W, X, Y und Z unabhängig voneinander N oder S bedeuten,
R10 und R20 zusammen jeweils doppelt gebundenes O oder S
bedeuten und/oder
R10, R20, R30, R40, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und
H, -(CH2)a-CH3, -COOR', -CONR', -CONR'R", -OR', -SO3R', -OCOR', -SO2NR'R", -CONHCH2COOH, -SR', -NR'R", -COR', bedeuten, wobei
R' und R" gleich oder verschieden sind und H, -(CH2)bCH3, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, N-Piperidinyl, N-Piperazinyl oder N-Morpholinyl bedeuten,
V H, -COCH3, -COC6H5, -CH2NHCOCH3, -CH2C6H5,
-COCH2OH, -COCH2COOH bedeutet und m, n, o und p jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 und a und b jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis
20 bedeuten.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß im Chelatbildner der Formel III
V und Z S,
X und W N ist,
R10 und R20 zusammen einen doppelt gebundenen Sauerstoff
bedeutet und/oder
R10, R20, R30, R40, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und
-H, -(CH2)aCH3, -COOR', -CONR'R", -NR'R" oder -OR' bedeuten, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und H, -(CH2)bCH3, Phenyl oder p-Hydroxyphenyl bedeuten,
V -H, -COCH3, -COC6H5 oder -CH2-C6H5 bedeutet, m, n, o und p identisch sind und 0, 1 oder 2 und
a und b identisch sind und eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß im
Chelatbildner der Formel III m, n, o und p identisch sind und 0 oder 1 sind, wobei
R10 und R20 jeweils Wasserstoff oder R10 und R20 bilden zusammen ein doppelt gebundenes O, sofern mit dem benachbarten X oder W eine
Carbonylamidostruktur
ausgebildet wird,
R30 zusammen mit R40 -(CH2)a-CH3 bedeutet, wobei a eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(CH2)a-CH3 bedeuten, wobei a eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 4 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß der Chelatbildner der Formel III ein 99m-Tc-lsotop chelatisiert enthält.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel II herstellbar nach einem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 4 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß
R, R 1 und R2 entsprechend wie bei den Verbindungen der allgemeinen
Formel I gewichtet sind und darüberhinaus
R4 -(CH2)a-CH3, -(CH2)a-C6H4-R3, -(CH2)b-(CO)-C6H4-R3, wobei R3 H, -CONR'R", OR', -SO3R', F, Cl, Br, I oder -NR'R" ist, bedeutet, wobei a und b unabhängig voneinander 0 oder 1 und
R' und R" gleich oder verschieden sind und H oder -(CH2)b-CH3 bedeuten.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
R4 jeweils nur ein einziges radioaktives Isotop eines der angegebenen Elemente enthält.
10. Verbindungen nach den Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß das radioaktive Element 123I, 1 1C oder 99mTc ist.
11. Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10 als Pharmakon in der Nuklearmedizin.
12. Verwendung der Verbindung nach dem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10 als Neuroleptikum und/oder als Analgetikum.
13. Diagnostikum enthaltend eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10 zur Anwendung in der Nuklearmedizin.
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